JPS6353191B2 - - Google Patents

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JPS6353191B2
JPS6353191B2 JP58069319A JP6931983A JPS6353191B2 JP S6353191 B2 JPS6353191 B2 JP S6353191B2 JP 58069319 A JP58069319 A JP 58069319A JP 6931983 A JP6931983 A JP 6931983A JP S6353191 B2 JPS6353191 B2 JP S6353191B2
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JP
Japan
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acid
hydrogen
group
methyl
compounds
Prior art date
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Application number
JP58069319A
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English (en)
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JPS58192880A (ja
Inventor
Kurisuteru Yunguren Urufu
Eriku Shesutorando Suen
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Hassle AB
Original Assignee
Hassle AB
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Publication date
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Application filed by Hassle AB filed Critical Hassle AB
Publication of JPS58192880A publication Critical patent/JPS58192880A/ja
Publication of JPS6353191B2 publication Critical patent/JPS6353191B2/ja
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents

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  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
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  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
本発明は人を含めて哺乳動物の胃酸の分泌に影
響を及ぼす有用な性質を有する新規な化合物の中
間体に関する。 さらに詳しくは、本発明は式 （式中、R1およびR2は好ましくは３〜５位に
存在し、そして同一または異なりて水素、アルキ
ル、ハロゲン、カルボメトキシ、カルボエトキ
シ、アルコキシおよびアルカノイルからなる群中
より選ばれ、R6は水素、メチルおよびエチルか
らなる群中より選ばれ、そしてR3，R4およびR5
は同一または異なりて水素、メチル、メトキシ、
エトキシ、メトキシエトキシおよびエトキシエト
キシからなる群中より選ばれるが、ただしR3，
R4およびR5のすべてが水素であるのではなく、
そしてR3，R4およびR5のうちの２つが水素であ
る場合には、R3，R4およびR5のうちの第三の基
はメチルではないものとする）の化合物に関す
る。 本発明の目的は胃酸の分泌に影響を及ぼす化合
物、すなわち外因的にかまたは内因的に刺激され
た胃酸の分泌を抑制する化合物の中間体を得るこ
とである。これらの最終化合物は消化性潰瘍の治
療において使用することができる。 式および （ただし式中、R1およびR2はそれぞれ任意の
位置に存在する水素、アルキル、ハロゲン、シア
ノ、カルボキシ、カルボキシアルキル、カルボア
ルコキシ、カルボアルコキシアルキル、カルバモ
イル、カルバモイルオキシ、ヒドロキシ、アルコ
キシ、ヒドロキシアルキル、トリフルオロメチル
およびアシルからなる群中より選ばれ、R3は水
素、アルキル、アシル、アルボアルコキシ、カル
バモイル、アルキルカルバモイイル、ジアルキル
カルバモイル、アルキルカルボニルメチル、アル
コキシカルボニルメチルおよびアルキルスルホニ
ルからなる群中より選ばれ、且つR4は１〜４個
の炭素原子を有する直鎖状および分枝鎖状アルキ
レン基からなる群中より選ばれ、従つて少なくと
も１個のメチレン基がＳおよびピリジル基の間に
存在し、そしてそのピリジル基はさらにアルキル
またはハロゲンで置換されていてもよい）の化合
物は胃酸の分泌に対して抑制作用を有するという
ことが以前から知られている。 しかしながら今や驚くべきことには式の化合
物を酸化して得られる下記に定義された化合物
は上記に示された化合物およびよりもなお一
層強い抑制作用を有するということが見出され
た。 上記式中、R1〜R6は前述したものと同一であ
る。 アルキルである場合の式のR1およびR2は７
個までの炭素原子好ましくは４個までの炭素原子
を有するアルキルであるのが適当である。 ハロゲンである場合のR1およびR2は塩素、臭
素、弗素または沃素である。 アルコキシである場合のR1およびR2は５個ま
での炭素原子好ましくは３個までの炭素原子を有
するアルコキシ基たとえばメトキシ、エトキシ、
ｎ―プロポキシまたはイソプロポキシであるのが
適当である。 アルカノイルである場合のR1およびR2は４個
までの炭素原子を有するのが好ましく、そしてた
とえばホルミル、アセチル、またはプロピオニル
好ましくはアセチルである。 一般式を有する好ましい化合物群は式（た
だし式中、R1およびR2は同一または異なりそれ
ぞれ水素、アルキル、カルボメトキシ、アルコキ
シおよびアルカノイルからなる群中より選ばれる
が、ただしR1およびR2は両方とも水素であるの
ではなく、R6は水素であり、且つR3，R4および
R5は同一または異なりてそれぞれ水素、メチル、
メトキシおよびエトキシからなる群中より選ばれ
るが、ただしR3，R4およびR5がすべて水素であ
るのではなく、そしてR3，R4およびR5のうちの
２個が水素である場合にはR3，R4およびR5のう
ちの第三の基はメチルではないものとする）の化
合物である。 一般式を有する第二の好ましい化合物群は
R1およびR2が同一または異なりてそれぞれ水素、
アルキル、ハロゲン、カルボメトキシ、カルボエ
トキシアルコキシおよびアルカノイルからなる群
中より選ばれ、R6が水素、メチルおよびエチル
からなる群中より選ばれ、R3がメチルであり、
R4がメトキシであり、且つR5がメチルである場
合の化合物である。 一般式を有する第三の好ましい化合物群は
R1およびR2が同一または異なりてそれぞれ水素、
アルキル、ハロゲン、カルボメトキシ、カルボエ
トキシ、アルコキシおよびアルカノイルからなる
群中より選ばれ、R6が水素、メチルおよびエチ
ルからなる群中より選ばれ、そしてR3が水素で
あり、R4がメトキシであり且つR5がメチルであ
るか、またはR3がメチルであり、R4がメトキシ
であり且つR5が水素である場合の化合物である。 一般式を有する第四の好ましい化合物群は
R1およびR2が同一または異なりてそれぞれ水素、
アルキル、ハロゲン、カルボメトキシ、カルボエ
トキシ、アルコキシおよびアルカノイルからなる
群中より選ばれ、R6が水素、メチルおよびエチ
ルからなる群中より選ばれ、R3およびR5が水素
であり且つR4がメトキシである場合の化合物で
ある。 一般式を有する第五の好ましい化合物群は
R1およびR2が同一または異なりてそれぞれ水素、
アルキル、ハロゲン、カルボメトキシ、カルボエ
トキシ、アルコキシおよびアルカノイルからなる
群中より選ばれ、R6が水素、メチルおよびエチ
ルからなる群中より選ばれ、そしてR3およびR5
がメチルであり且つR4が水素である場合の化合
物である。 一般式を有する第六の好ましい化合物群は
R1およびR2が同一または異なりてそれぞれ水素、
アルキル、ハロゲン、カルボメトキシ、カルボエ
トキシ、アルコキシおよびアルカノイルからなる
群中より選ばれ、R6が水素、メチルおよびエチ
ルからなる群中より選ばれ、R3およびR5が水素
であり且つR4がエトキシ、メトキシエトキシま
たはエトキシエトキシである場合の化合物であ
る。 一般式を有する第七の好ましい化合物群は
R1およびR2が同一または異なりてそれぞれ水素、
アルキル、ハロゲン、カルボメトキシ、アルコキ
シおよびアルカノイルからなる群中より選ばれ、
R6が水素、メチルおよびエチルからなる群中よ
り選ばれ、R3，R4およびR5がすべてメチルであ
る場合の化合物である。 上記の式を有する化合物は前記式を有する
化合物を酸化することによつて得られ、所望によ
りその治療上許容しうる塩に変換されることがで
きる。 式を有する化合物は、式 （ただし式中、R1およびR2は上記に与えられ
たのと同じ意味を有し、且つZ1はSHまたは反応
性のエステル化されたヒドロキシ基である）の化
合物を、式 （ただし式中、R6，R3，R4およびR5は上記に
与えられたのと同じ意味を有し、且つZ2は反応性
のエステル化されたヒドロキシ基またはSHであ
る）の化合物を反応させるか、または 式 （ただし式中、R1およびR2は上記に与えられ
たのと同じ意味を有する）の化合物を、式 （ただし式中、R6，R3，R4およびR5は上記に
与えられたのと同じ意味を有する）の化合物と反
応させることによつて得られる。 上記の反応において、Z1およびZ2は反応性のエ
ステル化されたヒドロキシ基であつてもよく、そ
れは無機または有機の強酸好ましくはハロゲン化
水素酸（たとえば塩酸、臭化水素酸または沃化水
素酸）、および硫酸、または強い有機スルホン酸
たとえば芳香族の強酸たとえばベンゼンスルホン
酸、４―ブロモベンゼンスルホン酸または４―ト
ルエンスルホン酸を用いてエステル化されたヒド
ロキシ基である。 鎖状部分に存在する硫黄原子のスルフイニル
（Ｓ→Ｏ）への酸化は、硝酸、過酸化水素、過酸、
過エステル、オゾン、四二酸化窒素、ヨードソベ
ンゼン、Ｎ―ハロサクシニミド、１―クロロベン
ゾトリアゾール、第３級ブチルハイポクロライ
ト、ジアゾビシクロ〔２，２，２〕オクタンの臭
素との錯体、メタ過沃素酸ナトリウム、二酸化セ
レン、二酸化マンガン、クロム酸、セリカアンモ
ニウムニトレート、臭素、塩素およびスルフリル
クロリドからなる群中より選ばれた酸化剤の存在
下に生起する。その酸化は通常溶媒中で生起し、
そこにおいては酸化剤は酸化されるべき物質に比
較して幾分過剰に存在せしめられる。 操作条件および出発物質により最終生成物は遊
離塩基としてかまたは酸付加塩の形で得られ、そ
れらは両方とも本発明の範囲内に含まれる。従つ
てヘミ、モノ、セスキまたはポリ水和物を得るこ
とができるし、また同様に塩基性塩、中性塩また
は混合塩を得ることができるが、上記の新規な化
合物の酸付加塩は本来既知の方法で塩基性試薬た
とえばアルカリまたはイオン交換体を使用して遊
離塩基に変換することができる。 他方では得られた遊離塩基は有機または無機酸
との塩を形成することができる。酸付加塩の製造
においては好ましくは適当な治療上許容しうる塩
を形成するような酸が使用される。そのような酸
にはハロゲン化水素酸、スルホン酸、燐酸、硝
酸、および過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族ま
たは複素環式のカルボン酸またはスルホン酸たと
えば蟻酸、酢酸、プロピオン酸、こはく酸、グリ
コール酸、乳酸、りんご酸、酒石酸、くえん酸、
アスコルビン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイ
ン酸、ピルビン酸、フエニル酢酸、安息香酸、ｐ
―アミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ―ヒドロ
キシ安息香酸、サリチル酸またはｐ―アミノサリ
チル酸、エンボン酸、メタンスルホン酸、エタン
スルホン酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチ
レンスルホン酸、ハロゲンベンゼンスルホン酸、
トルエンスルホン酸、ナフチルスルホン酸または
スルフアニル酸、メチオニン、トリプトフアン、
リジンまたはアルギニンが含まれる。 新規な化合物のこれらの塩または他の塩たとえ
ばピクレートは、得られた遊離塩基を精製するた
めの試薬として役立つことができる。それら塩基
の塩を形成し、溶液から分離し、そしてつぎにさ
らに純粋な状態の新規な塩溶液から遊離塩基を回
収することができる。遊離塩基の形で新規な化合
物おびそれらの塩との間には関係があるので、対
応する塩は本発明の範囲内に含まれるものと理解
される。 出発物質および操作の選択により新規な化合物
のあるものは光学異性体またはラセミ化合物とし
て存在することができ、またそれらが少なくとも
２個の不斉炭素原子を含有する場合には、それら
は異性体の混合物（ラセミ混合物）として存在す
ることができる。 得られた異性体の混合物（ラセミ混合物）はク
ロマトグラフイーまたは分別結晶により２種の立
体異性体（ジアステレオマー）として純粋なラセ
ミ化合物に分離することができる。 得られたラセミ化合物は既知の方法によりたと
えば光学的に活性な溶媒から再結晶するか、微生
物を使用するか、光学活性の酸と反応させて分離
することができる塩を成するか、ジアステレオマ
ーの溶解度の差に基づいて分離することにより分
割できる。適当な光学活性の酸はＬ―およびＤ―
型の酒石酸、ジ―ｏ―トリル―酒石酸、りんご
酸、マンデル酸、カンフアースルホン酸またはキ
ニン酸である。好ましくは２種の対掌体のうちの
より活性な部分が単離される。 出発物質は知られているが、またはそれらが新
規である場合には本来既知の方法により得ること
ができる。 臨床的に使用する際には本発明の化合物は薬
学的に許容しうる担体とともに遊離塩基として
か、または薬学的に許容しうる無毒性の酸付加塩
たとえば塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルフアミン
酸塩として活性成分を含有する薬学的製剤の形態
で経口的にか、直腸にかまたは注射により投与さ
れる。担体は固体状、半固体状または液体状の希
釈剤、またはカプセルであつてもよい。通常活性
化合物の量は製剤の0.1〜95重量％であり、注射
用製剤の場合には0.5〜20重量％、そして経口投
与のための製剤の場合には２〜50重量％である。 経口投与のための薬量単位形態で化合物を含
有する薬学的製剤を製造する際には、選ばれた化
合物を固体状の粉末担体たとえば乳糖、スクロー
ス、ソルビトール、マンニトール、殿粉、アミロ
ペクチン、セルロース誘導体またはゼラチンと混
合することができ、同様に減摩剤たとえばステア
リン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウムお
よびポリエチレングリコールワツクスと混合する
ことができる。つぎにこの混合物を圧縮して錠剤
を製造する。皮膜錠剤を所望する場合には、上記
のようにして製造された錠剤芯をアラビアゴム、
ゼラチン、タルク、二酸化チタンを含有すること
ができる濃厚な糖溶液でか、または揮発性の有機
溶媒または溶媒の混合物に溶解されたラツカーで
被覆することができる。別の活性化合物を含む錠
剤をか、または異なつた量の活性化合物を含む錠
剤を区別するためにこのコーチングに種々の染料
を加えることができる。 軟質ゼラチンカプセルはそれらのカプセルが１
種または数種の化合物および植物油の混合物を
含有するように製造することができる。硬質ゼラ
チンカプセルは固体状の粉末担体たとえば乳糖、
スクロース、ソルビトール、マンニトール、じや
がいも殿粉、とうもろこし殿粉、アミロペクチ
ン、セルロース誘導体またはゼラチンとともに活
性化合物の顆粒を含有することができる。 直腸投与のための薬量単位は中性の指肪基剤と
の混合物として活性物質を含有する坐剤の形態で
製造することができ、またそれらは植物油または
パラフイン油との混合物として活性物質を含有す
る直腸用ゼラチンンカプセルの形態で製造するこ
とができる。 経口投与のための液体状製剤はシロツプ剤また
は懸濁物の形態で、たとえば活性成分を0.2〜20
重量％含有し、残りが糖およびエタノール、水、
グリセロールおよびプロピレングリコールの混合
物からなる溶液の形態で製造することができる。
所望によりそのような液体状製剤は着色剤、調味
料、サツカリンおよび濃化剤としてカルボキシメ
チルセルロースを含有することができる。 注射により非経口的に投与するための溶液は、
活性化合物の薬学的に許容しうる水溶性の塩を好
ましくは0.5〜10重量％の濃度で含有する水性溶
液として製造することができる。これらの溶液は
または安定剤および／または緩衝剤を含有するこ
とができ、そして異なつた薬量単位を含むアンプ
ルとして製造することができる。 経口的に使用するための薬学的錠剤はつぎの方
法で製造される。固体状物質を粉砕するかまたは
篩にかけて一定の大きさの粒子にし、そして結合
剤を適当な溶媒中で均等にし且つ懸濁する。治療
上の活性化合物および補助剤を上記の結合剤溶液
と混合する。得られた混合物を湿らせて湿つた雪
と同じコンシステンシーを有する均等な懸濁物を
生成する。この湿潤操作は粒子をわずかに凝集さ
せ、そして得られた塊を網目の大きさが約１mmの
ステンレススチール製の篩に押しつけて通す。こ
の混合物の層を注意深く制御された乾燥室中で約
10時間乾燥させると所望の粒子サイズおよびコン
システンシーが得られる。その乾燥した混合物の
顆粒を篩にかけて粉末を除去する。この混合物に
崩壊剤、減摩剤および粘着防止剤を加える。最後
に所望の大きさの錠剤を得るために適当なパンチ
およびダイスを有する機械を使用してこの混合物
を圧縮し錠剤を製造する。適用される圧力は錠剤
の大きさ、その強度、およびその水に溶解する能
力に影響を及ぼす。使用される圧縮力は0.5〜５
トンの範囲であるべきである。錠剤は１時間につ
き20000〜200000個の割合で製造される。錠剤特
にざらざらしているかまたは苦いものは糖または
他の味の良い物質の層で被覆することができる。
つぎに電子計数装置を有する機械によりそれらを
包装する。異なつた種類の包装はガラスまたはプ
ラスチツク製のガリポツト（gallipot）、箱、チ
ユーブおよび特殊な投与に適当な包装からなる。 活性物質の典型的な１日あたりの投与量は個人
的な必要性および投与方法により変化する。一般
的に経口的投与量は１日あたり活性物質100〜400
mgの範囲であり、そして静脈内投与量は１日あた
り５〜20mgの範囲である。 本発明をさらに良く理解せしめるために以下に
参考例および実施例をあげて説明するが、本発明
はそれらにより限定されるものではない。温度は
摂氏（℃）で示される。 以下に記載された実施例における出発物質はつ
ぎの方法により製造される。(1)１，２―ジアミノ
化合物たとえばｏ―フエニレンジアミンをカリウ
ムエチルキサンテートと反応させて（org・
Synth.第30巻第56頁参照）２―メルカプトベンズ
イミダゾールを生成する。(2)化合物２―クロロメ
チルピリジンは２―ヒドロキシメチルピリジンを
チオニルクロリドと反応させることにより製造さ
れる〔Arch.Pharm.第26巻第448〜451頁（1956
年）参照〕。(3)化合物２―クロロメチルベンズイ
ミダゾールはｏ―フエニレンジアミンをクロロ酢
酸と縮合させることにより製造される。 参考例 １ ２―〔２―（４，５―ジメチル）ピリジルメチ
ルチオ〕―（５―アセチル―６―メチル）―ベン
ズイミダゾール28.9ｇをクロロホルム160mlに溶
解し、撹拌し且つ５℃に冷却しながらｍ―クロロ
過安息香酸24.4ｇを少量ずつ加える。10分後に沃
殿したｍ―クロロ安息香酸を別する。液をメ
チレンクロリドで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で
洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し且つ真空下に
蒸発させる。残留物をアセトニトリルで希釈する
と結晶化する。２―〔２―（４，５―ジメチル）
ピリジルメチルスルフイニル〕―（５―アセチル
―６―メチル）ベンズイミダゾールをアセトニト
リルから再結晶する。収量22.3ｇ、m.p.158℃。 参考例 ２〜30 ２〜30と記載された式の化合物の製造は上記
の参考例１に従つて行なわれる。製造された化合
物は表１に記載され、これらの化合物に対する置
換基もその表に示される。
【表】
【表】 実施例 １ 水酸化ナトリウム0.2モルを含有する水20mlお
よびエタノール200mlに４，６―ジメチル―２―
メルカプトベンズイミダゾール0.1モルを溶解す
る。２―クロロメチル―（３，５―ジメチル）ピ
リジン塩酸塩0.1モルを加え、且つその混合物を
２時間還流する。生成した塩化ナトリウムを別
し、且つその溶液を真空下に蒸発させる。残留物
をアセトンに溶解し、そして活性炭で処理する。
当量の濃塩酸を加えると、２―〔２―（３，５―
ジメチル）ピリジルメチルチオ〕―（４，６―ジ
メチル）ベンズイミダゾールのモノ塩酸塩が単離
される。収量0.05モル。 つぎにこの化合物を上記の参考例１に従つて酸
化するとm.p.50〜55℃の対応するスルフイニル化
合物が得られる。 実施例 ２ ２―〔２―（３，４，５―トリメチル）ピリジ
ルメチルチオ〕蟻酸23.4ｇおよびｏ―（５―アセ
チル―６―メチル）フエニレンジアミン16.6ｇを
4N塩酸100ml中で40分間煮沸する。この混合物を
冷却し且つアンモニアで中和する。つぎにこの中
性溶液を酢酸エチルで抽出する。有機相を活性炭
で処理し、且つ真空下に蒸発させる。残留物をア
セトンに溶解し、その後当量の濃塩酸を加える。
冷却後沈澱した塩酸塩を別し、且つその塩を無
水エタノールおよび多少のエーテルから再結晶す
る。２―〔２―（３，４，５―トリメチルピリジ
ル）メチルチオ〕―（５―アセチル―６―メチ
ル）ベンズイミダゾールの収量は6.5ｇである。 つぎにこの化合物を上記の参考例１に従つて酸
化すると対応するスルフイニル誘導体（m.p.190
℃）が得られる。 実施例 ３ ２―メルカプト―（５―アセチル―６―メチ
ル）ベンズイミダゾール22.0ｇおよびクロロメチ
ル（４，５―ジメチル）ピリジン塩酸塩19.5ｇを
95％エタノール200mlに溶解する。水20ml中の水
酸化ナトリウム８ｇを加え、つぎにその溶液を２
時間還流する。生成した塩化ナトリウムを別し
且つその溶液を真空下に蒸発させる。残留物であ
る２―〔２―（４，５―ジメチル）ピリジルメチ
ルチオ〕―（５―アセチル―６―メチル）ベンズ
イミダゾールを70％エタノールから再結晶する。
収量10.6ｇ。 つぎにこの化合物を上記の参考例１に従つて酸
化すると対応するスルフイニル誘導体（m.p.158
℃）が得られる。 本発明の化合物はつぎの試験により証明される
ように胃酸分泌抑制剤として治療上価値ある性質
を有する。胃酸分泌抑制作用を測定するために通
常の型の胃瘻および十二指腸瘻を装備された意識
を有する犬において実験が行なわれ、十二指腸瘻
は試験化合物を直接十二指腸内に投与するために
使用される。18時間絶食させ且つ水を断つたの
ち、犬にペンタガストリン（１時間につき１〜４
ノナモル／Kg）を６〜７時間皮下注入し続ける。
継続して30分間毎の試料として胃液を集取する。
自動滴定器およびPHメータ（ラジオメータ、コペ
ンハーゲン、デンマーク）を使用し0.1N水酸化
ナトリウムを用いて各試料の適量を滴定しうる酸
の濃度に対してPH7.0まで滴定する。酸の生産量
は60分間あたりのH+のミリモル数として計算さ
れる。対照実験と比較した場合の阻害率（％）が
各化合物に対して計算され、そして最大阻害作用
が以下の表２に示される。0.5％メトセル（メチ
ルセルロース）に懸濁された試験化合物は、ペン
タガストリンに対する分泌反応が定常レベルに達
した時点でKgあたり４〜20マイクロモルの量で十
二指腸内に投与される。 以下の表２から明らかなようにこの試験におい
て従来知られている化合物は本発明の化合物と比
較される。 つぎの胃酸分泌抑制作用のデータは上記の方法
により試験された多数の化合物に対して得られた
ものである。
【表】
【表】 参考例 31 活性物質２％（重量／容量）を含有するシロツ
プ剤はつぎの成分から製造される。 ２―〔２―（４，５―ジメチル）ピリジルメチ
ルスルフイニル〕―（５―アセチル―６―メチ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩 2.0ｇ サツカリン 0.6ｇ 糖 30.0ｇ グリセリン 5.0ｇ 調味料 0.1ｇ 96％エタノール 10.0ml 蒸留水（最終容量を100mlにするのに充分な量）
糖、サツカリンおよび上記の酸付加塩を温水60ｇ
に溶解する。冷却後グリセリンおよびエタノール
に溶解された調味料の溶液を加える。この混合物
に水を加えて最終容量を100mlにする。 上記に与えられた活性物質は他の薬学的に許容
しうる酸付加塩で置き代えることができる。 参考例 32 ２―〔２―（３，４―ジメチル）ピリジルメチ
ルスルフイニル〕―（５―アセチル―６―メチ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩（250ｇ）を乳糖
（175.8ｇ）、じやがいも澱粉（169.7ｇ）およびコ
ロイド状硅酸（32ｇ）と混合する。この混合物を
10％ゼラチン溶液で湿らせ、且つ12メツシユの篩
に通して粉砕する。乾燥後じやがいも澱粉（160
ｇ）、タルク（50ｇ）およびステアリン酸マグネ
シウム（５ｇ）を加え、このようにして得られた
混合物を圧縮し、それぞれ活性物質25mgを含有す
る錠剤（10000個）を製造する。 参考例 33 ２―〔２―（３，５―ジメチル）ピリジルメチ
ルスルフイニル〕（５―アセチル―６―メチル）
ベンズイミダゾール―ｐ―ヒドロキシベンゾエー
ト（250ｇ）、乳糖（175.9ｇ）およびポリビニル
ピロリドン（25ｇ）のアルコール溶液から顆粒を
製造する。乾燥後その顆粒をタルク（25ｇ）、じ
やがいも澱粉（40ｇ）およびステアリン酸マグネ
シウム（2.50ｇ）と混合し、そして圧縮して錠剤
10000個を製造する。これらの錠剤を最初にシエ
ラツクの10％アルコール溶液で被覆し、その後ス
クロース（45％）アラビアゴム（５％）、ゼラチ
ン（４％）および染料（0.2％）を含有する水性
溶液で被覆する。最初の５回被覆したのちタルク
および粉末状の糖を粉かけのために使用する。つ
ぎにそのコーチングしたものを糖を66％含有する
シロツプで被覆し、そして四塩化炭素中10％カル
ナウバワツクスの溶液でつや出しをする。 参考例 34 ２―〔２―（３，５―ジメチル）ピリジルメチ
ルスルフイニル〕―〔５―アセチル―６―メチ
ル）ベンズイミダゾール塩酸塩（１ｇ）、塩化ナ
トリウム（0.6ｇ）およびアスコルビン酸（0.1
ｇ）を充分な量の蒸留水に溶解して溶液100mlと
する。１mlあたり活性物質10mgを含有するこの溶
液はアンプルに充填するために使用され、それら
は120℃で20分間加熱することにより滅菌される。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 （ただし式中、R1およびR2は好ましくは３〜
    ５位に存在し、そして同一または異なりて水素、
    アルキル、ハロゲン、カルボメトキシ、カルボエ
    トキシ、アルコキシおよびアルカノイルからなる
    群中より選ばれ、R6は水素、メチルおよびエチ
    ルからなる群中より選ばれ、そしてR3，R4およ
    びR5は同一または異なりて水素、メチル、メト
    キシ、エトキシ、メトキシエトキシおよびエトキ
    シエトキシからなる群中より選ばれるが、ただし
    R3，R4およびR5のすべてが水素であるのではな
    く、そしてR3，R4およびR5のうちの２つが水素
    である場合には、R3，R4およびR5のうちの第三
    の基はメチルではないものとする）の化合物。
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