KR20140133954A - 사람 프로그램된 사멸 수용체 ｐｄ-1에 대한 항체 - Google Patents

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Abstract

사람 프로그램된 사멸 수용체 1(hPD-1)의 당해 리간드(hPD-L1 또는 hPD-L2)에 대한 결합을 차단하는 항체, 및 이의 가변 영역 서열이 기재되어 있다. PD-1 경로를 통해 면역 반응의 활성을 증가시키는 방법(또는 하향조절을 감소시키는 방법)이 또한 기재되어 있다.

Description

사람 프로그램된 사멸 수용체 ＰＤ-1에 대한 항체{Antibodies to human programmed death receptor PD-1}
본 발명은 사람 및 시노(cyno) PD-1에 결합하는 분리된 항체 및 항체 단편에 관한 것이다.
프로그램된 사멸 수용체 1(PD-1)은 활성화된 T 및 B 세포 상에서 주로 발현하는 면역억제 수용체이다. 당해 리간드와의 상호작용은 체외 및 체내 둘 다에서 T-세포 반응을 약화시키는 것으로 밝혀졌다. PD-1 및 이의 리간드들 중의 하나인 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 것은 종양-특이적 CD8+ T-세포 면역을 증강시키는 것으로 밝혀졌으며, 이에 따라, 상기 면역 시스템에 의해 종양 세포를 청소(clearance)하는데 도움이 될 수 있다.
PD-1(유전자 Pdcd1에 의해 암호화됨)은 CD28 및 CTLA-4와 관련된 면역글로불린 상과 구성원(Immunoglobulin superfamily member)이다. PD-1은 당해 리간드(PD-L1 및/또는 PD-L2)와의 결합시 항원 수용체 시그날링을 부정적으로 조절하는 것으로 밝혀졌다. 쥐 PD-1의 구조는 사람 PD-L1과 마우스 PD-1의 공-결정 구조를 해결해왔다[참조: Zhang, X. et al., Immunity 20: 337-347 (2004); Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 105: 3011-6 (2008)]. PD-1 및 유사한 과(family) 구성원은 리간드 결합을 책임지는 Ig 가변형(V형) 도메인, 및 시그날링 분자의 결합을 책임지는 세포질 꼬리(cytoplasmic tail)를 함유하는 제I형 전이막(transmembrane) 당단백질이다. PD-1의 세포질 꼬리는 2개의 티로신-계 시그날링 모티프인, ITIM(면역수용체 티로신-계 억제 모티프) 및 ITSM(면역수용체 티로신-계 스위치 모티프)를 포함한다.
T 세포 자극 이후, PD-1은 이의 세포질 꼬리 내 티로신 포스파타제 SHP-2를 ITSM 모티프에 보충하여 CD3 T 세포 시그날링 연쇄반응에 관여하는 효과기 분자(effector molecule), 예를 들면, CD3 제타(CD3 zeta), PKC 세타(PKC theta) 및 ZAP70의 탈포스포릴화(dephosphorylation)를 유도한다. PD-1이 T 세포 반응을 하향조절하는 메카니즘은 CTLA-4의 메카니즘과 유사하지만, 분자 둘 다가 시그날링 단백질의 오버랩핑 세트(overlapping set)를 조절하기 때문에 CTLA-4의 메카니즘과는 별개이다(참조: Parry et al., Mol. Cell Biol. 25: 9543-9553). 벤넷(Bennett)과 그의 동료들은, T-세포 시그날링의 PD-1-매개된 억제가 단지 활성화 및 억제 시그날 둘 다가 동일한 표면 상에 있는 경우에만 유효함을 밝혀냈으며, 이는, PD-1 시그날링 메카니즘이 시공간으로 결정됨을 나타낸다[참조: Bennett F. et al., J Immunol. 170:711-8 (2003)].
PD-1은 활성화된 림프구(말초 CD4+ 및 CD8+ T 세포, B 세포 및 단핵구) 상에서 발현되는 것으로 밝혀졌고, 또한, CD4-CD8-(더블 음성) T 세포 및 NK-T 세포 상에서 가슴샘 발달 동안에 발현되는 것으로 밝혀졌다.
PD-1(PD-L1 및 PD-L2)에 대한 리간드는 구성적으로 발현되거나, 또는 비-조혈세포 조직 및 다양한 종양형을 포함하는 다수의 세포형으로 유도될 수 있다. PD-L1은 B 세포, T 세포, 골수세포 및 수지상 세포(DCs) 상에서 발현되지만, 또한 말초 세포, 유사 미세혈관 내피세포 및 심장, 폐 등과 같은 비-림프 기관 상에서도 발현된다. 대조적으로, PD-L2는 단지 대식세포 및 수지상 세포 상에서만 발견된다. PD-1 리간드의 발현 패턴은, 말초 내성을 유지하는데 있어 PD-1의 역할을 제시하고, 말초에서 자가-반응성 T-세포 및 B-세포 반응을 조절하는데 기여할 수 있다. 리간드 둘 다는 세포외 영역에서 IgV- 및 IgC-유사 도메인 둘 다를 포함하는 제I형 이동막 수용체이다. 리간드 둘다는 공지되지 않은 시그날링 모티프를 가진 짧은 세포질 영역을 포함한다.
지금까지, 다수의 연구는, PD-1과 이의 리간드의 상호작용이 시험관내 및 생체내에서 림프구 증식을 억제함을 밝혔다. PD-1/PD-L1 상호작용의 혼란은 T 세포 증식 및 사이토킨 생산을 증가시키고, 세포 주기의 진행을 차단하는 것으로 밝혀졌다. Pdcd1-/- 마우스의 초기 분석은 어떠한 급격한 면역학적 표현형을 식별하지 않았다. 그러나 나이든 마우스는 Pdcd1 결손이 역교배되었던 균주에 따라 상이한 자발적인 자가면역 질환을 발현하였다. 이들은 루푸스-유사 증식 관절염(C57BL/6)[참조: Nishimura H. et al, Int. Immunol. 10: 1563-1572 (1998)], 치명적인 심근병증(BALB/c)[참조: Nishimura H. et al., Science 291: 319-322 (2001)] 및 제I형 당뇨병(NOD)[참조: Wang J. et al., Prac. Natl. Acad. Sci. U.S.A 102: 11823-11828 (2005)]을 포함한다. 전체적으로, 녹아웃 동물의 분석으로 PD-1이 주로 말초 내성을 유도하고 조절하는 것으로 이해되어졌다. 따라서, PD-1 경로의 치료학적 차단은 면역 내성을 극복하는데 도움이 될 수 있다. 이러한 선택적 차단은 백신화(예방학적 또는 치료학적 중의 하나) 동안의 면역 향상(boosting) 뿐만 아니라 암 또는 감염의 치료에 사용될 수 있다.
암에서 PD-1의 역할은 문헌에 확립되어 있다. 종양 미세환경은 유효한 면역 파괴로부터 종양 세포를 보호할 수 있는 것으로 공지되어 있다. 최근에, PD-L1은 다수의 마우스 및 사람 종양 상에서 발현(및 대다수의 PD-L1 네가티브 종양 세포주 상에서의 IFN 감마에 의해 유도가능하다)되는 것으로 밝혀졌으며, 면역 침입을 매개하는 것으로 추정된다[참조: Iwai Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 12293-12297 (2002); Strome S.E. et al., Cancer Res., 63: 6501-6505 (2003)].
사람에서, PD-1(림프구를 침투하는 종양 상에서) 및/또는 PD-L1(종양 세포 상에서)의 발현은 면역조직화학으로 평가된 다수의 초기 종양 생검에서 발견되어져 왔다. 이러한 조직은 폐, 간, 난소, 자궁, 피부, 결장, 신경아교종, 방광, 유방, 신장, 식도, 위, 경구편평세포, 요로상피세포, 및 췌장의 암 뿐만 아니라 두경부 종양을 포함한다[참조: Brown J. A. et al., J. Immunol. 170: 1257-1266 (2003); Dong H. et al., Nat. Med. 8: 793-800 (2002); Wintterle et al., Cancer Res. 63: 7462-7467 (2003); Strome S.E. et al., Cancer Res., 63: 6501-6505 (2003); Thompson R.H. et al., Cancer Res. 66: 3381-5 (2006); Thompson et al., Clin. Cancer Res. 13: 1757-61 (2007); Nomi T. et al., Clin. Cancer Res. 13: 2151-7. (2007)]. 보다 현저하게는, 종양 세포 상의 PD-리간드 발현이 다수한 종양형에 대한 암 환자의 좋지 않은 예후와 서로 관련되어있다[참조: Okazaki and Honjo, Int. Immunol. 19: 813-824 (2007)].
PD-1/PD-L1 상호작용의 차단은 증강된 종양-특이적 T-세포 면역을 유도할 수 있으므로, 면역 시스템에 의해 종양 세포를 청소하는데 도움이 될 수 있다. 당해 주제에 촛점을 맞춰, 다수의 연구들이 수행되어졌다. 공격적인 췌장암의 쥐 모델에서, 티. 노미(T. Nomi) 등[참조: Clin. Cancer Res. 13: 2151-2157 (2007)]은, PD-1/PD-L1 차단의 치료학적 효능을 입증했다. PD-1 또는 PD-L1 지시된 항체 중의 하나의 투여는 종양 성장을 상당히 억제하였다. 항체 차단은 IFN 감마(IFN gamma), 그랜자임 비(granzyme B) 및 퍼포린(perforin)을 포함하는 항-종양 효과기를 상향조절하는 종양 내로 종양 반응성 CD8+ T 세포 침투를 효과적으로 촉진진시켰다. 추가로, 저자는, PD-1 차단이 화학요법과 효과적으로 조합하여 상승 효과를 발휘할 수 있음을 밝혔다. 다른 연구에서, 마우스 내 편평세포 암종의 모델을 사용한, PD-1 또는 PD-L1의 항체 차단은 종양 성장을 현저히 억제하였다[참조: Tsushima F. et al., Oral Oncol. 42: 268-274 (2006)].
다른 연구에서, PD-L1을 가진 쥐 비만세포종 주의 형질감염은 종양-특이적 CTL 클론과 공-배양하는 경우, 종양 세포의 용해를 감소시키는 것으로 유도되었다. 용해는 항-PD-L1 mAb를 가하는 경우 회복되었다[참조: Iwai Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 12293-12297 (2002)]. 생체내에서, PD1/PD-L1 상호작용을 차단하는 것은 마우스 종양 모델에서 입양 T 세포 이동 요법의 효능을 증가시키는 것으로 밝혀졌다[참조: Strome S.E. et al., Cancer Res. 63: 6501-6505 (2003)]. 암 치료에 있어서 PD-1의 역할에 대한 추가 증거는 PD-1 녹아웃 마우스로 수행된 실험으로부터 기인한다. PD-L1을 발현하는 골수종 세포는 야생형 동물에서만 성장하고(종양 성장 및 관련된 동물 사멸을 야기함), PD-1 결손 마우스에서는 성장하지 않는다[참조: Iwai Y. et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 99: 12293-12297 (2002)].
사람 연구에서, 알.엠. 웡(R.M. Wong) 등[참조: Int. Immunol. 19: 1223-1234 (2007)]은, 완전한 사람 항-PD-1 항체를 사용하는 PD-1 차단이 백신화된 개인으로부터 백신 항원 및 세포를 사용하는 생체외 자극 검정에서 종양-특이적인 CD8+ T 세포(CTLs)의 절대 수를 증강시킴을 밝혔다. 유사한 연구에서, PD-L1의 항체 차단은 종양 관련된 항원-특이적인 세포독성 T 세포의 증가된 세포용해 활성 및, 종양 특이적인 TH 세포에 의한 증가된 사이토킨 생산을 야기하였다[참조: Blank C. et al., Int. J. Cancer 119: 317-327 (2006)]. 동일한 저자는, PD-L1 차단이 항-CTLA-4 차단과 조합하여 사용되는 경우, 생체외에서 종양-특이적인 T 세포 반응을 증강시킴을 밝혔다.
전체적으로, PD-1/PD-L1 경로는 암 치료를 위한 항체 치료요법의 개발을 위한 잘-증명된 표적이다. 항-PD-1 항체는 또한 만성 바이러스 감염에 유용할 수 있다. 급성 바이러스 감염 후 발생된 기억 CD8+T 세포는 매우 기능적이고, 보호 면역의 중요한 성분을 차지한다. 반대로, 만성 감염은 종종 다양한 정도의 바이러스-특이적 T-세포 반응의 기능적 손상(소진)을 특징으로 하며, 이 결함은 현존하는 병원균을 제거하는 숙주의 무능력에 대한 하나의 중요한 원인이다. 기능적인 효과기 T 세포가 감염의 조기단계 동안 초기에 발생하지만, 이들은 만성 감염의 과정 동안 기능을 점차적으로 상실한다. 바버(Barber) 등[참조: Barber et al., Nature 439: 682-687 (2006)]은 LCMV의 실험실 균주로 감염된 마우스가 혈액 및 다른 조직에서 고 수준의 바이러스를 야기하는 만성 감염을 발현시켰음을 나타내었다. 이들 마우스는 초기에는 활발한 T 세포 반응을 발현하지만, 결과적으로 T 세포가 소진되면 감염에 굴복되었다. 상기 저자는, 만성적으로 감염된 마우스 내 효과기 T 세포의 수와 기능에서의 감소가 PD-1 및 PD-L1 사이의 상호작용을 차단하는 항체를 주입시킴으로써 역전시킬 수 있음을 발견하였다.
최근에, PD-1은 HIV 감염된 개인으로부터의 T 세포 상에서 매우 발현되어 있고, 수용체 발현은 손상된 T 세포 기능 및 질환 진행과 같이 관련되어 있음이 밝혀졌다[참조: Day et al., Nature 443:350-4 (2006).; Trautmann L. et al., Nat. Med. 12: 1198-202 (2006)]. 둘다의 연구에서, 리간드 PD-L1의 차단은 시험관내에서 HIV-특이적인, IFN-감마 생산 세포의 확장을 현저히 증가시켰다.
또한, 다른 연구는 바이러스 감염을 조절하는 PD-1 경로의 중요성을 암시한다. PD-1 녹아웃 마우스는 야생형 마우스보다 아데노바이러스 감염을 더 잘 조절하는 것으로 나타났다[참조: Iwai et al., J. Exp. Med. 198:39-50 (2003)]. 또한, HBV-특이적인 T 세포를 HBV 유전자삽입 동물 내로 입양전달하여 간염을 개시하였다[참조: Isogawa M. et al., Immunity 23:53-63 (2005)]. 이들 동물의 질환 상태는 간에서의 항원 인식 및 간 세포에 의한 PD-1 상향조절의 결과로서 동요하게 되었다.
본 발명은 사람 프로그램된 사멸 수용체 1(hPD-1)의 당해 리간드(hPD-L1 또는 hPD-L2)에 대한 결합을 차단하는 항체, 및 이의 가변 영역 서열을 제공하고자 하는 것이다. 또한, 본 발명은 PD-1 경로를 통해 면역 반응의 활성을 증가시키는 방법(또는 하향조절을 감소시키는 방법)을 제공하고자 하는 것이다.
발명의 간략한 요약
본 발명은 사람 및 시노(cyno) PD-1에 결합한 분리된 항체 및 항체 단편을 제공한다. 몇몇 양태에서, 상기 항체 또는 항체 단편은 사람 PD-1에 대한 사람 PD-L1 및 사람 PD-L2의 결합을 차단한다. 몇몇 양태에서, 본 발명의 PD-1 항체 또는 항체 단편은 서열 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 및 20으로부터 선택된 하나 이상의 CDRs(항체 상보성--결정 영역)를 포함하고; 추가의 양태에서, 서열 12, 13, 14, 18, 19 및 20의 하나 이상의 중쇄 CDRs 및/또는 서열 9, 10, 11, 15, 16 및 17의 경쇄 CDRs를 포함한다. 몇몇 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 키메라 항체, 사람 항체, 사람화된 항체 또는 이의 단편이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 CDRs 서열 9, 10 및 11, 또는 임의의 상기 서열의 변이체를 포함하는 경쇄; 및/또는 CDRs 서열 12, 13 및 14, 또는 임의의 상기 서열의 변이체를 포함하는 중쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 CDRs 서열 15, 16 및 17, 또는 임의의 상기 서열의 변이체를 포함하는 경쇄; 및/또는 CDRs 서열 18, 19 및 20, 또는 임의의 상기 서열의 변이체를 포함하는 중쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 5 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열 6 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 7 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열 8 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 30의 아미노산 잔기 20 내지 139번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열 32의 아미노산 잔기 20 내지 130번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 30의 아미노산 잔기 20 내지 139번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열 33의 아미노산 잔기 20 내지 130번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 30의 아미노산 잔기 20 내지 139번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열 34의 아미노산 잔기 20 내지 130번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 30의 아미노산 잔기 20 내지 139번에 대해 적어도 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역; 및/또는 서열 32, 33 또는 34의 아미노산 잔기 20 내지 130번에 대해 적어도 90% 상동성을 갖는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 항체 또는 항원 결합 단편을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 31의 아미노산 잔기 20 내지 466번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄; 및/또는 서열 36의 아미노산 잔기 20 내지 237번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 31의 아미노산 잔기 20 내지 466번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄; 및/또는 서열 37의 아미노산 잔기 20 내지 237번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 31의 아미노산 잔기 20 내지 466번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄; 및/또는 서열 38의 아미노산 잔기 20 내지 237번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 35의 아미노산 잔기 20 내지 469번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄; 및/또는 서열 36의 아미노산 잔기 20 내지 237번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 35의 아미노산 잔기 20 내지 469번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄; 및/또는 서열 37의 아미노산 잔기 20 내지 237번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
하나의 양태에서, 본 발명은 서열 35의 아미노산 잔기 20 내지 469번, 또는 이의 변이체를 포함하는 중쇄; 및/또는 서열 38의 아미노산 잔기 20 내지 237번, 또는 이의 변이체를 포함하는 경쇄를 포함하는 사람 PD-1에 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 제공한다.
임의의 위의 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편의 변이체는 1개, 2개 또는 3개의 보존적으로 변형된 아미노산 치환체를 포함할 수 있다.
임의의 위의 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 사람 중쇄 고정 영역 또는 이의 변이체를 포함할 수 있고, 여기서, 변이체는 20개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환체; 및/또는 사람 경쇄 고정 영역 또는 이의 변이체를 포함하고, 여기서, 변이체는 20개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환체를 포함한다. 몇몇 양태에서, 변이체는 10개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환체를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 변이체는 5개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환체를 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 변이체는 3개 이하의 보존적으로 변형된 아미노산 치환체를 포함할 수 있다. 임의의 위의 양태에서, 사람 중쇄 고정 영역 또는 이의 변이체는 IgG1 또는 IgG4 동형일 수 있다.
임의의 상기한 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 약 100 pM 이하의 KD로 사람 PD-1에 결합할 수 있다. 다른 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 30 pM 이하의 KD로 사람 PD-1에 결합할 수 있다. 다른 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 서열 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 대략 동일한 KD로 사람 PD-1에 결합할 수 있다. 다른 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 서열 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 대략 동일한 KD로 사람 PD-1에 결합할 수 있다.
임의의 상기한 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 약 7.5 x 105 l/M·s 이상의 빠른 k결합로 사람 PD-1에 결합할 수 있다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 약 1 x 106 l/M·s 이상의 빠른 k결합로 사람 PD-1에 결합할 수 있다.
임의의 상기한 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 약 2 x 10-5 l/s 이하의 느린 k해리로 사람 PD-1을 결합할 수 있다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 약 2.7 x 10-5 l/s 이하의 느린 k해리로 사람 PD-1에 결합할 수 있다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 약 3 x 10-5 l/s 이하의 느린 k해리로 사람 PD-1에 결합할 수 있다.
KD, k결합 및 k해리 값을 임의의 이용가능한 방법을 사용하여 측정할 수 있다. 바람직한 양태에서, 해리 상수는 바이오-라이트 간섭법(bio-light interferometry)(예를 들면, 실시예 2에 기재된 ForteBio Octet 방법)을 사용하여 측정한다. 다른 바람직한 양태에서, 해리 상수는 표면 플라즈몬 공명(예를 들면, Biacore) 또는 Kinexa를 사용하여 측정할 수 있다.
추가로, 임의의 상기한 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 약 1 nM 이하의 IC50으로 사람 PD-1에 대한 사람 PD-L1 또는 사람 PD-L2의 결합을 차단할 수 있다. 리간드 결합의 차단은 당해 분야에 공지된 임의의 방법, 예를 들면, 본원의 실시예에 기재된 FACS 또는 FMAT 방법을 사용하여 측정될 수 있고, IC50을 계산할 수 있다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1 상에서 임의의 상기한 항체와 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 약 1nM 이하의 IC50로 사람 PD-1에 대한 사람 PD-L1 또는 사람 PD-L2의 결합을 차단하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1 상에서 임의의 상기한 항체와 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 약 100pM 이하의 KD로 사람 PD-1에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 약 30pM 이하의 KD로 사람 PD-1에 결합한다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1 상에서 임의의 상기한 항체와 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 서열 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 32의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 대략 동일한 KD로 사람 PD-1을 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1 상에서 임의의 상기한 항체와 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 서열 31의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열 33의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 갖는 항체와 대략 동일한 KD로 사람 PD-1에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1 상에서 임의의 상기한 항체와 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 7.5 x 105 l/M·s 이상의 빠른 K결합로 사람 PD-1에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 1 x 106 l/M·s 이상의 빠른 K결합로 사람 PD-1에 결합한다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1 상에서 임의의 상기한 항체와 결합 에피토프에 대해 경쟁하고, 2 x 10-5 l/s 이하의 느린 K해리로 사람 PD-1에 결합하는 항체 또는 항체 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 2.7 x 10-5 l/s 이하의 느린 K해리로 사람 PD-1에 결합한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 약 3 x 10-5 l/s 이하의 K해리로 사람 PD-1에 결합한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 키메라 항체 또는 키메라 항체의 단편이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 사람 항체 또는 사람 항체의 단편이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 사람화된 항체 또는 사람화된 항체의 단편이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 항체 단편은 Fab, Fab', Fab'-SH, Fv, scFv, 또는 F(ab')2 항체 단편이다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 항체 단편은 디아바디(dibody)이다.
또한, 본 발명은 사람 PD-1에 결합한, 위에서 기재된 항체 또는 항체 단편들 중의 임의의 하나를 포함하는 이특이적 항체를 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명의 분리된 항-PD-1 항체 및 항체 단편은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 전형적인 수단(증가된 면역 세포 증식, 증가된 사이토킨 분비 또는 CD25 및/또는 CD69와 같은 활성 마커의 발현을 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다)에 의해 측정된 T 세포 활성을 증가시킨다.
임의의 위의 기재된 양태들 중에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 생체외 또는 체내에서 스타필로코커스 엔테로톡신 B(Staphylococcus Enterotoxin B) 또는 파상풍 독소로 자극한 후 면역 반응을 증강시킬 수 있다. 증가된 면역 활성은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 방법, 예를 들면, 면역 세포(예를 들면, T 세포)의 증식 또는 면역 세포에 의한 사이토킨 생산(예를 들면, T 세포에 의한 IFNγ 또는 IL-2의 생산)을 정량화하는 방법을 사용하여 측정할 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명의 항-PD-1 항체 및 항체 단편을 암호화하는 핵산을 포함한다. 본 발명은 서열 5 내지 20 및 30 내지 38(리더 서열을 함유 또는 미함유)에 기재된 아미노산 서열들 중의 임의의 하나를 암호화하는 핵산을 포함한다. 또한, 본 발명은 서열 1 내지 4 및 21 내지 29(리더 서열을 암호화하는 핵산 함유 또는 미함유)을 포함하는 핵산을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는 세포 및 발현 벡터를 포함한다. 추가로, 본 발명은 (a) 핵산이 발현되는 고건하에 배양 배지에서 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 배양함으로써 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 생산하는 단계; 및 (b) 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 폴리펩타이드를 회수하는 단계를 포함하여, 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 생산하는 방법을 포함한다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께, 본 발명의 항체 또는 항체 단편을 포함하는 조성물을 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 치료학적 유효량의 항체 또는 항체 단편을 면역 세포의 활성을 증가시킬 필요가 있는 대상체에게 투여함을 포함하여, 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법을 포함한다. 하나의 양태에서, 상기 방법은 암을 치료하는데 사용될 수 있다. 다른 양태에서, 상기 방법은 감염 또는 감염 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 또 다른 양태에서, 상기 방법은 백신 보조제로서 사용될 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 방법은 제2 치료제 또는 치료 양식을 추가로 투여함을 포함한다.
몇몇 양태에서, 본 발명은 본 발명의 치료학적 유효량의 항체 또는 항체 단편을 면역 세포의 활성을 증가시킬 필요가 있는 대상체에게 투여함을 포함하고, 추가로, 대상체로부터 기원한 샘플에서 생체외 T 세포 활성(여기서, T 세포 활성에 있어서의 증가는 치료가 지속되어야 함을 나타낸다)을 측정함을 포함하여, 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법을 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명은 본 발명의 치료학적 유효량의 항체 또는 항체 단편을 면역 세포의 활성을 증가시킬 필요가 있는 대상체에게 투여함을 포함하고, 추가로, 대상체로부터 기원한 샘플에서 생체외 T 세포 활성(여기서, T 세포 활성에 있어서의 증가는 치료가 성공적일 가능성을 예측한다)을 측정함을 포함하여, 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법을 포함한다. 하나의 양태에서, T 세포 활성에서의 증가는 (i) IL-2, TNFα, IL-17, IFNγ, GM-CSF, RANTES, IL-6, IL-8, IL-5 및 IL-13으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 사이토킨의 SEB 유도된 생산을 측정하는 방법; 또는 (ii) IL-2, TNFα, IL-17, IFNγ, GM-CSF, RANTES, IL-6, IL-8, IL-5 및 IL-13으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 사이토킨의 TT 유도된 생산을 측정하는 방법에 의해 측정된다.
또한, 본 발명은 면역 반응을 증가시키는 약제의 제조를 위한 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 항체 단편의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 암을 치료하는 약제의 제조를 위한 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 항체 단편의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 백신 보조제로서 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 항체 단편의 용도를 포함한다.
또한, 본 발명은 치료학적 제제, 예를 들면, 세균 독소 또는 방사선독소에 결합된, 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 항체 단편을 포함하는 면역접합체를 포함한다. 세포독성제의 비-제한적인 예는 탁솔(taxol), 사이토찰라신 B(cytochalasin B), 미토마이신(mitomycin), 에토포시드(etoposide) 및 빈크리스틴(vincristine) 또는 다른 항대사산물제, 알킬화제, 항생제 및 항유사분열제를 포함한다.
또한, 본 발명은 본 발명의 항체 또는 항체 단편들 중의 임의의 하나와 면역 세포를 접촉시킴을 포함하여 면역 세포의 활성을 증가시키는 방법, 또는 하향조절을 감소시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 암 또는 감염 질환(예를 들면, 만성 바이러스 감염)을 치료하는데 사용될 수 있거나, 또는 예방 백신 또는 치료 백신에 대한 보조제로서 사용될 수 있다.
또한, 본 발명은 항원 및 항-PD-1 항체 또는 항체 단편과 면역 세포를 접촉시켜 항원에 대한 면역 반응을 증가 또는 증강시킴을 포함하는, 항원에 대한 면역 반응을 증가시키는 방법을 포함한다. 이 방법은 생체내(대상체에서) 또는 생체외에서 수행될 수 있다.
몇몇 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 제2 치료학적 제제 또는 치료 양식과 조합할 수 있다. 하나의 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 재조합 사이토킨 또는 분비된 면역 인자의 적용을 포함하는 암 치료요법과 조합할 수 있다. 조합요법의 비-제한적인 예는 흑색종 또는 신세포암종을 치료하기 위해, 항-PD-1 항체와 재조합체 IL-2 또는 재조합체 IFNα2의 조합함을 포함한다. 재조합체 IL-2 는 암 환자에서 T 세포 증식을 향상시킨다. 재조합 IFNα2는 암 세포 성장을 억제하지만, 또한 치료받는 환자의 암 세포, 항원-존재 세포 및 기타 체세포 상에서 PD-1에 대한 억제 리간드의 발현을 증가시킨다. 항-PD-1은 암 또는 감염 질환의 치료를 위해 유용한 것으로 고려될 수 있는 기타 사이토킨과 조합할 수 있다.
몇몇 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 암 또는 감염 질환을 예방 또는 치료하는 백신과 조합할 수 있다. 비-제한적인 예로서, 항-PD-1은 치료하고자 하는 암 또는 감염에 관련된 하나 이상의 항원을 포함하는 단백질, 펩타이드 또는 DNA 백신, 또는 이러한 항원으로 펄스된 가지세포로 이루어진 백신과 조합할 수 있다. 다른 양태는 (약화된) 암 세포 또는 전 바이러스 백신과 항-PD-1의 사용을 포함한다. 하나의 양태는 GM-CSF를 분비하도록 가공된 전세포 암 백신과 항-PD-1 치료요법의 조합을 포함한다.
몇몇 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 암 또는 감염 질환의 관리의 기준이 되는 것으로 고려되는 치료와 조합할 수 있다. 이러한 조합법에 대한 이론적 근거는, 항-PD-1에 의해, 병발하는 증가된 면역 활성이 관리 치료의 기준에 대한 초기 임상 반응을 유도 또는 용이하게 할 것이고, 지속적인 임상 반응, 및 질환의 장기간 면역 조절을 유도할 것이다.
하나의 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편을 사용한 치료는 화학 치료요법과 조합할 수 있다. 세포독성제를 사용하는 화학 치료요법은 암 세포 사멸을 야기시킴으로써 종양 항원의 방출을 증가시킬 것이다. 종양 항원의 이러한 증가된 이용성은 항-PD-1 치료와 함께 상승 효과를 가져올 것이다. 비-제한적인 예로 흑색종의 치료를 위한 데카바진(decarbazine) 또는 테모졸로미드(temozolomide) 및 췌장암의 치료를 위한 겜시타빈(gemcitabine)의 사용을 제공하고 있다.
하나의 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편을 사용한 치료는 방사선치료요법과 조합할 수 있다. 방사선치료요법은 암 세포 사멸, 및 면역 세포의 존재 및 활성화를 위한 종양 항원의 이용가능성의 증가를 유도한다.
다른 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편을 사용한 치료는 대상체로부터 암 세포를 제거하는 수술과 조합할 수 있다.
다른 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 호르몬 결핍 또는 혈관신생의 억제에 사용되는 표적 제제, 또는 종양 세포 내에서 활성인 단백질을 표적함(둘 다는 종양 세포 사멸 및 면역 자극 종양 항원의 이용가능성을 증강시킴)을 포함하는 PD-1 차단과 함께 상승 효과를 유도하는 치료요법과 조합할 수 있다. 항-PD-1 항체 또는 항체 단편과 함께, 증가된 T 세포 활성화는 암의 지속적인 면역 조절을 유도할 것이다.
몇몇 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 암 또는 감염 질환의 치료에 유용한 다른 치료학적 항체와 조합할 수 있다. 비-제한적인 예는 Her2/neu를 표적하는 항체 또는 EGF 수용체를 표적하는 항체와 항-PD-1의 조합에 의해 제공된다. 다른 비-제한적인 실시예에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 VEGF 또는 이의 수용체를 표적화하는 치료와 조합된다. 다른 양태에서, 항-PD-1 항체 또는 항체 단편은 항-CTLA-4와 조합된다. 또 다른 비제한적인 실시예에서, 항-PD-1은 RSV를 표적하는 항체와 조합된다.
본 발명에 따르면, 사람 프로그램된 사멸 수용체 1(hPD-1)의 당해 리간드(hPD-L1 또는 hPD-L2)에 대한 결합을 차단하는 항체, 및 이의 가변 영역 서열이 제공된다. 또한, 본 발명에 따르면 PD-1 경로를 통해 면역 반응의 활성을 증가시키는 방법(또는 하향조절을 감소시키는 방법)이 제공된다.
도 1A 및 1B는, 하이브리도마 상층액으로부터 고정된 항체가 고정화된 항-CD3 및 가용성 항-CD28로 자극된 Jurkat E6.2.11 세포에 의한 IL-2 분비를 감소시킬 수 있음을 입증하는 실험 결과를 나타낸다.
도 2는, 사람 PD-1에 대한 항체가 PD-1에 결합함을 입증하는 실험 결과를 나타낸다. 도 2A는 단백질 ELISA에서 정제된 PD-l/Fc에 대한 항-PD-1 항체의 용량 의존적인 결합을 나타내는 그래프이다. 도 2B는 CELISA에서 hPD-1로 형질감염된 CHO 세포의 표면 상에서 발현되는 PD-1에 대한 항 PD-1 항체의 용량 의존적인 결합을 나타내는 그래프이다.
도 3은, PD-1에 대한 항체가 사람 PD-1으로 형질감염된 CHO 세포에 대한 PD-L1 및 PD-L2의 결합에 경쟁함을 입증하는 FMAT 실험 결과를 나타낸다. 도 3A는 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A 및 더 낮은 정도로 J116에 의한 PD-L1의 결합의 용량 의존적인 억제를 나타내는 그래프이다. 도 3B는 PD-L2의 용량 의존적인 억제를 나타내는 그래프이다.
도 4는, 건강한 공여자 혈액 세포에 의한 SEB-자극된 IL-2 생산이 항-PD-1, 항 PD-L1 또는 항-CTLA-4 항체의 존재하에 증강시킴을 입증하는 실험 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 막대는 공여자(±SEM)에 대한 IL-2에서의 평균 배(fold) 증가를 나타낸다. 각각의 바 안에 숫자들은 제시된 공여자의 수를 나타낸다. 마우스(m)IgG1은 항-PD-1.08A(08A), 항-PD-1.09A(09A) 및 항-PD-L1에 대한 동형 대조군이다. 마우스(m) IgG2a는 항-CTLA-4에 대한 동형 대조군이다. 각각의 IL-2 값을 각각의 자신의 대조군과 비교하여 배 변화(IL-2의 배 변화는 SEB 단독과 비교한 경우, IL-2 생산의 400% 증가를 의미한다)를 결정한다. None = SEB 단독.
도 5는, 항-PD-1 항체가 리콜(recall) 항원 파상풍 독소로 자극되는 경우, T 세포 증식 및 사이토킨 분비(IL-2 및 IFNγ)를 촉진시킴을 입증하는 실험 결과를 나타낸다. 도 5는 농도 의존적인 IFNγ 분비를 나타낸다.
도 6은 바이오-라이트 간섭법에 의해 측정된 항-PD-1 항체에 대한 k결합율 및 k해리율을 나타내는 그래프이다. 대각선은 이론적으로 계산된 KD 값을 나타낸다. 상기 항체들은 상승 순서로 KD에 의해 우측에서 나열된다.
도 7은, 건강한 공여자 혈액 세포에 의한 SEB-자극된 IL-2 생산이 쥐(09A) 또는 사람화된 항-PD-1 항체(M09A11, h409A16 및 h409A17) 25 ug/ml의 존재하에 증가된다는 것을 입증하는 실험 결과를 나타내는 막대 그래프이다. 막대는 3명의 공여자(+ SEM)에 대한 IL-2에서의 평균 배 증가를 나타낸다. 마우스(m) IgG1은 항-PD-1.09 A(09A)에 대한 동형 대조군이다. 사람(h) IgG4는 h409A11, h409A16 및 h409A17 항체에 대한 동형 대조군이다. 각각의 IL-2 값은 각각의 대조군과 비교하여 배 변화를 결정한다. None = 단독 SEB.
약어 및 정의
본 발명의 상세한 설명 및 실시예를 통해, 다음의 약어들이 사용될 것이다:
hPD-1.08A 쥐 모노클로날 항-hPD-1 항체
hPD-1.09A 쥐 모노클로날 항-hPD-1 항체
08A-VH hPD-1.08A 하이브리도마로부터 분리된 VH
08A-VK hPD-1.08A 하이브리도마로부터 분리된 VK
09A-VH hPD-1.09A 하이브리도마로부터 분리된 VH
09A-VK hPD-1.09A 하이브리도마로부터 분리된 VK
clO9A hPD1.09A 항체의 키메라 IgG1 버젼
clO9A-VH hIgG1 고정 영역에 융합된 쥐 09A-VH로 이루어진 키메라 중쇄
clO9A-VK 사람 카파 고정 영역에 융합된 쥐 09A-VK로 이루어진 키메라 경쇄
109A-H 제로 역변이(zero back mutation)를 가진 사람화된 IgG1 09A 중쇄 서열
409A-H 제로 FWR 역변이를 가진 사람화된 IgG4-09A 중쇄 서열
K09A-L-11 본래 11 AAs의 CDR1 길이를 갖는 골격을 가진 사람화된 09A-카파 서열
K09A-L-16 본래 16 AAs의 CDR1 길이를 갖는 골격을 가진 사람화된 09A-카파 서열
K09A-L-17 본래 17 AAs의 CDR1 길이를 갖는 골격을 가진 사람화된 09A-카파 서열
h409A11 409A-H의 서열을 포함하는 중쇄 및 K09A-L-11의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 09A 항체의 사람화된 IgG4 버젼
h409A16 409A-H의 서열을 포함하는 중쇄 및 K09A-L-16의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 09A 항체의 사람화된 IgG4 버젼
h409A17 409A-H의 서열을 포함하는 중쇄 및 K09A-L-17의 서열을 포함하는 경쇄를 포함하는 09A 항체의 사람화된 IgG4 버젼
hPD-1 사람 PD-1 단백질
CDR 카밧 번호매김 시스템(Kabat numbering system)을 사용하여 정의된, 면역글로불린 가변 영역에서의 상보성 결정 영역
EC50 50% 효능 또는 결합을 생성하는 농도
ELISA 효소-결합된 면역 흡착 검정
FW 항체 골격 영역(Antibody framework region): CDR 영역을 배제한 면역글로불린 가변 영역
HRP 서양고추냉이 퍼옥시다제(Horseradish peroxidase)
IL-2 인터류킨 2
IFN 인터페론
IC50 50% 억제율을 생성하는 농도
IgG 면역글로불린 G
Kabat 엘빈 에이 카밧(Elvin A Kabat)에 의해 개발된 면역글로불린 정렬 및 번호매김 시스템
mAb 모노클로날 항체
MES 2-(N-모르폴리노)에탄설폰산
NHS 정상적인 사람 혈청
PCR 폴리머라제 연쇄 반응
SAM 양 항-마우스 (IgG) 폴리클로날 항체
V 영역 상이한 항체 사이의 서열 내에서 가변성인 IgG 쇄의 단편. 이는 경쇄 내 Kabat 잔기 109번 및 중쇄 내 잔기 113번으로 연장한다.
VH 면역글로불린 중쇄 가변 영역
VK 면역글로불린 카파 경쇄 가변 영역
"항체"는, 리간드가 이의 수용체에 대한 결합을 억제하거나, 또는 수용체의 리간드-유도된 시그날링을 억제함으로써 목적하는 생물학적 활성을 나타내는 임의의 형태의 항체를 나타낸다. 따라서, "항체"는 광범위한 의미로 사용되며, 구체적으로 모노클로날 항체(전장 모노클로날 항체 포함), 폴리클로날 항체 및 다특이적 항체(예를 들면, 이특이적 항체)를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
"항체 단편" 및 "항체 결합 단편"은 전형적으로 적어도 모 항체의 항원 결합의 적어도 일부 또는 가변 영역(예를 들면, 하나 이상의 CDR)을 포함하는 항원-결합 단편 및 항체의 유사체를 의미한다. 항체 단편은 모 항체의 결합 특이성의 적어도 일부를 보유한다. 전형적으로, 결합 단편은, 해당 활성이 몰 기준으로 표현되는 경우 모 결합 활성의 10% 이상을 보유한다. 바람직하게는, 항체 단편이 표적에 대해 모 항체 결합 친화도의 적어도 20%, 50%, 70%, 80%, 90%, 95%, 또는 100% 또는 이상을 보유한다. 항체 단편의 예는 Fab, Fab', F(ab')2 및 Fv 단편; 디아바디; 선형 항체; 일본쇄 항체 분자, 예를 들면, sc-Fv, 유니바디(unibody)[참조: 젠맙(Genmab)으로부터의 기술]; 나노바디[참조: 도맨티스(Domantis)로부터의 기술]; 도메인 항체[참조: 아블릭스(Ablynx)로부터의 기술]; 및 항체 단편으로부터 형성된 다특이적 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 가공된 항체 변이체는 문헌[참조; Holliger and Hudson (2005) Nat. Biotechnol. 23:1126-1136]에서 검토된다.
"Fab 단편"은 하나의 경쇄, 및 하나의 중쇄의 CH1 및 가변 영역으로 이루어진다. Fab 분자의 중쇄는 다른 중쇄 분자와 디설파이드 결합을 형성할 수 없다.
"Fc" 영역은 항체의 CH1 및 CH2 도메인을 포함하는 두 개의 중쇄 단편을 함유한다. 두 개의 중쇄 단편은 두 개 이상의 디설파이드 결합에 의해 및 CH3 도메인의 소수성 상호작용에 의해 함께 유지된다.
"Fab' 단편"은 하나의 경쇄, 및 VH 도메인과 CH1 도메인 및 또한 CH1과 CH2 도메인 사이의 영역을 함유하여 쇄내 디설파이드 결합이 두 개의 Fab' 단편의 두 개의 중쇄 사이에 형성되어 F(ab')2 분자를 형성하도록 하는 하나의 중쇄의 일부를 함유한다.
"F(ab')2 단편"은 두 개의 경쇄, 및 쇄내 디설파이드 결합이 두 개의 중쇄 사이에 형성되도록 CH1 및 CH2 도메인 사이의 고정 영역의 일부를 함유하는 두 개의 중쇄를 함유한다. 따라서, F(ab')2 단편은 두 개의 중쇄 사이의 디설파이드 결합에 의해 함께 유지되는 두 개의 Fab' 단편으로 이루어진다.
"Fv 영역"는 중쇄와 경쇄 둘 다로부터의 가변 영역을 포함하지만, 고정 영역이 결여되어 있다.
"일본쇄(single-chain) Fv 항체" 또는 "scFv 항체"는 항체의 VH 및 VL 도메인을 포함하는 항체 단편을 나타내며, 여기서, 이들 도메인은 단일 폴리펩타이드 쇄내에 존재한다. 일반적으로, Fv 폴리펩타이드는 scFv가 항원 결합을 위해 바람직한 구조를 형성하도록 하는, VH 및 VL 도메인 사이의 폴리펩타이드 링커를 추가로 포함한다. scFv의 개요에 대해서는 문헌[참조: Pluckthun (1994) THE PHARMACOLOGY OF MONOCLONAL ANTIBODIES, vol. 113, Rosenburg and Moore eds. Springer-Verlag, New York, pp. 269-315]을 참조한다. 또한, 국제 특허공개공보 제WO 88/01649호 및 미국 특허 제4,946,778호 및 제5,260,203호를 참조한다.
"디아바디"는 2개의 항원-결합 영역을 갖는 작은 항체 단편을 나타낸다. 단편은 동일한 폴리펩타이드 쇄(VH-VL 또는 VL-VH)에서 경쇄 가변 도메인(VL)에 연결된 중쇄 가변 도메인(VH)을 포함한다. 동일한 쇄에서 두 개의 도메인 사이에 쌍을 이루는 것을 허용하기에는 너무 짧은 링커를 사용함으로써, 도메인들을 다른 쇄의 상보성 도메인과 쌍을 이루도록 하여 2개의 항원-결합 부위를 생성한다. 디아바디는 문헌[참조: 유럽 특허 제404,097호; 제WO93/11161호; 및 Holliger et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90: 6444-6448]에 보다 상세하게 기재되어 있다.
"도메인 항체 단편"은 중쇄의 가변 영역 또는 경쇄의 가변 영역만을 함유하는 면역학적으로 작용성인 면역글로불린 단편이다. 몇몇 예에서, 두 개 이상의 VH 영역은 펩타이드 링커와 공유결합하여 2가 도메인 항체를 생성한다. 2가 도메인 항체 단편의 두 개의 VH 영역은 동일하거나 상이한 항원을 표적화할 수 있다.
본 발명의 항체 단편은 디설파이드 결합능을 감소시키는 중쇄의 이합체화[또는 다합체화(multimerization)]를 허용하는 고정 영역의 충분한 부위를 포함할 수 있고, 예를 들면, 여기서, 중쇄-내 디설파이드 결합에 정상적으로 관여한 하나 이상의 힌지 시스테인이 본원에 기재된 바와 같이 변화된다. 다른 양태에서, 항체 단편, 예를 들면, Fc 영역을 포함하는 하나는 완전한 항체에서 존재하는 경우, Fc 영역과 정상적으로 관련된 하나 이상의 생물학적 기능, 예를 들면, FcRn 결합, 항체 반감기 조절, ADCC 기능, 및/또는 상보성 결합(예를 들면, 여기서, 항체는 ADCC 기능 또는 상보성 결합에 필요한 글리코실화 프로파일을 가진다)을 보유한다.
"키메라" 항체는, 중쇄 및/또는 경쇄의 부위가 특정 종으로부터 기원하거나 또는 특수 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체 내 상응하는 서열과 동일하거나 동질이며, 여기서, 나머지 쇄는 다른 종으로부터 기원하거나 또는 다른 항체 부류 또는 아부류에 속하는 항체내 상응하는 서열, 및 바람직한 생물학적 활성을 나타내는 한, 이러한 항체의 단편과 동일하거나 동질인 항체를 나타낸다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제4,816,567호; 및 Morrison et al., 1984, Proc. Natl. Acad Sci. USA 81: 6851-6855).
비-사람(예를 들면, 쥐) 항체의 "사람화된" 형태는 비-사람 면역글로불린으로부터 기원한 최소 서열을 포함하는 키메라 항체이다. 대개의 경우, 사람화된 항체는 수용체의 초가변 영역으로부터의 잔기가 목적하는 특이성과 친화성 및 능력을 갖는 마우스, 랫트, 토끼 또는 비사람 영장류와 같은 비-사람 종(공여자 항체)의 초가변 영역으로부터의 잔기로 대체되어 있는 사람 면역글로불린(수용체 항체)이다. 일부 예에서, 사람 면역글로불린의 Fv 골격 영역(FR) 잔기는 상응하는 비-사람 잔기에 의해 대체되어 있다. 추가로, 사람화된 항체는 수용체 항체 또는 공여자 항체에서는 발견되지 않는 잔기를 포함할 수 있다. 이들 변형은 항체 성능을 더욱 정련하게 한다. 일반적으로, 사람화된 항체는 하나 이상, 전형적으로 2개의 가변 도메인 모두를 실질적으로(여기서, 모든 또는 실질적으로 모든 초가변 루프는 비-사람 면역글로불린 서열에 상응하고, 모든 또는 실질적으로 모든 FR 영역은 사람 면역글로불린 서열의 것이다) 포함할 것이다. 또한, 사람화된 항체는 면역글로불린 고정 영역(Fc), 전형적으로 사람 면역글로불린의 적어도 일부를 임의로 포함할 것이다. 상세한 설명을 위해 문헌[참조; Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Reichmann et al., Nature 332:323-329 (1988); 및 Presta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)]을 참조한다.
본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "초가변 영역"은 항원-결합을 담당하는 항체의 아미노산 잔기를 나타낸다. 초가변 영역은 "상보성 결정 영역" 또는 "CDR"로부터의 아미노산 잔기[예를 들면, 경쇄 가변 도메인내 잔기 24번 내지 34번(CDRL1), 50번 내지 56번(CDRL2) 및 89번 내지 97번(CDRL3) 및 중쇄 가변 도메인내 잔기 31번 내지 35번(CDRH1), 50번 내지 65번(CDRH2) 및 95번 내지 102번(CDRH3)[참조: Kabat et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, Md.] 및/또는 구조적으로 정의된 것으로서, "초가변성 루프"로부터의 잔기[예를 들면, 경쇄 가변 도메인내 잔기 26번 내지 32번(CDRL1) 50번 내지 52번(CDRL2) 및 91번 내지 96번(CDRL3) 및 중쇄 가변 도메인내 26번 내지 32번(CDRH1), 53번 내지 55번(CDRH2) 및 96번 내지 101번(CDRH3)[참조: Chothia and Lesk (1987) J. Mol. Biol. 196: 901-917]을 포함한다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "골격" 또는 "FR" 잔기는 본원에서 정의된 초가변 영역 잔기 이외의 가변 도메인 잔기를 나타낸다.
"사람 항체"는 사람에 의해 생산된 항체와 상응하는 아미노산 서열을 갖고/갖거나 본원에 기재된 사람 항체를 제조하는 임의의 기술을 사용하여 제조되어진 항체이다. 본 정의는 비-사람 항원-결합 잔기를 포함하는 사람화된 항체를 특이적으로 배제한다.
"분리된" 항체는 천연 환경의 성분으로부터 식별되고 분리되고/되거나 회수된 항체이다. 천연 환경의 오염 성분은 항체에 대한 진단 또는 치료 용도와 방해되는 물질이고, 효소, 호르몬, 및 다른 단백질성 또는 비단백질성 용질을 포함할 수 있다. 몇몇 양태에서, 상기 항체는 (1) 로우리 방법(Lowry method)에 의해 측정된 95중량%를 초과하는 항체, 가장 바람직하게는 99중량% 이상으로, (2) 스피닝 컵 시쿼네이터(spinning cup sequenator)의 사용에 의한 N-말단 또는 내부 아미노산 서열의 15개 이상의 잔기를 수득하는데 충분한 정도로, (3) 꼬마지에블루(Coomassieblue), 또는 바람직하게는 은 염색을 사용한 환원 또는 비환원 조건하에서 SDS-PAGE에 의해 동질성으로 정제될 것이다. 분리된 항체는, 항체의 천연 환경 중의 하나 이상의 성분이 존재하지 않을 것이기 때문에 재조합체 세포 내 동일 반응계의 항체를 포함한다. 그러나, 통상적으로 분리된 항체는 하나 이상의 정제 단계에 의해 제조될 것이다.
"분리된" 핵산 분자는 항체 핵산의 천연 공급원과 주로 연관되어 있는 하나 이상의 오염 핵산 분자로부터 확인되고 분리된 핵산 분자이다. 분리된 핵산 분자는 천연에서 발견되는 형태 또는 세트 이외의 것이다. 따라서, 분리된 핵산 분자는 천연 세포에 존재하는 핵산 분자로부터 구별된다. 그러나, 분리된 핵산 분자는, 예를 들면, 핵산 분자가 천연 세포의 것과는 상이한 염색체 위치에 있는 항체를 주로 발현하는 세포내 함유된 핵산 분자를 포함한다.
본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "모노클로날 항체"는 실질적으로 동질 항체의 집단으로부터 수득된 항체를 나타내며, 즉, 집단을 구성하는 개개의 항체는 소량으로 존재할 수 있는 가능한 천연적으로 존재하는 돌연변이를 제외하고는 동일하다. 모노클로날 항체는 매우 특이적이고 단일 항원 부위에 대해 지시된다. 전형적으로 상이한 결정인자(에피토프)에 대해 지시된 상이한 항체를 포함하는 통상의 (폴리클로날) 항체 제제와는 대조적으로, 각각의 모노클로날 항체는 항원 상의 단일 결정인자에 대해 지시된다. 수식어구 "모노클로날"은 항체의 실질적인 상동성 집단으로부터 수득된 바와 같은 항체의 특성을 나타내며, 특정 방법에 의한 항체의 생산을 필요로 하는 것으로 해석되지는 않는다. 예를 들어, 본 발명에 따라 사용되는 모노클로날 항체는 문헌[참조: Kohler et al. (1975) Nature 256: 495]에 처음 기재된 하이브리도마 방법에 의해 제조할 수 있거나, 또는 재조합 DNA 방법(참조: 미국 특허 제4,816,567호)에 의해 제조할 수 있다. "모노클로날 항체"는 또한, 예를 들면, 문헌[참조: Clackson et al., 1991, Nature 352: 624-628 및 Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222: 581-597]에 기술된 기술을 사용하여 파아지 항체 라이브러리로부터 분리할 수 있다. 본원에서 모노클로날 항체는 "키메라" 항체를 특이적으로 포함한다.
본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "면역 세포"는 면역 반응시 역할을 담당하는 조혈 기원인 세포를 포함한다. 면역 세포는 림프구, 예를 들면, B 세포 및 T 세포; 천연의 킬러세포; 골수 세포, 예를 들면, 단핵구, 포식세포, 호산구, 비만 세포, 호염구 및 과립구를 포함한다.
본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "면역접합체(immunoconjugate)"는 치료학적 잔기, 예를 들면, 세균 독소, 세포독성 약물, 또는 방사선독소에 접합된, 항-PD-1 항체, 또는 이의 단편을 나타낸다. 독성 잔기는 당해분야에 이용가능한 방법을 사용하여 본 발명의 항체에 접합될 수 있다.
다음의 핵산 모호 코드가 본원에 사용되었다: R = A 또는 G; Y = C 또는 T; M = A 또는 C; K = G 또는 T; S = G 또는 C; 및 W = A 또는 T.
본원에 사용된 것으로서, 서열 "변이체"는 하나 이상의 아미노산 잔기에서 기재된 서열과 상이하지만, 생성된 분자의 생물학적 활성을 보유하는 서열을 나타낸다.
"보존적으로 변형된 변이체" 또는 "보존적 아미노산 치환"은 당해 분야의 숙련가에게 공지되고, 수득되는 분자의 생물학적 활성을 변경시키지 않으면서 일반적으로 제조될 수 있는 아미노산의 치환을 나타낸다. 당해 분야의 숙련가들은 일반적으로 폴리펩타이드의 비-필수 영역내 단일 아미노산 치환이 실질적으로 생물학적 활성을 변경하지 않는다는 것을 인지하고 있다[참조: Watson et al., Molecular Biology of the Gene, The Benjamin/Cummings Pub. Co., p. 224 (4th Edition 1987)]. 이러한 예시적인 치환체는 바람직하게는 다음과 같이 아래 제시된 표에 따라 이루어진다:
예시적인 보존적 아미노산 치환
Figure pat00001

본원에서 사용되는 것으로서, 2개의 서열 사이의 "동일성 %"는, 서열(즉, 상동성 % = 동일 위치 #/총 위치 # x 100)에 의해 공유된 동일 위치의 수의 항수를 나타내고, 갭의 수, 및 각각의 갭의 길이를 정산하는 것으로, 2개의 서열을 최적으로 정렬하기 위해 도입되는 경우 필요하다. 2개의 서열 사이에 퍼센트 동일성의 결정 및 서열의 비교는 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수 있다. 예를 들면, 2개 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 PAM120 중량 잔기 테이블, 12의 갭 길이 페널티, 및 4의 갭 페널티를 사용하여, ALIGN 프로그램(버젼 2.0)에 삽입되는 E. Meyers 및 W. Miller[참조: Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988)]의 알고리즘을 사용하여 측정할 수 있다. 추가로, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 Blossum 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스 중의 하나, 및 16, 14, 12, 10, 8, 6, 또는 4의 갭 중량, 및 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6 길이 중량을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지(www.gcg.com에서 이용가능함)에서 GAP 프로그램에 삽입되는 Needleman 및 Wunsch[참조: J. MoI. Biol. 48:444-453 (1970)] 알고리즘을 사용하여 측정할 수 있다.
본원에서 사용되는 것으로서, 용어 "약"은 당해 분야의 숙련가에 의해 결정되는 특정 값[이는, 값이 어떻게 측정되거나, 또는 결정되는지에 대해 일부(즉, 측정 시스템의 제한) 의존한다]에 대해 허용가능한 오차 범위 내의 값을 나타낸다. 예를 들면, "약"은 당해 분야의 실시 당 1 또는 1 이상의 표준 편차를 의미할 수 있다. 달리는, "약" 또는 "본질적으로 이루어진"은 20% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 게다가, 특히, 생물학적 시스템 또는 과정과 관련하여, 상기 용어들은 10배 이하 또는 5배 이하의 값을 의미할 수 있다. 특정 값이 명세서 및 청구의 범위에 제공되는 경우, 달리 나타내지 않는 한, "약" 또는 "본질적으로 이루어진"의 의미는 특정 값에 대한 허용가능한 오차 범위 내인 것으로 간주되어야 한다.
리간드/수용체, 항체/항원 또는 다른 결합 쌍을 언급할 때, "특이적으로" 결합한다란, 단백질 및/또는 다른 생물제제의 불균질 집단에서의 단백질, 예를 들면, PD-1의 존재를 결정하는 결합 반응을 나타낸다. 따라서, 지정된 조건하에서, 특정 리간드/항원은 특정 수용체/항체에 결합되며 샘플에 존재하는 다른 단백질에 상당량으로 결합하지 않는다.
"투여" 및 "치료"는 동물, 사람, 실험 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유액에 적용되고, 동물, 사람, 대상체, 세포, 조직, 기관 또는 생물학적 유액에 대한 외인성 약제, 치료제, 진단제 또는 조성물의 접촉을 나타낸다. "투여" 및 "치료"는, 예를 들면, 치료학적, 약동학적, 진단학적, 연구 및 실험 방법을 나타낼 수 있다. 세포의 처리는 시약을 세포에 접촉시킴 뿐만 아니라 시약을 유액에 접촉시킴을 포함하며, 여기서, 유액은 세포와 접촉된다. 또한, "투여" 및 "처리"는, 예를 들면, 시약, 진단제, 결합 화합물 또는 기타의 세포에 의한 세포의 시험관내 및 생체외 처리를 의미한다.
"유효량"은 의학적 상태의 증상 또는 징후를 완화시키거나 예방하는 데 충분한 양을 포함한다. 또한, 유효량은 진단을 가능케하거나 촉진시키는 데 충분한 양을 의미한다. 특정 대상체에 대한 유효량은 치료되는 상태, 환자의 전반적인 건강, 투여방법 경로, 투여량 및 부작용의 중증도와 같은 요인에 따라 다를 수 있다. 유효량은 상당한 부작용 또는 독성 효과를 피하는 최대 용량 또는 투여 프로토콜일 수 있다. 효과는 진단학적 척도 또는 매개변수를 5% 이상, 통상적으로 10% 이상, 보다 통상적으로 20% 이상, 가장 통상적으로 30% 이상, 바람직하게는 40% 이상, 보다 바람직하게는 50% 이상, 가장 바람직하게는 60% 이상, 이상적으로는 70% 이상, 보다 이상적으로는 80% 이상, 및 가장 이상적으로는 90% 이상까지 개선시킬 것이며, 여기서, 100%는 정상 대상체에 의해 나타나는 진단 파라미터로서 정의된다[문헌 참조; Maynard, et al. (1996) A Handbook of SOPs for Good Clinical Practice, Interpharm Press, Boca Raton, FL; Dent (2001) Good Laboratory and Good Clinical Practice, Urch Publ., London, UK].
모노클로날 항체
PD-1에 대한 모노클로날 항체는 당해 분야의 기술 및 지식에 따라 시험 대상체에게 PD-1 항원을 주입시킨 후, 목적하는 서열 또는 기능적 특성을 갖는 항체를 발현하는 하이브리도마를 분리시킴으로써 제조할 수 있다.
모노클로날 항체를 암호화하는 DNA는 통상적인 방법(예를 들면, 모노클로날 항체의 중쇄 및 경쇄를 암호화하는 유전자에 특이적으로 결합할 수 있는 올리고뉴클레오타이드 프로브를 사용함으로써)을 사용하여 즉시 분리되고 서열화된다. 하이브리도마 세포는 이러한 DNA의 바람직한 공급원으로서 제공된다. 일단 분리되면, DNA는 발현 벡터 내로 위치시킨 후, 숙주 세포, 예를 들면, 이. 콜라이(E. coli) 세포, 시미안(simian) COS 세포, 차이니즈 햄스터 난소(Chinese hamster ovary (CHO)) 세포, 또는 면역글로불린 단백질을 달리 생산하지 않는 골수종 세포 내로 형질감염시켜 재조합 숙주 세포에서 모노클로날 항체의 합성을 수득할 수 있다. 항체의 재조합 생산은 아래 보다 상세하게 기재될 것이다.
추가의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 문헌[참조: McCafferty et al., 1990, Nature, 348:552-554. Clackson et al., 1991, Nature, 352:624-628]에 기재된 기술을 사용하여 발생된 항체 파지 라이브러리로부터 분리될 수 있고, 문헌[참조: Marks et al., 1991, J. Mol. Biol. 222:581-597]은 파지 라이브러리를 사용하여 쥐 및 사람 항체 각각의 분리를 기재하고 있다. 이후의 공개들은 쇄 셔플링(chain shuffling)(참조: Marks et al., 1992, Bio/Technology, 10:779-783)에 의한 고 친화성(nM 범위) 사람 항체의 생산, 뿐만 아니라, 매우 큰 파지 라이브러리를 작제하기 위한 전략으로서 조합 감염 및 시험관내 재조합(참조: Waterhouse et al., 1993, Nuc. Acids. Res. 21:2265-2266)을 기재하고 있다. 따라서, 이들 기술은 모노클로날의 분리를 위한 종래의 모노클로날 항체 하이브리도마 기술에 대한 실행가능한 대안이다.
키메라 항체(Chimeric Antibody)
또한, 항체 DNA는 예를 들면, 상동 쥐 서열을 대신하여 사람 중쇄 및 경쇄 고정 도메인용 암호화 서열을 치환시킴으로써(참조: 미국 특허 제4,816,567호; Morrison, et al., 1984, Proc. Natl Acad. Sci. USA, 81:6851), 또는 면역글로불린 암호화 서열 전부 또는 비 면역글로불린 물질(예를 들면, 단백질 도메인)에 대한 암호화 서열의 일부에 공유 결합함으로써 변형될 수 있다. 전형적으로, 이러한 비-면역글로불린 물질은 항체의 고정 도메인으로 치환되거나, 또는 항체의 하나의 항원-결합 부위의 가변 도메인으로 치환되어 하나의 항원에 대해 특이성을 갖는 하나의 항원-결합 부위, 및 상이한 항원에 대해 특이성을 갖는 다른 항원-결합 부위를 포함하는 키메라 이가 항체를 생성한다.
사람화된 및 사람 항체
사람화된 항체는 비-사람인 공급원으로부터 하나 이상의 아미노산 잔기를 갖는다. 비-사람 아미노산 잔기는 종종 "수입" 잔기로서 명명되고, 전형적으로 "수입" 가변 도메인으로부터 얻어진다. 사람화는 윈터(Winter)와 그의 동료들(참조: Jones et al., 1986, Nature 321:522-525; Riechmann et al., 1988, Nature, 332:323-327; Verhoeyen et al., 1988, Science 239:1534-1536)의 방법에 따라, 사람 항체의 상응하는 서열을 위한 설치류 CDR 또는 CDR 서열을 치환시킴으로써 일반적으로 수행될 수 있다. 따라서, 이러한 "사람화된" 항체는 실질적으로 더 적은 완전한 사람 가변 도메인이 비-사람 종으로부터 상응하는 서열에 의해 치환되는 키메라 항체(미국 특허 제4,816,567호)이다. 실제로, 사람화된 항체는, 전형적으로 일부 CDR 잔기 및 일부 가능한 FR 잔기가 비-사람, 예를 들면, 설치류 항체의 유사 부위로부터의 잔기로 치환되는 사람 항체이다.
사람화된 항체를 제조하는데 사용되는 사람 가변 도메인(경쇄 및 중쇄)의 선택은 항원성을 감소시키는데 중요하다. 이른바 "베스트-핏(best-fit)" 방법에 따라, 설치류 항체의 가변 도메인의 서열은 공지된 사람 가변-도메인 서열의 전체 라이브러리에 대해 스크리닝된다. 이후에, 설치류에 가장 근접한 사람 서열을 사람화된 항체를 위한 사람 골격(FR)으로서 채택한다(참조: Sims et al., 1987, J. Immunol. 151:2296; Chothia et al., 1987, J. Mol. Biol. 196:901). 다른 방법은 경쇄 또는 중쇄의 특정 소그룹의 모든 사람 항체의 컨센수스(consensus) 서열로부터 기원한 특정 골격을 사용한다. 동일한 골격이 몇몇 상이한 사람화된 항체를 위해 사용될 수 있다(참조: Carter et al., 1992, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285; Presta et al., 1993, J. Immnol. 151:2623).
추가로, 항체는 항원 및 다른 유망한 생물학적 특성에 대해 고 친화도의 보존력과 함께 사람화되는 것이 중요하다. 이러한 목표를 달성하기 위해서, 바람직한 방법에 따라, 사람화된 항체는 모 서열 및 사람화된 서열의 3차원 모델을 사용하여 모 서열 및 각종 개념의 사람화된 생성물의 분석 과정에 의해 제조된다. 3차원 면역글로불린 모델은 대체로 이용가능하고, 당해 분야의 숙련가에게 친근하다. 컴퓨터 프로그램은 선택된 후보 면역글로불린 서열의 3차원 배열 구조물 후보를 나타내고 표시하는 것이 가능하다. 이들 표시의 검사는 후보 면역 글로불린 서열의 기능에 있어서 잔기의 유사 역할의 분석, 즉, 항원을 결합하는 후보 면역글로불린의 능력에 영향을 주는 잔기의 분석을 허용한다. 이러한 방식으로, FR 잔기는 수용체 및 수입 서열로부터 선택되고 결합되어서 목적하는 항체 특성, 예를 들면, 표적 항원(들)에 대한 증가된 친화성이 달성된다. 일반적으로, CDR 잔기는 항원 결합에 영향을 주는데 직접적이고 가장 실질적으로 관여한다.
항체의 사람화는 직접적인 단백질 가공 작업이다. 거의 모든 쥐 항체가 CDR 이식에 의해 사람화될 수 있고, 항원 결합의 보유성을 야기한다[참조: Lo, Benny, K.C., editor, in Antibody Engineering: Methods and Protocols, volume 248, Humana Press, New Jersey, 2004]
대안적으로, 면역화하는 경우, 내인성 면역글로불린 생산의 부재에서 사람 항체의 전장 목록(full repertoire)을 생산할 수 있는 유전자삽입 동물(예를 들면, 마우스)을 생산하는 것이 현재 가능하다. 예를 들면, 키메라 및 배선 돌연변이 마우스 내 항체 중쇄 결합 영역(JH)의 동종접합 결손은 내인성 항체 생산의 완전한 억제를 야기한다고 기재되어 있다. 이러한 배선 돌연변이 마우스에서 사람 배선 면역글로불린 유전자 배열의 이동은 항원 챌린지(challenge)시, 사람 항체의 생산을 유도할 것이다. [참조: 예를 들면, Jakobovits et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:2551; Jakobovits et al., 1993, Nature 362:255-258; Bruggermann et al., 1993, Year in Immunology 7:33; 및 Duchosal et al., 1992, Nature 355:258.] 또한, 사람 항체는 파지 디스플레이 라이브러리로부터 기원할 수 있다(참조: Hoogenboom et al., 1991, J. Mol. Biol. 227:381; Marks et al., J. Mol. Biol. 1991, 222:581-597; Vaughan et al., 1996, Nature Biotech 14:309).
항체 정제
재조합 기술을 사용하는 경우, 항체는 원형질막주위공간에서 세포 내로 생산될 수 있거나, 또는 배지 내로 직접 분비될 수 있다. 제1의 단계로서 항체가 세포 내로 생산되는 경우, 특정 파편(debris)(숙주 세포 또는 용해된 단편)은 예를 들면, 원심분리 또는 초미세여과법(ultrafiltration)에 의해 제거된다. 문헌[Carter et al., 1992, Bio/Technology 10:163-167]은 이. 콜라이의 원형질막주위공간에 분비되는 항체를 분리하기 위한 과정을 기재하고 있다. 간략하게는, 세포 페이스트를 아세트산나트륨(pH 3.5), EDTA, 및 페닐메틸설포닐플루오라이드(PMSF)의 존재하에 약 30분에 걸쳐 해동시킨다. 세포 파편은 원심분리에 의해 제거될 수 있다. 항체가 배지 내로 분비되는 경우, 이러한 발현 시스템으로부터의 상층액은 일반적으로 시판가능한 단백질 농도 필터, 예를 들면, 아미콘(Amicon) 또는 밀리포어 펠리콘(Millipore Pellicon) 초미세여과법 유닛을 사용하여 먼저 농축된다. 단백질 억제제, 예를 들면, PMSF는 단백질용해를 억제하기 위해, 항생제는 외부 오염의 성장을 방지하기 위해 임의의 선행 단계들에 포함될 수 있다.
상기 세포로부터 제조된 항체 조성물은 예를 들면, 하이드록시아파타이트 크로마토그래피, 겔 전기영동, 투석, 및 바람직한 정제 기술인 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제할 수 있다. 친화성 리간드로서 단백질 A의 적합성은 종(species) 및 항체 내 존재하는 임의의 면역글로불린 Fc 영역의 동형에 좌우된다. 단백질 A는 사람 .감마.1, .감마.2, 또는 .감마.4 중쇄를 기준으로 하는 항체를 정제하는데 사용될 수 있다(참조: Lindmark et al., 1983, J. Immunol. Meth. 62: 1-13). 단백질 G는 모든 마우스 동형 및 사람.감마.3에 대해 권고된다(참조: Guss et al., 1986, EMBO 75:15671575). 친화성 리간드가 부착되는 매트릭스는 대부분 아가로스이지만, 다른 매트릭스가 이용가능하다. 기계적으로 안정한 매트릭스, 예를 들면, 조절된 공극 유리 또는 폴리(스티렌디비닐)벤젠은 아가로스로 달성할 때보다 더 빠른 유동율과, 더 짧은 작동 시간을 허용한다. 항체가 CH3 도메인을 포함하면, Bakerbond ABXTM 수지(공급원: J. T. Baker, Phillipsburg, N.J.)가 정제하는데 유용하다. 또한, 단백질 정제를 위한 다른 기술, 예를 들면, 이온-교환 칼럼 상의 분획, 에탄올 침전, 역상 HPLC, 실리카 상의 크로마토그래피, 헤파린 상의 크로마토그래피, 음이온 또는 양이온 교환 수지(예를 들면, 폴리아스파르트산 칼럼) 상의 SEPHAROSETM 크로마토그래피, 크로마토포커싱(chromatofocusing), SDS-PAGE, 및 암모늄 설페이트 침전이 회수되는 항체에 따라 이용가능하다.
하나의 양태에서, 당단백질을 렉틴 기질(예를 들면, 렉틴 친화성 칼럼)로의 흡착을 사용하여 정제시켜 제조물로부터 푸코스-함유 당단백질을 제거함으로써 푸코스-비함유 당단백질을 풍부하게 할 수 있다.
약제학적 제형
본 발명은 본 발명의 PD-1 항체 또는 항체 단편의 약제학적 제형을 포함한다. 약제학적 또는 무균 조성물을 제조하기 위해서, 항체 또는 이의 단편은 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 혼합될 수 있다[참조: Remington's Pharmaceutical Sciences and U.S. Pharmacopeia: National Formulary, Mack Publishing Company, Easton, PA (1984)]. 치료학적 및 진단 제제의 제형은 예를 들면, 냉동건조된 파우더, 슬러리, 수성 용액 또는 현탁액의 형태로 생리학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 안정화제와 혼합합으로써 제조할 수 있다(참조: Hardman, et al. (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, McGraw-Hill, New York, NY; Gennaro (2000) Remington: The Science and Practice of Pharmacy, Lippincott, Williams, and Wilkins, New York, NY; Avis, et al. (eds.) (1993) Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Marcel Dekker, NY; Lieberman, et al. (eds.) (1990) Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Marcel Dekker, NY; Weiner and Kotkoskie (2000) Excipient Toxicity and Safety, Marcel Dekker, Inc., New York, NY).
단독으로 또는 면역억제제와 함께 투여된 항체 조성물의 독성 및 치료학적 효능은 세포 배양물 또는 실험 동물에서, 예를 들면 LD50(집단의 50%가 치사되는 투여량) 및 ED50(집단의 50%에서 치료학적으로 효과적인 투여량)을 측정하기 위한 표준 약제학적 과정으로 측정할 수 있다. 독성 및 치료학적 효과사이의 투여량 비는 치료학적 지표이며, 이는 LD50 및 ED50 사이의 비로 나타낼 수 있다. 이러한 세포 배양 검정 및 동물 연구로부터 수득된 데이타는 사람에서 사용하기 위한 용량 범위를 제형화하는데 사용할 수 있다. 이러한 화합물의 용량은 바람직하게는 독성이 거의 없거나 전혀 없는 ED50을 포함하는 순환 농도의 범위내에 있다. 용량은 사용된 용량형 및 이용된 투여 경로에 따른 당해 범위내에서 변할 수 있다.
적합한 투여 경로는 비경구 투여, 예를 들면, 근육내, 정맥내, 또는 피하내 투여 및 경구 투여를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용되거나 또는 본 발명의 방법을 실행하기 위해 사용된 항체의 투여는 경구 소화, 흡입, 국소 적용 또는 피부, 피하, 복강내, 비경구, 동맥내 또는 정맥내 주사와 같은 각종 통상의 방법으로 수행할 수 있다. 하나의 양태에서, 본 발명의 결합 화합물은 정맥내 투여한다. 다른 양태에서, 본 발명의 결합 화합물은 피하내 투여한다.
대안적으로, 예를 들면 흔히 데포트(depot) 또는 서방성 제형으로 활성 부위 내로 직접 항체를 주입함을 통해 전신계 방식보다는 국소로 항체를 투여할 수 있다. 추가로, 표적 약물 전달 시스템으로 항체를 투여할 수 있다.
항체, 사이토킨, 및 소분자의 적절한 용량을 선택하는 지침서가 이용가능하다[참조: 예를 들면, Wawrzynczak (1996) Antibody Therapy, Bios Scientific Pub. Ltd, Oxfordshire, UK; Kresina (ed.) (1991) Monoclonal Antibodies, Cytokines and Arthritis, Marcel Dekker, New York, NY; Bach (ed.) (1993) Monoclonal Antibodies and Peptide Therapy in Autoimmune Diseases, Marcel Dekker, New York, NY; Baert, et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:601-608; Milgrom, et al. (1999) New Engl. J. Med. 341:1966-1973; Slamon, et al. (2001) New Engl J. Med. 344:783-792; Beniaminovitz, et al. (2000) New Engl. J. Med. 342:613-619; Ghosh, et al. (2003) New Engl. J. Med. 348:24-32; Lipsky, et al. (2000) New Engl. J. Med. 343:1594-1602].
적절한 용량의 결정은 예를 들면, 치료에 영향을 미치거나 예상되는 당해 분야내 공지되거나 의심되는 매개변수 또는 인자를 사용하여 임상의에 의해 결정된다. 일반적으로 상기 용량은 최적 용량보다 다소 미만인 양으로 시작하고, 이후에 임의의 부정적인 부작용에 비해 목적한 효과 또는 최적 효과가 달성될 때까지 작은 증량으로 증가된다. 중요한 진단 측정은 예를 들면, 염증 또는 생산된 염증성 사이토킨의 수준의 증상들을 포함한다.
항체, 항체 단편, 및 사이토킨은 지속적으로 주입되거나, 또는 시간차, 예를 들어, 1일, 1주 또는 주당 1 내지 7회의 용량으로 제공될 수 있다. 용량은 정맥내, 피하내, 복강내, 피부, 국소적, 경구, 비강, 직장, 근육내, 뇌내, 척추내, 또는 흡입에 의해 제공될 수 있다. 바람직한 용량 프로토콜은 상당한 바람직하지 않은 부작용을 피하는 최대 용량 또는 용량 빈도를 포함하는 것이다. 총 주당 용량은 일반적으로, 0.05㎍/체중 kg 이상, 보다 일반적으로 0.2㎍/kg 이상, 가장 일반적으로 0.5㎍/kg 이상, 전형적으로 1㎍/kg 이상, 보다 전형적으로 10㎍/kg 이상, 가장 전형적으로 100㎍/kg 이상, 바람직하게는 0.2mg/kg 이상, 보다 바람직하게는 1.0mg/kg 이상, 가장 바람직하게는 2.0mg/kg 이상, 최적으로는 10mg/kg 이상, 보다 최적으로는 25mg/kg 이상, 및 가장 최적으로는 50mg/kg 이상이다[참조: 예를 들면, Yang, et al. (2003) New Engl. J. Med. 349:427-434; Herold, et al. (2002) New Engl. J. Med. 346:1692-1698; Liu, et al. (1999) J. Neurol. Neurosurg. Psych. 67:451-456; Portielji, et al. (20003) Cancer Immunol, lmmunother. 52: 133-144]. 소 분자 치료제, 예를 들면, 펩타이드 모사체, 천연 산물, 또는 유기 화학의 바람직한 용량은 몰/kg을 기준으로 항체 또는 폴리펩타이드의 경우와 대략 동일하다.
본원에 사용된 것으로서, "억제하다" 또는 "치료하다" 또는 "치료"는 질환과 관련된 증상 발병의 지연, 및/또는 상기 질환으로 발병되거나 발병될 것으로 예측되는 이러한 증상의 중증도에 있어서의 감소를 포함한다. 또한, 당해 용어는 존재하는 증상을 완화시키고, 추가 증상을 예방하며, 이러한 증상의 근원을 완화시키거나 예방하는 것을 포함한다. 따라서, 당해 용어는 하나의 질환을 가진 척추 대상체에게 유리한 결과가 수여됨을 나타낸다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "치료학적 유효량" 또는 "유효량"은 단독으로, 또는 추가의 치료제와 함께 세포, 조직 또는 대상체에 투여되는 경우, 치료하고자 하는 질환 또는 상태를 예방하거나 완화하는데 효과적인 항-PD-1 항체 또는 이의 단편의 양을 말한다. 치료학적 유효 투여량은 또한 증상들의 완화, 예를 들면, 관련 의약 상태의 치료, 치유, 예방 또는 완화, 또는 이러한 상태의 치료, 치유, 예방 또는 완화율의 증가를 야기하기에 충분한 화합물의 양을 말한다. 단독 투여된 개개의 활성 성분에 적용시키는 경우, 치료학적 유효 투여량은 성분 단독을 말한다. 조합에 적용되는 경우, 치료학적 유효 투여량은 함께, 연속으로 또는 동시에 투여하는 것에 상관없이 치료학적 효과를 생성하는 활성 성분의 조합된 양을 말한다. 치료학적 유효량은 전형적으로 10% 이상; 대개 20% 이상; 바람직하게는 약 30% 이상; 보다 바람직하게는 40% 이상, 및 가장 바람직하게는 50% 이상 증상을 감소시킬 것이다.
제2 치료제와 공-투여 또는 치료를 위한 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있다[참조: 예를 들면, Hardman, et al. (eds.) (2001) Goodman and Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10th ed., McGraw-Hill, New York, NY; Poole and Peterson (eds.) (2001) Pharmacotherapeutics for Advanced Practice: A Practical Approach, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA; Chabner and Longo (eds.) (2001) Cancer Chemotherapy and Biotherapy, Lippincott, Williams & Wilkins, Phila., PA].
또한, 본 발명의 약제학적 조성물은 세포독성제, 세포증식억제제, 항-혈관형성 또는 항대사산물제, 종양 표적제, 면역 자극 또는 면역 조절제 또는 세포독성제, 세포증식억제제, 또는 기타 독성제에 접합된 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 기타 제제를 포함할 수 있다. 또한, 약제학적 조성물은 수술, 화학요법 및 방사선과 같은 기타 치료학적 양식과 함께 사용될 수 있다.
전형적인 수의사, 실험, 또는 연구 대상체에는 원숭이, 개, 고양이, 랫트, 마우스, 토기, 기니아피그, 말, 및 사람을 포함한다.
본 발명의 항체 또는 항체 단편에 대한 치료학적 용도
사람 PD-1에 특이적으로 결합하는 본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 면역 반응을 증가, 강화, 자극 또는 상향 조절하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체 및 항체 단편은 T-세포 매개된 면역 반응을 증가시킴으로써 치료될 수 있는 질환을 갖는 대상체를 치료하기에 특히 적합하다. 바람직한 대상체는 면역 반응을 증강시킬 필요가 있는 사람 환자를 포함한다.
암
본 발명의 항체 또는 항원 결합 단편은 암을 치료(즉, 종양 세포 성장 또는 생존을 억제)하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 항체를 사용하여 성장이 억제될 바람직한 암은 전형적으로 면역치료요법에 반응하는 암, 및 지금까지 면역요법에 관련되지 않은 암을 포함한다. 치료용으로 바람직한 암의 비-제한적인 예는 흑색종(예를 들면, 전이성 악성 흑색종), 신장암(예를 들면, 투명세포암종), 전립선암(예를 들면, 호르몬 불응 전립선샘암종), 췌장샘암종, 유방암, 결장암, 폐암(예를 들면, 비-소세포 폐암), 식도암, 두경부편평세포암종, 간암, 난소암, 자궁경부암, 갑상샘암, 아교모세포종, 신경아교종, 백혈병, 림프종, 및 기타 신생물암종을 포함한다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 항체를 사용하여 성장을 억제할 수 있는 불응 또는 재발 암을 포함한다.
본 발명의 항체 또는 항체 단편은 단독으로 또는, 기타 항-신생물제 또는 면역원성 제제[예를 들면, 약화된 암 세포, 종양 항원(재조합 단백질, 펩타이드 및 탄수화물 분자를 포함함), 항원 전달 세포, 예를 들면, 종양 기원된 항원 또는 핵산으로 펄스된 가지세포, 면역 자극 사이토킨(예를 들면, IL-2, IFNα2, GM-CSF_), 및 면역 자극 사이토킨을 암호화하는 유전자로 형질감염된 세포(예를 들면, GM-CSF를 포함하지만 이에 제한되지 않는다)]; 표준 암 치료요법(예를 들면, 화학 치료요법, 방사선치료요법 또는 수술); 또는 기타 항체(VEGF, EGFR, Her2/neu, VEGF 수용체, 기타 성장 인자 수용체, CD20, CD40, CTLA-4, OX-40, 4-IBB, 및 ICOS를 포함하지만 이에 제한되지 않는다)와 함께 사용될 수 있다.
감염 질환
또한, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 감염 및 감염 질환을 예방 또는 치료하는데 사용될 수 있다. 항체 또는 항체 단편은 단독, 또는 백신과 함께 사용되어 병원체, 독소, 및 자가-항원에 대한 면역 반응을 자극시킬 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 예를 들어, 사람 면역결핍 바이러스, 간염 바이러스 부류 A, B 및 C, 엡스테인 바르 바이러스(Eppstein Barr virus), 사람 사이토메갈로바이러스(cytomegalovirus), 사람 파필로마(papilloma) 바이러스, 헤르페스 바이러스를 포함하지만, 이에 제한되지 않는 사람을 전염시키는 바이러스에 대한 면역 반응을 자극시키는데 사용될 수 있다. 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 세균 또는 진균 기생체, 및 기타 병원체의 감염에 대한 면역 반응을 자극시키는데 사용될 수 있다.
백신화 보조제
본 발명의 항체 또는 항체 단편은 이들 단백질(즉, 백신화 프로토콜에서)에 대한 면역 반응을 증가시키기 위해서, 다른 재조합 단백질 및/또는 펩타이드(예를 들면, 종양 항원 또는 암 세포)와 접합하여 사용될 수 있다.
예를 들면, 항-PD-1 항체 및 이의 항체 단편은 관심있는 항원(예를 들면, 백신)과 항-PD-1 항체의 공투여에 의해 항원-특이적 면역 반응을 자극시키는데 사용될 수 있다. 따라서, 다른 국면에서, 본 발명은 대상체에게 (i) 항원; 및 (2) 본 발명의 항-PD-1 항체 또는 이의 항원-결합 일부를 투여함을 포함하여, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증강시켜 대상체 내 항원에 대한 면역 반응을 증강시키는 방법을 제공한다. 예를 들면, 상기 항원은 종양 항원, 바이러스 항원, 세균 항원 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다. 이러한 항원의 비-제한적인 예는 종양 항원, 또는 바이러스 항원, 세균 또는 다른 병원체를 포함하지만, 이에 제한되지는 않는다.
Th2 매개된 질환
본 발명의 항-PD-1 항체 및 항체 단편은 또한, 천식 및 알레르기와 같은 Th2 매개된 질환을 치료하는데 사용할 수 있다. 이는 본 발명의 항체가 Th1 반응을 유도하는 것을 도울 수 있다는 발견을 근거로 한다. 따라서, 본 발명의 항체는 모프레 평형된(mofre balanced) 면역 반응을 발생시키는 Th2 매개된 질환에 사용할 수 있다.
T 세포의 생체외 활성
본 발명의 항체 및 항원 단편은 또한, 종양에 대한 항원-특이적 T 세포를 증가시키기 위해 항원 특이적 T 세포의 생체외 활성 및 확장, 및 수용체 내로 이들 세포의 입양 전달에 사용할 수 있다. 이들 방법은 또한, CMV와 같은 감염 제제에 대한 T 세포 반응을 활성화하는데 사용할 수 있다. 항-PD-1 항체의 존재하에 생체외 활성은 입양 전달 T 세포의 빈도 및 활성을 증가하는 것으로 기대할 수 있다.
기타 조합요법
앞서 기재된 바와 같이, 본 발명의 항-PD-1 항체는 하나 이상의 다른 치료학적 제제, 예를 들면, 세포독성제, 방사선독성제 또는 면역억제제와 공투여할 수 있다. 항체는 상기 제제(면역복합체)로서 결합될 수 있거나, 또는 제제로부터 별개로 투여될 수 있다. 후자의 경우(별개 투여)에는, 항체는 상기 제제와 전, 후 또는 공동으로 투여될 수 있거나, 또는 다른 공지된 용법과 공-투여될 수 있다. 본 발명의 항체 및 항원 결합 단편은 또한, 공여자 이식된 종양 특이적 T 세포의 유효성을 증가시키는데 사용할 수 있다.
본 발명의 항체 및 항체 단편에 대한 비-치료학적 용도
비-치료학적 용도를 위한 항-PD-1 항체에 대한 시장은 유세포분석(flow cytometric analysis), 면역조직화학 및 시험관내 기능성 검정에 사용되는 시판용 J116, 및 J105 모노클로날 항-hPD-1 항체[미국 캘리포니아 샌디에고 소재의 이바이오사이언스(eBioscience)에서 시판됨]; 및 유세포분석, 웨스턴 블롯(Western blot), 및 ELISA에 사용되는 시판용 mab1086, 모노클로날 항-hPD-1 항체[제조원: 미국 미네소타주 미네아폴리스 소재의 알앤디 시스템즈(R&D systerms)에서 시판됨]로 입증되는 바와 같이 이미 존재하고 있다. 본 발명의 항체는 J116, J105 및/또는 Mab1086으로 현재 제공되는 임의의 비-치료학적 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 상기 항체는 친화성 정제 제제로서 사용될 수 있다.
또한, 상기 항체는 진단 검정, 예를 들면, 특이적 세포, 조직, 또는 혈청 내 PD-1의 발현을 검출하는데 유용할 수 있다. 진단 적용을 위해, 상기 항체는 전형적으로 검출 잔기로 표지(직접 또는 간접적으로)될 것이다. 상당수의 표지는 다음 카테고리 내로 일반적으로 그룹화될 수 있도록 이용가능하다: 바이오틴(biotin), 플루오로크롬(fluorochrome), 방사선뉴클레오타이드, 효소, 요오드, 및 생합성 표지.
본 발명의 항체는 임의의 공지된 검정 방법, 예를 들면, 경쟁적 결합 검정, 직간접 샌드위치 검정, 및 면역침전 검정에 사용될 수 있다[참조: Zola, Monoclonal Antibodies. A Manual of Techniques, pp.147-158 (CRC Press, Inc. 1987)]
상기 항체는 또한, 생체 내 진단 검정에 사용될 수 있다. 일반적으로, 항체는 방사선핵종(111In, 99Tc, 4C, 31I, 125I, 3H, 32P, 35S 또는 18F)으로 표지하여 이를 발현하는 항원 또는 세포가 면역섬광계수법(immunoscintiography) 또는 양전자방출 단층촬영을 사용하여 국재화할 수 있다.
물질 수탁
사람화된 항체 h409A11, h409A16, 및 h409A17의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA 작제물은 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션 특허 수탁기관(American Type Culture Collection Patent Depository)(미국 버지니아주 마나사스 유니버시티 블러바드 10801 소재)에 수탁되어 있다. h409A-11, h409A-16, 및 h409A-17의 중쇄를 암호화하는 DNA를 함유하는 플라스미드는 2008년 6월 10일자로 수탁되었고, 081469_SPD-H로 식별(ACTT 수탁번호 PTA-9268)되었다. h409A11의 경쇄를 암호화하는 DNA를 포함하는 플라스미드는 2008년 6월 10일자로 수탁되었고, 0801470_SPD-L-11(ATCC 수탁번호 PTA-9269)로 식별되었다. h409A16의 경쇄를 암호화하는 DNA를 포함하는 플라스미드는 2008년 6월 10일자로 수탁되었고, 0801471_SPD-L-l6(ATCC 수탁번호 PTA-9270)으로 식별되었다. h409A17의 경쇄를 암호화하는 DNA를 함유하는 플라스미드는 2008년 6월 10일자로 수탁되었고, 0801472_SPD-L-17(ATCC 수탁번호 PTA-9271)로 식별되었다. 수탁은 특허 절차의 목적 및 규제(부다페스트 조약) 하에 미생물 수탁의 국제적 승인 상에서 부다페스트 조약의 조항하에 이루어졌다.
앞서 기재된 명세서는 당해분야의 숙련가가 본 발명을 실행하는데 충분한 것으로 고려되어야 한다. 본 발명은 수탁된 양태가, 본 발명의 하나의 국면의 단일 설명으로서 의도되고, 기능적으로 등가물인 임의의 배양물이 본 발명의 범위 내에 있기 때문에, 수탁된 배양물로 범위를 제한하지 않는다. 본원의 물질의 수탁은 본원에 포함된 기재가 이의 최고 모드를 포함하여, 본 발명의 임의의 국면의 실행을 가능하게 하는데 불충분한 것을 승인하거나, 또는 제시된 특이적 설명에 대한 청구의 범위를 제한하는 것으로서 간주되어서는 안된다. 실제로, 본원에 제시되고 기재된 것에 추가하여 본 발명의 다양한 변형이 위의 기술 및 첨부된 청구범위로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 것이다.
본 발명은 다음의 실시예를 참조하여 보다 완전히 이해될 것이다. 그러나, 이들은 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본원에 언급된 모든 문헌 및 특허 인용은 참조로 명백히 인용되어 있다.
[실시예 1]
항 PD-1 항체의 면역화 및 선택
hPD-1 cDNA를 사용한 마우스의 면역화
사람 PD-1('hPD-1') 수용체에 대한 항체를 생성시키기 위해서, hPD-1 수용체의 개방 판독 프레임을 암호화하는 cDNA를 PCR로 수득하고, 벡터 pcDNA3.1[제조원: 인비트로겐(Invitrogen), 캘리포니아 칼스바드 소재] 내로 아클로닝(subcloning)하였다. 다음으로, CHO-K1 세포를 hPD-1으로 안정하게 형질감염시킨 다음, 유세포분석기를 사용하여 발현을 모니터링하였다. 이의 세포막 위에 사람 PD-1을 발현하는 CHO-K1 클론을 분리시킨 다음, CHO-hPD1으로 명명하였다.
마우스를, 제조업자 지침서에 따라 헬리오스 유전자 총(Helios gene gun)[제조원: 바이로라드(BioRad)] 및 DNA 피복된 골드 불렛(gold bullet)(제조원: 바이오라드)을 사용하여 유전자 총 면역화에 의해 면역화시켰다. 요약하면, 1㎛ 금 입자로 hPD-1 cDNA(pcDNA3.1 내로 클로닝됨)을 피복하였고, 나타내는 경우, 마우스 Flt3L 및 마우스 GM-CSF에 대한 상업용 발현 벡터[제조원: 둘 다 알데브론(Aldevron), 노스다코다 파르고 소재]를 2:1:1 비율로 피복하였다. 플라스미드 DNA 총 1 ㎍를 사용하여 골드 불렛 500㎍을 피복하였다.
상세하게는, 7 내지 8주된 암컷 BALB/C 마우스를 두 귀에 2, 3, 또는 4 주기로 접종하는 유전자 총에 의해 귀에 면역화시켰다(참조 표 I). 하나의 마우스는 복막강 내 5 x 106 CHO-hPD1 세포를 가진 최종 부스터를 수득하였다. 대략, 1:1000 항-hPD-1 역가는 CHO-hPD-1 대 CHO-K1 모 세포를 사용하여 세포 ELISA에 의한 2회 DNA 면역화 이후 마우스 혈청에서 검출가능하다. 최종 면역화 4일 후, 마우스를 희생시키고, 적혈구-제거된 비장 세포 집단을 앞서 기재된 바와 같이 제조하였으며(참조: Steenbakkers et al., 1992, J. Immunol. Meth. 152:69-77; Steenbakkers et al., 1994, Mol. Biol. Rep. 19:125-134) -140℃에서 냉동하였다.
[표 I]
Balb/c 마우스에서 hPD-1 특이적 항체 역가를 유도하는데 사용되는 면역화 일정표
Figure pat00002
항-PD-1 항체 생산 B 세포의 선택
항-사람-PD-1 항체를 생산하는 B 세포 클론을 선택하기 위해서, hPD-1 DNA 면역화된 마우스, 즉, 마우스 730, 731 및 738(참조: 표 I)로부터 2 x 107 적혈구-제거된 비장 세포를 B-세포 배양물을 위해 혼주하였다. 비장 세포를 플라스틱 배양 플라스크 내 DMEM/HAM's F12/10% 소 혈청[제조원: 하이클론(Hyclone), 미국 유타주 로간 소재]에서 37℃에서 1시간 동안 항온처리하여 단핵구를 제거하였다. 비-접착 세포를 CHO-K1 세포 상에서 네가티브 팬닝(negative panning)한 후, CHO-hPD1 세포 상에서 파지티브 팬닝하는 것을 1회로 제출하였다. 2개의 선택 과정을 21 cm2 페트리접시 또는 T25 배양 플라스크(세포 배양물을 사용 직전에 총 용량 2000 RAD으로 방사선조사하였음)에서 융합성 성장 배지 상에서 37℃에서 1시간 동안 수행하였다. 파지티브 팬닝 후, 결합되지 않은 세포를 0.132% CaCl2.2H2O 및 0.1% MgCl2.6H2O로 보충된 PBS로 10회 세척함으로써 제거하였다. 최종적으로, 결합된 B-세포를 트립신 처리로 수거하였다.
선택된 B-세포를 문헌[참조: Steenbakkers et al., 1994, Mol. Biol. Rep. 19: 125-134]에 기재된 바와 같이 배양하였고, 무한증식하였다. 간략하게는, 96-웰 평편-바닥 조직 배양 플레이트에서, 최종 용적이 DMEM/HAM's F12/10% 어린 소 혈청(Bovine Calf Serum) 200㎕가 되도록, 선택된 B 세포를 7.5% (v/v) T-세포 상층액 및 50,000 방사선조사된(2,500 RAD) EL-4 B5 보호 세포와 혼합하였다. 8일째 되는 날, 상층액을 다음의 과정을 사용하여 CHO-hPD-1 세포 ELISA에 의해 이들의 항-hPD-1 반응성을 스크리닝하였다. CHO-K1 및 CHO-hPD1 세포를 50μL DMEM/HAM'S F12, 10% FBS 중에 평편-바닥 96-웰 플레이트에서 합치상태까지 배양하였다. 다음으로, 면역글로불린-함유 상층액 50μL를 37℃에서 1시간 동안 가하였다. PBS-Tween으로 3회 세척 후, DMEM/HAM'S F12/10% FBS 중의 염소-항-마우스-서양고추냉이 퍼옥시다제[HRP, 제조원: 서던(Southern), 미국 알라바마 버밍햄 소재] 100μL(1:1000 희석됨)를 37℃에서 1시간 동안 가하였다. PBS-Tween으로 3회 세척한 후, 고정된 면역글로불린을 UPO/TMB[제조원: 바이오메리욱스(Biomerieux), 네덜란드 복스텔 소재]로 가시화하였다.
당해 B-세포 배양물로부터, 13 hPD-1 반응 상층액을 동정하고, 플라스틱 상에서 고정하는 경우 Jurkat T 세포 활성을 억제하는 것으로 나타났고, 파지티브 웰로부터 B-세포 클론은 공개된 과정(참조: Steenbakkers et al., 1992, J. Immunol. Meth. 152:69-77; Steenbakkers et al., 1994, Mol. Biol. Rep. 19:125-134)을 따라 미니-전기융합하여 무한증식하였다. 특이적으로, B-세포를 106 NS-1 골수종 세포로 혼합한 다음, 혈청을 DMEM/HAM's F12로 세척함으로써 제거하였다. 이후에, 세포를 프로나제 용액으로 3분 동안 처리한 다음, 융합 배지로 세척하였다. 전기 융합을 30 s, 2 MHz, 400 V/cm의 전기장에 이어, 스퀘어, 10 ㎲, 3 kV/cm 고자장 펄스를 교호시킨 다음, 다시 30 s, 2 MHz, 400 V/cm 전기장을 교호시킴으로서 50μL 융합 체임버 중에 수행하였다. 최종적으로, 융합 체임버의 물질을 하이브리도마 선택 배지로 이동시킨 다음, 제한 희석 상태하에 96-웰 플레이트 내로 플레이팅시켰다. 융합 14일 후, 배양물을 하이브리도마 성장에 대해 시험하였고, hPD-1에 대한 항체 반응성의 존재를 위해 스크리닝하였다. 이 과정으로 이들의 통합성을 보호하도록 희석을 제한함으로써 아클로닝되고, 추가로 항체를 생산하도록 배양된, hPD-1.05A, hPD-1.06B, hPD-1.08A, hPD-1.09A 및 hPD-1.13A로 명명된 5개의 상이한 항-hPD-1 하이브리도마를 수득하였다. 이들 하이브리도마로부터 수득한 상층액은 항-CD3/항-CD28 자극시에 Jurkat E6.2.11 세포로부터 IL-2 생산을 강하게 억제하였다(참조: 도 1 및 하기 본문).
Jurkat E6.1 세포(아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션)를 표준 방법학을 사용하여 희석을 제한함으로써 아클로닝하였고, 아클론을 CD3 및 CD28의 교차-결합시 IL-2를 생산하는 증강된 능력에 대해 시험하였다. 고 IL-2 생산 아클론이 수득되었고, 이후에, Jurkat E6.2.11으로 명명되었으며, 추가 검정에 사용되었다. Costar 3370 96-웰 검정 플레이트를 4℃에서 양 항-마우스 Ig(SAM) 5 ㎍/mL로 밤새 피복하였다. 과량의 SAM이 제거되었고, 플레이트를 실온에서 200 μL/웰 PBS/10% 소 태아 혈청으로 1시간 동안 차단하였다. PBS로 3회 세척한 후, 웰을 100 μL/웰 항-CD3(OKT3; 10 또는 60 ng/mL)으로 37℃에서 1시간 동안 피복하였다. PBS로 3회 세척한 후, 50 μL/웰 PBS/10% 소 태아 혈청 및 50 μL/웰 B-세포- 또는 하이브리도마 상층액을 37℃에서 30분 동안 가하였다. PBS로 3회 세척한 후, DMEM/F12/10% 소 태아 혈청 중에 세포 현탁액 120 μL/웰, Jurkat E6.2.11 세포(2xlO5 세포/웰 + 0.5 ㎍/mL 항-CD28[제품명: Sanquin #M1650, 제조원: 센트랄 래보러토리 포 블러드트랜스퓨전(Central Laboratory for Bloodtransfusion), 네덜란드 암스테르담 소재]을 가하였다. 6시간 배양한 후, 표준 샌드위치 ELISA를 사용하고 상층액을 검출 시약으로서 파밍엔(Pharmingen) 및 스트렙타비딘-서양 고추냉이 퍼옥시다제[제조원: 서던 바이오테크(Southern Biotech)]로부터 바이오티닐화된 검출 항체 쌍 및 항-hIL-2 캡쳐로 IL-2 생산에 대해 검사하였다. PD-L1과 비교하여 이들 항체의 잠재성을 측정하기 위해서, mAbs의 소 그룹을 큰 규모로 생산하였다. mAbs는 단백질 G 친화성 크로마토그래피를 사용하여 정제하였다(참조: 실시예 2). 정제된 항체, hPD-L1/Fc[재조합 사람 B7-H1/Fc 키메라, 제조원: 알 앤드 디 시스템스(R&D systems)] 또는 마우스 IgG1 카파[제조원: 시그마(Sigma)]를 네가티브 대조군으로서 위에서 기재한 바와 같은 항-CD3으로 플레이트 상의 동일한 농도에서 피복하였다. Jurkat E6.2.11 세포 및 항-CD28을 6시간 동안 가한 다음, T-세포 활성을 상층액에서 생산된 IL-2에 의해 측정하였다. 2개의 항체(hPD1.08A 및 hPD1.09A)는 고정된 PD-L1/Fc와 비교하여 8 내지 10배 더 강력한 억제를 나타내었다.
[실시예 2]
쥐 항-PD-1 항체의 정제 및 특징
하이브리도마를 생산하는 항-PD-1의 안정화 및 항-PD-1 항체의 정제
클론 세포 집단에 수회(4회 초과) 제한 희석시킴으로써 각각의 하이브리도마에 대한 클론 세포 집단을 수득하였다. 이후에, 안정한 하이브리도마 세포를 CELLine 생물반응기[제조원: 인테그라-바이오사이언시스(Integra-biosciences)]를 사용하여 6일 내지 8일 동안 혈청-비함유 조건하에 배양하였다. 세포를 15 mL 중의 3 x 106 c/mL 밀도로 혈청-비함유 배지에서 내부 체임버에 시딩한 다음, 8일에 걸쳐 약 4 x 107 c/mL로 증식시켰다. 외부 체임버를 10% 이하의 BCS(어린 소 혈청)로 보충된 배지로 채웠다. 6일 내지 8일에, 내부 체임버 배양물을 수거하고, 15 mL SF 배지로 세척한 다음, 하이브리도마 세포로 재-접종하였다. 생물반응기 상층액 및 세척액을 합한 다음 원심분리로 청정하게 하였다. 수득한 상층액을 0.22 μM 필터 막을 통해 여과하였다. 항체 정제를 위해, 상층액을 고염 결합 완충액(1M 글리신/2M NaCl, pH 9.0) 중에 1:1로 희석시킨 다음, mAbs를 단백질 G HiTrap 5 mL 칼럼[제조원: 지이 헬쓰케어(GE healthcare)]을 사용하여 정제하였다. PBS로 세척한 후, 결합 항체를 0.1M 글리신 pH = 2.7을 사용하여 용출시키고, 이후 3M 트리스를 사용하여 pH 중성화시켰다. 최종적으로, 완충액을 PD-10 겔-여과 칼럼(제조원: GE healthcare)을 사용하여 PBS로 교환한 다음, 항체를 초-15 원심 농축기(Amicon)를 사용하여 농축시킨 다음, 분광광도법을 사용하여 정량화하였다.
시판 항체
다음의 시판 항체를 본원에 기재된 각종 연구에 사용하였다: 항-PD-1 항체 클론 J116(#14-9989)를 이바이오사이언스로부터 구입하였다. 항-CTLA-4 클론 14D3(mAb 16-1529)를 eBioscience로부터 구입하였다. 항-PD-1 클론 192106(mAblO86)를 알 앤드 디 시스템스(#mAblO86)로부터 구입하였다. 동형 조절 항체 mIgG1, 카파, 클론 MOPC21을 시그마(#M9269)로부터 구입하였다. 동형 조절 mIgG1 카파(mAb 16-4714) 및 IgG2a 카파(mAb 16-4724)를 이바이오사이언스로부터 구입하였다.
결합 분석
단백질-계 및 세포-계 ELISA('CELISA') 시험을 뚜렷한 결합 친화도(EC50 값으로서 보고됨)를 측정하기 위해 사용하였다. 일부 경우에, 항-PD-1 항체의 결합을 시판 항-PD-1 항체 J116(제조원: eBiosciences) 및 Mab1O86(제조원: 알 앤드 디 시스템스)의 결합과 비교하였다.
단백질 ELISA를 사람 PD-1/Fc에 대한 항체의 상대적 결합의 측정을 위해 사용하였다. hPD-1/Fc(제조원: 알 앤드 디 시스템스)를 Maxisorp 96-웰 플레이트(Nunc) 위로 실온에서 4시간 동안(또는 4℃에서 밤새) 항온처리하여 고정시켰다. 비특이적 결합 부위를 실온에서 1시간 동안 PBST 중의 3% BSA로 항온처리함으로써 차단하였다. 피복 후, 플레이트를 PBST로 3회 세척하였다. 항-PD-1 항체의 희석액을 결합 완충액(0.1% Tween 20 및 0.3% BSA를 함유하는 PBS) 중에 제조한 다음, 25℃에서 1시간 동안 고정된 융합 단백질로 항온처리하였다. 결합 후, 플레이트를 PBST로 3회 세척하고, 25℃에서 결합 완충액 중에 1/4,000로 희석된 퍼옥시다제-표지된 염소 항-마우스 IgG(제조원: 서던 바이오테크)로 1시간 동안 항온처리하고, 다시 세척한 다음, TMB를 사용하여 전개시켰다. ELISA 결과는 도 2에 나타난다. 반-최대 결합의 농도는 상대적 결합 친화성의 척도로서 보고된다(참조: 표 II).
또한, CHO-hPD-1 세포에 대한 결합은 CELISA에 의해 평가된다. CELISA를 위해, CHO-hPD-1 세포를 배양 배지 50㎕ (DMEM/HAM'S F12, 10% FBS) 중에 80 내지 100 퍼센트 합치로 배양하였다. 이후에, 정제된 mAb의 각종 농도를 함유하는 배지 50㎕를 37℃에서 1시간 동안 가하였다. PBS-Tween으로 3회 세척한 후, 염소-항-마우스-HRP(제조원: 서던 바이오테크, 제품번호 #1030-05)(배양 배지 중에 1:1000으로 희석됨) 100㎕를 37℃에서 1시간 동안 가하였다. PBS-Tween으로 추가 3회 세척한 후, 고정된 면역글로불린을 비색 퍼옥시다제 기질 TMB(제조원: 비디 바이오사이언시스)로 가시화하였다. 퍼옥시다제 활성(450 nm)으로 인한 흡광도 증가는 미량역가판 판독기에서 측정된다. 도 2는 항체 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A에 대한 농도 및 결합 사이의 용량-반응 관계를 나타낸다. 단백질 및 세포 결합 연구의 결과는 표 II에 요약된다.
바이오-라이트 간섭법(bio-light interferometry)[제조원: 포르테바이오(ForteBio)에 의한 동력학적 분석
항체의 결합 특성을 추가로 특성화하기 위하여, 각각을 옥텟 시스템(Octet system, 제조원: 포르테바이오, 캘리포니아 멘로 파크 소재) 상의 바이오-라이트 간섭법을 사용하여 프로파일링(profiling)하여 결합 동력을 설명하고 평형 결합 상수를 계산하였다. 당해 검정을 표준 아민 화학법을 사용하여 PD-1-Fc 융합 단백질(제조원: 알 앤드 시스템스)을 아민-반응 바이오센서(제조원: 포르테바이오)로 커플링시킴으로써 수행하였다. 이후에, 바이오센서에 대한 항-PD-1 mAb 결합 및 해리를 각종 항체 농도에서 관찰하였다. 특이적으로, 아민-반응 바이오센서를 0.1M MES pH = 5.5를 함유하는 웰에 5분 동안 담금으로써 예비-습식(pre-wet)시켰다. 이후에, 바이오센서를 0.1M NHS / 0.4M EDC 혼합물을 사용하여 5분 동안 활성화시켰다. PD-1/Fc 융합 단백질(제조원: R&D systems)을, 0.1M MES 중의 PD-l/Fc 12 ug/mL의 용액에 상기 바이오센서를 7분 30초 동안 담금으로써 커플링하였다. 바이오센서 표면을 1M 에탄올아민의 용액을 사용하여 5분 동안 평형을 유지하였다. 바이오센서를 PBS 속에서 5분 동안 평형화하였다. 각종 항체 농도(PBS 중의 SDS- PAGE에 의해 10-80 nM 정제된 항체 >99%)를 함유한 웰 속에 바이오센서를 위치시킨 다음, 간섭법을 30분 동안 모니터링함으로써 항-PD-1 mAbs의 결합을 관찰하였다. PBS 내로 상기 바이오센서를 이동시킨 다음, 간섭법 시그날을 60분 동안 모니터링 한 후, 해리를 측정하였다. 관측된 온 및 오프율(kobS 및 kd)을 시험된 모든 농도를 포함하여 1:1 결합 글로벌 핏 모델을 사용하여 맞춘 다음, 평형 결합 상수 KD를 계산하였다. 동력학적 연구의 결과가 아래 표 II, 및 도 6에 제시되어 있다.
[표 II]
쥐 항-PD-1 mAbs의 생화학적 특징 요약
Figure pat00003
2개의 모노클로날 항체, hPD-1.08A 및 hPD-1.09A는 각각 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A에 대해 24 및 22 pM으로 결정되는 KD로서, 당해 검정을 사용하여 시험된 임의의 기타 mAb보다 상당히 단단하게 결합되었다. 시험된 기타 항-PD-1 항체와 비교하여, 증가된 친화성은 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A에 대해 측정된 슬로워 오프-율(slower off-rate) 및 상당한 패스터 온-율(faster-on rate)에 기인한다.
리간드 차단
리간드 결합의 차단은 유세포분석기를 사용하여 연구하였다. 사람 PD-1을 발현하는 CHO 세포를 고정된 배양 플라스크로부터 분리시킨 다음, 항-PD-1 항체의 각종 농도 및 96-웰 플레이트에서 고정 농도(600ng/mL)의 비표지된 hPD-L1/Fc 또는 재조합 사람 PD-L2/Fc 융합 단백질(제조원: 둘 다 알 앤드 시스템스)과 혼합하였다. 상기 혼합물을 빙상에서 30분 동안 평형시키고, FACS 완충액(1% BCS 및 0.1% 나트륨 아지드를 포함하는 PBS)으로 3회 세척한 다음, FITC 표지된 염소 항-사람 Fc로 빙상에서 추가 15분 동안 항온처리하였다. 상기 세포를 FACS 완충액으로 다시 세척한 다음, 유세포분석기로 분석하였다. 데이타를 비-회귀 분석을 사용하여 Prism[제조원: 그라프패드 소프트웨어GraphPad Software), 캘리포니아 산 디에고 소재]으로 분석한 다음, IC50 값을 계산하였다.
계산된 IC50 데이타가 표 II에 요약되어 있다. 항체 05A, 06B 및 13A를 측정하여 hPD-1의 결합을 위해 600 pM 및 3nM 사이의 KD를 입증하였다. 단단한 결합에도 불구하고, 이들 항체는 각각 hPD-1에 대한 hPD-L1의 차단에 대해 IC50> 10 nM을 입증하였다. 시판용 항-PD-1 항체 J116(제조원: 이바이오사이언스)은 결합에 대해 PD-L1과 약하게 경쟁하였고, 당해 실험의 범위 외에(>100, nM) 계산된 IC50을 갖는다. 대조군 마우스 IgG1은 PD-1 결합에 대해 PD-L1과 경쟁하지 않는다. 대조적으로, 고 친화성 항체 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A는 1nM 미만의 IC50 값으로 PD-L1 결합을 억제하였지만, PD-L2 결합은 약 1 내지 2nM의 IC50 값으로 차단하였다(참조: 표 II). PD-L2는 PD-L1보다 2 내지 6배의 고 친화성으로 PD-1에 결합하는 것이 앞서 보고되었다(참조: Youngnak P. et al., 2003, Biochem. Biophys. Res. Commun. 307, 672-677).
리간드 차단은 형광분석 미소체적 검정 기술(fluorometric microvolume assay technology: FMAT)을 사용하여 상동성 경쟁 검정 및 검출을 사용하여 확인하였다. 간략하게는, CHO.hPD-1을 고정 배양 플라스크로부터 분리시키고, 96-웰 플레이트에서 항-PD-1 항체의 각종 농도 및 고정 농도(600ng/mL)의 hPD-L1/Fc 또는 hPD-L2/Fc 융합 단백질(제조원: 둘 다 알 앤드 시스템스)로 혼합하고, 형광 염료(제품명: AlexaFluor 647, 제조원: 인비트로겐)로 표지하였다. 상기 혼합물을 37℃에서 90분 동안 평형시킨 다음, AB8200 Cellular Detection Analyzer[제조원: 어플라이드 바이오시스템스(Applied Biosystems), 캘리포니아 포스터 시티 소재]를 사용하여 판독하였다. 데이타를 비-선형 회귀를 사용하여 Prism(제조원: 그라프패드 소프트웨어, 캘리포니아주 산 디에고 소재)으로 분석한 다음, IC50 값을 계산하였다. 도 3은 리간드 차단의 정도가 항체 농도에 의해 측정됨을 나타내는 용량-반응성 실험의 결과를 나타낸다. CHO-hPD-1 세포에 대한 hPD-L1/Fc 및 hPD-L2/Fc 세포 둘 다의 결합은 hPD-1.08A, hPD-1.09A 및 용량-의존성 방식으로 (더 적은 정도로) J116에 의해 완전히 억제될 수 있다. 계산된 IC50 데이타는 표 II에 요약되어 있다. 유세포분석기를 사용하여 수득된 결과를 확인하면서, 고 친화성 항체 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A는 1 nM 미만의 IC50 값으로 PD-L1 결합을 억제하였다.
종 교차-반응성
항체의 종 교차-반응성을 평가하기 위해서, 마우스 및 시노몰구스 마카퀘(cynomolgus macaque) PD-1 수용체를 PCR에 의해 클로닝한 다음, 안정히 형질감염된 CHO-K1 세포를 생성시켰다. 상기 항체를 CELISA를 사용하여 시노몰구스 수용체에 대한 결합을 시험하였다. 시판용 항체 J116, hPD-1.08A 및 hPD-1.09A는 사람 및 시노몰구스 PD-1에 대해 고 친화성으로 결합하고, 사람 PD-1과 비교하여 유사한 효능으로 시노몰구스 PD-1에 대한 hPD-L1/Fc 및 hPD-L2/Fc의 결합을 차단한다고 알려졌다. 이는, 시노몰구스 PD-1의 세포외 일부의 아미노산이 사람 PD-1의 아미노산 서열과 97% 동일하다고 밝혀졌기 때문에 놀라운 일은 아니다. 또한, 시노몰구스 마카궤로부터 PD-1에 추가하여, hPD-1.08A 및 hPD-1.09A은 실시에 3에 기재된 SEB 자극된 혈액 세포 배양물 내 레수스 마카퀘(rhesus macaques)로부터 PD-1을 기능적으로 차단하였다. 시험된 항체는 사용된 임의의 검정 내 검출가능한 친화성과 함께 마우스 PD-1과 결합하지 않았다.
요약하면, 5개 항-PD-1 모노클로날 항체는 정제되었고, 특징화되었으며, 이는 Jurkat 기능을 조절하기 위해 이의 능력을 기초로 하여 분리되었다. 이들 항체는 PD-1(해리 상수 20 pM 내지 3 nM 범위)에 단단히 결합하였고, 각종 IC50 값으로 PD-L1 및 PD-L2 둘 다와의 상호작용을 차단할 수 있다. 4개의 이들 항-hPD-1 mAbs는 최적의 시판용 항-PD-1 mAbs보다 훨씬 더 나았다. 각각의 항체는 수용체 길항제로서 작용하는 용액 중에 가하는 경우, T 세포 반응을 궁극적으로 강화하였다(참조: 실시예 3).
[실시예 3]
항-PD-1 항체의 기능적 프로파일링
hPD-1.08A 및 hPD-1.09A에 의해 증강된 SEB에 대한 사람 T 세포 반응
건강한 지원자의 혈액 세포를 사용하여 시험관 내 T 세포 활성을 증강하는 항-PD-1 항체의 능력을 시험하였다. 사람 PD-1 수용체를 차단하는 기능적 결과를 특성화하는데 사용되는 하나의 검정을 이용하여 스타필로코커스 내독소 B(SEB)를 Vβ3 및 Vβ8 T 세포 수용체 쇄를 발현하는 모든 T 세포를 결합하고 활성화하였다. 건강한 사람 공여 혈액을 수득한 다음, 배양 배지 내로 1:10으로 희석하였다. 희석된 전 혈액을 96-웰 평편-바닥 플레이트에 평판(웰당 150㎕)시킨 다음, mAb 및 각종 농도로 30 내지 60분 동안 항온처리하였다. 이후에, SEB를 10 ng/mL 내지 10 ㎍/mL 범위의 각종 농도에서 가하였다. 상층액을 배양 2 내지 4일 후 수집한 다음, 생산된 IL-2의 양을 ELISA(실시예 1에 기재됨) 또는 표준 다발성 기술(제품명: Luminex platform - Biosource cytokine detection kit)을 사용하여 정량화하였다. 100 ng/mL 내지 10 ㎍/mL 이하의 SEB의 적정으로 전-혈액 세포에 의한 IL-2 생산을 상당히 자극하였다. 대체로, 공여자에 따라, 100 내지 1000 pg/mL IL-2가 SEB 1㎍/mL로 자극 후 2 내지 4일째 ELISA에 의해 검출가능하였다. hPD-1.08A 및 hPD-1.09A의 첨가로 대조군 마우스 IgG1에 대한 IL-2 생산이 시험된 최고 항체 농도(25 ㎍/mL)에서 평균 2 내지 4배로 강화되었다. 자극 목록은 한 세트의 비의존적 건강한 지원자로 수행된 실험에 대한 평균이었다(참조: 도 4). 이들 실험은 희석된 전-혈액 세포의 SEB 자극시, hPD-1.08A 및 hPD-1.09A 둘 다가 IL-2 생산을 증강시킴을 입증하였다. PD-1 및 PD-L1(PD-L2는 아님) 발현 수준 둘 다는 전 혈액 세포의 SEB 자극 후, 시간에 걸쳐 상향조절(유세포분석기에 의한 정량화)되었다. 또한, 항-PD-L1 모노클로날 항체(제품명: 클론 MIH5, 제조원: 이바이오사이언시스 #16-5982) 및 항-CTLA-4(제품명: 클론 14D3, 제조원: 이바이오사이언시스 #16-1529)는 유사한 조건하에 IL-2 생산에서의 증가를 유도하였고, 추가로 공자극 경로 조작 후, T 세포 활성을 정량화하는 SEB 자극 검정의 용도가 입증됨이 밝혀졌다(참조: 도 4). 항-PD-1 항체에 의한 강화된 IL-2 생산은 용량-의존적인 것으로 밝혀졌다. TNFα, IL-17, IL-7, IL-6 및 IFNγ의 루미넥스 기술(Luminex technology) 수준에 의해 IL-2에 추가하여, hPD-1.08A 및 hPD-1.09A에 의해 상당히 조절되는 것으로 밝혀졌다. 이들 실험 결과는, hPD-1.08A 및 hPD-1.09A가 사람 T 세포 반응을 자극하는데 사용될 수 있음을 나타낸다.
추가로, 암 환자로부터 기원한 혈액 세포를 사용하여 시험관내 T 세포 활성을 증강하는 항-PD-1 항체, hPD-1.09A의 능력을 시험하였다. 진행된 흑색종(1명의 환자) 또는 전립선 암(3명의 환자)을 가진 환자의 혈액을 상기 프로토콜에 따라 시험하였다. 세포가 항체의 부재하에 SEB 자극과 비교하여 hPD-1.09A 25 ug/mL의 존재하에 자극되는 경우 생산된 사이토킨의 배 증가로서 사이토킨 정량의 결과가 표 III에 제시되어 있다. 요약하면, hPD-1.09A가 각각의 4명의 환자에 대해 SEB 유도된 IL-2 생산 2 내지 3.5배를 증가시키는 것으로 밝혀졌다. 유사하게는 TNFα, IL-17 및 IFNγ의 생산은 증강되었고, IL-5 및 IL-13의 생산은 감소되었다. 이들 실험은, hPD-1.09A가 암 환자에서 T 세포 반응을 자극하는 능력을 가짐을 나타낸다. 추가로, 이들 실험은 Th1 반응을 향한 선호를 제안한다.
[표 III]
hPD-1.08A의 존재하에 SEB-자극된 사이토킨 생산
Figure pat00004
hPD-1.08A 및 hPD-1.09A에 의해 증강되는 TT 챌린지에 대한 사람 리콜 T 세포 반응
수용체와 이의 천연 리간드의 상호작용을 차단하는 항-사람 PD-1 항체의 기능적 효과를 프로파일하는데 사용되는 다른 검정으로 파상풍 톡소이드(TT) 항원을 사용하여 건강한 공여자 혈액 내 예비-존재하는 기억 T 세포를 자극하였다. 마지막에, 새로이 제조된 PBMC(2 x 105 세포)를 완전한 RPMI 1640 배지(5% 열 불활성화된 사람 혈청을 포함함) 내 96-웰 환-저 플레이트에 플레이팅하고, 각종 농도에서 시험 항체로 예비-항온처리한 다음, 100 ng/mL 농도에서 TT[제조원: 아스타르테 바이오로지스(Astarte Biologies)]로 자극하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 3 내지 7일 동안 항온처리한 후, 상층액을 수거하였다. 사이토킨 농도를 ELISA(이바이오사이언스로부터 IL-2 및 IFN-γ ELISA 검출 항체 쌍 세트) 및 다중 분석(제품명: Luminex platform - Biosource cytokine detection kits)으로 측정하였다. PD-1의 차단으로 증식이 강화되었고, 항원 단독과 비교하여 IFNγ및 IL-2를 포함하는 사이토킨 생산(참조: 도 5)을 상당히 강화되었다. Luminex 분석으로 사이토킨 GM-CSF, RANTES, 및 IL-6의 생산이 PD-1 차단시 증가되는 것으로 밝혀졌다.
포르말린-고정된 파라핀-매봉된 사람 세포 상의 사람 PD-1의 염색
SEB-자극된 혈액 세포가 유세포분석기에 의해 PD-1의 강화된 발현을 입증하였기 때문에, 이들 세포를 사용하여 hPD-1.09A가 조직학적 용도를 위한 포르말린-고정된 파라핀 매봉된 조직 내 PD-1을 검출할 수 있는 지에 대한 여부를 측정하였다. 사람 공여자 말초 혈액 단핵 세포를 0.1 ㎍/mL SEB로 3일 동안 자극시킨 후, 비-부착 세포(주로 림프구)를 수집하고, PBS로 2회 세척한 다음, 원심분리(5분 동안 1100 rpm)하였다. 세포를 4% 포름알데히드 중에 10분 동안 고정하고, 세포-펠렛을 아가로스 속에 매봉하고, 에탄올(이후에 70%, 80%, 96% 및 100%) 및 크실렌 속에서 탈수시킨 다음, 파라핀으로 매봉하엿다. 단면(4 ㎛)을 유리 슬라이드 위에 둔 다음, 탈수(크실렌, 에탄올 100%, 96%, 80%, 70%, PBS 완충액)한 후, 가열된 시트레이트 완충액 중에 항원 회수를 표준 방법을 사용하여 수행하였다. 퍼옥시다제 활성을 0.3% H2O2를 포함하는 100% 메탄올을 사용하여 차단한 다음, 슬라이드를 물 및 PBS, Tween 0.1% 중에 세정하였다. 단면을 실온에서 hPD-1.09A로 1시간 30분 동안 항온처리하고, PBS-Tween으로 세정한 후, 표준 검출 방법을 사용하였다. 슬라이드를 실온에서 30초 동안 헤마톡실린으로 대비염색하였고, 크실렌으로 탈수한 다음, 현미경 검사를 위해 두었다. 이들 실험으로 비자극된 PBMC 배양물과는 상반되도록 SEB 자극된 PBMC 배양물로부터 기원한 림프구를 hPD-1.09A로 강하게 염색(동형 대조군과 비교하는 경우)함을 나타내었고, hPD-1.09A는 진단 시약으로서 유용한 것으로 나타났다.
[실시예 4]
항-PD-1 항체 서열 및 이후 사람화
면역글로불린 cDNAs의 클로닝
변성 프라이머 PCR-계 방법을 사용하여, 하이브리도마 hPD-1.08A 및 hPD-1.09A로 발현된 마우스 항체의 가변 영역을 암호화하는 DNA 서열을 측정하였다. 간략하게는, 중쇄 및 경쇄에 대한 유전자 특이적 cDNAs를 제조 지침서에 따라 iScript Select cDNA 합성 키트(제조원: 바이오라드 # 1708896)를 사용하여 생성시켰다. 사용된 PCR 프라이머는 Ig-프라이머 세트[제조원: 노바겐(Novagen # 69831-3]를 기반으로 하였다. 변성 PCR 반응은 Novagen 프라이머 세트 프로토콜에 따라 Taq 폴리머라제를 사용하여 수행하였다. PCR 생성물을 아가로스 겔 전기영동으로 분석하였다. 중쇄 및 경쇄 가변 영역 둘 다에 대한 기대되는 엠플리콘 크기는 약 500 염기 쌍이다. 적절한 밴드를 수득하는 반응물로부터의 2개의 Taq-증폭된 PCR 생성물(㎕)을 pCR4 TOPO 벡터(제조원: Invitrogen #K4595-40) 내로 클로닝한 다음, 제조업자에 의해 지시된 바와 같이 DH5-알파 이. 콜라이(E. coli) 내로 형질전환하였다. 클론을 유니버설 M13 포워드(universal M13 forward) 및 역 프라이머를 사용하여 콜로니 PCR에 의해 스크리닝한 다음, 각각의 반응물로부터 2 내지 3개의 클론을 DNA 서열 분석을 위해 선택하였다.
클론을 유니버설 프라이머 M13 포워드, M13 리버스, T3 및 T7을 사용하여 양 방향으로 서열화하였다. 각각의 클론에 대한 각각의 서열 반응의 결과를 Seqman을 사용하여 분석하였다. 컨센수스 서열을 배선의 데이타베이스에 대해 조사한 다음, NCBI Ig-Blast(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/projects/igblast/)를 사용하여 Ig 가변 영역 서열을 재배열하였다. hPD-1.08A에 대한 Blast 결과는 정지 코돈을 갖지 않은 생산적으로(인-프레임) 재배열된 중쇄가 도입되었음을 나타냈다. 경쇄 코돈은 2개의 상이한 서열(하나는 정지 코돈을 갖지 않는 생산적으로(인-프레임) 재배열된 경쇄가 도입되었고, 다른 하나는 FR4 영역에서 정지 코돈으로 유도하는 프레임-이동을 포함하는 비-생산적으로 재배열된 서열이다)을 암호화하는 것으로 나타났다. 유사하게 관측된 비-생산 무균 전사체는 골수종 융합 파트너로부터 기원하며[참조: Carroll W. L. et al., Mol. Immunol. 25:991-995 (1988)], 제외시켰다.
hPD-1.09A에 대한 Blast 결과는 정지 코돈을 갖지 않는 생산적으로(인-프레임) 재배열된 중쇄 및 경쇄를 도입하였음을 나타냈다. 발현된 단백질의 상기 아미노산 서열은 질량 분광법으로 확인하였다. 상기 서열은 첨부된 서열 목록에 기재되어 있고, 표 IV에 나열되어 있다.
[표 IV]
본 발명의 쥐 항-사람 PD-1 항체에 대한 서열
Figure pat00005
CDR 및 골격 영역은 문헌[Kabat E. A., et al., 1991, Sequences of proteins of Immunological interest, In: NIH Publication No. 91-3242, US Department of Health and Human Services, Bethesda, MD]에 따라 주해한다.
키메라 c1O9A 항체의 작제 및 발현
키메라 경쇄 및 중쇄를 각각 사람 카파 및 IgG1 고정 영역에 대해 마우스 hPD-1.09A VL 및 VH 영역의 PCR-클로닝된 cDNAs를 결합함으로써 작제하였다. 마우스 cDNA 서열의 5'번 및 3'번 말단을 각각의 쇄에 적절한 리더 서열을 가하도록 고안된 PCR 프라이머, 및 존재하는 재조합 항체 발현 벡터 내로 클로닝을 가능하게 하는 제한 부위를 사용하여 변형시켰다.
COS-7 세포(107/mL에서의 0.7 mL)를 각각의 키메라 중쇄 및 경쇄 발현 플라스미드 lO㎍으로 전기천공(electroporation)하였다. 이후에, 이들 세포를 3일 동안 성장 배지 8 mL에서 배양하였다. 샌드위치 ELISA를 사용하여 COS-7 형질감염으로부터 상층액에서 항체 농도를 측정하였다. 이는, 형질감염된 COS-7 세포가 3개의 별개 형질감염에서 키메라 IgG1-카파 항체 약 295 ng/mL를 분비함을 나타내었다.
형질감염된 COS-7 세포에 의해 생산된 키메라 항체의 결합을 PD-I 결합 ELISA 및 CELISA를 사용하여 측정(참조: 실시예 2)한 다음, 쥐 항체의 것과 비교가능한 친화성으로 PD-1에 결합함을 나타내었다.
사람화된 항체 설계
hPD-1.09A 항체를 CDR 이식 기술을 사용하여 MRCT(Cambridge UK)에 의해 사람화하였다(참조: 예를 들면, 미국 특허 제5,225,539호). 간략하게는, 쥐 항체 hPD-1.09A의 가변 쇄 서열을 구조 생물정보학(Structural Bioinformatics: RCSB) 단백질 데이타뱅크에 대해 리서치 콜래보러토리(Research Collaboratory)에서 이용가능한 것과 비교하였다. hPD-1.09A의 상동성 모델은 가장 근접한 VH 및 VK 구조물을 기준으로 생성시켰다. hPD-1.09A에 대해 고도의 동일성을 갖는 사람 서열을 동정한 다음, 분석하였다[참조: Foote and Winter, J. MoI. Biol. 224:487-499 (1992); Morea V. et al., Methods 20:267-279 (2000); Chothia C. et al., J. MoI. Biol. 186:651-663 (1985)]. CDR 이식된 중쇄 및 경쇄를 설계하는 가장 적절한 사람 골격을 동정하였다.
중쇄에 대해, 진뱅크 수탁번호 # AB063829로 암호화된 골격이 가장 적절한 것으로 결정되었다. hPD-1.09A VK 서열의 분석은 당해 CDR1 길이(15개 잔기)가 임의의 사람 VK 중에 나타나지 않음을 보여준다. 이러한 이유로, 3개의 상이한 CDR1 길이(11, 16 및 17번 잔기)의 골격은 CDR1 길이가 hPD-1.09A VK의 행동을 재생산하는 지를 시험하기 위해 분석되었다. 상기 구조물에서 중요한 선택된 잔기에서 hPD-1.09A VK에 대해 고도의 동일성을 갖고 CDR1 길이 11, 16 및 17을 갖는 사람 VK 서열을 동정하였다. 진뱅크 수탁번호 # M29469의 골격은 K109A-L-11을 기준으로 선택되었다. 진뱅크 수탁번호 # AB064135의 골격은 K09A-L-16을 기준으로 선택되었으며, 진뱅크 수탁번호 # X72431의 골격은 K09A-L-17을 기준으로 선택되었다.
직접 이식을 수행하여 각각의 쇄를 위한 발현 작제물을 생성시켰다. 109A-H, K09A-L-11, K09A-L-16 및 K09A-L-17의 DNA 및 단백질 서열은 첨부된 서열 목록(표 IV)에 기재되어 있다.
사람화된 h1O9A 항체의 IgG4 버젼은 Adair 돌연변이[참조: Angal S. et al., Mol. Immuol. 30: 105-108 (1993), 세린 241(Kabat 번호매김)을 프롤린으로 변화시킴]를 안정화시키면서 생산되었다. 이 서열은 서열 23 및 31에 기재되어 있다.
[실시예 5]
사람화된 항-PD-1 항체의 결합 특징 및 기능적 특성
생산 및 정제
사람화된 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17을 CHO - S 세포의 일시적 형질감염으로 생산하였다. 세포를 CD-CHO[제조원: 기브코(Gibco)] 및 C5467 배지(제조원: 시그마)에서 진탕 플라스크 속에서 8일 동안 성장시켰다. 항체를 단백질 A 크로마토그래피에 의해 세포 상층액으로부터 정제시키고, 세척하고, 1M 아세트산을 사용하여 용출시킨 다음, 3M 트리스를 사용하여 중화시켰다. 최종적으로, 완충액을 1M 트리스 염기로 pH 5.5로 조절된 100 mM 아세트산으로 교환하였다.
결합 및 동력학적 분석
명백한 결합 친화성(EC50 값으로 보고되어짐)을 측정하기 위해 단백질-계 및 세포-계 ELISA를 실시예 2에서 기재한 바와 같이 수행하였다. 사람화된 항-PD-1 항체 각각을 PD-1/Fc에 결합한 다음, 쥐 모 항체에 대해 비교가능한 EC50 값을 갖는 PD-1을 세포적으로 발현하였다(참조: 표 V).
또한, 항체의 동력학적 결합 특징을 실시에 2에서 기재된 바와 같이 바이오-라이트 간섭법을 사용하여 수행하였다(참조: 도 6). 2개의 사람화된 항체, h409A11 및 h409A16은 각각 h409A11 및 h409A16에 대해 29 및 27 pM으로 측정되는 KD로, 당해 검정을 사용하여 시험된 임의의 기타 mAb보다 상당히 단단하게 결합하였다(참조: 표 V). 시험된 기타 항-PD-1 항체와 비교하여, 증가된 친화성은 주로 슬로워 오프-율로 인한 것이다. 쥐 모 항체와 유사하게, 사람화된 항-PD-1 항체 h409A11, h409A16은 120 pM 미만으로 측정되는 KD로 시노몰구스 PD-1에 대한 결합을 입증하였다.
리간드 차단
PD-1에 대한 PD-L1 및 PD-L2의 결합을 차단하는 사람화된 항체의 능력을 실시예 2에 기재된 바와 같이 균질성 경쟁 검정을 사용하여 측정한 다음, FMAT 경쟁 검정을 사용하여 검출하였다.
CHO-hPD-1 세포에 대한 hPD-L1/Fc 및 hPD-L2/Fc 둘 다의 결합은 시험된 임의의 사람화된 항체에 의해 용량-의존성 양식으로 완전히 억제될 것이다. 계산된 IC50 데이타가 표 V에 요약되어 있다. 모 쥐 항체 hPD-1.09A와 유사하게, 각각의 사람화된 mAbs, h409A11, h409A16 및 h409A17은 1nM 미만의 IC50 값으로 PD-L1 및 PD-L2 결합을 억제하였다. 쥐 모 항체와 유사하게, 사람화된 항-PD-1 항체 h409A11, h409A16 및 h409A17는 약 1nM 하의 계산된 IC5O 값으로 시노몰구스 PD-1에 대한 리간드 결합을 억제함을 입증하였다.
[표 V]
본 발명의 사람화된 항-hPD-1 항체의 결합 특징
Figure pat00006

사람화된 mAbs에 의해 증강된 SEB에 대한 사람 T 세포 반응
실시예 3에 기재된 바와 같이, 건강한 지원자의 혈액 세포를 사용하여 시험관 내 T 세포 활성을 강화하는 사람화된 항-PD-1 항체의 능력을 시험하였다. 상층액을 배양 4일 후 수거한 다음, 생산된 IL-2의 양을 ELISA를 사용하여 정량화하였다. 사람화된 PD-1 항체는 SEB에 의해 자극된 IL-2 생산을 증가시키는 능력을 입증하였다(참조: 도 7). 추가로, 사람화된 PD-1 항체는 실시에 3에 기재된 바와 유사하게, 암 환자 혈액에서 SEB 유도된 IL-2 생산을 증가시켰다.
요약하면, 사람화된 mAbs h409A11, h409A16, 및 h409A17은 사람화 과정 동안에 모든 기능적 활성을 보유하였다. h409A11 및 h409A16 mAbs는 사람화시, 마우스 모 항체 hPD109A의 친화성을 완전히 보유하였다.
아메리칸타입컬쳐컬렉션(ATCC) PTA9268 20080610 아메리칸타입컬쳐컬렉션(ATCC) PTA9269 20080610 아메리칸타입컬쳐컬렉션(ATCC) PTA9270 20080610 아메리칸타입컬쳐컬렉션(ATCC) PTA9271 20080610
SEQUENCE LISTING <110> N.V. 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Ser Lys Gly Val 35 40 45 Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly 50 55 60 Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly 65 70 75 80 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu 85 90 95 Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Gln 100 105 110 His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 115 120 125 Ile Lys 130 <210> 35 <211> 469 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> 109A-H heavy chain full length <220> <221> sig_peptide <222> (1)..(19) <400> 35 Met Ala Val Leu Gly Leu Leu Phe Cys Leu Val Thr Phe Pro Ser Cys 1 5 10 15 Val Leu Ser Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Val Glu Val Lys Lys 20 25 30 Pro Gly Ala Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe 35 40 45 Thr Asn Tyr Tyr Met Tyr Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Met Gly Gly Ile Asn Pro Ser Asn Gly Gly Thr Asn Phe Asn 65 70 75 80 Glu Lys Phe Lys Asn Arg Val Thr Leu Thr Thr Asp Ser Ser Thr Thr 85 90 95 Thr Ala Tyr Met Glu Leu Lys Ser Leu Gln Phe Asp Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Arg Asp Tyr Arg Phe Asp Met Gly Phe Asp Tyr 115 120 125 Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly 130 135 140 Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly 145 150 155 160 Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val 165 170 175 Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe 180 185 190 Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val 195 200 205 Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val 210 215 220 Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys 225 230 235 240 Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu 245 250 255 Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr 260 265 270 Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val 275 280 285 Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val 290 295 300 Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser 305 310 315 320 Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu 325 330 335 Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala 340 345 350 Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 355 360 365 Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln 370 375 380 Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala 385 390 395 400 Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr 405 410 415 Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu 420 425 430 Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser 435 440 445 Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser 450 455 460 Leu Ser Pro Gly Lys 465 <210> 36 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> K09A-L-11 light chain full length <220> <221> sig_peptide <222> (1)..(19) <400> 36 Met Ala Pro Val Gln Leu Leu Gly Leu Leu Val Leu Phe Leu Pro 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Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 37 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> K09A-L-16 light chain full length <220> <221> sig_peptide <222> (1)..(19) <400> 37 Met Ala Pro Val Gln Leu Leu Gly Leu Leu Val Leu Phe Leu Pro Ala 1 5 10 15 Met Arg Cys Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val 20 25 30 Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val 35 40 45 Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly 50 55 60 Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly 65 70 75 80 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu 85 90 95 Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Gln 100 105 110 His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 115 120 125 Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser 130 135 140 Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn 145 150 155 160 Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala 165 170 175 Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys 180 185 190 Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp 195 200 205 Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu 210 215 220 Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235 <210> 38 <211> 237 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> K09A-L-17 light chain full length <220> <221> sig_peptide <222> (1)..(19) <400> 38 Met Ala Pro Val Gln Leu Leu Gly Leu Leu Val Leu Phe Leu Pro Ala 1 5 10 15 Met Arg Cys Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val 20 25 30 Thr Pro Gly Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ala Ser Lys Gly Val 35 40 45 Ser Thr Ser Gly Tyr Ser Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly 50 55 60 Gln Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Ala Ser Tyr Leu Glu Ser Gly 65 70 75 80 Val Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu 85 90 95 Lys Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Leu Tyr Tyr Cys Gln 100 105 110 His Ser Arg Asp Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu 115 120 125 Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser 130 135 140 Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn 145 150 155 160 Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala 165 170 175 Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys 180 185 190 Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp 195 200 205 Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu 210 215 220 Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys 225 230 235

Claims (14)

  1. 경쇄 CDR 서열 9, 10 및 11 및 중쇄 CDR 서열 12, 13 및 14를 포함하고, 사람 PD-1에 대한 사람 PD-L1 또는 사람 PD-L2의 결합을 차단하는 사람 프로그램된 사멸 수용체-1(PD-1)과 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 항체 또는 항체 단편은
    a. 서열 5를 포함하는 중쇄 가변 영역; 및
    b. 서열 6을 포함하는 경쇄 가변 영역을 포함하는 분리된 항체 또는 항체 단편.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    상기 항체는 γ4 또는 γ1 사람 중쇄 불변 영역을 포함하는 중쇄 불변 영역을 더 포함하는 분리된 항체 또는 항체 단편.
  4. 제1항에 있어서, 항체 또는 항체 단편이:
    a. 키메라 항체 또는 이의 단편;
    b. 사람 항체 또는 이의 단편; 또는
    c. 사람화된 항체 또는 이의 단편인 분리된 항체 또는 항체 단편.
  5. 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 항체 단편이 T 세포의 활성화를 증가시키는 분리된 항체 또는 항체 단편.
  6. 경쇄 CDR 서열 9, 10 및 11 및 중쇄 CDR 서열 12, 13 및 14를 포함하고, 사람 PD-1에 대한 사람 PD-L1 또는 사람 PD-L2의 결합을 차단하는 사람 프로그램된 사멸 수용체-1(PD-1)과 결합하는 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 분리된 폴리뉴클레오타이드.
  7. 제6항에 있어서, 상기 항체는 서열 5를 포함하는 중쇄 및 서열 6을 포함하는 경쇄를 포함하는 분리된 폴리뉴클레오타이드.
  8. 제7항에 있어서, 서열 1 및 서열 2를 포함하는 분리된 폴리뉴클레오타이드.
  9. 경쇄 CDR 서열 9, 10 및 11 및 중쇄 CDR 서열 12, 13 및 14를 포함하고, 사람 PD-1에 대한 사람 PD-L1 또는 사람 PD-L2의 결합을 차단하는 사람 프로그램된 사멸 수용체-1(PD-1)과 결합하는 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터.
  10. 경쇄 CDR 서열 9, 10 및 11 및 중쇄 CDR 서열 12, 13 및 14를 포함하고, 사람 PD-1에 대한 사람 PD-L1 또는 사람 PD-L2의 결합을 차단하는 사람 프로그램된 사멸 수용체-1(PD-1)과 결합하는 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드를 포함하는 발현 벡터를 포함하는 분리된 숙주 세포.
  11. a. 제10항에 기재된 숙주 세포를 폴리뉴클레오타이드가 발현되는 조건하에 배양 배지 속에서 배양시킴으로써, 경쇄 및 중쇄 CDR들을 포함하는 폴리펩타이드를 생산하는 단계; 및
    b. 숙주 세포 또는 배양 배지로부터 폴리펩타이드를 회수하는 단계를 포함하는 항체 또는 항체 단편을 생산하는 방법.
  12. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 항체 단편과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 조성물.
  13. 암 또는 감염성 질환의 치료용인 의약 제조를 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 기재된 항체 또는 항체 단편의 이용.
  14. 제13항에 있어서, 상기 의약은 암의 치료용인 이용.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
KR101492643B1 (ko) 2005-12-02 2015-02-12 이칸 스쿨 오브 메디슨 엣 마운트 시나이 비-천연 표면 단백질을 제시하는 키메라 바이러스 및 그의용도
HRP20131167T1 (hr) * 2007-06-18 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme B.V. Antitijela za humani receptor programirane smrti pd-1
EP2044949A1 (en) 2007-10-05 2009-04-08 Immutep Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response
CN101925611A (zh) * 2007-11-21 2010-12-22 安姆根有限公司 Wise结合剂和表位
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
US20110129499A1 (en) 2008-05-19 2011-06-02 Paulo Maciag Dual delivery system for heterologous antigens
US9650639B2 (en) 2008-05-19 2017-05-16 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens
US9017660B2 (en) 2009-11-11 2015-04-28 Advaxis, Inc. Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors
AU2009314111A1 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. BetaGI-IgG intron for enhanced anti-IGF1 R expression
ES2593027T3 (es) 2009-03-30 2016-12-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composición liposomal
KR20120108967A (ko) 2009-09-16 2012-10-05 제넨테크, 인크. 코일드 코일 및/또는 테더 함유 단백질 복합체 및 그의 용도
EP3375791A1 (en) 2009-09-30 2018-09-19 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Combination immunotherapy for the treatment of cancer
US10016617B2 (en) 2009-11-11 2018-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers
NZ628923A (en) * 2009-11-24 2016-02-26 Medimmune Ltd Targeted binding agents against b7-h1
US9045536B2 (en) * 2009-12-23 2015-06-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Cell line 3M
TW201134488A (en) * 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
CN102892786B (zh) * 2010-03-11 2016-03-16 Ucb医药有限公司 Pd-1抗体
TW201138821A (en) 2010-03-26 2011-11-16 Roche Glycart Ag Bispecific antibodies
WO2012018538A2 (en) * 2010-07-26 2012-02-09 Schering Corporation Bioassays for determining pd-1 modulation
US9226958B2 (en) 2010-10-01 2016-01-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Use of Listeria vaccine vectors to reverse vaccine unresponsiveness in parasitically infected individuals
CA2817448C (en) 2010-12-23 2019-01-22 F. Hoffmann-La Roche Ag Binding agent
WO2012085069A2 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Roche Diagnostics Gmbh Detection of a polypeptide dimer by a bivalent binding agent
WO2012085064A1 (en) * 2010-12-23 2012-06-28 Roche Diagnostics Gmbh Detection of a posttranslationally modified polypeptide by a bi-valent binding agent
JP5766296B2 (ja) 2010-12-23 2015-08-19 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ポリペプチド−ポリヌクレオチド複合体、およびエフェクター成分の標的化された送達におけるその使用
AU2012229218B2 (en) 2011-03-11 2017-03-02 Advaxis, Inc. Listeria-based adjuvants
ES2676205T3 (es) * 2011-03-31 2018-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulaciones estables de anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada y tratamientos relacionados
KR101970025B1 (ko) * 2011-04-20 2019-04-17 메디뮨 엘엘씨 Ｂ7-ｈ1 및 ｐｄ-1과 결합하는 항체 및 다른 분자들
EP2701699B1 (en) 2011-04-28 2019-10-16 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
HRP20211595T1 (hr) 2011-05-24 2022-01-21 BioNTech SE Individualizirana cjepiva protiv raka
US10081684B2 (en) 2011-06-28 2018-09-25 Whitehead Institute For Biomedical Research Using sortases to install click chemistry handles for protein ligation
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
EP2742953B1 (en) 2011-08-11 2021-09-22 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases comprising pd-1 agonist
US12466897B2 (en) 2011-10-10 2025-11-11 Xencor, Inc. Heterodimeric human IgG1 polypeptides with isoelectric point modifications
WO2013078223A1 (en) * 2011-11-23 2013-05-30 Children's Hospital & Research Center Oakland Anti-factor h binding protein antibodies and methods of use thereof
GB201120779D0 (en) 2011-12-02 2012-01-11 Immodulon Therapeutics Ltd Cancer therapy
CA2863658C (en) * 2012-02-03 2023-03-14 Emory University Immunostimulatory compositions, particles, and uses related thereto
WO2013119966A2 (en) 2012-02-10 2013-08-15 Genentech, Inc. Single-chain antibodies and other heteromultimers
CA2865415C (en) * 2012-02-24 2022-06-21 Stem Centrx, Inc. Anti sez6 antibodies and methods of use
CN104411327A (zh) 2012-03-12 2015-03-11 阿德瓦希斯公司 李斯特菌疫苗治疗以后的抑制细胞功能抑制
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
CN113967253A (zh) 2012-05-15 2022-01-25 百时美施贵宝公司 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗
ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
WO2014001325A1 (en) 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for making antibody fc-region conjugates comprising at least one binding entity that specifically binds to a target and uses thereof
CA2871386A1 (en) * 2012-06-27 2014-01-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Method for the selection and production of tailor-made, selective and multi-specific therapeutic molecules comprising at least two different targeting entities and uses thereof
MX354862B (es) 2012-06-27 2018-03-23 Hoffmann La Roche Método para la producción de entidades dirigidas altamente selectivas hechas a la medida y biespecíficas que contienen dos entidades de unión diferentes.
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
JP6337255B2 (ja) 2012-07-27 2018-06-06 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
JP6457940B2 (ja) 2012-08-30 2019-01-23 アムジエン・インコーポレーテツド 単純ヘルペスウイルスおよび免疫チェックポイント阻害薬を使用して、メラノーマを治療するための方法
CN104619715B (zh) 2012-09-14 2018-06-05 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 包含至少两个不同实体的分子的生产和选择方法及其用途
PL2904011T3 (pl) 2012-10-02 2018-01-31 Bristol Myers Squibb Co Połączenie przeciwciał anty-kir i przeciwciał anty-pd-1 w leczeniu raka
WO2014082729A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Biontech Ag Individualized vaccines for cancer
AU2013355054B2 (en) 2012-12-07 2017-08-24 Chemocentryx, Inc. Diazole lactams
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
AR093984A1 (es) * 2012-12-21 2015-07-01 Merck Sharp & Dohme Anticuerpos que se unen a ligando 1 de muerte programada (pd-l1) humano
EP2950814A4 (en) 2013-01-31 2016-06-08 Univ Jefferson FUSION PROTEINS BASED ON PD-L1 AND PD-L2 AND USES THEREOF
DK2958943T3 (da) 2013-02-20 2019-12-09 Univ Pennsylvania Behandling af cancer ved anvendelse af humaniseret anti-EGFRvIII kimær antigenreceptor
TW201446794A (zh) 2013-02-20 2014-12-16 Novartis Ag 利用抗－ｃｄ１２３嵌合抗原受體工程化ｔ細胞之初級人類白血病有效靶向
EP2958571B1 (en) * 2013-02-21 2024-04-10 Michele Maio Dna hypomethylating agents for cancer therapy
RU2718988C2 (ru) * 2013-02-22 2020-04-15 Куревак Аг Комбинация противораковой рнк-вакцины и ингибитора пути pd-1 и ее применение
EP2958588B1 (en) 2013-02-22 2017-08-23 CureVac AG Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
EP3628322A1 (en) 2013-03-01 2020-04-01 The United States of America, as represented by the Secretary, Department of Health and Human Services Cd8+ t cells that also express pd-1 and/or tim-3 for the treatment of cancer
EA038981B1 (ru) 2013-03-14 2021-11-17 Икан Скул Оф Медсин Эт Маунт Синай Вирусы болезни ньюкасла и их применение
US10858417B2 (en) 2013-03-15 2020-12-08 Xencor, Inc. Heterodimeric proteins
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
EP2981821B2 (en) * 2013-04-02 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
EP2983790A2 (en) 2013-04-09 2016-02-17 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
KR20160004299A (ko) 2013-04-09 2016-01-12 릭스트 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 옥사바이시클로헵탄류 및 옥사바이시클로헵텐류의 제형
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
JP6742903B2 (ja) * 2013-05-02 2020-08-19 アナプティスバイオ インコーポレイティッド プログラム死−１（ｐｄ−１）に対する抗体
US10260038B2 (en) 2013-05-10 2019-04-16 Whitehead Institute For Biomedical Research Protein modification of living cells using sortase
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
EP3546484B1 (en) 2013-05-10 2021-09-08 Whitehead Institute for Biomedical Research In vitro production of red blood cells with sortaggable proteins
US9676853B2 (en) * 2013-05-31 2017-06-13 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind PD-1
JP6720075B2 (ja) * 2013-05-31 2020-07-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌のための併用療法
CN104250302B (zh) 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
CA2917858A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. Combining cd27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation
KR102457731B1 (ko) 2013-08-08 2022-10-21 싸이튠 파마 병용 약학 조성물
BR112016002614B8 (pt) 2013-08-08 2023-11-07 Hopitaux Paris Assist Publique Imunocitoquina e composição farmacêutica
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
CA2920113A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and dinaciclib
HRP20181052T1 (hr) 2013-09-06 2018-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivati 1,2,4-oksadiazola kao imunomodulatori
EP3041468B1 (en) 2013-09-06 2018-06-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
SI3041828T1 (sl) 2013-09-06 2018-10-30 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oksadiazolni in 1,3,4-tiadiazolni derivati kot imunomodulatorji
US10077305B2 (en) 2013-09-10 2018-09-18 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses thereof
EA034666B1 (ru) 2013-09-13 2020-03-04 Бейджин Свитзерланд Гмбх Антитело против pd-1 и его применение для лечения рака или вирусной инфекции и фрагмент антитела
SG11201601763SA (en) 2013-09-20 2016-04-28 Bristol Myers Squibb Co Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
CN104560884A (zh) * 2013-10-25 2015-04-29 苏州思坦维生物技术有限责任公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及分泌它的杂交瘤细胞系与用途
CN104558177B (zh) * 2013-10-25 2020-02-18 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途
WO2015066413A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Novartis Ag Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
KR20160093012A (ko) * 2013-11-05 2016-08-05 코그네이트 바이오서비시즈, 인코포레이티드 암 치료를 위한 체크포인트 억제제 및 치료제의 배합물
US9457019B2 (en) * 2013-11-07 2016-10-04 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Methods for inhibiting tie-2 kinase useful in the treatment of cancer
CN105899232A (zh) 2013-11-13 2016-08-24 诺华股份有限公司 用于增强免疫应答的mTOR抑制剂
US10556024B2 (en) 2013-11-13 2020-02-11 Whitehead Institute For Biomedical Research 18F labeling of proteins using sortases
EP3079772B1 (en) * 2013-12-10 2020-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue
WO2015088847A1 (en) * 2013-12-11 2015-06-18 Glaxosmithkline Llc Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and a vegfr inhibitor
MY184154A (en) * 2013-12-12 2021-03-23 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof
WO2015094992A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
GB201322626D0 (en) 2013-12-19 2014-02-05 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
ES2918501T3 (es) 2013-12-19 2022-07-18 Novartis Ag Receptores de antígenos quiméricos de mesotelina humana y usos de los mismos
JP6701079B2 (ja) * 2013-12-20 2020-05-27 インターベット インターナショナル ベー． フェー． ヒトｐｄ−１に対するイヌ化マウス抗体
GB201322725D0 (en) 2013-12-20 2014-02-05 Immodulon Therapeutics Ltd Cancer therapy
US20170106065A1 (en) * 2013-12-31 2017-04-20 Bavarian Nordic A/S Combination Therapy for Treating Cancer with a Poxvirus Expressing a Tumor Antigen and an Antagonist of TIM-3
KR20220062143A (ko) * 2014-01-06 2022-05-13 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 Pd1 및 pdl1 항체 및 백신 조합 및 면역요법을 위한 이들의 사용
SI3094351T1 (sl) * 2014-01-15 2022-05-31 Kadmon Corporation, Llc Imunomodulatorna sredstva
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
TWI681969B (zh) * 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
SG10201900002QA (en) 2014-01-24 2019-02-27 Dana Farber Cancer Institue Inc Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
EP3099717B1 (en) 2014-01-31 2019-03-27 Novartis AG Antibody molecules to tim-3 and uses thereof
US20170037125A1 (en) * 2014-02-04 2017-02-09 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
EA201691376A1 (ru) 2014-02-04 2017-01-30 Пфайзер Инк. Комбинация антагониста pd-1 и ингибитора vegfr для лечения рака
EP3686219A1 (en) 2014-02-04 2020-07-29 Pfizer Inc Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer
WO2015127501A1 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Viralytics Limited Combination method for treatment of cancer
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
EP3114144A1 (en) 2014-03-05 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
WO2015135558A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Curevac Gmbh Combination of vaccination and ox40 agonists
AU2015228372B2 (en) 2014-03-12 2018-05-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US20150259420A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
EP3593812A3 (en) 2014-03-15 2020-05-27 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
AP2016009374A0 (en) 2014-03-24 2016-08-31 Novartis Ag Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
AU2015244039B2 (en) 2014-04-07 2021-10-21 Novartis Ag Treatment of cancer using anti-CD19 chimeric antigen receptor
CN106232677B (zh) 2014-04-15 2019-01-15 沙特基础工业全球技术有限公司 制备聚醚酰亚胺的方法
JP2017515859A (ja) 2014-05-15 2017-06-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体と他の抗癌剤の組み合わせを使用する肺癌の処置
KR102535283B1 (ko) 2014-05-23 2023-05-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 암의 치료를 위한 조합 요법
JP2017516779A (ja) 2014-05-28 2017-06-22 アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 癌治療のためのヌクレオシド誘導体
PT3151921T (pt) 2014-06-06 2019-11-21 Bristol Myers Squibb Co Anticorpos contra recetor do fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoide e utilizações dos mesmos
WO2015195163A1 (en) * 2014-06-20 2015-12-23 R-Pharm Overseas, Inc. Pd-l1 antagonist fully human antibody
TWI693232B (zh) 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
TWI726608B (zh) 2014-07-03 2021-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-l1抗體及其作為治療及診斷之用途
EP3166976B2 (en) 2014-07-09 2026-04-08 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
DK3169341T3 (da) 2014-07-16 2019-08-05 Transgene Sa Onkolytisk virus til ekspression af immun-checkpoint-modulatorer
AU2015289081B2 (en) 2014-07-16 2020-02-06 Transgene Sa Combination of oncolytic virus with immune checkpoint modulators
CA2955612C (en) 2014-07-18 2022-05-17 Advaxis, Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a listeria-based vaccine for treating prostate cancer
SG10201913765YA (en) 2014-07-21 2020-03-30 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
WO2016014530A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
KR102524920B1 (ko) 2014-07-22 2023-04-25 아폴로믹스 인코포레이티드 항-pd-1 항체
CN105330740B (zh) * 2014-07-30 2018-08-17 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其应用
ES2781175T3 (es) 2014-07-31 2020-08-31 Novartis Ag Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico
WO2016020856A2 (en) 2014-08-05 2016-02-11 MabQuest SA Immunological reagents
US9982052B2 (en) 2014-08-05 2018-05-29 MabQuest, SA Immunological reagents
US10435470B2 (en) 2014-08-05 2019-10-08 Cb Therapeutics, Inc. Anti-PD-L1 antibodies
WO2016020836A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials
US10392444B2 (en) * 2014-08-08 2019-08-27 Oncoquest, Inc. Tumor antigen specific antibodies and TLR3 stimulation to enhance the performance of checkpoint interference therapy of cancer
US20170239351A1 (en) 2014-08-11 2017-08-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, a PD-1 Inhibitor, and/or a PD-L1 Inhibitor
KR20170035945A (ko) * 2014-08-14 2017-03-31 에프. 호프만-라 로슈 아게 인간 cd40을 활성화시키는 항체 및 인간 pd-l1에 대한 항체의 병용 요법
CA2958200A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
ES2791248T3 (es) 2014-08-19 2020-11-03 Novartis Ag Receptor antigénico quimérico (CAR) anti-CD123 para su uso en el tratamiento del cáncer
CA2955676A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
HRP20190881T1 (hr) 2014-08-28 2019-07-12 Halozyme, Inc. Kombinacijska terapija s hijaluronan-razgrađujućim enzimom i inhibitorom imunološke kontrolne točke
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
US9535074B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunoassay for soluble PD-L1
ES2771926T3 (es) 2014-09-13 2020-07-07 Novartis Ag Terapias de combinación
SMT202000562T1 (it) 2014-09-16 2020-11-10 Innate Pharma Neutralizzazionne delle vie inibitorie nei linfociti
KR20250067191A (ko) 2014-09-17 2025-05-14 노파르티스 아게 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
CA2961950A1 (en) * 2014-09-28 2016-03-31 The Regents Of The University Of California Modulation of stimulatory and non-stimulatory myeloid cells
US10550194B2 (en) 2014-09-30 2020-02-04 Intervet Inc. PD-L1 antibodies binding canine PD-L1
US10053683B2 (en) 2014-10-03 2018-08-21 Whitehead Institute For Biomedical Research Intercellular labeling of ligand-receptor interactions
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
KR20170068504A (ko) 2014-10-08 2017-06-19 노파르티스 아게 키메라 항원 수용체 요법에 대한 치료 반응성을 예측하는 바이오마커 및 그의 용도
JP6991857B2 (ja) 2014-10-10 2022-01-13 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｔｌｒ９アゴニストをチェックポイント阻害剤と共に用いるがんの治療
ES2753391T3 (es) 2014-10-14 2020-04-08 Halozyme Inc Composiciones de adenosina desaminasa 2 (ADA2), variantes de la misma y métodos de uso de las mismas
TWI716362B (zh) * 2014-10-14 2021-01-21 瑞士商諾華公司 針對ｐｄ－ｌ１之抗體分子及其用途
GB201419084D0 (en) * 2014-10-27 2014-12-10 Agency Science Tech & Res Anti-PD-1 antibodies
PT3212670T (pt) 2014-10-29 2021-02-15 Bristol Myers Squibb Co Terapêutica de combinação para cancro
EP3215182B1 (en) 2014-11-05 2023-01-04 The Regents of The University of California Combination immunotherapy
WO2016075670A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Novartis Ag Antibody drug conjugates
DK3220927T3 (en) 2014-11-20 2022-02-14 Promega Corp Systems and methods for assessing modulators of immune checkpoints
CN110894240B (zh) 2014-11-26 2022-04-15 森科股份有限公司 结合cd3和肿瘤抗原的异二聚体抗体
US20180334490A1 (en) 2014-12-03 2018-11-22 Qilong H. Wu Methods for b cell preconditioning in car therapy
CN107001482B (zh) 2014-12-03 2021-06-15 豪夫迈·罗氏有限公司 多特异性抗体
AU2015358615B2 (en) 2014-12-04 2021-08-05 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
CN107249632A (zh) 2014-12-04 2017-10-13 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症(骨髓瘤)的抗cs1与抗pd‑1抗体的组合
WO2016089830A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
EP3226690B1 (en) 2014-12-05 2020-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US20160158360A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
US10442819B2 (en) 2014-12-05 2019-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
EP3230498B1 (en) 2014-12-09 2023-01-18 Merck Sharp & Dohme LLC System and methods for deriving gene signature biomarkers of response to pd-1 antagonists
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
HRP20192009T1 (hr) 2014-12-16 2020-02-07 Novartis Ag Spojevi izoksazol hidroksamske kiseline kao inhibitori lpxc-a
ES2948037T3 (es) 2014-12-18 2023-08-30 Amgen Inc Formulación estable congelada del virus del herpes simple
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
EP3916017A1 (en) * 2014-12-22 2021-12-01 PD-1 Acquisition Group, LLC Anti-pd-1 antibodies
US11639385B2 (en) 2014-12-22 2023-05-02 Pd-1 Acquisition Group, Llc Anti-PD-1 antibodies
CN105820247A (zh) * 2014-12-31 2016-08-03 三生国健药业（上海）股份有限公司 一种筛选pd-1抗体的方法
US20160200815A1 (en) 2015-01-05 2016-07-14 Jounce Therapeutics, Inc. Antibodies that inhibit tim-3:lilrb2 interactions and uses thereof
GB201500374D0 (en) * 2015-01-09 2015-02-25 Immutep S A Combined preparations for the treatment of cancer
HK1247861A1 (zh) 2015-01-30 2018-10-05 President And Fellows Of Harvard College 用於癌症治疗的肿瘤周围和肿瘤内部材料
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
WO2016128912A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
ES3011733T3 (en) 2015-02-13 2025-04-08 Transgene Immunotherapeutic vaccine and antibody combination therapy
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX373169B (es) 2015-02-20 2020-04-24 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblástico (fgfr).
NZ733854A (en) 2015-02-26 2022-07-01 Merck Patent Gmbh Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer
AR103726A1 (es) * 2015-02-27 2017-05-31 Merck Sharp & Dohme Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos
CA2978311A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating cancer
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
NZ734650A (en) 2015-03-10 2023-07-28 Aurigene Oncology Ltd 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
HK1248603A1 (zh) 2015-03-10 2018-10-19 Aduro Biotech, Inc. 用於活化"干扰素基因的刺激剂"依懒性信号传导的组合物和方法
CN108112254B (zh) 2015-03-13 2022-01-28 西托姆克斯治疗公司 抗-pdl1抗体、可活化的抗-pdl1抗体、及其使用方法
US20180133327A1 (en) 2015-03-16 2018-05-17 Amal Therapeutics Sa Cell Penetrating Peptides and Complexes Comprising the Same
PT3274370T (pt) 2015-03-23 2020-01-30 Bayer Pharma AG Anticorpos anti-ceacam6 e utilizações dos mesmos
WO2016160792A1 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Stcube & Co., Inc. Antibodies specific to glycosylated pd-l1 and methods of use thereof
US11933786B2 (en) 2015-03-30 2024-03-19 Stcube, Inc. Antibodies specific to glycosylated PD-L1 and methods of use thereof
EA201792184A1 (ru) 2015-04-01 2018-04-30 Анаптисбайо, Инк. Антитела, направленные против т-клеточного иммуноглобулина и белка муцина 3 (tim-3)
EP3770171A1 (en) 2015-04-03 2021-01-27 XOMA Technology Ltd. Treatment of cancer using inhibitors of tgf-beta and pd-1
AU2016244570B2 (en) 2015-04-07 2020-08-27 Nec Corporation Medicine
US20180140602A1 (en) 2015-04-07 2018-05-24 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
SG11201708516YA (en) 2015-04-17 2017-11-29 David Maxwell Barrett Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
TN2017000440A1 (en) 2015-04-17 2019-04-12 Bristol Myers Squibb Co Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody
WO2016168133A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Blood-based biomarkers of tumor sensitivity to pd-1 antagonists
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
EP3288982A1 (en) 2015-04-28 2018-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1-negative melanoma using an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody
US20160362489A1 (en) 2015-04-28 2016-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of PD-L1-Positive Melanoma Using an Anti-PD-1 Antibody
WO2016179194A1 (en) 2015-05-04 2016-11-10 Jounce Therapeutics, Inc. Lilra3 and method of using the same
CN107667173A (zh) 2015-05-06 2018-02-06 斯尼普技术有限公司 改变微生物种群和改善微生物群
CN104987421A (zh) * 2015-05-13 2015-10-21 北京比洋生物技术有限公司 抗ctla-4和pd-1的双重可变结构域免疫球蛋白
ES2739749T3 (es) 2015-05-18 2020-02-03 Tolero Pharmaceuticals Inc Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada
MX389805B (es) 2015-05-20 2025-03-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de amiloidosis de cadena ligera y otras enfermedades malignas hematológicas positivas para cd38.
EA201792573A1 (ru) 2015-05-21 2018-04-30 Харпун Терапьютикс, Инк. Триспецифические связанные белки и способы их применения
ES2904252T3 (es) 2015-05-21 2022-04-04 Chemocentryx Inc Moduladores de CCR2
HK1252245A1 (zh) 2015-05-27 2019-05-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 用於治疗癌症的核苷酸
WO2016191751A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
MA44594B1 (fr) 2015-05-29 2020-09-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anticorps anti-ctla-4 et méthodes d'utilisation de ceux-ci
US11078278B2 (en) 2015-05-29 2021-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
US10751412B2 (en) 2015-05-29 2020-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a PD-1 antagonist and CPG-C type oligonucleotide for treating cancer
EP3302467A4 (en) 2015-05-31 2019-01-02 Curegenix Corporation Combination compositions for immunotherapy
MX2017015618A (es) 2015-06-03 2018-08-15 Boston Biomedical Inc Composiciones que comprenden un inhibidor de la autorrenovación y diferenciación de células madre cancerosas y un agente inmunoterapéutico para su uso en el tratamiento del cáncer.
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
CN105061597B (zh) * 2015-06-09 2016-04-27 北京东方百泰生物科技有限公司 一种抗pd-1的单克隆抗体及其获得方法
US11685785B2 (en) 2015-06-12 2023-06-27 Ascendo Biotechnology, Inc. Methods and antibodies for modulation of immunoresponse
TWI870335B (zh) 2015-06-12 2025-01-21 美商宏觀基因股份有限公司 變異的嵌合4d5抗體及其與抗pd-1抗體聯合用於治療癌症的應用
EP3307778A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways
PH12017501857B1 (en) 2015-06-16 2024-01-17 Merck Patent Gmbh Pd-l1 antagonist combination treatments
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
HK1254803A1 (zh) * 2015-06-23 2019-07-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 新型pd -1的免疫调节剂
HRP20240338T1 (hr) 2015-06-24 2024-05-24 Janssen Biotech, Inc. Imunomodulacija i liječenje solidnih tumora s protutijelima koja se specifično vežu na cd38
KR20180015269A (ko) 2015-06-24 2018-02-12 이모듈런 테라퓨틱스 리미티드 암 치료에 사용하기 위한 체크포인트 저해제와 마이코박테리움 전체 세포
EP3316888A1 (en) 2015-07-02 2018-05-09 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
CN114591433A (zh) * 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
JP2018522887A (ja) 2015-07-14 2018-08-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫チェックポイント阻害剤を使用する癌の処置法
CN116059219A (zh) 2015-07-16 2023-05-05 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 一种使用免疫调节治疗癌症的新颖方法
IL274572B2 (en) 2015-07-16 2024-01-01 Biolinerx Ltd Compositions and methods for treating cancer
AU2016297014B2 (en) 2015-07-21 2021-06-17 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
WO2017019846A1 (en) * 2015-07-30 2017-02-02 Macrogenics, Inc. Pd-1-binding molecules and methods use thereof
JP7062290B2 (ja) 2015-07-31 2022-05-06 ユニバーシティー オブ フロリダ リサーチ ファンデーション， インク． がんに対する免疫チェックポイント阻害剤との併用療法における造血幹細胞
CN106397592A (zh) * 2015-07-31 2017-02-15 苏州康宁杰瑞生物科技有限公司 针对程序性死亡配体(pd-l1)的单域抗体及其衍生蛋白
US20180221362A1 (en) * 2015-08-03 2018-08-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Ezh2 inhibitors and modulation of regulatory t-cell function
WO2017021911A1 (en) * 2015-08-04 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
WO2017025498A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptide specific for lag-3 and pd-1
WO2017024465A1 (en) 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
KR102055396B1 (ko) * 2015-08-11 2019-12-12 우시 바이올로직스 (케이만) 인코포레이티드 신규한 항-pd-1 항체
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CR20180101A (es) 2015-08-13 2018-04-12 Merck Sharp & Dohme Compuestos di-nucleóticos cíclicos como agonistas de sting
AR105654A1 (es) * 2015-08-24 2017-10-25 Lilly Co Eli Anticuerpos pd-l1 (ligando 1 de muerte celular programada)
WO2017032867A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
CN114605548A (zh) * 2015-09-01 2022-06-10 艾吉纳斯公司 抗-pd-1抗体及其使用方法
MX394957B (es) 2015-09-03 2025-03-24 Ono Pharmaceutical Co Agente mejorador de la inmunidad contra el cancer por el antagonista de "allergin-1".
WO2017040990A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
JP6905163B2 (ja) 2015-09-03 2021-07-21 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア サイトカイン放出症候群を予測するバイオマーカー
EP4585268A3 (en) 2015-09-14 2025-10-15 Twelve Therapeutics, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
ES2980794T3 (es) 2015-09-15 2024-10-03 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de CD19 y un inhibidor de BTK
US9995753B2 (en) 2015-09-25 2018-06-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pembrolizumab antibodies
WO2017055484A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining the metabolic status of lymphomas
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055325A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055321A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample
US10981991B2 (en) 2015-09-29 2021-04-20 Shanghai Zhangjiang Biotechnology Co., Ltd. PD-1 antibodies and uses thereof
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055319A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample
WO2017055320A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample
EA201890790A1 (ru) * 2015-09-29 2018-10-31 Селджин Корпорейшн Связывающие pd-1 белки и способы их применения
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
CR20180177A (es) 2015-09-30 2018-06-22 Janssen Biotech Inc Anticuerpos agonistas que se unen específicamente a cd40 humana y método de uso
EP3355875B1 (en) 2015-10-01 2021-09-29 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
ES2941968T3 (es) 2015-10-01 2023-05-29 The Whitehead Institute For Biomedical Res Marcaje de anticuerpos
PL3356413T3 (pl) 2015-10-01 2022-04-19 Potenza Therapeutics, Inc. Białka anty-tigit wiążące antygen oraz sposoby ich zastosowania
NZ739090A (en) 2015-10-02 2025-06-27 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3
US12030942B2 (en) 2015-10-02 2024-07-09 Les Laboratoires Servier Anti-PD-1 antibodies and compositions
CR20180151A (es) 2015-10-02 2018-05-25 Hoffmann La Roche Antcuierpos anti-pd1 y métodos de uso
WO2017059902A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
CN108136010A (zh) 2015-10-08 2018-06-08 宏观基因有限公司 用于治疗癌症的联合疗法
WO2017060397A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases
JP6855469B2 (ja) 2015-10-16 2021-04-07 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 消化器標的療法のための処方物を調製するための工程
US11207393B2 (en) 2015-10-16 2021-12-28 President And Fellows Of Harvard College Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses
JP6954648B2 (ja) 2015-10-19 2021-10-27 シージー オンコロジー， インコーポレイテッド 併用療法による固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の治療方法
CN105175544B (zh) * 2015-10-20 2021-04-09 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种抗pd-1人源化单克隆抗体及其应用
CN105175545B (zh) * 2015-10-20 2019-01-25 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种抗vegf-抗pd-1双功能抗体及其应用
US10149887B2 (en) 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
TN2018000112A1 (en) 2015-10-29 2019-10-04 Novartis Ag Antibody conjugates comprising toll-like receptor agonist
JO3555B1 (ar) 2015-10-29 2020-07-05 Merck Sharp & Dohme جسم مضاد يبطل فعالية فيروس الالتهاب الرئوي البشري
EP3370733B1 (en) 2015-11-02 2021-07-14 Board of Regents, The University of Texas System Methods of cd40 activation and immune checkpoint blockade
AU2016350701B2 (en) 2015-11-02 2021-08-19 Five Prime Therapeutics, Inc. CD80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment
EP3370768B9 (en) 2015-11-03 2022-03-16 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
DK3827845T3 (da) 2015-11-03 2022-05-23 Janssen Biotech Inc Subkutane formuleringer af anti-cd38-antistoffer og anvendelser deraf
US11702477B2 (en) 2015-11-06 2023-07-18 Orionis Biosciences BV Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
US20190038713A1 (en) 2015-11-07 2019-02-07 Multivir Inc. Compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
HRP20250902T1 (hr) 2015-11-18 2025-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Liječenje raka pluća korištenjem kombinacije anti‑pd‑1 antitijela i anti‑ctla‑4 antitijela
CN106699889A (zh) * 2015-11-18 2017-05-24 礼进生物医药科技（上海）有限公司 抗pd-1抗体及其治疗用途
US20170145103A1 (en) 2015-11-23 2017-05-25 Five Prime Therapeutics, Inc. Predicting response to cancer treatment with fgfr2 inhibitors
EP4015537A1 (en) 2015-12-01 2022-06-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
KR102809728B1 (ko) 2015-12-02 2025-05-21 주식회사 에스티큐브 글리코실화된 pd-1에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법
TWI704154B (zh) 2015-12-03 2020-09-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 新穎化合物
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
WO2017100670A1 (en) * 2015-12-09 2017-06-15 Corvus Pharmaceuticals, Inc. Humanized anti-cd73 antibodies
US10954301B2 (en) 2015-12-14 2021-03-23 Macrogenics, Inc. Bispecific molecules having immunoreactivity with PD-1 and CTLA-4, and methods of use thereof
US10538497B2 (en) 2015-12-15 2020-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
WO2017106656A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
GB201522311D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
GB201522309D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
US11091556B2 (en) 2015-12-18 2021-08-17 Intervet Inc. Caninized human antibodies to human IL-4R alpha
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
EP3389711A1 (en) 2015-12-18 2018-10-24 Novartis AG Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
WO2017102920A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Intervet International B.V. Caninized human antibodies to human and canine il-4r alpha
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
EP3393504B1 (en) 2015-12-22 2025-09-24 Novartis AG Mesothelin chimeric antigen receptor (car) and antibody against pd-l1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
JP7126941B2 (ja) 2015-12-22 2022-08-29 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド がんを治療するための抗ｐｄ－１抗体と二重特異性抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３抗体の組合せ
RS63135B1 (sr) 2015-12-23 2022-05-31 Modernatx Inc Postupci upotrebe polinukleotida koji kodiraju ox40 ligand
WO2017118634A1 (en) 2016-01-04 2017-07-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma
WO2017120437A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
CN108430473B (zh) 2016-01-08 2021-08-31 细胞基因公司 抗增殖化合物以及其药物组合物和用途
EP3399981B1 (en) 2016-01-08 2023-08-02 Celgene Corporation Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses
AU2017206656B2 (en) 2016-01-10 2024-02-01 Neotx Therapeutics Ltd. Immunopotentiator enhanced superantigen mediated cancer immunotherapy
CN116003593A (zh) 2016-01-11 2023-04-25 苏黎世大学 针对人白介素-2的免疫刺激性人源化单克隆抗体及其融合蛋白
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
US10759859B2 (en) 2016-01-14 2020-09-01 Bps Bioscience, Inc. Anti-PD-1 antibodies and uses thereof
CA3012055A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Innate Pharma Neutralization of inhibitory pathways in lymphocytes
US11214617B2 (en) 2016-01-22 2022-01-04 MabQuest SA Immunological reagents
WO2017125815A2 (en) 2016-01-22 2017-07-27 MabQuest SA Immunological reagents
WO2017129790A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
JP6902040B2 (ja) 2016-01-28 2021-07-14 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 免疫チェックポイント阻害剤の効力を増強する方法
WO2017132827A1 (en) 2016-02-02 2017-08-10 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
US11001631B2 (en) 2016-02-05 2021-05-11 Orionis Biosciences BV Clec9A binding agents
JP2019511911A (ja) 2016-02-17 2019-05-09 ノバルティス アーゲー Ｔｇｆベータ２抗体
EP3416690A4 (en) 2016-02-19 2020-02-19 City of Hope SPECIFIC APTAMER
US20200270265A1 (en) 2016-02-19 2020-08-27 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
US20230183346A1 (en) 2016-02-26 2023-06-15 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies having specificity for btla and uses thereof
CA3015913A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cancer
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
AU2017225733A1 (en) 2016-03-04 2018-09-27 Novartis Ag Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (CAR) molecules and uses therefore
WO2017153433A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Innate Pharma Siglec neutralizing antibodies
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
PL3426271T3 (pl) 2016-03-10 2025-11-24 Cg Oncology, Inc. Sposoby leczenia guzów litych terapią skojarzoną
WO2017160599A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock
CN109310885B (zh) 2016-03-15 2022-05-31 梅尔莎纳医疗公司 NaPi2b靶向抗体-药物缀合物及其使用方法
DK3429618T5 (da) 2016-03-16 2024-09-16 Amal Therapeutics Sa Kombination af en immuncheckpoint-modulator og et kompleks som omfatter et cellepenetrerende peptid, en last og en tlr-peptidagonist til anvendelse i medicin
JP2019512271A (ja) 2016-03-21 2019-05-16 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｔ細胞疲弊状態特異的遺伝子発現調節因子およびその使用
US9988416B2 (en) 2016-03-24 2018-06-05 Novartis Ag Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus
MA44483A (fr) 2016-03-24 2019-01-30 Millennium Pharm Inc Procédés pour traiter des événements indésirables gastro-intestinaux d'origine immunitaire dans des traitements oncologiques immunitaires
WO2017165742A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments
KR102418372B1 (ko) 2016-03-29 2022-07-08 주식회사 에스티큐브 글리코실화된 pd-l1에 특이적인 이중 기능 항체 및 이의 사용 방법
WO2017172981A2 (en) 2016-03-29 2017-10-05 University Of Southern California Chimeric antigen receptors targeting cancer
KR20180130541A (ko) 2016-03-29 2018-12-07 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 글리코실화된 면역체크포인트 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 선택하는 방법
US11046782B2 (en) 2016-03-30 2021-06-29 Musc Foundation For Research Development Methods for treatment and diagnosis of cancer by targeting glycoprotein A repetitions predominant (GARP) and for providing effective immunotherapy alone or in combination
EP3225253A1 (en) 2016-04-01 2017-10-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Cancer therapy with an oncolytic virus combined with a checkpoint inhibitor
WO2017176925A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis for predicting prognosis of a patient in need of an anti-cancer treatment
CN109310677A (zh) 2016-04-07 2019-02-05 凯莫森特里克斯股份有限公司 通过联合施用ccr1拮抗剂与pd-1抑制剂或pd-l1拮抗剂降低肿瘤负荷
JP2019510802A (ja) 2016-04-07 2019-04-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節物質として有用な複素環アミド
HRP20220936T1 (hr) 2016-04-07 2022-10-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterociklički amidi korisni kao modulatori proteina
JP7038353B2 (ja) 2016-04-13 2022-03-18 ヴィヴィア バイオテック，エス．エル エクスビボのｂｉｔｅ活性化ｔ細胞
KR102466763B1 (ko) 2016-04-13 2022-11-11 오리맵스 리미티드 항- psma 항체 및 이의 용도
US12029724B2 (en) 2016-04-28 2024-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for inhibiting tumor growth
DK3449017T3 (da) 2016-04-29 2022-03-14 Univ Texas Målrettet måling af transkriptionel aktivitet vedrørende hormonreceptorer
EP4014967A1 (en) 2016-04-29 2022-06-22 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Targeting the innate immunesystem to induce long-term tolerance and to resolve macrophage accumulation in atherosclerosis
WO2017192874A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof
CA3023157A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
WO2017194783A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Orionis Biosciences Nv Targeted mutant interferon-beta and uses thereof
CN109563141A (zh) 2016-05-13 2019-04-02 奥里尼斯生物科学公司 对非细胞结构的治疗性靶向
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
TWI755395B (zh) 2016-05-13 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合
EP3458474B1 (en) 2016-05-18 2022-07-06 ModernaTX, Inc. Combinations of mrnas encoding immune modulating polypeptides and uses thereof
KR102469450B1 (ko) 2016-05-18 2022-11-22 모더나티엑스, 인크. 인터류킨-12 (il12)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 그의 용도
WO2017201352A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Mrna combination therapy for the treatment of cancer
WO2017201502A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Use of glutamate modulating agents with immunotherapies to treat cancer
JP7101621B2 (ja) 2016-05-20 2022-07-15 ハープーン セラピューティクス，インク． 単一ドメイン血清アルブミン結合タンパク質
CN105968200B (zh) 2016-05-20 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用
MA45025A (fr) 2016-05-20 2019-03-27 Lilly Co Eli Traitement d'association utilisant des inhibiteurs de notch et de pd-1 ou pd-l1
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
EP3463453A1 (en) 2016-05-23 2019-04-10 Eli Lilly and Company Combination of pembrolizumab and abemaciclib for the treatment of cancer
EP3463452A1 (en) 2016-05-24 2019-04-10 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd)
CN106008714B (zh) 2016-05-24 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用
CN109689089A (zh) 2016-05-25 2019-04-26 国家医疗保健研究所 治疗癌症的方法和组合物
TWI781934B (zh) 2016-05-27 2022-11-01 美商艾吉納斯公司 抗-tim-3抗體及其使用方法
EP3463405A4 (en) 2016-05-27 2020-02-26 DNAtrix, Inc. Adenovirus and immunomodulator combination therapy
LT3463457T (lt) 2016-06-02 2023-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Pd-1 blokada su nivolumabu gydant atsparią hodžkino limfomą
US11299543B2 (en) 2016-06-02 2022-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-PD-1 antibody in combination with an anti-CD30 antibody in cancer treatment
WO2017210631A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer
WO2017210637A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-pd-1 antibody in the treatment of patients with colorectal cancer
US20190183972A1 (en) 2016-06-03 2019-06-20 Imclone Llc Combination of ramucirumab and pembrolizumab for the treatment of certain cancers
WO2017210624A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor
GB201609811D0 (en) 2016-06-05 2016-07-20 Snipr Technologies Ltd Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits
US20190298705A1 (en) 2016-06-08 2019-10-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
KR20190015492A (ko) 2016-06-08 2019-02-13 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 화학적 화합물
CN108350082B (zh) * 2016-06-13 2021-09-24 天境生物科技(上海)有限公司 Pd-l1抗体及其用途
SG11201810656WA (en) 2016-06-14 2018-12-28 Novartis Ag Crystalline form of (r)-4-(5-(cyclopropylethynyl)isoxazol-3-yl)-n-hydroxy-2-methyl-2-(methylsulfonyl)butanamide as an antibacterial agent
SI3468586T1 (sl) * 2016-06-14 2025-01-31 Xencor, Inc. Bispecifična protitelesa za zaviralce kontrolnih točk
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
KR102379464B1 (ko) 2016-06-20 2022-03-29 키맵 리미티드 항-pd-l1 항체
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
RU2754507C2 (ru) 2016-06-24 2021-09-02 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия
JP2019527678A (ja) 2016-06-28 2019-10-03 ユーエムセー・ユトレヒト・ホールディング・ベー・フェー ＣＤ３８に特異的に結合する抗体によるＩｇＥ媒介疾患の治療
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
US10864203B2 (en) 2016-07-05 2020-12-15 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
RU2656181C1 (ru) * 2016-07-13 2018-05-31 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения
EP3487883B1 (en) 2016-07-20 2023-01-04 Stcube, Inc. Methods of cancer treatment and therapy using a combination of antibodies that bind glycosylated pd-l1
WO2018014260A1 (en) 2016-07-20 2018-01-25 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Multispecific antigen binding proteins and methods of use thereof
EP3487878A4 (en) 2016-07-20 2020-03-25 University of Utah Research Foundation CD229-CAR-T CELLS AND METHOD FOR USE THEREOF
JP2019521166A (ja) 2016-07-20 2019-07-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤としてのイソキノリン誘導体
BR112019001570A2 (pt) * 2016-07-28 2019-07-09 Novartis Ag terapias de combinação de receptores de antígeno quiméricos e inibidores de pd-1
US20190269666A1 (en) 2016-07-29 2019-09-05 Eli Lilly And Company Combination therapy with merestinib and anti-pd-l1 or anti-pd-1 inhibitors for use in the treatment of cancer
NL2017267B1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-pd-1 antibodies
US20210369746A1 (en) 2016-08-01 2021-12-02 Molecular Templates, Inc. Administration of hypoxia activated prodrugs in combination with immune modulatory agents for treating cancer
WO2018025221A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
EP3369745B1 (en) * 2016-08-04 2021-09-29 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Anti-pd-l1 nanobody and use thereof
BR112019002258A2 (pt) 2016-08-05 2019-05-14 Y-Biologics Inc. anticorpo que se liga a pd-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do anticorpo, método para produzir o mesmo e composição para prevenir ou tratar câncer
WO2018029336A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway.
PT3500299T (pt) 2016-08-19 2024-02-21 Beigene Switzerland Gmbh Combinação de zanubrutinib com um anticorpo anti-cd20 ou anti-pd-1 para utilização no tratamento do cancro
EP4342978A3 (en) 2016-09-01 2024-07-03 Chimera Bioengineering Inc. Gold optimized car t-cells
WO2018049014A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
CN110191720A (zh) 2016-09-09 2019-08-30 Tg治疗有限公司 用于治疗血液学癌症的抗-CD20抗体、PI 3激酶-δ抑制剂以及抗-PD-1或抗-PD-L1抗体的组合
TW201811788A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之多環吡啶酮化合物
WO2018048975A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
WO2018046736A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018046738A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
KR102561356B1 (ko) 2016-09-14 2023-08-03 애브비 바이오테라퓨틱스 인크. 항-pd-1 항체 및 이의 용도
AU2017328309B2 (en) * 2016-09-14 2020-10-15 Beijing Hanmi Pharm. Co., Ltd. Antibody specifically binding to PD-1 and functional fragment thereof
BR112019004733A2 (pt) 2016-09-19 2019-05-28 Celgene Corp métodos de tratamento de distúrbios imunes usando proteínas de ligação a pd-1
EP3515943A4 (en) 2016-09-19 2020-05-06 Celgene Corporation METHODS OF TREATING VITILIGO WITH PD-1 BINDING PROTEINS
CA3037518A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric antigen receptor (car) that targets chemokine receptor ccr4 and its use
DK3515476T3 (da) 2016-09-21 2024-09-02 Amal Therapeutics Sa Fusion der omfatter et cellepenetrerende peptid, en multiepitop og en trl-peptidagnost til behandlingen af cancer
EP3515453A1 (en) 2016-09-22 2019-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
CN109906232B (zh) 2016-09-23 2023-11-07 马伦戈治疗公司 包含λ轻链和κ轻链的多特异性抗体分子
WO2018057303A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Imclone Llc Combination therapy for cancer
JP7542946B2 (ja) 2016-09-27 2024-09-02 ボード オブ リージェンツ， ザ ユニヴァーシティー オブ テキサス システム マイクロバイオームをモジュレートすることにより、免疫チェックポイント遮断療法を増強するための方法
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
CN109790215B (zh) 2016-09-29 2023-06-30 北京韩美药品有限公司 异源二聚体免疫球蛋白构建体和其制备方法
US10414747B2 (en) 2016-10-04 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]thiophene compounds as sting agonists
KR20190062515A (ko) 2016-10-06 2019-06-05 화이자 인코포레이티드 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
WO2018065628A2 (en) 2016-10-07 2018-04-12 Enterome Microbiota sequence variants of tumor-related antigenic epitopes
EP3523331A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Novartis AG Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
KR102622188B1 (ko) 2016-10-07 2024-01-05 엔터롬 에스.에이. 암 치료를 위한 면역원성 화합물
US11478538B2 (en) 2016-10-07 2022-10-25 Enterome S.A. Immunogenic compounds for cancer therapy
AU2017342189B2 (en) 2016-10-11 2023-09-21 Nec Corporation Medicine
WO2018068201A1 (en) * 2016-10-11 2018-04-19 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. Single-domain antibodies and variants thereof against ctla-4
SG10201912663YA (en) 2016-10-11 2020-03-30 Agenus Inc Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof
CN110072540B (zh) 2016-10-12 2023-06-02 得克萨斯州大学系统董事会 用于tusc2免疫治疗的方法和组合物
BR112019007145A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Eisai R&D Man Co Ltd combinação de um antagonista de pd-1 e eribulina para o tratamento de câncer urotelial
WO2018071576A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Treatment of tumors by inhibition of cd300f
BR112018013653B1 (pt) 2016-10-15 2020-12-15 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd Anticorpos anti-pd-1, processo para produção do mesmo e uso dos anticorpos
WO2018073753A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Novartis Ag Fused tetracyclic pyridone compounds as antivirals
WO2018075447A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma)
CA3040802A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Orionis Biosciences Nv Targeted mutant interferon-gamma and uses thereof
EP4491237A3 (en) 2016-10-28 2025-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
CA3041684C (en) 2016-11-01 2023-09-26 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death- 1 (pd-1)
SG11201903867YA (en) 2016-11-01 2019-05-30 Anaptysbio Inc Antibodies directed against t cell immunoglobulin and mucin protein 3 (tim-3)
EP4295918A3 (en) 2016-11-02 2024-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
HUE057559T2 (hu) 2016-11-02 2022-06-28 Jounce Therapeutics Inc PD-1 elleni antitestek és alkalmazásaik
WO2018083087A2 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Binding proteins
MX2019004775A (es) 2016-11-03 2019-08-05 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos anti antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) activables y sus usos.
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
CA3042249A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation Anti-pd1 and anti-ctla4 antibodies
EP3538112B1 (en) 2016-11-09 2026-02-25 Musc Foundation for Research Development Cd38-nad+ regulated metabolic axis in anti-tumor immunotherapy
WO2018085935A1 (en) * 2016-11-09 2018-05-17 Engene, Inc. Intestinal expression of programmed death ligand 1
WO2018087391A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
MA46852A (fr) 2016-11-17 2019-09-25 Univ Texas Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
JP7031810B2 (ja) * 2016-11-18 2022-03-08 ベイジン・ハンミ・ファーマシューティカル・カンパニー・リミテッド 抗ｐｄ－１／抗ｈｅｒ２天然抗体構造形態のヘテロダイマー系二重特異性抗体及びその製造方法
TWI780083B (zh) * 2016-11-18 2022-10-11 丹麥商賽門弗鎮公司 抗pd-1抗體及組成物
EP3541825B1 (en) 2016-11-21 2026-04-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
BR112019010878A2 (pt) 2016-11-29 2019-10-01 Lindhofer Horst combinação de anticorpos multifuncionais de redirecionamento de células t com moduladores de ponto de verificação imunológico e usos dos mesmos
JP7106563B2 (ja) 2016-11-29 2022-07-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法
WO2018101448A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method of treating cancer using anti-ccr4 antibody and anti-pd-1 antibody
WO2018100535A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
JP2020500878A (ja) 2016-12-01 2020-01-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 併用療法
AU2017368332A1 (en) 2016-12-03 2019-06-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of CAR-T cells
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
WO2018106862A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Agenus Inc. Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof
JP7106538B2 (ja) 2016-12-07 2022-07-26 アジェナス インコーポレイテッド 抗体およびその使用方法
EP4324477A3 (en) 2016-12-08 2024-05-22 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes for modulation of immune response
BR112019011794A2 (pt) 2016-12-12 2019-10-29 Daiichi Sankyo Co Ltd composição farmacêutica, e, método terapêutico.
WO2018111902A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Multivir Inc. Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases
WO2018112364A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating melanoma
WO2018112360A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating cancer
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
CN106519034B (zh) * 2016-12-22 2020-09-18 鲁南制药集团股份有限公司 抗pd-1抗体及其用途
AU2017382870B2 (en) 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
RU2768404C2 (ru) 2016-12-23 2022-03-24 Ремд Биотерапьютикс, Инк. Иммунотерапия с применением антител, связывающих белок 1 программируемой смерти клеток (pd-1)
JP2020501589A (ja) 2016-12-23 2020-01-23 ウイルツ・バイオロジクス・リミテッド がんの治療
CN107043420B (zh) * 2016-12-26 2018-07-31 中国科学院微生物研究所 一种抗pd-1抗体及其应用
WO2018122249A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer
WO2018122245A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer
MX2019008208A (es) 2017-01-09 2019-12-11 Tesaro Inc Métodos para tratar el cáncer con anticuerpos anti-tim-3.
WO2018129533A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Shuttle Pharmaceuticals, Llc Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
PT3565844T (pt) 2017-01-09 2023-05-02 Tesaro Inc Métodos de tratamento de cancro com anticorpos anti-pd-1
US12473343B2 (en) 2017-01-10 2025-11-18 The General Hospital Corporation Targeted t cells with cytotoxicity toward immunosuppressive cells
CN110198954A (zh) 2017-01-13 2019-09-03 艾吉纳斯公司 与ny-eso-1结合的t细胞受体和其使用方法
WO2018134279A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptides specific for lag-3 and pd-1
CN117586401A (zh) 2017-01-20 2024-02-23 大有华夏生物医药集团有限公司 抗pd-1抗体及其用途
US20200237874A1 (en) 2017-01-20 2020-07-30 Novartis Ag Combination therapy for the treatment of cancer
CN108341871A (zh) 2017-01-24 2018-07-31 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) PIPERIDIN-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4, 5, 6, 7-TETRAHY DROPYRAZOLO [1, 5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, PREPARATION AND ASSOCIATED USES
US10434095B2 (en) 2017-01-27 2019-10-08 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino)methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
EP3577133A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Orionis Biosciences NV Targeted chimeric proteins and uses thereof
CN110573172A (zh) 2017-02-06 2019-12-13 奥里尼斯生物科学有限公司 靶向的工程化干扰素及其用途
WO2018146128A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
WO2018146148A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
DK3579874T3 (da) 2017-02-10 2021-10-11 Novartis Ag 1-(4-amino-5-brom-6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-1h-pyrazol-4-ol og anvendelse deraf til behandling af cancer
US20190375847A1 (en) 2017-02-15 2019-12-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
WO2018151820A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof
TWI674261B (zh) 2017-02-17 2019-10-11 美商英能腫瘤免疫股份有限公司 Nlrp3 調節劑
KR20240011262A (ko) 2017-02-21 2024-01-25 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 폐암의 치료를 위한 항-pd-1 항체
IL268836B2 (en) 2017-02-24 2024-04-01 Macrogenics Inc Bispecific binding molecules that are capable of binding cd137 and tumor antigens, and uses thereof
WO2018156973A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Assay for detection of early stage pancreatic cancer
US11684672B2 (en) 2017-02-24 2023-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib with anti-PD-1 antibody
EP3585782A1 (en) 2017-02-27 2020-01-01 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
AU2018223349A1 (en) 2017-02-27 2019-08-29 Bristol-Myers Squibb Dosing schedule for a combination of ceritinib and an anti-PD-1 antibody molecule
TW202428301A (zh) 2017-02-28 2024-07-16 法商賽諾菲公司 治療性rna
TW201834697A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
WO2018163051A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
WO2018167780A1 (en) 2017-03-12 2018-09-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of prognosing and treating cancer
WO2018167778A1 (en) 2017-03-12 2018-09-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of diagnosing and prognosing cancer
JP2020510050A (ja) 2017-03-15 2020-04-02 アムジエン・インコーポレーテツド がんを治療するための、腫瘍溶解性ウイルスの単独又はチェックポイント阻害剤との組み合わせでの使用
US20210186982A1 (en) 2017-03-24 2021-06-24 Universite Nice Sophia Antipolis Methods and compositions for treating melanoma
EA201991912A1 (ru) * 2017-03-29 2020-03-10 Селджин Корпорейшн Составы, содержащие pd-1-связывающие белки, и способы их получения
JOP20190203A1 (ar) 2017-03-30 2019-09-03 Potenza Therapeutics Inc بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها
CA3057687A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies
AU2018241944A1 (en) 2017-03-31 2019-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
CN110505882A (zh) * 2017-03-31 2019-11-26 默沙东公司 用pd-1的拮抗剂和抗ctla4抗体的组合治疗癌症的组合物和方法
KR102775647B1 (ko) 2017-03-31 2025-03-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
JP2020515637A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 オンコロジー、インコーポレイテッド 免疫腫瘍剤を伴うｐｓ標的化抗体を用いる癌の治療方法
RU2761377C2 (ru) 2017-04-03 2021-12-07 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Иммуноконъюгаты антитела к pd-1 с мутантом il-2 или с il-15
EP4368200A3 (en) 2017-04-05 2024-07-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Anticancer combination therapy
TWI690538B (zh) 2017-04-05 2020-04-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 特異性結合至pd1至lag3的雙特異性抗體
EA201992350A1 (ru) 2017-04-05 2020-03-23 Симфоген А/С Комбинированные лекарственные средства, нацеленные на pd-1, tim-3 и lag-3
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
JP7297672B2 (ja) 2017-04-13 2023-06-26 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｃｄ１３７抗体およびその使用方法
AU2018255300B2 (en) 2017-04-18 2021-10-28 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer
US12460208B2 (en) 2017-04-18 2025-11-04 Parr Biotechnology Co., Ltd. Immunomodulatory polynucleotides and uses thereof
CN108728444A (zh) 2017-04-18 2018-11-02 长春华普生物技术股份有限公司 免疫调节性多核苷酸及其应用
US12134654B2 (en) 2017-04-19 2024-11-05 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
CN106939049B (zh) 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
KR20240132482A (ko) 2017-04-21 2024-09-03 신라젠(주) 항암 백시니아 바이러스와 관문 저해제 병용 요법
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
CA3059769A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof
US12310999B2 (en) 2017-04-28 2025-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarkers for cancer therapeutics
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
WO2018201014A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treatment with cd80 extracellular domain polypeptides
RS64576B1 (sr) 2017-05-01 2023-10-31 Agenus Inc Anti-tigit antitela i postupci njihove primene
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
AU2018263868A1 (en) 2017-05-02 2019-12-12 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies
AR111658A1 (es) 2017-05-05 2019-08-07 Novartis Ag 2-quinolinonas tricíclicas como agentes antibacteriales
TWI879716B (zh) 2017-05-09 2025-04-11 美商提薩羅有限公司 治療癌症的組合療法
JOP20190256A1 (ar) 2017-05-12 2019-10-28 Icahn School Med Mount Sinai فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها
AU2018265856B2 (en) 2017-05-12 2023-04-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
US11466047B2 (en) 2017-05-12 2022-10-11 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CN110869392A (zh) 2017-05-16 2020-03-06 百时美施贵宝公司 用抗gitr激动性抗体治疗癌症
RU2019141270A (ru) * 2017-05-16 2021-06-16 Иммуноджен, Инк. Комбинации анти-folr1 иммуноконъюгатов и анти-pd-1 антител
CA3062656A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
AU2018270112A1 (en) 2017-05-18 2019-12-12 Tesaro, Inc. Combination therapies for treating cancer
JP7285220B2 (ja) 2017-05-18 2023-06-01 モデルナティエックス インコーポレイテッド 連結したインターロイキン－１２（ｉｌ１２）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
BR112019024556A2 (pt) 2017-05-24 2020-06-23 Novartis Ag Proteínas enxertadas com citocina de anticorpo e métodos para uso no tratamento de câncer
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
KR20200031571A (ko) 2017-05-29 2020-03-24 가마맵스 파마 암 연관 면역억제의 억제제
US20210340250A1 (en) 2017-05-30 2021-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
SMT202300418T1 (it) 2017-05-30 2024-01-10 Bristol Myers Squibb Co Trattamento di tumori positivi per lag-3
EP3630179A2 (en) 2017-05-30 2020-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody
US12215151B2 (en) 2017-05-31 2025-02-04 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1
AU2018277241B2 (en) 2017-05-31 2021-03-04 Novartis Ag Crystalline forms of 5-bromo-2,6-di(1H-pyrazol-1- yl)pyrimidin-4-amine and new salts
JP2020522254A (ja) 2017-05-31 2020-07-30 エルスター セラピューティクス， インコーポレイテッド 骨髄増殖性白血病（ｍｐｌ）タンパク質に結合する多特異性分子およびその使用
KR20200041834A (ko) 2017-06-01 2020-04-22 젠코어 인코포레이티드 Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이성 항체
JP2020522486A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 サイトメックス セラピューティクス インコーポレイテッド 活性化可能抗ｐｄｌ１抗体、およびその使用方法
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
US11566073B2 (en) 2017-06-01 2023-01-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor using an anti-PD-1 antibody
AU2018275894B2 (en) 2017-06-02 2025-04-24 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
MX2019014199A (es) 2017-06-02 2020-01-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de combinacion antineoplasico.
WO2018222989A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 The Penn State Research Foundation Ceramide nanoliposomes, compositions and methods of using for immunotherapy
CN110997724A (zh) 2017-06-06 2020-04-10 斯特库伯株式会社 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
WO2018224166A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Methods for predicting the usefulness of disease specific amino acid modifications for immunotherapy
EP3634483A1 (en) 2017-06-09 2020-04-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
KR20200015717A (ko) 2017-06-09 2020-02-12 프로비던스 헬스 앤드 서비시즈 - 오레곤 암 치료를 위한 인간 종양 반응성 t 세포의 확인을 위한 cd39 및 cd103의 활용
CN107083398A (zh) * 2017-06-16 2017-08-22 深圳惠升生物科技有限公司 植物作为宿主在表达pd‑1抗体和/或pd‑l1抗体中的应用
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
WO2018234367A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Institut Curie SUV39H1 HISTONE METHYLTRANSFERASE INHIBITOR FOR USE IN ANTICANCER POLYTHERAPY
EP3641772B1 (en) 2017-06-22 2023-08-02 Celgene Corporation Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
CN118307674A (zh) 2017-06-22 2024-07-09 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
WO2019005635A2 (en) * 2017-06-25 2019-01-03 Systimmune, Inc. ANTI-PD-1 ANTIBODIES AND METHODS OF PREPARATION AND USE
TW202515616A (zh) 2017-06-26 2025-04-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-1抗體或其抗原結合片段在製備治療用於患有肝細胞癌(hcc)之藥物的用途
AU2018292618A1 (en) 2017-06-27 2019-12-19 Novartis Ag Dosage regimens for anti-TIM-3 antibodies and uses thereof
EP3644721A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
EP4201399A3 (en) 2017-06-30 2023-08-09 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
BR112020000122A2 (pt) 2017-07-03 2020-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited derivados da n-(3-(2-(4-clorofenóxi)acetamido)biciclo[1.1.1] pentan-1-il)-2-ciclobutano-1-carboxamida e compostos relacionados como inibidores do atf4 para tratamento contra o câncer e outras doenças
EP3649108A1 (en) 2017-07-03 2020-05-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
AU2018298676A1 (en) 2017-07-10 2019-12-19 Innate Pharma Siglec-9-neutralizing antibodies
TWI791552B (zh) 2017-07-10 2023-02-11 美商西建公司 抗增生化合物及其使用方法
MY201080A (en) 2017-07-14 2024-02-03 Innate Tumor Immunity Inc Nlrp3 modulators
WO2019016174A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Institut Gustave Roussy METHOD FOR ASSESSING RESPONSE TO TARGETING DRUG PD-1 / PDL-1 MEDICINES
CN111163798A (zh) 2017-07-20 2020-05-15 诺华股份有限公司 用于抗lag-3抗体的给药方案及其用途
KR102922386B1 (ko) 2017-07-21 2026-02-04 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
US11926664B2 (en) 2017-07-25 2024-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
US11899017B2 (en) 2017-07-28 2024-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Predictive peripheral blood biomarker for checkpoint inhibitors
US11312772B2 (en) 2017-08-04 2022-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of PD-1 antagonists and benzo [b] thiophene STING agonists for cancer treatment
SG11202000198QA (en) 2017-08-04 2020-02-27 Genmab As Binding agents binding to pd-l1 and cd137 and use thereof
US11285131B2 (en) 2017-08-04 2022-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]thiophene STING agonists for cancer treatment
RU2020111019A (ru) 2017-08-18 2021-09-20 Трагара Фармасьютикалз, Инк. Полиморфная форма tg02
EP3676616A1 (en) 2017-08-28 2020-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Tim-3 antagonists for the treatment and diagnosis of cancers
KR20200052327A (ko) 2017-09-04 2020-05-14 아게누스 인코포레이티드 혼합 계통 백혈병 (mll)-특이적 포스포펩타이드에 결합하는 t 세포 수용체 및 그것의 사용 방법
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
WO2019057744A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 Institut Curie AROMATIC HYDROCARBON RECEPTOR AGONIST FOR USE IN ASSOCIATION TREATMENT AGAINST CANCER
CN118267479A (zh) 2017-09-25 2024-07-02 凯莫森特里克斯股份有限公司 使用趋化因子受体2(ccr2)拮抗剂和pd-1/pd-l1抑制剂的联合治疗
US11351163B2 (en) 2017-09-29 2022-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods of treating cancer
US20200239559A1 (en) 2017-09-29 2020-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti igf, anti pd-1, anti-cancer combination therapy
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
EP3697442A4 (en) 2017-09-30 2021-07-07 Tesaro, Inc. COMBINATION THERAPIES FOR TREATMENT OF CANCER
WO2019070497A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Imclone Llc POLY THERAPY AGAINST CANCER
US20210238172A1 (en) 2017-10-05 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators and methods of using the same
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
RU2020115161A (ru) * 2017-10-06 2021-11-08 Дзе Уистар Инститьют Оф Энэтоми Энд Байолоджи Днк моноклональных антител против ctla-4 для лечения и профилактики рака
SG11202002499TA (en) 2017-10-06 2020-04-29 Tesaro Inc Combination therapies and uses thereof
WO2019072871A2 (en) 2017-10-09 2019-04-18 Enterome S.A. MICROBIOTIC SEQUENCE VARIANTS OF ANTIGENIC EPITOPES ASSOCIATED WITH A TUMOR
IL273896B2 (en) 2017-10-11 2025-08-01 Aurigene Oncology Ltd Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
CN119930795A (zh) 2017-10-12 2025-05-06 得克萨斯大学体系董事会 用于免疫疗法的t细胞受体
EA202090565A1 (ru) 2017-10-13 2020-10-13 Мерк Шарп энд Доум Корп. Композиции и способы лечения диффузной в-крупноклеточной лимфомы
HRP20241268T1 (hr) 2017-10-13 2024-12-06 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecifični proteini i postupci primjene
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
US20200239577A1 (en) 2017-10-15 2020-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
US20210189336A1 (en) 2017-10-18 2021-06-24 Vivia Biotech, S.L. Bite-activated car-t cells
EP3700933A1 (en) 2017-10-25 2020-09-02 Novartis AG Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
CA3075294A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating liver cancer
WO2019089753A2 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Compass Therapeutics Llc Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof
JP2021502961A (ja) 2017-10-31 2021-02-04 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 高リスク多発性骨髄腫の治療方法
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
JP7447006B2 (ja) 2017-11-01 2024-03-11 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｂ細胞成熟抗原（ｂｃｍａ）に特異的なキメラ抗原受容体
AU2018358067A1 (en) 2017-11-01 2020-05-07 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen
EP3703692B1 (en) 2017-11-01 2025-07-23 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
AU2018360386B2 (en) 2017-11-03 2023-11-09 Aurigene Oncology Limited Dual inhibitors of TIM-3 and PD-1 pathways
CN111386128A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的联合疗法
EP3706778A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
KR20200085780A (ko) 2017-11-07 2020-07-15 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 암의 치료에서 car-t 또는 car-nk 세포를 사용한 lilrb4 표적화
JP2021502100A (ja) 2017-11-08 2021-01-28 ゼンコア インコーポレイテッド 新規抗ｐｄ−１配列を用いた二重特異性および単一特異性抗体
CN111344287B (zh) 2017-11-14 2023-12-19 默沙东有限责任公司 作为吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物
EP3709986B1 (en) 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
TW201922291A (zh) 2017-11-16 2019-06-16 瑞士商諾華公司 組合療法
EP3710455A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Novartis AG Novel dihydroisoxazole compounds and their use for the treatment of hepatitis b
JP7194481B2 (ja) 2017-11-17 2022-12-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 免疫グロブリン様転写産物３（ｉｌｔ３）に特異的な抗体およびその使用
KR20250008153A (ko) 2017-11-24 2025-01-14 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 암 치료를 위한 방법 및 조성물
EP3717021A1 (en) 2017-11-27 2020-10-07 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CN111801334B (zh) 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
BR112020010579A2 (pt) 2017-11-30 2020-11-10 Novartis Ag receptor de antígeno quimérico de alvejamento de bcma e usos do mesmo
JP7348899B2 (ja) 2017-12-08 2023-09-21 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド 多重特異性分子及びその使用
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
CA3084821A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for treating cancer using exosomes-associated gene editing
JP2021507906A (ja) 2017-12-20 2021-02-25 ノバルティス アーゲー 抗ウイルス剤としての融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニル−ピリドン化合物
EP3727401A4 (en) 2017-12-20 2022-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DI-NUCLEOTIDE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
EP3727463A1 (en) 2017-12-21 2020-10-28 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
TW201930358A (zh) 2017-12-28 2019-08-01 大陸商南京傳奇生物科技有限公司 針對ｔｉｇｉｔ之單域抗體及其變異體
MX2020006808A (es) 2017-12-28 2020-12-11 Massachusetts Gen Hospital Ubicar al complejo de signalosoma cbm induce a las celulas t reguladoras inflamar al microambiente tumoral.
EP3735590A1 (en) 2018-01-04 2020-11-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma resistant
IL275898B2 (en) 2018-01-08 2025-05-01 Chemocentryx Inc Methods for treating solid tumors with CCR2 antagonists
US20190269664A1 (en) 2018-01-08 2019-09-05 Chemocentryx, Inc. Methods of treating solid tumors with ccr2 antagonists
TW201930591A (zh) 2018-01-08 2019-08-01 瑞士商諾華公司 用於與嵌合抗原受體療法併用之免疫增強rna
EP3737692A4 (en) 2018-01-09 2021-09-29 Elstar Therapeutics, Inc. CALRETICULIN AND MODIFIED T-LYMPHOCYTES BINDING CONSTRUCTIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
US11407723B2 (en) 2018-01-09 2022-08-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
CA3125731A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 KDAc Therapeutics, Inc. Combination of a selective histone deacetylase 3 (hdac3) inhibitor and an immunotherapy agent for the treatment of cancer
WO2019140150A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
EP3740507A4 (en) 2018-01-15 2022-08-24 Nanjing Legend Biotech Co., Ltd. SINGLE DOMAIN ANTIBODIES AND VARIANTS THEREOF AGAINST PD-1
US20210363242A1 (en) 2018-01-16 2021-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CA3096287A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
JP2021511344A (ja) 2018-01-22 2021-05-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌を治療する組成物および方法
US20200354424A1 (en) 2018-01-26 2020-11-12 Orionis Biosciences, Inc. Xcr1 binding agents and uses thereof
JP7383620B2 (ja) 2018-01-31 2023-11-20 セルジーン コーポレイション 養子細胞療法およびチェックポイント阻害剤を使用する併用療法
US20200354457A1 (en) 2018-01-31 2020-11-12 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3
EP3746116A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Novartis AG Combination therapy using a chimeric antigen receptor
WO2019148412A1 (en) * 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
WO2019148410A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1 antibodies
US20200352906A1 (en) 2018-02-05 2020-11-12 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. Heterobicyclic Carboxylic Acids for Treating Cancer or Inflammatory Diseases
JP2021513361A (ja) 2018-02-05 2021-05-27 オリオニス バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 線維芽細胞結合物質およびその使用
US20200405806A1 (en) 2018-02-08 2020-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors
WO2019153200A1 (zh) 2018-02-08 2019-08-15 北京韩美药品有限公司 抗pd-1/抗her2天然抗体结构样异源二聚体形式双特异抗体及其制备
NL2020422B1 (en) 2018-02-12 2019-08-19 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Methods for Predicting Treatment Outcome and/or for Selecting a Subject Suitable for Immune Checkpoint Therapy.
WO2019160956A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
MA52789A (fr) 2018-02-13 2021-04-14 Merck Sharp & Dohme Méthodes de traitement du cancer avec des anticorps anti-pd-1
EP3752193A4 (en) * 2018-02-13 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. METHODS OF TREATMENT OF CANCER WITH ANTI-PD-1 ANTIBODIES AND ANTI-CTLA4 ANTIBODIES
US20210080467A1 (en) 2018-02-21 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors
JP2021514379A (ja) 2018-02-21 2021-06-10 ファイブ プライム セラピューティクス， インコーポレイテッド Ｂ７−ｈ４抗体製剤
US12090142B2 (en) 2018-02-22 2024-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination therapy for the treatment of cancer
IL276675B2 (en) 2018-02-23 2023-10-01 Eucure Beijing Biopharma Co Ltd Anti-PD-1 antibodies and uses thereof
BR122023024273A2 (pt) 2018-02-27 2024-02-20 Incyte Corporation Compostos imidazopirimidinas e triazolopirimidinas, seus usos, método para inibir uma atividade de um receptor de adenosina e composição farmacêutica dos mesmos
CN111801331A (zh) 2018-02-28 2020-10-20 诺华股份有限公司 吲哚-2-羰基化合物及其用于治疗乙型肝炎的用途
CA3090620A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Institut Curie Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
IL277095B2 (en) 2018-03-07 2025-10-01 Pfizer Preparations containing anti-PD-1 antibody
GB201803745D0 (en) * 2018-03-08 2018-04-25 Ultrahuman Eight Ltd PD1 binding agents
EP3765006A4 (en) 2018-03-13 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. ARGINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
MX394121B (es) 2018-03-14 2025-03-24 Surface Oncology Inc Anticuerpos que se unen a cd39 y sus usos
WO2019178364A2 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
US12152073B2 (en) 2018-03-14 2024-11-26 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
EP3768698B1 (en) 2018-03-19 2025-02-12 MultiVir Inc. Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and cd122/cd132 agonists for the treatment of cancer
TWI841554B (zh) 2018-03-21 2024-05-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 以鉑為主之劑與抗組織因子抗體－藥物共軛物的組合治療癌症之方法
CN120463807A (zh) 2018-03-22 2025-08-12 表面肿瘤学有限责任公司 抗il-27抗体及其用途
PE20210665A1 (es) 2018-03-23 2021-03-31 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra mica y/o micb y sus usos
AU2019246043B2 (en) 2018-03-25 2024-07-04 Snipr Biome Aps. Treating and preventing microbial infections
US10760075B2 (en) 2018-04-30 2020-09-01 Snipr Biome Aps Treating and preventing microbial infections
SG11202009498RA (en) 2018-03-27 2020-10-29 Univ Texas Compounds with anti-tumor activity against cancer cells bearing her2 exon 19 mutations
WO2019185792A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Philogen S.P.A Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors
CN108530537B (zh) * 2018-03-29 2019-07-02 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 Pd-1/pd-l1信号通路抑制剂
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
EP3774911A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
US10793557B2 (en) 2018-04-03 2020-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Sting agonist compounds
JP7680208B2 (ja) 2018-04-04 2025-05-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｃｄ２７抗体およびその使用
US11874276B2 (en) 2018-04-05 2024-01-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. STING levels as a biomarker for cancer immunotherapy
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
US20210147570A1 (en) 2018-04-12 2021-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
US11746151B2 (en) 2018-04-13 2023-09-05 The Regents Of The University Of Michigan Compositions and methods for treating cancer
IL277963B2 (en) 2018-04-17 2024-09-01 Tempest Therapeutics Inc Bicyclic carboxamides and methods of use thereof
CA3097625A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Il-15/il-15ra heterodimeric fc fusion proteins and uses thereof
SG11202010163QA (en) 2018-04-18 2020-11-27 Xencor Inc Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
WO2019204743A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
EP3781687A4 (en) 2018-04-20 2022-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW RIG-I SUBSTITUTED AGONISTS: COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
PE20210160A1 (es) 2018-04-25 2021-01-26 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores de nlrp3
WO2019207030A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer
MA52363A (fr) 2018-04-26 2021-03-03 Agenus Inc Compositions peptidiques de liaison à une protéine de choc thermique (hsp) et leurs méthodes d'utilisation
JP6630026B1 (ja) * 2018-04-27 2020-01-15 隆代 大田 免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価するためのバイオマーカー
EP3784351A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car t cell therapies with enhanced efficacy
CN108840932B (zh) * 2018-04-28 2022-03-29 中国科学院微生物研究所 一种pd-1特异性抗体及其抗肿瘤应用
US20210396739A1 (en) 2018-05-01 2021-12-23 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
CN112512576A (zh) 2018-05-04 2021-03-16 默克专利有限公司 PD-1/PD-L1、TGFβ和DNA-PK联合抑制用于治疗癌症
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
WO2019217455A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Genmab A/S Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
WO2019217821A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
CN118638832A (zh) 2018-05-15 2024-09-13 杜克大学 用于对阿克曼菌进行基因操纵的系统和方法
EP3793607A1 (en) 2018-05-15 2021-03-24 MedImmune Limited Treatment of cancer
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
WO2019222677A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
EP3569618A1 (en) 2018-05-19 2019-11-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Antagonizing cd73 antibody
EA202092830A1 (ru) 2018-05-23 2021-04-08 Селджин Корпорейшн Антипролиферативные соединения и биспецифические антитела к bcma и cd3 для комбинированного применения
TWI806870B (zh) * 2018-05-23 2023-07-01 中國大陸商大有華夏生物醫藥集團有限公司 抗pd-1抗體及其用途
BR112020023756A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-09 Celgene Corporation tratamento de mieloma múltiplo e uso de biomarcadores para 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila
WO2019225787A1 (ko) 2018-05-24 2019-11-28 에이비엘바이오 주식회사 항-b7-h3 항체 및 그 용도
WO2019224385A2 (en) * 2018-05-24 2019-11-28 Glenmark Pharmaceuticals S.A. Combined bispecific antibody and immuno-oncology therapies
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
TW202015732A (zh) 2018-05-31 2020-05-01 日商小野藥品工業股份有限公司 免疫檢查點阻礙藥的有效性判定用生物標記
EP3810116B1 (en) 2018-05-31 2023-11-15 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US11932681B2 (en) 2018-05-31 2024-03-19 Novartis Ag Hepatitis B antibodies
EP3810109B1 (en) 2018-05-31 2024-08-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compounds and compositions for inhibiting cd73
EP3801617A1 (en) 2018-06-01 2021-04-14 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that bind cd123 and cd3
UY38251A (es) 2018-06-01 2019-12-31 Novartis Ag Moléculas de unión contra bcma y usos de las mismas
EP3802599B1 (en) 2018-06-03 2023-12-20 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
US20210230289A1 (en) 2018-06-12 2021-07-29 The Regents Of The University Of California Single-chain bispecific chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
CA3100724A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Novartis Ag B-cell maturation antigen protein (bcma) chimeric antigen receptors and uses thereof
CN112638375A (zh) 2018-06-15 2021-04-09 旗舰创业创新五公司 通过后细胞信号传导因子的调节来增加免疫活性
CN120714024A (zh) 2018-06-20 2025-09-30 因赛特公司 抗pd-1抗体及其用途
EP3810615B1 (en) 2018-06-20 2026-01-28 Merck Sharp & Dohme LLC Arginase inhibitors and methods of use
TW202504917A (zh) 2018-06-21 2025-02-01 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗CD3xMUC16抗體及抗PD-1抗體治療癌症之方法
WO2020005068A2 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Gene signatures and method for predicting response to pd-1 antagonists and ctla-4 antagonists, and combination thereof
EP3818083A2 (en) 2018-07-03 2021-05-12 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
GEP20237548B (en) 2018-07-05 2023-10-10 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a /a2b inhibitors
WO2020014285A2 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Intrexon Corporation Fusion constructs and methods of using thereof
WO2020012339A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
DK3820573T3 (da) 2018-07-10 2023-10-23 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion-derivativer og anvendelse deraf ved behandling af ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-afhængige sygdomme
WO2020014543A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Actym Therapeutics, Inc. Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof
WO2020014583A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a mehtod of treating a cancer or a solid tumor
CN112424231B (zh) 2018-07-19 2022-09-13 大有华夏生物医药集团有限公司 抗pd-1抗体及其剂量和用途
US20210301020A1 (en) 2018-07-24 2021-09-30 Amgen Inc. Combination of lilrb1/2 pathway inhibitors and pd-1 pathway inhibitors
WO2020021465A1 (en) 2018-07-25 2020-01-30 Advanced Accelerator Applications (Italy) S.R.L. Method of treatment of neuroendocrine tumors
CN109053889B (zh) * 2018-07-25 2019-06-21 博奥信生物技术（南京）有限公司 一种抗人pd1单克隆抗体及用途
CN108948202A (zh) * 2018-07-25 2018-12-07 博奥信生物技术（南京）有限公司 一种抗人pd1单克隆抗体及其用途
WO2020021061A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof
MX2021000726A (es) 2018-07-26 2021-03-25 Bristol Myers Squibb Co Terapia combinada de gen de activacion de linfocitos 3(lag-3) para el tratamiento del cancer.
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020030634A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
CN112888677A (zh) 2018-08-16 2021-06-01 先天肿瘤免疫公司 被取代的4-氨基-1H-咪唑并[4,5-c]喹啉化合物及其改进的制备方法
JP7433291B2 (ja) 2018-08-16 2024-02-19 イネイト・テューマー・イミュニティ・インコーポレイテッド イミダゾ［４，５－ｃ］キノリン誘導体のＮＬＲＰ３モジュレーター
KR102768379B1 (ko) 2018-08-16 2025-02-13 인네이트 튜머 이뮤니티, 인코포레이티드 이미다조[4,5-c]퀴놀린 유래 NLRP3-조정제
WO2020037215A1 (en) 2018-08-17 2020-02-20 Icahn School Of Medicine At Mount Sinai Recombinant newcastle disease viruses and uses thereof for the prevention of rsv disease or human metapneumovirus disease
CN112955221A (zh) 2018-08-27 2021-06-11 皮里斯制药有限公司 包含cd137/her2双特异性试剂和pd-1轴抑制剂的组合疗法及其用途
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
WO2020049534A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Novartis Ag Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer
US11359024B2 (en) 2018-09-07 2022-06-14 Pfizer Inc. Anti-AVB8 antibodies and compositions and uses thereof
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
SG11202102343QA (en) 2018-09-11 2021-04-29 Curis Inc Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
AU2019339777B2 (en) 2018-09-12 2022-09-01 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
AU2019337547A1 (en) 2018-09-13 2021-03-18 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of PD-1 antagonist and LAG3 antagonist for treating non-microsatellite instablity-high/proficient mismatch repair colorectal cancer
AU2019345151B2 (en) 2018-09-19 2025-04-17 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods and uses of variant CD80 fusion proteins and related constructs
CA3112599A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tils from cryopreserved tumor samples
JP6800191B2 (ja) * 2018-09-21 2020-12-16 ベイジーン スウィッツァーランド ゲーエムベーハー 抗ｐｄ−１抗体並びにその治療及び診断のための使用
WO2020061482A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Egfr binding proteins and methods of use
SG11202103022WA (en) 2018-09-25 2021-04-29 Harpoon Therapeutics Inc Dll3 binding proteins and methods of use
JP7465272B2 (ja) 2018-09-27 2024-04-10 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃｓｆ１ｒ／ｃｃｒ２多特異性抗体
WO2020069409A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Novartis Ag Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
EP3856779A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Novartis AG Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
JP2022502385A (ja) 2018-09-29 2022-01-11 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物の製造方法
EP3861016A2 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
WO2020076799A1 (en) 2018-10-09 2020-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Anti-mertk antibodies for treating cancer
TWI855000B (zh) 2018-10-11 2024-09-11 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
AU2019359475A1 (en) 2018-10-12 2021-05-20 Xencor, Inc. PD-1 targeted IL-15/IL-15Ralpha Fc fusion proteins and uses in combination therapies thereof
WO2020081497A1 (en) * 2018-10-15 2020-04-23 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer
US20210348238A1 (en) 2018-10-16 2021-11-11 Novartis Ag Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
WO2020079692A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Biolinerx Ltd. Treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma
US12152019B2 (en) 2018-10-17 2024-11-26 Merck Sharp & Dohme Llc Arylalkyl pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
US20210340240A1 (en) 2018-10-18 2021-11-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Combination of a big-h3 antagonist and an immune checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumor
KR102885113B1 (ko) 2018-10-18 2025-11-13 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 항-rsv 항체의 제제 및 그의 사용 방법
JP2022512750A (ja) 2018-10-19 2022-02-07 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 黒色腫に対する併用療法
JP2022513374A (ja) 2018-10-22 2022-02-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 投薬
JP2022505647A (ja) 2018-10-23 2022-01-14 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍の処置方法
AU2019369340A1 (en) 2018-10-29 2021-05-20 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
TWI844571B (zh) 2018-10-30 2024-06-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）抗體與抗組織因子（ｔｆ）抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
CN120842406A (zh) 2018-10-31 2025-10-28 默沙东有限责任公司 抗人pd-1抗体晶体及其使用方法
KR20210113169A (ko) 2018-11-01 2021-09-15 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Β세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체를 이용한 치료 방법
WO2020092183A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
MA54079A (fr) 2018-11-01 2021-09-08 Juno Therapeutics Inc Récepteurs antigéniques chimériques spécifiques du gprc5d (élément d du groupe 5 de classe c des récepteurs couplés à la protéine g)
EP3877366B1 (en) 2018-11-06 2026-01-28 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
CN113316458B (zh) 2018-11-07 2024-08-02 默沙东有限责任公司 抗lag3抗体和抗pd-1抗体的共制剂
WO2020097409A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
US12410225B2 (en) 2018-11-08 2025-09-09 Orionis Biosciences, Inc Modulation of dendritic cell lineages
WO2020097495A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Pierian Biosciences, LLC Methods and compositions for determining the composition of a tumor microenvironment
BR112021007448A2 (pt) 2018-11-14 2021-10-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinação farmacêutica de anticorpos anti-ceacam6 e anti-pd-1 ou anti-pd-l1 para o tratamento de câncer
HUE067601T2 (hu) 2018-11-14 2024-10-28 Regeneron Pharma PD-1 inhibitorok intraléziós beadása a bõrrák kezelésére
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
US11274150B2 (en) 2018-11-16 2022-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Anti-human natural killer cell inhibitory receptor group 2A protein (NKG2A) antibodies
EP3880231A1 (en) 2018-11-16 2021-09-22 NeoImmuneTech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor
EP3880202A2 (en) 2018-11-16 2021-09-22 ArQule, Inc. Pharmaceutical combination for treatment of cancer
KR20210104713A (ko) 2018-11-16 2021-08-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂ 세포 악성 종양 치료를 위한 조작된 ｔ 세포 투약 방법
EP3883955A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Board of Regents, The University of Texas System A modular, polycistronic vector for car and tcr transduction
US11279698B2 (en) 2018-11-20 2022-03-22 Cornell University Macrocyclic complexes of alpha-emitting radionuclides and their use in targeted radiotherapy of cancer
US20230183379A1 (en) 2018-11-20 2023-06-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen
WO2020104479A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies
WO2020106560A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
KR20210093964A (ko) 2018-11-20 2021-07-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 치환된 아미노 트리아졸로피리미딘 및 아미노 트리아졸로피라진 아데노신 수용체 길항제, 제약 조성물 및 그의 용도
CN113453678A (zh) 2018-11-26 2021-09-28 德彪药业国际股份公司 Hiv感染的联合治疗
JP7491220B2 (ja) 2018-11-27 2024-05-28 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬およびｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法との併用によるがん治療
EP3886845B1 (en) 2018-11-28 2024-09-04 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
WO2020113029A2 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Multiplex genome editing of immune cells to enhance functionality and resistance to suppressive environment
MX2021006393A (es) 2018-11-29 2021-10-13 Univ Texas Metodos para expansion ex vivo de celulas exterminadoras naturales y uso de las mismas.
TW202039496A (zh) 2018-11-30 2020-11-01 美商默沙東藥廠 做為腺苷受體拮抗劑之9-經取代胺基三唑喹唑啉衍生物、醫藥組合物及其用途
EP3887548A1 (en) 2018-11-30 2021-10-06 GBG Forschungs GmbH Method for predicting the response to cancer immunotherapy in cancer patients
AR117206A1 (es) 2018-11-30 2021-07-21 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivados de octahidropirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxamido útiles en la terapia para el vih y para el tratamiento del cáncer
PL3886875T3 (pl) 2018-11-30 2024-09-09 Juno Therapeutics, Inc. Metody leczenia z wykorzystaniem adoptywnej terapii komórkowej
IL283522B2 (en) 2018-12-03 2025-03-01 Agensys Inc Pharmaceutical compositions containing anti-191P4D12 antibody drug conjugates and methods of using them
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
JP7584418B2 (ja) 2018-12-04 2024-11-15 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多重反応同位体分子種反応モニタリングによる、サンプル内検量線を用いた分析方法
WO2020115261A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
SG11202104331YA (en) 2018-12-11 2021-05-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Naphthyridine and quinoline derivatives useful as alk5 inhibitors
WO2020120592A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating melanoma
BR112021011393A2 (pt) 2018-12-13 2021-08-31 Surface Oncology, Inc. Anticorpos anti-il-27 e usos dos mesmos
US12240867B2 (en) 2018-12-18 2025-03-04 Merck Sharp & Dohme Llc Arginase inhibitors and methods of use
JP7521163B2 (ja) 2018-12-19 2024-07-24 ドイチェス クレープスフォルシュングスツェントルム シュティフトゥング デス エッフェントリッヒェン レヒツ 抗ｃｅａｃａｍ６及びｔｉｍ３抗体の医薬組み合わせ
WO2020127411A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
CN113438961A (zh) 2018-12-20 2021-09-24 Xencor股份有限公司 含有IL-15/IL-15Rα和NKG2D抗原结合结构域的靶向异二聚体Fc融合蛋白
JP7607564B2 (ja) 2018-12-21 2024-12-27 ノバルティス アーゲー Ｐｍｅｌ１７に対する抗体及びその結合体
NL2024544B1 (en) 2018-12-21 2021-03-15 Aim Immunotech Inc Compositions And Methods For Cancer Therapy
WO2020127885A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for treating cancers and resistant cancers
WO2020127965A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Onxeo New conjugated nucleic acid molecules and their uses
CN113228190B (zh) 2018-12-23 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 分类和/或鉴定癌症亚型的系统和方法
CA3124690A1 (en) 2018-12-27 2020-07-02 Amgen Inc. Lyophilized virus formulations
EP3906415B1 (en) 2019-01-03 2026-04-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer
AU2020206692B2 (en) 2019-01-09 2025-03-27 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
WO2020146440A1 (en) 2019-01-09 2020-07-16 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma
RS67646B1 (sr) 2019-01-09 2026-02-27 Celgene Corp Čvrsti oblici koji obuhvataju (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil) benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril i soli istog, kao i kompozicije koje obuhvataju i metode korišćenja istih
CN111423510B (zh) 2019-01-10 2024-02-06 迈威(上海)生物科技股份有限公司 重组抗人pd-1抗体及其应用
EP3911641A1 (en) 2019-01-14 2021-11-24 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
WO2020150116A1 (en) 2019-01-14 2020-07-23 Innate Tumor Immunity, Inc. Nlrp3 modulators
CN113301963A (zh) 2019-01-14 2021-08-24 先天肿瘤免疫公司 用于治疗癌症的作为nlrp3调节剂的取代的喹唑啉类
ES2930151T3 (es) 2019-01-14 2022-12-07 Innate Tumor Immunity Inc Moduladores heterocíclicos de NLRP3, para su uso en el tratamiento del cáncer
SG11202107317WA (en) 2019-01-18 2021-08-30 Dracen Pharmaceuticals Inc Combinaton therapy with a don prodrug and an immune checkpoint inhibitor
EP3914355A1 (en) 2019-01-21 2021-12-01 Sanofi Therapeutic rna and anti-pd1 antibodies for advanced stage solid tumor cancers
TWI894135B (zh) 2019-01-25 2025-08-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
CA3123303A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
WO2020157131A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for identifying whether a subject suffering from a cancer will achieve a response with an immune-checkpoint inhibitor
MX2021009189A (es) 2019-02-01 2021-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Belantamab mafodotin en combinación con pembrolizumab para el tratamiento del cáncer.
US20220117911A1 (en) 2019-02-04 2022-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating blood-brain barrier
MX2021009562A (es) 2019-02-12 2021-09-08 Novartis Ag Combinacion farmaceutica que comprende tno155 y un inhibidor de pd-1.
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
WO2020165370A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
CN113490528B (zh) 2019-02-15 2024-12-03 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
US20200316064A1 (en) 2019-02-15 2020-10-08 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
WO2020168244A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incelldx, Inc. Assaying bladder-associated samples, identifying and treating bladder-associated neoplasia, and kits for use therein
US20220135944A1 (en) 2019-02-19 2022-05-05 Myst Therapeutics, Llc Methods for producing autologous t cells useful to treat cancers and compositions thereof
AU2020224681A1 (en) 2019-02-21 2021-09-16 Marengo Therapeutics, Inc. Antibody molecules that bind to NKp30 and uses thereof
JP7710373B2 (ja) 2019-02-21 2025-07-18 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｔ細胞関連のがん細胞に結合する多機能性分子およびその使用
TW202540426A (zh) 2019-02-27 2025-10-16 美商Ionis製藥公司 Malat1表現之調節劑
MA55084A (fr) 2019-02-28 2022-01-05 Regeneron Pharma Administration d'inhibiteurs de pd-1 pour le traitement du cancer de la peau
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
AU2020232264B2 (en) 2019-03-05 2026-02-19 Amgen Inc. Use of oncolytic viruses for the treatment of cancer
MA55204A (fr) 2019-03-06 2022-01-12 Regeneron Pharma Inhibiteurs de la voie il-4/il-13 pour une efficacité améliorée dans le traitement du cancer
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
EP3937979A4 (en) 2019-03-13 2023-03-08 Merck Sharp & Dohme LLC COMBINATIONAL ANTI-CANCER THERAPIES WITH CTLA-4 AND PD-1 BLOCKING AGENTS
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
WO2020191084A1 (en) 2019-03-18 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Augmentation of t-cell activation by oscillatory forces and engineered antigen-presenting cells
CN120131907A (zh) 2019-03-19 2025-06-13 瓦尔希伯伦私人肿瘤研究基金会 采用Omomyc和结合PD-1或CTLA-4的抗体治疗癌症的联合疗法
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
CN114269763A (zh) 2019-03-26 2022-04-01 美国密歇根州立大学试剂中心 Stat3的小分子降解剂
CN113891748A (zh) 2019-03-28 2022-01-04 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
CA3133648A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Orionis Biosciences, Inc. Fibroblast activation protein binding agents and use thereof
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
TW202102543A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 美商安進公司 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
AU2020252119B2 (en) 2019-03-29 2025-09-04 Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs Interleukin-2 variants with modified biological activity
WO2020205467A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 The Regents Of The University Of Michigan Stat3 protein degraders
CA3134144A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Myst Therapeutics, Llc Ex vivo methods for producing a t cell therapeutic and related compositions and methods
CA3131535A1 (en) 2019-04-03 2020-10-08 Targimmune Therapeutics Ag Immunotherapy for the treatment of cancer
US12281109B2 (en) 2019-04-04 2025-04-22 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
AR118619A1 (es) 2019-04-10 2021-10-20 Bio Thera Solutions Ltd Anticuerpos de unión a pd-1
AU2020271352A1 (en) * 2019-04-11 2021-10-07 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of anti-ILDR2 antibodies and PD-1 antagonists
SG11202109441UA (en) 2019-04-12 2021-09-29 Vascular Biogenics Ltd Methods of anti-tumor therapy
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
US12404331B2 (en) 2019-04-19 2025-09-02 Tcrcure Biopharma Corp. Anti-PD-1 antibodies and uses thereof
SG11202110287QA (en) 2019-04-24 2021-10-28 Heidelberg Pharma Res Gmbh Amatoxin antibody-drug conjugates and uses thereof
WO2020221796A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
WO2020227159A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity
US20220211847A1 (en) 2019-05-06 2022-07-07 Medimmune Limited Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer
IL287801A (en) 2019-05-07 2022-07-01 Immunicom Inc Increasing responses to checkpoint inhibitors by extracorporeal apheresis
US12492380B2 (en) 2019-05-09 2025-12-09 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for the production of hepatocytes
SG11202111262XA (en) 2019-05-13 2021-11-29 Regeneron Pharma Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
AU2020275142A1 (en) 2019-05-15 2021-12-16 Neotx Therapeutics Ltd. Cancer treatment
JP2022533194A (ja) 2019-05-16 2022-07-21 スティングセラ インコーポレイテッド ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法
US20220227761A1 (en) 2019-05-16 2022-07-21 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
JP2022532766A (ja) 2019-05-17 2022-07-19 キャンサー プリベンション ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 家族性腺腫性ポリポーシスを処置するための方法
WO2020236668A1 (en) 2019-05-17 2020-11-26 Gb006, Inc. Leukadherin-1 alone or in combination for use in the treatment of cancer
IL266728B (en) 2019-05-19 2020-11-30 Yeda Res & Dev Identification of recurrent mutant neopeptides
AU2020278465B2 (en) 2019-05-20 2026-04-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Boronic ester prodrugs and uses thereof
AU2020281535A1 (en) 2019-05-24 2022-01-27 Merck Patent Gmbh Combination therapies using CDK inhibitors
US20220244263A1 (en) 2019-05-28 2022-08-04 The Regents Of The University Of California Methods for treating small cell neuroendocrine and related cancers
JP2022534967A (ja) 2019-05-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多腫瘍遺伝子シグネチャーおよびその使用
EP3977132A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
KR20220016155A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
BR112021024402A2 (pt) 2019-06-03 2022-02-15 Univ Chicago Métodos e composições para tratamento de câncer com adjuvantes direcionados ao câncer
BR112021024438A2 (pt) 2019-06-03 2022-02-15 Univ Chicago Métodos e composições para tratar câncer com carreadores de fármaco de ligação de colágeno
US11246906B2 (en) 2019-06-11 2022-02-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy
AU2020291936A1 (en) 2019-06-12 2022-02-03 Vanderbilt University Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors
US20220304984A1 (en) 2019-06-12 2022-09-29 Vanderbilt University Amino acid transport inhibitors and the uses thereof
EP3983004A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 TILT Biotherapeutics Oy Oncolytic adenovirus and checkpoint inhibitor combination therapy
MA56533A (fr) 2019-06-18 2022-04-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Combinaison de vaccins contre le virus de l'hépatite b (vhb) et d'anticorps anti-pd-1
JP2022536850A (ja) 2019-06-18 2022-08-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）ワクチンおよび抗ｐｄ－１または抗ｐｄ－ｌ１抗体の組合せ
WO2020260547A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Rigontec Gmbh Design method for optimized rig-i ligands
CN115443329A (zh) 2019-06-27 2022-12-06 乔治华盛顿大学国会特许非营利公司 Hdac6激活的巨噬细胞、其组合物及用途
JP2022539248A (ja) 2019-07-02 2022-09-07 フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター 組換えａｄ３５ベクター及び関連遺伝子治療改善
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
WO2021006199A1 (ja) 2019-07-05 2021-01-14 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ－１／ｃｄ３二重特異性タンパク質による血液がん治療
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3138560A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Shaomeng Wang Imidazopyrimidines as eed inhibitors and the use thereof
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US12036204B2 (en) 2019-07-26 2024-07-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
EP4004548B1 (en) 2019-07-29 2026-01-14 Yeda Research and Development Co. Ltd Methods of treating and diagnosing lung cancer
JP2022546922A (ja) * 2019-07-30 2022-11-10 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 抗ｐｄ－１／ｌａｇ３／ｔｉｇｉｔ三重特異性抗体および抗ｐｄ－１／ｌａｇ３二重特異性抗体
CA3149482A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Mersana Therapeutics, Inc. Bis-[n-((5-carbamoyl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-pyrazol-5-carboxamide] derivatives and related compounds as sting (stimulator of interferon genes) agonists for the treatment of cancer
WO2021023698A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Lanthiopep B.V Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer
PH12022550244A1 (en) 2019-08-05 2022-12-12 Nat Cancer Ct Biomarkers for determining the efficacy of immune checkpoint inhibitors
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
EP4011918A4 (en) 2019-08-08 2023-08-23 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. DUAL SPECIFIC PROTEIN
KR20220061977A (ko) 2019-08-12 2022-05-13 퓨리노미아 바이오테크, 아이엔씨. Cd39 발현 세포의 adcc 표적화를 통해 t 세포 매개 면역 반응을 촉진 및 강화하기 위한 방법 및 조성물
TW202115024A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之咪唑基嘧啶基胺化合物
GB201912107D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Amazentis Sa Combination
KR102231974B1 (ko) * 2019-08-23 2021-03-25 한국과학기술원 사람의 프로그램된 세포사멸 단백질(pd-1)에 선택적으로 결합하는 신규한 폴리펩티드 및 이의 용도
US20220305048A1 (en) 2019-08-26 2022-09-29 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Use of heparin to promote type 1 interferon signaling
CA3151824A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon e3 ligase inhibitors
TW202122420A (zh) 2019-08-30 2021-06-16 美商艾吉納斯公司 抗ｃｄ９６抗體及其使用方法
WO2021048292A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US12121565B2 (en) 2019-09-13 2024-10-22 Duke University Methods of treatment of specific cancers with NLRP3 inhibitors and anti-PD1/PD-L1 antibodies
US20220372160A1 (en) 2019-09-16 2022-11-24 Surface Oncology, Inc. Anti-CD39 Antibody Compositions and Methods
KR20220100858A (ko) 2019-09-17 2022-07-18 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. 치환된 이미다졸 카르복사미드, 및 질병의 치료에서의 이의 용도
KR20220100860A (ko) 2019-09-17 2022-07-18 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. 질병의 치료에 사용하기 위한 치환된, 포화 및 불포화 n-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 화합물
JP2022548747A (ja) 2019-09-17 2022-11-21 バイアル－アールアンドディー インベストメンツ ソシエダッド アノニマ 酸性セラミダーゼ阻害剤としての置換されたｎ－複素環式カルボキサミド及び医薬としてのその使用
MX2022003192A (es) 2019-09-18 2022-04-11 Novartis Ag Proteinas de fusion nkg2d y sus usos.
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
US20220348651A1 (en) 2019-09-18 2022-11-03 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
CN114786776B (zh) 2019-09-18 2026-03-24 拉姆卡普生物阿尔法股份公司 针对ceacam5和cd3的双特异性抗体
US20220380368A1 (en) 2019-09-19 2022-12-01 The Regents Of The University Of Michigan Spirocyclic androgen receptor protein degraders
CA3153777A1 (en) 2019-09-22 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
CN114761012B (zh) 2019-09-24 2025-03-21 米拉蒂治疗股份有限公司 组合疗法
MX2022003719A (es) 2019-09-25 2022-04-26 Surface Oncology Inc Anticuerpos anti-il-27 y sus usos.
KR20220069964A (ko) 2019-09-25 2022-05-27 씨젠 인크. 조혈암의 치료를 위한 항-cd30 adc, 항-pd-1 및 화학치료제 조합
US20220339249A1 (en) 2019-09-25 2022-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Composite biomarker for cancer therapy
AU2020353055B2 (en) 2019-09-26 2024-03-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds
JP7280387B2 (ja) 2019-09-27 2023-05-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 抗原結合タンパク質
WO2021067217A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CA3151322A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
CN115916233A (zh) 2019-10-03 2023-04-04 Xencor股份有限公司 靶向IL-12异源二聚体Fc融合蛋白
WO2021064180A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating macrophages polarization
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
AU2020364007A1 (en) 2019-10-11 2022-04-28 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
GB201914747D0 (en) 2019-10-11 2019-11-27 Ultrahuman Eight Ltd PD1 and vegfr2 dual-binding agents
US12380963B2 (en) 2019-10-14 2025-08-05 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Gene expression signature of hyperprogressive disease (HPD) in patients after anti-PD-1 immunotherapy
TWI891666B (zh) 2019-10-14 2025-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20240301497A1 (en) 2019-10-17 2024-09-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas
TW202128191A (zh) 2019-10-21 2021-08-01 瑞士商諾華公司 Tim-3抑制劑及其用途
CN114786679A (zh) 2019-10-21 2022-07-22 诺华股份有限公司 具有维奈托克和tim-3抑制剂的组合疗法
WO2021078910A1 (en) 2019-10-22 2021-04-29 Institut Curie Immunotherapy targeting tumor neoantigenic peptides
EP4048795A1 (en) 2019-10-23 2022-08-31 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
EP4049675A4 (en) 2019-10-25 2023-11-22 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF ANTI-GARP ANTIBODIES AND IMMUNE REGULATOR
NL2024108B1 (en) 2019-10-26 2021-07-19 Vitroscan B V Methods and apparatus for measuring immune-cell mediated anti-tumoroid responses
CN112724127B (zh) 2019-10-28 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途
MX2022005056A (es) 2019-10-29 2022-05-18 Eisai R&D Man Co Ltd Combinacion de un antagonista de pd-1, un inhibidor tirosina cinasa de vegfr/fgfr/ret y un inhibidor de cbp/beta-catenina para el tratamiento del cancer.
EP4051286A1 (en) 2019-10-29 2022-09-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating uveal melanoma
WO2021087105A1 (en) 2019-10-30 2021-05-06 Duke University Immunotherapy with combination therapy comprising an immunotoxin
US20220380765A1 (en) 2019-11-02 2022-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting nonsense-mediated decay to activate p53 pathway for the treatment of cancer
WO2021091964A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Duke University Treatment for primary and metastatic cancer
KR20220092578A (ko) 2019-11-05 2022-07-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 M-단백질 검정 및 이의 용도
JP2022554346A (ja) 2019-11-05 2022-12-28 セルジーン コーポレーション ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドとの併用療法
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
CA3151629A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Laura E. BENJAMIN Classification of tumor microenvironments
MX2022005222A (es) 2019-11-07 2022-06-08 Genmab As Metodos para tratar el cancer con una combinacion de un anticuerpo anti muerte programada 1 (pd-1) y un conjugado de anticuerpo anti factor tisular-farmaco.
BR112022008191A2 (pt) 2019-11-08 2022-07-12 Bristol Myers Squibb Co Terapia com antagonista de lag-3 para melanoma
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
EP4058593A4 (en) 2019-11-12 2023-11-15 Foundation Medicine, Inc. METHODS FOR DETECTING A FUSION GENE ENCODING A NEO-ANTIGEN
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
WO2021102343A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
EP3824954A1 (en) 2019-11-22 2021-05-26 Centre National de la Recherche Scientifique Device, apparatus and method for minibeam radiation therapy
CN114728941A (zh) 2019-11-22 2022-07-08 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为alk5抑制剂的经取代的1,5-萘啶或喹啉
IL292924A (en) 2019-11-26 2022-07-01 Novartis Ag Chimeric antigen receptors cd19 and cd22 and their uses
CA3162703A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Myst Therapeutics, Llc Method of producing tumor-reactive t cell composition using modulatory agents
JPWO2021106978A1 (ko) 2019-11-27 2021-06-03
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
WO2021113644A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Multivir Inc. Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer
WO2021113679A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
BR112022011268A2 (pt) 2019-12-09 2022-09-06 Seagen Inc Terapia de combinação com antagonista de liv1-adc e pd1
US20230054413A1 (en) 2019-12-13 2023-02-23 Samsung Bioepis Co., Ltd. Stable anti-pd1 antibody pharmaceutical formulations
JP2023505907A (ja) 2019-12-16 2023-02-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Ａｈｒインヒビターとｐｄ１インヒビター抗体との組合せおよび癌の治療におけるその使用
WO2021126725A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted 1,3,8-triazaspiro[4,5]decane-2,4-dione compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) and/or tryptophan 2,3-dioxygenase (tdo) inhibitors
JP2023509359A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法
CN114981265B (zh) 2019-12-18 2025-01-03 Ctxt私人有限公司 化合物
EP4076508A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and vaccine compositions to treat cancers
BR112022009631A2 (pt) 2019-12-19 2022-08-09 Bristol Myers Squibb Co Combinações de inibidores de dgk e antagonistas do ponto de checagem
US20230044381A1 (en) * 2019-12-20 2023-02-09 Guangdong Feipeng Pharmaceutical Co., Ltd Anti-human programmed death-1 monoclonal antibody
MX2022007759A (es) 2019-12-20 2022-07-19 Novartis Ag Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico.
MX2022008208A (es) 2020-01-03 2022-10-21 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende inhibidores de a2a/a2b y proteína de muerte programada 1 /ligando de muerte programada 1 (pd-1/pdl1).
WO2021138407A2 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof
CN116234829A (zh) 2020-01-03 2023-06-06 马伦戈治疗公司 抗tcr抗体分子及其用途
EP4087583B1 (en) 2020-01-07 2026-04-22 Merck Sharp & Dohme LLC Arginase inhibitors and methods of use
WO2021141977A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Improved human methyl thioadenosine/adenosine depleting enzyme variants for cancer therapy
CN115244052A (zh) 2020-01-10 2022-10-25 先天肿瘤免疫公司 Nlrp3调节剂
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
JP2023510393A (ja) 2020-01-17 2023-03-13 ノバルティス アーゲー 骨髄異形成症候群または慢性骨髄単球性白血病の処置に使用するためのｔｉｍ－３阻害剤と低メチル化剤とを含む組合せ
EP4090770A1 (en) 2020-01-17 2022-11-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US20230112470A1 (en) 2020-01-29 2023-04-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of egfr/her2 tyrosine kinase inhibitors and/or her2/her3 antibodies for the treatment of cancers with nrg1 fusions
KR20220133238A (ko) 2020-01-29 2022-10-04 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 Nrg1 융합체가 있는 암의 치료를 위한 포지오티닙의 용도
WO2021152548A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 Benitah Salvador Aznar Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
KR20210097882A (ko) 2020-01-30 2021-08-10 삼성바이오에피스 주식회사 안정한 항-pd-1 항체 약제학적 제제
US20230072528A1 (en) 2020-02-05 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
KR20220139915A (ko) 2020-02-06 2022-10-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-10 및 그의 용도
WO2021167908A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof
IL295896A (en) 2020-02-26 2022-10-01 Biograph 55 Inc c19 c38 bispecific antibodies
JP7817937B2 (ja) 2020-02-27 2026-02-19 ターンストーン バイオロジクス コーポレイション 腫瘍反応性ｔ細胞のエクスビボ富化および増大のための方法ならびに関連するその組成物
TW202146452A (zh) 2020-02-28 2021-12-16 瑞士商諾華公司 結合ｃｄ１２３和ｃｄ３之雙特異性抗體的給藥
EP4110341A2 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Novartis AG A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor
US20230113705A1 (en) 2020-02-28 2023-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer
IL296103A (en) 2020-03-05 2022-11-01 Neotx Therapeutics Ltd Methods and compositions for treating cancer with immune cells
US20230114276A1 (en) * 2020-03-06 2023-04-13 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Modulating anti-tumor immunity
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
US20230235073A1 (en) 2020-03-06 2023-07-27 Ona Therapeutics, S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
EP4114398A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Combination of an lsd-1 inhibitor and nivolumab for use in treating sclc or sqnsclc
US20230093147A1 (en) 2020-03-09 2023-03-23 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions relating to improved combination therapies
EP3878446A1 (en) 2020-03-09 2021-09-15 Universite De Geneve Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof
US20230119066A1 (en) 2020-03-23 2023-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ccr8 antibodies for treating cancer
US12522623B2 (en) 2020-03-26 2026-01-13 Regents Of The University Of Michigan Small molecule STAT protein degraders
US12091681B2 (en) 2020-03-27 2024-09-17 Mendus B.V. Ex vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy
TW202203962A (zh) 2020-03-30 2022-02-01 英商崔澤爾有限公司 用於治療癌症之組合物及方法
TW202204339A (zh) 2020-03-31 2022-02-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 經取代的嘧啶及使用方法
CN113461824A (zh) 2020-03-31 2021-10-01 普米斯生物技术(珠海)有限公司 一种构建多特异性抗体的平台
WO2021202984A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Mersana Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates comprising sting agonists
EP4133107A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Yeda Research and Development Co. Ltd Methods of diagnosing cancer and predicting responsiveness to therapy
EP4134134A4 (en) 2020-04-10 2023-12-27 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. STING AGONISTIC COMPOUND
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
KR20230009386A (ko) 2020-04-10 2023-01-17 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂ-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체로 조작된 세포 요법 관련 방법 및 용도
AU2021257570A1 (en) 2020-04-14 2022-11-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
AU2021256652A1 (en) 2020-04-14 2022-11-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer involving anti-ICOS and anti-PD1 antibodies, optionally further involving anti-tim3 antibodies
CA3179692A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
JP2023523193A (ja) 2020-04-21 2023-06-02 ノバルティス アーゲー Ｃｓｆ－１ｒにより調節される疾患を治療するための投与レジメン
US12159700B2 (en) 2020-04-22 2024-12-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
AR121891A1 (es) 2020-04-22 2022-07-20 Merck Sharp & Dohme CONJUGADOS DE INTERLEUCINA 2 HUMANA SESGADOS AL DÍMERO DEL RECEPTOR DE INTERLEUCINA 2 bgᶜ Y CONJUGADOS CON UN POLÍMERO HIDROSOLUBLE NO PEPTÍDICO
TW202206100A (zh) 2020-04-27 2022-02-16 美商西健公司 癌症之治療
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
AU2021265801B2 (en) 2020-05-01 2026-04-02 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. ILT-binding agents and methods of use thereof
WO2021224186A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Institut Curie New pyridine derivatives as radiosensitizers
BR112022022335A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Teon Therapeutics Inc Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos
CN115836054B (zh) 2020-05-06 2024-12-10 默沙东有限责任公司 Il4i1抑制剂和使用方法
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
WO2021231976A1 (en) 2020-05-14 2021-11-18 Xencor, Inc. Heterodimeric antibodies that bind prostate specific membrane antigen (psma) and cd3
KR20230012559A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 암 치료를 위한 결합 분자
CA3182333A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Institut Curie Single domain antibodies and their use in cancer therapies
AU2021275239A1 (en) 2020-05-21 2022-12-15 Board Of Regents, The University Of Texas System T cell receptors with VGLL1 specificity and uses thereof
MX2022014734A (es) 2020-05-26 2023-03-15 Regeneron Pharma Metodos de tratamiento del cancer de cuello uterino mediante la administracion del anticuerpo inhibidor de pd-1 cemiplimab.
EP4157319A1 (en) 2020-05-28 2023-04-05 Modernatx, Inc. Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer
EP4157923A2 (en) 2020-05-29 2023-04-05 President And Fellows Of Harvard College Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes
WO2021247836A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for targeting shp-2 to overcome resistance
EP4162037A1 (en) 2020-06-03 2023-04-12 MV Biotherapeutics SA Combination of an atp-hydrolyzing enzyme and an immune checkpoint modulator and uses thereof
BR112022023753A2 (pt) 2020-06-03 2022-12-20 Boehringer Ingelheim Int Rhabdovírus recombinante que codifica para uma proteína de fusão fc de domínio extracelular cd80
CN116323607A (zh) 2020-06-10 2023-06-23 施万生物制药研发Ip有限责任公司 用作alk5抑制剂的萘啶衍生物
CA3185455A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Novartis Ag Zbtb32 inhibitors and uses thereof
AR122644A1 (es) 2020-06-19 2022-09-28 Onxeo Nuevas moléculas de ácido nucleico conjugado y sus usos
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
WO2021260443A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
WO2021262969A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
US20230293530A1 (en) 2020-06-24 2023-09-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Agents for sensitizing solid tumors to treatment
CN115916191A (zh) 2020-06-25 2023-04-04 新基公司 用组合疗法治疗癌症的方法
WO2021263166A1 (en) * 2020-06-26 2021-12-30 Sorrento Therapeutics, Inc. Anti-pd1 antibodies and uses thereof
MX2022016548A (es) 2020-06-26 2023-03-14 Amgen Inc Muteínas de il-10 y proteínas de fusión de las mismas.
JP2023532339A (ja) 2020-06-29 2023-07-27 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド サノトランスミッションを促進するためにエンジニアリングされたウイルス及び癌の処置におけるそれらの使用
CN115997123A (zh) 2020-06-30 2023-04-21 国家医疗保健研究所 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法
JP7741831B2 (ja) 2020-06-30 2025-09-18 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
CN116133679A (zh) 2020-06-30 2023-05-16 门德斯有限公司 白血病衍生细胞在卵巢癌疫苗中的用途
MX2023000197A (es) 2020-07-07 2023-02-22 BioNTech SE Arn terapeutico para el cancer positivo para vph.
US12472176B2 (en) 2020-07-07 2025-11-18 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
EP4178680A4 (en) 2020-07-10 2024-07-31 Precigen, Inc. FUSION CONSTRUCTS AND THEIR METHODS OF USE
US20230257365A1 (en) 2020-07-10 2023-08-17 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule androgen receptor protein degraders
US20230233690A1 (en) 2020-07-10 2023-07-27 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
WO2022023379A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for preventing and treating a cancer
US20230271940A1 (en) 2020-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
KR20230050389A (ko) 2020-08-13 2023-04-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-2를 관심 표적 세포로 재지시하는 방법
KR20230074487A (ko) 2020-08-26 2023-05-30 마렝고 테라퓨틱스, 인크. Trbc1 또는 trbc2를 검출하는 방법
JP2023540217A (ja) 2020-08-26 2023-09-22 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｄ－１阻害剤を投与することによりがんを処置する方法
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
BR112023003427A2 (pt) 2020-08-28 2023-03-21 Bristol Myers Squibb Co Terapia com antagonista de lag-3 para carcinoma hepatocelular
US20230321285A1 (en) 2020-08-31 2023-10-12 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
KR102942647B1 (ko) * 2020-08-31 2026-03-20 바이오션, 인코포레이티드 Pd-1에 결합하는 항체 및 이의 용도
AU2021334361A1 (en) 2020-08-31 2023-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
US20230338587A1 (en) 2020-08-31 2023-10-26 Advanced Accelerator Applications International Sa Method of treating psma-expressing cancers
KR20230087451A (ko) 2020-09-02 2023-06-16 주식회사 파멥신 암 환자를 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr-2에 대한 길항제의 조합 요법
JP2023542490A (ja) 2020-09-03 2023-10-10 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｄ－１阻害剤を投与することによりがん疼痛を処置する方法
JP2023542297A (ja) 2020-09-14 2023-10-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 異種プライムブーストワクチン
IL301533A (en) 2020-09-24 2023-05-01 Merck Sharp ַ& Dohme Llc Stable compositions of programmed death receptor 1 (PD-1) antibodies and hyaluronidase variants and parts thereof and methods of using them
JP7846686B2 (ja) 2020-10-02 2026-04-15 ドラセン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 皮下投与のための（ｓ）－イソプロピル２－（（ｓ）－２－アセトアミド－３－（１ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド）－６－ジアゾ－５－オキソヘキサノエートを含む凍結乾燥組成物およびその使用
US20230374160A1 (en) 2020-10-02 2023-11-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of antibodies for treating cancer with reduced cytokine release syndrome
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
US20230374064A1 (en) 2020-10-05 2023-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for concentrating proteins
US20230372397A1 (en) 2020-10-06 2023-11-23 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
JP2023544201A (ja) 2020-10-08 2023-10-20 ターグイミューン セラピューティクス アクチエンゲゼルシャフト がんを処置するための免疫療法
WO2022079270A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 Université D'aix-Marseille Anti-gpc4 single domain antibodies
US20230303604A1 (en) 2020-10-20 2023-09-28 Institut Curie Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer
WO2022084531A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating glioma
WO2022087402A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
US20230330081A1 (en) 2020-10-28 2023-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumors
IL302346A (en) 2020-10-28 2023-06-01 Ikena Oncology Inc Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine
CA3195572A1 (en) * 2020-11-04 2022-05-12 Heidelberg Pharma Research Gmbh Composition comprising a combination of immune checkpoint inhibitor and antibody-amatoxin conjugate for use in cancer therapy
US20220133902A1 (en) * 2020-11-04 2022-05-05 Heidelberg Pharma Research Gmbh Composition Comprising a Combination of Immune Checkpoint Inhibitor and Antibody-Amatoxin Conjugate for Use in Cancer Therapy
JP2023548556A (ja) 2020-11-05 2023-11-17 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｅｇｆｒ抗原を標的とする操作されたｔ細胞受容体および使用方法
US20240025993A1 (en) 2020-11-06 2024-01-25 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
IL302402A (en) 2020-11-08 2023-06-01 Seagen Inc Combined treatment
US20230390303A1 (en) 2020-11-13 2023-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor
CA3201499A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Catamaran Bio, Inc. Genetically modified natural killer cells and methods of use thereof
WO2022101481A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
US20230416838A1 (en) 2020-11-16 2023-12-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
WO2022108931A2 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody
WO2022106505A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Institut Curie Dimers of biguanidines and their therapeutic uses
WO2022115611A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Catamaran Bio, Inc. Cellular therapeutics engineered with signal modulators and methods of use thereof
TWI877433B (zh) 2020-11-30 2025-03-21 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法
WO2022118197A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Pfizer Inc. Time to resolution of axitinib-related adverse events
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
PH12023500013A1 (en) 2020-12-04 2024-03-11 Tidal Therapeutics Inc Ionizable cationic lipids and lipi nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
EP4259149A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022130206A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Pfizer Inc. TGFβr1 INHIBITOR COMBINATION THERAPIES
ES2967381T3 (es) 2020-12-18 2024-04-30 Lamkap Bio Beta Ag Anticuerpos biespecíficos contra CEACAM5 y CD47
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
JP2024501029A (ja) 2020-12-28 2024-01-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１抗体の皮下投与
SMT202500208T1 (it) 2020-12-28 2025-07-22 Bristol Myers Squibb Co Composizioni anticorpali e metodi per il loro uso
MX2023007850A (es) 2020-12-29 2023-09-11 Incyte Corp Terapia combinada que comprende inhibidores de adora2a/adora2b (a2a/a2b), inhibidores de muerte programada/ligando 1 de muerte programada (pd-1/pd-l1) y anticuerpos de cumulo de diferenciacion 73 (anti-cd73).
JP2024503379A (ja) 2021-01-08 2024-01-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗フコシルｇｍ１抗体を使用した組み合わせ療法
JP2024505428A (ja) 2021-01-14 2024-02-06 アンスティテュ キュリー Ｈｅｒ２単一ドメイン抗体バリアントおよびそのｃａｒ
JP2024503480A (ja) 2021-01-19 2024-01-25 ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティ ポリペプチドの骨特異的送達法
CN116963773A (zh) 2021-01-21 2023-10-27 浙江养生堂天然药物研究所有限公司 治疗肿瘤的组合物及方法
AU2022211682A1 (en) 2021-01-22 2023-08-03 Mendus B.V. Methods of tumor vaccination
WO2022162569A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Novartis Ag Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
AU2022212123A1 (en) 2021-01-29 2023-09-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treating cancer with kinase inhibitors
WO2022165001A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Merck Sharp & Dohme Llc Compositions of programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of obtaining the compositions thereof
WO2022161454A1 (zh) * 2021-01-29 2022-08-04 明慧医药（杭州）有限公司 抗原结合蛋白及其用途
WO2022171121A1 (zh) 2021-02-10 2022-08-18 同润生物医药(上海)有限公司 治疗肿瘤的方法和组合
EP4291243A1 (en) 2021-02-12 2023-12-20 Synthorx, Inc. Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof
CN116917273A (zh) 2021-03-02 2023-10-20 葛兰素史克知识产权发展有限公司 作为dnmt1抑制剂的经取代的吡啶
WO2022187419A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of androgen receptor
WO2022187423A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands
WO2022184937A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Leadartis, S.L. Trimeric polypeptides and uses thereof in the treatment of cancer
JP2024511319A (ja) 2021-03-09 2024-03-13 ゼンコア インコーポレイテッド Ｃｄ３及びｃｌｄｎ６に結合するヘテロ二量体抗体
KR20230157388A (ko) 2021-03-12 2023-11-16 멘두스 비.브이. 백신접종의 방법 및 cd47 차단의 용도
WO2022189618A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Institut Curie Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers
WO2022194908A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN117321418A (zh) 2021-03-18 2023-12-29 诺华股份有限公司 癌症生物标志物及其使用方法
CN118459539B (zh) 2021-03-19 2026-01-06 生物治疗探索股份有限公司 用于调节训练免疫的化合物及其使用方法
CN117241832A (zh) 2021-03-19 2023-12-15 海德堡医药研究有限责任公司 B淋巴细胞特异性的鹅膏毒素抗体缀合物
EP4313123A1 (en) 2021-03-23 2024-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in immunosuppressed or immunocompromised patients by administering a pd-1 inhibitor
AU2022246174A1 (en) 2021-03-25 2023-09-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods and compositions for t-cell coculture potency assays and use with cell therapy products
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
US20240344138A1 (en) 2021-03-25 2024-10-17 Feng Biosciences, Inc Targeted therapies in cancer
US20240181052A1 (en) 2021-03-29 2024-06-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
JP2024512669A (ja) 2021-03-31 2024-03-19 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド タノトランスミッションポリペプチド及び癌の処置におけるそれらの使用
JP2024511831A (ja) 2021-03-31 2024-03-15 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 抗原結合タンパク質およびそれらの組み合わせ
JP2024514530A (ja) 2021-04-02 2024-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
US12016860B2 (en) 2021-04-08 2024-06-25 Nurix Therapeutics, Inc. Combination therapies with Cbl-b inhibitor compounds
TW202305009A (zh) 2021-04-08 2023-02-01 美商默沙東有限責任公司 以皮下投予抗pd1抗體治療癌症之方法
CA3214757A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Andreas Loew Multifuntional molecules binding to tcr and uses thereof
AU2022253474A1 (en) 2021-04-08 2023-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for theranostic targeting of parp activity
MX2023011796A (es) 2021-04-09 2024-01-08 Seagen Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos inmunorreceptor de células t con dominios ig e itim (anti-tigit).
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
EP4323356A1 (en) 2021-04-13 2024-02-21 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
CA3235132A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
AU2022262600A1 (en) 2021-04-20 2023-10-05 Seagen Inc. Modulation of antibody-dependent cellular cytotoxicity
US20240158861A1 (en) 2021-04-23 2024-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease
BR112023022439A2 (pt) 2021-04-26 2023-12-26 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantável para liberação sustentada de um composto de fármaco macromolecular
CA3216276A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Yardena Samuels T cell receptors directed against ras-derived recurrent neoantigens and methods of identifying same
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
US12577299B2 (en) 2021-05-07 2026-03-17 Surface Oncology, LLC Anti-IL-27 antibodies and uses thereof
WO2022238386A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Institut Curie Methods for the treatment of cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
US20250282871A1 (en) 2021-05-21 2025-09-11 Tianjin Lipogen Technology Co., Ltd Pharmaceutical combination and use thereof
AU2022281461A1 (en) 2021-05-25 2024-01-04 Edelweiss Immune Inc C-x-c motif chemokine receptor 6 (cxcr6) binding molecules, and methods of using the same
WO2022247972A2 (es) 2021-05-26 2022-12-01 Centro De Inmunologia Molecular Uso de composiciones terapéuticas para el tratamiento de pacientes con tumores de origen epitelial
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
TW202307210A (zh) 2021-06-01 2023-02-16 瑞士商諾華公司 Ｃｄ１９和ｃｄ２２嵌合抗原受體及其用途
EP4346904A1 (en) 2021-06-03 2024-04-10 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
CA3218590A1 (en) 2021-06-07 2022-12-15 Providence Health & Services - Oregon Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20240254226A1 (en) 2021-06-10 2024-08-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment method by combined use of cd47 inhibitory substance, immune checkpoint inhibitory substance, and standard therapy
TW202317623A (zh) 2021-06-14 2023-05-01 美商再生元醫藥公司 基於il2之治療劑及其使用方法
US20240287199A1 (en) 2021-06-18 2024-08-29 Alligator Bioscience Ab Novel combination therapies and uses thereof
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US20240316104A1 (en) 2021-06-29 2024-09-26 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof
JP2024527322A (ja) 2021-07-02 2024-07-24 イエール ユニバーシティ がんを治療するための組成物および方法
MX2024000357A (es) 2021-07-07 2024-02-12 Incyte Corp Compuestos triciclicos como inhibidores de homologo de oncogen viral de sarcoma de rata kirsten (kras).
JP2024525758A (ja) 2021-07-13 2024-07-12 ビオンテック・ソシエタス・エウロパエア がんのための併用療法におけるｃｄ４０およびｃｄ１３７に対する多重特異性結合剤
US12600717B2 (en) 2021-07-14 2026-04-14 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
MX2024000406A (es) 2021-07-19 2024-04-18 Regeneron Pharma Combinacion de inhibidores de puntos de control y un virus oncolitico para el tratamiento del cancer.
AU2022320051A1 (en) 2021-07-30 2024-01-25 ONA Therapeutics S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
EP4377348A1 (en) 2021-07-30 2024-06-05 Seagen Inc. Treatment for cancer
EP4380980A1 (en) 2021-08-03 2024-06-12 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific antibodies and methods of use
US20250114452A1 (en) 2021-08-04 2025-04-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Lat activating chimeric antigen receptor t cells and methods of use thereof
US20250135232A1 (en) 2021-08-05 2025-05-01 Institut Curie Scanning dynamic device for minibeams production
MX2024002281A (es) 2021-08-23 2024-05-20 Immunitas Therapeutics Inc Anticuerpos anti-cd161 y usos de los mismos.
WO2023034864A1 (en) 2021-08-31 2023-03-09 Yale University Compositions and methods for treating cancers
US12441742B2 (en) 2021-08-31 2025-10-14 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of KRAS
US20240368280A1 (en) 2021-09-02 2024-11-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Anti-cecam6 antibodies with reduced side-effects
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
CA3231180A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Redona Therapeutics, Inc. Papd5 and/or papd7 inhibiting 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
WO2023041744A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Institut Curie Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
JP2024536133A (ja) 2021-09-29 2024-10-04 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 抗ｈｓｐ７０抗体およびその治療的使用
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
CN118369419A (zh) 2021-10-05 2024-07-19 赛托维亚治疗有限责任公司 自然杀伤细胞及其使用方法
WO2023057882A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Pfizer Inc. Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer
US20250002600A1 (en) 2021-10-06 2025-01-02 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination therapy
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
WO2023064857A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
WO2023062048A1 (en) * 2021-10-14 2023-04-20 F. Hoffmann-La Roche Ag Alternative pd1-il7v immunoconjugates for the treatment of cancer
KR20240099161A (ko) 2021-10-20 2024-06-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Bcma를 표적화하는 조성물 및 이의 사용 방법
WO2023066322A1 (zh) 2021-10-21 2023-04-27 杭州阿诺生物医药科技有限公司 一种融合多肽及其用途
US20240409934A1 (en) 2021-10-25 2024-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Foxo1-targeted therapy for the treatment of cancer
WO2023077034A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing immune cells
IL312110A (en) 2021-10-29 2024-06-01 Seagen Inc Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-cd30 antibody-drug conjugate
KR20240099362A (ko) 2021-10-29 2024-06-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈액암에 대한 lag-3 길항제 요법
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
US20240426823A1 (en) 2021-11-03 2024-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc)
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
IL312249A (en) 2021-11-12 2024-06-01 Advanced Accelerator Applications Combination therapy for treating lung cancer
WO2023083379A1 (zh) 2021-11-15 2023-05-19 中国科学院生物物理研究所 一种以白介素15为活性成份的融合蛋白构建体及其应用
WO2023089032A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Institut Curie Methods for the treatment of hrd cancer and brca-associated cancer
WO2023091746A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
WO2023099763A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Institut Curie Sirt6 inhibitors for use in treating resistant hrd cancer
TW202329937A (zh) 2021-12-03 2023-08-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｋ１２抑制劑
WO2023104910A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Tessa Therapeutics Ltd. Treatment of lymphoma
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
JP2025500922A (ja) 2021-12-16 2025-01-15 ヴァレリオ・セラピューティクス 新規のコンジュゲートされた核酸分子及びその使用
US20250302950A1 (en) 2021-12-20 2025-10-02 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
WO2023118165A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CA3244187A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Incyte Corporation SALTS AND SOLID FORMS OF AN FGFR INHIBITOR AND THEIR METHODS OF PREPARATION
KR20240130705A (ko) 2021-12-30 2024-08-29 네오이뮨텍, 인코퍼레이티드 Il-7 단백질 및 vegf 길항제의 조합으로 종양을 치료하는 방법
KR20240130137A (ko) 2022-01-07 2024-08-28 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중특이적 항-MUC16 x 항-CD3 항체 단독으로 또는 항-PD-1 항체와의 조합으로 재발성 난소암을 치료하는 방법
CA3249004A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Polytherapy for Hepatocellular Carcinoma
WO2023154799A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination immunotherapy for treating cancer
EP4479388A1 (en) 2022-02-14 2024-12-25 Gilead Sciences, Inc. Antiviral naphthyridinone compounds
US20250152643A1 (en) 2022-02-17 2025-05-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer
US20230277669A1 (en) 2022-02-24 2023-09-07 Amazentis Sa Uses of urolithins
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
IL314840A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Mabxience Res S L Stable Antibody Formulations
EP4490151A1 (en) 2022-03-07 2025-01-15 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
CN119156403A (zh) 2022-03-08 2024-12-17 阿伦蒂斯治疗股份公司 抗紧密连接蛋白-1抗体增加t细胞可用性的用途
US20250188182A1 (en) 2022-03-10 2025-06-12 Genexine, Inc. Triple combination drug dosing therapy for head and neck cancer treatment
KR20240161968A (ko) 2022-03-16 2024-11-13 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 다중 특이적 분자와 면역 체크 포인트 저해제의 조합
KR20240159849A (ko) 2022-03-17 2024-11-06 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중특이적 항-MUC16 x 항-CD3 항체 단독으로 또는 항-PD-1 항체와 병용으로 재발성 상피 육종을 치료하는 방법
EP4493575A1 (en) 2022-03-18 2025-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
JP2025510795A (ja) 2022-03-24 2025-04-15 アンスティテュ・クリー 神経膠芽腫における腫瘍転位因子由来のネオ抗原ペプチドを標的化する免疫療法
WO2023187024A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Institut Curie Modified rela protein for inducing interferon expression and engineered immune cells with improved interferon expression
WO2023192478A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
EP4504244A1 (en) 2022-04-07 2025-02-12 Institut Curie Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor with cd40 and uses thereof for anti-cancer therapy
US20260042840A1 (en) 2022-04-07 2026-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
WO2023194608A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Institut Curie Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor and uses thereof for anti-cancer therapy
WO2023196988A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Modernatx, Inc. Methods of use of mrnas encoding il-12
US20230326022A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures
CA3248034A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. METHODS FOR EXPANSION OF TIL CELLS BY MEANS OF SPECIFIC CYTOKINE COMBINATIONS AND/OR AKT INHIBITOR TREATMENT
EP4514382A1 (en) 2022-04-28 2025-03-05 Musc Foundation for Research Development Chimeric antigen receptor modified regulatory t cells for treating cancer
WO2023213764A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Fusion polypeptide comprising an anti-pd-l1 sdab and a member of the tnfsf
WO2023213763A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
TW202413412A (zh) 2022-05-12 2024-04-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 在組合療法中能夠結合到ｃｄ２７之結合劑
KR20250010677A (ko) 2022-05-16 2025-01-21 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중특이적 항-PSMA x 항-CD3 항체를 단독으로 또는 항-PD-1 항체와 병용으로 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법
CN119255825A (zh) 2022-05-24 2025-01-03 第一三共株式会社 抗-cdh6抗体-药物缀合物的剂量方案
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
WO2023230128A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Surface Oncology, Inc. Use of anti-il-27 antibodies
AR129423A1 (es) 2022-05-27 2024-08-21 Viiv Healthcare Co Compuestos útiles en la terapia contra el hiv
EP4532010A1 (en) 2022-05-27 2025-04-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of cd38-binding fusion protein
EP4531916A1 (en) 2022-06-02 2025-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
TW202412744A (zh) 2022-06-07 2024-04-01 瑞士商意梭凱普公司 包括應用在食道黏膜之藥劑的藥物遞送系統及其應用
PE20250927A1 (es) 2022-06-08 2025-04-02 Incyte Corp Compuestos triciclicos de triazolo como inhibidores de dgk
WO2023240156A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Tidal Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
CA3259108A1 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Cephalon Llc Attenuated Anti-PD1-IL2 Immunoconjugates and Their Uses
US20250230256A1 (en) 2022-06-16 2025-07-17 Lamkap Bio Beta Ltd Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3
EP4543923A1 (en) 2022-06-22 2025-04-30 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
AR129675A1 (es) 2022-06-22 2024-09-18 Incyte Corp Inhibidores de cdk12 de aminas biciclicas
GB202209518D0 (en) 2022-06-29 2022-08-10 Snipr Biome Aps Treating & preventing E coli infections
KR20250034101A (ko) 2022-07-01 2025-03-10 트랜스진 계면활성제-단백질-d 및 tnfsf의 구성원을 포함하는 융합 단백질
WO2024015803A2 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Autonomous Therapeutics, Inc. Encrypted rna and methods of its use
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
EP4554943A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
US12600723B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
US12600722B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
EP4310197A1 (en) 2022-07-21 2024-01-24 Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy
IL318220A (en) * 2022-07-25 2025-03-01 Agensys Inc Methods for treating patients with locally advanced or metastatic urinary tract cancer with antibody drug conjugates (ADCs) that bind 191P4D12 proteins in combination with pembrolizumab
KR20250044313A (ko) 2022-07-27 2025-03-31 아스트라제네카 아베 Pd-1/pd-l1 저해제와 인터루킨-12를 발현하는 재조합 바이러스의 조합물
WO2024023750A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and bispecific checkpoint inhibitor
IL318426A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Regeneron Pharma Methods for treating metastatic castration-resistant prostate cancer using bispecific antibodies against PSMA and CD28 in combination with anti-PD-1 antibodies
WO2024028794A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Temple Therapeutics BV Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders
WO2024028386A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Ose Immunotherapeutics Multifunctional molecule directed against cd28
CA3263560A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. GPRC5D AND BCMA SPECIFIC CHIMERICAL ANTIGENIC RECEPTORS
WO2024033400A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer
WO2024040175A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Pulmatrix Operating Company, Inc. Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor
WO2024043227A1 (ja) 2022-08-23 2024-02-29 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
CN119630431A (zh) 2022-08-26 2025-03-14 卫材R&D管理有限公司 抗体药物缀合物
WO2024054418A1 (en) * 2022-09-08 2024-03-14 Cugene Inc. Sequence optimization of a pd1 blocking antibody
EP4587040A1 (en) 2022-09-14 2025-07-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy
WO2024068617A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Institut Curie Myeloid cells expressing il-2 and uses thereof for quick anticancer therapy
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
KR20250099774A (ko) 2022-10-03 2025-07-02 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중특이적 egfr x cd28 항체를 단독으로 또는 항-pd-1 항체와 조합하여 사용하여 암을 치료하는 방법
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
EP4606384A1 (en) 2022-10-19 2025-08-27 Astellas Pharma, Inc. Use of anti-cldn4-anti-cd137 bispecific antibody combined with pd-1 signal inhibitor for cancer treatment
EP4604939A1 (en) 2022-10-20 2025-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination therapy for the treatment of cancer
EP4605422A2 (en) 2022-10-20 2025-08-27 Repertoire Immune Medicines, Inc. Cd8 t cell targeted il2
WO2024084034A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of osteoarthritis
AU2023369055A1 (en) 2022-10-24 2025-05-15 Cancer Research Technology Limited Tumour sensitisation to checkpoint inhibitors with redox status modifier
WO2024089417A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Tumour stratification for responsiveness to an immune checkpoint inhibitor
CN116041539B (zh) * 2022-10-31 2023-07-21 山东博安生物技术股份有限公司 Il-2突变体免疫缀合物
US20240165257A1 (en) 2022-11-01 2024-05-23 Heidelberg Pharma Research Gmbh Anti-gucy2c antibody and uses thereof
WO2024097328A1 (en) * 2022-11-03 2024-05-10 Incyte Corporation Combination therapies comprising an anti-gitr antibody for treating cancers
WO2024102722A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Neoimmunetech, Inc. Methods of treating a tumor with an unmethylated mgmt promoter
AR131099A1 (es) 2022-11-18 2025-02-19 Incyte Corp Fluoroalquenos heteroarílicos como inhibidores de dgk
EP4623072A2 (en) 2022-11-21 2025-10-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
IL320971A (en) 2022-11-24 2025-07-01 Beigene Switzerland Gmbh Anti-CEA antibody-drug conjugates and methods of use
AU2023404228A1 (en) 2022-11-29 2025-06-19 Adlai Nortye Biopharma Co., Ltd. Fusion polypeptide and use thereof
EP4626552A1 (en) 2022-12-01 2025-10-08 MedImmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies
AU2023402712A1 (en) 2022-12-01 2025-05-08 Innate Pharma Compositions and methods for neoadjuvant treatment in cancer comprising anti-cd39 antibodies
JP2025541738A (ja) 2022-12-01 2025-12-23 ビオンテック・ソシエタス・エウロパエア 抗ｐｄ１ａｂと化学療法での併用療法におけるｃｄ４０およびｃｄ１３７に対する多重特異性抗体
CN120712102A (zh) 2022-12-13 2025-09-26 朱诺治疗学股份有限公司 对baff-r和cd19具特异性的嵌合抗原受体及其方法和用途
KR20250120305A (ko) 2022-12-14 2025-08-08 아스텔라스 파마 유럽 비.브이. Cldn18.2 및 cd3에 결합하는 2중 특이성 결합제와 면역 체크포인트 저해제를 수반한 조합 요법
CN120731228A (zh) 2022-12-21 2025-09-30 百时美施贵宝公司 肺癌的组合疗法
WO2024151687A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Genetic switches and their use in treating cancer
WO2024150177A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Advesya Treatment methods for solid tumors
AR131101A1 (es) 2023-01-12 2025-02-19 Incyte Corp Heteroarilfluoroalquenos como inhibidores de dgk
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy
KR20250135302A (ko) 2023-01-19 2025-09-12 비원 메디슨즈 아이 게엠베하 항-cmet 항체 및 사용 방법
CR20250279A (es) 2023-01-20 2025-08-25 Boehringer Ingelheim Int Proteínas de fusión fc de il-12
WO2024160721A1 (en) 2023-01-30 2024-08-08 Kymab Limited Antibodies
JP2026505276A (ja) 2023-01-31 2026-02-13 ユニバーシティ オブ ロチェスター Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症を治療するための免疫チェックポイント遮断療法
JP2026506893A (ja) 2023-02-23 2026-02-27 イムチェック セラピューティクス エスエーエス Ｂｔｎ３ａ活性化抗体と免役チェックポイント阻害剤の併用
TW202436354A (zh) 2023-03-06 2024-09-16 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 抗cldn6抗體以及其使用方法
AR132063A1 (es) 2023-03-06 2025-05-21 Beigene Switzerland Gmbh Anticuerpos multiespecíficos anti-cldn6 y anti-cd3 y métodos de uso
AR132062A1 (es) 2023-03-06 2025-05-21 Beigene Switzerland Gmbh Anticuerpos multiespecíficos anti-cd3 y métodos de uso
CN120957714A (zh) 2023-03-07 2025-11-14 光治疗Asa公司 膀胱癌疗法
JP2026510460A (ja) 2023-03-13 2026-04-06 エイチ．リー モフィット キャンサー センター アンド リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド 選択された腫瘍浸潤リンパ球の組成物ならびに関連するその生成及び使用方法
CN120936385A (zh) 2023-03-13 2025-11-11 海德堡医药研究有限责任公司 用于在癌症治疗中使用的皮下施用的抗体-药物缀合物
WO2024192033A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating melanoma
JP2026510584A (ja) 2023-03-13 2026-04-08 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ１－ｌａｇ３二重特異性抗体およびｈｌａ－ｇ ｔ細胞二重特異性抗体を用いる併用療法
WO2024196952A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Tumor subtype assessment for cancer therapy
WO2024194401A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Institut Curie Vps4b inhibitor for use in methods for the treatment of hrd cancer
WO2024194402A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Institut Curie Farnesyl transferase inhibitor for use in methods for the treatment of hrd cancer
WO2024194673A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Institut Curie Methods for the treatment of dedifferentiated liposarcoma
JP2026510999A (ja) 2023-03-21 2026-04-10 バイオグラフ ５５，インク． Ｃｄ１９／ｃｄ３８多重特異性抗体
WO2024200571A1 (en) 2023-03-28 2024-10-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for discriminating mono-immunotherapy from combined immunotherapy in cancers
TW202444760A (zh) 2023-03-29 2024-11-16 日商第一三共股份有限公司 抗ｃｄ２５抗體及抗ｃｄ２５抗體－藥物複合體
TW202502311A (zh) 2023-03-29 2025-01-16 美商默沙東有限責任公司 Il4i1抑制劑及其使用方法
CN121620391A (zh) 2023-04-06 2026-03-06 金麦安博股份有限公司 用于治疗癌症的针对pd-l1和cd137的多特异性结合剂
WO2024215787A1 (en) 2023-04-11 2024-10-17 Ngm Biopharmaceuticals, Inc. Methods of treating osteosarcoma using lair1 binding agents and pd-1 antagonists
WO2024216028A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Agenus Inc. Methods of treating cancer using an anti-ctla4 antibody and an enpp1 inhibitor
EP4695290A1 (en) 2023-04-13 2026-02-18 Institut Curie Methods for the treatment of t-cell acute lymphoblastic leukemia
WO2024213533A1 (en) 2023-04-13 2024-10-17 Alligator Bioscience Ab Combination therapies
GEAP202616866A (en) 2023-04-18 2026-02-10 Incyte Corp 2-azabicyclo[2.2.1]heptane kras inhibitors
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
EP4701650A2 (en) 2023-04-26 2026-03-04 Isabella Pharma B.V. Methods of treating cancer by administering immunogenic compositions and a pd-1 inhibitor
WO2024228167A1 (en) 2023-05-03 2024-11-07 Iox Therapeutics Inc. Inkt cell modulator liposomal compositions and methods of use
WO2024229461A2 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Novasenta, Inc. Anti-cd161 antibodies and methods of use thereof
WO2024231384A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Compositions for treating senescence related disease
CN121285385A (zh) 2023-05-12 2026-01-06 金麦安博股份有限公司 能够与ox40结合的抗体、其变体及其用途
WO2024236048A1 (en) 2023-05-16 2024-11-21 Nh Theraguix Combination therapy for treating tumors with radiotherapy
WO2024245951A1 (en) 2023-05-26 2024-12-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Combination of slc8a1 inhibitor and mitochondria-targeted antioxidant for treating melanoma
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
WO2024256635A1 (en) 2023-06-15 2024-12-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Dpm1 inhibitor for treating cancer
WO2024261239A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Imcheck Therapeutics Bispecific antibodies targeting btn3a and the pd-1/pd-l1 inhibitory axis
WO2025006811A1 (en) 2023-06-27 2025-01-02 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing immune cells
WO2025002263A1 (zh) 2023-06-30 2025-01-02 默沙东有限责任公司 治疗组合及其用途和治疗方法
AU2024311205A1 (en) 2023-06-30 2026-01-22 Merck Sharp & Dohme Llc Treatment method and use of pharmaceutical combination containing conjugate
CA3221817A1 (en) * 2023-06-30 2025-06-13 Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. Combination therapies for the treatment of cancer
IL304887A (en) 2023-07-31 2025-02-01 Yeda Res & Dev T-cell receptor directed against RAS neoantigen
WO2025030041A1 (en) 2023-08-02 2025-02-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating metastatic castration-resistant prostate cancer with bispecific anti-psma x anti-cd28 antibodies
CN121620536A (zh) 2023-08-02 2026-03-06 瑞泽恩制药公司 用双特异性抗PSMAx抗CD28抗体治疗透明细胞肾细胞癌的方法
WO2025034883A1 (en) 2023-08-08 2025-02-13 Quanta Therapeutics, Inc. Combination therapies with kras modulators
CN121712571A (zh) 2023-08-15 2026-03-20 百时美施贵宝公司 陶瓷羟基磷灰石色谱流通法
AU2024326076A1 (en) 2023-08-15 2026-02-12 Gilead Sciences, Inc. Treatment of non-small cell lung cancer using sacituzumab govitecan and an anti-pd-1 antibody or antigen binding fragment thereof
WO2025042742A1 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising antibodies that bind bcma and cd3 and methods of treatment
WO2025043151A2 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Incyte Corporation Bicyclic dgk inhibitors
WO2025050009A2 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Children's Hospital Medical Center Identification of targets for immunotherapy in melanoma using splicing-derived neoantigens
AU2024330458A1 (en) 2023-09-01 2026-02-12 Amgen Inc. Molecules for treatment of cancer
WO2025051895A1 (en) 2023-09-06 2025-03-13 Novimmune Sa Combination therapy with a cea x cd28 bispecific antibody and blocking anti-pd-1 antibodies for enhanced in vivo anti-tumor activity
WO2025056180A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 BioNTech SE Methods of treatment using agents binding to epcam and cd137 in combination with pd-1 axis binding antagonists
WO2025068393A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Institut Curie Methods for the treatment of fibrotic related diseases
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma
WO2025077212A1 (zh) * 2023-10-08 2025-04-17 广东菲鹏制药股份有限公司 抗pd1-il10融合蛋白及其应用
US20250114468A1 (en) 2023-10-09 2025-04-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer with a combination of a pd1 inhibitor and a targeted immunocytokine
AU2024357850A1 (en) 2023-10-09 2026-04-23 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
WO2025080865A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Turnstone Biologics Corp. Combination of tumor infiltrating lymphocytes (til) and low dose radiation
TW202515903A (zh) 2023-10-12 2025-04-16 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 手術前後基於抗ｐｄ－１之治療
WO2025078632A1 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from cancer
AU2024357587A1 (en) 2023-10-13 2026-04-02 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies for treating cancers
WO2025096638A2 (en) 2023-10-30 2025-05-08 Turnstone Biologics Corp. Genetically modified tumor infilitrating lymphocytes and methods of producing and using the same
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2025093824A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Tilt Biotherapeutics Oy Oncolytic adenovirus, immune checkpoint inhibitor and chemoterapeutic agent combination therapy of cancer
WO2025096843A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Amgen Inc. Bispecific molecules
WO2025106736A2 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating lung cancer
WO2025106905A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Quanta Therapeutics, Inc. Combination therapies with a kras modulator and an immunomodulator inhibitor
WO2025109597A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. T cell receptors directed against androgen receptor mutation
TW202539732A (zh) 2023-11-29 2025-10-16 美商再生元醫藥公司 以雙特異性抗muc16×抗cd28抗體與抗pd-1抗體之組合或與雙特異性抗muc16×抗cd3抗體之組合治療復發性卵巢癌及子宮內膜癌之方法
TW202540189A (zh) 2023-11-30 2025-10-16 德商生物新技術公司 在組合療法中能夠結合ｏｘ４０之抗體
TW202523667A (zh) 2023-12-05 2025-06-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
US20250186450A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Incyte Corporation COMBINATION THERAPY COMPRISING DGK INHIBITORS and PD-1/PD-L1 INHIBITORS
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
WO2026033885A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
AR134560A1 (es) 2023-12-08 2026-01-28 Astellas Pharma Inc Terapia de combinación que implica agentes de unión biespecíficos que se unen a cldn18.2 y cd3 y agentes que estabilizan o aumentan la expresión de cldn18.2
WO2025128465A1 (en) * 2023-12-12 2025-06-19 Merck Sharp & Dohme Llc Methods of purifying anti-pd-1 antibodies or antigen-binding fragments thereof using mixed-mode anion-exchange chromatography
TW202542187A (zh) 2023-12-12 2025-11-01 美商再生元醫藥公司 以雙特異性抗muc16x抗cd3抗體單獨或與抗pd-1抗體組合治療子宮內膜癌之方法
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2025132479A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Flt3 inhibitor for modulating macrophages polarization
US20250195677A1 (en) 2023-12-19 2025-06-19 Cephalon Llc Uses for attenuated il-2 immunoconjugates
WO2025132695A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Recombinant rhabdovirus encoding for a gasdermin
WO2025133175A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Egle Therapeutics Immunocytokine for cancer treatment
EP4574165A1 (en) 2023-12-21 2025-06-25 Egle Therapeutics Immunocytokine for cancer treatment
WO2025132770A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Affitins for the treatment of cancer
WO2025145207A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy of kras inhibitor and treg-depleting agent
WO2025146131A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Beigene, Ltd. ANTI-FGFR2b ANTIBODIES, CONJUGATES AND METHODS OF USE
WO2025151487A2 (en) 2024-01-08 2025-07-17 Regents Of The University Of Michigan Small-molecule inhibitors of adar1
WO2025151800A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Autonomous Therapeutics, Inc. Programmable, rna editor-controlled nucleic acid dose amplifiers and their methods of use
WO2025151803A1 (en) 2024-01-10 2025-07-17 Autonomous Therapeutics, Inc. Alphaviral encrypted rnas and their methods of use
WO2025153834A1 (en) 2024-01-19 2025-07-24 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a hepatocellular carcinoma (hcc)
WO2025158077A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Institut Curie Lipid degraders to trigger ferroptosis in cancer
TW202545567A (zh) 2024-01-30 2025-12-01 美商思進公司 抗ｐｄ－ｌ１抗體和抗體－藥物共軛體及彼等在治療癌症的用途
WO2025170888A1 (en) 2024-02-05 2025-08-14 Signalchem Lifesciences Corporation A combination of the axl inhibitor slc-391 and a pd-1 inhibitor for use in the treatment of blood cancer
TW202543581A (zh) 2024-02-12 2025-11-16 美商艾伊拉醫療公司 遞送組成物
TW202600608A (zh) 2024-02-27 2026-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗ｃｅａｃａｍ５抗體及其用途
EP4658320A1 (en) 2024-02-27 2025-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibody drug conjugates
WO2025191529A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Biohaven Therapeutics Ltd. Next generation riluzole prodrugs
WO2025202213A1 (en) 2024-03-26 2025-10-02 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Lipid nanoparticle loaded with antitumoral agent and functionnalized to target immosuppressive cells
WO2025207705A1 (en) 2024-03-26 2025-10-02 Amgen Inc. Cancer treatments using mta-cooperative prmt5 inhibitors
WO2025202971A1 (en) 2024-03-27 2025-10-02 Novartis Ag Kras g12c inhibitor for use for the treatment of non-small cell lung cancer
TW202602434A (zh) 2024-03-27 2026-01-16 瑞士商諾華公司 Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ抑制劑之治療用途
WO2025202450A1 (en) 2024-03-28 2025-10-02 Institut Curie Myeloid cells modified by cytokine chimeric receptor and uses thereof
EP4624494A1 (en) 2024-03-29 2025-10-01 Institut Curie Her2 single domain antibody and uses thereof
WO2025210123A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical composition for treating cancers
WO2025213154A1 (en) 2024-04-05 2025-10-09 Amgen Inc. Gastrointestinal cancer treatments using mta-cooperative prmt5 inhibitors
WO2025210252A1 (en) 2024-04-05 2025-10-09 Institut Curie Modulators of fam118b protein for use in therapy
WO2025219330A1 (en) 2024-04-15 2025-10-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Detection of ppix for use in methods for melanoma ferroptosis sensitivity and targeted therapy resistance prediction
WO2025219595A1 (en) 2024-04-19 2025-10-23 Biper Therapeutics Method for combination treatments using alkynylbenzenesulphonamides for cancer therapy
WO2025223372A1 (en) 2024-04-22 2025-10-30 Fujian Haixi Pharmaceuticals Co., Ltd. Combination comprising a pd-1 inhibitor and a pyridine compound for use in treating solid tumors
WO2025228998A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of hdac4 inhibitors for the treatment of melanoma
WO2025233224A1 (en) 2024-05-09 2025-11-13 F. Hoffmann-La Roche Ag Use of atr inhibitors in combination with anti-pd(l)1 therapy
WO2025232879A1 (en) 2024-05-10 2025-11-13 Cytocares (Shanghai) Inc. Anti-lilrb2 monospecific and bispecific antibody constructs and uses thereof
WO2025240670A2 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Abalytics Oncology, Inc. Anti-pd-1 antibodies and related binding molecules and methods and uses thereof
WO2025245256A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Tizona Therapeutics, Inc. Combination therapy involving anti-hla-g antibodies and anti- egfr antibodies or anti-pd-1 antibodies
WO2025242910A1 (en) 2024-05-23 2025-11-27 Egle Therapeutics Il18r agonist antibodies and uses thereof
EP4653460A1 (en) 2024-05-23 2025-11-26 Egle Therapeutics Il18r agonist antibodies and uses thereof
WO2025245489A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of tumors in subjects having fgl-1 positive samples
WO2025247829A1 (en) 2024-05-27 2025-12-04 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical composition for treating prostate cancer
WO2025248505A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Wayne State University Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders
WO2025252855A1 (en) 2024-06-05 2025-12-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale IL-15 MUTEINS WITH PH-DEPENDENT BINDING FOR IL-15Rbeta
WO2025252857A1 (en) 2024-06-05 2025-12-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Il-15 muteins with ph-dependent binding for il-15ralpha
WO2025257588A1 (en) 2024-06-10 2025-12-18 Affimed Gmbh Cd16a/tumor antigen polyspecific binder for use in the treatment of immune checkpoint inhibitor resistance
WO2025257220A1 (en) 2024-06-10 2025-12-18 Merck Patent Gmbh Muc-1 conditional cd40 agonists
GB202408360D0 (en) 2024-06-11 2024-07-24 Cancer Research Tech Ltd Tumour sensitisation
WO2025259515A2 (en) 2024-06-11 2025-12-18 Amgen Inc. Combination treatment
WO2026006604A1 (en) 2024-06-26 2026-01-02 Lyell Immunopharma, Inc. Feeder cell replacement
WO2026003224A2 (en) 2024-06-26 2026-01-02 Iomx Therapeutics Ag Bispecific antigen binding proteins (abp) targeting immune checkpoint molecules and both leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2; combinations and uses thereof
WO2026015612A1 (en) 2024-07-10 2026-01-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating smarcb1-deficient cancers
WO2026017820A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Egle Therapeutics Fusion protein for cancer treatment
EP4681780A1 (en) 2024-07-18 2026-01-21 Egle Therapeutics Immunocytokine for cancer treatment
WO2026035860A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Teon Therapeutics, Inc. Formulations of adenosine receptor antagonist
WO2026035866A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with a lag-3 inhibitor and a pd-1 inhibitor
WO2026037839A2 (en) 2024-08-12 2026-02-19 ONA Therapeutics S.L. Anti-fgfr4 molecules and uses thereof
WO2026050572A2 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules binding to tcr and uses thereof
EP4707295A1 (en) 2024-09-05 2026-03-11 Egle Therapeutics Interleukin-2 variants with modified biological activity
WO2026055167A1 (en) 2024-09-05 2026-03-12 Surface Oncology, LLC Anti-il-27 antibodies and use of biomarkers in uses thereof
EP4707296A1 (en) 2024-09-05 2026-03-11 Egle Therapeutics Interleukin-2 variants with modified biological activity
WO2026055168A1 (en) 2024-09-06 2026-03-12 Surface Oncology, LLC Anti-il-27 antibodies and uses and doses thereof
WO2026059920A1 (en) 2024-09-10 2026-03-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple myeloma with bcma inhibitors in combination with pd1/pd-l1 inhibitors
WO2026060143A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2026057739A1 (en) 2024-09-12 2026-03-19 BioNTech SE Combination therapy comprising anti-ctla4 antibodies and anti-pd-1 antibodies for platinum-resistant ovarian cancer treatment
WO2026060384A1 (en) 2024-09-16 2026-03-19 Quanta Therapeutics, Inc. Combination therapies with kras modulators
WO2026072557A2 (en) 2024-09-24 2026-04-02 Genzyme Corporation Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
WO2026076207A1 (en) 2024-10-04 2026-04-09 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as inhibitors of tyk2 and/or jak1

Family Cites Families (84)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
ATE87659T1 (de) 1986-09-02 1993-04-15 Enzon Lab Inc Bindungsmolekuele mit einzelpolypeptidkette.
DE3920358A1 (de) 1989-06-22 1991-01-17 Behringwerke Ag Bispezifische und oligospezifische, mono- und oligovalente antikoerperkonstrukte, ihre herstellung und verwendung
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
DE69232137T2 (de) 1991-11-25 2002-05-29 Enzon Inc Multivalente antigen-bindende proteine
IL108501A (en) 1994-01-31 1998-10-30 Mor Research Applic Ltd Antibodies and pharmaceutical compositions containing them
CA2143491C (en) 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
IL129299A0 (en) 1999-03-31 2000-02-17 Mor Research Applic Ltd Monoclonal antibodies antigens and diagnosis of malignant diseases
EP1210424B1 (en) 1999-08-23 2007-02-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel b7-4 molecules and uses therefor
EP1210428B1 (en) 1999-08-23 2015-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
EP2388590A1 (en) 2001-04-02 2011-11-23 Dana Farber Cancer Institute PD-1, a receptor for B7-4, and uses thereof
AR036993A1 (es) 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
WO2003011911A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specifique pour pd-1
IL149820A0 (en) 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
ES2350687T3 (es) 2002-07-03 2011-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composiciones de inmunopotenciación.
CN1753912B (zh) 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US7563869B2 (en) 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
ES2671893T3 (es) 2004-10-06 2018-06-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1 y PD-1 en el tratamiento del carcinoma de células renales
RU2494107C2 (ru) * 2005-05-09 2013-09-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
CN101355965A (zh) 2005-06-08 2009-01-28 达纳－法伯癌症研究院 通过抑制程序性细胞死亡1（pd-1）途经治疗持续性感染和癌症的方法及组合物
CN104356236B (zh) 2005-07-01 2020-07-03 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
US20090215084A1 (en) 2006-01-05 2009-08-27 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-h1 and b7-h4 in cancer
EP2102241A2 (en) 2006-12-15 2009-09-23 Ablynx N.V. Amino acid sequences that modulate the interaction between cells of the immune system
HRP20131167T1 (hr) 2007-06-18 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme B.V. Antitijela za humani receptor programirane smrti pd-1
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
KR101814408B1 (ko) 2008-09-26 2018-01-04 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도
ES2676205T3 (es) * 2011-03-31 2018-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulaciones estables de anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada y tratamientos relacionados
EA038981B1 (ru) 2013-03-14 2021-11-17 Икан Скул Оф Медсин Эт Маунт Синай Вирусы болезни ньюкасла и их применение
EP2981821B2 (en) 2013-04-02 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
JP6720075B2 (ja) * 2013-05-31 2020-07-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌のための併用療法
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
CA2920113A1 (en) * 2013-08-20 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and dinaciclib
EP3079772B1 (en) * 2013-12-10 2020-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue
EP3686219A1 (en) 2014-02-04 2020-07-29 Pfizer Inc Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer
EA201691376A1 (ru) 2014-02-04 2017-01-30 Пфайзер Инк. Комбинация антагониста pd-1 и ингибитора vegfr для лечения рака
US20170037125A1 (en) 2014-02-04 2017-02-09 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
CA2955612C (en) * 2014-07-18 2022-05-17 Advaxis, Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a listeria-based vaccine for treating prostate cancer
AU2015305754B2 (en) 2014-08-19 2018-10-25 Merck Sharp & Dohme Llc Anti-tigit antibodies
JO3663B1 (ar) 2014-08-19 2020-08-27 Merck Sharp & Dohme الأجسام المضادة لمضاد lag3 وأجزاء ربط الأنتيجين
CA2955676A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
RU2719446C2 (ru) 2014-11-03 2020-04-17 Айомет Фарма Лтд Фармацевтическое соединение
EP3230498B1 (en) 2014-12-09 2023-01-18 Merck Sharp & Dohme LLC System and methods for deriving gene signature biomarkers of response to pd-1 antagonists
AR103726A1 (es) 2015-02-27 2017-05-31 Merck Sharp & Dohme Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos
CA2978311A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating cancer
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
WO2016168133A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Blood-based biomarkers of tumor sensitivity to pd-1 antagonists
WO2016168510A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Peloton Therapeutics, Inc. Combination therapy of a hif-2-alpha inhibitor and an immunotherapeutic agent and uses thereof
US10751412B2 (en) 2015-05-29 2020-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a PD-1 antagonist and CPG-C type oligonucleotide for treating cancer
EP3334757A4 (en) 2015-08-14 2019-04-03 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTI-Tigit ANTIBODY
CA2995502A1 (en) 2015-09-21 2017-03-30 Merck Sharp & Dohme Corp. Antibody that binds to human programmed death ligand 2 (pd-l2) and uses thereof
MA43260A (fr) 2015-11-18 2018-09-26 Merck Sharp & Dohme Liants pd1 et/ou lag3
CR20180279A (es) 2015-11-18 2018-08-24 Merck Sharp & Dohme Enlazadores de ctla4
EP3463453A1 (en) 2016-05-23 2019-04-10 Eli Lilly and Company Combination of pembrolizumab and abemaciclib for the treatment of cancer
US20190183972A1 (en) 2016-06-03 2019-06-20 Imclone Llc Combination of ramucirumab and pembrolizumab for the treatment of certain cancers
WO2018057303A1 (en) 2016-09-26 2018-03-29 Imclone Llc Combination therapy for cancer
JOP20190055A1 (ar) 2016-09-26 2019-03-24 Merck Sharp & Dohme أجسام مضادة ضد cd27
BR112019007145A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Eisai R&D Man Co Ltd combinação de um antagonista de pd-1 e eribulina para o tratamento de câncer urotelial
EP3528834A4 (en) 2016-10-21 2020-07-01 Merck Sharp&Dohme Corp. TREATMENT OF CANCER USING A COMBINATION OF A PD-1 ANTAGONIST AND AN IL-27 ANTAGONIST
CA3047394A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of pd-1 antagonists and cyclic dinucleotide sting agonists for cancer treatment
CN110505882A (zh) 2017-03-31 2019-11-26 默沙东公司 用pd-1的拮抗剂和抗ctla4抗体的组合治疗癌症的组合物和方法
TWI796329B (zh) 2017-04-07 2023-03-21 美商默沙東有限責任公司 抗－ilt4抗體及抗原結合片段
US12310999B2 (en) 2017-04-28 2025-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarkers for cancer therapeutics
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
AU2018263868A1 (en) 2017-05-02 2019-12-12 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies
JP7402693B2 (ja) 2017-05-02 2023-12-21 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 単独のおよびプログラム死受容体１（ｐｄ－１）抗体と組み合わされた抗ｔｉｇｉｔ抗体の安定な製剤、ならびにその使用方法
SG11201910134SA (en) 2017-05-02 2019-11-28 Merck Sharp & Dohme Stable formulations of anti-ctla4 antibodies alone and in combination with programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof
TWI879716B (zh) 2017-05-09 2025-04-11 美商提薩羅有限公司 治療癌症的組合療法
JOP20190256A1 (ar) 2017-05-12 2019-10-28 Icahn School Med Mount Sinai فيروسات داء نيوكاسل واستخداماتها
RU2019141270A (ru) 2017-05-16 2021-06-16 Иммуноджен, Инк. Комбинации анти-folr1 иммуноконъюгатов и анти-pd-1 антител
US11052065B2 (en) 2017-09-27 2021-07-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating cancer with a combination of programmed death receptor (PD-1) antibodies and a CXCR2 antagonist
EA202090565A1 (ru) 2017-10-13 2020-10-13 Мерк Шарп энд Доум Корп. Композиции и способы лечения диффузной в-крупноклеточной лимфомы
CA3075294A1 (en) 2017-10-27 2019-05-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Compositions and methods for treating liver cancer
CN111344287B (zh) 2017-11-14 2023-12-19 默沙东有限责任公司 作为吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物
JP7194481B2 (ja) 2017-11-17 2022-12-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 免疫グロブリン様転写産物３（ｉｌｔ３）に特異的な抗体およびその使用
WO2019148412A1 (en) 2018-02-01 2019-08-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Anti-pd-1/lag3 bispecific antibodies
MA52789A (fr) 2018-02-13 2021-04-14 Merck Sharp & Dohme Méthodes de traitement du cancer avec des anticorps anti-pd-1
EP3752193A4 (en) 2018-02-13 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. METHODS OF TREATMENT OF CANCER WITH ANTI-PD-1 ANTIBODIES AND ANTI-CTLA4 ANTIBODIES
EP3765006A4 (en) 2018-03-13 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. ARGINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
EP3880202A2 (en) 2018-11-16 2021-09-22 ArQule, Inc. Pharmaceutical combination for treatment of cancer
TW202039496A (zh) 2018-11-30 2020-11-01 美商默沙東藥廠 做為腺苷受體拮抗劑之9-經取代胺基三唑喹唑啉衍生物、醫藥組合物及其用途

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