JPS6338039B2 - - Google Patents
Info
- Publication number
- JPS6338039B2 JPS6338039B2 JP5693681A JP5693681A JPS6338039B2 JP S6338039 B2 JPS6338039 B2 JP S6338039B2 JP 5693681 A JP5693681 A JP 5693681A JP 5693681 A JP5693681 A JP 5693681A JP S6338039 B2 JPS6338039 B2 JP S6338039B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- tetrocalcin
- acetone
- dryness
- culture
- concentrated
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired
Links
Landscapes
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
本発明は新規抗生物質に関する。さらに詳しく
は本発明は一般式〔〕 （式中、〓で表わされる結合が二重結合である
場合、R1はホルミルで、R2は
は本発明は一般式〔〕 （式中、〓で表わされる結合が二重結合である
場合、R1はホルミルで、R2は
【式】
または
【式】である。該結合が
一重結合である場合、R1は水素またはホルミル
で、R2は
で、R2は
【式】である。）で表
わされるテトロカルシン類およびその塩、ならび
にその製造法に関する。 以下、一般式〔〕中、各化合物を第１表に示
すごとく称することとする。
にその製造法に関する。 以下、一般式〔〕中、各化合物を第１表に示
すごとく称することとする。
【表】
本発明者らは有用な抗生物質を見い出す目的で
天然界より数多くの微生物を入手して抗生物質の
生産について研究した。その結果宮城県仙台市内
の土壌から分離した菌株ミクロモノスポラ・チヤ
ルセア（Micromonospora chalcea）KY11091
を培地に培養すると培養物中に抗生物質テトロカ
ルシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ―１、Ｅ―２、Ｆ、Ｇ
およびＨが生産されることを見い出した。これら
のテトロカルシン類については本出願人の出願に
係る特願昭53−45916（特開昭54−138501）同53−
153027（特開昭55−79322）、同55−17498（特開昭
56−115794）、同55−24924（特開昭56−122392）、
同54−152253（特開昭56−75500）、同55−24925
（特開昭56−122393）、同55−24926（特開昭56−
122394）、同55−114373（特開昭57−38796）、同55
−128605（特開昭57−−53498）の明細書に開示さ
れている。 本発明者らはさらに研究を重ねた結果、上記菌
株培養物中に既出願に記載された物質とは異なる
新規物質テトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭ
を見い出し、これらを単離した。このようにして
得られたテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭ
は抗菌作用を示し、またそれらの構造から明らか
なように既出願のテトラノライド類〔本出願人に
よる特願昭55−80482（特開昭57−7479）〕、他のテ
トロカルシン類およびそれらの誘導体の原料とし
て利用でき、さらにそれら自身も抗腫瘍作用を示
すことが期待できる。 これらの化合物の具体的な理化学的性質は次の
通りである。 (1) テトロカルシンＩ 融点 209〜211℃ 〔α〕23 D −56.0（ｃ＝0.99、アセトン） 元素分析値（％）C61H86N2O23 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.28 7.13 2.30 実測値 59.83 7.25 2.07 IR（KBr）：第１図 PMR（CDCl3、TMS基準）：第２図 (2) テトロカルシンＪ 融点 199―202℃ 〔α〕23 D −72.1°（ｃ＝1.00、アセトン） 元素分析値（％）C67H96N2O25 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.53 7.28 2.11 実測値 60.28 7.45 2.08 IR（KBr）：第３図 PMR（CDCl3、TMS基準）：第６図 (3) テトロカルシンＫ 融点 190―193℃ 〔α〕23 D −17.7゜（ｃ＝1.00、アセトン） 元素分析値（％）C65H90N2O23 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.60 7.16 2.21 実測値 61.20 7.15 2.05 IR（KBr）：第５図 PMR（CDCl3、TMS基準）：第６図 (4) テトロカルシンＬ 融点 189―192℃ 〔α〕23 D −85.6゜（ｃ＝1.00、アセトン） 元素分析値（％）C66H98N2O23 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.57 7.67 2.18 実測値 61.16 7.71 2.16 IR（KBr）：第７図 PMR（CDCl3、TMS基準）：第８図 (5) テトロカルシンＭ 融点 182―185℃ 〔α〕23 D −94.1゜（ｃ＝0.44、アセトン） 元素分析値（％）C67H98N2O24 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.17 7.51 2.13 実測値 60.92 7.53 2.12 IR（KBr）：第９図 PMR（CDCl3、TMS基準）：第１０図 次にテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの
薄層クロマトグラフイーにおける挙動を第１表に
示す。 第 １ 表 シリカゲルプレート（商品名DC―Fertigplatten
Kieselgel 60F254，E.Merck）を用いたとき。 展開剤：クロロホルム：メタノール＝９：１
（容量比） 物 質 Rf値 テトロカルシンＡ 0.57 〃 Ｂ 0.52 〃 Ｄ 0.53 〃 Ｆ 0.66 〃 Ｈ 0.27 〃 Ｉ 0.48 〃 Ｊ 0.50 〃 Ｋ 0.52 〃 Ｌ 0.47 〃 Ｍ 0.48 展開剤：酢酸エチル：酢酸＝20：１ （容量比） 物 質 Rf値 テトロカルシンＡ 0.42 〃 Ｂ 0.47 〃 Ｄ 0.38 〃 Ｆ 0.64 〃 Ｉ 0.25 〃 Ｊ 0.29 〃 Ｋ 0.39 〃 Ｌ 0.27 〃 Ｍ 0.40 展開剤：トルエン：アセトン＝35：65 （容量比） 物 質 Rf値 テトロカルシンＡ 0.55 〃 Ｆ 0.66 〃 Ｉ 0.42 〃 Ｊ 0.50 〃 Ｋ 0.53 〃 Ｌ 0.31 〃 Ｍ 0.53 次にテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの
各種微生物に対する抗菌活性（PH7.0の培地使用）
を第２表に示す。
天然界より数多くの微生物を入手して抗生物質の
生産について研究した。その結果宮城県仙台市内
の土壌から分離した菌株ミクロモノスポラ・チヤ
ルセア（Micromonospora chalcea）KY11091
を培地に培養すると培養物中に抗生物質テトロカ
ルシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、Ｅ―１、Ｅ―２、Ｆ、Ｇ
およびＨが生産されることを見い出した。これら
のテトロカルシン類については本出願人の出願に
係る特願昭53−45916（特開昭54−138501）同53−
153027（特開昭55−79322）、同55−17498（特開昭
56−115794）、同55−24924（特開昭56−122392）、
同54−152253（特開昭56−75500）、同55−24925
（特開昭56−122393）、同55−24926（特開昭56−
122394）、同55−114373（特開昭57−38796）、同55
−128605（特開昭57−−53498）の明細書に開示さ
れている。 本発明者らはさらに研究を重ねた結果、上記菌
株培養物中に既出願に記載された物質とは異なる
新規物質テトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭ
を見い出し、これらを単離した。このようにして
得られたテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭ
は抗菌作用を示し、またそれらの構造から明らか
なように既出願のテトラノライド類〔本出願人に
よる特願昭55−80482（特開昭57−7479）〕、他のテ
トロカルシン類およびそれらの誘導体の原料とし
て利用でき、さらにそれら自身も抗腫瘍作用を示
すことが期待できる。 これらの化合物の具体的な理化学的性質は次の
通りである。 (1) テトロカルシンＩ 融点 209〜211℃ 〔α〕23 D −56.0（ｃ＝0.99、アセトン） 元素分析値（％）C61H86N2O23 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.28 7.13 2.30 実測値 59.83 7.25 2.07 IR（KBr）：第１図 PMR（CDCl3、TMS基準）：第２図 (2) テトロカルシンＪ 融点 199―202℃ 〔α〕23 D −72.1°（ｃ＝1.00、アセトン） 元素分析値（％）C67H96N2O25 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 60.53 7.28 2.11 実測値 60.28 7.45 2.08 IR（KBr）：第３図 PMR（CDCl3、TMS基準）：第６図 (3) テトロカルシンＫ 融点 190―193℃ 〔α〕23 D −17.7゜（ｃ＝1.00、アセトン） 元素分析値（％）C65H90N2O23 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.60 7.16 2.21 実測値 61.20 7.15 2.05 IR（KBr）：第５図 PMR（CDCl3、TMS基準）：第６図 (4) テトロカルシンＬ 融点 189―192℃ 〔α〕23 D −85.6゜（ｃ＝1.00、アセトン） 元素分析値（％）C66H98N2O23 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.57 7.67 2.18 実測値 61.16 7.71 2.16 IR（KBr）：第７図 PMR（CDCl3、TMS基準）：第８図 (5) テトロカルシンＭ 融点 182―185℃ 〔α〕23 D −94.1゜（ｃ＝0.44、アセトン） 元素分析値（％）C67H98N2O24 Ｃ Ｈ Ｎ 計算値 61.17 7.51 2.13 実測値 60.92 7.53 2.12 IR（KBr）：第９図 PMR（CDCl3、TMS基準）：第１０図 次にテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの
薄層クロマトグラフイーにおける挙動を第１表に
示す。 第 １ 表 シリカゲルプレート（商品名DC―Fertigplatten
Kieselgel 60F254，E.Merck）を用いたとき。 展開剤：クロロホルム：メタノール＝９：１
（容量比） 物 質 Rf値 テトロカルシンＡ 0.57 〃 Ｂ 0.52 〃 Ｄ 0.53 〃 Ｆ 0.66 〃 Ｈ 0.27 〃 Ｉ 0.48 〃 Ｊ 0.50 〃 Ｋ 0.52 〃 Ｌ 0.47 〃 Ｍ 0.48 展開剤：酢酸エチル：酢酸＝20：１ （容量比） 物 質 Rf値 テトロカルシンＡ 0.42 〃 Ｂ 0.47 〃 Ｄ 0.38 〃 Ｆ 0.64 〃 Ｉ 0.25 〃 Ｊ 0.29 〃 Ｋ 0.39 〃 Ｌ 0.27 〃 Ｍ 0.40 展開剤：トルエン：アセトン＝35：65 （容量比） 物 質 Rf値 テトロカルシンＡ 0.55 〃 Ｆ 0.66 〃 Ｉ 0.42 〃 Ｊ 0.50 〃 Ｋ 0.53 〃 Ｌ 0.31 〃 Ｍ 0.53 次にテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの
各種微生物に対する抗菌活性（PH7.0の培地使用）
を第２表に示す。
【表】
上記の理化学的性質等よりテトロカルシンＩ、
Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍを相互に区別できるのみならず、
これらと他のテトロカルシン類とを区別すること
もできる。 次に本発明のテトロカルシン類の製造法につい
て述べる。 テトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭを微
生物培養物から得るには、ミクロモノスポラ属に
属し、テトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの
少なくとも１種の生産能を有する微生物を栄養培
地に培養し、該化合物を培養物中に蓄積せしめ該
培養物から蓄積した該テトロカルシンの少なくと
も１種を採取することによつて該テトロカルシン
が得られる。 使用しうる微生物としてはミクロモノスポラ属
に属しテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの
少なくとも１種の生産能を有する微生物であれ
ば、いずれの微生物も用いることができる。 好適な菌としては、ミクロモノスポラ・チヤル
セアKY11091株があげられる。該菌株は微工研
菌寄第4458号、NRRL11289として、それぞれ寄
託されている。該菌株の菌学的性質は特願昭53−
4596（特開昭54−138501）、特願昭54−152253（特
開昭56−75500）、同55−17498（特開昭56−
115794）、同55−24926（特開昭56−122394）明細
書に記載されている。 次に培養方法について述べる。 本発明の培養に用いる培地としては資化可能な
炭素源、窒素源、無機物、微量栄養素等を程よく
含有する培地であれば天然培地、合成培地いずれ
も使用可能である。 炭素源としてはグルコース、殿粉、デキストリ
ン、マンノース、フラクトース、シユークロー
ス、糖蜜などが単独または組み合わせて用いられ
る。さらに、菌の資化能によつては炭化水素、ア
ルコール類、有機酸なども用いうる。窒素源とし
ては無機および有機の窒素化合物例えば塩化アン
モン、硫酸アンモン、硝酸アンモン、硝酸ソー
ダ、尿素などがまた天然物由来の窒素源、例えば
ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コ
ーン・スチープ・リカー、大豆粉、大豆粕粉末、
カザミノ酸などが単独または組み合わせて用いら
れる。無機物としては、食塩、塩化カリ、硫酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム、燐酸二水素カリウ
ム、燐酸水素二カリウム、硫酸第一鉄、塩化カル
シウム、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅などが
用いられる。さらに使用菌の生育やテトロカルシ
ンＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍの生産を促進する微量栄養
素例えばビタミンB1、ビオチンなどを適当に添
加することができる。 培養法としては、液体培養法、とくに深部撹拌
培養法がもつとも適している。培養温度は25〜40
℃、特に28〜38℃が最適で培地のPHはアンモニア
水や炭酸アンモン溶液などを添加して、PH４〜
10、好ましくは６〜８で培養を行なうことが望ま
しい。 液体培養で通常１日ないし７日培養を行なう
と、目的物質が培養液中に生成蓄積される。培養
液中の生成量が最大に達したときに培養を停止
し、菌体を別して得られる培養液中より目的物
を単離精製する。 培養液からのテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、
Ｌ、Ｍの単離精製には微生物代謝生産物をその培
養液から単離するためにふつう用いられる分離・
精製の方法が利用される。例えば、培養生産物を
培養液と菌体とに分離し、培養液そのまま（PH
6.0）非イオン性多孔性樹脂（商品名「HP―20」
三菱化成製など）を通過させ、抗菌活性を有する
成分を吸着させた後、メタノール、アセトン、酢
酸エチルなどを用いて吸着物質を脱着させる。こ
の脱着液を濃縮乾固し、水に溶解して活性炭素に
吸着させる。活性炭素からはアセトン、酢酸エチ
ルなどの有機溶媒で活性物質を溶出する。この溶
出液を濃縮乾固しクロロホルムに溶解させ、予め
クロロホルムに懸濁後カラムに充填したシリカゲ
ルを用いてクロマトグラフイーを行う。まずクロ
ロホルムを通塔することによつて不純物である黄
色系の色素が除去される。次いでクロロホルム：
メタノール（98：２、容量比）の混合液で活性物
質を溶出することができる。 ここではテトロカルシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、テト
ロノライド類化合物Ｆ―１、テトロカルシンＥ、
Ｆ、Ｋ混合物が溶出されてくるが、この溶出液の
後部にはテトロカルシンＩ、Ｊを含む画分および
Ｌ、Ｍを含む画分が溶出されてくる。 まず、テトロカルシンＫを多く含む画分を集め
て濃縮乾固し、少量のクロロホルム：メタノー
ル：水（３：１：１、容量比）の混合物の下層溶
媒に溶解する。これを前記下層液溶媒を用いて充
填したシリカゲルのカラムに通塔し、同じ溶媒で
溶出するとテトロカルシンＫとテトロカルシンＢ
を多く含む画分が得られる。このＫとＢの混合物
画分はさらに同じ溶媒で再クロマト後、シリカゲ
ル薄層クロマト処理することによつてテトロカル
シンＫとＢを分離できる。薄層クロマト処理はシ
リカゲル薄層（商品名DC―FertigPlatten
Kieselgel 60F254，E.Merck）を用い、酢酸エチ
ル：酢酸（20：１、容量比）で展開後Rf0.39に相
当する部分をかきとり、該展開溶媒もしくはアセ
トンで溶出し、溶出液を濃縮乾固するとテトロカ
ルシンＫが得られる。 次にテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｌ、Ｍを多く含む
画分を集めて濃縮乾固し、少量のクロロホルム：
メタノール：水（３：１：１、容量比）の混合物
の下層溶媒に溶解する。これを前記下層溶媒を用
いて充填したシリカゲルのカラムに通塔し、同じ
溶媒で溶出すると、テトロカルシンＪを含む画
分、テトロカルシンＩ、Ｍを含む画分、テトロカ
ルシンＧ、Ｌを含む画分がこの順に溶出されてく
る。 テトロカルシンＩ、Ｍを多く含む画分を、再ク
ロマト処理後、さらにシリカゲル薄層クロマト処
理することによつてテトロカルシンＩとＭを分離
し、テトロカルシンＭを得ることができる。薄層
クロマト処理はシリカゲル薄層（商品名DC―
FertigPlatten Kieselgel 60F254，E.Merck）を
用いた。まずクロロホルム：メタノール（９：
１、容量比）で展開後Rf0.48付近をかきとり、該
展開溶媒もしくはアセトンで溶出し、溶出液を濃
縮乾固した。これにはテトロカルシンＭとＩが含
まれているもので、両者を分離するため、これを
少量のアセトンに溶解後シリカゲル薄層を用い、
酢酸エチル：酢酸（20：１、容量比）で展開後
Rf0.40に相当する部分をかきとり、該展開溶媒も
しくはアセトンで溶出し、溶出液を濃縮乾固する
とテトロカルシンＭが得られる。酢酸エチル：酢
酸での展開においてRf0.25のところからは同様に
してテトロカルシンＩが得られる。 テトロカルシンＪを含む画分を集め、再クロマ
ト処理に付し、さらにシリカゲル薄層クロマト処
理することによつてテトロカルシンＪを得ること
ができる。薄層クロマトにはテトロカルシンＩの
ときと同じシリカゲル薄層を用いた。シリカゲル
薄層を用いクロロホルム：メタノール（９：１、
容量比）で展開後Rf0.50付近をかきとり、該展開
溶媒もしくはアセトンで溶出し、溶出液を濃縮乾
固した。これを少量のアセトンに溶解後シリカゲ
ル薄層を用い、クロロホルム：酢酸：水（４：
２：３、容量比）の下層を用いて二度展開後
Rf0.27に相当する部分をかきとり、該展開溶媒も
もしくはアセトンで溶出し、溶出液を濃縮乾固す
るとテトロカルシンＪが得られる。 テトロカルシンＬ、Ｇを含む画分についても再
クロマト処理に付し、さらにシリカゲル薄層クロ
マト処理することによつてテトロカルシンＬを得
ることができる。テトロカルシンＬ、Ｇを含む画
分を濃縮乾固し、少量のアセトンに溶解後シリカ
ゲル薄層を用い、クロロホルム：酢酸：水（２：
１：１、容量比）の下層で展開後Rf0.55に相当す
るところをかきとり、該展開溶媒もしくはアセト
ンで溶出し、溶出液を濃縮乾固するとテトロカル
シンＬが得られる。尚Rf0.51に相当するところを
かきとり同様に処理するとテトロカルシンＧが得
られる。 これらテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍを得
るに際し、必要に応じて晶出等の手段を加えても
よい。また分離を完全にするために上記と同じク
ロマトを繰返すかあるいはセフアデツクスLH―
20（Pharmacia Fine Chemical Inc.スウエーデ
ン）のカラムに通塔する操作を加えてもよい。 次に実施例をあげて本発明化合物の具体的製法
を示す。 実施例中、物質の動向は、バチルス・ズブチリ
スNo.10707を用いるバイオアツセイまたはTLCク
ロマトスキヤンナー法（島津クロマトスキヤンナ
ーCS910）（紫外部反射法、ダブルビーム、シン
グルスキヤン、波長サンプル260nm、リフアレン
ス350nm）を用いて追跡した。 実施例 １ 種菌としてミクロモノスポラ・チヤルセア
KY11091を用いた。該菌株を２容量の三角フ
フラスコ中の種培地〔KCl4ｇ／、MgSO4・
7H2O0.5ｇ／、KH2PO41.5ｇ／、硫安5.0
ｇ／、シユークロース20ｇ／、フラクトース
10ｇ／、グルコース10ｇ／、コーンスチーブ
リカー5.0ｇ／、CaCO320ｇ／PH7.0〕300ml
に植菌し、30℃で48時間振とう（220r.p.m）培養
した。かくして得られた種培養液を30容量のジ
ヤーフアーメンター中の下記組成の発酵培地15
に５％（容量）の割合で移し、30℃で通気撹拌方
式（回転数250r.p.m通気量15／min）により培
養を行つた。発酵培地組成：可溶性デンプン60
ｇ／、大豆粕粉末10ｇ／、ペプトン10ｇ／
、K2HPO40.5ｇ／、MgSO4・7H2O0.5ｇ／
、CaCO31ｇ／、PH7.2（殺菌前）にNaOHで
調整する。 培養中培地のPHは制御しないで、72時間培養し
た。培養液より菌体および沈殿物を別し、別液
13を得た。まず液13を１の非イオン性多
孔性樹脂（商品名「HP―10」三菱化成製）に通
塔して活性物質を吸着させ水洗後さらに30％
（Ｖ／Ｖ）アセトン水溶液で洗い不純物を除去す
る。次いでアセトンで溶出する。アセトン画分を
濃縮乾固し、30％（Ｖ／Ｖ）アセトン水溶液に溶
解する。この溶液を活性炭500mlを充填したカラ
ムに吸着させる。30％（Ｖ／Ｖ）アセトン水溶液
で洗滌後アセトンで活性画分を溶出する。この操
作で不純物として存在する色素の大部分を除くこ
とができる。活性画分を濃縮乾固し、少量のクロ
ロホルム（約10ml）に溶解する。このクロロホル
ム溶液を予めクロロホルムを溶媒として充填した
シリカゲル〔商品名：クロマトグラフ用シリカゲ
ル（100〜200メツシユ）関東化学、以下も同じ〕
（500ml）のカラムに静かに乗せ、まずクロロホル
ムで充分（約２）に洗い、次いでクロロホル
ム：メタノール（98：２、容量比）で溶出を行う
と、まずテトロカルシンＡ〜Ｄ、テトロノライド
類化合物Ｐ―１、テトロカルシンＥ、Ｆ、Ｋを主
成分とする混合物が溶出される。さらに同じ溶媒
で溶出を続けるとテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、
Ｌ、Ｍを含む画分が溶出されてくる。 テトロカルシンＫを多く含む画分を濃縮乾固
し、少量のクロロホルム：メタノール：H2O
（３：１：１、容量比）の混合物の下層溶媒に溶
解する。これを前記下層溶媒で充填したシリカゲ
ルカラム（500ml）に静かに乗せ、同じ溶媒で展
開するとテトロカルシンＫとテトロカルシンＢを
含む画分が、前記既出願のテトロカルシン類と分
離して溶出されてくる。このテトロカルシンＫと
Ｂを含む画分を集め濃縮乾固後、同じ溶媒で再ク
ロマト後、これをアセトンに溶解し、シリカゲル
薄層を用い、酢酸エチル：酢酸（20：１、容量
比）で展開後Rf0.39に相当する部分をかきとりア
セトンで溶出後濃縮乾固した。これを酢酸エチル
に溶解する。これを0.1NHClと振りまぜ酢酸エ
チル層を取り、濃縮乾固することによりテトロカ
ルシンＫが得られる。 このとき乾固したものを酢酸エチルに再溶解後
ヘキサンで沈殿させることによつても粉末が得ら
れる。 次にテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｌ、Ｍを含む前記
画分を集め濃縮乾固し、少量のクロロホルム：メ
タノール：H2O（３：１：１、容量比）の混合物
の下層溶媒に溶解する。これを前記下層溶媒で充
填したシリカゲルカラム（500ml）に静かに乗せ、
同じ溶媒で展開すると、テトロカルシンＪを含む
画分、テトロカルシンＩ、Ｍを含む画分、テトロ
カルシンＧ、Ｌを含む画分がこの場に溶出されて
くる。 テトロカルシンＩ、Ｍを得るには、再クロマト
後のテトロカルシンＩ、Ｍを含む画分を濃縮乾固
したあと、これをアセトンに溶解し、シリカゲル
薄層を用い、クロロホルム：メタノール（９：
１、容量比）で展開した。テトロカルシンＩ、Ｍ
に相当する部分（Rf0.48に相当する部分）をかき
とり、アセトンで溶出後、濃縮乾固した。これを
アセトンに溶解し、シリカゲル薄層を用い、酢酸
エチル：酢酸（20：１容量比）で展開後Rf0.25に
相当する部分をかきとりアセトンで溶出する。こ
れを濃縮乾固し酢酸エチルに溶解する。これを
0.1NHClと振りまぜ酢酸エチル層を取り、濃縮
乾固することによりテトロカルシンＩが得られ
る。 このとき乾固したものを酢酸エチルに再溶解後
ヘキサンで沈殿させることによつても粉末が得ら
れる。 上記酢酸エチルに酢酸溶出後での展開でRf0.40
に相当する部分を同様に処理することにより、テ
トロカルシンＭが得られる。 テトロカルシンＪを得るには、前記テトロカル
シンＪを含む画分をを再クロマトに付し、テトロ
カルシンＪを含む画分を濃縮乾固後、これをアセ
トンに溶解し、シリカゲル薄層を用い、クロロホ
ルム：メタノール（９：１、容量比）で展開し
た。テトロカルシンＪに相当する部分をかきとり
アセトンで溶出後濃縮乾固した。これをアセトン
に溶解し、シリカゲル薄層を用い、クロロホル
ム：酢酸：水（４：２：３、容量比）の下層を用
いて二度展開後Rf0.27に相当する部分をかきとり
アセトンで溶出する。これを濃縮乾固し酢酸エチ
ルに溶解する。これを0.1NHClを振りまぜ酢酸
エチル層を取り、濃縮乾固することによりテトロ
カルシンＪが得られる。 このとき乾固したものを酢酸エチルに再溶解後
ヘキサンで沈殿させることによつても粉末が得ら
れる。 テトロカルシンＬを得るには、再クロマト後の
テトロカルシンＬを含む画分を濃縮乾固したあ
と、少量のアセトンに溶解し、シリカゲル薄層を
用い、クロロホルム：酢酸：水（２：１：１、容
量比）の下層で展開後Rf0.55に相当するところを
かきとりアセトンで溶出した。 これを濃縮乾固し酢酸エチルに溶解する。これ
を0.1NHClと振りまぜ酢酸エチル層を取り、濃
縮乾固することによりテトロカルシンＬが得られ
る。 このとき乾固したものを酢酸エチルに再溶解後
ヘキサンで沈殿させることによつても粉末が得ら
れる。 このようにしてテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、
Ｌ、Ｍをそれぞれ２mg、2.1mg、11mg、２mg、1.2
mg得た。ここで得られたテトロカルシンＩ、Ｊ、
Ｋ、Ｌ、Ｍの理化学的性質、抗菌活性は前記の通
りである。 実施例 ２ 実施例１において、発酵培地組成を次のものに
代えて行う以外は実施例１と同様に培養を行つ
た。 発酵培地組成：可溶性デンプン40ｇ／、大豆
粕粉末30ｇ／、デキストリン５ｇ／、コーン
スチーブリカー５ｇ／、K2HPO40.5ｇ／、
MgSO4・7H2O0.5ｇ／、CaCO31ｇ／、PH7.0
（殺菌前）にNaOHで調整する。 培養液を、実施例１と同様に処理して、テトロ
カルシンＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍをそれれぞれ１mg、
1.3mg、0.5mg、1.2mg、0.8mg得た。
Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍを相互に区別できるのみならず、
これらと他のテトロカルシン類とを区別すること
もできる。 次に本発明のテトロカルシン類の製造法につい
て述べる。 テトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、およびＭを微
生物培養物から得るには、ミクロモノスポラ属に
属し、テトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの
少なくとも１種の生産能を有する微生物を栄養培
地に培養し、該化合物を培養物中に蓄積せしめ該
培養物から蓄積した該テトロカルシンの少なくと
も１種を採取することによつて該テトロカルシン
が得られる。 使用しうる微生物としてはミクロモノスポラ属
に属しテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、ＬおよびＭの
少なくとも１種の生産能を有する微生物であれ
ば、いずれの微生物も用いることができる。 好適な菌としては、ミクロモノスポラ・チヤル
セアKY11091株があげられる。該菌株は微工研
菌寄第4458号、NRRL11289として、それぞれ寄
託されている。該菌株の菌学的性質は特願昭53−
4596（特開昭54−138501）、特願昭54−152253（特
開昭56−75500）、同55−17498（特開昭56−
115794）、同55−24926（特開昭56−122394）明細
書に記載されている。 次に培養方法について述べる。 本発明の培養に用いる培地としては資化可能な
炭素源、窒素源、無機物、微量栄養素等を程よく
含有する培地であれば天然培地、合成培地いずれ
も使用可能である。 炭素源としてはグルコース、殿粉、デキストリ
ン、マンノース、フラクトース、シユークロー
ス、糖蜜などが単独または組み合わせて用いられ
る。さらに、菌の資化能によつては炭化水素、ア
ルコール類、有機酸なども用いうる。窒素源とし
ては無機および有機の窒素化合物例えば塩化アン
モン、硫酸アンモン、硝酸アンモン、硝酸ソー
ダ、尿素などがまた天然物由来の窒素源、例えば
ペプトン、肉エキス、酵母エキス、乾燥酵母、コ
ーン・スチープ・リカー、大豆粉、大豆粕粉末、
カザミノ酸などが単独または組み合わせて用いら
れる。無機物としては、食塩、塩化カリ、硫酸マ
グネシウム、炭酸カルシウム、燐酸二水素カリウ
ム、燐酸水素二カリウム、硫酸第一鉄、塩化カル
シウム、硫酸マンガン、硫酸亜鉛、硫酸銅などが
用いられる。さらに使用菌の生育やテトロカルシ
ンＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍの生産を促進する微量栄養
素例えばビタミンB1、ビオチンなどを適当に添
加することができる。 培養法としては、液体培養法、とくに深部撹拌
培養法がもつとも適している。培養温度は25〜40
℃、特に28〜38℃が最適で培地のPHはアンモニア
水や炭酸アンモン溶液などを添加して、PH４〜
10、好ましくは６〜８で培養を行なうことが望ま
しい。 液体培養で通常１日ないし７日培養を行なう
と、目的物質が培養液中に生成蓄積される。培養
液中の生成量が最大に達したときに培養を停止
し、菌体を別して得られる培養液中より目的物
を単離精製する。 培養液からのテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、
Ｌ、Ｍの単離精製には微生物代謝生産物をその培
養液から単離するためにふつう用いられる分離・
精製の方法が利用される。例えば、培養生産物を
培養液と菌体とに分離し、培養液そのまま（PH
6.0）非イオン性多孔性樹脂（商品名「HP―20」
三菱化成製など）を通過させ、抗菌活性を有する
成分を吸着させた後、メタノール、アセトン、酢
酸エチルなどを用いて吸着物質を脱着させる。こ
の脱着液を濃縮乾固し、水に溶解して活性炭素に
吸着させる。活性炭素からはアセトン、酢酸エチ
ルなどの有機溶媒で活性物質を溶出する。この溶
出液を濃縮乾固しクロロホルムに溶解させ、予め
クロロホルムに懸濁後カラムに充填したシリカゲ
ルを用いてクロマトグラフイーを行う。まずクロ
ロホルムを通塔することによつて不純物である黄
色系の色素が除去される。次いでクロロホルム：
メタノール（98：２、容量比）の混合液で活性物
質を溶出することができる。 ここではテトロカルシンＡ、Ｂ、Ｃ、Ｄ、テト
ロノライド類化合物Ｆ―１、テトロカルシンＥ、
Ｆ、Ｋ混合物が溶出されてくるが、この溶出液の
後部にはテトロカルシンＩ、Ｊを含む画分および
Ｌ、Ｍを含む画分が溶出されてくる。 まず、テトロカルシンＫを多く含む画分を集め
て濃縮乾固し、少量のクロロホルム：メタノー
ル：水（３：１：１、容量比）の混合物の下層溶
媒に溶解する。これを前記下層液溶媒を用いて充
填したシリカゲルのカラムに通塔し、同じ溶媒で
溶出するとテトロカルシンＫとテトロカルシンＢ
を多く含む画分が得られる。このＫとＢの混合物
画分はさらに同じ溶媒で再クロマト後、シリカゲ
ル薄層クロマト処理することによつてテトロカル
シンＫとＢを分離できる。薄層クロマト処理はシ
リカゲル薄層（商品名DC―FertigPlatten
Kieselgel 60F254，E.Merck）を用い、酢酸エチ
ル：酢酸（20：１、容量比）で展開後Rf0.39に相
当する部分をかきとり、該展開溶媒もしくはアセ
トンで溶出し、溶出液を濃縮乾固するとテトロカ
ルシンＫが得られる。 次にテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｌ、Ｍを多く含む
画分を集めて濃縮乾固し、少量のクロロホルム：
メタノール：水（３：１：１、容量比）の混合物
の下層溶媒に溶解する。これを前記下層溶媒を用
いて充填したシリカゲルのカラムに通塔し、同じ
溶媒で溶出すると、テトロカルシンＪを含む画
分、テトロカルシンＩ、Ｍを含む画分、テトロカ
ルシンＧ、Ｌを含む画分がこの順に溶出されてく
る。 テトロカルシンＩ、Ｍを多く含む画分を、再ク
ロマト処理後、さらにシリカゲル薄層クロマト処
理することによつてテトロカルシンＩとＭを分離
し、テトロカルシンＭを得ることができる。薄層
クロマト処理はシリカゲル薄層（商品名DC―
FertigPlatten Kieselgel 60F254，E.Merck）を
用いた。まずクロロホルム：メタノール（９：
１、容量比）で展開後Rf0.48付近をかきとり、該
展開溶媒もしくはアセトンで溶出し、溶出液を濃
縮乾固した。これにはテトロカルシンＭとＩが含
まれているもので、両者を分離するため、これを
少量のアセトンに溶解後シリカゲル薄層を用い、
酢酸エチル：酢酸（20：１、容量比）で展開後
Rf0.40に相当する部分をかきとり、該展開溶媒も
しくはアセトンで溶出し、溶出液を濃縮乾固する
とテトロカルシンＭが得られる。酢酸エチル：酢
酸での展開においてRf0.25のところからは同様に
してテトロカルシンＩが得られる。 テトロカルシンＪを含む画分を集め、再クロマ
ト処理に付し、さらにシリカゲル薄層クロマト処
理することによつてテトロカルシンＪを得ること
ができる。薄層クロマトにはテトロカルシンＩの
ときと同じシリカゲル薄層を用いた。シリカゲル
薄層を用いクロロホルム：メタノール（９：１、
容量比）で展開後Rf0.50付近をかきとり、該展開
溶媒もしくはアセトンで溶出し、溶出液を濃縮乾
固した。これを少量のアセトンに溶解後シリカゲ
ル薄層を用い、クロロホルム：酢酸：水（４：
２：３、容量比）の下層を用いて二度展開後
Rf0.27に相当する部分をかきとり、該展開溶媒も
もしくはアセトンで溶出し、溶出液を濃縮乾固す
るとテトロカルシンＪが得られる。 テトロカルシンＬ、Ｇを含む画分についても再
クロマト処理に付し、さらにシリカゲル薄層クロ
マト処理することによつてテトロカルシンＬを得
ることができる。テトロカルシンＬ、Ｇを含む画
分を濃縮乾固し、少量のアセトンに溶解後シリカ
ゲル薄層を用い、クロロホルム：酢酸：水（２：
１：１、容量比）の下層で展開後Rf0.55に相当す
るところをかきとり、該展開溶媒もしくはアセト
ンで溶出し、溶出液を濃縮乾固するとテトロカル
シンＬが得られる。尚Rf0.51に相当するところを
かきとり同様に処理するとテトロカルシンＧが得
られる。 これらテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍを得
るに際し、必要に応じて晶出等の手段を加えても
よい。また分離を完全にするために上記と同じク
ロマトを繰返すかあるいはセフアデツクスLH―
20（Pharmacia Fine Chemical Inc.スウエーデ
ン）のカラムに通塔する操作を加えてもよい。 次に実施例をあげて本発明化合物の具体的製法
を示す。 実施例中、物質の動向は、バチルス・ズブチリ
スNo.10707を用いるバイオアツセイまたはTLCク
ロマトスキヤンナー法（島津クロマトスキヤンナ
ーCS910）（紫外部反射法、ダブルビーム、シン
グルスキヤン、波長サンプル260nm、リフアレン
ス350nm）を用いて追跡した。 実施例 １ 種菌としてミクロモノスポラ・チヤルセア
KY11091を用いた。該菌株を２容量の三角フ
フラスコ中の種培地〔KCl4ｇ／、MgSO4・
7H2O0.5ｇ／、KH2PO41.5ｇ／、硫安5.0
ｇ／、シユークロース20ｇ／、フラクトース
10ｇ／、グルコース10ｇ／、コーンスチーブ
リカー5.0ｇ／、CaCO320ｇ／PH7.0〕300ml
に植菌し、30℃で48時間振とう（220r.p.m）培養
した。かくして得られた種培養液を30容量のジ
ヤーフアーメンター中の下記組成の発酵培地15
に５％（容量）の割合で移し、30℃で通気撹拌方
式（回転数250r.p.m通気量15／min）により培
養を行つた。発酵培地組成：可溶性デンプン60
ｇ／、大豆粕粉末10ｇ／、ペプトン10ｇ／
、K2HPO40.5ｇ／、MgSO4・7H2O0.5ｇ／
、CaCO31ｇ／、PH7.2（殺菌前）にNaOHで
調整する。 培養中培地のPHは制御しないで、72時間培養し
た。培養液より菌体および沈殿物を別し、別液
13を得た。まず液13を１の非イオン性多
孔性樹脂（商品名「HP―10」三菱化成製）に通
塔して活性物質を吸着させ水洗後さらに30％
（Ｖ／Ｖ）アセトン水溶液で洗い不純物を除去す
る。次いでアセトンで溶出する。アセトン画分を
濃縮乾固し、30％（Ｖ／Ｖ）アセトン水溶液に溶
解する。この溶液を活性炭500mlを充填したカラ
ムに吸着させる。30％（Ｖ／Ｖ）アセトン水溶液
で洗滌後アセトンで活性画分を溶出する。この操
作で不純物として存在する色素の大部分を除くこ
とができる。活性画分を濃縮乾固し、少量のクロ
ロホルム（約10ml）に溶解する。このクロロホル
ム溶液を予めクロロホルムを溶媒として充填した
シリカゲル〔商品名：クロマトグラフ用シリカゲ
ル（100〜200メツシユ）関東化学、以下も同じ〕
（500ml）のカラムに静かに乗せ、まずクロロホル
ムで充分（約２）に洗い、次いでクロロホル
ム：メタノール（98：２、容量比）で溶出を行う
と、まずテトロカルシンＡ〜Ｄ、テトロノライド
類化合物Ｐ―１、テトロカルシンＥ、Ｆ、Ｋを主
成分とする混合物が溶出される。さらに同じ溶媒
で溶出を続けるとテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、
Ｌ、Ｍを含む画分が溶出されてくる。 テトロカルシンＫを多く含む画分を濃縮乾固
し、少量のクロロホルム：メタノール：H2O
（３：１：１、容量比）の混合物の下層溶媒に溶
解する。これを前記下層溶媒で充填したシリカゲ
ルカラム（500ml）に静かに乗せ、同じ溶媒で展
開するとテトロカルシンＫとテトロカルシンＢを
含む画分が、前記既出願のテトロカルシン類と分
離して溶出されてくる。このテトロカルシンＫと
Ｂを含む画分を集め濃縮乾固後、同じ溶媒で再ク
ロマト後、これをアセトンに溶解し、シリカゲル
薄層を用い、酢酸エチル：酢酸（20：１、容量
比）で展開後Rf0.39に相当する部分をかきとりア
セトンで溶出後濃縮乾固した。これを酢酸エチル
に溶解する。これを0.1NHClと振りまぜ酢酸エ
チル層を取り、濃縮乾固することによりテトロカ
ルシンＫが得られる。 このとき乾固したものを酢酸エチルに再溶解後
ヘキサンで沈殿させることによつても粉末が得ら
れる。 次にテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｌ、Ｍを含む前記
画分を集め濃縮乾固し、少量のクロロホルム：メ
タノール：H2O（３：１：１、容量比）の混合物
の下層溶媒に溶解する。これを前記下層溶媒で充
填したシリカゲルカラム（500ml）に静かに乗せ、
同じ溶媒で展開すると、テトロカルシンＪを含む
画分、テトロカルシンＩ、Ｍを含む画分、テトロ
カルシンＧ、Ｌを含む画分がこの場に溶出されて
くる。 テトロカルシンＩ、Ｍを得るには、再クロマト
後のテトロカルシンＩ、Ｍを含む画分を濃縮乾固
したあと、これをアセトンに溶解し、シリカゲル
薄層を用い、クロロホルム：メタノール（９：
１、容量比）で展開した。テトロカルシンＩ、Ｍ
に相当する部分（Rf0.48に相当する部分）をかき
とり、アセトンで溶出後、濃縮乾固した。これを
アセトンに溶解し、シリカゲル薄層を用い、酢酸
エチル：酢酸（20：１容量比）で展開後Rf0.25に
相当する部分をかきとりアセトンで溶出する。こ
れを濃縮乾固し酢酸エチルに溶解する。これを
0.1NHClと振りまぜ酢酸エチル層を取り、濃縮
乾固することによりテトロカルシンＩが得られ
る。 このとき乾固したものを酢酸エチルに再溶解後
ヘキサンで沈殿させることによつても粉末が得ら
れる。 上記酢酸エチルに酢酸溶出後での展開でRf0.40
に相当する部分を同様に処理することにより、テ
トロカルシンＭが得られる。 テトロカルシンＪを得るには、前記テトロカル
シンＪを含む画分をを再クロマトに付し、テトロ
カルシンＪを含む画分を濃縮乾固後、これをアセ
トンに溶解し、シリカゲル薄層を用い、クロロホ
ルム：メタノール（９：１、容量比）で展開し
た。テトロカルシンＪに相当する部分をかきとり
アセトンで溶出後濃縮乾固した。これをアセトン
に溶解し、シリカゲル薄層を用い、クロロホル
ム：酢酸：水（４：２：３、容量比）の下層を用
いて二度展開後Rf0.27に相当する部分をかきとり
アセトンで溶出する。これを濃縮乾固し酢酸エチ
ルに溶解する。これを0.1NHClを振りまぜ酢酸
エチル層を取り、濃縮乾固することによりテトロ
カルシンＪが得られる。 このとき乾固したものを酢酸エチルに再溶解後
ヘキサンで沈殿させることによつても粉末が得ら
れる。 テトロカルシンＬを得るには、再クロマト後の
テトロカルシンＬを含む画分を濃縮乾固したあ
と、少量のアセトンに溶解し、シリカゲル薄層を
用い、クロロホルム：酢酸：水（２：１：１、容
量比）の下層で展開後Rf0.55に相当するところを
かきとりアセトンで溶出した。 これを濃縮乾固し酢酸エチルに溶解する。これ
を0.1NHClと振りまぜ酢酸エチル層を取り、濃
縮乾固することによりテトロカルシンＬが得られ
る。 このとき乾固したものを酢酸エチルに再溶解後
ヘキサンで沈殿させることによつても粉末が得ら
れる。 このようにしてテトロカルシンＩ、Ｊ、Ｋ、
Ｌ、Ｍをそれぞれ２mg、2.1mg、11mg、２mg、1.2
mg得た。ここで得られたテトロカルシンＩ、Ｊ、
Ｋ、Ｌ、Ｍの理化学的性質、抗菌活性は前記の通
りである。 実施例 ２ 実施例１において、発酵培地組成を次のものに
代えて行う以外は実施例１と同様に培養を行つ
た。 発酵培地組成：可溶性デンプン40ｇ／、大豆
粕粉末30ｇ／、デキストリン５ｇ／、コーン
スチーブリカー５ｇ／、K2HPO40.5ｇ／、
MgSO4・7H2O0.5ｇ／、CaCO31ｇ／、PH7.0
（殺菌前）にNaOHで調整する。 培養液を、実施例１と同様に処理して、テトロ
カルシンＩ、Ｊ、Ｋ、Ｌ、Ｍをそれれぞれ１mg、
1.3mg、0.5mg、1.2mg、0.8mg得た。
第１図はテトロカルシンＩの赤外部吸収スペク
トルを示す。第２図はテトロカルシンＩのPMR
スペクトルを示す。第３図はテトロカルシンＪの
赤外部吸収スペクトルを示す。第４図はテトロカ
ルシンＪのPMRスペクトルを示す。第５図はテ
トロカルシンＫの赤外部吸収スペクトルを示す。
第６はテトロカルシンＫのPMRスペクトルを示
す。第７図はテトロカルシンＬの赤外部吸収スペ
クトルを示す。第８図はテトロカルシンＬの
PMRスペクトルを示す。第９図はテトロカルシ
ンＭの赤外部吸収スペクトルを示す。第１０図は
テトロカルシンＭのPMRスペクトルを示す。
トルを示す。第２図はテトロカルシンＩのPMR
スペクトルを示す。第３図はテトロカルシンＪの
赤外部吸収スペクトルを示す。第４図はテトロカ
ルシンＪのPMRスペクトルを示す。第５図はテ
トロカルシンＫの赤外部吸収スペクトルを示す。
第６はテトロカルシンＫのPMRスペクトルを示
す。第７図はテトロカルシンＬの赤外部吸収スペ
クトルを示す。第８図はテトロカルシンＬの
PMRスペクトルを示す。第９図はテトロカルシ
ンＭの赤外部吸収スペクトルを示す。第１０図は
テトロカルシンＭのPMRスペクトルを示す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 一般式 （式中、〓で表される結合が二重結合である場
合、R1はホルミルで、R2は
【式】【式】 または【式】である。該結合が 一重結合である場合、R1は水素またはホルミル
で、R2は【式】である。）で表 されるテトロカルシン類およびその塩。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5693681A JPS57171997A (en) | 1981-04-17 | 1981-04-17 | Tetrocarcin and its preparation |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP5693681A JPS57171997A (en) | 1981-04-17 | 1981-04-17 | Tetrocarcin and its preparation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS57171997A JPS57171997A (en) | 1982-10-22 |
| JPS6338039B2 true JPS6338039B2 (ja) | 1988-07-28 |
Family
ID=13041402
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP5693681A Granted JPS57171997A (en) | 1981-04-17 | 1981-04-17 | Tetrocarcin and its preparation |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS57171997A (ja) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2000012494A1 (en) * | 1998-08-31 | 2000-03-09 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Apoptosis inducing agents |
-
1981
- 1981-04-17 JP JP5693681A patent/JPS57171997A/ja active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPS57171997A (en) | 1982-10-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPH0115514B2 (ja) | ||
| JPS6316120B2 (ja) | ||
| JPH09107985A (ja) | ビタミンｂ６の製造法 | |
| EP0091781B1 (en) | Improvement in lankacidins productions | |
| JPH0516438B2 (ja) | ||
| JPS6324000B2 (ja) | ||
| JPH0686682A (ja) | ４’，７，８−トリヒドロキシイソフラボンの製造方法 | |
| JPS6338038B2 (ja) | ||
| JPH0226957B2 (ja) | ||
| JPS61247396A (ja) | ゲニステインの製造法 | |
| US5126254A (en) | Process for preparation of streptovaricin | |
| JPH022589B2 (ja) | ||
| JPH0120153B2 (ja) | ||
| JP3067183B2 (ja) | Ｆｒ９００５０６物質の製造法 | |
| JPH0740950B2 (ja) | 微生物によるニコチアナミンの製造法 | |
| JPH03219887A (ja) | ストレプトバリシンの製造方法 | |
| JPS6034556B2 (ja) | 抗生物質ｃ−１５００３ | |
| JPS6253518B2 (ja) | ||
| JP2716728B2 (ja) | 新規微生物並びに９−ケト型１６員環マクロライド抗生物質の製法 | |
| JP3390072B2 (ja) | Ｌ−スレオ−ヒドロキシアスパラギン酸の製造法及び精製法 | |
| JPH0479354B2 (ja) | ||
| JP2564379B2 (ja) | 新規物質ｏｍー００１ | |
| JPH0139436B2 (ja) | ||
| JPS6320215B2 (ja) | ||
| JPH03219888A (ja) | ストレプトバリシンの製法 |