JPS6320215B2 - - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はコレステロール生合成阻害作用、抗動
脈硬化作用、抗高脂血作用などを有する新生理活
性物質MB―530Bカルボン酸エステルの製造法
に関する。 動脈硬化、高脂血症などは体内におけるコレス
テロールの蓄積が原因の一つであることが知られ
ている。そこで本発明者らはコレステロールの生
合成を阻害することにより、これらの疾病を予防
し、或いは治療することができるとの考えに基づ
き、微生物培養液中のコレステロール生合成阻害
物質を系統的に探求し、モナスカス属の培養液か
ら複数の阻害物質を採取した。 この物質はラツトを用いた動物実験により、血
中、肝臓中のコレステロールの濃度を降下させる
効果を有することが判り、我々はこの物質をMB
―530BおよびMB―530Bカルボン酸金属塩と称
することにした。 MB―530BおよびMB―530Bカルボン酸金属
塩は新規物質であり、次の化学構造を有する。 （式中、Ｍは金属元素、ｎは該金属元素の原子
価を示す。） 本発明者らはさらに研究を重ねた結果、前記
MB―530BまたはMB―530Bカルボン酸金属塩
より誘導されたMB―530Bカルボン酸エステル
もまたすぐれたコレステロール合成阻害作用、抗
動脈硬化作用、抗高脂血作用などを有することを
見出し、本発明を完成した。 MB―530Bカルボン酸エステルは次の化学式
を有する。 上記式中、Ｒはメチル、エチル、ｎ―プロピ
ル、イソプロピル、ｎ―ブチル、ｎ―ヘキシルな
どのアルキル基；ベンジル、２―メチルベンジ
ル、３―メチルベンジル、４―メチルベンジル、
２―エチルベンジル、３―エチルベンジル、４―
エチルベンジル、２―メトキシベンジル、３―メ
トキシベンジル、４―メトキシベンジル、２―エ
トキシベンジル、３―エトキシベンジル、４―エ
トキシベンジル、２―クロルベンジル、３―クロ
ルベンジル、４―クロルベンジル、２―ブロモベ
ンジル、３―ブロモベンジル、４―ブロモベンジ
ルなどの非置換またはアルキル基、アルコキシ基
もしくはハロゲン原子で置換されたベンジル基；
を示す。 前記式（）で示されるMB―530Bカルボン
酸エステルは新規化合物であり、微生物を培養し
て培養物からMB―530Bを採取し、それからMB
―530Bカルボン酸エステルを製造することがで
きる。 本発明において用いうる微生物は、モナスカス
属に属するMB―530B生産菌であり、好適には
モナスカス・アンカ（Monascus anka）
SANK10171（IFO6540）、モナスカス・パキシイ
（Monascus pa―xii）、SANK11172（IFO8201）、
モナスカス・パープルス（Monascus
purpurous）SANK10271（IFO4513）、モナスカ
ス・ルーバー（Monascus ruber）SANK11272
（IFO9203）、同SANK17075（CBS832.70）、同
SANK17175（CBS503.70）、同SANK17275
（ATCC18199）、同SANK15177（微工研条寄第
1340号；FERM BP―1340）、同SANK13778（微
工研条寄第1343号；FERM BP―1343）、同
SANK10671（微工研条寄第1342号；FERM BP
―1342）、同SANK18174（微工研条寄第1342号；
FERM BP―1342）、モナスカス・ビトリユース
（Monascus vitreus）SANK10960（国立衛試609，
ｅ―609）（微工研条寄第4960号；FERM BP―
1344）が用いられる。これらの菌はいずれも通産
省工業技術院微生物工業技術研究所に寄託されて
いるか、或いはIFO，CBS若しくはATCCより容
易に入手しうるものである。 前記生産菌のうちで本発明者らが特に有効であ
ると認める菌株は、例えばモナスカス・ルーバー
SANK11272（IFO9203）或いは土壌から本発明者
らによつて分離同定されたモナスカス・ルーバー
の４菌株、SANK15177，SANK13778，
SANK18174およびSANK10671株であり、この
４菌株の菌学的特徴は次に記載する通りである。 SANK155177菌： 本菌は神奈川県大和市つきみ野の土壌から分離
された菌株で、ポテトデキストロース寒天培地
上、25℃での生育は良好で培養基中に黄褐色〜赤
褐色の可溶性色素を産生し、基底菌糸層上には子
のう果を多数形成する。 オートミール寒天培地上では淡褐色となり生育
もよく、子のう果の形成も良好である。子のう果
は短柄上に形成され球形、直径30〜60μm、柄は
ほぼ無色、分枝性25〜60×3.5〜5.0μm。子のうは
消失性のため明りようには観察されない。 子のう胞子は無色、卵形、表は平滑、4.5〜6.5
×4.0〜5.0μm。分生子は組織分裂性分節型で求基
的に連鎖する、7.0〜10.0×6.0〜10.0μm。 本菌は37℃でも生育するが23〜30℃位が適温で
ある。 SANK13778菌： 本菌は福島県耶摩郡猪苗代町長田の土壌より分
離された菌株で培地上の生育状態は前述の菌株に
近似するが、ポテトデキストロース寒天培地上お
よびオートミール寒天培地上でも淡赤褐色〜赤褐
色の可溶性色素を産生する点が異なる。 子のう果は直径35〜75μm、柄は30〜70×3.5〜
5.0μm。子のうは観察されない。 子のう胞子は無色、卵形、平滑、4.5〜6.0×4.0
〜5.0μm。分生子は7.0〜10.0×6.0〜10.0μm。 SANK18174： 本菌は北海道後志支庁積丹郡積丹町の土壌から
分離された菌株で培地上での生育状態は前記の菌
株に似るが、前記２種の培養基上で淡桃色の色素
を産生する。 子のう果は直径20〜70μm、柄は20〜60×3.0〜
5.0μm、子のうは観察されない。 子のう胞子は無色、卵形、平滑、5.0〜7.0×4.0
〜5.5μm。分生子は連鎖し無色、多くは洋なし型
6.0〜9.5×6.0〜10.0μm。 SANK10671： 本菌は東京都品川区の土壌から分離された菌株
で、前記２種の培養基上での生育は良好で、その
状態は前記の菌株に似るが、可溶性色素は暗赤色
である。 子のう果は30〜80μm、柄は30〜70×3.0〜
5.0μm、子のうは観察されない。 子のう胞子は無色、卵形、4.5〜6.5×4.0〜
5.0μm。分生子は無色、洋なし型〜楕円型、6.0〜
10.0×6.0〜8.5μm。 以上の結果から、これら４菌株、
SANK15177，SANK13778，SANK18174、およ
びSANK10671をモナスカス・ルーバー
（Monascus ruber van Tieghem）と同定した。 なお、モナスカス・ルーバーに関する詳細な菌
学的記載は次の文献に報告されている。 高田正樹「日本菌類誌資料(7)」（日本菌学会会
報９巻125〜130頁1969年）およびその分生子世代
についてはG.T.Cole and W.B.Kend―rick
「Conidium ontogeny in hyphomycetes.The
imperfect state of Monascus ruber and its
me―ristem arthrospores」（Canadian Journal
of Botany，46巻987頁1968年）。 上記以外のモナスカス属菌でもMB―530B生
産能を示すものであれば、その変種或いは変異株
を問わず、使用しうることはいうまでもない。 MB―530Bはこれらの物質を生産する菌株を
カビの培養法として公知の培養法により好気的に
培養して培養物中に生産せしめられる。例えば
MB―530B生産菌株は、Difco社製ポテトーデキ
ストロースーアガー培地に継代培養され、該物質
生産のためにこの寒天培地上の発育菌体を直接生
産培地に接種して培養できる。また生産培地に発
育させた菌体を新しい生産培地に培養して、そこ
にMB―530Bを生産させることができる。 MB―530B生産菌は７〜35℃で発育するが、
該物質の生産には通常20〜30℃が好ましい。MB
―530Bを生産するモナスカス属菌を培養するた
めには、カビその他の微生物の培養に公知の栄養
源を利用することができる。例えば、グルコー
ス、マルトース、デキストリン、デンプン、ラク
トース、サツカロース、グリセリン等を炭素源と
して利用できる。これらの炭素源の中でグルコー
スおよびグリセリンは該物質生産に好ましい炭素
源である。 MB―530Bを生産するため、カビその他微生
物の発育のため公知の窒素源はすべて利用でき
る。例えば、ペプトン、肉エキス、酵母、酵母エ
キス、大豆粉、落花生粉、コーンスチープリカ
ー、米ぬか、無機窒素源等を利用できる。必要と
するときは、無機塩、金属塩を加え、また重金属
の微量を加えることもできる。 MB―530Bはその生産菌を好気的に培養して
得られるが通常用いられる好気培養法、例えば、
固体培養法、振とう培養法、通気撹拌培養法が用
いられる。培養或いは培地滅菌中消泡を必要とす
るときは、シリコンオイル、界面活性剤等の消泡
剤が使用できる。培養温度は20〜30℃が好まし
い。 培養はMB―530Bが実質的に蓄積されるまで
続け、本物質の培養液からの抽出は、後記実施例
に示すごとく、本発明者らによつて明らかにされ
た本物質の性状にもとづいて、種々の方法を適当
に組合わせることによつて行ない得る。すなわ
ち、培養液から例えばエーテル、酢酸エチル、
クロロホルムなどの疎水性溶剤による抽出、菌体
から例えばアセトン、アルコールなどの親水性溶
剤による抽出を行ない、濃縮後、アセトン、アル
コール等極性の大きい溶剤への溶解、石油エーテ
ル、ヘキサン等極性の小さい溶剤による不純物の
除去、化学的な変換、セフアデツクスカラムによ
るゲル過、活性炭、シリカゲル等を用いる吸着
クロマトグラフイー、高速液体クロマトグラフイ
ー、低極性化してから精製する方法や金属塩の
まゝ精製する方法等の手段を適当に組む合わせ、
培養物からMB―530Bを単離する。 MB―530Bカルボン酸金属塩はMB―530Bを
金属塩を形成する化合物と反応させることによつ
て得られる。 またMB―530Bカルボン酸金属塩は酸触媒の
存在下で容易に、より低極性のMB―530Bに変
換する。またカセイアルカリあるいは炭酸アルカ
リなどのアルカリ性下で金属塩に戻る。この相互
の変換は定量的に行なうことができる。 MB―530Bカルボン酸金属塩としてはナトリ
ウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウ
ム、マグネシウムなどのアルカリ土類金属塩、お
よびアルミニウム塩、鉄塩、亜鉛塩、銅塩、ニツ
ケル塩およびコバルト塩などがあげられる。 このようにして得たMB―530Bはアセチルク
ロライドの存在下で種々の脂肪族または芳香族ア
ルコールと反応させMB―530Bカルボン酸エス
テルを製造することができる。またMB―530B
カルボン酸金属塩はハロゲン化アルキルまたはハ
ロゲン化ベンジル、例えばヨウ化アルキルと反応
させ、MB―530Bカルボン酸エステルを製造す
ることができる。 以下実施例により詳細に説明する。 実施例 １ MB―530Bカルボン酸メチルエステル グルコース５％、コーン・ステイーブ・リカー
0.5％、ペプトン（極東）２％、塩化アンモニウ
ム0.5％を含む培地（滅菌前PH5.5）300を600
容培養タンクにとり、モナスカス・ルーバー
SANK18174を接種して26℃、通気量300／分、
撹拌190回転／分で116時間培養し、培養液（菌体
を含む）を6N塩酸でPH3.4としてから、メタノー
ル800で抽出し、ハイフロスーパーセル６Kgを
加え、フイルタープレスで過しメタノール抽出
液1100を得た。ついでこの抽出液を飽和食塩水
200とエチルシクロヘキサン180で洗浄したあ
と、エチレンダイクロライド600で阻害物質を
抽出し、この抽出液にトリフルオロ酢酸50ｇを加
えて80℃，30分間反応させた。この抽出液を２％
重曹水200、ついで10％食塩水200で洗い、濃
縮し、油状物135ｇを得た。この油状物を400mlの
メタノールに溶解し、うち20ml（油状物として約
6.8ｇをプレパツクC₁₈カラム（逆相カラム）を装
着した大量分取専用高速液体クロマトグラフイ
ー、システム500型（ウオーターズ社製）にかけ
た。展開溶媒はメタノール／水（85：15，v/v）
を用い、本体に接続した示差屈折計で観察しなが
ら流速200ml／分で展開し（展開時間約10分）、示
差屈折計の示す主ピークを分取した。この操作を
くりかえして得た主ピーク画分を集め濃縮し油状
物10.2ｇを得、30mlメタノールに溶解し、うち６
ml（油状物として約２ｇ）を再び前述のクロマト
グラフイーにかけた。展開溶媒はメタノール／水
（80：20，v/v）を用い、流速200ml／分で展開
し、主ピーク部分を集めた。この操作をくりかえ
して主ピーク画分を集め濃縮し、含水メタノール
中から粗結晶1170mgを得た。この粗結晶をさらに
エタノールで再結晶化をくりかえし、864mgの
MB―530Bを得た。 200mgのMB―530Bをモレキユラーシーブ3Aで
脱水したメタノール20ml中に溶解し、さらにアセ
チルクロライドを数滴加え室温で３時間撹拌し
た。溶媒を留去し酢酸エチル50mlを加え抽出し、
抽出液を２％重曹水、および飽和食塩水で洗浄
後、芒硝で脱水し、溶媒を留去した。乾固物をベ
ンゼンで調製したシリカゲル（ワコーゲルＣ―
100，10ｇ）に吸着させ、酢酸エチル―ベンゼン
（６：94）の展開溶媒で溶出する画分を集め、溶
媒を留去し65mgの無色油状のMB―530Bカルボ
ン酸メチルエステルを得た。 分子量 436.6（質量分折） 分子式 C₂₅H₄₀O₆ 比旋光度 〔α〕_D＝＋208゜（Ｃ＝1.05） 赤外線吸収スペクトル（CHCl₃）：第１図 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：第２図 実施例 ２ MB―530Bカルボン酸メチルエステル 可溶性デンプン1.5％、グリセリン1.5％、魚粉
２％、炭酸カルシウム0.2％を含む培地（滅菌前
PH7.4）300を600容培養タンクにとり、モナ
スカス・ルーバーSANK17075（CBS832.70）を接
種して温度26℃、通気量300／分、撹拌190回
転／分で120時間培養し、得られた培養液をフイ
ルタープレスにかけて湿菌体35Kgを得た。これに
水100を加え、撹拌しながらカセイソーダでPH
12に調整し、室温で１時間おいた後に、ハイフロ
ースーパーセル２Kg加え、フイルタープレスで
過した。液を塩酸でPH10にもどし、HP―20樹
脂５をつめたカラムに吸着させ、15の水と10
％のメタノール水で洗浄後90％メタノールで溶出
した。溶出液約10を濃縮し、残つた水層を塩酸
でPH２とした後、酢酸エチルで抽出した。抽出液
を飽和食塩水で洗浄し、芒硝で脱水後濃縮乾固し
たところMB―530Bカルボン酸を含む油状物質
50ｇを得た。これにメタノールを加え100mlとし
た後、このうちの20mlを逆相カラムを装着した大
量分取専用高速液体クロマトグラフイー（実施例
１で用いたものと同じ）に注入した。２％の酢酸
を含む20％メタノール水で200ml／分の流速で分
離し、示差屈折計の示す主ピークを（７〜10分）
分取した。残りの80mlについても同様にこの操作
をくりかえし得たピーク画分を濃縮、メタノール
を除去後、酢酸エチルで抽出し、ｎ―ヘプタンを
加えながら濃縮乾固し、油状物1.2ｇを得た。さ
らにこれを20mlのメタノールにとかし、再度前述
のクロマトグラフイーを同条件下で行ない、MB
―530Bを150mg得た。ナトリウム塩とするため
に、これに２mlのメタノールと水100mlを加え1N
カセイソーダでPH8.0とし、透明な水溶液とした
後、HP―20 10mlをつめたカラムに吸着させ、
100mlの水で洗つた後、80％メタノールで溶出、
濃縮によりメタノール除去後凍結乾燥し、130mg
のMB―530Bカルボン酸ナトリウム塩の白色粉
末を得た。 ここに、MB―530Bカルボン酸ナトリウム塩
の物性は次の通りである。 １ 元素分析値（％） 計算値 Ｃ；64.84 Ｈ；8.38 Na；5.17 実測値 Ｃ；64.78 Ｈ；8.55 Na；5.21 ２ 分子量〔質量分析（F.D.mass）〕444 ３ 分子式 C₂₄H₃₇O₆Na ４ 紫外部吸収スペクトル λ_nax 232nm（log ε＝4.30） 239nm（log ε＝4.36） 248nm（log ε＝4.19） ５ 赤外部吸収スペクトル λ_naxcm^-1： KBrペレツトにて測定。 3400，1725，1580，1400 ６ NMRスペクトル（D₂O，δ：ppm） 0.85（6H、多重線），1.1（6H、多重線），3.7
（1H、多重線），4.1（1H、多重線），5.35
（1H、ブロードー重線），5.6（1H、ブロード
ー重線），6.0（2H、多重線） ７ 高速液体クロマトグラフイー 保持時間 8.5分 （カラム、マイクロボンダパツクC₁₈，60％
メタノール／水＋PIC−Ａ（ウオーターズ社）
0.1％、流速1.5ml／分） ８ 溶解性 水に可溶、有機溶媒に不溶 ９ 比旋光度 〔α〕²⁵ _D＝＋266゜（Ｃ＝0.33、水） MB―530Bカルボン酸ナトリウム塩100mgを２
mlのジメチルスルホキサイドに溶かし、ヨウ化メ
チル50μlを加え、還流冷却装置をつけて撹拌しな
がら、40―50℃で５時間反応させた。この反応液
に水５mlを加えジクロルメタン10mlで抽出し、溶
媒を留去した。乾固物をベンゼンで調製したシリ
カゲルカラム（ワコーゲルＣ―100，10ｇ）に吸
着させ、酢酸エチル―ベンゼン（４：96）の展開
溶媒で溶出する画分を集め、溶媒を留去し油状の
MB―530Bカルボン酸メチルエステルを35mg得
た。 得られたMB―530Bカルボン酸メチルエステ
ルの物性は実施例１と同じであつた。 このようにMB―530Bカルボン酸エステルは
実施例１の方法でも実施例２の方法でも製造する
ことができるが、以下実施例１の方法に準じて行
なつた種々のMB―530Bカルボン酸エステルの
製造法の実施例を示す。なお、MB―530Bの製
造法は実施例１と同様である。 実施例 ３ MB―530Bカルボン酸エチルエステル MB―530B100mgをモレキユラーシーブ3Aで脱
水したエタノール15ml中に溶解し、さらにアセチ
ルクロライドを数滴加え室温で３時間撹拌した。
溶媒を留去しし酢酸エチル50mlを加え抽出し、抽
出液を２％重曹水および飽和食塩水で洗浄後、芒
硝で脱水し、溶媒を留去した。乾固物をベンゼン
で調製したシリカゲル（ワコーゲルＣ―100，10
ｇ）に吸着させ酢酸エチル―ベンゼン（６：94）
の展開溶媒で溶出する画分を集め、溶媒を留去し
30mgの無色油状のMB―530Bカルボン酸エチル
エステルを得た。 分子量 450.6（質量分析） 分子式 C₂₆H₄₂O₆ 赤外線吸収スペクトル（CHCl₃）：第３図 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：第４図 実施例 ４ MB―530Bカルボン酸ｎ―ブチルエステル MB―530B200mgをモレキユラーシーブ3Aで脱
水したｎ―ブタノール20ml中に溶解し、さらにア
セチルクロライドを数滴加え室温で２時間撹拌し
た。溶媒を留去し酢酸エチル50mlを加え抽出し、
抽出液を２％重曹水、および飽和食塩水で洗浄
後、芒硝で脱水し、溶媒を留去した。乾固物をベ
ンゼンで調製したシリカゲル（ワコーゲルＣ―
100，10ｇ）に吸着させ、酢酸エチル―ベンゼン
（４：96）の展開溶媒で溶出する画分を集め、溶
媒を留去し80mgの無色油状のMB―530Bカルボ
ン酸ｎ―ブチルエステルを得た。 分子量 478.7（質量分析） 分子式 C₂₈H₄₆O₆ 赤外線吸収スペクトル（CHCl₃）：第５図 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：第６図 実施例 ５ MB―530Bカルボン酸ベンジルエステル MB―530B200mgをモレキユラーシーブ3Aで脱
水したベンジルアルコール20ml中に溶解し、さら
にアセチルクロライドを数滴加え室温で３時間撹
拌した。溶媒を留去し酢酸エチル50mlを加え抽出
し、抽出液を２％重曹水、および飽和食塩水で洗
浄後、芒硝で脱水し、溶媒を留去した。乾固物を
ベンゼンで調製したシリカゲル（ワコーゲルＣ―
100，10ｇ）に吸着させ、酢酸エチル―ベンゼン
（４：96）の展開溶媒で溶出する画分を集め、溶
媒を留去し70mgの無色油状のMB―530Bカルボ
ン酸ベンジルエステルを得た。 分子量 498.6（質量分析） 分子式 C₃₀H₄₂O₆ 赤外線吸収スペクトル（CHCl₃）：第７図 核磁気共鳴スペクトル（CDCl₃）：第８図 次に、以下実施例２の方法に準じて行なつた
MB―530Bカルボン酸エステルの製造法の実施
例を示す。なお、MB―530Bの製造法は実施例
１と同様である。 実施例 ６ MB―530Bカルボン酸メチルエステル 実施例１と全く同様にして培養、抽出、濃縮
し、高速液体クロマトグラフイーにかけ、エタノ
ールで再結晶化をくり返して得た段階の結晶500
mgを50mlのメチレンクロライドに溶解し、これに
ミリポアフイルターで過した飽和水酸化カルシ
ウム水溶液約20mlを加え、室温ではげしく撹拌し
た。溶液のPHが８以下に低下したときには上記水
酸化カルシウム水溶液を10mlずつ加え撹拌を続
け、PHがもはや低下しなくなつた時点（水酸化カ
ルシウム溶液を合計50ml添加）で、蒸留水を加
え、分液ロートに移し溶媒層を集め溶媒を留去し
た。乾固物にｎ―ヘプタンを加え、超音波処理し
て粉末化後過し乾燥させMB―530Bカルボン
酸カルシウム塩の粉末450mgを得た。 かくして得られたMB―530Bカルボン酸カル
シウム塩の物性は次の通りである。 １ 分子量 441（質量分析） ２ 分子式 C₂₄H₃₇O₆1/2Ca ３ 融点 155〜165℃（分解） ４ 比旋光度 〔α〕_D＝＋209゜（Ｃ＝1.48） ５ 赤外部吸収スペクトルν_naxcm^-1： KBrペレツトにて測定。 3400，1730，1580，1440 ６ NMRスペクトル（CD₃OD，δ：ppm）0.85
（6H、多重線），1.1（6H、多重線），3.7（1H、
多重線），4.2（1H、多重線），5.35（1H、ブロー
ドー重線），5.5（1H、ブロードー重線），5.9
（2H、多重線） このようにして得られたMB―530Bカルボン
酸カルシウム塩500mgを５mlのジメチルスルホキ
サイドに溶かし、ヨウ化メチル0.3mlを加え、還
流冷却装置をつけて撹拌しながら、40〜50℃で５
時間反応させた。この反応液に水５mlを加えジク
ロルメタン50mlで抽出し溶媒を留去した。乾固物
をベンゼンで調製したシリカゲルカラム（ワコー
ゲルＣ―100，10ｇ）に吸着させ、酢酸エチル―
ベンゼン（４：96）の展開溶媒で溶出する画分を
集め、溶媒を留去し油状のMB―530Bカルボン
酸メチルエステルを100mg得た。 得られたMB―530Bカルボン酸メチルエステ
ルの物性は実施例１と同じであつた。 次にMB―530Bカルボン酸エステルのコレス
テロール合成阻害作用、血清コレステロール低下
作用、毒性、有効量等を示す。 １ コレステロール合成阻害作用 MB―530Bカルボン酸エステルはコレステロ
ール合成経路上の律速酵素である３―ハイドロキ
シ―３―メチルグルタリル・コエンザイムＡリダ
クターゼ〔３―hydroxy―３―me―thylglutaryl
（HMG）―Co Ａ reductase〕を特異的に阻害
する。文献記載の方法〔アナリテイカル・バイオ
ケミストリー（Anal.Biochem.）31巻、383頁
（1969年）〕で測定した本酵素活性を50％阻害する
MB―530Bカルボン酸エステルの濃度を表１に
示す。MB―530Bカルボン酸エステルのコレス
テロール合成阻害作用〔ジヤーナル・オブ・バイ
オロジカル・ケミストリー（J.Biol.Chem.）247
巻、4914頁（1972年）記載の方法で測定〕は極め
て強力である。すなわち表１に示すようにコレス
テロール合成を50％阻害する濃度は、公知の同種
の強力な阻害剤ML―236B（特開昭50―155690）
が10nｇ／mlであるのに対してMB―530Bカルボ
ン酸のメチル、エチルおよびベンジルエステルは
約1nｇ／mlであり、約10倍も強力な活性を有す
る。

【表】

【表】 ２ 血清コレステロール低下作用 １群５匹のラツト（体重約300ｇ）にトライト
ンWR1339（商品名）（本物質は血中コレステロー
ルの濃度を上昇せしめる作用がある）400mg／Kg
静注し、同時にMB―530Bカルボン酸エステル
を経口投与し、20時間後に放血致死させ、血液、
肝臓を採取し、常法によりコレステロールを測定
した。その結果を表２に示す。

【表】 に対する低下率
３ 急性毒性 MB―530Bカルボン酸エステル（メチル、エ
チル、ｎ―ブチル、ベンジル）のマウスに対する
経口および腹腔内投与による急性毒性試験を行な
つた。その結果、これらの物質を投与した動物の
50％を致死させる薬物量（LD50）は、それぞれ
経口投与では2000mg／Kg以上、腹腔内投与では
500mg／Kg以上で、極めて低毒性であつた。 以上の試験例から明らかなようにMB―530B
カルボン酸エステルはコレステロールの生合成を
阻害することにより、血中の脂質を低下させる作
用を有し、例えば抗脂血剤、動脈硬化予防薬とし
て医薬に使用することができる。 MB―530Bカルボン酸エステルは経口的また
は非経口的に例えばカプセル剤、錠剤、注射剤等
の形で投与することができる。通常は経口剤が好
適である。成人の治療に用いられる場合の投与量
は、投与経路および投与回数により異なるが１日
0.5〜100mgの範囲、例ええば0.5〜10mgが好まし
い。

【図面の簡単な説明】

第１図はMB―530Bカルボン酸メチルエステ
ルの赤外線吸収スペクトルを示し、第２図は同物
質の核磁気共鳴スペクトルを示す。第３図はMB
―530Bカルボン酸エチルエステルの赤外線吸収
スペクトルを示し、第４図は同物質の核磁気共鳴
スペクトルを示す。第５図はMB―530Bカルボ
ン酸ｎ―ブチルエステルの赤外線吸収スペクトル
を示し、第６図は同物質の核磁気共鳴スペクトル
を示す。第７図はMB―530Bカルボン酸ベンジ
ルエステルの赤外線吸収スペクトルを示し、第８
図は同物質の核磁気共鳴スペクトルを示す。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ モナスカス属に属するMB―530B生産菌を
   培養してMB―530Bを採取し、得られたMB―
   530Bをアルコールと反応させることを特徴とす
   る、 式 （式中、Ｒはアルキル基：あるいは非置換また
   はアルキル基、アルコキシ基もしくはハロゲン原
   子で置換されたベンジル基を示す。）で示される
   MB―530Bカルボン酸エステルの製造法。 ２ モナスカス属に属するMB―530B生産菌が
   モナスカス・アンカ（Monascus anka）
   SANK10171（IFO6540）、モナスカス・パキシイ
   （Monascus paxii）SANK11172（IFO8201）、モ
   ナスカス・パープルス（Monascus purpurous）
   SANK10271（IFO4513）、モナスカス・ルーバー
   （Monascus ruber）SANK11272（IFO9203）、同
   SANK17075（CBS832.70）、同SANK17175
   （CBS503.70）、同SANK17275（ATCC18199）、同
   SANK15177（微工研条寄第1340号）、同
   SANK13778（微工研条寄第1343号）、同
   SANK10671（微工研条寄第1342号）、同
   SANK18174（微工研条寄第1341号）、モナスカ
   ス・ビトリユース（Monascus vitreus）
   SANK10960（国立衛試609，ｅ―609）（微工研条
   寄第1344号）である特許請求の範囲第１項記載の
   製造法。 ３ モナスカス属に属するMB―530B生産菌を
   培養して、MB―530Bを採取し、得られたMB―
   530Bを金属塩を形成する化合物と反応させ、次
   いで得られたMB―530Bカルボン酸金属塩をハ
   ロゲン化アルキルまたはハロゲン化ベンジルと反
   応させることを特徴とする、 式 （式中、Ｒはアルキル基：あるいは非置換また
   はアルキル基、アルコキシ基もしくはハロゲン原
   子で置換されたベンジル基を示す。）で示される
   MB―530Bカルボン酸エステルの製造法。 ４ モナスカス属に属するMB―530Bカルボン
   酸生産菌がモナスカス・アンカ（Monascus
   anka）SANK10171（IFO6540）、モナスカス・パ
   キシイ（Monascus paxii）SANK11172
   （IFO8201）、モナスカス・パープルス
   （Monascus purpurous）SANK10271
   （IFO4513）、モナスカス・ルーバー（Monascus
   ruber）SANK11272（IFO9203）、同SANK17075
   （CBS832.70）、同SANK17175（CBS503.70）、同
   SANK17275（ATCC18199）、同SANK15177（微
   工研条寄第1340号）、同SANK13778（微工研条寄
   第1343号）、同SANK10671（微工研条寄第1342
   号）、同SANK18174（微工研条寄第1341号）、モ
   ナスカス・ビトリユース（Monascus vitreus）
   SANK10960（国立衛試609，ｅ―609）（微工研条
   寄第1344号）である特許請求の範囲第３項記の製
   造法。