JPS6411026B2 - - Google Patents

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JPS6411026B2
JPS6411026B2 JP55159016A JP15901680A JPS6411026B2 JP S6411026 B2 JPS6411026 B2 JP S6411026B2 JP 55159016 A JP55159016 A JP 55159016A JP 15901680 A JP15901680 A JP 15901680A JP S6411026 B2 JPS6411026 B2 JP S6411026B2
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JP
Japan
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dihydrocarbostyryl
imidazo
compound
pyridin
methyl
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Application number
JP55159016A
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English (en)
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JPS5782390A (en
Inventor
Michiaki Tominaga
Nagao Yo
Hidenori Ogawa
Kazuyuki Nakagawa
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Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Otsuka Pharmaceutical Co Ltd
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Publication date
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Priority to AU78085/81A priority patent/AU547586B2/en
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Priority to CH4324/82A priority patent/CH653684A5/fr
Priority to US06/403,582 priority patent/US4414390A/en
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なカルボスチリル誘導体に関す
る。 本発明のカルボスチリル誘導体は文献未載の新
規化合物であり、下記一般式(1)で表わされる。 〔式中R1は水素原子又は低級アルキル基を、R2
は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
又はハロゲン原子を、R3は水素原子又は低級ア
ルキル基を、カルボスチリル骨格の３位と４位の
炭素間結合は一重結合又は二重結合をそれぞれ示
す。〕 本発明の化合物は心筋の収縮力増加作用（陽性
変力作用）及び冠血流量の増加作用を有し、強心
薬として有用であり、例えばうつ血性心不全等の
心不全の治療薬として特に有効である。また本発
明の化合物は心拍数の増加作用が極めて弱いとい
う点にも特徴を有する。 本明細書においてR1、R2及びR3で示される各
基は、より具体的には夫々次の通りである。 低級アルキル基……メチル、エチル、プロピル、
イソプロピル、ブチル、tert−ブチル、ペンチ
ル、ヘキシル基等。 低級アルコキシ基……メトキシ、エトキシ、プロ
ポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、tert−ブ
トキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ基
等。 ハロゲン原子……弗素、塩素、臭素及び沃素原
子。 本発明の化合物のうち代表的なものを以下に示
す。尚、各化合物の３、４位脱水素体とは、カル
ボスチリル骨格の３位と４位との炭素間結合が二
重結合である化合物を表わすものとする。 ●８−メチル−６−｛３−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−メチル−６−｛３−エチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−エチル−６−｛３−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−メチル−６−｛３−イソプロピル−イミダ
ゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその３、４位
脱水素体 ●８−メチル−６−｛３−ヘキシル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２ーイル｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその３、４位脱水
素体 ●６−｛３−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３、４位脱水素体 ●６−｛３−エチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３、４位脱水素体 ●６−｛３−プロピル−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●６−｛３−イソプロピル−イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●６−｛３−ブチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３、４位脱水素体 ●６−｛３−ペンチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●６−｛３−ヘキシル−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル｝−３，４−ジヒドロカルボスチリル及び
その３、４位脱水素体 ●８−メチル−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−エチル−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−プロピル−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−イソプロピル−６−｛イミダゾ〔１，２−
ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル及びその３、４位脱水素体。 ●８−ブチル−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−ペンチル−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカボ
スチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−ヘキシル−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−クロロ−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−ブロモ−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−ヨード−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−フルオロ−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−クロロ−６−｛３−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−クロロ−６−｛３−エチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−クロロ−６−｛３−プロピル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその３、４位脱水
素体 ●８−クロロ−６−｛３−ヘキシル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその３、４位脱水
素体 ●８−ブロモ−６−｛３−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−ヨード−６−｛３−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル及その３、４位脱水素体 ●８−フルオロ−６−｛３−メチル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその３、４位脱水
素体 ●６−｛３−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−１−メチル−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３、４位脱水素
体 ●８−メチル−｛３−メチル−イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−２−イル｝−１−メチル−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその３、４位
脱水素体 ●８−メチル−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−１−メチル−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３、４位脱水素
体 ●６−｛３−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−１−エチル−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３、４位脱水素
体 ●８−クロロ−６−｛３−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−１−メチル−
３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその３、
４位脱水素体 ●６−｛３−エチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−１−メチル−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３、４位脱水素
体 ●８−クロロ−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−１−エチル−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル及びその３、４位脱水素
体 ●６−｛３−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−１−tert−ブチル−３，
４−ジヒドロカルボスチリル及びその３、４位
脱水素体 ●６−｛３−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル｝−１−ヘキシル−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその３、４位脱水
素体 ●８−メトキシ−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−エトキシ−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−プロポキシ−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−イソプロポキシ−６−｛イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−ブトキシ−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−tert−ブトキシ−６−｛イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−ペンチルオキシ−６−｛イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジジヒ
ドロカルボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−メトキシ−６−｛イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−１−メチル−３，４−
ジヒドロカルボスチリル及びその３、４位脱水
素体 ●８−ヘキシルオキシ−６−｛イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル及びその３、４位脱水素体 ●８−メトキシ−６−｛３−メチル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−１−メチ
ル−３，４−ジヒドロカルボスチリル及びその
３、４位脱水素体 本発明の化合物は種々の方法により製造される
が、その好ましい一例を挙げれば例えば下記反応
行程式−１に従い製造される。 〔式中R1、R2、R3及びカルボスチリル骨格の３
位と４位の炭素間結合は前記に同じ。X1はハロ
ゲン原子を示す。〕 一般式(2)で表わされる化合物と公知の一般式(3)
で表わされる化合物との反応は、無溶媒下又は適
当な溶媒中、好ましくは溶媒中にて行なわれる。
用いられる溶媒としては特に限定されず反応に悪
影響を与えないものであればいずれも使用でき、
例えば水、メタノール、エタノール、イソプロパ
ノール等の低級アルコール類、ベンゼン、トルエ
ン等の芳香族炭化水素類、ジオキサン、テトラヒ
ドロフラン等のエーテル類、アセトニトリル、プ
ロピオニトリル等のニトリル類、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ヘキサメチルリ
ン酸トリアミド等を挙げることができる。一般式
(2)の化合物と一般式(3)の化合物との使用割合とし
ては特に限定がなく広い範囲内で適宜選択できる
が、通常前者に対して後者を少なくとも等モル量
程度、好ましくは1.5〜３倍モル用いるのがよい。
また該反応は脱ハロゲン化水素剤として通常の塩
基性化合物を添加して行ない得る。斯かる塩基性
化合物としては例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、炭酸水素ナトリウム等の炭酸金属化合物等
の無機塩基性化合物、トリエチルアミン、ピリジ
ン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン等の有機塩基性化
合物等を挙げることができる。該反応は通常室温
〜150℃程度、好ましくは50〜100℃にて行なわ
れ、一般に１〜10時間程度で反応は終了する。 また一般式(1)の化合物は反応行程式−２に示す
ようにカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間
結合が一重結合を示す化合物1a及び二重結合を
示す化合物1bは還元反応及び脱水素反応により
相互に変換可能である。 〔式中R1、R2及びR3は前記に同じ。〕 一般式（1a）の化合物の脱水素反応は、適当
な溶媒中脱水素化剤を使用して行なわれる。用い
られる脱水素化剤としては例えば２，３−ジクロ
ロ−５，６−ジシアノベンゾキノン、クロラニル
（２，３，５，６−テトラクロロベンゾキノン）
等のベンゾキノン類、Ｎ−ブロモコハク酸イミ
ド、Ｎ−クロルコハク酸イミド、臭素等のハロゲ
ン化剤、二酸化セレン、パラジウム−炭素、パラ
ジウム黒、酸化パラジウム、ラネーニツケル等の
水素化触媒を挙げることができる。脱水素化剤と
してベンゾキノン類やハロゲン化剤を使用する場
合、その使用量としては特に限定されず広い範囲
から適宜選択すればよいが、通常一般式（1a）
の化合物に対して通常１〜５倍モル量、好ましく
は１〜２倍モル量使用するのがよい。また脱水素
化剤として水素化触媒を使用する場合、その使用
量としては通常の触媒量程度、例えば一般式
（1a）の化合物に対して等重量程度とするのがよ
い。また溶媒としてはジオキサン、テトラヒドロ
フラン、メトキシエタノール、ジメトキシエタン
等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレ
ン、テトラリン、クメン等の芳香族炭化水素類、
ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホル
ム、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類、ブタ
ノール、アミルアルコール、ヘキサノール等のア
ルコール類、酢酸等の極性プロトン溶媒類、ジメ
チルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ヘキ
サメチルリン酸トリアミド等の極性非プロトン溶
媒類等を例示できる。該反応は通常室温〜300℃、
好ましくは室温〜200℃にて行なわれ、一般に１
〜40時間程度で反応は終了する。 一般式（1b）の化合物の還元反応には通常の
接触還元条件を広く適用できる。用いられる還元
触媒としては例えばパラジウム、パラジウム−炭
素、プラチナ、ラネーニツケル等の金属を挙げる
ことができ、これらを通常の触媒量を使用するの
がよい。また用いられる溶媒としては例えばメタ
ノール、エタノール、イソプロパノール、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、ヘキサン、シクロヘ
キサン、酢酸エチル等を挙げることができる。該
反応は常圧乃至加圧下で行なわれ、その圧力は常
圧〜10Kg／cm2、好ましくは常圧〜３Kg／cm2とする
のがよい。また反応温度は通常０〜100℃、好ま
しくは室温〜70℃とするのがよい。 また一般式(1)で表わされる本発明の化合物のう
ちR1が低級アルキル基を示す化合物（一般式
（1d）の化合物）は、下記反応行程式−３に示す
ようにR1が水素原子を示す化合物（一般式1c）
の化合物）に公知の一般式(4)の化合物を反応させ
ることによつても製造される。 〔式中、R1′は低級アルキル基を示す。X2はハロ
ゲン原子を示す。R2、R3及びカルボスチリル骨
格の３位及び４位の炭素間結合は前記に同じ。〕 一般式（1c）の化合物と一般式(4)の化合物との
反応は例えば塩基性化合物の存在下適当な溶媒中
にて行なうのがよい。ここで塩基性化合物として
は例えば水素化ナトリウム、カリウム、ナトリウ
ム、ナトリウムアミド、カリウムアミド等を挙げ
ることができる。また溶媒としては例えばジオキ
サン、ジエチレングリコール、ジメチルエーテル
等のエーテル類、トルエン、キシレン等の芳香族
炭化水素類、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ヘキサメチルリン酸トリアミド等を
挙げることができる。一般式（1c）の化合物と一
般式(4)の化合物の使用割合としては特に限定がな
く広い範囲内で適宜選択すればよいが、通常前者
に対して後者を少なくとも等モル程度以上、好ま
しくは等モル〜２倍モル程度に用いるのがよい。
該反応は通常０〜70℃程度、好ましくは０℃〜室
温付近にて行なわれ、一般に0.5〜15時間程度で
反応は終了する。 前記反応行程式−１において出発原料として用
いられる一般式(2)の化合物は公知もしくは新規化
合物であり、これらは例えば下記反応行程式−４
及び５に示す方法により製造される。即ち一般式
(2)の化合物のうち、R2が低級アルコキシ基を示
す化合物（一般式（2a）の化合物）は反応行程
式−４に示す方法により、または一般式(2)の化合
物のうちR2が水素原子、低級アルキル基又はハ
ロゲン原子を示す化合物（一般式（2b）の化合
物）は反応行程式−５に示す方法によりそれぞれ
製造される。 〔式中R4は低級アルカノイル基を、R5は低級ア
ルキル基をそれぞれ示す。R1、R3、X1、及びカ
ルボスチリル骨格の３位と４位の炭素間結合は前
記に同じ。〕 一般式(5)の化合物のアシル化は、無機媒下又は
ピリジン、ベンゼン、ニトロベンゼン、エーテ
ル、アセトン、ジオキサン等の溶媒中、炭酸ナト
リウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、
トリエチルアミン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニリン、
１，５−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデセ
ン−５−（DBU）等の塩基性化合物、硫酸、ｐ−
トルエンスルホン酸等の酸性化合物の存在下、一
般式(5)の化合物に低級アルカンカルボン酸無水物
もしくはその酸ハロゲン化物を反応させることに
より行なわる。低級アルカンカルボン酸無水物も
しくはその酸ハロゲン化物の使用量としては、一
般式(5)の化合物に対して通常等モル〜過剰モル程
度、好ましくは等モル〜10倍モル量用いるのがよ
い。該アシル化反応は冷却下、室温下及び加温下
のいずれでも行なわれるが、通常−10〜150℃程
度、好ましくは０〜100℃にて行なうのがよく、
一般に約10分〜10時間程度で反応は終了する。 一般式(6)の化合物をニトロ化するに際しては、
無溶媒下又は酢酸、無水酢酸、硫酸等の溶媒中、
発煙硝酸、濃硝酸、混酸（硫酸、発煙硫酸、リン
酸又は無水酢酸と硝酸）、アルカリ金属硝酸塩と
硫酸、アセチルニトレート、ベンゾイルニトレー
ト等の有機酸と硝酸との無水物、あるいは四酸化
窒素、硝酸と硝酸水銀、アセトンシアノヒドリン
のニトレート、アルキルニトレートと硫酸又はポ
リリン酸等のニトロ化剤を反応させればよい。ニ
トロ化剤の使用量としては一般式(6)の化合物に対
して通常等モル〜1.5倍モル量とするのがよい。
該反応は通常−10〜50℃程度にて行なわれ、一般
に１〜10時間程度で反応は終了する。 一般式(7)の化合物の加水分解は無溶媒下又は
水、メタノール、エタノール、イソプロパノー
ル、酢酸等の適当な溶媒中、酸又はアルカリを作
用させることにより行われる。酸としは塩酸、硫
酸等を、アルカリとしては水酸化カリウム、水酸
化ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム等を例示できる。斯かる酸は
アルカリは、一般式(7)の化合物に対して少なくと
も等モル量以上、通常大過剰量使用するのがよ
い。 反応温度は通常室温〜100℃程度とするのがよ
く、一般に0.5〜５時間程度で反応は終了する。 一般式(8)の化合物のアルキル化反応は、塩基性
化合物の存在下通常公知のアルキル化剤と反応す
ることにより実施され得る。この際使用される塩
基性化合物としては例えば金属ナトリウム、金属
カリウム等のアルカリ金属並びこれらアルカリ金
属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩もしくはアルコ
ラート或いはピリジン、ピペリジン等の芳香族ア
ミン化合物が挙げられる。またアルキル化剤とし
ては例えば沃化アルキル、塩化アルキル、臭化ア
ルキル等のハロゲン化アルキル、ジメチル硫酸、
ジエチル硫酸等の硫酸ジアルキル等が挙げられ
る。該反応は適当な溶媒中で有利に進行し、この
際使用される溶媒としては水或いはメタノール、
エタノール、イソプロパノール、ｎ−ブタノール
等の低級アルコール類、及びアセトン、メチルエ
チルケトン等のケトン類等が挙げられる。アルキ
ル化剤の使用量としては一般式(8)の化合物に対し
て通常等モル〜過剰量用いられるが、特に等モル
〜２倍モル量用いるのが好ましい。該反応は室温
〜溶媒の沸点付近の温度範囲で容易に進行する
が、一般には加熱して行なわれる。 一般式(9)の化合物の還元反応は、例えば水、酢
酸、メタノール、エタノール、エーテル、ジオキ
サン等の溶媒中パラジウム黒、パラジウム炭素、
酸化白金、白金黒、ラネーニツケル等の触媒の存
在下に通常常温常圧下で接触還元するかあるいは
通常の鉄、亜鉛若しくは錫、塩化第一錫と酸（例
えば蟻酸、酢酸、塩酸、リン酸、硫酸等）、鉄、
硫酸第一鉄、亜鉛若しくは錫とアルカリ（アルカ
リとしては、例えばアルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属炭酸塩、アンモニア等）、硫化物、亜二
チオン酸ナトリウム、亜硫酸塩等により容易に行
なわれる。 一般式(10)の化合物のジアゾ化反応は、例えば水
溶液中で亜硝酸ソーダと塩酸もしくは硫酸を用い
て−30℃〜室温付近にて行なわれ、該反応は一般
に１〜３時間程度で終了する。斯くして得られる
一般式(10)の化合物のジアゾニウム塩に一般式(11)の
化合物を反応させると一般式(12)の化合物を得るこ
とができる。一般式(11)の化合物の使用量としては
通常上記ジアゾニウム塩に対して等モル〜５倍モ
ル量程度、好ましくは等モル〜２倍モル量とする
のがよい。この反応は、例えば酢酸ソーダ、炭酸
ソーダ、炭酸カルシウム等の緩衝剤の存在下亜硫
酸ソーダ及び硫酸銅を触媒として用い、通常０〜
40℃程度にて行なうのがよく、一般に該反応は１
〜５時間程度で完結する。 一般式(12)の化合物のハロゲン化は、例えば臭
素、塩素等のハロゲン分子またはＮ−ブロムコハ
ク酸イミド、Ｎ−クロルコハク酸イミド等のＮ−
ハロゲノコハク酸イミド等のハロゲン化剤を用い
て行なうことができる。一般式(12)の化合物とハロ
ゲン分子若しくはハロゲン化剤との使用割合は、
通常前者に対して後者を等モル〜10倍モル程度、
好ましくは等モル〜５倍モル用いるのが望まし
い。該反応に用いられる溶媒は溶媒はジクロロメ
タン、ジクロロエタン、クロロホルム、四塩化炭
素等のハロゲン化アルキル溶媒が適当である。該
反応の反応温度は通常氷冷下〜反応溶媒の沸点、
好ましくは室温〜40℃であり、この温度で反応は
容易に進む。反応時間は通常１〜10時間である。
該反応に於て過酸化ベンゾイル、過酸化水素等の
過酸化物のようなラジカル反応開始剤を用いても
差支えはない。 尚一般式(10)の化合物をジアゾ化した後一般式(11)
の化合物の代りに一般式 〔式中R3及びX1は前記に同じ。〕で表わされる化
合物を作用させることにより、一般式(10)の化合物
から直接に一般式（2a）の化合物を製造するこ
とができる。この場合の反応条件は一般式(10)の化
合物を使用する場合と同様である。 〔式中R6は水素原子、低級アルキル基又はハロ
ゲン原子を示す。X2はハロゲン原子、水酸基又
は基【式】を、X3はハロゲン原子、 水酸基又は基【式】を示す、R1、R3、 X1及びカルボスチリル骨格の３位と４位の炭素
間結合は前記に同じ。〕 一般式（13）の化合物と一般式（14）の化合物
との反応及び一般式（13）の化合物と一般式
（15）の化合物との反応はフリーデルクラフト反
応と呼ばれるものであり、この反応は溶媒中ルイ
ス酸の存在下に行なわれる。この際使用される溶
媒としてはこの種の反応に通常使用されるものが
有利に用いられ、例えば二硫化炭素、ニトロベン
ゼン、クロルベンゼン、ジクロルメタン、ジクロ
ルエタン、トリクロルエタン、テトラクロルエタ
ン等が例示される。更にルイス酸も従来使用され
ているものが好適に用いられ、例えば塩化アルミ
ニウム、塩化亜鉛、塩化鉄、塩化錫、三臭化硼
素、三弗化硼素、濃硫酸等が使用され得る。ルイ
ス酸の使用量は適宜に決定すれば良いが、通常一
般式（13）の化合物に対して２〜６倍モル度、好
ましくは３〜４倍モル程度が用いられる。一般式
（14）の化合物及び一般式（15）の化合物の使用
量は一般式（13）の化合物に対して通常少なくと
も等モル量程度、好ましくは等モル量〜２倍モル
量が用いられる。反応温度は適宜選択されるが通
常20〜120℃適度、好ましくは40〜70℃程度とす
るのがよい。該反応の反応時間は原料、触媒、反
応温度等により異なり一概には言えないが、通常
0.5〜６時間程度にて反応は終了する。 また一般式（16）の化合物のハロゲン化は、前
記一般式(12)の化合物のハロゲン化と同様の条件下
に行えばよい。 本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチリル
誘導体は、医薬的に許容される酸を作用させるこ
とにより容易に酸付加塩とすることができる。該
酸としては、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、臭化
水素酸等の無機酸、シユウ酸、マレイン酸、フマ
ール酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸
等の有機酸を挙げることができる。 また本発明の一般式(1)で表わされるカルボスチ
リル誘導体のうち酸性基を有する化合物は、医薬
的に許容される塩基性化合物を作用させることに
より容易に塩を形成させることができる。該塩基
性化合物としては例えば水酸化ナトリウム、水酸
化カリウム、水酸化カルシウム等を挙げることが
できる。 斯くして得られる各々の行程での目的化合物
は、通常の分離手段により容易に単離精製するこ
とができる。該分離手段としては、例えば溶媒抽
出法、稀釈法、再結晶法、カラムクロマトグラフ
イー、プレバラテイブ薄層クロマトグラフイー等
を例示できる。 本発明化合物は、強心剤として有用であり、通
常一般的な医薬製剤の形態で用いられる。製剤は
通常使用される充填剤、増量剤、結合剤、付湿
剤、崩壊剤、表面活性剤、滑沢剤などの稀釈剤あ
るいは賦形剤を用いて調製される。この医薬製剤
としては各種の形態が治療目的に応じて選択で
き、その代表的なものとして錠剤、丸剤、散剤、
液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤、カプセル剤、坐
剤、注射剤（液剤、懸濁剤等）などが挙げられ
る。錠剤の形態に成形するに際しては、担体とし
てこの分野で従来公知のものを広く使用でき、例
えば乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、尿
素、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、結晶
セルロース、ケイ酸などの賦形剤、水、エタノー
ル、プロパノール、単シロツプ、ブドウ糖液、デ
ンプン液、ゼラチン溶液、カルボキシメチルセル
ロース、セラツク、メチルセルロース、リン酸カ
リウム、ポリビニルピロリドンなどの結合剤、乾
燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン
末、ラミナラン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カ
ルシウム、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸
エステル類、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリ
ン酸モノグリセリド、デンプン、乳糖などの崩壊
剤、白糖、ステアリン、カカオバター、水素添加
油などの崩壊抑制剤、第四級アンモニウム塩基、
ラウリル硫酸ナトリウムなどの吸収促進剤、グリ
セリン、デンプンなどの保湿剤、デンプン、乳
糖、カオリン、ベントナイト、コロイド状ケイ酸
などの吸着剤、精製タルク、ステアリン酸塩、ホ
ウ酸末、ポリエチレングリコールなどの滑沢剤な
どが例示できる。さらに、錠剤は必要に応じ通常
の剤皮を施した錠剤、例えば糖衣錠、ゼラチン被
包錠、腸溶被錠、フイルムコーテイング錠あるい
は二重錠、多層錠とすることができる。丸剤の形
態に成形するに際しては、担体としてこの分野で
従来公知のものを広く使用でき、例えば、ブドウ
糖、乳糖、デンプン、カカオ脂、硬化植物油、カ
オリン、タルクなどの賦形剤、アラビアゴム末、
トラガント末、ゼラチン、エタノールなどの結合
剤、ラミナラン、カンテンなどの崩壊剤などが例
示できる。坐剤の形態に成形するに際しては、担
体として従来公知のものを広く使用でき、例えば
ポリエチレングリコール、カカオ脂、高級アルコ
ール、高級アルコールのエステル類、ゼラチン、
半合成グリセライドなどを挙げることができる。
注射剤として調製される場合には、液剤および懸
濁剤は殺菌され、かつ血液と等張であるのが好ま
しく、これら液剤、乳剤および懸濁剤の形態に成
形するのに際しては、稀釈剤としてこの分野にお
いて慣用されているものをすべて使用でき、例え
ば水、エチルアルコール、プロピレングリコー
ル、エトキシ化イソステアリルアルコール、ポリ
オキシ化イソステアリルアルコール、ポリオキシ
エチレンソルビタン脂肪酸エステル類などを挙げ
ることができる。なお、この場合等張性の溶液を
調製するに充分な量の食塩、ブドウ糖あるいはグ
リセリンを抗潰瘍剤中に含有せしめてもよく、ま
た通常の溶解補助剤、緩衝剤、無痛化剤などを、
更に必要に応じて着色剤、保存剤、香料、風味
剤、甘味剤などや他の医薬品を該治療剤中に含有
せしめてもよい。 本発明の強心剤中に含有されるべき本発明の化
合物の量は特に限定されず広範囲に選択される
が、通常全組成物中１〜70重量％、好ましくは５
〜50重量％である。 本発明の強心剤の投与方法にはとくに制限はな
く、各種製剤形態、患者の年令、性別その他の条
件、疾患の程度などに応じた方法で投与される。
例えば錠剤、丸剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤
およびカプセル剤の場合には経口投与される。ま
た注射剤の場合には単独であるいはブドウ糖、ア
ミノ酸などの通常の補液と混合して静脈内投与さ
れ、さらには必要に応じて単独で筋肉内、皮内、
皮下もしくは腹腔内投与される。坐剤の場合には
直腸内投与される。 本発明の強心剤の投与量は、用法、患者の年
令、性別その他の条件、疾患の程度などにより適
宜選択されるが通常本発明化合物の量は１日当り
体重１Kg当り１〜10mgとするのがよい。また投与
単位形態中に有効成分を50〜250mg含有せしめる
のがよい。 薬理試験 体重の８〜13Kgの雌雄雑種成犬にペントバルビ
タールのナトリウム塩を30mg／Kgの割合で静脈内
投与し、麻酔にかける。ヘパリンのナトリウム塩
を1000U／Kgの割合で静脈内投与後脱血致死さ
せ、心臓をロツク液中に滴出する。右冠状動脈よ
り洞結節動脈に向つてカニユーレを挿入し、右心
房をカニユーレと共に摘出する。次いで予めペン
トバルビタールのナトリウム塩（30mg／Kg、静脈
内投与）により麻酔し、ヘパリン処理（1000U／
Kg、静脈内投与）した体重18〜27Kgの雌雄雑種成
犬の頚動脈から血液を、ペリスタリツクポンプを
介して右冠状動脈に挿入したカニユーレに導き、
右心房を潅流する。潅流圧は100mmHgの定圧とす
る。右心房の運動は静止張力２ｇ下で、力変位変
換器を介して心房筋の収縮力を測定する。冠動脈
血流量は電磁流量計を用いて測定する。全ての記
録はインク書き記録計上に記録させる。尚この方
法の詳細は干葉らにより報告されている
〔Japan、J.Pharmacol、25、433〜439（1975）、
Naunyn−Schmiedberg′s Arch.Pharmacol、
289、315〜325（1975）〕。 供試化合物は、右冠状動脈に挿入したカニユー
レに近接して接続したゴムチユーブを介して動脈
内に10〜30μの容量で注射する。供試化合物の
陽性変力作用は化合物投与前の発生張力に対する
％変化として表わし、また冠血流量の変化は投与
前からの絶対値（ml／分）として表わす。結果を
下記第１表に示す。 供試化合物No. １ ６−｛３−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル｝−１−メチル−３，４−
ジヒドロ−カルボスチリル１臭化水素酸塩 ２ ８−メトキシ−｛３−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル｝−３，４−ジヒ
ドロ−カルボスチリル１臭化水素酸塩 ３ アムリノン（対照化合物） 【表】 以下に参考例、実施例及び製剤例を挙げる。 参考例 １ ８−ヒドロキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル20ｇを無水酢酸100mlに懸濁し、濃硫酸５滴
を加え、80℃で1.5時間攪拌する。この反応液に
酢酸100mlを加え、氷水冷し、この中に濃硝酸
（ｄ＝1.38）10.1mlの無水酢酸30ml溶液を攪拌下
に滴下する。室温で一夜攪拌する。反応液を氷水
中に注ぎ、析出晶を取して６−ニトロ−８−ア
セトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
21.74ｇを得る。 mp 300℃以上、淡黄色粉末 NMR（DMSO−d6） δ（ppm）＝8.03（ｄ、Ｊ＝2.5Hz、1H）、7.96（ｄ、
Ｊ＝2.5Hz、1H）、3.20〜2.98（ｍ、2H）、2.68〜
2.45（ｍ、2H）、2.33（ｓ、3H） 参考例 ２ ６−ニトロ−８−アセトキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル20ｇに濃塩酸200mlを加え、４
時間加熱還流する。氷水冷後析出晶を取し、メ
タノールで再結晶して６−ニトロ−８−ヒドロキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル13.76ｇを
得る。 mp 270℃、黄色鱗片晶 参考例 ３ ６−ニトロ−８−ヒドロキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル10ｇ及び炭酸カリウム13.3ｇを
アセトン70ml及び水70mlに混じ、加熱還流下にジ
メチル硫酸12.1ｇを滴下し、４時間還流する。反
応液を冷却し、析出晶を取、水洗して６−ニト
ロ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル8.22ｇを得る。 mp 230℃、黄色針状晶 参考例 ４ ６−ニトロ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル２ｇ及び５％パラジウム炭素0.2
ｇをエタノール50mlに加え水素圧３Kg／cm2で１時
間接触還元し、反応液を過し、母液を濃縮し、
残留物をベンゼンより再結晶して６−アミノ−８
−メトキシ−３，４−ジヒドロカルボスチリル
1.7ｇを得る。 mp 157〜158℃、無色針状晶 参考例 ５ ６−アミノ−８−メトキシ−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル12ｇ、濃塩酸16ml及び水50mlの混
合液に氷片30ｇを加え、氷水冷下に亜硝酸ソーダ
５ｇ及び水20mlを徐々に滴下する。滴下終了後０
〜５℃で１時間反応させる。一方酢酸ソーダ34ｇ
及び水40mlの溶液にアセトアルデヒドセミカルパ
チド10ｇ及び水50mlの加温溶液を加え、更に亜硫
酸ナトリウム0.25ｇ及び硫酸銅3.2ｇを加え、10
〜20℃に内浴を調節する。この溶液を攪拌し、こ
の溶液面下に先のジアゾニウム塩溶液に酢酸ナト
リウム26ｇの水40ml溶液を加えた液を徐々に加
え、２時間攪拌ののち一夜放置する。析出物を
取、水洗し、このものを2N−塩酸200mlに加え、
２時間加熱還流する。冷却後150mlのクロロホル
ムで２回抽出し、クロロホルム層を水洗する。こ
の溶液をシリカゲル−活性炭の短いカラムで過
し、このカラムをクロロホルム500mlで洗浄し、
クロロホルム層を合せ、クロロホルムを留去す
る。残留物をベンゼンで再結晶して６−アセチル
−８−メトキシ−３，４→ジヒドロカルボスチリ
ル5.1ｇを得る。 mp150℃、淡黄色針状晶 参考例 ６ ６−アセチル−８−メトキシ−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル3.1ｇをクロロホルム30mlに溶
解し、室温攪拌下に臭素2.26ｇ及びクロロホルム
20mlの溶液を徐々に滴下する。室温で30分間攪拌
する。反応液を濃縮し、残渣をメタノールより再
結晶して６−（α−ブロモアセチル）−８−メトキ
シ−３，４−ジヒドロカルボスチリル3.2ｇを得
る。 mp206〜207℃、無色針状晶 参考例 ７ 二硫化炭素150mlに塩化アルミニウム44ｇ及び
α−ブロモプロピオニルクロライド43ｇを溶解さ
せ、還流攪拌下に３，４−ジヒドロカルボスチリ
ル８ｇを少量ずつ添加する。添加後還流下２時間
攪拌する。冷却後反応液を氷−水に注ぎ、析出晶
を取し水洗する。エタノールから再結晶して６
−（α−ブロモプロピオニル）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル14.2ｇを得る。 mp192〜193℃、淡黄色鱗片状晶 参考例 ８ 二硫化炭素200mlに塩化アルミニウム80ｇ及び
クロロアセチルクロライド72ｇを溶解させ、攪拌
還流下３，４−ジヒドロカルボスチリル14.7ｇを
二硫化炭素100mlに懸濁させた液を少量ずつ添加
する（滴下時間20分）。滴下終了後攪拌下に２時
間還流する。冷後氷−水に注ぎ析出晶を取、水
洗する。これをエタノールより再結晶して６−ク
ロロアセチル−３，４−ジヒドロカルボスチリル
20ｇを得る。 mp230〜231℃、無色針状晶 参考例 ９ ３，４−ジヒドロカルボスチリルに代えてカル
ボスチリルを用いる以外は参考例８と同様にして
６−クロロアセチルカルボスチリルを得る。 mp275〜277℃、淡縁色針状晶 参考例 10 ８−メチル−３，４−ジヒドロカルボスチリル
16.1ｇを二硫化炭素100mlに懸濁し、氷水冷下攪
拌しながらα−ブロモプロピオニルブロマイド35
ｇを加える。次に無水塩化アルミニウム30ｇを少
量ずつ加え、３時間還流する。減圧下で二硫化炭
素を留去し、残渣に氷−水500mlを加えて分解し、
沈殿するタール状物を分取し、水洗する。タール
状物に少量のメタノールを加え、結晶化する。結
晶を取し、これをメタノールより再結晶して８
−メチル−６−α−ブロモプロピオニル−３，４
−ジヒドロカルボスチリル14.3ｇを得る。 mp232.5〜233.5℃、無色針状晶 参考例 11 α−ブロモプロピオニルブロマイド60ｇ及び塩
化アルミニウム40ｇの二硫化炭素100ml溶液に８
−クロロ−３，４−ジヒドロカルボスチリル10ｇ
を加え、５時間加熱還流したのち二硫化炭素を留
去し、70〜80℃に５時間加熱する。反応液を氷水
中に投入し、一夜放置し、クロロホルム層を水
洗、乾燥、活性炭処理をし、クロロホルムを留去
する。残留物をエーテルで洗浄し取すると
TLCにて単一な粗結晶が得られる。この粗結晶
をメタノールで再結晶して８−クロロ−６−α−
ブロモプロピオニル−３，４−ジヒドロカルスチ
リル12ｇを得る。 mp180〜182℃、淡黄色針状晶 実施例 １ ６−（α−ブロモプロピオニル）−１−メチル−
３，４−ジヒドロカルボスチリル５ｇ、２−アミ
ノピリジン4.77ｇ及びアセトニトリル20mlを還流
下1.5時間反応させる。反応液を氷水冷して析出
晶を取する。この結晶をアセトンに溶解し、48
％臭化水素酸を加えてPH≒１とし、析出晶を取
する。この粗結晶を水より再結晶して６−（３−
メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−１−メチル−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・１臭化水素酸塩5.68ｇを得る。 mp300℃以上、無色粉末晶 NMR（DMSO−d6） δ（ppm）＝88.5（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H） 8.13〜7.20（ｍ、6H） 3.33（ｓ、3H） 3.15〜2.87（ｍ、2H） 2.73（ｓ、3H） 2.68〜2.37（ｍ、2H） 実施例 ２ ８−クロロ−６−（α−ブロモプロピオニル）−
３，４−ジヒドロカルボスチリル４ｇ、２−アミ
ノピリジン3.57ｇ及びアセトニトリル20mlを還流
下３時間反応する。反応液を濃縮乾固し残渣（油
状物）を水洗し次にアセトン中48％臭化水素酸を
加えPHを約１とし析出晶を取する。得られた粗
結晶を水より再結晶して８−クロロ−６−（３−
メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１臭
化水素酸塩1/2水和物を2.74ｇ得る。 mp300℃以上、淡黄色粉末晶 NMR（DMSO−d6） δ（ppm）＝9.78（ｓ、1H） 8.83（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H） 8.03〜7.43（ｍ、5H） 3.23〜2.97（ｍ、2H） 2.74（ｓ、3H） 2.70〜2.43（ｍ、2H） 適当な出発原料を用い実施例２と同様にして実
施例３に示す各化合物を得る。 実施例 ３ ●８−メチル−６−（３−メチル−イミダゾ〔１，
２−ａ〕ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒ
ドロカルボスチリル・１塩酸塩・１水和物 mp273〜276℃（分解）、淡黄色粉末晶 ●６−（３−メチル−イミダゾ〔1.2−ａ〕−ピリ
ジン−２−イル）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル・１臭化水素酸塩・1/2水和物 mp300℃以上、淡黄色針状晶 NMR（DMSO−d6−D2O） δ（ppm）＝8.65（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H） 8.06〜7.73（ｍ、2H） 7.67〜7.40（ｍ、3H） 7.23〜7.03（ｍ、1H） 3.20〜2.50（ｍ、4H） 2.72（ｓ、3H） ●８−メチル−６−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル・１塩酸塩・3/2水和物 mp300℃以上、淡褐色粉末晶 NMR（DMSO−d6） δ（ppm）＝9.64（ｓ、1H） 8.86（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H） 8.70（ｓ、1H） 8.03〜7.30（ｍ、5H） 3.10〜2.83（ｍ、2H） 2.67〜2.40（ｍ、2H） 2.32（ｓ、3H） ●８−クロロ−６−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル・１塩酸塩・1/2水和物 mp300℃以上、淡褐色綿状晶 NMR（DMSO−d6） δ（ppm）＝9.70（ｓ、1H） 8.82（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H） 8.75（ｓ、1H） 8.05〜7.23（ｍ、5H） 3.20〜2.90（ｍ、2H） 2.73〜2.40（ｍ、2H） ●８−メトキシ−６−（イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・１臭化水素酸塩 mp294.5〜296.0℃（分解）、淡黄色綿状晶 ●６−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）カルボスチリル・１塩酸塩 mp300℃以上、淡黄色綿状晶 NMR（DMSO−d6） δ（ppm）＝8.74（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H） 8.61（ｓ、1H） 8.31（ｄ、Ｊ＝2.5Hz） 8.17〜7.10（ｍ、6H） 6.58（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H） ●６−（３−エチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）カルボスチリル・１臭化水
素酸塩・１水和物 mp300℃以上、無色綿状晶 NMR（DMSO−d6−D2O） δ（ppm）＝8.81（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H）、 8.14（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H） 8.05〜7.45（ｍ、6H） 6.69（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H） 3.45〜3.00（ｍ、2H） 1.38（ｔ、Ｊ＝7.5Hz、3H） ●６−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル mp230〜232℃（分野）、無色粉末晶 実施例 ４ ６−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル５ｇを
ジオキサン50mlに懸濁し、70℃に加熱攪拌下
DDQ6.47ｇを加える。５時間加熱攪拌し反応後
溶媒を留去する。残渣にクロロホルム及び0.5N
−水酸化ナトリウムを加え、抽出する。クロロホ
ルム層を0.5N−水酸化ナトリウムで洗浄、水洗、
乾燥後クロロホルムを留去する。残留物をシリカ
ゲルカラムで単離精製する。得られる油状物をア
セトンに溶解し、濃塩酸を加えてPH≒１とし、析
出晶を取する。得られる粗結晶を水で再結晶し
て６−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジン−２−
イル）カルボスチリル・１塩酸塩2.4ｇを得る。 mp300℃以上、淡黄色綿状晶 NMR（DMSO−d6） δ（ppm）＝8.74（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H） 8.61（ｓ、1H） 8.31（ｄ、Ｊ＝2.5Hz） 8.17〜7.10（ｍ、6H） 6.58（ｄ、Ｊ＝９Hz、1H） 実施例 ５ 適当な出発原料を用い実施例４と同様にして６
−（３−エチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリジ
ン−２−イル）カルボスチリル・１臭化水素酸
塩・１水和物を得る。 mp300℃以上、無色綿状晶 NMR（DMSO−d6−D2O） δ（ppm）＝8.81（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H） 8.14（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H） 8.05〜7.45（ｍ、6H） 6.69（ｄ、Ｊ＝10Hz、1H） 3.45〜3.00（ｍ、2H） 1.38（ｔ、Ｊ＝7.5Hz、3H） 実施例 ６ ８−メチル−６−（３−メチル−イミダゾ
〔11.2−ａ〕ピリジン−２−イル）カルボスチリ
ル２ｇをメタノール40mlに溶解し、10％パラジウ
ム炭素0.2ｇを加え、水素圧２〜３Kg／cm2、60℃
にて８時間接触還元する。反応液の触媒を去
し、濃縮乾固する。残渣をアセトンに溶解、濃塩
酸を加えてPH≒１とし析出晶を取する。粗結晶
をエタノールから再結晶して８−メチル−６−
（３−メチル−イミダゾ〔1.2−ａ〕ピリジン−２
−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチリル・塩
酸塩・１水和物1.2ｇを得る。 mp273〜276℃（分解）、淡黄色針状晶 適当な出発原料を用い実施例６と同様にして実
施例７に示す各化合物を得る。 実施例 ７ ●６−（３−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕−ピ
リジン−２−イル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル・１臭化水素酸塩・1/2水和物 mp300℃以上、淡黄色針状晶 NMR（DMSO−d6−D2O） δ（ppm）＝8.65（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H）、 8.06〜7.73（ｍ、2H） 7.67〜7.40（ｍ、3H） 7.23〜7.03（ｍ、1H） 3.20〜2.50（ｍ、4H） 2.72（ｓ、3H） ●８−メチル−６−（イミダゾ〔1.2−ａ〕ピリジ
ン−２−イル）−３，４−ジヒドロカルボスチ
リル・１塩酸塩・3/2水和物 mp300℃以上、淡褐色粉末晶 NMR（DMSO−d6） δ（ppm）＝9.64（ｓ、1H） 8.86（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H） 8.70（ｓ、1H） 8.03〜7.30（ｍ、5H） 3.10〜2.83（ｍ、2H） 2.67〜2.40（ｍ、2H） 2.32（ｓ、3H） ●８−クロロ−６−（イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−３，４−ジヒドロカルボ
スチリル・１塩酸塩・1/2水和物 mp300℃以上、淡褐色綿状晶 NMR（DMSO−d6） δ（ppm）＝9.70（ｓ、1H） 8.82（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H） 8.75（ｓ、1H） 8.05〜7.23（ｍ、5H） 3.20〜2.90（ｍ、2H） 2.73〜2.40（ｍ、2H） ●６−（３−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジ
ヒドロカルボスチリル・１臭化水素酸塩 mp300℃以上、無色粉末晶 NMR（DMSO−d6） δ（ppm）＝8.85（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H） 8.13〜7.20（ｍ、6H） 3.33（ｓ、3H） 3.15〜2.87（ｍ、2H） 2.73（ｓ、3H） 2.68〜2.37（ｍ、2H） ●８−メトキシ−６−（イミダゾ〔１，２−ａ〕
ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロカル
ボスチリル・１臭化水素酸塩 mp294.5〜296.0℃（分解）、淡黄色綿状晶 実施例 ８ ６−（３−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピ
リジン−２−イル）−３，４−ジヒドロカルボス
チリル３ｇをジメチルホルムアミド50mlに溶解
し、50％油性水素化ナトリウム590mgを加え、室
温で２時間反応させる。次に沃化メチル1.85ｇを
加え、室温で３時間反応させる。反応罪後ジメチ
ルホルムアミドを留去し、クロロホルム、0.5N
−水酸化ナトリウムを加え抽出する。クロロホル
ム層をよく水洗し、乾燥後クロロホルムを留去す
る。残渣をシリカゲルカラムで精製し、得られる
油状物をアセトンに溶解し、48％臭化水素酸を加
えてPH≒１とし、析出晶を取する。この粗結晶
を水より再結晶して６−（３−メチル−イミダゾ
〔１，２−ａ〕ピリジン−２−イル）−１−メチル
−３，４−ジヒドロカルボスチリル・１臭化水素
酸塩2.9ｇを得る。 mp300℃以上、無色粉末晶 NMR（DMSO−d6） δ（ppm）＝8.85（ｄ、Ｊ＝７Hz、1H） 8.13〜7.20（ｍ、6H） 8.33（ｓ、3H） 3.15〜2.87（ｍ、2H） 2.73（ｓ、3H） 2.68〜2.37（ｍ、2H） 製剤例 １ ８−メトキシ−（３−メチル−イミダゾ〔１，２
−ａ〕ピリジン−２−イル）−３，４−ジヒドロ
カルボスチリル・１臭化水素酸塩 ５mg デンプン 132mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により１錠中上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ２ ６−（３−メチル−イミダゾ〔１，２−ａ〕ピリ
ジン−２−イル）−１−メチル−３，４−ジヒド
ロカルボスチリル・１臭化水素酸塩 10mg デンプン 127mg マグネシウムステアレート 18mg乳 糖 45mg 計 200mg 常法により、１錠中上記組成物の錠剤を製造し
た。 製剤例 ３ ８−クロロ−６−（３−メチル−イミダゾ〔1.2−
ａ〕ピリジン−２−イル）−3.4−ジヒドロカルボ
スチリル・１臭化水素酸塩・1/2水和物 500mg ポリエチレングリコール（分子量：4000） 0.3ｇ 塩化ナトリウム 0.9ｇ ポリオキシエチレンソルビタンモノオレエート
0.4ｇ メタ重亜硫酸ナトリウム 0.1ｇ メチル−パラベン 0.18ｇ プロピル−パラベン 0.02ｇ 注射用蒸留水 100ml 上記パラベン類、メタ重亜硫酸ナトリウム及び
塩化ナトリウムを攪拌しながら80℃で上記の約半
量の蒸留水に溶解する。得られた溶液を40℃まで
冷却し、本発明化合物、つぎにポリエチレングリ
コールおよびポリオキシエチレンソルビタンモノ
オレエートをその溶液中に溶解した。次にその溶
液に注射用蒸留水を加えて最終の容量に調製し、
適当なフイルターペーパーを用いて滅菌過する
ことにより滅菌して１mlずつアンプルに分注し注
射剤を調製する。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 一般式 〔式中R1は水素原子又は低級アルキル基を、R2
    は水素原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基
    又はハロゲン原子を、R3は水素原子又は低級ア
    ルキル基を、カルボスチリル骨格の３位と４位の
    炭素間結合は一重結合又は二重結合をそれぞれ示
    す。〕 で表わされるカルボスチリル誘導体及びその塩。
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