JPS63307813A - マイクロカプセル化法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、硬化剤が揮発性シリコーン液体である相分離
マイクロカプセル法によってマイクロカプセル化″され
た製薬学的薬剤を含んでなる組成物の製造法及び該方法
によって製造された組成物に関する。

マイクロカプセルは通常重合体であるコーティング又は
カプセル化物質によって包囲されたコア（ｃｏｒｅ）物
質からなる。マイクロカプセルはコーティングによって
包囲された１つ又はそれ以上の球形コア粒子からなって
いてよく、或いはマイクロカプセル化物質は球形を有し
ていてよいコーティングによって包囲された１つ又はそ
れ以上の不規則な形の粒子として存在していてよく、或
いはマイクロカプセルの外形が不規則な形をしていても
よい。一般に、マイクロカプセルはコア物質全保護する
ために及び／又はコア物質の周囲の環境への放出速度を
制御するために作られる。また製薬学的試剤がコーティ
ング中に固溶液として存在しマイクロカプセルの表面の
１つ又はそれ以上の点又は部分に存在していてもよいも
のもマイクロカプセルの範ちゅうに含まれる。ミクロス
フイアという術語も上述したマイクロカプセルに適用さ
れている。

生体適合性及び生分解性マトリックス物質中に導入され
た製薬学的試剤の微粒子を含んでなる製薬学的組成物を
開示しているベック（Ｂａｃｋ）らの１９８６年４月２
９日付は米国特許第４．５８５゜６５１号に提案されて
いるように、マイクロカプセルの製造法は３つの主な種
類に分類することができる： （１）　　水性及び有機相分離法、溶融分散及び噴霧乾
燥を含む相分離法； （２）界面重合、その場重合及び化学的蒸着を含む界面
反応；及び （３）流動床噴霧コーティング、静電コーティング及び
物理的蒸着を含む物理法。

相分離マイクロカプセル化の顕著な特徴は、コーテイン
グ物質を含有する新しい分散相を、ある物理的及び化学
的変化を経て最初に作ることである。この分散されたコ
ーティング相は究極的には、これ自体最初に連続相に分
散又は溶解せしめられたコア物質を包囲し且つ被覆する
。

相分離の１つの好適な種類において、マイクロカプセル
化はコーティング重合体及びコア物質に対する非溶媒を
、分散又は溶解せしめたコア物質を含有するコーティン
グ重合体の溶液に添加することによって行なわれる。こ
の種の相分離法は次の工程を含んでなる。

（ｉ）　　コーティング材料の溶液を準備する。

Ｇｉ）　　コア物質をコーティング溶液に分散又は溶解
する。

コア物質は固体又は液体であってよく且つコーティング
溶液に溶解してもしなくてもよい。またコア物質はいず
れかの製薬学的試剤のほかに、賦形剤例えば抗酸化剤、
保存剤、放出改変剤などを含有していてもよい。コア物
質成分のいずれか又はすべては固体又は液体であってよ
い。

Ｇｉｎ　　（ｉｉ）の組成物を撹拌しつつ、コーティン
グ材料及びコア物質に対する非溶媒を添加する。この非
溶媒はコーティング溶媒と混和し又はそれに溶解しなけ
ればならない。非溶媒の添加は、コーティング材料を、
コーティング重合体の濃溶液を元のコーティング溶媒中
に含んでなる分散された液相の形で溶液から遊離させる
。コア物質がコーティング溶液に溶解している場合、コ
ア物質はコーティング溶液相中にも存在するであろう。

コア物質がコーティング溶液に溶解しない場合、新しく
生じた相は分散したコア相を包囲し且つ被覆する。

この場合、コーティング相の必要な性質はそれが連続相
に優先してコア相を湿らすことである。

ＧＶ）　　分散液（ト）を硬化溶媒に添加する。この溶
媒の目的は工程（至）で形成されたコーティングコアの
小滴から重合体溶媒を抽出することである。硬化後、マ
イクロカプセルは硬化溶媒中に懸濁した粒子として存在
しよう。次いでマイクロカプセルを濾過又は他の簡便な
手段によって回収する。

１９８２年５月２６日付けのケント（Ｋｅｎｔ）らのヨ
ーロッパ特許公開第ＥＰＯＯ５２−５１０号は、アルカ
ン溶媒を用いる相分離法によって水溶性ポリペプチドを
生体適合性、生分解性重合体例えばポリ（ラクチドーコ
ーグリコリド）共重合体中にマイクロカプセル化する方
法を開示しており、特にヘプ・タンを硬化溶媒として例
示している。

ヘキサン、ヘプタン、シクロヘキサン及び他のアルカン
溶媒を含む従来使用されている硬化剤は、実質的な量の
硬化剤残部をマイクロカプセル中に残す。試験によれば
、ヘプタンで硬化されたマイクロカプセルは典型的には
５〜１５重量％のヘプタンを含有する。硬化剤は究極的
には放出されるから、製薬学的用途に対するマイクロカ
プセルを製造するために用いる硬化剤は低毒性が非常に
重要であり、それを提供することは有利である。

更に従来法の炭化水素硬化剤を用いることの更なる欠点
は、それが可燃性であり、従ってマイクロカプセルを製
造するために防爆設備を用いることが必要である。

今回揮発性シリコーン液体を硬化剤として用いる場合、
その非常に低毒性と非可燃性の故に、従来法の欠点が克
服できることが発見された。相分離マイクロカプセル化
法によって製造されるマイクロカプセルは、残存硬化剤
の含量が非常に低く、例えば２〜３重量％以下、好まし
くは１〜２％以下、更に好ましくは１％以下程度である
から従来法のものと異なり、それより良好である。ここ
に得られた結果は驚くべきことである。それは、コーテ
ィング材料の溶媒が真空乾燥で容易に除去しうる一方で
、一度マイクロカプセル中に混入した従来法による残存
硬化剤は性質上コーティング材料に溶解せず、従ってコ
ーティング材料を透過しないので乾燥によって容易に除
去されないからである。

揮発性のシリコーン液体は、これらの液体が硬化工程中
にマイクロカプセルの中へ本質的に導入されないから独
特である。

斯くして本発明によって提供される相分離マイクロカプ
セル化の改良は、過去においてこの技術の、薬剤運搬系
の製造に対する利用を妨げていた主な障害を排除する。

本発明によれば、 （ａ）　　製薬学的薬剤を含んでなるコア（ｃｏｒｅ）
物質を含有する溶液を、生体適合性のカプセル化重合体
を含有する有機溶媒中に分散させ；（ｂ）　　この分散
液に、カプセル化重合体及びコア物質に対する非溶媒を
添加し；そして （Ｃ）　　工程（ｂ）の生成物を硬化溶媒に添加して有
機溶媒を抽出し且つ製薬学的組成物の固体マイクロカプ
セルを製造する、 ことを含んでなるマイクロカプセル形の製薬学的組成物
を製造する際に、揮発性シリコーン液体を硬化溶媒とし
て使用するという公知の方法の改良が提供される。

更に本発明によれば、揮発性シリコーン液体を硬化剤と
して用いる相分離マイクロカプセル化によってマイクロ
カプセルを製造するマイクロカプセル化されたコア物質
を含んでなる組成物が提供される。そのような組成物は
、約３重量％以下、好ましくは２重量％以下、特に好ま
しくは１重量％以下の残存硬化剤含量しか有さず且っ実
質的にいずれのアルカン硬化剤も含まないから従来法の
ものと異なっている。

本発明の方法でマイクロカプセル化するためにコア物質
が満足しなければならない基準は次の通りである。コア
物質は、コーティング非溶媒に低溶解性及び揮発性シリ
コーン硬化剤に低溶解性でなければならない。ここに低
溶解性とは約５％Ｗ／Ｗ以下、好ましくは約１％以下、
最も好ましくは約０．１％以下の溶解性を意味する。ま
たコーティング溶液中に分散される固体又は液体として
マイクロカプセル化されるコア物質の場合、非溶媒の添
加時に生成する濃縮されたコーティング溶液相は連続相
に優先してコア相を濡らさねばならない。最初のコーテ
ィング溶液に可溶性であるコア物質の場合、コア物質は
コーティング非溶媒の添加時に生成するコーティング相
中に分配されねばならない。従って本発明の方法によっ
てマイクロカプセル化しうるコア物質の種類は、コア、
コーティング、コーティング溶媒及び硬化剤の物理化学
的性質によって決定される。

これらの基準を満足する製薬学的薬剤にはペプチド及び
蛋白質がある。後者の特別な例は、心房のナトリウム排
泄増加因子、腫瘍壊死因子、オキシトシン、バンプレシ
ン、副腎皮質刺激ホルモン（ＡＣＴ−Ｈ）、エビデミア
ル（ｅｐｉｄｅｍｉａＤ成長因子、トリオシジン（ｔｒ
ｙｏｃｉｄｉｎ）　、グラミシジン（ｇｒａｍｉｃｉｄ
ｉｎｓ）　、レニン、ブラジキニン（ｂｒａｄｙｋｉｎ
ｉｎ）　、アンギオテンシンス（ａｎｇｉｏｔｅｎｓｉ
ｎｓ）、エンクトルフインス（ｅｎｃｔｒｏｐｈｉｎｓ
）、エンケファリンス（ｅｎｋｅｐｈａｌｉｎｓ）　、
カルシトニン、サケのカルシトニン、セクレチン、カル
シトニン遺伝子関連因子、組織プラスチノゲン因子、腎
臓プラスチノゲン因子、コレシストキニン（ｃｈｏｌｅ
ｃｙｓｔｏｋｉｎｉｎ）　、メラノサイト禁止因子、メ
ラノサイト刺激ホルモン、ニューロペプチドｙ１神経成
長因子、豚の成長ホルモン、牛の成長ホルモン、インシ
ュリン、シロトロピン遊離ホルモン（ＴＲＨ）、アロガ
ストロン、ペンタガストリン、テトラガストリン、ガス
トリン、インターフェロン、グルカゴン、ソマトスタチ
ン、プロラクチン、スーパーオキサイド・ジスムターゼ
、黄体ホルモン遊離ホルモン（ＬＨＲＨ）　、Ｈ−５−
オキソ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−３ｅｒ−Ｔｙｒ−Ｄ
Ｔｒｐ−Ｌｅｕ−Ａｒｇ−Ｐｒｏ−ＧｌｙＮＨ，、Ｈ−
５−オキソ−Ｐｒｏ−Ｈｉｓ−Ｔｒｐ−５ｅｒ−Ｔｙｒ
−３−（２−ナフチル）−Ｄ−アラニル−Ｌｅｕ−Ａｒ
ｇＰｒｏ−Ｇｌ　ｙ−ＮＨＩ、黄体ホルモン遊離因子（
豚）、−［０−（１，１−ジメチルエチル）−Ｄ−セリ
ン］−１０−デグリシンアミドー、２−（アミノカルボ
ニル）ヒドラジン（９ＣＩ）、黄体ホルモン遊離因子（
豚）、６−［０−（１，１−ジメチルエチル）−Ｄ−セ
リン］−９−［Ｎ−エチル−Ｌ−プロリンアミド−１０
−デグリシンアミド（９ＣＩ）、黄体ホルムセン遊離因
子（豚）、６−Ｄ−ロイシン−９−（Ｎ−エチル−Ｌ−
プロリンアミド）−１Ｏ−デグリシンアミド−（９ＣＩ
）及びその合成同族体と改変体及び薬理学的活性画分、
並びにその製薬学的に許容しうる塩である。

本方法によるマイクロカプセル化に適当な他の種類の化
合物は、ペニシリン、ベータラクタマーゼ禁止剤、セフ
ァロスポリン、キノロン、アミノグリコシド抗生物質（
ゲンタマイシン、トブラマイシン、カナマイシン、アミ
カシン）、エストラジオール、ルシステロン、ルシンド
ロン、プロゲステロン、テストステロン、アンジノニド
、アクロマイシン、テトラシフリン（デオキシシフリン
、ミノシフリン、オキシテトラシフリン、テトラシフリ
ン、フロルテトラシフリン、デメクロシクリン、メタシ
フリン）、タリンダマイシン、ビタミンＢ１８、麻酔薬
（プロケイン、テトラケイン、リドケイン、メビバケイ
ン、エチドヶイン）、ミドキサントロン、ビサントレン
、ドキソルビシン、ミドマイシンＣ１ブレオマイシン、
ビンブラスチン、ビンクリスチン、シトシンアラビノシ
ド、ＡＲＡ−ＡＣ＜アクチノマイシンＤ１ダウノマイシ
ン、ダウノマイシン・ベンゾイルヒドラゾン、ナイトロ
ジェン・マスタード、５−アザシチジン、カルシウム・
リューコボリン、シス−白金化合物、５−フルオルウラ
シル、メトトレキセート、アミノプテリン、メイタンシ
ン（ｎ＋ａｙｔａｎｓｉｎｅ）　、メルフアラン、メル
カプトプリン、メチルＣＣＮＵ１ヘキサメチルメラミン
、エトポシド、ヒドロキシ尿素、レバミソール、ミトク
アゾーン、ミソニダゾール、ベントスタチン、テニポシ
ド、チオグアニン、ジクロルメトトレキセート、クロプ
ロチキセン、モリンドン、ロキサピン、ハロペリドール
、クロルプロマジン、トリフルプロマシン、メソリダジ
ン、チオリダジン、フルフェナジン、ベルフェナジン、
トリフルオペラジン、チャチクセン、及び上述の製薬学
的に許容しうる塩、ヒドロモル７オン、オキシモル７オ
ン、レポルフェノール、ヒドロコドン、オキシコドン、
ナロルフイン、ナロキソン、ナルトレキノン、ブプレノ
ルフィン、ブトルフェノール、ナルブフィン、メブリジ
ン、アルファプロジン、アニレリジン、ジフェノキシレ
ート、フエンタニル及び上述の許容しうる塩を含む。

カプセル化重合体は適用の要件に応じて生分解性でもそ
うでなくてもよい。ここに用いる生分解性とは、生存有
機体に投与した時、重合体が加水分解により又は酵素触
媒による分解の結果として或いはこれらの両者の組合せ
により分解することを意味する。

利用しうるカプセル化重合体の中では、ポリグリコリド
、ポリラクチド（Ｌ又はＤＬ）、ポリ（グリコリドーコ
ーＱ−ラクチド）、ポリ（グリコリドーコー・ｄＱ−ラ
クチド）、ポリ（ｐ−ジオキサノン）、ポリ（グリコリ
ドーコートリメチレンヵ−ボネート）、ポリ（アルキレ
ンジグリコレート）、ポリ（アルキレンサクシネート）
、ポリ（アルキレンオキザレート）、ポリ（カプロラク
トン）、ポリ（−ヒドロキシ酪酸）、ポリ（オルトエス
テル）、ポリ（無水物）、ポリ（アミドエステル）、ポ
リ（アルキレンタータレート）、ポリ（アルキレンフマ
レート）、セルロースに基ツくポリウレタン、エチルセ
ルロース、メチルセルロース、ヒドロキシグロビルセル
ロース、及び他のセルロース誘導体を挙げることができ
る。

更に上述の重合体及び他の上述の重合体の混合物も使用
しうる。

非溶媒の選択は、カプセル化重合体及び重合体溶媒の化
学的性質によって決まる。非溶媒は、重合体溶媒と混和
し、そしてその名が意味するようにカプセル化重合体又
はコーティングに対して非溶媒でなければならない。ま
た非溶媒はカプセル化重合体よりも大きい重合体溶媒に
対する親和性を有さねばならない。典型的な非溶媒は、
シリコーン油（ポリジメチルシロキサン）、植物油、ポ
リイソブチレン、鉱物油、環式ポリジメチルシロキサン
並びに関連油などである。

カプセル化重合体又はコーティング溶媒は、本発明の場
合揮発性シリコーン液体である硬化剤と混和しなければ
ならない。典型的にはハロゲン化有機溶媒例えば塩化メ
チレン及び１．１．２−）リクロルエタン又は他の０１
〜Ｃ４ハロゲン化アルカンが用いられる。

揮発性シリコーン液体は好ましくはオクタメチルシクロ
テトラシロキサン又はデカメチルシクロペンタシロキサ
ン又は低分子量線状ポリジメチルシロキサン例えばヘキ
サメチルジシロキサンである。

マイクロカプセル化された製薬学的試剤を製造するため
に用いる方法及び材料は、上述の特許及び刊行物によっ
て明らかなように同業者には十分公知である。

単に例示するならば、生分解性重合体例えばポリ（グリ
コリドーコーｄＱ−ラクチド）、ポリ（ラクチド）及び
他の同様のポリエステル型重合体は多数の薬剤を含有す
るマイクロカプセルを製造するために使用されてきた。

これらの重合体に対して用いる溶媒は普通塩化メチレン
又は他のハロゲン化溶媒例えばＣ，−Ｃ４ハロゲン化ア
ルカン、例えば塩化メチレン及び１．１．２−トリクロ
ルエタンである。相誘導物質、即ち非溶媒又は所謂折液
剤は典型的にはシリコーン油（ポリジメチルシロキサン
）、植物油及びポリイソブチレンであるが、鉱物油、及
び他の関連油などを含有していてもよい。従来法で最も
普通に使用された硬化溶媒は可燃性のアルカン例えばヘ
プタン及びシクロヘキサンである。

本発明において、コーティング重合体に対する非溶媒の
添加によって誘導される相分離マイクロカプセル化に対
し、特別な種類の硬化剤を用いることは必須である。

これらの硬化剤は揮発性シリコーン液体である。

適当な揮発性シリコーン液体はオクタメチルシクロテト
ラシロキサン、デカメチルシクロペンタシロキサン、及
び低分子量の線状ポリジメチルシロキサン例えばヘキサ
メチルジシロキサンである。

好適な物質はオクタメチルシクロテトラシロキサン及び
デカメチルシクロペンタシロキサンである。これらの物
質は非可燃性である（引火点はそれぞれ５５℃及び７６
℃）。またそれらの混合物というよりむしろ純粋な物質
であるから、蒸留によって容易に回収され且つ循環する
ことができる。

そのような液体は同業者には公知の方法で製造すること
ができ、そのすべてが市販されている。

本マイクロカプセルは用いる工程に依存して約０．１−
１０００ミクロン、好ましくは５〜２００ミクロン及び
特に好ましくは１０−１８０ミクロンの範囲の直径を有
する。それは所望のいずれの手段又は経路によって対象
に投与することができる。

用いる製薬学的試剤の量は通常の１回の投薬量より多い
有・動量を含んでなろう。これは同業者の容易に決定す
るところであるが、例えばホルモンを用いる場合その量
はマイクロカプセルの約７０重量％まで、好ましくは約
０．０１〜約４０重量％、特に好ましくは０．１−１ｏ
重量％を構成するであろう。

上述の硬化剤及びマイクロカプセルの製造法を用いる本
組成物は一般的に種々の製薬学的試剤に適用しうるけれ
ど、それは特に上述したようなペプチド又は蛋白質を含
有する調製物のマイクロカプセル化に適用することがで
きる。

例えば（Ｄ−Ｔ　ｒ　ｐ’）　−ＬＨ−ＲＨ，即ち天然
産の黄体ホルモン遊離ホルモンの合成デカペプチド同族
体は、ホルモンの関連病例えばホルモン依存性の胸、前
立腺及び子宮の癌、子宮内膜症及び早熟の処置に使用さ
れる。

この生成物を用いる主な問題の１つは、それを非経口的
に投与しなければならず、またその短い生物学的半減期
のために、最良でも不便であり且つ望ましくない影響を
もつ注射が毎日必要であるというこである。

本発明による生分解性のカプセル化重合体を用いて製造
されるマイクロカプセルは、Ｄ−ｔ　ｒ　ｐ・−ＬＨ−
ＲＨ及び関連する又は同様の薬剤に対して理想的な運搬
系を提供する。マイクロカプセルの重合体部分は、皮下
又は筋肉内注射した時に生分解性であり、従って数時間
から数ケ月にわたってペプチドを体内に放出する。

次の実施例は本発明を例示するが、いずれの具合にも特
許請求の範囲を限定することを意図しない。

実施例１ ポリ（グリコチドーコーｄＱ−ラクチド）重合体６．Ｏ
Ｉを塩化メチレン３００２に添加し、高速で２４時間撹
拌することによって溶解した。Ｄ−Ｔｒ　ｐ’−ＬＨ−
ＲＨ■（純度８４％）０．２４２を、重合体／塩化メチ
レン溶液の凡そ半分に添加し、ホモゲナイザーで分散さ
せた。

次いで２２５０ｒｐｍで回転する撹拌機を備えた容器に
、薬剤／重合体／塩化メチレン溶液を、重合体−塩化メ
チレン溶液の残りと一緒に添加した。この混合物を均一
になるまで撹拌し、粘度３５０センチストークスのポリ
ジメチルシロキサン２１８２からなる非溶媒を、４　ｍ
Ｑ１分の速度で混合物中に注入した。全混合時間は５６
分であった。

次いでこの混合物をオクタメチルシクロテトラシロキサ
ン６ガロン中に放出し、７５０ｒｐｍの速度で混合した
。マイクロカプセルをオクタメチルシクロテトラシロキ
サン中に完全に導入した時、混合速度を１５００ｐｐｍ
まで増加させた。全混合時間は２．５時間であった。

この混合物を、開口５ミクロンのステンレス鋼製捕集ス
クリーンを通過させることによって硬化したマイクロカ
プセルを集めた。次いでこのマイクロカプセルを真空乾
燥した。

このマイクロカプセルを次の方法によって試験して、Ｄ
−Ｔ　ｒ　ｐ’−ＬＨ−ＲＨの試験管内での放出速度を
決定した。

放出装置は多孔性のマイクロカプセル容器からなり、こ
れを特定量の放出媒体であるｐＨ７，４の燐酸塩緩衝液
を含有する培養管中に置いた。この管を３７°Ｃの保温
器中で回転させた。４５日間にわたり周期的に放出媒体
を取り出し、そしてＤ−Ｔｒ　ｐ’−ＬＨ−ＲＨをＨＰ
ＬＣで分析し、新しい媒体を補充した。

薬剤の放出は５５日間にわたって起こることが観察され
た。

オクタメチルシクロテトラシロキサンの残存量は２〜３
重量％であることがわかった。比較のためにヘプタンで
硬化したマイクロカプセルは典型的には５〜１５％のへ
ブタンを含有した。

実施例２ オクタメチルシクロテトラシロキサンの代りにデカメチ
ルシクロペンタシロキサンを用いて実施例１の方法を繰
返した場合、実質的に同一の結果が得られた。

実施例３ オクタメチルシクロテトラシロキサンの代りにヘキサメ
チルジシロキサンを用いて実施例１の方法を繰返した場
合、実質的に同一の結果が得られｊこ　。

実施例４ 次の方法を用いてＤ−Ｔ　ｒ　ｐ’−ＬＨ−ＲＨマイク
ロカプセルの５０２バツチを製造した。

ラクチドとグリコリドの割合が約５３：４７であり且つ
固有粘度が約０．６５ａＱ／７　　（０，５％Ｗ　／　
Ｖヘキサフルオルイソプロパツール溶液で５℃下に測定
）であるポリ（グリコリドーコーラクチド）５０．９を
、夜通し撹拌しながら塩化メチレン９５０Ｉに溶解した
。この溶液を開口８ミクロンのステンレス鋼製のスクリ
ーンを通して濾過した。

噴霧乾燥したＤ−Ｔｒ　ｐ’−ＬＨ−ＲＨ２，ＯＩを、
高剪断混合機を用いて約３０秒間重合体溶液中に混合し
た。Ｄ−Ｔｒｐ’−ＬＨ−ＲＨは約３ミクロンの平均粒
子寸法を有した。

３００ｒｐｍで回転する撹拌機を備えたマイクロカプセ
ル化容器に薬剤／共重合体／塩化メチレン溶液を添加し
た。粘度３５０センチストークスのポリジメチルシロキ
サンｌ　０００２からなる非溶媒を１００９　／分で注
入した。全混合時間は１２分であった。この混合物をオ
クタメチルシクロテトラシロキサン５ガロン（１８，２
キロ）中に放出し、７５０ｒｐｍで混合したミクロスフ
イアを完全に放出した時、混合速度を１５０Ｏｒｐｍま
で上昇させた。全混合時間は２時間であった。

次いで混合物を、開口８ミクロンのステンレス鋼製スク
リーン中を通過させることによって硬化したマイクロカ
プセルを集めた。このマイクロカプセルを真空乾燥した
。

実施例５ 次の方法を用いることによりジアノコバラミン（ビタミ
ンＢｌりマイクロカプセルの６２のバッチを製造した。

・塩化メチレン中５％（ｗ　／　ｗ　）ポリ（グリコリ
ドーコーｄＱ−ラクチド）重合体溶液１２０２を、０．
２ミクロンのミリポア膜フィルターを通して濾過した。

この重合体は約１２９ｄＱ／ｌの固有粘度（０，５％Ｗ
／ｖヘキサフルオルイソグロパノール溶液中３０℃で測
定）及び約５３　：　４７のラクチド対グリコリドの比
を有した。

約５ミクロンの平均粒子径を有するビタミン８１□０．
２１を、濾過した５％溶液１２０′ｉに添加した。・そ
してホモゲナイザーを用いて約３０秒間、このＢ１．を
重合体溶液中に混入した。

次いで３００ｒｐｍで回転する撹拌機を備えたマイクロ
カプセル化容器にＢ１２溶液を添加した。

そして粘度３５０センチストークスを有するポリジメチ
ルシロキサンからなる非溶媒を１０１／分で１分間注入
し、添加量を１００２とした。この溶液を更に２分間撹
拌した。

上記懸濁液をオクタメチルシクロテトラシロキサン液体
４ガロン中に放出し、撹拌機速度を７５０から１５０Ｏ
ｒｐｍまで増加させつつ２時間混合した。

マイクロカプセルを集め、オクタメチルシクロテトラシ
ロキサンでゆすぎ、真空乾燥した。このマイクロカプセ
ルは直径が約３０〜１２０ミクロンの範囲であった。

実施例６ 次の方法を用いてミノシフリン・ミクロスフイア１５．
？　を製造゛した。

塩化メチレン中５％ポリ（グリコリドーコーｄＱ−ラク
チド）溶液３００２を０．２ミクロンのミリポア膜を通
して濾過した。この重合体は約０．６７ｄＱ／９の固有
粘度（０，５％ｗ／ｖヘキサフルオルイソプロパツール
溶液中３０℃で測定）及び約５３：４７のラクチド；グ
リコリド比を有した。

濾過した重合体溶液３００１に、ミクロ化したミノシフ
リンＨＣＩ（純度８５．７％及び平均粒子径約３ミクロ
ン”）６．２７を添加した。

薬剤をホモゲナイザーにより約１〜２分間重合体溶液中
に分散させた。

次いで撹拌機付きのマイクロカプセル化容器に懸濁液を
添加し、３００ｒｐｍで撹拌した。そして粘度３５０セ
ンチストースクを有するポリジメチルシロキサンを１０
０２　／分で３分間、即ち全量で３００２注入した。こ
、の混合物を更に２分間撹拌し、次いで速度を７５０か
ら１５０ｏｒｐｍまで２時間にわたって変えつつ混合し
ているオクタメチルシクロテトラシロキサン５ガロン中
に注入した。

マイクロカプセルを濾過によって集め、オクタメチルシ
クロテトラシロキサンでゆすぎ、真空乾燥した。これら
のマイクロカプセルの直径は約３０〜１２０ミクロンの
範囲であった。

上述の特許及び刊行物は本明細書に参考文献として引用
される。

上述の詳細な記述を見れば、本発明の多くの変化が同業
者に想起されよう。例えば（Ｄ−Ｔｒｐ“）−ＬＨ−Ｒ
Ｈの代りにステロイドホルモン例えばルーシンドロン、
ルシステロンなどが使用でき、或いは他のビタミン又は
抗生物質も使用できる。

また非溶媒としてのシリコーン油の代りに鉱油又は南京
豆油を使用してもよい。すべてのそのような明らかな変
化は特許請求の範囲の意図する範囲内に包含される。

本発明の主な特徴及び態様は以下の通りである＝１　、
　（ａ）　　製薬学的薬剤を含んでな−るコア（ｃｏｒ
ｅ）物質を含有する溶液を、生体適合性のカプセル化重
合体を含有する有機溶媒中に分散させ；（ｂ）　　この
分散液に、カプセル化重合体及びコア物質に対する非溶
媒を添加し；そして（ｅ）　　工程φ）の生成物を硬化
溶媒に添加して有機溶媒を抽出し且つ製薬学的組成物の
固体マイクロカプセルを製造する、 ことを含んでなるマイクロカプセル形の製薬学的組成物
を製造する際に、揮発性シリコーン液体を硬化溶媒とし
て使用する方法。

２　、　（ａ）　　固体粒子を含んでなるコア物質を、
コア物質が低溶解性である有機溶媒中の生体適合性カプ
セル化重合体の溶液中に分散させ；（ｂ）　　（ａ）で
製造した分散液を、カプセル化重合体及びコア物質に対
する非溶媒を添加しつつ撹拌し、但し該非溶媒は有機溶
媒に可溶であって、この結果カプセル化重合体はカプセ
ル化重合体の有機溶媒中の濃溶液から本質的になる液相
として溶液から分離しそしてコア物質粒子を選択的に被
覆し；そして （ｃ）　　工程（ｂ）からの被覆されたコア粒子分散液
に、揮発性シリコーン液体を含んでなる硬化剤を添加す
る、 ことを含んでなる上記ｌの方法。

３、生体適合性カプセル化重合体が生分解性でもあり、
ビタミンがビタミンＢ１．であり、そして非溶媒がカプ
セル化重合体と混和しない第２の重合体である上記ｌ又
は２の方法。

４、コア物質がテトラシフリン、ドキシシクリン、ミノ
シフリン、メタシフリン、デクロマイシン、オキシテト
ラシフリン、又はフロルテトラシフリン或いはその製薬
学的に許容しうる塩である上記ｌ及び２の方法。

５、コア物質がセファロスポリン、ペニシリン、キノリ
ン、アミノグリコシド又はペニシリンとベータラクチン
の混合物である上記ｌ及び２の方法。

６、コア物質がペプチド又はその製薬学的に許容しうる
塩を含んでなる上記ｌ又は２の方法。

７、コア物質が蛋白質又はその製薬学的に許容しうる塩
を含んでなる上記ｌ又は２の方法。

８、コア物質が麻酔剤を含んでなる上記１の方法。

９、製薬学的組成物が、 （ａ）　　少くとも１つの製薬学的薬剤の、通常の１回
の投薬量より多い有効量及び φ）　生体適合性のカプセル化重合体を、含んでなり、
且つ約３重量％より少ない残存硬化剤含量を有し、長期
間にわｔこる薬剤の有効量の徐放に適し且つ相分離法に
よりマイクロカプセル形で製造された製薬学的組成物。

ｌＯ、（ａ）　　少くとも１つの製薬学的試剤の、通常
の１回の投薬量より多い有効量、そしてφ）　生体適合
性のカプセル化重合体を、含んでなり、また約３重量％
より少ない残存硬化剤含量を有し、長期間にわたる薬剤
の有効量の徐放に適し且つ上記ｌ又は２の相分離法によ
りマイクロカプセル形で製造された製薬学的組成物。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、（ａ）製薬学的薬剤を含んでなるコア（ｃｏｒｅ）
   物質を含有する溶液を、生体適合性のカプセル化重合体
   を含有する有機溶媒中に分散させ； （ｂ）この分散液に、カプセル化重合体及びコア物質に
   対する非溶媒を添加し；そして （ｃ）工程（ｂ）の生成物を硬化溶媒に添加して有機溶
   媒を抽出し且つ製薬学的組成物の固体マイクロカプセル
   を製造する、 ことを含んでなるマイクロカプセル形の製薬学的組成物
   を製造する際に、揮発性シリコーン液体を硬化溶媒とし
   て使用する方法。 ２、製薬学的組成物が、 （ａ）少くとも１つの製薬学的試剤の、通常の１回の投
   薬量より多い有効量及び （ｂ）生体適合性のカプセル化重合体を、 含んでなり、且つ約３重量％より少ない残存硬化剤含量
   を有し、長期間にわたる薬剤の有効量の徐放に適し且つ
   相分離法によりマイクロカプセル形で製造された製薬学
   的組成物。 製薬学的組成物が、 （ａ）少くとも１つの製薬学的試剤の、通常の１回の投
   薬量より多い有効量及び （ｂ）生体適合性のカプセル化重合体を、 含んでなり、且つ約３重量％より少ない残存硬化剤含量
   を有し、長期間にわたる薬剤の有効量の徐放に適し且つ
   特許請求の範囲第１項の相分離法によりマイクロカプセ
   ル形で製造された製薬学的組成物。