JPS644509B2

JPS644509B2 -

Info

Publication number: JPS644509B2
Application number: JP56020820A
Authority: JP
Inventors: Tooru Takeshita; Kenji Hoshina; Akira Ootsu; Tatsuyuki Naruchi
Original assignee: Teijin Ltd
Current assignee: Teijin Ltd
Priority date: 1981-02-17
Filing date: 1981-02-17
Publication date: 1989-01-25
Also published as: JPS57136553A

Description

【発明の詳細な説明】

本発明はアミノカルボン酸誘導体、その製造法
及びそれを活性成分とする抗潰瘍剤に関する。更
に詳しくは本発明は、優れた抗潰瘍作用を有し、
かつ特異的な薬理作用を有するアミノカルボン酸
誘導体、その製造法及びそれを活性成分とする抗
潰瘍剤に関する。しかして本発明によれば下記式（）、〔式中、R₁、R₂は、R₁とR₂が一緒になつてオキ
ソ基を表わすか又はR₁が水素原子、R₂が水酸基
を表わす。R₃は水素原子又は低級アルキル基を
表わす。〕で示されるアミノカルボン酸誘導体又はその酸付
加塩が提供される。従来消化性潰瘍治療剤としては数多くの薬物が
知られておりかかる薬物としては、(a)塩酸、ペプ
シン、これらの分泌を促進するガストリン、ヒス
タミンなどの攻撃因子を抑制する薬物と、(b)腎粘
膜血流、ムチン生成を含めて粘膜抵抗性をまし欠
損粘膜修復を促進するいわゆる防御因子を増強す
る薬物とに二大別される。攻撃因子を抑制する薬物としては、制酸剤、抗
コリン剤、抗ペプシン剤、抗ガストリン剤などが
あり、防御因子を増強する薬物としては、粘膜の
保護ないし再生促進剤などがある。また上記両方
の因子に作用する薬物としては塩酸セトラキセー
ト（特開昭51−101134）が知られている。これらの薬物に比し、本発明で提供される上記
式（）で表わされる新規アミノカルボン酸誘導
体又はその酸付加塩は、従来の抗潰瘍剤には見ら
れない構造を有しており、そしておどろくべきこ
とに胃粘膜血流障害および胃運動機能亢進により
発すると考えられているセロトニン潰瘍におい
て、非常に強い抗潰瘍作用を示すことが確認され
た。また、本発明の化合物は、塩酸セトラキセート
にみられるような蛋白分解酵素阻害作用、たとえ
ば抗トロンピン、抗トリプシン作用はほとんどな
く、それ故副作用もすくないと考えられる。従つて本発明のアミノカルボン酸誘導体又はそ
の酸付加塩は、副作用のすくない優れた抗潰瘍作
用を有する薬物として十分に期待されるものであ
る。本発明の上記式（）で表わされるアミノカル
ボン酸誘導体又はその酸付加塩においてR₁、R₂
及びR₃は次の如く定義される。すなわち、R₁とR₂が一緒になつてオキソ基を
表わすか、またはR₁が水素原子でR₂が水酸基を
表わす。しかして、かかるR₁、R₂の定義により上記式
（）で表わされるアミノカルボン酸誘導体とし
て具体的には次の化合物が挙げられる。すなわち、 (i) 下記式（−ａ）、〔式中、R₃は水素原子又は低級アルキル基を
表わす。〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその
酸付加塩、 (ii) 下記式（−ｂ）〔式中、R₃は水素原子又は低級アルキル基を
表わす。〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその
酸付加塩である。上記式（）、（−ａ）あるいは（−ｂ）に
おいて、R₃は水素原子又は低級アルキル基であ
る。かかる低級アルキル基としては特に限定されな
いが炭素数１〜10までのアルキル基が好ましく、
特に好ましくはメチル基、エチル基、プロピル
基、ブチル基を挙げることができ、なかでも特に
メチル基、エチル基が好ましい。また本発明では、上記式（）、（−ａ）、（
−ｂ）で表わされるアミノカルボン酸誘導体の酸
付加塩も同様に包含し、かかる酸付加塩として
は、薬学的に許容しうる塩であれば任意のもので
よく例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、リン
酸塩等の鉱酸塩；又は蟻酸塩、酢酸塩、モノクロ
ル酢酸塩、トリクロル酢酸塩、トリフルオロ酢酸
塩、修酸塩、クエン酸塩等の有機酸塩；又はパラ
トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等
の有機スルホン酸塩等の酸付加塩をあげることが
できる。なかでも収り扱いの容易さ、安定性の面
などから塩酸塩が特に好ましく用いられる。以上に述べたような本発明のアミノカルボン酸
誘導体又はその酸付加塩の好ましい具体例を挙げ
れば次のようなものがある。 (i) 上記式（−ａ）で表わされるもの、 (1) ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエ
ニルプロピオン酸、 (2) ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエ
ニルプロピオン酸メチルエステル、 (3) ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエ
ニルプロピオン酸エチルエステル、 (4) ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエ
ニルプロピオン酸プロピルエステル、 (5) ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエ
ニルプロピオン酸イソプロピルエステル、 (6) (1)〜(5)の化合物の塩酸塩、これらのなかでも特に、(1)〜(3)、又は(1)〜(3)
の塩酸塩が好ましい、 (ii) 上記式（−ｂ）で表わされるもの、 (1) α−（４−アミノメチルフエニル）−ｐ−
（２−カルボキシエチル）−ベンジルアルコー
ル、 (2) α−（４−アミノメチルフエニル）−ｐ−
（２−メトキシカルボニルエチル）−ベンジル
アルコール、 (3) α−（４−アミノメチルフエニル）−ｐ−
（２−エトキシカルボニルエチル）−ベンジル
アルコール、 (4) α−（４−アミノメチルフエニル）−ｐ−
（２−プロポキシカルボニルエチル）−ベンジ
ルアルコール、 (5) (1)〜(4)の化合物の塩酸塩、これらのなかでも特に(1)、(2)又は(1)、(2)の塩
酸塩が好ましい。しかして、本発明のアミノカルボン酸誘導体又
はその酸付加塩は以下のようにして製造される。 (i) 上記式（）において、R₁がR₂が一緒にな
つてオキソ基を表わす場合の化合物（上記式
（−ａ））の合成；下記式（）、〔式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。〕で表わされるアミノカルボン酸ハライドの酸付
加塩もしくはアミノ基保護誘導体と下記式
（）、〔式中、R₄は低級アルキル基を表わす。〕で表わされるフエニルプロピオン酸エステルと
を縮合剤の存在下に反応させ、次いで必要に応
じてそれ自体公知の脱保護及び／又は加水分解
及び／又はエステル化反応を行なうことにより
下記式（−ａ）〔式中、R₃は水素原子又は低級アルキル基を
表わす。〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその
酸付加塩が製造される。 (ii) 上記式（）において、R₁が水素原子、R₂
が水酸基を表わす場合の化合物（上記式（−
ｂ））の合成；上述した方法で得られる下記式（−ａ）〔式中、R₃は水素原子又は低級アルキル基を
表わす。〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその
酸付加塩を還元し、次いで必要に応じて、それ
自体公知の加水分解及び／又はエステル化反応
を行なうことにより下記式（−ｂ）〔式中、R₃は上記定義に同じ。〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその
酸付加塩が製造される。上記した製造法の原料である上記式（）で表
わされるアミノカルボン酸ハライドの酸付加塩も
しくはアミノ基保護誘導体における、Ｘはハロゲ
ン原子であり、塩素原子が特に好ましい。かかる
アミノカルボン酸ハライドの酸付加塩としては特
に塩酸塩、硫酸塩が好ましい。またアミノカルボ
ン酸ハライドのアミノ基保護誘導体の場合のアミ
ノ基の保護基としては、通常のアミノ酸や、ペプ
チド合成に用いられる保護基であり、後述する縮
合反応に於いて副反応を促進するものでなく、か
つ酸又はアルカリ等により容易に脱離するもので
あれば特に限定されず、次のものを挙げることが
できる。すなわちアシル型保護基としてホルミル
基、アセチル基、トリフルオロアセチル基、クロ
ロアセチル基等；ウレタン型保護基として第三−
ブトキシカルボニル基、第三−アミロキシカルボ
ニル基、ジイソプロピルメチロキシカルボニル基
等；あるいはフタリル基などを挙げることができ
る。これらのなかでも、アセチル基、トリフルオ
ロアセチル基、フタリル基等が安価でしかも取り
扱いやすいことなどから好ましい。これらのうち、式（）のアミノカルボン酸ハ
ライドのアミノ基保護誘導体は、アミノ基保護ア
ミノカルボン酸より公知の方法たとえば、アミノ
基保護アミノカルボン酸と塩化チオニル、五塩化
リン等とを反応させることにより容易に製造でき
る。また本発明の製造法の他方の原料は上記式
（）で表わされるフエニルプロピオン酸エステ
ルであり、式中、R₄は低級アルキル基を示し、
炭素数１〜10のアルキル基が好ましく、かかる低
級アルキル基の具体例としては例えば、メチル、
エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、
ペンチル、イソペンチル基等を挙げることが出来
る。これらのうち、メチル、エチル基等が工業的
に好ましい。上記式（）のアミノカルボン酸ハライドの酸
付加塩もしくはアミノ基保護誘導体と上記式
（）のフエニルプロピオン酸エステルとを縮合
せしめる際に用いる縮合剤としては、通常の酸ハ
ライドと芳香族化合物との反応において用いられ
るルイス酸系触媒が好ましい。かかる縮合剤の具
体例としては、例えば塩化アルミニウム、臭化ア
ルミニウム、塩化第二鉄、塩化亜鉛、塩化第二ス
ズ、塩化チタン等であり、好ましくは、塩化アル
ミニウム、臭化アルミニウムを挙げることができ
る。縮合剤は式（）のアミノカルボン酸ハライ
ドの酸付加塩もしくはアミノ基保護誘導体に対し
て等モル以上使用するのが好ましく通常、等モル
〜10倍モルが使用される。反応に用いられる溶媒として、クロロフオル
ム、四塩化炭素、ジクロルメタン、ジクロルエタ
ン、テトラクロルエタン等のハロゲン化炭化水
素、ニトロベンゼン、二硫化炭素等の不活性溶媒
が好んで用いられる。反応は一般には、式（）のアミノカルボン酸
ハライドの酸付加塩もしくはアミノ基保護誘導体
と上記縮合剤との混合溶液に上記式（）のフエ
ニルプロピオン酸エステルを加える方法が好適に
とられる。またアミノカルボン酸ハライドの酸付
加塩もしくはアミノ基保護誘導体とフエニルプロ
ピオン酸エステルとの溶液に縮合剤を少量づつ加
えてもよく、あるいはフエニルプロピオン酸エス
テルと縮合剤との混合溶液にアミノカルボン酸ハ
ライドの酸付加塩もしくはアミノ基保護誘導体を
加えてもよい。反応温度は、通常０℃から用いた溶媒の沸点の
範囲の温度でおこなうことができるが、好ましく
は室温〜70℃の範囲である。反応終了後、上記式（）で表わされるアミノ
カルボン酸ハライドの酸付加塩より出発した場合
は、通常デカンテーシヨン、蒸留等の手段により
溶媒を除き、残渣に水を加え、過剰の縮合剤を分
解せしめ、溶液をアルカリ性にしたのち抽出操作
等の分解操作をおこない上記式（−ａ）におい
て、R₃が低級アルキル基であるアミノカルボン
酸誘導体を得る。次いで必要に応じて酸又はアル
カリを触媒として用いてそれ自体公知の加水分解
をおこなえば上記式（−ａ）においてR₃が水
素原子であるアミノカルボン酸誘導体又はその酸
付加塩を得ることができる。加水分解の触媒として酸を用いた時には、酸付
加塩として目的物は得られる。ここで用いられる
酸触媒としては、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫
酸等の鉱酸類、蟻酸、酢酸、モノクロル酢酸、ト
リクロル酢酸、トリフルオロ酢酸、修酸、クエン
酸等の有機酸類又はパラトルエンスルホン酸、ベ
ンゼンスルホン酸等の有機スルホン酸などを挙げ
ることができる。また触媒として用いた酸の酸付
加塩以外の酸付加塩に変換するには、化合物をア
ルカリにより中和したのち目的とする酸で処理す
ることにより容易に変換することができる。また上記加水分解をアルカリを用いて行う場合
には、通常、アルカリ触媒としては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の水溶液が用いられ
る。この場合生成物は上記式（−ａ）で表わさ
れるアミノカルボン酸誘導体のアルカリ金属塩と
して得られるが、これを塩酸、臭化水素酸、硫酸
等の酸類で中和することにより、上記式（−
ａ）においてR₃が水素原子であるアミノカルボ
ン酸誘導体が得られる。またかかる化合物は、酸
と接触させることによりその酸付加塩に変換する
こともできる。上述のようにして得られたアミノカルボン酸誘
導体又はその酸化加塩は通常のエステル化反応、
例えば硫酸、塩酸等の鉱酸類、パラトルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸類などの
酸触媒の存在下、メタノール、エタノール、プロ
パノール、イソプロパノール等のアルコール類と
反応させることにより、容易に式（−ａ）にお
いてR₃が低級アルキル基であるアミノカルボン
酸誘導体又はその酸付加塩に変換することもでき
る。一方、上記式（）で表わされるアミノカルボ
ン酸ハライドのアミノ基保護誘導体より出発した
場合は、反応終了後、通常デカンテーシヨン、蒸
留等の手段により溶媒を除き、残渣に水を加え過
剰の縮合剤を分解せしめ、抽出操作等により式
（−ａ）においてR₃が低級アルキル基であり、
そのアミノ基が保護された生成物を得ることがで
きる。次いで得られた生成物を酸又はアルカリを触媒
として用いそれ自体公知の脱保護反応を行なう。
反応の触媒として、酸を用いた時は、エステルの
加水分解反応が同時におこり式（−ａ）におい
てR₃が水素原子である生成物が、用いた酸の酸
付加塩として得られることが多く、便利である。
ここで用いられる酸触媒としては、塩酸、臭化水
素酸、リン酸、硫酸等の鉱酸類、蟻酸、酢酸、モ
ノクロル酢酸、トリクロル酢酸、トリフルオロ酢
酸、修酸、クエン酸等の有機酸類又はパラトルエ
ンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機スル
ホン酸などを挙げることができる。また上記脱保護反応をアルカリを用いて行う場
合には、通常アルカリ触媒としては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、重炭酸
ナトリウム、炭酸カリウム等の水溶液が用いられ
る。この場合生成物は、カルボン酸のアルカリ金
属塩として得られるが、これを塩酸、臭化水素
酸、硫酸等の上記酸類で中和することにより容易
に上記式（−ａ）において、R₃が水素原子で
あるアミノカルボン酸誘導体を得ることが出来
る。上述のようにして得られたアミノカルボン酸誘
導体又はその酸付加塩は通常のエステル化反応例
えば、硫酸、塩酸等の鉱酸類、パラトルエンスル
ホン酸、ベンゼンスルホン酸等の有機酸類等の酸
触媒の存在下、メタノール、エタノール、プロパ
ノール、イソプロパノール等のアルコール類と反
応させることにより容易に低級アルキルエステル
体、すなわち式（−ａ）においてR₃が低級ア
ルキル基であるアミノカルボン酸誘導体又はその
酸付加塩に変換できる。以上の如くにして上記式（）において、R₁
とR₂が一緒になつてオキソ基である本発明のア
ミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩（上記式
（−ａ））の化合物が得られる。かくして得られる上記式（−ａ）の化合物を
還元し、次いで必要に応じて、それ自体公知の加
水分解及び／又はエステル化反応を行なうことに
よつて上記式（−ｂ）すなわち、上記式（）
においてR₁が水素原子、R₂が水酸基の化合物が
得られる。還元は水素化ホウ素ナトリウム又はその誘導体
で還元するかあるいはパラジウム−炭素等のパラ
ジウム触媒で接触還元するのが好ましい。ここで用いられる水素化ホウ素ナトリウムの誘
導体としては、例えば水素化ホウ素リチウム、水
素化トリエチルホウ素リチウム、水素化トリメト
キシホウ素ナトリウム、水素化トリイソプロポキ
シホウ素カリウムなどがあげられる。このような
水素化ホウ素ナトリウム又はその誘導体の使用量
は、原料化合物である上記式（−ａ）で表わさ
れるアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩１
モルに対し、1.5〜15倍モル用いるのが好ましい。
反応の際に用いる有機溶媒としては、例えばメチ
ルアルコール、エチルアルコール、イソプロピル
アルコールなどのアルコール類、ジエチルエーテ
ル、テトラヒドロフランなどのエーテル類が好ま
しく用いられる。反応温度は発熱を抑制するため
初期において冷却するのが好ましく、反応温度は
通常５℃〜50℃が好ましい。また上記還元をパラ
ジウム−炭素触媒で接触還元するには、５％パラ
ジウム−炭素などが特に好適に用いられる。かか
る触媒の使用量は、例えば原料１ｇに対し50mg〜
100ｇ、好ましくは50mg〜１ｇで充分である。ま
た使用される溶媒は、水素化ホウ素ナトリウム又
はその誘導体で用いた溶媒と同様のものが用いら
れる。反応は、通常常温で進行するが所望によつ
ては、加熱してもよく、また加圧下に行なうこと
もできる。上述のようにして得られた、アミノカルボン酸
誘導体又はその酸付加塩は、再結晶、イオン交
換、クロマトグラフイー等により精製することが
できる。また、必要に応じて、前記した如きそれ
自体公知の加水分解反応及び／又はエステル化反
応を行つて他の化合物に変換することもできる。かくして、上記式（−ｂ）、すなわち上記式
（）においてR₁が水素原子、R₂が水酸基である
アミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩が得ら
れる。しかして、本発明で提供される上記式（）で
表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその酸付
加塩は、優れた抗潰瘍作用を有するため、本発明
によれば、上記式（）で表わされるアミノカル
ボン酸誘導体又はその酸付加塩を活性成分とする
抗潰瘍剤が提供される。本発明のアミノカルボン酸誘導体又はその酸付
加塩は、通常、経口的に、あるいは直腸内、皮
下、筋肉内等の非経口的に投与されうるが、好適
には経口投与によるのがよく、経口投与が患者に
とつても利便である。経口投与のためには、固形製剤あるいは液体製
剤とされかかる固形製剤としては、例えば錠剤、
丸剤、散剤、顆粒剤がある。このような固形製剤
においては、１種または２種以上の活性物質、ア
ミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩と、不活
性な希釈剤、例えば炭酸カルシウム、バレイシヨ
デンプン、アルギン酸、乳糖などが混合される。
製剤化は常法に従つて行なわれるが、希釈剤以外
の添加剤、例えば、ステアリン酸マグネシウムの
如き潤滑剤を含有せしめてもよい。経口投与のための液体製剤としては、例えば乳
濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロツプ剤あるいはエリ
キシリル剤などがあり、これらは一般的に用いら
れる不活性な希釈剤、例えば水あるいは流動パラ
フインなどを含んでいてよい。またの液体製剤は、不活性な希釈剤以外に補助
剤、例えば、湿潤剤、懸濁補助剤、甘味剤、芳香
剤あるいは防腐剤などを含んでいてもよい。また
この液体製剤は、ゼラチンのような吸収されやす
い物質のカプセルとしてもよい。直腸内投与のための固形製剤としては、１種ま
たは２種以上の活性物質を含む、通常の方法によ
り製造される坐薬が挙げられる。皮下、筋肉内等の非経口投与の製剤としては、
例えば、無菌の水性もしくは非水性溶液剤、懸濁
剤、乳濁剤などが挙げられる。非水性溶液剤また
は懸濁剤としては、例えばプロピレングリコー
ル、ポリエチレングリコール、オリーブ油の如き
植物油、オレイン酸エチルのような注射しうる有
機エステルなどからなるものが挙げられる。このような非経口投与用の製剤は、防腐剤、湿
潤剤、乳化剤、分散剤のような補助剤などを含む
ことができる。これらの製剤は、バクテリア保留フイルターを
とおす過、殺菌剤の配合あるいは照射によつて
無菌化される。また無菌の固形製剤を製造し、使
用直前に無菌水または無菌の注射用溶媒に溶解す
ることによつて得ることもできる。本発明の活性化合物であるアミノカルボン酸誘
導体又はその酸付加塩を、抗潰瘍剤として投与す
る際の投与量は、通常、１日あたり50〜1000mgが
好ましい。これらの投与量は、患者の病状、体
重、年令あるいは投与経路により左右される。以上に詳述したように、本発明のアミノカルボ
ン酸誘導体又はその酸付加塩は、優れた抗潰瘍作
用を有し、副作用の少ない薬物として十分に期待
されるものである。以下、本発明を実施例により更に詳細に説明す
る。実施例１Ｎ−アセチル−４−アミノメチル安息香酸クロ
リド（Ｎ−アセチル−４−アミノメチル安息香酸
を塩化チオニルと反応させて製造した）1.0ｇを
二硫化炭素30mlに懸濁させ、はげしく撹拌しなが
ら氷冷下に塩化アルミニウム1.9ｇを加えたのち、
フエニルプロピオン酸メチルエステル776mgと二
硫化炭素10mlの溶液を添加し還流下に４時間撹拌
した。反応終了後、二硫化炭素層をデカンテーシ
ヨンで分離し残渣に少量の氷水を注意深く加え過
剰の塩化アルミニウムを分解する。次いで酢酸エ
チルで３回抽出した。酢酸エチル層を1N水酸化
ナトリウム水溶液を洗い次いで水洗し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。酢酸エチル減圧下に留去
すると黄色の油状物質1122mgが得られた。このものは下記の物性を有し、ｐ−（Ｎ−アセ
チル−４−アミノメチルベンゾイル）−フエニル
プロピオン酸メチルエステルと同定された。 NMR（CDCl₃）、δ（ppm）： 7.2〜7.8（8H、ｍ、ベンゼン環Hs）、 4.4（2H、ｄ、Ｊ＝６Hz、−NH−ＣH₂ −）、 3.6（3H、ｓ、

【式】）、 2.4〜3.2（4H、ｍ、−CH₂−）、 2.0（3H、ｓ、

【式】）、次いでこの生成物に12N塩酸100c.c.を加え還流
下に８時間撹拌した。減圧下に塩酸を留去したの
ちアセトン−水より再結しｐ−（４−アミノメチ
ルベンゾイル）フエニルプロピオン酸塩酸塩を
938mg（フエニルプロピオン酸メチルエステルよ
り62％）得た。このものは下記の物性を有しｐ−（４−アミノ
メチルベンゾイル）−フエニルプロピオン酸塩酸
塩の構造を支持する。 NMR（MeOH−d₄）、δ（ppm）： 7.3〜8.0（8H、ｍ、ベンゼン環Hs）、 4.25（2H、ｓ、H₂N−CH₂ −）、 2.5〜3.2（4H、ｍ、−CH₂−）、元素分析：C₁₇H₁₈NO₃Cl（分子量319.79）計算値（％）：Ｃ：63.9 Ｈ：5.7 Ｎ：4.4 実験値（％）：Ｃ：63.6 Ｈ：5.6 Ｎ：4.4 融点：214〜220℃ IR（KBr）（cm^-1）： 3000、2940、1740、1700、1650、1610、1520、
1415、1390、1310、1280、1230、1180、1145、
1110、930、850、830、760. 実施例２Ｎ−アセチル−４−アミノメチル安息香酸クロ
リド１ｇを二硫化炭素40mlに懸濁させ、はげしく
撹拌しながら氷冷下に臭化アルミニウム2.8ｇを
加えたのち、フエニルプロピオン酸メチルエステ
ル720mgと二硫化炭素15mlの溶液を添加し還流下
に３時間撹拌した。以下実施例１と同様に処理し、目的とするｐ−
（４−アミノメチルベンゾイル）フエニルプロピ
オン酸塩酸塩を718mg得た。実施例３Ｎ−アセチル−４−アミノメチル安息香酸クロ
リド500mgを二硫化炭素20mlに懸濁させ、はげし
く撹拌しながら氷冷下に塩化アルミニウム１ｇを
加えたのちフエニルプロピオン酸エチルエステル
421mgと二硫化炭素10mlの溶液を添加し還流下に
３時間反応させた。以下実施例１と同様に処理し、目的とするｐ−
（４−アミノメチルベンゾイル）−フエニルプロピ
オン酸・塩酸塩416mgを得た。実施例４Ｎ−アセチル−４−アミノメチル安息香酸クロ
リド500mgを１，２−ジクロルエタン15mlに懸濁
させはげしく撹拌しながら氷冷下に塩化アルミニ
ウム0.8ｇを加えたのちフエニルプロピオン酸メ
チルエステル388mgと１，２−ジクロルエタン７
mlの溶液を添加し60℃で２時間撹拌した。反応終
了後１，２−ジクロルエタンを留去し残渣に氷水
を注意深く加え過剰の塩化アルミニウムを分解し
た。以下実施例１と同様に処理、加水分解をおこな
い目的とするｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）
−フエニルプロピオン酸塩酸塩476mgを得た。実施例５ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエニル
プロピオン酸塩酸塩500mgをエタノール50mlに溶
解させ濃塩酸100mgを加えエタノール還流下に３
時間反応させた。この間にエタノール約25mlを留
去した。反応終了後減圧下に溶媒を留去し残渣をエタノ
ール−アセトンより再結晶し目的とするｐ−（４
−アミノメチルベンゾイル）−フエニルプロピオ
ン酸エチルエステル塩酸塩451mg（83％）を得た。このものは下記の物性を有し構造を支持する。 NMR（MeOH−d₄）、δ（ppm）： 7.3〜8.0（8H、ｍ、ベンゼン環）、 4.3（2H、ｓ、NH₂−CH₂ −）、 3.95〜4.35（2H、ｑ、Ｊ＝７Hz、

【式】）、 2.5〜3.2（4H、ｍ、−CH₂−）、 1.25（3H、ｔ、Ｊ＝７Hz、

【式】）融点：186−192℃ 元素分析：C₁₉H₂₂NO₃Cl（分子量347.84）計算値（％）：Ｃ：65.6、Ｈ：6.4、Ｎ：4.0 実験値（％）：Ｃ：65.9、Ｈ：6.2、Ｎ：3.9 IR（KBr）（cm^-1）： 3000、2950、1730、1650、1610、1415、1370、
1315、1205、1150、1045、930. 実施例６ｐ−アミノメチル安息香酸1/2硫酸塩３ｇに塩
化チオニル45ｇを加え50℃で６時間反応させ酸ク
ロリドを合成した。その酸クロリドを１，２−ジクロエタン150ml
に懸濁させ氷冷下にはげしく撹拌しながら塩化ア
ルミニウム６ｇを加えた。更に該溶液にフエニル
プロピオン酸メチルエステル2.5ｇと１，２−ジ
クロルエタン20mlとの溶液を添加し55℃で３時間
反応させた。反応終了後、１，２−ジクロルエタンを留去し
得られた残渣に小量の6Nカ性ソーダ水溶液及び
無水炭酸ナトリウムを氷冷下に加えた。次いで酢
酸エチル約50mlで抽出した。酢酸エチル層を飽和
食塩水で洗い、硫酸ナトリウムで乾燥後減圧下に
留去しシロツプ状物質を得た。このものをシリカ
ゲルのカラムクロマトグラフイーで精製し目的と
するｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエニ
ルプロピオン酸メチルエステル2.0ｇ（45％）を
得た。このものは下記の物性を有し、構造をよく支持
する。 NMR（CDCl₃）、δ（ppm）： 7.2〜7.9（8H、ｍ、ベンゼン環）、 3.95（2H、ｓ、NH₂−ＣH₂ −）、 3.65（3H、ｓ、−COOCH₃ ）、 2.4〜3.3（4H、ｍ、メチレン）元素分析：C₁₈N₁₉NO₃（分子量297.35）計算値（％）：Ｃ：72.7、Ｈ：6.4、Ｎ：4.7 実験値（％）：Ｃ：72.3、Ｈ：6.2、Ｎ：4.3 次いでこのｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）
−フエニルプロピオン酸メチルエステル1.0ｇに
2N塩酸30mlを加え60℃で２時間加水分解した。反応終了後塩酸を減圧下に留去し得られた残渣
をアセトン−水系で再結晶し目的とするｐ−（４
−アミノメチルベンゾイル）−フエニルプロピオ
ン酸塩酸塩946mg（88％）が得られた。このもの
は実施例１で得られたものと同様な物性を有す
る。実施例７ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエニル
プロピオン酸・塩酸塩500mgをメタノール40mlに
溶解させ氷冷下に水素化ホウ素ナトリウム500mg
をゆつくり添加した。室温下に１時間反応させた
のちエステル化反応の為濃硫酸を加えPHを３にし
12時間放置した。反応終了後氷冷下に1NKOH−
MeOH溶液をゆつくり加えPHを８にし生じた固
体を別した。液を減圧下に蒸留、乾固させ得
られた残渣にクロロフオルム50mlを加え目的物を
抽出した。クロロフオルム層を水洗し無水硫酸ナ
トリウムで乾燥したのち減圧下にクロロフオルム
を留去するとオイル状物質が得られる。更にその
ものをシリカゲルを吸着剤とするカラムクロマト
グラフイー（溶出溶媒：メタノール−クロロフオ
ルム混合溶媒）で精製し目的とするオイル状のα
−（４−アミノメチルフエニル）−ｐ−（２−メト
キシカルボニルエチル）−ベンジルアルコール257
mg（55％）を得た。このものは下記の物性を有し構造を支持する。 NMR（CDCl₃）：δ（ppm） 7.3（8H、ｓ、ベンゼン環Hs）、 5.75（1H、ｓ、−ＣＨ（OH）−）、 3.6（3H、ｓ、−COOCH₃ ）、 4.0〜2.5（8H、ｍ、メチレンとＮH₂ ）元素分析：C₁₈H₂₁NO₃（分子量、299.37）計算値（％）：Ｃ：72.2、Ｈ：7.1、Ｎ：4.1 実験値（％）：Ｃ：71.9、Ｈ：6.9、Ｎ：4.8 次いで上記のα−（４−アミノメチルフエニル）
−ｐ−（２−メトキシカルボニルエチル）−ベンジ
ルアルコール200mgに1N塩酸10mlを加え室温下で
24時間加水分解反応をおこなつた。反応終了後減
圧下に塩酸を留去すると白色の固体が得られた。
このものをアセトン−水より再結晶し目的とする
α−（４−アミノメチルフエニル）−ｐ（２−カル
ボキシエチル）−ベンジルアルコール塩酸塩87mg
（40％）を得た。このものは下記の物性を有し、構造をよく支持
する。 NMR（MeOH−d₄）、δ（ppm） 7.3〜7.5（8H、ｍ、ベンゼン環）、 5.4（1H、ｓ、−ＣＨ（OH）−）、 4.2（2H、ｍ、NH²−ＣH₂ −）、 3.2〜2.4（4H、ｍ、−ＣH₂ −）、元素分析：C₁₇H₂₀NO₃Cl（分子量321.80）計算値（％）：Ｃ：63.5、Ｈ：6.3、Ｎ：4.4 実験値（％）：Ｃ：63.5、Ｈ：6.1、Ｎ：4.1 IR（KBr）、（cm^-1） 3450、3000、1720、1600、1510、1480、1420、
1380、1300、1210、1110、810. 実施例８〔セロトニン潰瘍試験〕７週令のSD系ラツト（体重200ｇ〜220ｇ）を
24時間絶食させたのちｐ−（４−アミノメチルベ
ンゾイル）−フエニルプロピオン酸塩酸塩を５％
アラビアゴムに懸濁させ経口投与し、その30分後
にセロトニン20mg／Kgを皮下投与した。４時間後
に開腹し、胃を摘出し、胃体部を実体顕微鏡を用
いて観察し、潰瘍部位の面積を測定し、その総和
を潰瘍指数とした。結果を第１表に示す。尚、コ
ントロール群は５％アラビアゴム及びセロトニン
を投与したものである。

【表】以上の結果により本発明で提供されるｐ−（４
−アミノメチルベンゾイル）−フエニルプロピオ
ン酸塩酸塩は強い抗潰瘍作用を有することが確認
された。上記と同様にして、薬物としてｐ−（４−アミ
ノメチルベンゾイル）−フエニルプロピオン酸塩
酸塩のかわりにα−（４−アミノメチルフエニル）
−ｐ−（２−カルボキシエチル）−ベンジルアルコ
ール塩酸塩を用いて実施した結果を第２表に示
す。

【表】第２表から、本発明で提供されるα−（４−ア
ミノメチルフエニル）−ｐ−（２−カルボキシエチ
ル）−ベンジルアルコール塩酸塩も抗潰瘍作用を
有することが確認された。実施例９抗トロンピン作用、抗トリプシン作用をｐ−
（４−アミノメチルベンゾイル）−フエニルプロピ
オン酸塩酸塩、及び塩酸セトラキセートにつき下
記の方法で測定した。〔カルシウム再加時間（抗トロンビン作用）の
測定〕塩酸セトラキセート、ｐ−（４−アミノメチル
ベンゾイル）−フエニルプロピオン酸塩酸塩は、
リン酸緩衝化生理食塩水（PH＝24）に10^-2Mとな
るように溶解し、リン酸緩衝化生理食塩水（PH＝
7.4）で稀釈して用いる。別に、白色在来種雄性家兎（体重３〜3.5Kg）
より、1/10容の3.8％クエン酸ナトリウムを抗凝
固剤として用いて、血液9/10容を採血し、
2800rpm 10分間遠心して上層のプラズマを得る。
得られたプラズマを0.1mlづつ小試験管に分注し、
種々の濃度の上記検体又はリン酸緩衝化生理食塩
水（＝コントロール）0.1mlと、37℃５分間プレ
インキユベーシヨンした後、0.2mlの0.02M塩化
カルシウムを加え、インキユベーター中で、時々
振りまぜながら凝固するまでの時間をストツプウ
オツチで測定する。かかる測定法は、文献、Tohoku J.exp.、
1972、106、233−248が参考とされる。〔抗トリプシン作用の測定〕 35ミリネガカラーフイルム（フジカラー
N100orアグフアカラー）を適当な長さに切り、
乳剤面を表にして固定板に張りつける。トリプシ
ン（10500BAEEunit／mgシグマ社）はリン酸緩
衝化生理食塩水に溶解して200BAEEunit／ml溶
液にする。上記検体は、リン酸緩衝化生理食塩水に10^-2M
となるように溶解し、リン酸緩衝化生理食塩水
（PH＝7.4）で稀釈して用いる。次に上記のようにして調製したトリプシン溶液
をフイルム面に5μづつ、一定間隔でスポツト
し、その上に、上記検体又は生理食塩水（＝コン
トロール）5μを加えた後、37℃の恒温器の中
に30分間放置する。30分後に恒温器より取り出
し、スポツトした部分の変色の度合をスコアづけ
する。上記試験の結果、本発明により提供されるｐ−
（４−アミノメチルベンゾイル）−フエニルプロピ
オン酸塩酸塩は10^-4モル濃度でも抗トロンピン作
用、及び抗トリプシン作用を示さない。一方塩酸セトラキセートは10^-5モル以下濃度で
も強く作用を示すことが確認された。実施例 10 〔カプセル剤の製造〕経口投与に適した次の成分を含有するハードゼ
ラチンカプセルを通常の方法で製造した。ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエニルプ
ロピオン酸塩酸塩 50mg ラクトース 39mg トウモロコシ澱粉 10mg タルク 0.5mg ステアリン酸マグネシウム 0.5mg 100mg 実施例 11 〔錠剤の製造〕経口投与に適した次の成分を含有する錠剤を通
常の方法で製造した。ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエニルプ
ロピオン酸塩酸塩 50mg 結晶セルロース 50mg ラクトース 40mg トウモロコシ澱粉 10mg ステアリン酸マグネシウム１mg タルク１mg 152mg 実施例 12 〔注射剤の製造〕以下の成分を用いて通常の方法により注射剤を
製造した。ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエニルプ
ロピオン酸塩酸塩 20mg 溶解補助剤 100mg 酢酸緩衝液５ml 実施例 13 〔坐剤の製造〕以下の成分を用いて通常の方法により坐剤を製
造した。ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエニルプ
ロピオン酸塩酸塩 50mg グリセリン脂肪酸エステル 50mg カカオ脂 1.4ｇ 1.5ｇ実施例 14 〔散剤の製造〕以下の成分を用いて通常の方法により散剤を製
造した。ｐ−（４−アミノメチルベンゾイル）−フエニルプ
ロピオン酸塩酸塩 50mg ラクトース 100mg トウモロコシ澱粉 100mg ヒドロキシプロピルセルロース 10mg 260mg

Claims

【特許請求の範囲】１下記式（）、〔式中、R₁、R₂は、R₁とR₂が一緒になつてオキ
ソ基を表わすか又はR₁が水素原子、R₂が水酸基
を表わす。R₃は水素原子又は低級アルキル基を
表わす。〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその酸
付加塩。２上記式（）で表わされるアミノカルボン酸
誘導体又はその酸付加塩が下記式（−ａ）、［式中、R₃は上記定義に同じ。］で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその酸
付加塩である特許請求の範囲第１項記載のアミノ
カルボン酸誘導体又はその酸付加塩。３上記式（−ａ）において、R₃が水素原子、
メチル基又はエチル基である特許請求の範囲第２
項記載のアミノカルボン酸誘導体又はその酸付加
塩。４上記式（）で表わされるアミノカルボン酸
誘導体又はその酸付加塩が下記式（−ｂ）［式中、R₃は上記定義に同じ。］で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその酸
付加塩である特許請求の範囲第１項記載のアミノ
カルボン酸誘導体又はその酸付加塩。５上記式（−ｂ）において、R₃が水素原子
又はメチル基である特許請求の範囲第４項記載の
アミノカルボン酸誘導体又はその酸付加塩。６下記式（）、［式中、Ｘはハロゲン原子を表わす。］て表わされるアミノカルボン酸ハライドの酸付加
塩もしくはアミノ基保護誘導体と下記式（）、［式中、R₄は低級アルキル基を表わす。］で表わされるフエニルプロピオン酸エステルとを
縮合剤の存在下に反応させ、次いで必要に応じて
それ自体公知の脱保護及び／又は加水分解及び／
又はエステル化反応を行なうことを特徴とする下
記式（−ａ）〔式中、R₃は水素原子又は低級アルキル基を表
わす。〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその酸
付加塩の製造法。７下記式（−ａ）〔式中、R₃は水素原子又は低級アルキル基を表
わす。〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその酸
付加塩を還元し、次いで必要に応じて、それ自体
公知の加水分解及び／又はエステル化反応を行な
うことを特徴とする下記式（−ｂ）［式中、R₃は上記定義に同じ。］で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその酸
付加塩の製造法。８下記式（）、〔式中、R₁、R₂は、R₁とR₂が一緒になつてオキ
ソ基を表わすか又はR₁が水素原子、R₂が水酸基
を表わす。R₃は水素原子又は低級アルキル基を
表わす。〕で表わされるアミノカルボン酸誘導体又はその酸
付加塩を抗潰瘍活性成分とする抗潰瘍剤。