KR20200089286A - 조합 요법 - Google Patents

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캐서린 앤 사바토스-페이톤
제니퍼 마리 마타라자
켄지 매카이작
유진 곽
제이슨 패리스
글렌 드라노프
마리온 비스만
피오나 샤프
아담 크리스탈
존 스콧 카메론
로버트 마틴 스트리터
릴리 페트루젤리
삼사 카자니
데이비드 앤드류 산드함
네일 존 프레스
키스 호프마스터
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노파르티스 아게
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Abstract

하기와 같은 암성 상태 및 장애를 치료 또는 예방하는데 사용되는 PD-1 억제제 및 다른 치료제를 포함하는 조합 요법. 췌장암 또는 결장직장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제 및 CSF-1/1R 결합제인 3종의 작용제의 조합 요법. 췌장암 또는 결장직장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제 및 TIM-3, C-MET 또는 A2aR 중 어느 하나의 억제제인 3종의 작용제의 조합 요법. 유방암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, LAG-3 억제제 및 (i) TGF-베타, TIM-3, C-MET, IL-lb 또는 MEK 중 어느 하나의 억제제 또는 (ii) GITR 효능제 또는 (iii) A2aR 길항제 또는 (iv) CSF-1/1R 결합제인 3종의 작용제의 조합 요법. 췌장암, 결장직장암, 폐암 또는 유방암을 치료하기 위한 PD-1 억제제 및 CXCR2 억제제인 2종의 작용제의 조합 요법.

Description

조합 요법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2017년 11월 16일에 출원된 미국 가출원 번호 62/587,370, 2018년 3월 20일에 출원된 미국 가출원 번호 62/645,588 및 2018년 7월 26일에 출원된 미국 가출원 번호 62/703,736을 우선권 주장한다. 상기 언급된 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
서열 목록
본 출원은 ASCII 포맷으로 전자 제출된 서열 목록을 함유하며, 이는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다. 2018년 11월 14일에 생성된 상기 ASCII 카피는 C2160-7021WO_SL.txt로 명명되고, 287,976 바이트 크기이다.
T 세포가 항원에 대한 면역 반응을 매개하는 능력은 2가지 별개의 신호전달 상호작용을 요구한다 (Viglietta et al. (2007) Neurotherapeutics 4:666-675; Korman et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339). 첫째, 항원-제시 세포 (APC)의 표면 상에 배열된 항원은 항원-특이적 나이브 CD4+ T 세포에 제시된다. 이러한 제시는 T 세포 수용체 (TCR)를 통해 T 세포가 제시 항원에 특이적인 면역 반응을 개시하도록 지시하는 신호를 전달한다. 둘째, APC와 별개의 T 세포 표면 분자 사이의 상호작용을 통해 매개되는 다양한 공동-자극 및 억제 신호는 T 세포의 활성화 및 증식 및 궁극적으로 그의 억제를 촉발한다.
면역계는 공동자극 및 공동-억제 리간드 및 수용체의 네트워크에 의해 긴밀하게 제어된다. 이들 분자는 T 세포 활성화를 위한 제2 신호를 제공하고, 자기에 대한 면역을 제한하면서 감염에 대한 면역 반응을 최대화하기 위해 양성 및 음성 신호의 균형잡힌 네트워크를 제공한다 (Wang et al. (2011) J. Exp. Med. 208(3):577-92; Lepenies et al. (2008) Endocrine, Metabolic & Immune Disorders--Drug Targets 8:279-288). 공동자극 신호의 예는 APC의 B7.1 (CD80) 및 B7.2 (CD86) 리간드와 CD4+ T-림프구의 CD28 및 CTLA-4 수용체 사이의 결합을 포함한다 (Sharpe et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Lindley et al. (2009) Immunol. Rev. 229:307-321). CD28에 대한 B7.1 또는 B7.2의 결합은 T 세포 활성화를 자극하고, 반면 CTLA-4에 대한 B7.1 또는 B7.2의 결합은 이러한 활성화를 억제한다 (Dong et al. (2003) Immunolog. Res. 28(1):39-48; Greenwald et al. (2005) Ann. Rev. Immunol. 23:515-548). CD28은 T 세포의 표면 상에서 구성적으로 발현되고 (Gross et al. (1992) J. Immunol. 149:380-388), 반면 CTLA-4 발현은 T-세포 활성화 후에 급속하게 상향-조절된다 (Linsley et al. (1996) Immunity 4:535-543).
CD28 수용체의 다른 리간드는 "B7 슈퍼패밀리"로도 공지된 관련 B7 분자들의 군을 포함한다 (Coyle et al. (2001) Nature Immunol. 2(3):203-209; Sharpe et al. (2002) Nature Rev. Immunol. 2:116-126; Collins et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7; Korman et al. (2007) Adv. Immunol. 90:297-339). B7.1 (CD80), B7.2 (CD86), 유도성 공동-자극제 리간드 (ICOS-L), 프로그램화된 사멸-1 리간드 (PD-L1; B7-H1), 프로그램화된 사멸-2 리간드 (PD-L2; B7-DC), B7-H3, B7-H4 및 B7-H6을 포함한 B7 슈퍼패밀리의 여러 구성원이 공지되어 있다 (Collins et al. (2005) Genome Biol. 6:223.1-223.7).
프로그램화된 사멸 1 (PD-1) 단백질은 T 세포 조절제의 확장된 CD28/CTLA-4 패밀리의 억제 구성원이다 (Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J. Immunol. 170:711-8). PD-1에 대한 결합시 T 세포 활성화를 하향조절하는 것으로 밝혀진 PD-1에 대한 2종의 리간드, PD-L1 (B7-H1) 및 PD-L2 (B7-DC)가 확인되었다 (Freeman et al. (2000) J. Exp. Med. 192:1027-34; Carter et al. (2002) Eur. J. Immunol. 32:634-43). PD-L1은 다양한 인간 암에서 풍부하다 (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9).
PD-1은 TCR 신호를 음성으로 조절하는 면역억제 단백질로서 공지되어 있다 (Ishida, Y. et al. (1992) EMBO J. 11:3887-3895; Blank, C. et al. (Epub 2006 Dec. 29) Immunol. Immunother. 56(5):739-745). PD-1과 PD-L1 사이의 상호작용은, 예를 들어 종양 침윤 림프구의 감소, T-세포 수용체 매개된 증식의 감소 및/또는 암성 세포에 의한 면역 회피를 유도할 수 있는 면역 체크포인트로서 작용할 수 있다 (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). 면역 억제는 PD-1과 PD-L1 또는 PD-L2의 국부 상호작용을 억제함으로써 역전될 수 있고; 이러한 효과는 PD-1과 PD-L2의 상호작용이 또한 차단될 때 상가적이다 (Iwai et al. (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
글루코코르티코이드-유도된 TNFR-관련 단백질 (GITR)은 종양 괴사 인자 슈퍼패밀리 (TNFRSF)의 구성원이다. GITR 발현은 활성화시에 추가로 증가될 수 있는 뮤린 및 인간 CD4+CD25+ 조절 T 세포에서 구성적으로 검출된다. 그에 반해, 이펙터 CD4+CD25- T 세포 및 CD8+CD25- T 세포는 저 수준 내지 검출불가능한 수준의 GITR을 발현하며, 이는 T 세포 수용체 활성화 후에 급속하게 상향조절된다. GITR의 발현은 또한 활성화된 NK 세포, 수지상 세포 및 대식세포 상에서 검출되었다. GITR 하류의 신호 전달 경로는 MAPK 및 정규 NFκB 경로를 수반하는 것으로 밝혀졌다. 다양한 TRAF 패밀리 구성원이 GITR 하류의 신호전달 중간체로서 연루되었다 (Nocentini et al. (2005) Eur. J. Immunol. 35:1016-1022).
GITR을 통한 세포 활성화는 세포 유형 및 미세환경에 따라, 증식 및 이펙터 기능을 증대시키는 공동자극, 조절 T 세포에 의한 억제의 억제 및 활성화-유도된 세포 사멸로부터의 보호를 포함하나 이에 제한되지 않는 여러 기능을 하는 것으로 여겨진다 (Shevach and Stephens (2006) Nat. Rev. Immunol. 6:613-618). 마우스 GITR에 대한 효능작용 모노클로날 항체는 종양-특이적 면역을 효과적으로 유도하였고, 마우스 동계 종양 모델에서 확립된 종양을 근절하였다 (Ko et al. (2005) J. Exp. Med. 202:885-891).
면역 반응을 조절하는데 있어서 면역 체크포인트 경로의 중요성을 고려하여, 면역계를 활성화시키는 신규 조합 요법을 개발할 필요성이 존재한다.
조합 요법, 예를 들어 본원에 개시된 2종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6종 또는 그 초과)의 치료제를 포함하는 조합물을 포함하는 방법 및 조성물이 특히 본원에 개시된다. 치료제는 억제 분자의 억제제 (예를 들어, 체크포인트 억제제의 억제제), 공동자극 분자의 활성화제, 화학요법제, 표적화된 항암 요법, 종양용해 약물, 세포독성제 또는 본원에 개시된 임의의 치료제 중 1종 이상으로부터 선택될 수 있다. 일부 실시양태에서, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, GITR 효능제, SERD, CDK4/6 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제, IDO 억제제, STING 효능제, 갈렉틴 억제제, MEK 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, IL-1β 억제제, MDM2 억제제, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택될 수 있다.
본원에 기재된 조합물은, 예를 들어 암의 치료에서의 유익한 효과, 예컨대 증진된 항암 효과, 감소된 독성 및/또는 감소된 부작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 제1 치료제, 예를 들어 본원에 개시된 임의의 치료제 및 제2 치료제, 예를 들어 1종 이상의 추가의 치료제, 또는 모두는 단독요법 용량과 비교하여 동일한 치료 효과를 달성하는데 필요한 것보다 더 낮은 투여량으로 투여될 수 있다. 따라서, 상기 조합 요법을 사용하여 암을 포함한 증식성 장애를 치료하기 위한 조성물 및 방법이 개시된다.
따라서, 한 측면에서, 본 개시내용은 대상체에서 장애, 예를 들어 과다증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암)를 치료하는 (예를 들어, 억제, 감소, 호전 또는 예방하는) 방법을 특색으로 한다. 방법은 대상체에게 본원에 개시된 3종 이상 (예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8종 또는 그 초과)의 치료제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, GITR 효능제, SERD, CDK4/6 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제, IDO 억제제, STING 효능제, 갈렉틴 억제제, MEK 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, IL-1β 억제제, MDM2 억제제, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 췌장암, 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 피부암, 위암, 위식도암 또는 ER+ 암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피부암은 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)이다. 일부 실시양태에서, ER+ 암은 ER+ 유방암이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 하기를 포함한다:
(i) 예를 들어 ER+ 암 또는 유방암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, SERD 및 CDK4/6 억제제;
(ii) 예를 들어 췌장암 또는 결장직장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, 및 임의로 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(iii) 예를 들어 췌장암 또는 결장직장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, 및 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(iv) 예를 들어 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(v) 예를 들어 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(vi) 예를 들어 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 하나 또는 둘 다;
(vii) 예를 들어 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, c-MET 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(viii) 예를 들어 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, IDO 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 GITR 효능제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 모두);
(ix) 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1β 억제제, MEK 억제제, GITR 효능제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6종 또는 모두);
(x) 예를 들어 유방암 (예를 들어, TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CSF-1/1R 결합제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 IL-1β 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 모두);
(xi) 예를 들어 유방암 (예를 들어, TNBC), 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5종 또는 모두);
(xii) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, IL-1β 억제제, 및 TGF-β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, c-MET 억제제, CSF-1/1R 결합제 또는 TIM-3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과);
(xiii) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, MEK 억제제, 및 TGF-β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, c-MET 억제제, CSF-1/1R 결합제 또는 TIM-3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과);
(xiv) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 IL-1β 억제제, A2aR 길항제, 및 IL-15/IL-15Ra 복합체 또는 TGF-β 억제제 중 하나 또는 둘 다;
(xv) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 IL-15/IL-15Ra 복합체, 및 TGF-β 억제제, 및 IL-1β 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 그 초과);
(xvi) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 또는 췌장암 또는 결장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, 및 TIM-3 억제제, 및 STING 효능제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다);
(xvii) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 췌장암 또는 결장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, TIM-3 억제제 및 A2aR 길항제, 및 CSF-1/1R 결합제 또는 TGF-β 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다);
(xviii) 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하기 위한 갈렉틴 억제제, 예를 들어 갈렉틴 1 억제제 또는 갈렉틴 3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다), 및 PD-1 억제제; 또는
(xix) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)) 또는 유방암 (예를 들어, TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제 및 CXCR2 억제제.
또 다른 측면에서, 본 발명은 과다증식성 (예를 들어, 암) 세포의 활성 (예를 들어, 성장, 생존 또는 생존율, 또는 모두)을 감소시키는 방법을 특색으로 한다. 방법은 세포를 본원에 개시된 3종 이상 (예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8종 또는 그 초과)의 치료제를 포함하는 조합물과 접촉시키는 것을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, GITR 효능제, SERD, CDK4/6 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제, IDO 억제제, STING 효능제, 갈렉틴 억제제, MEK 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, IL-1β 억제제, MDM2 억제제, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 하기를 포함한다:
(i) PD-1 억제제, SERD 및 CDK4/6 억제제;
(ii) PD-1 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, 및 임의로 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(iii) PD-1 억제제, CXCR2 억제제, 및 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(iv) PD-1 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(v) PD-1 억제제, LAG-3 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(vi) PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 하나 또는 둘 다;
(vii) PD-1 억제제, c-MET 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(viii) PD-1 억제제, IDO 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 GITR 효능제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 모두);
(ix) 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1β 억제제, MEK 억제제, GITR 효능제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6종 또는 모두);
(x) 예를 들어 유방암 (예를 들어, TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CSF-1/1R 결합제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 IL-1β 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 모두);
(xi) 예를 들어 유방암 (예를 들어, TNBC), 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5종 또는 모두);
(xii) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, IL-1β 억제제, 및 TGF-β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, c-MET 억제제, CSF-1/1R 결합제 또는 TIM-3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과);
(xiii) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, MEK 억제제, 및 TGF-β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, c-MET 억제제, CSF-1/1R 결합제 또는 TIM-3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과);
(xiv) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 IL-1β 억제제, A2aR 길항제, 및 IL-15/IL-15Ra 복합체 또는 TGF-β 억제제 중 하나 또는 둘 다;
(xv) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 IL-15/IL-15Ra 복합체, 및 TGF-β 억제제, 및 IL-1β 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 그 초과);
(xvi) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 또는 췌장암 또는 결장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, 및 TIM-3 억제제, 및 STING 효능제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다);
(xvii) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 췌장암 또는 결장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, TIM-3 억제제 및 A2aR 길항제, 및 CSF-1/1R 결합제 또는 TGF-β 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다);
(xviii) 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하기 위한 갈렉틴 억제제, 예를 들어 갈렉틴 1 억제제 또는 갈렉틴 3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다), 및 PD-1 억제제; 또는
(xix) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)) 또는 유방암 (예를 들어, TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제 및 CXCR2 억제제.
방법은, 예를 들어 치료 프로토콜의 일부로서 대상체에서 수행될 수 있다. 세포는 암 세포, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 유방암, 췌장암, 결장직장암 (CRC), 피부암, 위암, 위식도암 또는 ER+ 암으로부터의 세포일 수 있다. 일부 실시양태에서, 피부암은 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)이다. 일부 실시양태에서, ER+ 암은 ER+ 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 TNBC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 MSS CRC이다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 갖는 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, 암은, 예를 들어 문헌 [Alexandrov L.B. et al., (2013) Nature 500, 415-421 및 Chalmers Z.R., et al., (2017) Genome Medicine 9:34]에 개시된 바와 같이 높은 돌연변이 부담을 갖는다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 췌장암, 결장직장암 (CRC), 피부암, 위암, 위식도암 또는 ER+ 암이다. 일부 실시양태에서, 피부암은 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)이다. 일부 실시양태에서, ER+ 암은 ER+ 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 TNBC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 MSS CRC이다.
본원에 개시된 방법의 특정 실시양태에서, 방법은 대상체에서 1종 이상의 바이오마커 (예를 들어, 본원에 개시된 1종 이상의 바이오마커)를 결정하는 것을 추가로 포함한다. 한 실시양태에서, 바이오마커는 생체내에서, 예를 들어 비-침습적으로 결정된다. 다른 실시양태에서, 바이오마커는 대상체로부터 획득된 샘플 (예를 들어, 종양 생검)에서 결정된다. 실시양태에서, 1종 이상의 바이오마커의 존재의 결정에 대응하여, 본원에 개시된 치료제의 조합물이 대상체에게 투여된다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 본원에 개시된 3종 이상 (예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8종 또는 그 초과)의 치료제를 포함하는 조합물을 포함하는 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 조성물 또는 투여 형태)을 특색으로 한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, GITR 효능제, SERD, CDK4/6 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제, IDO 억제제, STING 효능제, 갈렉틴 억제제, MEK 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, IL-1β 억제제, MDM2 억제제, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 하기를 포함한다:
(i) PD-1 억제제, SERD 및 CDK4/6 억제제;
(ii) PD-1 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, 및 임의로 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(iii) PD-1 억제제, CXCR2 억제제, 및 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(iv) PD-1 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(v) PD-1 억제제, LAG-3 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(vi) PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 하나 또는 둘 다;
(vii) PD-1 억제제, c-MET 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(viii) PD-1 억제제, IDO 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 GITR 효능제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 모두);
(ix) 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1β 억제제, MEK 억제제, GITR 효능제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6종 또는 모두);
(x) 예를 들어 유방암 (예를 들어, TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CSF-1/1R 결합제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 IL-1β 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 모두);
(xi) 예를 들어 유방암 (예를 들어, TNBC), 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5종 또는 모두);
(xii) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, IL-1β 억제제, 및 TGF-β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, c-MET 억제제, CSF-1/1R 결합제 또는 TIM-3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과);
(xiii) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, MEK 억제제, 및 TGF-β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, c-MET 억제제, CSF-1/1R 결합제 또는 TIM-3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과);
(xiv) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 IL-1β 억제제, A2aR 길항제, 및 IL-15/IL-15Ra 복합체 또는 TGF-β 억제제 중 하나 또는 둘 다;
(xv) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 IL-15/IL-15Ra 복합체, 및 TGF-β 억제제, 및 IL-1β 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 그 초과);
(xvi) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 또는 췌장암 또는 결장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, 및 TIM-3 억제제, 및 STING 효능제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다);
(xvii) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 췌장암 또는 결장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, TIM-3 억제제 및 A2aR 길항제, 및 CSF-1/1R 결합제 또는 TGF-β 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다);
(xviii) 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하기 위한 갈렉틴 억제제, 예를 들어 갈렉틴 1 억제제 또는 갈렉틴 3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다), 및 PD-1 억제제; 또는
(xix) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)) 또는 유방암 (예를 들어, TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제 및 CXCR2 억제제.
또 다른 측면에서, 본 개시내용은 장애, 예를 들어 암을 치료하는데 사용하기 위한 조성물 (예를 들어, 본원에 기재된 바와 같은 1종 이상의 조성물 또는 투여 형태)을 특색으로 한다. 실시양태에서, 사용하기 위한 조성물은 본원에 개시된 3종 이상 (예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8종 또는 그 초과)의 치료제를 포함하는 조합물을 포함하는 조성물 (예를 들어, 1종 이상의 조성물 또는 투여 형태)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, GITR 효능제, SERD, CDK4/6 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제, IDO 억제제, STING 효능제, 갈렉틴 억제제, MEK 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, IL-1β 억제제, MDM2 억제제, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 췌장암, 결장직장암 (CRC), 피부암, 위암, 위식도암 또는 ER+ 암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피부암은 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)이다. 일부 실시양태에서, ER+ 암은 ER+ 유방암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 TNBC이다. 일부 실시양태에서, CRC는 MSS CRC이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 하기를 포함한다:
(i) 예를 들어 ER+ 암 또는 유방암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, SERD 및 CDK4/6 억제제;
(ii) 예를 들어 췌장암 또는 결장직장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, 및 임의로 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(iii) 예를 들어 췌장암 또는 결장직장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, 및 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(iv) 예를 들어 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(v) 예를 들어 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(vi) 예를 들어 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 하나 또는 둘 다;
(vii) 예를 들어 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, c-MET 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(viii) 예를 들어 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, IDO 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 GITR 효능제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 모두);
(ix) 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1β 억제제, MEK 억제제 또는 GITR 효능제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6종 또는 모두);
(x) 예를 들어 유방암 (예를 들어, TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CSF-1/1R 결합제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 IL-1β 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 모두);
(xi) 예를 들어 유방암 (예를 들어, TNBC), 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5종 또는 모두);
(xii) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, IL-1β 억제제, 및 TGF-β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, c-MET 억제제, CSF-1/1R 결합제 또는 TIM-3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과);
(xiii) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, MEK 억제제, 및 TGF-β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, c-MET 억제제, CSF-1/1R 결합제 또는 TIM-3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과);
(xiv) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 IL-1β 억제제, A2aR 길항제, 및 IL-15/IL-15Ra 복합체 또는 TGF-β 억제제 중 하나 또는 둘 다;
(xv) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 IL-15/IL-15Ra 복합체, 및 TGF-β 억제제, 및 IL-1β 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 그 초과);
(xvi) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 또는 췌장암 또는 결장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, 및 TIM-3 억제제, 및 STING 효능제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다);
(xvii) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 췌장암 또는 결장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, TIM-3 억제제 및 A2aR 길항제, 및 CSF-1/1R 결합제 또는 TGF-β 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다);
(xviii) 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하기 위한 갈렉틴 억제제, 예를 들어 갈렉틴 1 억제제 또는 갈렉틴 3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다), 및 PD-1 억제제; 또는
(xix) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)) 또는 유방암 (예를 들어, TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제 및 CXCR2 억제제.
본원에 개시된 3종 이상 (예를 들어, 4, 5, 6, 7, 8종 또는 그 초과)의 치료제를 포함하는 조합물을 포함하여 이에 의해 세포에서의 활성을 감소시키는 제제, 예를 들어 투여 제제, 및 상기 조합물 및 (임의로) 사용에 대한 지침서를 포함하는 키트, 예를 들어 치료 키트가 또한 개시된다. 일부 실시양태에서, 치료제는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, GITR 효능제, SERD, CDK4/6 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, MET 억제제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제, IDO 억제제, STING 효능제, 갈렉틴 억제제, MEK 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, IL-1β 억제제, MDM2 억제제, 또는 그의 임의의 조합으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 하기를 포함한다:
(i) 예를 들어 ER+ 암 또는 유방암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, SERD 및 CDK4/6 억제제;
(ii) 예를 들어 췌장암 또는 결장직장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, 및 임의로 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(iii) 예를 들어 췌장암 또는 결장직장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, 및 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(iv) 예를 들어 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(v) 예를 들어 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(vi) 예를 들어 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 하나 또는 둘 다;
(vii) 예를 들어 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, c-MET 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두);
(viii) 예를 들어 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종을 치료하기 위한 PD-1 억제제, IDO 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 GITR 효능제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 모두);
(ix) 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1β 억제제, MEK 억제제, GITR 효능제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6종 또는 모두);
(x) 예를 들어 유방암 (예를 들어, TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제, CSF-1/1R 결합제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 IL-1β 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 모두);
(xi) 예를 들어 유방암 (예를 들어, TNBC), 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5종 또는 모두);
(xii) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, IL-1β 억제제, 및 TGF-β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, c-MET 억제제, CSF-1/1R 결합제 또는 TIM-3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과);
(xiii) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, MEK 억제제, 및 TGF-β 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, c-MET 억제제, CSF-1/1R 결합제 또는 TIM-3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과);
(xiv) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 IL-1β 억제제, A2aR 길항제, 및 IL-15/IL-15Ra 복합체 또는 TGF-β 억제제 중 하나 또는 둘 다;
(xv) 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 위식도암 또는 췌장암을 치료하기 위한 IL-15/IL-15Ra 복합체, 및 TGF-β 억제제, 및 IL-1β 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 그 초과);
(xvi) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 또는 췌장암 또는 결장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, 및 TIM-3 억제제, 및 STING 효능제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다);
(xvii) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 췌장암 또는 결장암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, TIM-3 억제제 및 A2aR 길항제, 및 CSF-1/1R 결합제 또는 TGF-β 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다);
(xviii) 예를 들어 고형 종양 또는 혈액 악성종양을 치료하기 위한 갈렉틴 억제제, 예를 들어 갈렉틴 1 억제제 또는 갈렉틴 3 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 둘 다), 및 PD-1 억제제; 또는
(xix) 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)), 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (NSCLC)) 또는 유방암 (예를 들어, TNBC)을 치료하기 위한 PD-1 억제제 및 CXCR2 억제제.
일부 실시양태에서, 대상체, 예를 들어 본원에 기재된 암을 갖는 대상체를 본원에 기재된 조합물로 치료하는 방법은 치료 요법의 일부로서 조합물의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 치료 요법은 본원에 기재된 1종 이상, 예를 들어 2, 3 또는 4종의 조합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 치료 요법은 대상체에게 적어도 1개의 상 및 임의로 2개의 상, 예를 들어 제1 상 및 제2 상으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 제1 상은 용량 증량 상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 제1 상은 1개 이상의 용량 증량 상, 예를 들어 제1, 제2 또는 제3 용량 증량 상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용량 증량 상은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 2, 3, 4종 또는 그 초과의 치료제를 포함하는 조합물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 상은 용량 확장 상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용량 확장 상은, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 2, 3, 4종 또는 그 초과의 치료제를 포함하는 조합물의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 용량 확장 상은 용량 증량 상과 동일한 2, 3, 4종 또는 그 초과의 치료제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제1 용량 증량 상은 2종의 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 2종의 치료제를 포함하는 조합물의 투여를 포함하며, 여기서 치료제 중 하나 또는 둘 다에 대한 최대 허용 용량 (MTD) 또는 확장 권장 용량 (RDE)이 결정된다. 일부 실시양태에서, 제1 용량 증량 상 전에, 대상체에게 제1 용량 증량 상에서 투여되는 치료제 중 하나를 단일 작용제로서 투여하였다.
일부 실시양태에서, 제2 용량 증량 상은 3종의 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 3종의 치료제를 포함하는 조합물의 투여를 포함하며, 여기서 치료제 중 1, 2종 또는 모두에 대한 최대 허용 용량 (MTD) 또는 확장 권장 용량 (RDE)이 결정된다. 일부 실시양태에서, 제2 용량 증량 상은 제1 용량 증량 상이 종료된 후에 시작된다. 일부 실시양태에서, 제2 용량 증량 상은 제1 용량 증량 상에서 투여된 치료제 중 1종 이상의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제2 용량 증량 상은 제1 용량 증량 상을 수행하지 않고 수행된다.
일부 실시양태에서, 제3 용량 증량 상은 4종의 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 4종의 치료제를 포함하는 조합물의 투여를 포함하며, 여기서 치료제 중 1, 2, 3종 또는 모두에 대한 최대 허용 용량 (MTD) 또는 확장 권장 용량 (RDE)이 결정된다. 일부 실시양태에서, 제3 용량 증량 상은 제1 또는 제2 용량 증량 상이 종료된 후에 시작된다. 일부 실시양태에서, 제3 용량 증량 상은 제2 용량 증량 상에서 투여된 치료제 중 1종 이상 (예를 들어, 모두)의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 용량 증량 상은 제1 용량 증량 상에서 투여된 치료제 중 1종 이상의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 용량 증량 상은 제1, 제2 또는 둘 다의 용량 증량 상을 수행하지 않고 수행된다.
예를 들어, 제1 용량 증량 상은 PD-1 억제제 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제 및 LAG-3 억제제)의 투여를 포함하고, 제2 용량 증량 상은 GITR 효능제, TIM-3 억제제, IL-1β 억제제, TGF-β 억제제, c-MET 억제제, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, 본원에 기재된 GITR 효능제, TIM-3 억제제, IL-1β 억제제, TGF-β 억제제, c-MET 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제)의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 예로서, 제1 용량 증량 상은 A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제), 및 GITR 효능제, TIM-3 억제제, IL-1β 억제제, TGF-β 억제제, c-MET 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, 본원에 기재된 GITR 효능제, TIM-3 억제제, IL-1β 억제제, TGF-β 억제제, c-MET 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제)의 투여를 포함한다.
또 다른 예로서, 제1 용량 증량 상은 PD-1 억제제, LAG-3 억제제 및 GITR 효능제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG-3 억제제 및 GITR 효능제)의 투여를 포함하고, 제2 용량 증량 상은 TIM-3 억제제, IL-1β 억제제, TGF-β 억제제, c-MET 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, 본원에 기재된 GITR 효능제, TIM-3 억제제, IL-1β 억제제, TGF-β 억제제, c-MET 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제)의 투여를 추가로 포함할 수 있다.
추가의 예로서, 용량 증량 상, 예를 들어 제1 용량 증량 상은 PD-1 억제제 및 CXCR2 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제 및 CXCR2 억제제)의 투여를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체, 예를 들어 본원에 기재된 암 (예를 들어, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 폐암 (예를 들어, NSCLC) 또는 결장직장암 (CRC) (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS-CRC))을 갖는 대상체를 치료하는 방법은 그를 필요로 하는 대상체에게 PD-1 억제제 (예를 들어, PDR001) 및 CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 콜린 염)를 투여하는 것을 포함한다.
일부 실시양태에서, 용량 확장 상은 제1, 제2 또는 제3 용량 증량 상이 종료된 후에 시작된다. 일부 실시양태에서, 용량 확장 상은 용량 증량 상, 예를 들어 제1, 제2 또는 제3 용량 증량 상에서 투여된 조합물의 투여를 포함한다. 한 실시양태에서, 생검은 용량 확장 상에서의 대상체로부터 수득된다. 한 실시양태에서, 대상체는 유방암, 예를 들어 삼중-음성 유방암 (TNBC), 예를 들어 진행성 또는 전이성 TNBC에 대해 치료된다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 용량 증량 상 및 용량 확장 상을 포함하는 치료 요법은 조합물에 대한 신규한 작용제 또는 요법의 도입, 조합물의 신속한 생성, 및/또는 허용가능한 조합물의 안전성 및 활성의 평가를 가능하게 하는 것으로 여겨진다.
본원에 기재된 방법, 조성물, 투여 제제 및 키트의 추가의 특색 또는 실시양태는 하기 중 하나 이상을 포함한다.
조합 요법
PD-1, ER 및 CDK4/6을 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), SERD (예를 들어, 본원에 기재된 SERD), 및 CDK4/6 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 CDK4/6 억제제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스(Novartis)), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅(Bristol-Myers Squibb)), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니(Merck & Co)), 피딜리주맙 (큐어테크(CureTech)), MEDI0680 (메드이뮨(Medimmune)), REGN2810 (레게네론(Regeneron)), TSR-042 (테사로(Tesaro)), PF-06801591 (화이자(Pfizer)), BGB-A317 (베이진(Beigene)), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트(Incyte)), 또는 AMP-224 (암플리뮨(Amplimmune))로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, SERD는 LSZ102, 풀베스트란트, 브릴라네스트란트 또는 엘라세스트란트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, SERD는 LSZ102이다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립, 아베마시클립 (일라이 릴리(Eli Lilly)) 또는 팔보시클립으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립이다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제, 예를 들어 리보시클립은 약 200-600 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 약 200, 300, 400, 500 또는 600 mg, 또는 약 200-300, 300-400, 400-500 또는 500-600 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, CDK4/6 억제제 (예를 들어, 리보시클립)는, 예를 들어 3주, 예를 들어 21일 동안 1일에 600 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료에 이어서 1주 비치료된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제 (예를 들어, 리보시클립)는 3주 투약 및 1주 휴약의 반복 투여 주기로 투여되며, 예를 들어 화합물은 3주 (예를 들어, 21일) 동안 1일 1회 투여되고, 이어서 1주 (예를 들어, 7일) 동안 비투여되고, 이 후에 주기가 반복되어, 예를 들어 화합물이 3주 동안 매일 투여되고, 이어서 1주 동안 비투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제 (예를 들어, 리보시클립)는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 SERD 및 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LSZ102 및 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 SERD 및 리보시클립을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LSZ102 및 본원에 기재된 CDK4/6 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 SERD 및 리보시클립을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LSZ102 및 리보시클립을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LSZ102 및 리보시클립을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합물은 제4 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 치료제를 추가로 포함한다.
다른 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 암은 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 에스트로겐 수용체 발현 (ER+) 암 또는 유방암, 예를 들어 ER+ 유방암이다.
PD-1, CXCR2 및 CSF-1/1R을 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), CXCR2 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 CXCR2 억제제), 및 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염, 다니릭신, 레파릭신 또는 나바릭신으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염이다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF-1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 BLZ945이다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제 및 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 CXCR2 억제제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제 및 BLZ945를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제 및 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 CXCR2 억제제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제 및 MCS110을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TIM-3 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TIM-3 억제제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453 (노파르티스) 또는 TSR-022 (테사로)이다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, BLZ945 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, BLZ945 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, MCS110 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, MCS110 및 MBG453을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 c-MET 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 c-MET 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280)이다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 100-2000mg, 약 200-2000mg, 약 200-1000mg 또는 약 200-800 mg, 예를 들어 약 400mg, 약 500mg 또는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 600 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, BLZ945 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, BLZ945 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, MCS110 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, MCS110 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 A2aR 길항제, 예를 들어 본원에 개시된 A2aR 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178)이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, BLZ945 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, BLZ945 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, MCS110 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, MCS110 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 암은 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 췌장암 또는 결장직장암 (CRC)이다.
PD-1 및 CXCR2를 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), CXCR2 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 CXCR2 억제제) 및 제3 치료제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염, 다니릭신, 레파릭신 또는 나바릭신으로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염이다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 2-히드록시-N,N,N-트리메틸에탄-1-아미늄 3-클로로-6-({3,4-디옥소-2-[(펜탄-3-일)아미노]시클로부트-1-엔-1-일}아미노)-2-(N-메톡시-N-메틸술파모일)페놀레이트 (즉, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)이다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 약 50-1000 mg (예를 들어, 약 50-400 mg, 50-300 mg, 50-200 mg, 50-100 mg, 150-900 mg, 150-600 mg, 200-800 mg, 300-600 mg, 400-500 mg, 300-500 mg, 200-500 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 200-300 mg, 100-200 mg, 250-350 mg, 또는 약 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg, 또는 600mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 매일, 예를 들어 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 4주 주기 (예를 들어, 28일 주기)에서 처음 2주 (예를 들어, 14일) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 약 50-1000 mg (예를 들어, 약 50-400 mg, 50-300 mg, 50-200 mg, 50-100 mg, 150-900 mg, 150-600 mg, 200-800 mg, 300-600 mg, 400-500 mg, 300-500 mg, 200-500 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 200-300 mg, 100-200 mg, 250-350 mg, 또는 약 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg, 또는 600mg)의 총 용량으로 매일, 예를 들어 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 1일 2회 투여되고, 각각의 용량, 예를 들어 제1 및 제2 용량은 동일한 양으로 존재한다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 1일 2회 투여되고, 각각의 용량, 예를 들어 제1 및 제2 용량은 CXCR2 억제제 약 25-400 mg (예를 들어, 25-100 mg, 50-200 mg, 75-150, 또는 100-400 mg)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 4주 주기 (예를 들어, 28일 주기)에서 2주 (예를 들어, 14일) 동안 75 mg의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 4주 주기 (예를 들어, 28일 주기)에서 2주 (예를 들어, 14일) 동안 150 mg의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 4주 주기에서 2주 동안 1일 2회 경구로 투여되고, 예를 들어 4주 주기에서 2주 CXCR2 억제제로 치료되고 2주 비치료된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 본원에 기재된 CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, PDR001) 및 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염) 및 제3 치료제 (예를 들어, 본원에 기재된 치료제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 TIM-3 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TIM-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453 (노파르티스) 또는 TSR-022 (테사로)이다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제 및 MBG453을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 c-MET 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 c-MET 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280)이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제, 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 100-2000mg, 약 200-2000mg, 약 200-1000mg 또는 약 200-800 mg, 예를 들어 약 400mg, 약 500mg 또는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 A2aR 길항제, 예를 들어 본원에 개시된 A2Ar 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178)이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CXCR2 억제제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), CXCR2 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 CXCR2 억제제), 및 TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제), c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제) 또는 A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제) 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합물은 제4 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 치료제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 암은 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은, 예를 들어 고형 종양, 예를 들어 췌장암, 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 폐암 (예를 들어, NSCLC) 또는 결장직장암 (CRC) (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS-CRC))이다. 일부 실시양태에서, 조합물 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제 및 본원에 기재된 CXCR2 억제제)을 필요로 하는 대상체는 CYP3A4의 강한 유도제 또는 강한 억제제인 의약을 요구하는 환자가 아니다. 일부 실시양태에서, 조합물 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제 및 본원에 기재된 CXCR2 억제제)을 필요로 하는 대상체는 CYP3A4 기질의 좁은 치료 지수를 갖는 의약을 요구하는 환자가 아니다. 일부 실시양태에서, 조합물 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제 및 본원에 기재된 CXCR2 억제제)을 필요로 하는 대상체는 임의의 형태 (예를 들어, 경구, 주사, 이식 또는 경피)의 호르몬 피임을 사용하는 환자가 아니다.
PD-1 및 GITR을 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), GITR 효능제 (예를 들어, 본원에 기재된 GITR 효능제) 및 제3 치료제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, GITR 효능제는 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 또는 INBRX-110으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, GITR 효능제는 GWN323이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 GWN323을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TGF-β 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 GITR 효능제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, GWN323 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, GWN323 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 A2aR 길항제, 예를 들어 본원에 개시된 A2Ar 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178)이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 GITR 효능제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, GWN323 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, GWN323 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 c-MET 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 c-MET 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280)이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 GITR 효능제 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, GWN323 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, GWN323 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 100-2000mg, 약 200-2000mg, 약 200-1000mg 또는 약 200-800 mg, 예를 들어 약 400mg, 약 500mg 또는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 TIM-3 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TIM-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 GITR 효능제 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, GWN323 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, GWN323 및 MBG453을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 LAG-3 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 LAG-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG525, BMS-986016 또는 TSR-033으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG525이다.
일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 약 300 내지 약 500 mg, 약 400mg 내지 약 800mg, 또는 약 700 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, LAG-3 억제제는 약 300 mg 내지 약 500 mg (예를 들어, 약 400 mg)의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, LAG-3 억제제는 약 400 mg 내지 약 800 mg (예를 들어, 약 600 mg)의 용량으로 4주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LAG-3 억제제는 약 700 mg 내지 약 900 mg (예를 들어, 약 800 mg)의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 GITR 효능제 및 LAG525를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, GWN323 및 LAG525를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, GWN323 및 LAG525를 포함한다.
일부 실시양태에서, GITR 효능제, 예를 들어 GWN323은 약 2 mg 내지 약 10 mg, 약 5 mg 내지 약 20 mg, 약 20 mg 내지 약 40 mg, 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 100 mg 내지 약 200 mg, 약 200 mg 내지 약 400 mg, 또는 약 400 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 매주 1회, 3주마다 1회 또는 6주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), GITR 효능제 (예를 들어, 본원에 기재된 GITR 효능제), 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제), c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제), A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제), TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제) 또는 LAG-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 LAG-3 억제제) 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두)을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합물은 제4 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 치료제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 췌장암, 결장직장암 (CRC) 또는 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)이다.
PD-1 및 LAG-3을 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 LAG-3 억제제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG525 (노파르티스), BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅) 또는 TSR-033 (테사로)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG525이다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 약 300 내지 약 500 mg, 약 400 mg 내지 약 800 mg, 또는 약 700 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, LAG-3 억제제는 약 300 mg 내지 약 500 mg (예를 들어, 약 400 mg)의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, LAG-3 억제제는 약 400 mg 내지 약 800 mg (예를 들어, 약 600 mg)의 용량으로 4주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LAG-3 억제제는 약 700 mg 내지 약 900 mg (예를 들어, 약 800 mg)의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 LAG-3 억제제, 예를 들어 LAG525의 조합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 본원에 기재된 LAG-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제 및 LAG525를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 LAG525를 포함한다.
일부 실시양태에서, LAG-3 억제제, 예를 들어 LAG525는 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001의 투여, 예를 들어 주입 전에 투여, 예를 들어 주입된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001은 LAG-3 억제제, 예를 들어 LAG525의 투여, 예를 들어 주입 후에 투여, 예를 들어 주입된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 LAG-3 억제제, 예를 들어 LAG525 둘 다가 동일한 투여 부위, 예를 들어 주입 부위에서 투여, 예를 들어 주입된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TGF-β 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TIM-3 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 TIM-3 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 MBG453을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 c-MET 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 c-MET 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280)이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙)는 약 100-2000mg, 약 200-2000mg, 약 200-1000mg 또는 약 200-800 mg, 예를 들어 약 400mg, 약 500mg 또는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙)는 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙)는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1β 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 IL-1β 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525 및 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 MEK 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 MEK 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 또는 G02443714로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 트라메티닙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525 및 트라메티닙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 트라메티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 GITR 효능제, 예를 들어 본원에 기재된 GITR 효능제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, GITR 효능제는 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 또는 INBRX-110으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, GITR 효능제는 GWN323이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 GWN323을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525 및 GWN323을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 GWN323을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF-1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 억제제는 BLZ945이다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 BLZ945를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 A2aR 길항제, 예를 들어 본원에 기재된 A2aR 길항제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178)이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 MEK 억제제, 예를 들어 트라메티닙 또는 코비메티닙, 파클리탁셀, 및 PD-L1 억제제, 예를 들어 아테졸리주맙을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, MEK 억제제, 예를 들어 트라메티닙 또는 코비메티닙 및 파클리탁셀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 코비메티닙 및 파클리탁셀을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 MEK 억제제, 예를 들어 트라메티닙 또는 코비메티닙, 파클리탁셀 및 아테졸리주맙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 코비메티닙, 파클리탁셀 및 아테졸리주맙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), LAG-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 LAG-3 억제제), 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제), TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제), c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제), IL-1β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-1β 억제제), MEK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 MEK 억제제), GITR 효능제 (예를 들어, 본원에 기재된 GITR 효능제), A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제) 또는 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제) 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC)이다. 일부 실시양태에서, 암은 TNBC, 예를 들어 진행성 또는 전이성 TNBC이다.
PD-1 및 CSF-1/1R을 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제) 및 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300-400mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF-1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 억제제는 BLZ945이다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 BLZ945의 조합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 MCS110 또는 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 BLZ945를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 MCS110의 조합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 MCS110을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TGF-β 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, BLZ945 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, BLZ945 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TIM-3 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 TIM-3 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, BLZ945 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, BLZ945 및 MBG453을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 c-MET 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 c-MET 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280)이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, BLZ945 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, BLZ945 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 100-2000mg, 약 200-2000mg, 약 200-1000mg 또는 약 200-800 mg, 예를 들어 약 400mg, 약 500mg 또는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1β 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 IL-1β 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제 및 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, BLZ945 및 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, BLZ945 및 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 E7389 및 ER-086526으로도 공지된 에리불린을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 BLZ945 또는 펙시다르티닙 및 에리불린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, BLZ945 및 에리불린을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 펙시다르티닙 및 에리불린을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제), 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제), TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제), c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제) 및 IL-1베타 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-1베타 억제제) 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 유방암, 결장직장암 (CRC), 위식도암 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암 (TNBC)이다. 일부 실시양태에서, CRC는 미소위성체 안정한 CRC (MSS CRC)이다.
PD-1 및 A2aR을 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제) 및 A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178)이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)의 조합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 본원에 기재된 A2aR 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TGF-β 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, PBF509 (NIR178) 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, PBF509 (NIR178) 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TIM-3 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 TIM-3 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, PBF509 (NIR178) 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, PBF509 (NIR178) 및 MBG453을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 c-MET 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 c-MET 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280)이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, PBF509 (NIR178) 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, PBF509 (NIR178) 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 100-2000mg, 약 200-2000mg, 약 200-1000mg 또는 약 200-800 mg, 예를 들어 약 400mg, 약 500mg 또는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1β 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 IL-1β 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, PBF509 (NIR178) 및 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, PBF509 (NIR178) 및 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-15/IL-15Ra 복합체, 예를 들어 본원에 기재된 IL-15/IL-15Ra 복합체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985 (노파르티스), ATL-803 (알토르(Altor)) 또는 CYP0150 (사이튠(Cytune))으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, IL-15/IL-15RA 복합체는 NIZ985이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 NIZ985를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, PBF509 (NIR178) 및 NIZ985를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, PBF509 (NIR178) 및 NIZ985를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 CSF-1/1R 결합제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF-1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 억제제는 BLZ945이다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, PBF509 (NIR178) 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, PBF509 (NIR178) 및 BLZ945를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, PBF509 (NIR178) 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, PBF509 (NIR178) 및 MCS110을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제), 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제), TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제), c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제), IL-1베타 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-1베타 억제제), IL-15/IL-15RA 복합체 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-15/IL-15RA 복합체) 또는 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제) 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 모두)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 유방암, 결장직장암 (CRC), 위식도암 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 유방암은 삼중 음성 유방암 (TNBC)이다. 일부 실시양태에서, CRC는 미소위성체 안정한 CRC (MSS CRC)이다.
PD-1 및 IL-1베타 억제제를 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제) 및 IL-1베타 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-1베타 억제제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300-400mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트의 조합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 본원에 기재된 IL-1β 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제 및 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TGFb 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TGFb 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TGFb 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGFb 억제제는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트) 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-15/IL-15Ra 복합체, 예를 들어 본원에 기재된 IL-15/IL-15Ra 복합체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985 (노파르티스), ATL-803 (알토르) 또는 CYP0150 (사이튠)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, IL-15/IL-15RA 복합체는 NIZ985이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트) 및 NIZ985를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 CSF-1/1R 결합제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF-1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 억제제는 BLZ945이다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트) 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트) 및 MCS110을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트) 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트) 및 BLZ945를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TIM-3 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 TIM-3 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트) 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트) 및 MBG453을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 c-MET 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 c-MET 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280)이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트) 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 IL-1β 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트) 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 100-2000mg, 약 200-2000mg, 약 200-1000mg 또는 약 200-800 mg, 예를 들어 약 400mg, 약 500mg 또는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), IL-1β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-1β 억제제), 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제), TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제), c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제), IL-15/IL-15RA 복합체 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-15/IL-15RA 복합체) 또는 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제) 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 모두)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 결장직장암 (CRC), 위식도암 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, CRC는 미소위성체 안정한 CRC (MSS CRC)이다.
PD-1 및 MEK 억제제를 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제) 및 MEK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 MEK 억제제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙, 비니메티닙, 셀루메티닙, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 또는 G02443714로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 0.1 mg 내지 4 mg의 용량으로 (예를 들어, 0.5 mg 내지 3 mg, 예를 들어 0.5 mg의 용량으로), 예를 들어 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 0.5mg의 용량으로, 예를 들어 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 MEK 억제제, 예를 들어 트라메티닙의 조합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 MEK 억제제, 예를 들어 트라메티닙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 트라메티닙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 트라메티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 MEK 억제제, 예를 들어 비니메티닙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 비니메티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TGF-β 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 MEK 억제제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 트라메티닙 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 트라메티닙 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-15/IL-15Ra 복합체, 예를 들어 본원에 기재된 IL-15/IL-15Ra 복합체를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985 (노파르티스), ATL-803 (알토르) 또는 CYP0150 (사이튠)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, IL-15/IL-15RA 복합체는 NIZ985이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 MEK 억제제 및 NIZ985를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 트라메티닙 및 NIZ985를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 트라메티닙 및 NIZ985를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 CSF-1/1R 결합제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF-1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 억제제는 BLZ945이다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 MEK 억제제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 트라메티닙 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 트라메티닙 및 MCS110을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 MEK 억제제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 트라메티닙 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 트라메티닙 및 BLZ945를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TIM-3 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 TIM-3 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 MEK 억제제 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 트라메티닙 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 트라메티닙 및 MBG453을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 c-MET 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 c-MET 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280)이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 MEK 억제제 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 트라메티닙 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 트라메티닙 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 100-2000mg, 약 200-2000mg, 약 200-1000mg 또는 약 200-800 mg, 예를 들어 약 400mg, 약 500mg 또는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), MEK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 MEK 억제제), 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제), TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제), c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제), IL-15/IL-15RA 복합체 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-15/IL-15RA 복합체) 또는 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제) 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 모두)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 결장직장암 (CRC), 위식도암 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, CRC는 미소위성체 안정한 CRC (MSS CRC)이다.
PD-1, LAG-3 및 GITR을 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), LAG-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 LAG-3 억제제) 및 GITR 효능제 (예를 들어, 본원에 기재된 GITR 효능제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300-400mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG525 (노파르티스), BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅) 또는 TSR-033 (테사로)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG525이다.
일부 실시양태에서, GITR 효능제는 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 또는 INBRX-110으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, GITR 효능제는 GWN323이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001, GITR 효능제, 예를 들어 GWN323 및 LAG-3 억제제, 예를 들어 LAG525의 조합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 본원에 기재된 GITR 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525 및 본원에 기재된 GITR 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 GWN323을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 본원에 기재된 GITR 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 GWN323을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525 및 GWN323을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 GWN323을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TGF-β 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제, GITR 효능제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525, GITR 효능제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 LAG-3 억제제, GWN323 및 XOMA 809를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525, GWN323 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 A2aR 길항제, 예를 들어 본원에 개시된 A2aR 길항제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178)이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제, GITR 효능제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525, GITR 효능제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 LAG-3 억제제, GWN323 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525, GWN323 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 c-MET 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 c-MET 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280)이다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 100-2000mg, 약 200-2000mg, 약 200-1000mg 또는 약 200-800 mg, 예를 들어 약 400mg, 약 500mg 또는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 600 mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제, GITR 효능제 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525, GITR 효능제 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 LAG-3 억제제, GWN323 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525, GWN323 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), LAG-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 LAG-3 억제제), GITR 효능제 (예를 들어, 본원에 기재된 GITR 효능제), 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제), c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제) 또는 A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제) 중 1종 이상 (예를 들어, 2종 또는 모두)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 췌장암, 결장직장암 (CRC) 또는 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)이다.
PD-1 및 A2aR을 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제) 및 제3 치료제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 내지 400 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178)이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TGF-β 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, PBF509 (NIR178) 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, PBF509 (NIR178) 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 BLZ945이다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, PBF509 (NIR178) 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, PBF509 (NIR178) 및 BLZ945를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, PBF509 (NIR178) 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, PBF509 (NIR178) 및 MCS110을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제), 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제) 또는 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제) 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합물은 제4 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 치료제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 췌장암, 결장직장암 (CRC) 또는 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)이다.
PD-1 및 c-MET를 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제) 및 제3 치료제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300-400mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280)이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 치료제는 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TGF-β 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 c-MET 억제제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 캅마티닙 (INC280) 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 캅마티닙 (INC280) 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 A2aR 길항제, 예를 들어 본원에 개시된 A2Ar 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178)이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 c-MET 억제제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 캅마티닙 (INC280) 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 캅마티닙 (INC280) 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF-1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 BLZ945이다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 c-MET 억제제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 캅마티닙 (INC280) 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 캅마티닙 (INC280) 및 BLZ945를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 c-MET 억제제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 캅마티닙 (INC280) 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 캅마티닙 (INC280) 및 MCS110을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합물은 제4 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 치료제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 췌장암, 결장직장암 (CRC), 위암, 또는 흑색종, 예를 들어 불응성 흑색종이다.
PD-1 및 IDO를 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), IDO 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IDO 억제제) 및 제3 치료제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300-400mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, IDO 억제제는 에파카도스타트 (또한 INCB24360으로도 공지됨), 인독시모드 (NLG8189), NLG919, 또는 BMS-986205 (이전에 F001287)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 본원에 기재된 IDO 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, IDO 억제제는 에파카도스타트이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TGF-β 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 본원에 기재된 TGF-β 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 A2aR 길항제, 예를 들어 본원에 개시된 A2Ar 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178)이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 본원에 기재된 A2aR 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 BLZ945를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 MCS110을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 c-MET 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 c-MET 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 본원에 기재된 c-MET 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 100-2000mg, 약 200-2000mg, 약 200-1000mg 또는 약 200-800 mg, 예를 들어 약 400mg, 약 500mg 또는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, INC280)는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 GITR 효능제, 예를 들어 본원에 개시된 GITR 효능제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, GITR 효능제는 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 또는 INBRX-110으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, GITR 효능제는 GWN323이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 본원에 기재된 GITR 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 GWN323을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 IDO 억제제 및 GWN323을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 췌장암, 결장직장암 (CRC), 위암, 또는 흑색종, 예를 들어 불응성 흑색종이다.
PD-1 및 TIM-3을 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제) 및 제3 치료제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300-400mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 PDR001 및 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 제3 치료제 (예를 들어, 본원에 기재된 제3 치료제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, MBG453 및 제3 치료제 (예를 들어, 본원에 기재된 제3 치료제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PDR001, MBG453 및 제3 치료제 (예를 들어, 본원에 기재된 제3 치료제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, MBG453 및 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, MBG453 및 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, MBG453 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, MBG453 및 BLZ945를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, MBG453 및 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, MBG453 및 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, MBG453 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, MBG453 및 MCS110을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제3 치료제는 STING 효능제, 예를 들어 본원에 기재된 STING 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 MK-1454를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 본원에 기재된 STING 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 MK-1454를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, MBG453 및 본원에 기재된 STING 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, MBG453 및 MK-1454를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체 또는 암은 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 췌장암 또는 결장암이다.
PD-1, TIM-3 및 A2aR을 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제) 및 A2ar 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300-400mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453이다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178)이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001, TIM-3 억제제, 예를 들어 MBG453 및 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)의 조합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 본원에 기재된 A2aR 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, MBG453 및 본원에 기재된 A2aR 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PDR001, MBG453 및 본원에 기재된 A2aR 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, MBG453 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조성물은 PDR001, MBG453 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 본원에 개시된 CSF-1/1R 결합제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, MBG453, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 TIM-3 억제제, PBF509 (NIR178) 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, MBG453, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제, PBF509 (NIR178) 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, MBG453, PBF509 (NIR178) 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, MBG453, PBF509 (NIR178) 및 BLZ945를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, MBG453, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 TIM-3 억제제, PBF509 (NIR178) 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, MBG453, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제, PBF509 (NIR178) 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, MBG453, PBF509 (NIR178) 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, MBG453, PBF509 (NIR178) 및 MCS110을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 개시된 TGF-β 억제제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, MBG453, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, 본원에 기재된 TIM-3 억제제, PBF509 (NIR178) 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, MBG453, 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 TIM-3 억제제, PBF509 (NIR178) 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, MBG453, PBF509 (NIR178) 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, MBG453, PBF509 (NIR178) 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 췌장암 또는 결장암이다.
IL-1β 및 A2aR을 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 IL-1β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-1β 억제제) 및 A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제)를 포함한다. 한 실시양태에서, 조합물은 추가의 치료제, 예를 들어 1종 이상의 추가의 치료제 (예를 들어, 제3 치료제 또는 제3 치료제 및 제4 치료제)를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178)이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트 및 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1b 억제제, 예를 들어 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트 및 PBF509 (NIR178)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 제3 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 제3 치료제는 IL-15/IL-15Ra 복합체, 예를 들어 본원에 기재된 IL-15/IL-15Ra 복합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985 (노파르티스), ATL-803 (알토르) 또는 CYP0150 (사이튠)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, IL-15/IL-15RA 복합체는 NIZ985이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1b 억제제, 예를 들어 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트, A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178), 및 IL-15/IL-15Ra 복합체, 예를 들어 NIZ985를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트, PBF509 (NIR178), 및 IL-15/IL-15Ra 복합체, 예를 들어 NIZ985를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1b 억제제, 예를 들어 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트, PBF509 (NIR178), 및 NIZ985를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 제4 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 제4 치료제는 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 TGF-β 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1b 억제제, 예를 들어 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트, A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178), IL-15/IL-15Ra 복합체, 예를 들어 NIZ985, 및 TGF-β 억제제, 예를 들어 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트, PBF509 (NIR178), IL-15/IL-15Ra 복합체, 예를 들어 NIZ985, 및 TGF-β 억제제, 예를 들어 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트, PBF509 (NIR178), NIZ985, 및 TGF-β 억제제, 예를 들어 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트, PBF509 (NIR178), NIZ985, 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-1β 억제제), A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제), 및 IL-15/IL-15Ra 복합체 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-15/IL-15Ra 복합체) 또는 TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제) 중 하나 또는 둘 다를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 결장직장암 (CRC), 위식도암 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, CRC는 미소위성체 안정한 CRC (MSS CRC)이다.
IL-15/IL15Ra 및 TGF-β를 표적화하는 조합물
한 실시양태에서, 조합물은 IL-15/IL-15Ra 복합체, 예를 들어 본원에 기재된 IL-15/IL-15Ra 복합체, 및 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 TGF-β 억제제를 포함한다. 한 실시양태에서, 조합물은 추가의 치료제, 예를 들어 1 또는 2종의 추가의 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 치료제를 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985 (노파르티스), ATL-803 (알토르) 또는 CYP0150 (사이튠)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, IL-15/IL-15RA 복합체는 NIZ985이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1b 억제제, 예를 들어 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트, A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178), 및 IL-15/IL-15Ra 복합체, 예를 들어 NIZ985를 포함한다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089이다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 기재된 PD-1 억제제, LAG525 및 XOMA 089를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001, LAG525 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-15/IL-15Ra 복합체 (예를 들어, NIZ985) 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 NIZ985 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 NIZ985 및 XOMA 089를 포함한다.
일부 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체, 예를 들어 본원에 기재된 IL-15/IL-15Ra 복합체 및 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 TGF-β 억제제를 포함하는 조합물은 1종 이상, 예를 들어 2종의 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 IL-1b 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 IL-1b 억제제 및 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제를 포함한다.
일부 실시양태에서, IL-1b 억제제는 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF-1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 억제제는 BLZ945이다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-15/IL-15Ra 복합체 (예를 들어, NIZ985), TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089), IL-1b 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트), 및 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110 또는 BLZ495)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 NIZ985, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089), IL-1b 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트), 및 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110 또는 BLZ495)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 NIZ985, XOMA 089, IL-1b 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트), 및 CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110 또는 BLZ495)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 NIZ985, XOMA 089, IL-1b 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트), 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 NIZ985, XOMA 089, IL-1b 억제제 (예를 들어, 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트), 및 BLZ495를 포함한다.
일부 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체, 예를 들어 본원에 기재된 IL-15/IL-15Ra 복합체 및 TGF-β 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 TGF-β 억제제를 포함하는 조합물은 1종 이상, 예를 들어 2종의 치료제를 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 A2aR 길항제, 예를 들어 본원에 기재된 A2aR 길항제 및 c-MET 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 c-MET 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178)이다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280)이다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-15/IL-15Ra 복합체 (예를 들어, NIZ985), TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089), A2aR 길항제 (예를 들어, PBF509 (NIR178)), 및 c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 NIZ985, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089), A2aR 길항제 (예를 들어, PBF509 (NIR178)), 및 c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 NIZ985, XOMA 089, A2aR 길항제 (예를 들어, PBF509 (NIR178)), 및 c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 NIZ985, XOMA 089, PBF509 (NIR178) 및 c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 NIZ985, XOMA 089, A2aR 길항제 (예를 들어, PBF509 (NIR178)) 및 캅마티닙을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 NIZ985, XOMA 089, PBF509 (NIR178) 및 캅마티닙을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 IL-15/IL-15Ra 복합체 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-15/IL-15Ra 복합체), TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제), 및 IL-1β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-1β 억제제), CSF-1/1R 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제), c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제) 또는 A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제) 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 그 초과)을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양, 예를 들어 결장직장암 (CRC), 위식도암 또는 췌장암이다. 일부 실시양태에서, CRC는 미소위성체 안정한 CRC (MSS CRC)이다.
갈렉틴 및 다른 분자를 표적화하는 조합물
일부 실시양태에서, 조합물은 갈렉틴 (예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3) 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 갈렉틴 (예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3) 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 갈렉틴 (예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3) 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 갈렉틴 (예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3) 억제제 및 추가의 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 1종 이상의 치료제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 갈렉틴 (예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3) 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 갈렉틴 (예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3) 억제제 및 PD-1 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 PD-1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 갈렉틴-1 억제제 (예를 들어, 항-갈렉틴-1 항체 분자) 및 갈렉틴-3 억제제 (예를 들어, 항-갈렉틴-3 항체 분자)를 포함한다. 항체 분자들의 조합물은, 예를 들어 별개의 항체 분자로서 개별적으로, 또는 예를 들어 다중특이적 (예를 들어, 이중특이적) 항체 분자로서 연결되어 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, 항-갈렉틴-1 항체 분자 및 항-갈렉틴-3 항체 분자를 포함하는 이중특이적 항체 분자가 투여된다. 일부 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 항-갈렉틴-1 항체의 항원-결합 단편 및 항-갈렉틴-3 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 특정 실시양태에서, 조합물은 암, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 (예를 들어, 고형 종양 또는 혈액 악성종양)을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 억제제는 항-갈렉틴 (예를 들어, 항-갈렉틴-1 또는 항-갈렉틴-3) 항체 분자, GR-MD-02, 갈렉틴-3C, 안지넥스 또는 OTX-008로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴 (예를 들어, 항-갈렉틴-1 또는 항-갈렉틴-3) 항체 분자, 예를 들어 단일특이적 또는 다중특이적 (예를 들어, 이중특이적) 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 단일특이적 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴-1 항체, 예를 들어 갈렉틴-1에 대한 단일특이적 항체이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴-3 항체, 예를 들어 갈렉틴-3에 대한 단일특이적 항체이다.
일부 실시양태에서, 조성물은 갈렉틴 억제제, 예를 들어 항-갈렉틴-1 단일특이적 항체 분자 및 추가의 갈렉틴 억제제, 예를 들어 항-갈렉틴-3 단일특이적 항체 분자의 조합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 갈렉틴 (예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3) 억제제, 예를 들어 갈렉틴 (예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3) 단일특이적 항체 분자, 및 PD-1 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 PD-1 억제제를 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300-400mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 갈렉틴 억제제, 예를 들어 항-갈렉틴-1 단일특이적 항체 분자 및 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001의 조합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조성물은 갈렉틴 억제제, 예를 들어 항-갈렉틴-3 단일특이적 항체 분자 및 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001의 조합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 갈렉틴 (예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3) 억제제, 예를 들어 갈렉틴 (예를 들어, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3) 이중특이적 항체 분자, 및 PD-1 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 PD-1 억제제를 포함한다.
한 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 이중특이적 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-갈렉틴 이중특이적 항체 분자의 제1 에피토프는 갈렉틴-1 상에 위치하고, 항-갈렉틴 이중특이적 항체 분자의 제2 에피토프는 갈렉틴-3 상에 위치한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300-400mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 갈렉틴 억제제, 예를 들어 항-갈렉틴-1 및 항-갈렉틴-3 이중특이적 항체 분자 및 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001의 조합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 치료를 필요로 하는 대상체에서 장애 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암)를 치료하기 위한 치료 유효량으로 (예를 들어, 본원에 기재된 투여 요법에 따라) 투여되거나 또는 사용된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 암을 갖거나 또는 본원에 기재된 바이오마커를 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 암은 고형 종양 또는 혈액 악성종양이다.
조합 요법의 사용
본원에 개시된 조합물은 항원 제시의 증가, 이펙터 세포 기능 (예를 들어, T 세포 증식, IFN-γ 분비 또는 세포용해 기능 중 1종 이상)의 증가, 조절 T 세포 기능의 억제, 또는 다중 세포 유형 (예를 들어, 조절 T 세포, 이펙터 T 세포 및 NK 세포)의 활성에 대한 효과, 종양 침윤 림프구의 증가, T-세포 수용체 매개된 증식의 증가, 암성 세포에 의한 면역 회피의 감소, 및 종양원성 활성 (예를 들어, 종양유전자의 과다발현)의 감소 중 1종 이상을 유발할 수 있다. 한 실시양태에서, 조합물 내 PD-1 억제제의 사용은 PD-1의 1종 이상의 활성을 억제, 감소 또는 중화시켜, 면역 체크포인트의 차단 또는 감소를 유발한다. 따라서, 이러한 조합물은 대상체에서 면역 반응을 증진시키는 것이 바람직한 장애를 치료 또는 예방하는데 사용될 수 있다.
따라서, 또 다른 측면에서, 대상체에서 면역 반응을 조정하는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게 본원에 개시된 조합물 (예를 들어, 치료 유효량의 본원에 기재된 PD-1 억제제를 포함하는 조합물)을 단독으로 또는 1종 이상의 작용제 또는 절차와 조합하여 투여함으로써, 대상체에서 면역 반응이 조정되도록 하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 대상체에서 면역 반응을 증진, 자극, 회복 또는 증가시킨다. 대상체는 포유동물, 예를 들어 영장류, 바람직하게는 고등 영장류, 예를 들어 인간 (예를 들어, 본원에 기재된 장애를 갖거나 가질 위험이 있는 환자)일 수 있다. 한 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 한다. 한 실시양태에서, 대상체는 본원에 기재된 장애, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 암 또는 감염성 장애를 갖거나 가질 위험이 있다. 특정 실시양태에서, 대상체는 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다. 예를 들어, 대상체는 화학요법 치료 및/또는 방사선 요법을 받고 있거나 받았다. 대안적으로 또는 조합하여, 대상체는 감염의 결과로서 면역손상되거나 면역손상될 위험이 있다.
한 측면에서, 대상체에서 암 또는 종양을 치료하는 (예를 들어, 감소, 억제 또는 진행 지연 중 1종 이상을 유발하는) 방법을 제공한다. 방법은 대상체에게 본원에 개시된 조합물 (예를 들어, 치료 유효량의 본원에 기재된 PD-1 억제제를 포함하는 조합물)을 투여하는 것을 포함한다.
특정 실시양태에서, 조합을 사용하여 치료되는 암은 고형 종양, 혈액암 (예를 들어, 백혈병, 림프종, 골수종, 예를 들어 다발성 골수종), 및 전이성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 한 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종 및 암종, 예를 들어 선암종, 예컨대 폐, 유방, 난소, 림프성, 위장 (예를 들어, 결장), 항문, 생식기 및 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피, 방광 세포, 전립선), 인두, CNS (예를 들어, 뇌, 신경 또는 신경교 세포), 두경부, 피부 (예를 들어, 흑색종), 및 췌장에 영향을 미치는 것, 뿐만 아니라 악성종양, 예컨대 결장암, 직장암, 신암 (예를 들어, 신세포 암종 (투명 세포 또는 비-투명 세포 신세포 암종), 간암, 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암 (편평 또는 비-편평 비소세포 폐암)), 소장암 및 식도암을 포함하는 선암종을 포함한다. 암은 초기, 중기, 후기 또는 전이성 암일 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암, 췌장암, 결장직장암, 피부암 또는 위암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 암은 ER+ 암 (예를 들어, ER+ 유방암)이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 피부암 (예를 들어, 흑색종, 예를 들어 불응성 흑색종)이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암이다.
일부 실시양태에서, 암은 진행성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 불응성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 재발성 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 절제불가능한 암이다.
일부 실시양태에서, 암은 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 미스매치 복구 결핍 (dMMR) 암이다.
일부 실시양태에서, 암 (예를 들어, 암 세포, 암 미세환경 또는 둘 다)은 상승된 수준의 PD-L1 발현을 갖는다. 대안적으로 또는 조합하여, 암 (예를 들어, 암 세포, 암 미세환경 또는 둘 다)은 증가된 IFNγ 및/또는 CD8 발현을 가질 수 있다.
일부 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 수준 또는 발현 중 1종 이상을 갖거나, 또는 종양 침윤 림프구 (TIL)+이거나 (예를 들어, 증가된 수의 TIL을 갖거나), 또는 둘 다인 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 높은 PD-L1 수준 또는 발현을 갖고 TIL+인 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 높은 PD-L1 수준 또는 발현 중 1종 이상을 갖거나, 또는 TIL+이거나, 또는 둘 다인 암을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 높은 PD-L1 수준 또는 발현을 갖고 TIL+인 암을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, TIL+인 암은 CD8 및 IFNγ에 대해 양성이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과에 대해 양성인 세포를 높은 백분율로 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및 IFNγ 모두에 대해 양성인 세포를 높은 백분율로 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과에 대해 양성인 세포를 높은 백분율로 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및 IFNγ 모두에 대해 양성인 세포를 높은 백분율로 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과, 및 유방암, 췌장암, 결장직장암, 피부암, 위암 또는 ER+ 암 중 1종 이상을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다. 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 방법은 PD-L1, CD8 및/또는 IFNγ 중 1, 2종 또는 그 초과, 및 유방암, 췌장암, 결장직장암, 피부암, 위암 또는 ER+ 암 중 1종 이상을 갖는지에 기초하여 대상체를 확인하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 PD-1, LAG-3, TIM-3, GITR, 에스트로겐 수용체 (ER), CDK4, CDK6, CXCR2, CSF1, CSF1R, c-MET, TGF-β, A2Ar, IDO, STING 또는 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 그 초과)을 발현하는 암을 갖거나 또는 갖는 것으로 확인된다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하는데 유용하다.
추가 측면에서, 본 발명은 대상체에게 본원에 기재된 바와 같은 조합물, 예를 들어 치료 유효량의 본원에 기재된 PD-1 억제제를 포함하는 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 감염성 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 감염 질환은 간염 (예를 들어, C형 간염 감염), 또는 패혈증으로부터 선택된다.
추가로, 본 발명은 대상체에게 (i) 항원; 및 (ii) 본원에 기재된 바와 같은 조합물, 예를 들어 치료 유효량의 본원에 기재된 PD-1 억제제를 포함하는 조합물을 투여하여, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응이 증진되도록 하는 것을 포함하는, 대상체에서 항원에 대한 면역 반응을 증진시키는 방법을 제공한다. 항원은, 예를 들어 종양 항원, 바이러스 항원, 박테리아 항원 또는 병원체로부터의 항원일 수 있다.
본원에 기재된 바와 같은 조합물은 대상체에게 전신으로 (예를 들어, 경구로, 비경구로, 피하로, 정맥내로, 직장으로, 근육내로, 복강내로, 비강내로, 경피로, 또는 흡입 또는 강내 설치에 의해), 국소적으로, 또는 점막, 예컨대 코, 인후 및 기관지관에의 적용에 의해 투여될 수 있다.
본원에 개시된 치료제의 투여량 및 치료 요법이 결정될 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 100 mg 내지 600 mg, 예를 들어 약 200 mg 내지 500 mg, 예를 들어 약 250 mg 내지 450 mg, 약 300 mg 내지 400 mg, 약 250 mg 내지 350 mg, 약 350 mg 내지 450 mg, 또는 약 100 mg, 약 200 mg, 약 300 mg 또는 약 400 mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄 (예를 들어, 균일 투여 스케줄)은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3, 4, 5 또는 6주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 400 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다.
특정 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 격주 투여된다.
바이오마커
특정 실시양태에서, 본원에 개시된 임의의 방법은 대상체 (예를 들어, 암, 예를 들어 본원에 기재된 암을 갖는 대상체)에서 본원에 기재된 요법 (예를 들어, 단독요법 또는 조합 요법)의 유효성을 평가 또는 모니터링하는 것을 추가로 포함한다. 방법은 요법에 대한 유효성의 값을 획득하는 것을 포함하며, 여기서 상기 값은 요법의 유효성을 나타낸다.
실시양태에서, 요법에 대한 유효성의 값은 하기 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 측정을 포함한다:
(i) 종양 침윤 림프구 (TIL) 표현형의 파라미터;
(ii) 골수 세포 집단의 파라미터;
(iii) 표면 발현 마커의 파라미터;
(iv) 면역 반응의 바이오마커의 파라미터;
(v) 조직 시토카인 조정의 파라미터;
(vi) 순환 유리 DNA (cfDNA)의 파라미터;
(vii) 전신 면역-조정의 파라미터;
(viii) 마이크로바이옴의 파라미터;
(ix) 순환 면역 세포의 활성화 마커의 파라미터; 또는
(x) 순환 시토카인의 파라미터.
일부 실시양태에서, TIL 표현형의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 TIL 수에 대한 헤마톡실린 및 에오신 (H&E) 염색, CD8, FOXP3, CD4 또는 CD3 중 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 골수 세포 집단의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 CD68 또는 CD163 중 하나 또는 둘 다의 수준 또는 활성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 표면 발현 마커의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 또는 GITR 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다. 특정 실시양태에서, PD-1, PD-L1, LAG-3, TIM-3 또는 GITR의 수준은 면역조직화학 (IHC)에 의해 결정된다.
일부 실시양태에서, 면역 반응의 바이오마커의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 종양 샘플)에서 1종 이상의 핵산-기반 마커의 수준 또는 서열을 포함한다.
일부 실시양태에서, 전신 시토카인 조정의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 혈장 샘플)에서 IL-18, IFN-γ, ITAC (CXCL11), IL-6, IL-10, IL-4, IL-17, IL-15 또는 TGF-베타 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다.
일부 실시양태에서, cfDNA의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 혈장 샘플)에서 1종 이상의 순환 종양 DNA (cfDNA) 분자 (예를 들어, 종양 돌연변이 부담)의 서열 또는 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 전신 면역-조정의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 PBMC 샘플)에서 활성화된 면역 세포, 예를 들어 CD3-발현 세포, CD8-발현 세포, 또는 둘 다의 표현형 특징화를 포함한다.
일부 실시양태에서, 마이크로바이옴의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 대변 샘플)에서 마이크로바이옴의 1종 이상의 유전자의 서열 또는 발현 수준을 포함한다.
일부 실시양태에서, 순환 면역 세포의 활성화 마커의 파라미터는 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 혈장 샘플)에서 순환 CD8+, HLA-DR+Ki67+, T 세포, IFN-γ, IL-18 또는 CXCL11 (IFN-γ 유도된 CCK) 발현 세포 중 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 수준 또는 활성을 포함한다.
일부 실시양태에서, 순환 시토카인의 파라미터는 대상체에서, 예를 들어 대상체로부터의 샘플 (예를 들어, 혈액 샘플, 예를 들어 혈장 샘플)에서 IL-6의 수준 또는 활성을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 요법은 본원에 기재된 조합물 (예를 들어, 치료 유효량의 본원에 기재된 PD-1 억제제를 포함하는 조합물)을 포함한다.
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, (i)-(x) 중 1종 이상의 측정은 대상체로부터 획득된 샘플로부터 수득된다. 일부 실시양태에서, 샘플은 종양 샘플, 혈액 샘플 (예를 들어, 혈장 샘플 또는 PBMC 샘플), 또는 대변 샘플로부터 선택된다.
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체는 요법을 받기 전, 그 동안 또는 받은 후에 평가된다.
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, (i)-(x) 중 1종 이상의 측정은 유전자 발현, 유동 세포측정법 또는 단백질 발현 중 1종 이상에 대한 프로파일을 평가한다.
본원에 개시된 임의의 방법의 일부 실시양태에서, 대상체 또는 샘플에서 순환 CD8+, HLA-DR+Ki67+, T 세포, IFN-γ, IL-18 또는 CXCL11 (IFN-γ 유도된 CCK) 발현 세포 중 1, 2, 3, 4, 5종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)의 증가된 수준 또는 활성의 존재, 및/또는 IL-6의 감소된 수준 또는 활성의 존재는 요법의 유효성의 양성 예측인자이다.
대안적으로, 또는 본원에 개시된 방법과 조합하여, 상기 값에 대응하여 하기 중 1, 2, 3, 4종 또는 그 초과 (예를 들어, 모두)를 수행한다:
(i) 대상체에게 요법을 투여하는 것;
(ii) 요법의 변경된 용량을 투여하는 것;
(iii) 요법의 스케줄 또는 시간 경과를 변경시키는 것;
(iv) 대상체에게 추가의 작용제 (예를 들어, 본원에 기재된 치료제)를 요법과 조합하여 투여하는 것; 또는
(v) 대상체에게 대체 요법을 투여하는 것.
도 1은 갈렉틴-3에 대한 항체 또는 갈렉틴-1에 대한 항체로 프로빙된 4종의 MC38 세포주 (A-D)로부터의 세포 용해물의 웨스턴 블롯을 보여준다. 샘플 A는 야생형 MC38 세포를 나타내고, (B)는 갈렉틴-3 결실된 MC38 세포를 나타내고, (C)는 갈렉틴-1 결실된 MC38 세포를 나타내고, (D)는 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3 둘 다가 결실된 MC38 세포를 나타낸다.
도 2는 면역적격 마우스에 이식된 MC38 유래 세포주 A-D로부터 유래된 종양의 유동 세포측정법 분석을 도시한다. 종양 세포를 해리시키고, 항-CD45 항체로 염색하였다.
도 3은 면역적격 마우스에서 MC38 유래 세포주 A-D로부터 생성된 종양의 평균 종양 부피의 그래프를 보여준다. 그래프는 일수 단위의 이식 후 시간 (x-축)의 함수로서 평균 종양 부피 (y-축)를 도시한다.
도 4a-4b는 공여자 E411로부터의 샘플을 사용한 SEB 검정으로부터의 IL-2 생산의 그래프를 도시한다. 도 4a는 고정 용량의 PDR001 및/또는 LAG525과 GWN323의 적정물을 포함하는 시험된 1군 파라미터의 그래프를 보여준다. 도 4b는 고정 용량의 PDR001 및/또는 GWN323과 LAG525의 적정물을 포함하는 시험된 2군 파라미터의 그래프를 보여준다.
도 5a-5b는 공여자 E490으로부터의 샘플을 사용한 SEB 검정으로부터의 IL-2 생산의 그래프를 도시한다. 도 5a는 고정 용량의 PDR001 및/또는 LAG525와 GWN323의 적정물을 포함하는 시험된 1군 파라미터의 그래프를 보여준다. 도 5b는 고정 용량의 PDR001 및/또는 GWN323과 LAG525의 적정물을 포함하는 시험된 2군 파라미터의 그래프를 보여준다.
도 6a-6b는 공여자 1876으로부터의 샘플을 사용한 SEB 검정으로부터의 IL-2 생산의 그래프를 도시한다. 도 6a는 고정 용량의 PDR001 및/또는 LAG525와 GWN323의 적정물을 포함하는 시험된 1군 파라미터의 그래프를 보여준다. 도 6b는 고정 용량의 PDR001 및/또는 GWN323과 LAG525의 적정물을 포함하는 시험된 2군 파라미터의 그래프를 보여준다.
도 7은 비히클 대조군, BLZ945 및 이소형 대조군, 비히클 및 항-TIM3 항체 (5D12), 또는 BLZ945 및 항-TIM3 항체 (5D12)로 처리된 마우스에 이식된 MC38 종양으로부터 수거한 F480+ 및 F480- 세포에서의 PD-L1 발현을 도시한다.
도 8a-8b는 WT 또는 TIM-3 KO 마우스로부터 수득한 결장 암종 침윤물로부터의 CD103+ 수지상 세포에서의 TIM-3 발현을 입증한다. 도 8a는 TIM-3 WT 마우스로부터의 CD103+/- 세포에서의 TIM-3 발현, 및 TIM-3 KO 마우스로부터의 CD103+ 세포에서의 TIM-3 발현의 도트-플롯을 보여준다. 도 8b는 TIM-3 WT 또는 TIM-3 KO 마우스로부터 수거한 결장 암종에서 cm3 종양당 침윤된 CD103+ 세포의 양을 보여준다.
정의
본원에 사용된 단수 형태는 하나 또는 하나 초과 (예를 들어, 적어도 하나)의 항목의 문법적 대상을 지칭한다.
용어 "또는"은 본원에서, 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 용어 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용되며, 이와 상호교환가능하게 사용된다.
"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정확성을 고려했을 때 측정된 양에 대한 허용되는 오차 정도를 의미할 것이다. 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값들의 범위의 20 퍼센트 (%) 이내, 전형적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내이다.
본원에 사용된 단수 형태는 하나 또는 하나 초과 (예를 들어, 적어도 하나)의 항목의 문법적 대상을 지칭한다.
용어 "또는"은 본원에서, 문맥이 달리 명백하게 나타내지 않는 한, 용어 "및/또는"을 의미하는 것으로 사용되며, 이와 상호교환가능하게 사용된다.
"약" 및 "대략"은 일반적으로 측정의 성질 또는 정확성을 고려했을 때 측정된 양에 대한 허용되는 오차 정도를 의미할 것이다. 예시적인 오차 정도는 주어진 값 또는 값들의 범위의 20 퍼센트 (%) 이내, 전형적으로 10% 이내, 보다 전형적으로 5% 이내이다.
"조합" 또는 "와 조합되어"는 요법 또는 치료제가 동시에 투여되고/거나 함께 전달하기 위해 제제화되어야 함을 의미하는 것으로 의도되지는 않으나, 이들 전달 방법은 본원에 기재된 범주 내에 있다. 조합에서의 치료제는 1종 이상의 다른 추가의 요법 또는 치료제와 공동으로, 그 전에 또는 그 후에 투여될 수 있다. 치료제 또는 치료 프로토콜은 임의의 순서로 투여될 수 있다. 일반적으로, 각각의 작용제는 그러한 작용제에 대해 결정된 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여될 것이다. 추가로, 이 조합에 이용되는 추가의 치료제가 단일 조성물로 함께 투여될 수 있거나 또는 상이한 조성물로 개별적으로 투여될 수 있는 것으로 인지될 것이다. 일반적으로, 조합되어 이용되는 추가의 치료제는 이들이 개별적으로 이용되는 경우의 수준을 초과하지 않는 수준으로 이용될 것으로 예상된다. 일부 실시양태에서, 조합되어 이용되는 수준은 개별적으로 이용되는 것들보다 더 낮을 것이다.
실시양태에서, 추가의 치료제는 치료 용량 또는 치료 용량보다 더 낮은 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하기 위해 요구되는 제2 치료제의 농도는 제2 치료제가 제1 치료제, 예를 들어 항-PD-1 항체 분자와 조합되어 투여되는 경우에 제2 치료제가 개별적으로 투여되는 경우보다 더 낮다. 특정 실시양태에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하기 위해 요구되는 제1 치료제의 농도는 제1 치료제가 제2 치료제와 조합되어 투여되는 경우에 제1 치료제가 개별적으로 투여되는 경우보다 더 낮다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하기 위해 요구되는 제2 치료제의 농도는 단독요법으로서의 제2 치료제의 치료 용량보다 더 낮고, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 또는 80-90% 더 낮다. 특정 실시양태에서, 조합 요법에서, 억제, 예를 들어 성장 억제를 달성하기 위해 요구되는 제1 치료제의 농도는 단독요법으로서의 제1 치료제의 치료 용량보다 더 낮고, 예를 들어 10-20%, 20-30%, 30-40%, 40-50%, 50-60%, 60-70%, 70-80%, 또는 80-90% 더 낮다.
용어 "억제", "억제제", 또는 "길항제"는 주어진 분자, 예를 들어 면역 체크포인트 억제제의 특정 파라미터, 예를 들어 활성의 감소를 포함한다. 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 20%, 30%, 40% 또는 그 초과의 활성, 예를 들어 주어진 분자, 예를 들어 억제 분자의 활성의 억제가 이 용어에 포함된다. 따라서, 억제가 100%일 필요는 없다.
"융합 단백질" 및 "융합 폴리펩티드"는 함께 공유 연결된 적어도 2개의 부분을 갖는 폴리펩티드를 지칭하고, 각각의 부분은 상이한 특성을 갖는 폴리펩티드이다. 특성은 생물학적 특성, 예컨대 시험관내 또는 생체내 활성일 수 있다. 특성은 또한 단순한 화학적 또는 물리적 특성, 예컨대 표적 분자에 대한 결합, 반응의 촉매작용 등일 수 있다. 2개의 부분은 직접 단일 펩티드 결합에 의해 또는 펩티드 링커를 통해 연결될 수 있지만, 서로 리딩 프레임 내에 있다.
용어 "활성화", "활성화제", 또는 "효능제"는 주어진 분자, 예를 들어 공동자극 분자의 특정 파라미터, 예를 들어 활성의 증가를 포함한다. 예를 들어, 적어도 5%, 10%, 25%, 50%, 75% 또는 그 초과의 활성, 예를 들어 공동자극 활성의 증가가 이 용어에 포함된다.
용어 "항암 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 암 세포의 수의 감소, 전이의 수의 감소, 기대 수명의 증가, 암 세포 증식의 감소, 암 세포 생존의 감소, 또는 암성 상태와 연관된 다양한 생리학적 증상의 호전을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 수단에 의해 나타내어질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다. "항암 효과"는 또한 먼저 암 발생의 예방에서 펩티드, 폴리뉴클레오티드, 세포 및 항체의 능력에 의해 나타내어질 수 있다.
용어 "항종양 효과"는, 예를 들어 종양 부피의 감소, 종양 세포의 수의 감소, 종양 세포 증식의 감소, 또는 종양 세포 생존의 감소를 포함하나 이에 제한되지는 않는, 다양한 수단에 의해 나타내어질 수 있는 생물학적 효과를 지칭한다.
용어 "암"은 이상 세포의 신속하고 제어되지 않는 성장을 특징으로 하는 질환을 지칭한다. 암 세포는 국부로 또는 혈류 및 림프계를 통해 신체의 다른 부분으로 확산될 수 있다. 다양한 암의 예가 본원에 기재되어 있고, 유방암, 전립선암, 난소암, 자궁경부암, 피부암, 췌장암, 결장직장암, 신암, 간암, 뇌암, 림프종, 백혈병, 폐암 등을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 용어 "종양" 및 "암"은 본원에서 상호교환가능하게 사용되며, 예를 들어 용어 둘 다는 고형 및 액상, 예를 들어 미만성 또는 순환 종양을 포괄한다. 본원에 사용된 용어 "암" 또는 "종양"은 전암성, 뿐만 아니라 악성 암 및 종양을 포함한다. 용어 "암"은 원발성 악성 세포 또는 종양 (예를 들어, 세포가 대상체의 원래 악성종양 또는 종양 부위 이외의 다른 신체 내의 부위로 이동하지 않은 종양) 및 속발성 악성 세포 또는 종양 (예를 들어, 전이, 즉 악성종양 세포 또는 종양 세포가 원래 종양 부위와 상이한 속발성 부위로 이동함으로써 발생하는 종양)을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 1종 이상의 요법의 투여로부터 유발되는 장애, 예를 들어 증식성 장애의 진행, 중증도 및/또는 지속기간의 감소 또는 호전, 또는 상기 장애의 1종 이상의 증상 (바람직하게는, 1종 이상의 식별가능한 증상)의 호전을 지칭한다. 구체적 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 환자에 의해 반드시 식별가능하지는 않을 수 있는 증식성 장애의 적어도 하나의 측정가능한 물리적 파라미터, 예컨대 종양의 성장의 호전을 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 물리적으로, 예를 들어 식별가능한 증상의 안정화, 생리학적으로, 예를 들어 물리적 파라미터의 안정화, 또는 둘 다에 의한 증식성 장애의 진행의 억제를 지칭한다. 다른 실시양태에서, 용어 "치료하다", "치료" 및 "치료하는"은 종양 크기 또는 암성 세포 수의 감소 또는 안정화를 지칭한다.
본 발명의 조성물 및 방법은 명시된 서열, 또는 그에 대해 실질적으로 동일하거나 유사한 서열, 예를 들어 명시된 서열에 대해 적어도 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열을 갖는 폴리펩티드 및 핵산을 포괄한다. 아미노산 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 아미노산 서열이 공통 구조적 도메인 및/또는 공통 기능적 활성을 가질 수 있도록 제2 아미노산 서열 내의 정렬된 아미노산 잔기와 i) 동일하거나 또는 ii) 그의 보존적 치환인 충분한 개수 또는 최소 개수의 아미노산 잔기를 함유하는 제1 아미노산을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 예를 들어, 아미노산 서열은 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는 공통 구조적 도메인을 함유한다.
뉴클레오티드 서열과 관련하여, 용어 "실질적으로 동일한"은 제1 및 제2 뉴클레오티드 서열이 공통 기능적 활성을 갖는 폴리펩티드를 코딩하거나 또는 공통 구조적 폴리펩티드 도메인 또는 공통 기능적 폴리펩티드 활성을 코딩하도록 제2 핵산 서열 내의 정렬된 뉴클레오티드와 동일한 충분한 개수 또는 최소 개수의 뉴클레오티드를 함유하는 제1 핵산 서열을 지칭하는 것으로 본원에 사용된다. 예를 들어, 뉴클레오티드 서열은 참조 서열, 예를 들어 본원에 제공된 서열에 대해 적어도 약 85%, 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98% 또는 99% 동일성을 갖는다.
용어 "기능적 변이체"는 자연 발생 서열과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖거나, 또는 실질적으로 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩되고, 자연 발생 서열의 1종 이상의 활성을 가질 수 있는 폴리펩티드를 지칭한다.
서열 사이의 상동성 또는 서열 동일성 (이들 용어는 본원에서 상호교환가능하게 사용됨)의 계산은 하기와 같이 수행된다.
2개의 아미노산 서열 또는 2개의 핵산 서열의 퍼센트 동일성을 결정하기 위해, 서열을 최적 비교 목적으로 정렬한다 (예를 들어, 최적 정렬을 위해 제1 및 제2 아미노산 또는 핵산 서열 중 하나 또는 둘 다에 갭을 도입할 수 있고, 비-상동 서열은 비교 목적으로 무시할 수 있음). 바람직한 실시양태에서, 비교 목적으로 정렬된 참조 서열의 길이는 참조 서열의 길이의 적어도 30%, 바람직하게는 적어도 40%, 보다 바람직하게는 적어도 50%, 60%, 및 보다 더 바람직하게는 적어도 70%, 80%, 90%, 100%이다. 이어서, 상응하는 아미노산 위치 또는 뉴클레오티드 위치에서의 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드를 비교한다. 제1 서열 내의 위치가 제2 서열 내의 상응하는 위치와 동일한 아미노산 잔기 또는 뉴클레오티드에 의해 점유되는 경우에 분자는 그 위치에서 동일하다 (본원에 사용된 바와 같이, 아미노산 또는 핵산 "동일성"은 아미노산 또는 핵산 "상동성"과 동등함).
2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성은 2개의 서열의 최적 정렬을 위해 도입될 필요가 있는 갭의 수 및 각각의 갭의 길이를 고려한, 서열이 공유하는 동일한 위치의 수의 함수이다.
서열의 비교 및 2개의 서열 사이의 퍼센트 동일성의 결정은 수학적 알고리즘을 사용하여 달성할 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 2개의 아미노산 서열 사이의 퍼센트 동일성은 블로섬 62 매트릭스 또는 PAM250 매트릭스, 및 갭 가중치 16, 14, 12, 10, 8, 6 또는 4, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하는 GCG 소프트웨어 패키지 (www.gcg.com에서 이용가능함) 내의 GAP 프로그램 내로 혼입된 문헌 [Needleman and Wunsch ((1970) J. Mol. Biol. 48:444-453)] 알고리즘을 사용하여 결정한다. 또 다른 바람직한 실시양태에서, 2개의 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성은 NWSgapdna.CMP 매트릭스, 및 갭 가중치 40, 50, 60, 70 또는 80, 및 길이 가중치 1, 2, 3, 4, 5 또는 6을 사용하여 GCG 소프트웨어 패키지 내 GAP 프로그램 (www.gcg.com에서 이용가능함)을 사용하여 결정한다. 특히 바람직한 파라미터 세트 (및 달리 명시되지 않는 한 사용되어야 하는 것)는 갭 페널티 12, 갭 연장 페널티 4, 및 프레임시프트 갭 페널티 5를 사용하는 블로섬 62 점수화 매트릭스이다.
PAM120 가중치 잔기 표, 갭 길이 페널티 12 및 갭 페널티 4를 사용하여 ALIGN 프로그램 (버전 2.0) 내로 혼입된 문헌 [E. Meyers and W. Miller ((1989) CABIOS, 4:11-17)]의 알고리즘을 사용하여 2개의 아미노산 또는 뉴클레오티드 서열 사이의 퍼센트 동일성을 결정할 수 있다.
본원에 기재된 핵산 및 단백질 서열은, 예를 들어 다른 패밀리 구성원 또는 관련 서열을 확인하기 위해, 공공 데이터베이스에 대한 검색을 수행하기 위한 "질의 서열"로 사용될 수 있다. 문헌 [Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10]의 NBLAST 및 XBLAST 프로그램 (버전 2.0)을 사용하여 이러한 검색을 수행할 수 있다. BLAST 뉴클레오티드 검색을 NBLAST 프로그램, 점수 = 100, 워드길이 = 12로 수행하여 본 발명의 핵산 분자에 대해 상동인 뉴클레오티드 서열을 수득할 수 있다. BLAST 단백질 검색을 XBLAST 프로그램, 점수 = 50, 워드길이 = 3으로 수행하여 본 발명의 단백질 분자에 대해 상동인 아미노산 서열을 수득할 수 있다. 비교 목적으로 갭을 도입한 정렬을 수득하기 위해, 문헌 [Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-3402]에 기재된 바와 같이 갭도입 BLAST를 이용할 수 있다. BLAST 및 갭도입 BLAST 프로그램을 이용하는 경우에, 각각의 프로그램 (예를 들어, XBLAST 및 NBLAST)의 디폴트 파라미터를 사용할 수 있다. www.ncbi.nlm.nih.gov를 참조한다.
본원에 사용된 용어 "저 엄격도, 중간 엄격도, 고 엄격도 또는 매우 고도의 엄격도 조건 하에서의 혼성화"는 혼성화 및 세척을 위한 조건을 기재한다. 혼성화 반응을 수행하기 위한 지침은 문헌 [Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, N.Y. (1989), 6.3.1-6.3.6] (이는 참조로 포함됨)에서 찾아볼 수 있다. 수성 및 비수성 방법은 상기 참고문헌에 기재되어 있고, 어느 쪽이든 사용될 수 있다. 본원에서 지칭되는 특정 혼성화 조건은 하기와 같다: 1) 저 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X 염화나트륨/시트르산나트륨 (SSC), 이어서 적어도 50℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 2회 세척 (세척의 온도는 저 엄격도 조건을 위해 55℃로 증가될 수 있음); 2) 중간 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X SSC, 이어서 60℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 1회 이상 세척; 3) 고 엄격도 혼성화 조건: 약 45℃에서 6X SSC, 이어서 65℃에서 0.2X SSC, 0.1% SDS 중 1회 이상 세척; 및 바람직하게는 4) 매우 고도의 엄격도 혼성화 조건: 65℃에서 0.5M 인산나트륨, 7% SDS, 이어서 65℃에서 0.2X SSC, 1% SDS 중 1회 이상 세척. 매우 고도의 엄격도 조건 (4)가 바람직한 조건이고, 달리 명시되지 않는 한 사용되어야 하는 것이다.
본 발명의 분자는 그의 기능에 대해 실질적인 효과를 갖지 않는 추가의 보존적 또는 비-본질적 아미노산 치환을 가질 수 있는 것으로 이해된다.
용어 "아미노산"은 아미노 관능기 및 산 관능기를 둘 다 포함하고 자연 발생 아미노산의 중합체에 포함될 수 있는, 천연이든지 또는 합성든지 상관없이, 모든 분자를 포괄하는 것으로 의도된다. 예시적인 아미노산은 자연 발생 아미노산; 그의 유사체, 유도체 및 동종체; 변이 측쇄를 갖는 아미노산 유사체; 및 상기 중 어느 것의 모든 입체이성질체를 포함한다. 본원에 사용된 용어 "아미노산"은 D- 또는 L- 광학 이성질체 및 펩티드모방체 둘 다를 포함한다.
"보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 대체된 것이다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 패밀리는 관련 기술분야에서 정의되었다. 이들 패밀리는 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 아스파르트산, 글루탐산), 비하전된 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지형 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 트레오닌, 발린, 이소류신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예를 들어, 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 (단일 쇄인 경우) 임의의 길이의 아미노산의 중합체를 지칭하는 것으로 본원에서 상호교환가능하게 사용된다. 중합체는 선형 또는 분지형일 수 있고, 변형된 아미노산을 포함할 수 있고, 비-아미노산이 개재될 수 있다. 용어는 또한 변형된 아미노산 중합체; 예를 들어 디술피드 결합 형성, 글리코실화, 지질화, 아세틸화, 인산화 또는 임의의 다른 조작, 예컨대 표지 성분과의 접합을 포괄한다. 폴리펩티드는 천연 공급원으로부터 단리될 수 있거나, 진핵 또는 원핵 숙주로부터 재조합 기술에 의해 생산될 수 있거나, 합성 절차의 생성물일 수 있다.
용어 "핵산", "핵산 서열", "뉴클레오티드 서열" 또는 "폴리뉴클레오티드 서열" 및 "폴리뉴클레오티드"는 상호교환가능하게 사용된다. 이는 데옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드인 임의의 길이의 뉴클레오티드의 중합체 형태 또는 그의 유사체를 지칭한다. 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥 또는 이중-가닥일 수 있고, 단일-가닥인 경우에 코딩 가닥 또는 비-코딩 (안티센스) 가닥일 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 변형된 뉴클레오티드, 예컨대 메틸화 뉴클레오티드 및 뉴클레오티드 유사체를 포함할 수 있다. 뉴클레오티드의 서열은 비-뉴클레오티드 성분이 개재될 수 있다. 폴리뉴클레오티드는 중합 후에, 예컨대 표지 성분과의 접합에 의해 추가로 변형될 수 있다. 핵산은 재조합 폴리뉴클레오티드, 또는 자연에서 발생하지 않거나 비자연 배열에서 또 다른 폴리뉴클레오티드에 연결되는 게놈, cDNA, 반합성 또는 합성 기원의 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
본원에 사용된 용어 "단리된"은 그의 기원 또는 천연 환경 (예를 들어, 자연 발생인 경우에 자연 환경)으로부터 분리된 물질을 지칭한다. 예를 들어, 살아있는 동물에 존재하는 자연 발생 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된 것이 아니지만, 자연계에 공존하는 물질 중 일부 또는 모두로부터 인간 개입에 의해 분리된 동일한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 단리된 것이다. 이러한 폴리뉴클레오티드는 벡터의 일부일 수 있고/거나 이러한 폴리뉴클레오티드 또는 폴리펩티드는 조성물의 일부일 수 있으며, 이러한 벡터 또는 조성물은 자연에서 발견되는 환경의 일부가 아니라는 점에서 여전히 단리된 것이다.
본 발명의 다양한 측면은 하기에서 추가로 상세하게 기재된다. 추가의 정의는 명세서 전체에 걸쳐 제시된다.
항체 분자
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 항체 분자인 치료제를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "항체 분자"는 적어도 1개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하는 단백질을 지칭한다. 용어 항체 분자는, 예를 들어 전장, 성숙 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들어, 항체 분자는 중쇄 (H) 가변 도메인 서열 (VH로 본원에서 약칭됨) 및 경쇄 (L) 가변 도메인 서열 (VL로 본원에서 약칭됨)을 포함할 수 있다. 또 다른 예에서, 항체 분자는 2개의 중쇄 (H) 가변 도메인 서열 및 2개의 경쇄 (L) 가변 도메인 서열을 포함하여 2개의 항원 결합 부위를 형성하고, 예컨대 Fab, Fab', F(ab')2, Fc, Fd, Fd', Fv, 단일 쇄 항체 (예를 들어, scFv), 단일 가변 도메인 항체, 디아바디 (Dab) (2가 및 이중특이적), 및 키메라 (예를 들어, 인간화) 항체는 전체 항체의 변형에 의해 생산될 수 있거나 또는 재조합 DNA 기술을 사용하여 신생 합성된 것일 수 있다. 이들 기능적 항체 단편은 그의 각각의 항원 또는 수용체와 선택적으로 결합하는 능력을 보유한다. 항체 및 항체 단편은 IgG, IgA, IgM, IgD 및 IgE를 포함하나 이에 제한되지는 않는 항체의 임의의 부류, 및 항체의 임의의 하위부류 (예를 들어, IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4)로부터의 것일 수 있다. 본 발명의 항체는 모노클로날 또는 폴리클로날일 수 있다. 항체 분자는 또한 인간, 인간화, CDR-그라프팅된 또는 시험관내 생성된 항체일 수 있다. 항체는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 또는 IgG4로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 가질 수 있다. 항체는 또한, 예를 들어 카파 또는 람다로부터 선택된 경쇄를 가질 수 있다.
항원-결합 단편의 예는: (i) VL, VH, CL 및 CH1 도메인으로 이루어진 1가 단편인 Fab 단편; (ii) 힌지 영역에서 디술피드 가교에 의해 연결된 2개의 Fab 단편을 포함하는 2가 단편인 F(ab')2 단편; (iii) VH 및 CH1 도메인으로 이루어진 Fd 단편; (iv) 항체의 단일 아암의 VL 및 VH 도메인으로 이루어진 Fv 단편; (v) VH 도메인으로 이루어진 디아바디 (dAb) 단편; (vi) 낙타류 또는 낙타화 가변 도메인; (vii) 단일 쇄 Fv (scFv) (예를 들어, 문헌 [Bird et al. (1988) Science 242:423-426; 및 Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883] 참조); (viii) 단일 도메인 항체를 포함한다. 이들 항체 단편은 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 기술을 사용하여 수득되고, 단편은 무손상 항체와 동일한 방식으로 유용성에 대해 스크리닝된다.
용어 "항체"는 무손상 분자뿐만 아니라 그의 기능적 단편을 포함한다. 항체의 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이될 수 있다.
항체 분자는 또한 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 그의 상보성 결정 영역이 단일 도메인 폴리펩티드의 일부인 항체를 포함할 수 있다. 예는 중쇄 항체, 자연적으로 경쇄가 결여된 항체, 통상적인 4-쇄 항체로부터 유래된 단일 도메인 항체, 조작된 항체 및 항체로부터 유래된 것 이외의 다른 단일 도메인 스캐폴드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 단일 도메인 항체는 관련 기술분야의 임의의 것, 또는 임의의 향후 단일 도메인 항체일 수 있다. 단일 도메인 항체는 마우스, 인간, 낙타, 라마, 어류, 상어, 염소, 토끼 및 소를 포함한 임의의 종으로부터 유래될 수 있다. 본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 단일 도메인 항체는 경쇄가 결여된 중쇄 항체로 공지된 자연 발생 단일 도메인 항체이다. 상기 단일 도메인 항체는 예를 들어 WO 9404678에 개시되어 있다. 명확성을 이유로, 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체로부터 유래된 이 가변 도메인은 4개 쇄 이뮤노글로불린의 통상적인 VH와 구별되도록 VHH 또는 나노바디로 본원에 공지된다. 이러한 VHH 분자는 낙타과 종, 예를 들어 낙타, 라마, 단봉낙타, 알파카 및 구아나코에서 생성된 항체로부터 유래될 수 있다. 낙타과 이외의 다른 종은 자연적으로 경쇄가 결여된 중쇄 항체를 생산할 수 있고; 이러한 VHH는 본 발명의 범주 내에 있다.
VH 및 VL 영역은 "프레임워크 영역" (FR 또는 FW)으로 불리는 보다 보존된 영역이 사이에 배치된, "상보성 결정 영역" (CDR)으로 불리는 초가변성 영역으로 세분될 수 있다.
프레임워크 영역 및 CDR의 범위는 정확히 다수의 방법에 의해 정확하게 규정되었다 (문헌 [Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Chothia, C. et al. (1987) J. Mol. Biol. 196:901-917]; 및 옥스포드 몰레큘라(Oxford Molecular)의 AbM 항체 모델링 소프트웨어에 의해 사용되는 AbM 정의 참조. 일반적으로는, 예를 들어 문헌 [Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains. In: Antibody Engineering Lab Manual (Ed.: Duebel, S. and Kontermann, R., Springer-Verlag, Heidelberg] 참조).
본원에 사용된 용어 "상보성 결정 영역" 및 "CDR"은 항원 특이성 및 결합 친화도를 부여하는 항체 가변 영역 내의 아미노산의 서열을 지칭한다. 일반적으로, 각각의 중쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR (HCDR1, HCDR2, HCDR3) 및 각각의 경쇄 가변 영역 내에 3개의 CDR (LCDR1, LCDR2, LCDR3)이 있다.
주어진 CDR의 정확한 아미노산 서열 경계는 문헌 [Kabat et al. (1991), "Sequences of Proteins of Immunological Interest," 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD ("카바트" 넘버링 스킴), Al-Lazikani et al., (1997) JMB 273,927-948 ("코티아" 넘버링 스킴)]에 기재된 것을 포함하여, 임의의 다수의 널리 공지된 스킴을 사용하여 결정될 수 있다. 본원에 사용된 "코티아" 넘버링 스킴에 따라 정의된 CDR은 또한 때때로 "초가변 루프"로 지칭된다.
예를 들어, 카바트 하에, 중쇄 가변 도메인 (VH) 내 CDR 아미노산 잔기는 31-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3)로 넘버링되고; 경쇄 가변 도메인 (VL) 내 CDR 아미노산 잔기는 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2), 및 89-97 (LCDR3)로 넘버링된다. 코티아 하에, VH 내 CDR 아미노산은 26-32 (HCDR1), 52-56 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3)로 넘버링되고; VL 내 아미노산 잔기는 26-32 (LCDR1), 50-52 (LCDR2), 및 91-96 (LCDR3)으로 넘버링된다. 카바트 및 코티아 둘 다의 CDR 정의를 조합함으로써, CDR은 인간 VH 내 아미노산 잔기 26-35 (HCDR1), 50-65 (HCDR2), 및 95-102 (HCDR3) 및 인간 VL 내 아미노산 잔기 24-34 (LCDR1), 50-56 (LCDR2), 및 89-97 (LCDR3)로 이루어진다.
본원에 사용된 "이뮤노글로불린 가변 도메인 서열"은 이뮤노글로불린 가변 도메인의 구조를 형성할 수 있는 아미노산 서열을 지칭한다. 예를 들어, 서열은 자연 발생 가변 도메인의 아미노산 서열의 모두 또는 일부를 포함할 수 있다. 예를 들어, 서열은 1, 2개 또는 그 초과의 N- 또는 C-말단 아미노산을 포함하거나 포함하지 않을 수 있거나, 또는 단백질 구조의 형성에 상용성인 다른 변경을 포함할 수 있다.
용어 "항원-결합 부위"는 PD-1 폴리펩티드 또는 그의 에피토프에 결합하는 계면을 형성하는 결정기를 포함하는 항체 분자의 부분을 지칭한다. 단백질 (또는 단백질 모방체)과 관련하여, 항원-결합 부위는 전형적으로 PD-1 폴리펩티드에 결합하는 계면을 형성하는 (적어도 4개의 아미노산 또는 아미노산 모방체의) 1개 이상의 루프를 포함한다. 전형적으로, 항체 분자의 항원-결합 부위는 적어도 1 또는 2개의 CDR 및/또는 초가변 루프, 또는 보다 전형적으로 적어도 3, 4, 5 또는 6개의 CDR 및/또는 초가변 루프를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "모노클로날 항체" 또는 "모노클로날 항체 조성물"은 단일 분자 조성의 항체 분자의 제제를 지칭한다. 모노클로날 항체 조성물은 특정한 에피토프에 대한 단일 결합 특이성 및 친화도를 나타낸다. 모노클로날 항체는 하이브리도마 기술에 의해 또는 하이브리도마 기술을 사용하지 않는 방법 (예를 들어, 재조합 방법)에 의해 제조될 수 있다.
"효과적인 인간" 단백질은 중화 항체 반응, 예를 들어 인간 항-뮤린 항체 (HAMA) 반응을 유발하지 않는 단백질이다. HAMA는 다수의 상황에서, 예를 들어 항체 분자가, 예를 들어 만성 또는 재발성 질환 상태의 치료에서 반복적으로 투여되는 경우에 문제될 수 있다. HAMA 반응은 혈청으로부터의 증가된 항체 클리어런스 때문에 (예를 들어, 문헌 [Saleh et al., Cancer Immunol. Immunother., 32:180-190 (1990)] 참조) 및 또한 잠재적 알레르기 반응 때문에 (예를 들어, 문헌 [LoBuglio et al., Hybridoma, 5:5117-5123 (1986)] 참조) 반복된 항체 투여를 잠재적으로 유효하지 않게 만들 수 있다.
항체 분자는 폴리클로날 또는 모노클로날 항체일 수 있다. 다른 실시양태에서, 항체는 재조합적으로 생산될 수 있으며, 예를 들어 파지 디스플레이 또는 조합 방법에 의해 생산될 수 있다.
항체를 생성하기 위한 파지 디스플레이 및 조합 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,223,409 (Ladner et al.); 국제 공개 번호 WO 92/18619 (Kang et al.); 국제 공개 번호 WO 91/17271 (Dower et al.); 국제 공개 WO 92/20791 (Winter et al.); 국제 공개 번호 WO 92/15679 (Markland et al.); 국제 공개 WO 93/01288 (Breitling et al.); 국제 공개 번호 WO 92/01047 (McCafferty et al.); 국제 공개 번호 WO 92/09690 (Garrard et al.); 국제 공개 번호 WO 90/02809 (Ladner et al.); 문헌 [Fuchs et al. (1991) Bio/Technology 9:1370-1372; Hay et al. (1992) Hum Antibod Hybridomas 3:81-85; Huse et al. (1989) Science 246:1275-1281; Griffths et al. (1993) EMBO J 12:725-734; Hawkins et al. (1992) J Mol Biol 226:889-896; Clackson et al. (1991) Nature 352:624-628; Gram et al. (1992) PNAS 89:3576-3580; Garrad et al. (1991) Bio/Technology 9:1373-1377; Hoogenboom et al. (1991) Nuc Acid Res 19:4133-4137; 및 Barbas et al. (1991) PNAS 88:7978-7982] (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같음).
한 실시양태에서, 항체는 완전 인간 항체 (예를 들어, 인간 이뮤노글로불린 서열로부터 항체를 생산하도록 유전자 조작된 마우스에서 제조된 항체), 또는 비-인간 항체, 예를 들어 설치류 (마우스 또는 래트), 염소, 영장류 (예를 들어, 원숭이), 낙타 항체이다. 바람직하게는, 비-인간 항체는 설치류 (마우스 또는 래트 항체)이다. 설치류 항체를 생산하는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다.
인간 모노클로날 항체는 마우스 시스템 보다는 오히려 인간 이뮤노글로불린 유전자를 보유하는 트랜스제닉 마우스를 사용하여 생성될 수 있다. 관심 항원에 의해 면역화된 이들 트랜스제닉 마우스로부터의 비장세포는 인간 단백질로부터의 에피토프에 대한 특이적 친화도를 갖는 인간 mAb를 분비하는 하이브리도마를 생산하는데 사용된다 (예를 들어, 국제 출원 WO 91/00906 (Wood et al.), PCT 공개 WO 91/10741 (Kucherlapati et al.); 국제 출원 WO 92/03918 (Lonberg et al.); 국제 출원 92/03917 (Kay et al.); 문헌 [Lonberg, N. et al. 1994 Nature 368:856-859; Green, L.L. et al. 1994 Nature Genet. 7:13-21; Morrison, S.L. et al. 1994 Proc. Natl. Acad. Sci. USA 81:6851-6855; Bruggeman et al. 1993 Year Immunol 7:33-40; Tuaillon et al. 1993 PNAS 90:3720-3724; Bruggeman et al. 1991 Eur J Immunol 21:1323-1326] 참조).
항체는 가변 영역 또는 그의 부분, 예를 들어 CDR이 비-인간 유기체, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 생성된 것일 수 있다. 키메라, CDR-그라프팅된 및 인간화 항체가 본 발명 내에 있다. 비-인간 유기체, 예를 들어 래트 또는 마우스에서 생성된 다음, 인간에서의 항원성을 감소시키도록, 예를 들어 가변 프레임워크 또는 불변 영역이 변형된 항체가 본 발명 내에 있다.
키메라 항체는 관련 기술분야에 공지된 재조합 DNA 기술에 의해 생산될 수 있다 (국제 특허 공개 PCT/US86/02269 (Robinson et al.); 유럽 특허 출원 184,187 (Akira, et al.); 유럽 특허 출원 171,496 (Taniguchi, M.); 유럽 특허 출원 173,494 (Morrison et al.); 국제 출원 WO 86/01533 (Neuberger et al.); 미국 특허 번호 4,816,567 (Cabilly et al.); 유럽 특허 출원 125,023 (Cabilly et al.); 문헌 [Better et al. (1988 Science 240:1041-1043); Liu et al. (1987) PNAS 84:3439-3443; Liu et al., 1987, J. Immunol. 139:3521-3526; Sun et al. (1987) PNAS 84:214-218; Nishimura et al., 1987, Canc. Res. 47:999-1005; Wood et al. (1985) Nature 314:446-449; 및 Shaw et al., 1988, J. Natl Cancer Inst. 80:1553-1559] 참조).
인간화 또는 CDR-그라프팅된 항체는 적어도 1 또는 2개, 그러나 일반적으로는 모든 3개의 수용자 CDR (중쇄 및/또는 경쇄 이뮤노글로불린의)이 공여자 CDR로 대체될 것이다. 항체는 비-인간 CDR의 적어도 한 부분으로 대체될 수 있거나 또는 CDR의 일부만이 비-인간 CDR로 대체될 수 있다. 인간화 항체가 PD-1에 결합하는데 필요한 수의 CDR을 대체하는 것만이 필요하다. 바람직하게는, 공여자는 설치류 항체, 예를 들어 래트 또는 마우스 항체일 것이고, 수용자는 인간 프레임워크 또는 인간 컨센서스 프레임워크일 것이다. 전형적으로, CDR을 제공하는 이뮤노글로불린은 "공여자"로 불리고, 프레임워크를 제공하는 이뮤노글로불린은 "수용자"로 불린다. 한 실시양태에서, 공여자 이뮤노글로불린은 비-인간 (예를 들어, 설치류)이다. 수용자 프레임워크는 자연 발생 (예를 들어, 인간) 프레임워크 또는 컨센서스 프레임워크, 또는 그에 대해 약 85% 이상, 바람직하게는 90%, 95%, 99% 또는 그 초과 동일한 서열이다.
본원에 사용된 용어 "컨센서스 서열"은 관련 서열의 패밀리에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산 (또는 뉴클레오티드)으로부터 형성된 서열을 지칭한다 (예를 들어, 문헌 [Winnaker, From Genes to Clones (Verlagsgesellschaft, Weinheim, Germany 1987)] 참조). 단백질의 패밀리에서, 컨센서스 서열 내의 각각의 위치는 패밀리에서 그 위치에서 가장 빈번하게 발생하는 아미노산에 의해 점유된다. 2개의 아미노산이 동등하게 빈번하게 발생하면, 어느 하나가 컨센서스 서열에 포함될 수 있다. "컨센서스 프레임워크"는 컨센서스 이뮤노글로불린 서열에서의 프레임워크 영역을 지칭한다.
항체는 관련 기술분야에 공지된 방법에 의해 인간화될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Morrison, S. L., 1985, Science 229:1202-1207, Oi et al., 1986, BioTechniques 4:214, 및 Queen et al. US 5,585,089, US 5,693,761 및 US 5,693,762] (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조).
인간화 또는 CDR-그라프팅된 항체는 CDR-그라프팅 또는 CDR 치환에 의해 생산될 수 있으며, 여기서 이뮤노글로불린 쇄 중 1, 2개 또는 모든 CDR이 대체될 수 있다. 예를 들어, 미국 특허 5,225,539; 문헌 [Jones et al. 1986 Nature 321:552-525; Verhoeyan et al. 1988 Science 239:1534; Beidler et al. 1988 J. Immunol. 141:4053-4060]; US 5,225,539 (Winter) (이들 모두의 내용은 본원에 명백하게 참조로 포함됨) 참조. 윈터는 본 발명의 인간화 항체를 제조하는데 사용될 수 있는 CDR-그라프팅 방법을 기재하고 있다 (1987년 3월 26일에 출원된 영국 특허 출원 GB 2188638A; US 5,225,539 (Winter) (이의 내용은 명백하게 참조로 포함됨)).
또한, 특정 아미노산이 치환, 결실 또는 부가된 인간화 항체가 본 발명의 범주 내에 있다. 공여자로부터 아미노산을 선택하기 위한 기준은 US 5,585,089, 예를 들어 US 5,585,089의 칼럼 12-16, 예를 들어 US 5,585,089의 칼럼 12-16에 기재되어 있으며, 이의 내용은 본원에 참조로 포함된다. 항체를 인간화하기 위한 다른 기술은 1992년 12월 23일에 공개된 EP 519596 A1 (Padlan et al.)에 기재되어 있다.
항체 분자는 단일 쇄 항체일 수 있다. 단일-쇄 항체 (scFv)는 조작될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Colcher, D. et al. (1999) Ann N Y Acad Sci 880:263-80; 및 Reiter, Y. (1996) Clin Cancer Res 2:245-52] 참조). 단일 쇄 항체는 동일한 표적 단백질의 상이한 에피토프에 대한 특이성을 갖는 다가 항체를 생성하기 위해 이량체화 또는 다중체화될 수 있다.
또 다른 실시양태에서, 항체 분자는, 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgM, IgA1, IgA2, IgD 및 IgE의 중쇄 불변 영역으로부터 선택된, 특히 예를 들어 IgG1, IgG2, IgG3 및 IgG4의 (예를 들어, 인간) 중쇄 불변 영역으로부터 선택된 중쇄 불변 영역을 갖는다. 또 다른 실시양태에서, 항체 분자는, 예를 들어 카파 또는 람다의 (예를 들어, 인간) 경쇄 불변 영역으로부터 선택된 경쇄 불변 영역을 갖는다. 불변 영역은 항체의 특성을 변형시키기 위해 (예를 들어, Fc 수용체 결합, 항체 글리코실화, 시스테인 잔기의 수, 이펙터 세포 기능 및/또는 보체 기능 중 1종 이상을 증가 또는 감소시키기 위해) 변경, 예를 들어 돌연변이될 수 있다. 한 실시양태에서 항체는 이펙터 기능을 갖고; 보체를 고정할 수 있다. 다른 실시양태에서 항체는 이펙터 세포를 동원하지 않거나; 보체를 고정시키지 않는다. 또 다른 실시양태에서, 항체는 Fc 수용체에 결합하는 능력이 감소되거나 그러한 능력을 갖지 않는다. 예를 들어, 항체는 Fc 수용체에 대한 결합을 지지하지 않는 이소형 또는 하위유형, 단편 또는 다른 돌연변이체이고, 예를 들어 돌연변이유발된 또는 결실된 Fc 수용체 결합 영역을 갖는다.
항체 불변 영역을 변경시키는 방법은 관련 기술분야에 공지되어 있다. 변경된 기능, 예를 들어 이펙터 리간드, 예컨대 세포 상의 FcR 또는 보체의 C1 성분에 대한 변경된 친화도를 갖는 항체는 항체의 불변 부분 내 적어도 1개의 아미노산 잔기를 상이한 잔기로 대체함으로써 생산될 수 있다 (예를 들어, EP 388,151 A1, 미국 특허 번호 5,624,821 및 미국 특허 번호 5,648,260 (이들 모두의 내용은 본원에 참조로 포함됨) 참조). 뮤린 또는 다른 종 이뮤노글로불린에 적용될 경우에 이들 기능을 감소시키거나 제거하는 유사한 유형의 변경이 기재될 수 있다.
항체 분자는 유도체화되거나 또는 또 다른 기능적 분자 (예를 들어, 또 다른 펩티드 또는 단백질)에 연결될 수 있다. 본원에 사용된 "유도체화된" 항체 분자는 변형된 것이다. 유도체화의 방법은 형광 모이어티, 방사성뉴클레오티드, 독소, 효소 또는 친화성 리간드, 예컨대 비오틴의 첨가를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 따라서, 본 발명의 항체 분자는 면역부착 분자를 포함하여, 본원에 기재된 항체의 유도체화된 형태 및 달리 변형된 형태를 포함하는 것으로 의도된다. 예를 들어, 항체 분자는 1종 이상의 다른 분자 엔티티, 예컨대 또 다른 항체 (예를 들어, 이중특이적 항체 또는 디아바디), 검출가능한 작용제, 세포독성제, 제약 작용제, 및/또는 또 다른 분자 (예컨대 스트렙타비딘 코어 영역 또는 폴리히스티딘 태그)와 항체 또는 항체 부분의 회합을 매개할 수 있는 단백질 또는 펩티드에 (화학적 커플링, 유전자 융합, 비공유 회합 또는 기타에 의해) 기능적으로 연결될 수 있다.
한 유형의 유도체화 항체 분자는 (동일한 유형, 또는 예를 들어 이중특이적 항체를 생성시키기 위한 상이한 유형의) 2종 이상의 항체를 가교시킴으로써 생산된다. 적합한 가교제는 적절한 스페이서로 분리된 2개의 별개의 반응성 기를 갖는 이종이관능성인 것 (예를 들어, m-말레이미도벤조일-N-히드록시숙신이미드 에스테르), 또는 동종이관능성인 것 (예를 들어, 디숙신이미딜 수베레이트)을 포함한다. 이러한 링커는 일리노이주 록포드 소재 피어스 케미칼 캄파니(Pierce Chemical Company)로부터 입수가능하다.
항체 분자는 또 다른 분자 엔티티, 전형적으로 표지 또는 치료 (예를 들어, 세포독성 또는 세포증식억제성) 작용제 또는 모이어티에 접합될 수 있다. 방사성 동위원소는 진단 또는 치료 용도에 사용될 수 있다. 항-PSMA 항체에 커플링될 수 있는 방사성 동위원소는 α-, β- 또는 γ-방출체, 또는 β- 및 γ-방출체를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 이러한 방사성 동위원소는 아이오딘 (131I 또는 125I), 이트륨 (90Y), 루테튬 (177Lu), 악티늄 (225Ac), 프라세오디뮴, 아스타틴 (211At), 레늄 (186Re), 비스무트 (212Bi 또는 213Bi), 인듐 (111In), 테크네튬 (99mTc), 인 (32P), 로듐 (188Rh), 황 (35S), 탄소 (14C), 삼중수소 (3H), 크로뮴 (51Cr), 염소 (36Cl), 코발트 (57Co 또는 58Co), 철 (59Fe), 셀레늄 (75Se) 또는 갈륨 (67Ga)을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 치료제로서 유용한 방사성동위원소는 이트륨 (90Y), 루테튬 (177Lu), 악티늄 (225Ac), 프라세오디뮴, 아스타틴 (211At), 레늄 (186Re), 비스무트 (212 Bi 또는 213Bi), 및 로듐 (188Rh)을 포함한다. 표지로서 유용한, 예를 들어 진단에 사용하기 위한 방사성동위원소는 아이오딘 (131I 또는 125I), 인듐 (111In), 테크네튬 (99mTc), 인 (32P), 탄소 (14C), 및 삼중수소 (3 H), 또는 상기 나열된 치료 동위원소 중 1종 이상을 포함한다.
본 발명은 방사성표지된 항체 분자 및 그의 표지 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 항체 분자를 표지하는 방법이 개시된다. 방법은 항체 분자를 킬레이트화제와 접촉시켜, 접합된 항체를 생산하는 것을 포함한다. 접합된 항체를 방사성동위원소, 예를 들어 예를 들어 111인듐, 90이트륨 및 177루테늄으로 방사성표지하여, 표지된 항체 분자를 생산한다.
상기 논의된 바와 같이, 항체 분자는 치료제에 접합될 수 있다. 치료 활성 방사성동위원소는 이미 언급되었다. 다른 치료제의 예는 탁솔, 시토칼라신 B, 그라미시딘 D, 브로민화에티듐, 에메틴, 미토마이신, 에토포시드, 테노포시드, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 콜키신, 독소루비신, 다우노루비신, 디히드록시 안트라신 디온, 미톡산트론, 미트라마이신, 악티노마이신 D, 1-데히드로테스토스테론, 글루코코르티코이드, 프로카인, 테트라카인, 리도카인, 프로프라놀롤, 퓨로마이신, 메이탄시노이드, 예를 들어 메이탄시놀 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,208,020 참조), CC-1065 (예를 들어, 미국 특허 번호 5,475,092, 5,585,499, 5,846,545 참조) 및 그의 유사체 또는 상동체를 포함한다. 치료제는 항대사물 (예를 들어, 메토트렉세이트, 6-메르캅토퓨린, 6-티오구아닌, 시타라빈, 5-플루오로우라실 데카르바진), 알킬화제 (예를 들어, 메클로레타민, 티오에파 클로람부실, CC-1065, 멜팔란, 카르무스틴 (BSNU) 및 로무스틴 (CCNU), 시클로포스파미드, 부술판, 디브로모만니톨, 스트렙토조토신, 미토마이신 C 및 시스-디클로로디아민 백금 (II) (DDP) 시스플라틴), 안트라시클린 (예를 들어, 다우노루비신 (이전에 다우노마이신) 및 독소루비신), 항생제 (예를 들어, 닥티노마이신 (이전에 악티노마이신), 블레오마이신, 미트라마이신 및 안트라마이신 (AMC)), 및 항유사분열제 (예를 들어, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 탁솔 및 메이탄시노이드)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다중특이적 항체 분자
한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예를 들어 이는 복수개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수개 중 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고 복수개 중 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다랑체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 이뮤노글로불린 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자 또는 사중특이적 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 다중특이적 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2종 이하의 항원에 대해 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다랑체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 이중특이적 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프는 갈렉틴-1 상에 위치하고, 제2 에피토프는 갈렉틴-3 상에 위치한다.
이중특이적 또는 이종이량체 항체 분자를 생성하기 위한 프로토콜은 관련 기술분야에 공지되어 있고; 예를 들어 US5731168에 기재된 "노브 인 홀" 접근법; 예를 들어 WO 09/089004, WO 06/106905 및 WO 2010/129304에 기재된 바와 같은 정전기적 스티어링 Fc 쌍형성; 예를 들어 WO 07/110205에 기재된 바와 같은 가닥 교환 조작된 도메인 (SEED) 이종이량체 형성; 예를 들어 WO 08/119353, WO 2011/131746 및 WO 2013/060867에 기재된 바와 같은 Fab 아암 교환; 예를 들어 US4433059에 기재된 바와 같은, 아민-반응성 기 및 술프히드릴 반응성 기를 갖는 이종이관능성 시약을 사용하여 이중특이적 구조를 생성하는 항체 가교에 의한 이중 항체 접합체; 예를 들어 US4444878에 기재된 바와 같은, 2개의 중쇄 사이의 디술피드 결합의 환원 및 산화의 사이클을 통해 상이한 항체로부터의 절반 항체 (중쇄-경쇄 쌍 또는 Fab)를 재조합시킴으로써 생성된 이중특이적 항체 결정기; 삼중기능적 항체, 예를 들어 US5273743에 기재된 바와 같은, 예를 들어 술프히드릴 반응성 기를 통해 가교된 3개의 Fab' 단편; 생합성 결합 단백질, 예를 들어 US5534254에 기재된 바와 같은, 예를 들어 C-말단 꼬리를 통해, 바람직하게는 디술피드 또는 아민-반응성 화학적 가교를 통해 가교된 scFv의 쌍; 이중기능적 항체, 예를 들어 US5582996에 기재된 바와 같은, 예를 들어 불변 도메인을 대체한 류신 지퍼 (예를 들어, c-fos 및 c-jun)를 통해 이량체화된 상이한 결합 특이성을 갖는 Fab 단편; 이중특이적 및 올리고특이적 1가- 및 올리고가 수용체, 예를 들어 US5591828에 기재된 바와 같은, 예를 들어 한 항체의 CH1 영역과 전형적으로 회합된 경쇄를 갖는 다른 항체의 VH 영역 사이에 폴리펩티드 스페이서를 통해 연결된 2개의 항체 (2개의 Fab 단편)의 VH-CH1 영역; 이중특이적 DNA-항체 접합체, 예를 들어 US5635602에 기재된 바와 같은, 예를 들어 DNA의 이중 가닥 조각을 통한 항체 또는 Fab 단편의 가교; 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어 US5637481에 기재된 바와 같은, 예를 들어 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이의 친수성 나선 펩티드 링커와 함께 함유하는 발현 구축물; 다가 및 다중특이적 결합 단백질, 예를 들어 US5837242에 기재된 바와 같은, 예를 들어 일반적으로 디아바디로 불리는, Ig 중쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제1 도메인 및 Ig 경쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제2 도메인을 갖는 폴리펩티드의 이량체 (이중특이적, 삼중특이적 또는 사중특이적 분자를 생성하는 보다 고차원의 구조가 또한 개시됨); 예를 들어 US5837821에 기재된 바와 같은, 연결된 VL 및 VH 쇄가, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩티드 스페이서에 의해 추가로 연결된, 미니바디 구축물; 예를 들어 US5844094에 기재된 바와 같은, 이중특이적 디아바디를 형성하기 위한 이량체, 삼량체 및 사량체를 형성할 수 있는, 짧은 펩티드 링커 (예를 들어, 5 또는 10개 아미노산)를 사용하거나 또는 링커가 전혀 없이 어느 하나의 배향으로 연결된 VH 및 VL 도메인; 예를 들어 US5864019에 기재된 바와 같은, 일련의 FV (또는 scFv)를 형성하기 위해 VL 도메인과 추가로 회합된, C-말단에서 가교가능한 기에 의한 펩티드 연결에 의해 연결된 VH 도메인 (또는 패밀리 구성원 내의 VL 도메인)의 스트링; 및 예를 들어 US5869620에 기재된 바와 같은, scFv 또는 디아바디 유형 포맷 둘 다를 사용하여, 예를 들어 동종2가, 이종2가, 3가 및 4가 구조를 형성하기 위해 비-공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조로 조합된, 펩티드 링커를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인 둘 다를 갖는 단일 쇄 결합 폴리펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 예시적인 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 그를 제조하는 방법은, 예를 들어 US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002/004587A1, US2002/076406A1, US2002/103345A1, US2003/207346A1, US2003/211078A1, US2004/219643A1, US2004/220388A1, US2004/242847A1, US2005/003403A1, US2005/004352A1, US2005/069552A1, US2005/079170A1, US2005/100543A1, US2005/136049A1, US2005/136051A1, US2005/163782A1, US2005/266425A1, US2006/083747A1, US2006/120960A1, US2006/204493A1, US2006/263367A1, US2007/004909A1, US2007/087381A1, US2007/128150A1, US2007/141049A1, US2007/154901A1, US2007/274985A1, US2008/050370A1, US2008/069820A1, US2008/152645A1, US2008/171855A1, US2008/241884A1, US2008/254512A1, US2008/260738A1, US2009/130106A1, US2009/148905A1, US2009/155275A1, US2009/162359A1, US2009/162360A1, US2009/175851A1, US2009/175867A1, US2009/232811A1, US2009/234105A1, US2009/263392A1, US2009/274649A1, EP346087A2, WO00/06605A2, WO02/072635A2, WO04/081051A1, WO06/020258A2, WO2007/044887A2, WO2007/095338A2, WO2007/137760A2, WO2008/119353A1, WO2009/021754A2, WO2009/068630A1, WO91/03493A1, WO93/23537A1, WO94/09131A1, WO94/12625A2, WO95/09917A1, WO96/37621A2, WO99/64460A1에서 발견된다. 상기-참조된 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다른 실시양태에서, 항-갈렉틴, 예를 들어 항-갈렉틴-1 또는 항-갈렉틴-3 항체 분자 (예를 들어, 단일특이적, 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자)는, 예를 들어 융합 분자, 예를 들어 융합 단백질로서, 또 다른 파트너, 예를 들어 단백질에 공유 연결, 예를 들어 융합된다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적 (예를 들어, 갈렉틴-1)에 대한 제1 결합 특이성을 갖고, 제2 표적 (예를 들어, 갈렉틴-3)에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다.
본 발명은 상기 항체 분자를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 그의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
치료제
PD-1 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 PD-1 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001 (노파르티스), 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅), 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니), 피딜리주맙 (큐어테크), MEDI0680 (메드이뮨), REGN2810 (레게네론), TSR-042 (테사로), PF-06801591 (화이자), BGB-A317 (베이진), BGB-108 (베이진), INCSHR1210 (인사이트), 또는 AMP-224 (암플리뮨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 PDR001이다. PDR001은 또한 스파르탈리주맙으로도 공지되어 있다.
예시적인 PD-1 억제제
한 실시양태에서, PD-1 억제제는 항-PD-1 항체 분자이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 "PD-1에 대한 항체 분자 및 그의 용도"라는 발명의 명칭으로 2015년 7월 30일에 공개된 US 2015/0210769 (이는 그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항-PD-1 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 스파르탈리주맙 (PDR001)이다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 표 1에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 (예를 들어, 표 1에 개시된 BAP049-클론-E 또는 BAP049-클론-B의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 상보성 결정 영역 (CDR) (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 정의에 따른다 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같음). 일부 실시양태에서, CDR은 코티아 정의에 따른다 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같음). 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 및 코티아 둘 다의 조합된 CDR 정의에 따른다 (예를 들어, 표 1에 제시된 바와 같음). 한 실시양태에서, VH CDR1의 카바트 및 코티아 CDR의 조합은 아미노산 서열 GYTFTTYWMH (서열식별번호: 541)를 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 1에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 1에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 (예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 501의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 502의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 503의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 510의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 511의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 512의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하며, 각각은 표 1에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 524의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR1, 서열식별번호: 525의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR2 및 서열식별번호: 526의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 529의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR1, 서열식별번호: 530의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR2 및 서열식별번호: 531의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각은 표 1에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 506의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 506에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 520의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 520에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 516의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 516에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 506의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 520의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 506의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 516의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 507의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 507에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 521 또는 517의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 521 또는 517에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 507의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH 및 서열식별번호: 521 또는 517의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 508의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 508에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 522의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 522에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 518의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 518에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 508의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 522의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 서열식별번호: 508의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 518의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 509의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 509에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 523 또는 519의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 523 또는 519에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 509의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 서열식별번호: 523 또는 519의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 항체 분자는 US 2015/0210769 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 벡터, 숙주 세포 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
표 1. 예시적인 항-PD-1 항체 분자의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00001
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
Figure pct00008
일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 200 mg 내지 약 500 mg (예를 들어, 약 300 mg 내지 약 400 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 200 mg 내지 약 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 300 mg 내지 약 500 mg (예를 들어, 약 400 mg)의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 TGF-β 억제제, 예를 들어 NIS793을 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합물은, 예를 들어 췌장암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 TLR7 효능제, 예를 들어 LHC165를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합물은, 예를 들어 췌장암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다. 일부 실시양태에서, TLR7 효능제, 예를 들어 LHC165는 종양내 주사를 통해 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 아데노신 수용체 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합물은, 예를 들어 췌장암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 포큐파인의 억제제, 예를 들어 WNT974를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합물은, 예를 들어 췌장암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합물은, 예를 들어 CRC 또는 위암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)를 포함하는 조합물은 항-PD-1 억제제의 증가된 효능을 유발할 수 있다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)의 조합물은 CRC 종양의 퇴행을 유발한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 PD-L1 억제제, 예를 들어 FAZ053을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
다른 예시적인 PD-1 억제제
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 니볼루맙 (브리스톨-마이어스 스큅)이며, 이는 MDX-1106, MDX-1106-04, ONO-4538, BMS-936558 또는 옵디보(OPDIVO)®로도 공지되어 있다. 니볼루맙 (클론 5C4) 및 다른 항-PD-1 항체는 US 8,008,449 및 WO 2006/121168 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 2에 개시된 바와 같은 니볼루맙의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 펨브롤리주맙 (머크 & 캄파니)이며, 이는 람브롤리주맙, MK-3475, MK03475, SCH-900475 또는 키트루다(KEYTRUDA)®로도 공지되어 있다. 펨브롤리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 문헌 [Hamid, O. et al. (2013) New England Journal of Medicine 369 (2): 134-44], US 8,354,509 및 WO 2009/114335 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 2에 개시된 바와 같은 펨브롤리주맙의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 피딜리주맙 (큐어테크)이며, 이는 또한 CT-011로도 공지되어 있다. 피딜리주맙 및 다른 항-PD-1 항체는 문헌 [Rosenblatt, J. et al. (2011) J Immunotherapy 34(5): 409-18], US 7,695,715, US 7,332,582 및 US 8,686,119 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는, 예를 들어 표 2에 개시된 바와 같은 피딜리주맙의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 MEDI0680 (메드이뮨)이며, 이는 또한 AMP-514로도 공지되어 있다. MEDI0680 및 다른 항-PD-1 항체는 US 9,205,148 및 WO 2012/145493 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 MEDI0680의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810 (레게네론)이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 REGN2810의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591 (화이자)이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 PF-06801591의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108 (베이진)이다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 BGB-A317 또는 BGB-108의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR1210 (인사이트)이며, 이는 또한 INCSHR01210 또는 SHR-1210으로도 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 INCSHR1210의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 TSR-042 (테사로)이며, 이는 또한 ANB011로도 공지되어 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 TSR-042의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 공지된 항-PD-1 항체는, 예를 들어 WO 2015/112800, WO 2016/092419, WO 2015/085847, WO 2014/179664, WO 2014/194302, WO 2014/209804, WO 2015/200119, US 8,735,553, US 7,488,802, US 8,927,697, US 8,993,731 및 US 9,102,727 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-PD-1 항체는 본원에 기재된 항-PD-1 항체 중 1종과 PD-1 상의 동일한 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/거나 그에 결합하는 항체이다.
한 실시양태에서, PD-1 억제제는, 예를 들어 US 8,907,053 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은, PD-1 신호전달 경로를 억제하는 펩티드이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 이뮤노어드헤신 (예를 들어, 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 PD-L1 또는 PD-L2의 세포외 또는 PD-1 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신)이다. 한 실시양태에서, PD-1 억제제는 AMP-224 (예를 들어, WO 2010/027827 및 WO 2011/066342 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 B7-DCIg (암플리뮨))이다.
표 2. 다른 예시적인 항-PD-1 항체 분자의 아미노산 서열
Figure pct00009
Figure pct00010
추가의 조합 요법
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, PDR001) 및 아폽토시스 억제제 (IAP) 억제제 (예를 들어, LCL161)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 IAP 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 LCL161을 포함한다.
일부 실시양태에서, IAP 억제제는 LCL161 또는 국제 출원 공개 번호 WO 2008/016893 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제 (예를 들어, LCL161)는 100-2000mg 또는 200-1500mg, 예를 들어 약 300-900mg의 용량으로 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제 (예를 들어, LCL161)는 약 300-900mg의 용량으로 매일 투여된다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제 (예를 들어, LCL161)는 100-2000mg 또는 200-1500mg, 예를 들어 약 300-900mg의 용량으로 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제 (예를 들어, LCL161)는 약 300-900mg의 용량으로 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제 (예를 들어, LCL161)는 300 mg의 용량으로 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, IAP 억제제 (예를 들어, LCL161)는 900 mg의 용량으로 1주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합물은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 결장직장암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, PDR001) 및 mTOR 억제제, 예를 들어 RAD001 (또한 에베롤리무스로도 공지됨)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 mTOR 억제제, 예를 들어 RAD001을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 RAD001을 포함한다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 예를 들어 RAD001은 적어도 0.5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg 또는 10 mg의 용량으로 매주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 예를 들어 RAD001은 10mg의 용량으로 매주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 예를 들어 RAD001은 5mg의 용량으로 매주 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 예를 들어 RAD001은 적어도 0.5mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 5 mg, 6 mg, 7 mg, 8 mg, 9 mg 또는 10 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, mTOR 억제제, 예를 들어 RAD001은 0.5mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합물은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 결장직장암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, PDR001) 및 HDAC 억제제, 예를 들어 LBH589를 포함한다. LBH589는 또한 파노비노스타트로도 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 HDAC 억제제, 예를 들어 LBH589를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 LHB589를 포함한다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제, 예를 들어 LBH589는 적어도 10, 15, 20, 25, 30, 40, 50, 60, 70 또는 80 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제, 예를 들어 LBH589는 20mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제, 예를 들어 LBH589는 10mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제, 예를 들어 LBH589는 10mg 또는 20mg의 용량으로 격일 1회, 예를 들어 투여 주기, 예를 들어 21일로 이루어진 투여 주기의 제1일, 제3일, 제5일, 제8일, 제10일 및 제12일에 투여된다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제, 예를 들어 LBH589는 격일로 투여되고, 예를 들어 1주 3회 투여된다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제, 예를 들어 LBH589는 적어도 투여 8주기, 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8주기 동안 투여되고, 여기서 각각의 투여 주기는 21일로 이루어진다. 일부 실시양태에서, HDAC 억제제, 예를 들어 LBH589는 10mg 또는 20mg의 용량으로 8주기 동안 투여 주기의 제1일, 제3일, 제5일, 제8일, 제10일 및 제12일에 투여된다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합물은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 결장직장암 또는 다발성 골수종을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
한 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, PDR001) 및 IL-17 억제제, 예를 들어 CJM112를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 IL-17 억제제, 예를 들어 CJM112를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 CJM112를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합물은 암, 예를 들어 본원에 기재된 암, 예를 들어 결장직장암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
LAG-3 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 LAG-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제는 LAG525 (노파르티스), BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅), 또는 TSR-033 (테사로)으로부터 선택된다.
예시적인 LAG-3 억제제
한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 항-LAG-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, LAG-3 억제제는 "LAG-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도"라는 발명의 명칭으로 2015년 9월 17일에 공개된 US 2015/0259420 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-LAG-3 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 표 5에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 (예를 들어, 표 5에 개시된 BAP050-클론 I 또는 BAP050-클론 J의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 5에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 상보성 결정 영역 (CDR) (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 정의에 따른다 (예를 들어, 표 5에 제시된 바와 같음). 일부 실시양태에서, CDR은 코티아 정의에 따른다 (예를 들어, 표 5에 제시된 바와 같음). 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 및 코티아 둘 다의 조합된 CDR 정의에 따른다 (예를 들어, 표 5에 제시된 바와 같음). 한 실시양태에서, VH CDR1의 카바트 및 코티아 CDR의 조합은 아미노산 서열 GFTLTNYGMN (서열식별번호: 766)을 포함한다. 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 5에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 5에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 (예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 701의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 702의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 703의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 710의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 711의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 712의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하며, 각각은 표 5에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 736 또는 737의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR1, 서열식별번호: 738 또는 739의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR2 및 서열식별번호: 740 또는 741의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 746 또는 747의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR1, 서열식별번호: 748 또는 749의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR2 및 서열식별번호: 750 또는 751의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각은 표 5에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 758 또는 737의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR1, 서열식별번호: 759 또는 739의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR2 및 서열식별번호: 760 또는 741의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VHCDR3을 포함하는 VH; 및 서열식별번호: 746 또는 747의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR1, 서열식별번호: 748 또는 749의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR2 및 서열식별번호: 750 또는 751의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VLCDR3을 포함하는 VL을 포함하며, 각각은 표 5에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 706의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 706에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 718의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 718에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 724의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 724에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 730의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 730에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 706의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 718의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 724의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 730의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 707 또는 708의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 707 또는 708에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 719 또는 720의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 719 또는 720에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 725 또는 726의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 725 또는 726에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 731 또는 732의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 731 또는 732에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 707 또는 708의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH 및 서열식별번호: 719 또는 720의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 725 또는 726의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH 및 서열식별번호: 731 또는 732의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 709의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 709에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 721의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 721에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 727의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 727에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 733의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 733에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 709의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 721의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 서열식별번호: 727의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 733의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 716 또는 717의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 716 또는 717에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 722 또는 723의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 722 또는 723에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 728 또는 729의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 728 또는 729에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 734 또는 735의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 734 또는 735에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 716 또는 717의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 서열식별번호: 722 또는 723의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 728 또는 729의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 서열식별번호: 734 또는 735의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 항체 분자는 US 2015/0259420 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 벡터, 숙주 세포 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
표 5. 예시적인 항-LAG-3 항체 분자의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
Figure pct00020
Figure pct00021
일부 실시양태에서, LAG-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 항-LAG-3 항체 분자)는 약 300-1000mg, 예를 들어 약 300mg 내지 약 500 mg, 약 400mg 내지 약 800mg, 또는 약 700mg 내지 약 900 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, LAG-3 억제제는 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회, 5주마다 1회 또는 6주마다 1회 투여된다. 실시양태에서, LAG-3 억제제는 3주마다 1회 투여된다. 실시양태에서, LAG-3 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, LAG-3 억제제는 약 300 mg 내지 약 500 mg (예를 들어, 약 400 mg)의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, PD-1 억제제는 약 700 mg 내지 약 900 mg (예를 들어, 약 800 mg)의 용량으로 4주마다 1회 투여된다. 또 다른 실시양태에서, LAG-3 억제제는 약 400 mg 내지 약 800 mg (예를 들어, 약 600 mg)의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조성물은 LAG-3 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 LAG-3 억제제 및 PD-1 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 PD-1 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제 및 PD-1 억제제의 조합물은 고형 종양, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암을 갖는 대상체에게 치료 유효량으로 투여된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, LAG-3 억제제 및 PD-1 억제제를 포함하는 조합물은 PD-1 억제제 단독의 투여와 비교하여 증가된 활성을 갖는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, 조성물은 LAG-3 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 LAG-3 억제제, GITR 효능제, 예를 들어 본원에 기재된 GITR 효능제 및 PD-1 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 PD-1 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제, GITR 효능제 및 PD-1 억제제의 조합물은 고형 종양, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암을 갖는 대상체에게 치료 유효량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, LAG-3 억제제, GITR 효능제 및 PD-1 억제제를 포함하는 조합물은 증가된 IL-2 생산을 유발할 수 있다.
다른 예시적인 LAG-3 억제제
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 BMS-986016 (브리스톨-마이어스 스큅)이며, 이는 또한 BMS986016으로도 공지되어 있다. BMS-986016 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2015/116539 및 US 9,505,839 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 바와 같은 BMS-986016의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033 (테사로)이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 TSR-033의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP731 또는 GSK2831781 (GSK 및 프리마 바이오메드(Prima BioMed))이다. IMP731 및 다른 항-LAG-3 항체는 WO 2008/132601 및 US 9,244,059 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는, 예를 들어 표 6에 개시된 바와 같은 IMP731의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 GSK2831781의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761 (프리마 바이오메드)이다. 한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체 분자는 IMP761의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 공지된 항-LAG-3 항체는, 예를 들어 WO 2008/132601, WO 2010/019570, WO 2014/140180, WO 2015/116539, WO 2015/200119, WO 2016/028672, US 9,244,059, US 9,505,839 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 항체는 본원에 기재된 항-LAG-3 항체 중 1종과 LAG-3 상의 동일한 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/거나 그에 결합하는 항체이다.
한 실시양태에서, 항-LAG-3 억제제는 가용성 LAG-3 단백질, 예를 들어 WO 2009/044273 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은, 예를 들어 IMP321 (프리마 바이오메드)이다.
표 6. 다른 예시적인 항-LAG-3 항체 분자의 아미노산 서열
Figure pct00022
TIM-3 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 TIM-3 억제제를 포함한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, TIM-3은 더 캔서 게놈 아틀라스 (TCGA) 데이터베이스에서의 종양 골수 시그너쳐와 상관관계가 있고 정상 말초 혈액 단핵 세포 (PBMC) 상의 가장 풍부한 TIM-3은 골수 세포 상에 있는 것으로 여겨진다. TIM-3은 단핵구, 대식세포 및 수지상 세포를 포함하나 이에 제한되지는 않는 인간 PBMC에서 다수의 골수성 하위세트 상에서 발현된다.
종양 순도 추정치는 다수의 TCGA 종양 샘플 (예를 들어, 부신피질 암종 (ACC), 방광 요로상피 암종 (BLCA), 유방 침습성 암종 (BRCA), 자궁경부 편평 세포 암종 및 자궁경내막 선암종 (CESC), 결장 선암종 (COAD), 다형성 교모세포종 (GBM), 두경부 편평 세포 암종 (HNSC), 신장 혐색소성 (KICH), 신장 투명 신세포 암종 (KIRC), 신장 유두상 신세포 암종 (KIRP), 뇌 저등급 신경교종 (LGG), 간 간세포성 암종 (LIHC), 폐 선암종 (LUAD), 폐 편평 세포 암종 (LUSC), 난소 장액성 낭선암종 (OV), 전립선 선암종 (PRAD), 직장 선암종 (READ), 피부 피부 흑색종 (SKCM), 갑상선 암종 (THCA), 자궁체부 자궁내막 암종 (UCEC), 및 자궁 암육종 (UCS) 포함)에서의 TIM-3 발현과 음성 상관관계가 있으며, 이는 종양 샘플에서의 TIM-3 발현이 종양 침윤물로부터의 것임을 시사한다.
특정 실시양태에서, 조합물은 신장암 (예를 들어, 신장 투명 신세포 암종 (KIRC) 또는 신장 유두상 신세포 암종 (KIRP))을 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, 조합물은 뇌 종양 (예를 들어, 뇌 저등급 신경교종 (LGG) 또는 다형성 교모세포종 (GBM))을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 중피종 (MESO)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 육종 (SARC), 폐 선암종 (LUAD), 췌장 선암종 (PAAD) 또는 폐 편평 세포 암종 (LUSC)을 치료하는데 사용된다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 면역 시그너쳐에 의해 적응증을 클러스터링함으로써, 본원에 기재된 조합물에 의해 효과적으로 치료될 수 있는 암은, 예를 들어 TCGA에 걸쳐 제75 백분위수 초과의 각각의 적응증에서의 환자의 분율을 결정하여 확인될 수 있는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, T 세포 유전자 시그너쳐는 CD2, CD247, CD3D, CD3E, CD3G, CD8A, CD8B, CXCR6, GZMK, PYHIN1, SH2D1A, SIRPG 또는 TRAT1 중 1종 이상 (예를 들어, 모두)의 발현을 포함한다.
일부 실시양태에서, 골수 유전자 시그너쳐는 SIGLEC1, MSR1, LILRB4, ITGAM 또는 CD163 중 1종 이상 (예를 들어, 모두)의 발현을 포함한다.
일부 실시양태에서, TIM-3 유전자 시그너쳐는 HAVCR2, ADGRG1, PIK3AP1, CCL3, CCL4, PRF1, CD8A, NKG7 또는 KLRK1 중 1종 이상 (예를 들어, 모두)의 발현을 포함한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제, 예를 들어 MBG453은 혼합 림프구 반응 (MLR) 검정에서 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001과 상승작용하는 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, PD-L1 및 TIM-3의 억제는 마우스 암 모델에서 종양 감소 및 생존을 유발한다. 일부 실시양태에서, PD-L1 및 LAG-3의 억제는 마우스 암 모델에서 종양 감소 및 생존을 유발한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 TIM-3 및 골수 시그너쳐 유전자 중 1종 이상 (예를 들어, 대식세포에서 발현된 1종 이상의 유전자)의 높은 수준의 발현을 갖는 암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 및 골수 시그너쳐 유전자의 높은 수준의 발현을 갖는 암은 육종 (SARC), 중피종 (MESO), 뇌 종양 (예를 들어, 교모세포종 (GBM) 또는 신장암 (예를 들어, 신장 유두상 신세포 암종 (KIRP))으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 TIM-3 및 T 세포 시그너쳐 유전자 중 1종 이상 (예를 들어, 수지상 세포 및/또는 T 세포에서 발현된 1종 이상의 유전자)의 높은 수준의 발현을 갖는 암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, TIM-3 및 T 세포 시그너쳐 유전자의 높은 수준의 발현을 갖는 암은 신장암 (예를 들어, 신장 투명 신세포 암종 (KIRC)), 폐암 (예를 들어, 폐 선암종 (LUAD)), 췌장 선암종 (PAAD), 또는 고환암 (예를 들어, 고환 배세포 종양 (TGCT))으로부터 선택된다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 면역 시그너쳐에 의해 적응증을 클러스터링함으로써, 본원에 기재된 2, 3종 또는 그 초과의 표적을 표적화하는 조합물에 의해 효과적으로 치료될 수 있는 암은, 예를 들어 표적 중 둘 다 또는 모두에서 제75 백분위수 초과의 환자의 분율을 결정하여 확인될 수 있는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 신장암 (예를 들어, 신장 유두상 신세포 암종 (KIRC) 또는 신장 유두상 신세포 암종 (KIRP)), 중피종 (MESO), 폐암 (예를 들어, 폐 선암종 (LUAD) 또는 폐 편평 세포 암종 (LUSC)), 육종 (SARC), 고환암 (예를 들어, 고환 배세포 종양 (TGCT)), 췌장암 (예를 들어, 췌장 선암종 (PAAD)), 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 편평 세포 암종 및 자궁경내막 선암종 (CESC)), 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSC)), 방광암 (예를 들어, 방광 요로상피 암종 (BLCA), 위암 (예를 들어, 위 선암종 (STAD)), 피부암 (예를 들어, 피부 피부 흑색종 (SKCM)), 유방암 (예를 들어, 유방 침습성 암종 (BRCA)), 또는 담관암종 (CHOL)으로부터 선택된 암을 치료하기 위해 TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제) 및 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 신장암 (예를 들어, 신장 유두상 신세포 암종 (KIRC)), 중피종 (MESO), 폐암 (예를 들어, 폐 선암종 (LUAD) 또는 폐 편평 세포 암종 (LUSC)), 육종 (SARC), 고환암 (예를 들어, 고환 배세포 종양 (TGCT)), 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 편평 세포 암종 및 자궁경내막 선암종 (CESC)), 난소암 (OV), 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSC)), 위암 (예를 들어, 위 선암종 (STAD)), 방광암 (예를 들어, 방광 요로상피 암종 (BLCA), 유방암 (예를 들어, 유방 침습성 암종 (BRCA)), 또는 피부암 (예를 들어, 피부 피부 흑색종 (SKCM))으로부터 선택된 암을 치료하기 위해 TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 LAG-3 억제제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 신장암 (예를 들어, 신장 유두상 신세포 암종 (KIRC)), 폐암 (예를 들어, 폐 선암종 (LUAD) 또는 폐 편평 세포 암종 (LUSC)), 중피종 (MESO), 고환암 (예를 들어, 고환 배세포 종양 (TGCT)), 육종 (SARC), 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부 편평 세포 암종 및 자궁경내막 선암종 (CESC)), 두경부암 (예를 들어, 두경부 편평 세포 암종 (HNSC)), 위암 (예를 들어, 위 선암종 (STAD)), 난소암 (OV), 방광암 (예를 들어, 방광 요로상피 암종 (BLCA), 유방암 (예를 들어, 유방 침습성 암종 (BRCA)), 또는 피부암 (예를 들어, 피부 피부 흑색종 (SKCM))으로부터 선택된 암을 치료하기 위해 TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제), PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 LAG-3 억제제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 신장암 (예를 들어, 신장 유두상 신세포 암종 (KIRC)), 폐암 (예를 들어, 폐 선암종 (LUAD), 또는 중피종 (MESO)으로부터 선택된 암을 치료하기 위해 TIM-3 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TIM-3 억제제), PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제) 및 c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제)를 포함한다.
일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453 (노파르티스) 또는 TSR-022 (테사로)이다. 일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 MBG453이다.
예시적인 TIM-3 억제제
한 실시양태에서, TIM-3 억제제는 항-TIM-3 항체 분자이다. 한 실시양태에서, TIM-3 억제제는 "TIM-3에 대한 항체 분자 및 그의 용도"라는 발명의 명칭으로 2015년 8월 6일에 공개된 US 2015/0218274 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 바와 같은 항-TIM-3 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 표 7에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 (예를 들어, 표 7에 개시된 ABTIM3-hum11 또는 ABTIM3-hum03의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 7에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 상보성 결정 영역 (CDR) (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 정의에 따른다 (예를 들어, 표 7에 제시된 바와 같음). 일부 실시양태에서, CDR은 코티아 정의에 따른다 (예를 들어, 표 7에 제시된 바와 같음). 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 7에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 7에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 (예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 801의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 802의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 810의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 811의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하며, 각각은 표 7에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 801의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 820의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 803의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 810의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 811의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 812의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하며, 각각은 표 7에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 806의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 806에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 816의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 816에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 822의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 822에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 826의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 826에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 806의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 816의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 822의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 826의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 807의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 807에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 817의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 817에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 823의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 823에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 827의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 827에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 807의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH 및 서열식별번호: 817의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 823의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH 및 서열식별번호: 827의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 808의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 808에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 818의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 818에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 824의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 824에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 828의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 828에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 808의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 818의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 서열식별번호: 824의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 828의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 809의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 809에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 819의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 819에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 825의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 825에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 829의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 829에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 809의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 서열식별번호: 819의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 825의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 서열식별번호: 829의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 항체 분자는 US 2015/0218274 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 벡터, 숙주 세포 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
표 7. 예시적인 항-TIM-3 항체 분자의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00023
Figure pct00024
Figure pct00025
Figure pct00026
Figure pct00027
일부 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 50 mg 내지 약 100 mg, 약 200 mg 내지 약 250 mg, 약 500 mg 내지 약 1000 mg, 또는 약 1000 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 투여된다. 실시양태에서, TIM-3 억제제는 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 50 mg 내지 약 100 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 200 mg 내지 약 250 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 500 mg 내지 약 1000 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, TIM-3 억제제는 약 1000 mg 내지 약 1500 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
다른 예시적인 TIM-3 억제제
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022 (아납티스바이오(AnaptysBio)/테사로)이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 TSR-022의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는, 예를 들어 표 8에 개시된 바와 같은 APE5137 또는 APE5121의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다. APE5137, APE5121, 및 다른 항-TIM-3 항체는 WO 2016/161270 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 항체 클론 F38-2E2이다. 한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체 분자는 F38-2E2의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
추가로 공지된 항-TIM-3 항체는, 예를 들어 WO 2016/111947, WO 2016/071448, WO 2016/144803, US 8,552,156, US 8,841,418, 및 US 9,163,087 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-TIM-3 항체는 본원에 기재된 항-TIM-3 항체 중 1종과 TIM-3 상의 동일한 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/거나 그에 결합하는 항체이다.
표 8. 다른 예시적인 항-TIM-3 항체 분자의 아미노산 서열
Figure pct00028
GITR 효능제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 GITR 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, GITR 효능제는 GWN323 (NVS), BMS-986156, MK-4166 또는 MK-1248 (머크), TRX518 (립 테라퓨틱스(Leap Therapeutics)), INCAGN1876 (인사이트/아제누스(Agenus)), AMG 228 (암젠(Amgen)) 또는 INBRX-110 (인히브륵스(Inhibrx))으로부터 선택된다.
예시적인 GITR 효능제
한 실시양태에서, GITR 효능제는 항-GITR 항체 분자이다. 한 실시양태에서, GITR 효능제는 "증대된 면역 반응 및 암 요법을 위한 조성물 및 사용 방법"이라는 발명의 명칭으로 2016년 4월 14일에 공개된 WO 2016/057846 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같은 항-GITR 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 표 9에 제시된 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 경쇄 가변 영역으로부터의 (예를 들어, 표 9에 개시된 MAB7의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로부터의), 또는 표 9에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것으로부터의 적어도 1, 2, 3, 4, 5 또는 6개의 상보성 결정 영역 (CDR) (또는 집합적으로 모든 CDR)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CDR은 카바트 정의에 따른다 (예를 들어, 표 9에 제시된 바와 같음). 일부 실시양태에서, CDR은 코티아 정의에 따른다 (예를 들어, 표 9에 제시된 바와 같음). 한 실시양태에서, CDR 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR)은 표 9에 제시된 아미노산 서열, 또는 표 9에 제시된 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 것에 비해 1, 2, 3, 4, 5, 6개 또는 그 초과의 변화, 예를 들어 아미노산 치환 (예를 들어, 보존적 아미노산 치환) 또는 결실을 갖는다.
한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열식별번호: 909의 VHCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 911의 VHCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 913의 VHCDR3 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (VH); 및 서열식별번호: 914의 VLCDR1 아미노산 서열, 서열식별번호: 916의 VLCDR2 아미노산 서열 및 서열식별번호: 918의 VLCDR3 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (VL)을 포함하며, 각각은 표 9에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열식별번호: 901의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 901에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열식별번호: 902의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 902에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열식별번호: 901의 아미노산 서열을 포함하는 VH 및 서열식별번호: 902의 아미노산 서열을 포함하는 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 905의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 905에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 906의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 906에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 905의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VH 및 서열식별번호: 906의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 VL을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열식별번호: 903의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 903에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열식별번호: 904의 아미노산 서열, 또는 서열식별번호: 904에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 서열식별번호: 903의 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 및 서열식별번호: 904의 아미노산 서열을 포함하는 경쇄를 포함한다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 907의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 907에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 908의 뉴클레오티드 서열, 또는 서열식별번호: 908에 대해 적어도 85%, 90%, 95% 또는 99% 또는 그 초과 동일한 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 서열식별번호: 907의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 중쇄 및 서열식별번호: 908의 뉴클레오티드 서열에 의해 코딩된 경쇄를 포함한다.
본원에 기재된 항체 분자는 WO 2016/057846 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 벡터, 숙주 세포 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
표 9: 예시적인 항-GITR 항체 분자의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00029
Figure pct00030
Figure pct00031
일부 실시양태에서, GITR 효능제는 약 2 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 약 5 mg 내지 약 500 mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, GITR 효능제는 매주 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, GITR 효능제는 3주마다 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, GITR 효능제는 6주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, GITR 효능제는 약 2 mg 내지 약 10 mg (예를 들어, 약 5 mg), 약 5 mg 내지 약 20 mg (예를 들어, 약 10 mg), 약 20 mg 내지 약 40 mg (예를 들어, 약 30 mg), 약 50 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 약 60 mg), 약 100 mg 내지 약 200 mg (예를 들어, 약 150 mg), 약 200 mg 내지 약 400 mg (예를 들어, 약 300 mg), 또는 약 400 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 약 500 mg)의 용량으로 매주 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, GITR 효능제는 약 2 mg 내지 약 10 mg (예를 들어, 약 5 mg), 약 5 mg 내지 약 20 mg (예를 들어, 약 10 mg), 약 20 mg 내지 약 40 mg (예를 들어, 약 30 mg), 약 50 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 약 60 mg), 약 100 mg 내지 약 200 mg (예를 들어, 약 150 mg), 약 200 mg 내지 약 400 mg (예를 들어, 약 300 mg), 또는 약 400 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 약 500 mg)의 용량으로 3주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, GITR 효능제는 약 2 mg 내지 약 10 mg (예를 들어, 약 5 mg), 약 5 mg 내지 약 20 mg (예를 들어, 약 10 mg), 약 20 mg 내지 약 40 mg (예를 들어, 약 30 mg), 약 50 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 약 60 mg), 약 100 mg 내지 약 200 mg (예를 들어, 약 150 mg), 약 200 mg 내지 약 400 mg (예를 들어, 약 300 mg), 또는 약 400 mg 내지 약 600 mg (예를 들어, 약 500 mg)의 용량으로 6주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, GITR 효능제의 3회 용량은 3주의 기간에 걸쳐 투여되고, 이어서 9주 휴지된다. 일부 실시양태에서, GITR 효능제의 4회 용량은 12주의 기간에 걸쳐 투여되고, 이어서 9주 휴지된다. 일부 실시양태에서, GITR 효능제의 4회 용량은 21 또는 24주의 기간에 걸쳐 투여되고, 이어서 9주 휴지된다.
다른 예시적인 GITR 효능제
한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 BMS-986156 (브리스톨-마이어스 스큅)이며, 이는 또한 BMS 986156 또는 BMS986156으로도 공지되어 있다. BMS-986156 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 US 9,228,016 및 WO 2016/196792 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는, 예를 들어 표 10에 개시된 바와 같은 BMS-986156의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248 (머크)이다. MK-4166, MK-1248 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 US 8,709,424, WO 2011/028683, WO 2015/026684, 및 문헌 [Mahne et al. Cancer Res. 2017; 77(5):1108-1118] (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 MK-4166 또는 MK-1248의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518 (립 테라퓨틱스)이다. TRX518 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 US 7,812,135, US 8,388,967, US 9,028,823, WO 2006/105021, 및 문헌 [Ponte J et al. (2010) Clinical Immunology; 135:S96] (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 TRX518의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876 (인사이트/아제누스)이다. INCAGN1876 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 US 2015/0368349 및 WO 2015/184099 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 INCAGN1876의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228 (암젠)이다. AMG 228 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 US 9,464,139 및 WO 2015/031667 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 AMG 228의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 INBRX-110 (인히브륵스)이다. INBRX-110 및 다른 항-GITR 항체는, 예를 들어 US 2017/0022284 및 WO 2017/015623 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, GITR 효능제는 INBRX-110의 CDR 서열 중 1개 이상 (또는 집합적으로 모든 CDR 서열), 중쇄 또는 경쇄 가변 영역 서열, 또는 중쇄 또는 경쇄 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, GITR 효능제 (예를 들어, 융합 단백질)는 MEDI 1873 (메드이뮨)이며, 이는 또한 MEDI1873으로도 공지되어 있다. MEDI 1873 및 다른 GITR 효능제는, 예를 들어 US 2017/0073386, WO 2017/025610, 및 문헌 [Ross et al. Cancer Res 2016; 76(14 Suppl): Abstract nr 561] (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, GITR 효능제는 MEDI 1873의 글루코코르티코이드-유도된 TNF 수용체 리간드 (GITRL)의 IgG Fc 도메인, 기능적 다량체화 도메인 및 수용체 결합 도메인 중 1종 이상을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 WO 2013/039954 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 항-GITR 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항-GITR 항체 분자는 US 2014/0072566 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 항-GITR 항체 분자이다.
추가의 공지된 GITR 효능제 (예를 들어, 항-GITR 항체)는, 예를 들어 WO 2016/054638 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 항-GITR 항체는 본원에 기재된 항-GITR 항체 중 1종과 GITR 상의 동일한 에피토프와의 결합에 대해 경쟁하고/거나 그에 결합하는 항체이다.
한 실시양태에서, GITR 효능제는 GITR 신호전달 경로를 활성화시키는 펩티드이다. 한 실시양태에서, GITR 효능제는 불변 영역 (예를 들어, 이뮤노글로불린 서열의 Fc 영역)에 융합된 이뮤노어드헤신 결합 단편 (예를 들어, GITRL의 세포외 또는 GITR 결합 부분을 포함하는 이뮤노어드헤신 결합 단편)이다.
표 10: 다른 예시적인 항-GITR 항체 분자의 아미노산 서열
Figure pct00032
에스트로겐 수용체 길항제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 에스트로겐 수용체 (ER) 길항제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 PD-1 억제제, CDK4/6 억제제 또는 이들 둘 다와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 ER 양성 (ER+) 암 또는 유방암 (예를 들어, ER+ 유방암)을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, 에스트로겐 수용체 길항제는 선택적 에스트로겐 수용체 분해제 (SERD)이다. SERD는 수용체에 결합하고 수용체의 분해 또는 하향-조절을 유발하는 에스트로겐 수용체 길항제이다 (Boer K. et al., (2017) Therapeutic Advances in Medical Oncology 9(7): 465-479). ER은, 예를 들어 인간 생식계의 성장, 발생 및 생리학에 중요한 호르몬-활성화 전사 인자이다. ER은, 예를 들어 호르몬 에스트로겐 (17베타 에스트라디올)에 의해 활성화된다. ER 발현 및 신호전달은 암 (예를 들어, 유방암), 예를 들어 ER 양성 (ER+) 유방암에 연루되어 있다. 일부 실시양태에서, SERD는 LSZ102, 풀베스트란트, 브릴라네스트란트 또는 엘라세스트란트로부터 선택된다.
예시적인 에스트로겐 수용체 길항제
일부 실시양태에서, SERD는 국제 출원 공개 번호 WO 2014/130310 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, SERD는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00033
여기서
n은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
m은 0, 1 및 2로부터 선택되고;
X는 O 및 NR6으로부터 선택되고; 여기서 R6은 C1-4알킬이고;
Y1은 N 및 CR7로부터 선택되고; 여기서 R7은 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되고;
R1은 수소이고;
R2는 수소 및 할로로부터 선택되고;
R3은 -CH2CH2R8b 및 -CR8a=CR8aR8b로부터 선택되고; 여기서 각각의 R8a는 독립적으로 수소, 플루오로 및 C1-4알킬로부터 선택되고; R8b는 -C(O)OR9a, -C(O)NR9aR9b, -C(O)NHOR9a, -C(O)X2R9a 및 하기로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
Figure pct00034
여기서 점선은 R3의 -CH2CH2 또는 -CR8a=CR8a와의 부착 지점을 나타내고;
여기서 X2는 C1-4알킬렌이고; R9a 및 R9b는 독립적으로 수소, C1-4알킬, 히드록시-치환된-C1-4알킬 및 할로-치환된-C1-4알킬로부터 선택되고; 여기서 R8b의 상기 헤테로아릴은 비치환되거나 또는 C1-4알킬 및 C3-8시클로알킬로부터 선택된 기로 치환되고;
R4는 수소, C1-4알킬, 할로 및 C1-3알콕시로부터 선택되고;
R5는 C6-10아릴 및 하기로부터 선택된 5-6원 헤테로아릴로부터 선택되고;
Figure pct00035
여기서 점선은 벤조티오펜 코어와의 부착 지점을 나타내고; 여기서 R5의 상기 C6-10아릴 또는 헤테로아릴은 히드록시, 아미노, C1-4알킬, 할로, 니트로, 시아노, 할로-치환된-C1-4알킬, 시아노-치환된-C1-4알킬, 히드록시-치환된-C1-4알킬, 할로-치환된-C1-4알콕시, C1-4알콕시, -SF5, -NR11aR11b, -C(O)R11a 및 O, NH 및 S(O)0-2로부터 선택된 1개의 다른 헤테로원자 또는 기를 함유하는 4-7원 포화 고리로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 R5a 기로 치환되고; 여기서 R11a 및 R11b는 독립적으로 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되거나; 또는 R11a 및 R11b는 이들이 둘 다 부착되어 있는 질소와 함께 O, NH 및 S(O)0-2로부터 선택된 1개의 다른 헤테로원자 또는 기를 함유하는 4 내지 7원 포화 고리를 형성하고; 여기서 R5a의 상기 4-7원 고리는 비치환되거나 또는 C1-4알킬로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, SERD는 LSZ102를 포함한다. LSZ102는 화학 명칭: (E)-3-(4-((2-(2-(1,1-디플루오로에틸)-4-플루오로페닐)-6-히드록시벤조[b]티오펜-3-일)옥시)페닐)아크릴산을 갖는다.
다른 예시적인 에스트로겐 수용체 길항제
일부 실시양태에서, SERD는 풀베스트란트 (CAS 등록 번호: 129453-61-8) 또는 국제 출원 공개 번호 WO 2001/051056 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다.
풀베스트란트는 또한 ICI 182780, ZM 182780, 파슬로덱스(FASLODEX)® 또는 (7α,17β)-7-{9-[(4,4,5,5,5-펜타플루오로펜틸)술피닐]노닐}에스트라-1,3,5(10)-트리엔-3,17-디올로도 공지되어 있다. 풀베스트란트는 0.29 nM의 IC50을 갖는 고친화도 에스트로겐 수용체 길항제이다. 일부 실시양태에서, 풀베스트란트는 약 250 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 풀베스트란트는 약 500 mg의 용량으로 3회 투여에 대해 14일마다 근육내 주사를 통해 투여되고, 예를 들어 약 500 mg의 용량이 제1일, 제15일 및 제29일에 투여된다. 다른 실시양태에서, 풀베스트란트의 약 500 mg의 용량이 1개월 1회, 예를 들어 28-31일마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, SERD는 엘라세스트란트 (CAS 등록 번호: 722533-56-4) 또는 미국 특허 번호 7,612,114 (이는 그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다.
엘라세스트란트는 또한 RAD1901, ER-306323 또는 (6R)-6-{2-[에틸({4-[2-(에틸아미노)에틸]페닐}메틸)아미노]-4-메톡시페닐}-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-올로도 공지되어 있다. 엘라세스트란트는 경구로 생체이용가능한 비-스테로이드성 조합된 선택적 에스트로겐 수용체 조정제 (SERM) 및 SERD이다. 엘라세스트란트는, 예를 들어 문헌 [Garner F et al., (2015) Anticancer Drugs 26(9):948-56]에 또한 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, SERD는 브릴라네스트란트 (CAS 등록 번호: 1365888-06-7) 또는 국제 출원 공개 번호 WO 2015/136017 (이는 그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 화합물이다.
브릴라네스트란트는 또한 GDC-0810, ARN810, RG-6046, RO-7056118 또는 (2E)-3-{4-[(1E)-2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-1-(1H-인다졸-5-일)부트-1-엔-1-일]페닐}프로프-2-엔산으로도 공지되어 있다. 브릴라네스트란트는 0.7 nM의 IC50을 갖는 차세대 경구로 생체이용가능한 선택적 SERD이다. 브릴라네스트란트는, 예를 들어 문헌 [Lai A. et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58 (12): 4888-4904]에 또한 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, SERD는, 예를 들어 문헌 [McDonell et al. (2015) Journal of Medicinal Chemistry 58(12) 4883-4887]에 개시된 바와 같이, RU 58668, GW7604, AZD9496, 바제독시펜, 피펜독시펜, 아르족시펜, OP-1074 또는 아콜비펜으로부터 선택된다.
다른 예시적인 에스트로겐 수용체 길항제는, 예를 들어 WO 2011/156518, WO 2011/159769, WO 2012/037410, WO 2012/037411, 및 US 2012/0071535 (이들 모두는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
CDK4/6 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 시클린-의존성 키나제 4 또는 6 (CDK4/6)의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 PD-1 억제제, 에스트로겐 수용체 (ER) 길항제 또는 둘 다와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 ER 양성 (ER+) 암 또는 유방암 (예를 들어, ER+ 유방암)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립, 아베마시클립 (일라이 릴리) 또는 팔보시클립으로부터 선택된다.
예시적인 CDK4/6 억제제
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립 (CAS 등록 번호: 1211441-98-3) 또는 미국 특허 번호 8,415,355 및 8,685,980 (이들은 그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 국제 출원 공개 번호 WO 2010/020675 및 미국 특허 번호 8,415,355 및 8,685,980 (이들은 그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00036
여기서
X는 CR9이고;
R1은 CONR5R6이고, R5 및 R6은 C1-8알킬이고;
R2는 C3-14시클로알킬이고;
L은 결합, C1-8알킬렌, C(O) 또는 C(O)NH이고, 여기서 L은 치환 또는 비치환될 수 있고;
Y는 H, R11, NR12R13, OH이거나 또는 Y는 하기 기의 부분이고:
Figure pct00037
여기서 Y는 CR9 또는 N이고;
여기서 0-3개의 R8이 존재할 수 있으며, R8은 C1-8알킬, 옥소, 할로겐이거나, 또는 2개 이상의 R8은 가교된 알킬기를 형성할 수 있고;
W는 CR9 또는 N이고;
R3은 H, C1-8알킬, C1-8알킬R14, C3-14시클로알킬, C(O)C1-8 알킬, C1-8할로알킬, C1-8알킬OH, C(O)NR14R15, C1-8시아노알킬, C(O)R14, C0-8알킬C(O)C0-8알킬NR14R15, C0-8알킬C(O)OR14, NR14R15, SO2C1-8알킬, C1-8알킬C3-14시클로알킬, C(O)C1-8알킬C3-14시클로알킬, C1-8알콕시 또는 OH이고, 이는 R3이 H가 아닌 경우 치환 또는 비치환될 수 있고;
R9는 H 또는 할로겐이고;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 H, C1-8알킬, C3-14 시클로알킬, 3-14원 시클로헤테로알킬 기, C6-14 아릴 기, 5-14원 헤테로아릴 기, 알콕시, C(O)H, C(NH)OH, C(NH)OCH3, C(O)C1-3알킬, C1-8알킬NH2 및 C1-6알킬OH로부터 선택되고, 여기서 R11, R12, R13, R14 및 R15는 H가 아닌 경우 치환 또는 비치환될 수 있고;
m 및 n은 독립적으로 0-2이고;
여기서 L, R3, R11, R12 및 R13, R14 및 R15는 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐, C3-14시클로알킬, 5-14원 헤테로아릴 기, C6-14아릴 기, 3-14원 시클로헤테로알킬 기, OH, (O), CN, 알콕시, 할로겐 또는 NH2 중 하나 이상으로 치환될 수 있다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 하기로부터 선택된 화합물을 포함한다:
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(2-플루오로-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-(4-디메틸아미노-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,3']비피리디닐-6'-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
2-[5-(4-카르바모일메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
2-{5-[4-(2-아미노-아세틸)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
2-[5-(3-아미노-피롤리딘-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(2-메톡시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[4-(2-히드록시에틸)-3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-((R)-3-메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-((S)-3-메틸피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-(3-메틸피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(3-히드록시프로필)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(피롤리딘-1-카르보닐)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(2-히드록시-에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-((S)-2,3-디히드록시프로필)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-(5-{4-[2-(2-히드록시에톡시)-에틸]-피페라진-1-일}-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(2-히드록시-1-메틸에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{6-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일]-피리다진-3-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(2,3-디히드록시프로필)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-((R)-2,3-디히드록시프로필)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피라지닐-5'-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-(피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-(4-디메틸아미노피페리딘-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-(1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-6-일아미노)-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-((S)-3-메틸피페라진-1-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-7H피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-((S)-2-히드록시프로필)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-((R)-2-히드록시프로필)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-(4-이소프로필-피페라진-1-카르보닐)-피리딘-2-일아미노-1-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(4-메틸-펜틸)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(2-히드록시-2메틸프로필)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-(3,3-디메틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-(3,8-디아자-비시클로[3.2.4]옥트-3-일메틸)-피리딘-2-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-(4-에틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-(4-시클로펜틸-피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-(1'-이소프로필-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-6-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[(R)-4-(2-히드록시에틸)-3-메틸-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[(S)-4-(2-히드록시에틸)-3-메틸-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(2-히드록시에틸)-피페라진-1-일메틸]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(2-디메틸아미노아세틸)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(2-에틸-부틸)피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
2-{5-[4-(2-시클로헥실-아세틸)피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7-시클로펜틸-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(3-시클로펜틸-프로피오닐)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-[5-(4-이소부틸피페라진-1-일)-피리딘-2-일아미노]-7H-피롤로[2,3d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(2-이소프로폭시에틸)-피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
7-시클로펜틸-2-{5-[4-(2-메틸-부틸)피페라진-1-일]-피리딘-2-일아미노}-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드; 또는
7-시클로펜틸-2-[1'-(2-히드록시-에틸)-1',2',3',4',5',6'-헥사히드로-[3,4']비피리디닐-6-일아미노]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드;
또는 그의 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 리보시클립 (CAS 등록 번호: 1211441-98-3)을 포함한다. 리보시클립은 또한 LEE011, 키스칼리(KISQALI)® 또는 7-시클로펜틸-N,N-디메틸-2-((5-(피페라진-1-일)피리딘-2-일)아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복스아미드로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 하기 화학식의 화합물 7-시클로펜틸-2-(5-피페라진-1-일-피리딘-2-일아미노)-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 디메틸아미드 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00038
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제 (예를 들어, 리보시클립)는, 예를 들어 1일에 약 200 내지 약 600 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 한 실시양태에서, CDK4/6 억제제 (예를 들어, 리보시클립)는 약 200 mg, 약 300 mg, 약 400 mg, 약 500 mg, 또는 약 600 mg, 또는 약 200 mg 내지 약 300 mg, 약 300 mg 내지 약 400 mg, 약 400 mg 내지 약 500 mg, 또는 약 500 mg 내지 약 600 mg의 용량으로 1일 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, CDK4/6 억제제 (예를 들어, 리보시클립)는 1일에 600 mg의 용량으로, 예를 들어 3주, 예를 들어 21일 동안 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료에 이어서 1주 비치료된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제 (예를 들어, 리보시클립)는 3주 투약 및 1주 휴약의 반복 투여 주기로 투여되며, 예를 들어 화합물은 3주, 예를 들어 21일 동안 매일 투여되고, 이어서 1주 (예를 들어, 7일) 동안 비투여되고, 이 후에 주기가 반복되어, 예를 들어 화합물이 3주 동안 매일 투여되고, 이어서 1주 동안 비투여된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제 (예를 들어, 리보시클립)는 경구로 투여된다.
다른 예시적인 CDK4/6 억제제
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 아베마시클립 (CAS 등록 번호: 1231929-97-7)을 포함한다. 아베마시클립은 또한 LY835219 또는 N-[5-[(4-에틸-1-피페라지닐)메틸]-2-피리디닐]-5-플루오로-4-[4-플루오로-2-메틸-1-(1-메틸에틸)-1H-벤즈이미다졸-6-일]-2-피리미딘아민으로도 공지되어 있다. 아베마시클립은 CDK4 및 CDK6에 대해 선택적인 CDK 억제제이고, 예를 들어 문헌 [Torres-Guzman R et al. (2017) Oncotarget 10.18632/oncotarget.17778]에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제는 팔보시클립 (CAS 등록 번호: 571190-30-2)을 포함한다. 팔보시클립은 또한 PD-0332991, 이브런스(IBRANCE)® 또는 6-아세틸-8-시클로펜틸-5-메틸-2-{[5-(1-피페라지닐)-2-피리디닐]아미노}피리도[2,3-d]피리미딘-7(8H)-온으로도 공지되어 있다. 팔보시클립은 11nM의 IC50으로 CDK4를 억제하고, 16nM의 IC50으로 CDK6을 억제하며, 예를 들어 문헌 [Finn et al. (2009) Breast Cancer Research 11(5):R77]에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제 (예를 들어, 팔보시클립)는 1일에 약 125 mg의 용량으로, 예를 들어 3주 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, 이러한 치료에 이어서 1주 비치료된다. 일부 실시양태에서, CDK4/6 억제제 (예를 들어, 팔보시클립)는 3주 투약 및 1주 휴약의 반복 투여 주기로 투여되며, 예를 들어 화합물은 3주 동안 매일 투여되고, 이어서 1주 동안 비투여되고, 이 후에 주기가 반복되어, 예를 들어 화합물이 3주 동안 매일 투여되고, 이어서 1주 동안 비투여된다.
CXCR2 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 케모카인 (C-X-C 모티프) 수용체 2 (CXCR2)의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 PD-1 억제제, 및 CSF-1/1R 결합제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3종 또는 모두)과 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 췌장암 또는 결장직장암을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드, 다니릭신, 레파릭신 또는 나바릭신으로부터 선택된다.
예시적인 CXCR2 억제제
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 미국 특허 번호 7989497, 8288588, 8329754, 8722925, 9115087, 미국 출원 공개 번호 US 2010/0152205, US 2011/0251205 및 US 2011/0251206, 및 국제 출원 공개 번호 WO 2008/061740, WO 2008/061741, WO 2008/062026, WO 2009/106539, WO2010/063802, WO 2012/062713, WO 2013/168108, WO 2010/015613 및 WO 2013/030803에 개시된 화합물을 포함한다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 콜린 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염을 포함한다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 2-히드록시-N,N,N-트리메틸에탄-1-아미늄 3-클로로-6-({3,4-디옥소-2-[(펜탄-3-일)아미노]시클로부트-1-엔-1-일}아미노)-2-(N-메톡시-N-메틸술파모일)페놀레이트 (즉, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)이고, 하기 화학 구조를 갖는다:
Figure pct00039
화학 구조
무수물 기준으로 염 형태의 분자 질량: 535.05
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 약 50-1000 mg (예를 들어, 약 50-400 mg, 50-300 mg, 50-200 mg, 50-100 mg, 150-900 mg, 150-600 mg, 200-800 mg, 300-600 mg, 400-500 mg, 300-500 mg, 200-500 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 200-300 mg, 100-200 mg, 250-350 mg, 또는 약 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg, 또는 600mg)의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 매일, 예를 들어 1일 1회 또는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 4주 주기 (예를 들어, 28일 주기)에서 2주 (예를 들어, 14일) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 4주 주기 (예를 들어, 28일 주기)에서 처음 2주 (예를 들어, 14일) 동안 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 4주 주기에서 2주 동안 투여되고, 예를 들어 4주 주기에서 2주 CXCR2 억제제로 치료되고 2주 비치료된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 4주 주기 (예를 들어, 28일 주기)에서 처음 2주 (예를 들어, 14일) 동안 매일, 예를 들어 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 4주 주기 (예를 들어, 28일 주기)에서 2주 (예를 들어, 14일) 동안 매일, 예를 들어 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 4주 주기에서 2주 동안 매일, 예를 들어 1일 2회 경구로 투여되고, 예를 들어 4주 주기에서 2주 CXCR2 억제제로 치료되고 2주 비치료된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 약 50-1000 mg (예를 들어, 약 50-400 mg, 50-300 mg, 50-200 mg, 50-100 mg, 150-900 mg, 150-600 mg, 200-800 mg, 300-600 mg, 400-500 mg, 300-500 mg, 200-500 mg, 100-500 mg, 100-400 mg, 200-300 mg, 100-200 mg, 250-350 mg, 또는 약 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg, 또는 600mg)의 총 용량으로 매일, 예를 들어 1일 1회 또는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2는 1일 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, CXCR2 억제제는 1일 2회 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 1일 2회 투여되고, 각각의 용량, 예를 들어 제1 및 제2 용량은 CXCR2 억제제 약 25-400 mg (예를 들어, 25-100 mg, 50-200 mg, 75-150, 또는 100-400 mg)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 1일 1회 투여되고, 용량은 CXCR2 억제제 약 50-600 mg (예를 들어, 50-150 mg, 100-400 mg, 200-300, 또는 300-500 mg)을 포함한다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 4주 주기 (예를 들어, 28일 주기)에서 2주 (예를 들어, 14일) 동안 75 mg의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 4주 주기 (예를 들어, 28일 주기)에서 2주 (예를 들어, 14일) 동안 150 mg의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 1일 2회, 예를 들어 약 12시간 간격으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 식사하기 적어도 예를 들어 0.5, 1, 1.5 또는 2시간 전에 공복 상태에서 투여된다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 매일 동시에 투여된다. 일부 실시양태에서, 대상체가 CXCR2 억제제의 용량을 누락한 경우, 대상체는 누락 용량의 예를 들어 1, 2, 3 또는 4시간 이내에 CXCR2 억제제의 누락 용량을 투여받을 것이다.
일부 실시양태에서, 용량, 예를 들어 1일 1회 100 mg 또는 1일 2회 50 mg의 용량은 인간에서 전혈 호중구 형상 변화 (예를 들어, 24시간에 걸쳐)의 >60% 억제를 제공한다. 다른 실시양태에서, 용량, 예를 들어 1일 2회 150 mg의 용량은 인간에서 전혈 호중구 형상 변화 (예를 들어, 24시간에 걸쳐)의 >80% 억제를 제공한다. 다른 실시양태에서, 용량, 예를 들어 1일 1회 500 mg의 용량은 인간에서 전혈 호중구 형상 변화 (예를 들어, 24시간에 걸쳐)의 >90% 억제를 제공한다. 전혈 호중구 형상 변화를 결정하는 방법은, 예를 들어 문헌 [Bryan et al. Am J Respir Crit Care Med. 2002; 165(12): 1602-9]에 기재되어 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서 CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)에 의한 CXCR2의 차단은 골수 세포 또는 호중구 이동을 억제하는 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 종양에서의 골수 세포 침윤, 예를 들어 호중구 및 골수 유래 억제 세포 (MDSC)는 예후 마커이고, 유해 임상 결과와 연관된다. 일부 실시양태에서, 예를 들어 PDR001에 의한 PD-1 차단과 조합된 종양 내로의 골수 세포 이동의 억제는 세포독성 T 세포의 활성을 증진시킬 수 있다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 호중구 또는 MDSC에 대한 CXCR2 억제제, 예를 들어 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염의 면역억제 효과는 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001에 의해 유도된 항종양 활성을 증진시킬 수 있는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)는 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001의 투여와 실질적으로 동시에 또는 그 직후에 투여된다. 예를 들어, CXCR2 억제제는 임상 방문 동안 PDR001 주입의 완료 직후에 투여된다. 다른 실시양태에서, CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)는 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001의 투여 전에 투여된다. 예를 들어, CXCR2 억제제는 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001의 투여 직전에 투여된다. 예를 들어, CXCR2 억제제는 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001의 투여 약 1-14일 (예를 들어, 7 또는 14일) 전에 투여된다. 본원에 기재된 임의의 실시양태에서, CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)는 (i) 4-주 주기 (예를 들어, 28일 주기)에서 2주 (예를 들어, 14일) 동안, 즉 2주 투약/2주 휴약 동안, 또는 (ii) 3-주 또는 21-일 주기에서 1주 (예를 들어, 7일) 동안, 즉 1주 투약/2주 휴약 동안, 25-300 mg (예를 들어, 25-100 mg, 50-200 mg, 75-150 mg, 50 mg, 75 mg, 100 mg, 또는 150 mg)의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다. 예를 들어, CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)는 2주 투약/2주 휴약 또는 1주 투약/2주 휴약 동안 75 mg의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다. 또 다른 예로서, CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)는 2주 투약/2주 휴약 또는 1주 투약/2주 휴약 동안 150 mg의 용량으로 1일 2회 경구로 투여된다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 호중구는 신혈관신생을 포함한 종양발생의 측면을 촉진할 수 있고, 또한 효과적인 면역 항종양 반응을 억제할 수 있는 것으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Raccosta L. et al., (2013) J. Exp. Med. p.1711-1728] 참조). 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)는 호중구 및 다른 골수 세포 상에서 발현되는 CXCR2 수용체에 결합하고, 예를 들어 호중구 형상 변화를 억제하고, 종양의 T 세포 침윤을 촉진하고, PD-1 억제제에 대한 반응을 증진시킨다 (Steele C. et al., (2016) Cancer Cell 29:6 p.832-845). 다른 실시양태에서, CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)는, 예를 들어 혈액 및 객담 내의 호중구 수를 감소시킨다.
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)는 인간 CXCR2 수용체를 발현하는 CHO 세포로부터 제조된 막에서 GROα 및 IL-8-자극된 [35S]GTPgS 결합 둘 다를 억제한다. 일부 실시양태에서, CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)는 전체 인간 혈액에서 rhGROα에 의해 유도된 호중구 형상 변화의 용량-의존성 억제를 유발한다. 다른 실시양태에서, CXCR2 억제제 (예를 들어, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염)는 rhGROα-유도된 호중구 이동의 용량-의존성 억제를 유발한다.
다른 예시적인 CXCR2 억제제
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 다니릭신 (CAS 등록 번호: 954126-98-8)을 포함한다. 다니릭신은 또한 GSK1325756 또는 1-(4-클로로-2-히드록시-3-피페리딘-3-일술포닐페닐)-3-(3-플루오로-2-메틸페닐)우레아로도 공지되어 있다. 다니릭신은, 예를 들어 문헌 [Miller et al. Eur J Drug Metab Pharmacokinet (2014) 39:173-181; 및 Miller et al. BMC Pharmacology and Toxicology (2015), 16:18]에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 레파릭신 (CAS 등록 번호: 266359-83-5)을 포함한다. 레파릭신은 또한 레페르탁신 또는 (2R)-2-[4-(2-메틸프로필)페닐]-N-메틸술포닐프로판아미드로도 공지되어 있다. 레파릭신은 CXCR1/2의 비-경쟁적 알로스테릭 억제제이다. 레파릭신은, 예를 들어 문헌 [Zarbock et al. Br J Pharmacol. 2008; 155(3):357-64]에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, CXCR2 억제제는 나바릭신을 포함한다. 나바릭신은 또한 MK-7123, SCH 527123, PS291822, 또는 2-히드록시-N,N-디메틸-3-[[2-[[(1R)-1-(5-메틸푸란-2-일)프로필]아미노]-3,4-디옥소시클로부텐-1-일]아미노]벤즈아미드로도 공지되어 있다. 나바릭신은, 예를 들어 문헌 [Ning et al. Mol Cancer Ther. 2012; 11(6):1353-64]에 개시되어 있다.
CSF-1/1R 결합제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 CSF-1/1R 결합제를 포함한다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 PD-1 억제제, 및 CXCR2 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, A2aR 길항제 또는 IDO 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 모두)과 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)을 치료하는데 사용된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제, 예를 들어 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), CSF-1R 티로신 키나제 억제제 (예를 들어, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 또는 BLZ945), 수용체 티로신 키나제 억제제 (RTK) (예를 들어, 펙시다르티닙), 또는 CSF-1R 표적화 항체 (예를 들어, 에막투주맙 또는 FPA008)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 억제제는 BLZ945이다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 MCS110이다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 펙시다르티닙이다.
예시적인 CSF-1 결합제
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 대식세포 콜로니-자극 인자 (M-CSF)의 억제제를 포함한다. M-CSF는 또한 때때로 CSF-1로도 공지되어 있다. 특정 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 CSF-1에 대한 항체 (예를 들어, MCS110)이다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 CSF-1R의 억제제 (예를 들어, BLZ945)이다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110/H-RX1), 또는 국제 출원 공개 번호 WO 2004/045532 및 WO 2005/068503에 개시된 CSF-1에 대한 결합제, 예컨대 H-RX1 또는 5H4 (예를 들어, M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편) 및 US9079956에 개시된 것을 포함하며, 상기 출원 및 특허는 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 M-CSF 억제제, M-CSF에 대한 모노클로날 항체 또는 Fab (예를 들어, MCS110), 또는 PCT 공개 번호 WO 2004/045532 및 WO 2005/068503 및 US9079956에 개시된 화합물 (예를 들어, M-CSF에 대한 항체 분자 또는 Fab 단편)은 약 10mg/kg의 평균 용량으로 투여된다.
표 19. 예시적인 항-M-CSF 항체 분자 (MCS110)의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00040
또 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 CSF-1R 티로신 키나제 억제제, 4-((2-(((1R,2R)-2-히드록시시클로헥실)아미노)벤조[d]티아졸-6-일)옥시)-N-메틸피콜린아미드 (BLZ945), 또는 국제 출원 공개 번호 WO 2007/121484 및 미국 특허 번호 7,553,854, 8,173,689 및 8,710,048 (이들은 그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 화학식 (I)의 화합물, 입체이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 옥시드, 에스테르 또는 전구약물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00041
여기서 X는 O, S 또는 S(O)이고;
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 아실, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는 R 및 R은 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 치환된 헤테로아릴로부터 선택된 기를 형성하고;
R3은 수소, 할로, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 카르보니트릴, 아릴, 치환된 아릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐, 치환된 시클로알케닐, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 아미노, 치환된 아미노, 아실, 아실아미노, 알콕시, 치환된 알콕시, 카르복실, 카르복실 에스테르, 치환된 술포닐, 아미노술포닐 및 아미노카르보닐로 이루어진 군으로부터 선택되고; 각각의 R6은 독립적으로 알킬, 치환된 알킬, 알콕시, 치환된 알콕시, 아미노, 치환된 아미노 또는 할로이고; n은 0, 1 또는 2이고; X가 O인 경우에, R4는 수소, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고, R5는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노카르보닐, 할로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이거나, 또는 R4 및 R5는 함께 헤테로시클릴, 치환된 헤테로시클릴, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴 및 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 기를 형성하고; X가 S 또는 S(O)인 경우에, R4는 수소, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐이고, R5는 수소, 알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아미노카르보닐, 할로, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬이다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00042
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 50 mg 내지 1500 mg, 예를 들어 75 mg 내지 1000 mg, 100 mg 내지 900 mg, 200 mg 내지 800 mg, 300 mg 내지 700 mg, 400 mg 내지 600 mg, 100 mg 내지 700 mg, 100 mg 내지 500 mg, 100 mg 내지 300 mg, 700 mg 내지 900 mg, 500 mg 내지 900 mg, 300 mg 내지 900 mg, 75 mg 내지 150 mg, 100 mg 내지 200 mg, 200 mg 내지 400 mg, 500 mg 내지 700 mg, 또는 800 mg 내지 1000 mg의 용량으로, 예를 들어 50 mg, 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg, 400 mg, 450 mg, 500 mg, 550 mg, 600 mg, 650 mg, 700 mg, 750 mg, 800 mg, 850 mg, 900 mg, 950 mg, 또는 1000 mg의 용량으로 투여된다. 특정 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라 매일 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 1주 2회, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 50 mg 내지 150 mg, 예를 들어 약 100 mg의 용량으로, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라, 예를 들어 매일 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어 약 150 mg의 용량으로, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라, 예를 들어 매일 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 200 mg 내지 400 mg, 예를 들어 약 300 mg의 용량으로, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라, 예를 들어 매일 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 500 mg 내지 700 mg, 예를 들어 약 600 mg의 용량으로, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라, 예를 들어 매일 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 800 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 약 900 mg의 용량으로, 예를 들어 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라, 예를 들어 매일 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 50 mg 내지 150 mg, 예를 들어 약 100 mg의 용량으로 1주 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 100 mg 내지 200 mg, 예를 들어 약 150 mg의 용량으로 1주 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 200 mg 내지 400 mg, 예를 들어 약 300 mg의 용량으로 1주 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 500 mg 내지 700 mg, 예를 들어 약 600 mg의 용량으로 1주 1회 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 800 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 약 900 mg의 용량으로 1주 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 50 mg 내지 150 mg (예를 들어, 약 100 mg)의 용량으로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회, 예를 들어 경구로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 예를 들어 4주마다 1회, 또는 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로), 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 100 mg 내지 200 mg (예를 들어, 약 150 mg)의 용량으로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회, 예를 들어 경구로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 예를 들어 4주마다 1회, 또는 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로), 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)의 용량으로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회, 예를 들어 경구로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 예를 들어 4주마다 1회, 또는 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로), 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 500 mg 내지 700 mg (예를 들어, 약 600 mg)의 용량으로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회, 예를 들어 경구로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 예를 들어 4주마다 1회, 또는 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로), 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, BLZ945)는 800 mg 내지 1000 mg (예를 들어, 약 900 mg)의 용량으로, 예를 들어 매일 (예를 들어, 7일 투약/7일 휴약 스케줄에 따라) 또는 1주 1회, 예를 들어 경구로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 예를 들어 4주마다 1회, 또는 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로), 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110)는 1-20 mg/kg, 예를 들어 약 2-4 mg/kg, 4-6 mg/kg 또는 6-10 mg/kg, 예를 들어 약 3 mg/kg, 5 mg/kg 또는 7.5 mg/kg의 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110)는 약 5mg/kg의 용량으로 투여된다. 다른 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110)는 1주 2회, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110)는 1-20mg/kg, 예를 들어 약 2-4 mg/kg, 4-6 mg/kg 또는 6-10 mg/kg, 예를 들어 약 3 mg/kg, 5 mg/kg 또는 7.5 mg/kg의 용량으로 1주 2회, 1주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 또는 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110)는 약 4-6 mg/kg, 예를 들어 5 mg/kg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110)는 정맥내로, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110)는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110)는 1-20 mg/kg, 예를 들어 약 2-4 mg/kg, 4-6 mg/kg 또는 6-10 mg/kg, 예를 들어 약 3 mg/kg, 5 mg/kg 또는 7.5 mg/kg (예를 들어, 약 4-6 mg/kg, 예를 들어 5 mg/kg)의 용량으로 4주마다 1회, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 예를 들어 4주마다 1회, 또는 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로), 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110)는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제 (예를 들어, MCS110)는 1-20 mg/kg, 예를 들어 약 2-4 mg/kg, 4-6 mg/kg 또는 6-10 mg/kg, 예를 들어 약 3 mg/kg, 5 mg/kg 또는 7.5 mg/kg (예를 들어, 약 4-6 mg/kg, 예를 들어 5 mg/kg)의 용량으로 4주마다 1회, 예를 들어 정맥내로, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 예를 들어 4주마다 1회, 또는 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로), 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 분자)는 약 400 mg 내지 약 800 mg (예를 들어, 약 600 mg)의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 본원에 기재된 CSF-1-1R 결합제를 포함하는 조합물은 고형 종양, 예를 들어 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC)), 췌장암, 위식도암 또는 CRC (예를 들어, MSS CRC)를 갖는 대상체에게 치료 유효량으로 투여된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, CSF-1은 대식세포 증식 및 종양으로의 동원을 조절하는 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 종양 연관 대식세포는 면역억제 미세환경에 기여할 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Wiliams et al., (2016) Breast Cancer]에 기재된 바와 같음). 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 BLZ945 또는 MCS110을 포함하는 조합물은 CRC 마우스 모델에서 어느 하나의 작용제 단독과 비교하여 개선된 효능을 갖는다.
일부 실시양태에서, TNBC는 낮은 T 세포:골수 세포 비를 가지며, 이는 불량한 예후 인자, 예를 들어 보다 불량한 예후로서 제시된다. 일부 실시양태에서, 골수 세포는 보다 많은 CSF-1R을 발현하며, 이는 TNBC에서 종양발생촉진 환경에 기여할 수 있다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 본원에 기재된 CSF-1-1R 결합제 및 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001을 포함하는 조합물은 고형 종양, 예를 들어 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))을 갖는 대상체에게 치료 유효량으로 투여된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 본원에 기재된 CSF-1-1R 결합제 및 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001을 포함하는 조합물은, 예를 들어 항종양 활성 및/또는 종양 퇴행을 유발할 수 있는 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 본원에 기재된 CSF-1-1R 결합제 및 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001을 포함하는 조합물은, 예를 들어 PD-1 억제제 단독의 투여와 비교하여 개선된 활성을 갖는다.
일부 실시양태에서, 췌장암 또는 위암은 높은 CD68 발현 및 높은 또는 중간 CSF-1R 발현을 갖는다. 일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 BLZ945 또는 MCS110을 포함하는 조합물은 높은 CD68 발현 및 높은 또는 중간 CSF-1R 발현을 갖는 췌장암 또는 위암을 갖는 대상체에게 치료 유효량으로 투여된다.
다른 예시적인 CSF-1/1R 결합제
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 펙시다르티닙 (CAS 등록 번호 1029044-16-3)을 포함한다. 펙시다르티닙은 또한 PLX3397 또는 5-((5-클로로-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-3-일)메틸)-N-((6-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)메틸)피리딘-2-아민으로도 공지되어 있다. 펙시다르티닙은 KIT, CSF1R 및 FLT3의 소분자 수용체 티로신 키나제 (RTK) 억제제이다. FLT3, CSF1R 및 FLT3은 많은 암 세포 유형에서 과다발현 또는 돌연변이되고, 종양 세포 증식 및 전이에서 주요 역할을 한다. PLX3397은 줄기 세포 인자 수용체 (KIT), 콜로니-자극 인자-1 수용체 (CSF1R) 및 FMS-유사 티로신 키나제 3 (FLT3)에 결합하고 그의 인산화를 억제할 수 있으며, 이는 종양 세포 증식의 억제 및 골용해성 전이성 질환에 관여하는 대식세포, 파골세포 및 비만 세포의 하향-조절을 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 에막투주맙이다. 에막투주맙은 또한 RG7155 또는 RO5509554로도 공지되어 있다. 에막투주맙은 CSF-1R을 표적화하는 인간화 IgG1 mAb이다.
일부 실시양태에서, CSF-1/1R 결합제는 FPA008이다. FPA008은 CSF-1R을 억제하는 인간화 mAb이다.
c-MET 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 c-MET 억제제를 포함한다. 많은 종양 세포 유형에서 과다발현 또는 돌연변이된 수용체 티로신 키나제인 c-MET는 종양 세포 증식, 생존, 침습, 전이 및 종양 혈관신생에서 주요 역할을 한다. c-MET의 억제는 c-MET 단백질을 과다발현하거나 또는 구성적으로 활성화된 c-MET 단백질을 발현하는 종양 세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 PD-1 억제제, 및 CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, LAG-3 억제제, GITR 효능제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 IDO 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6종 또는 모두)과 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된다.
예시적인 c-MET 억제제
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙 (INC280), 또는 미국 특허 번호 7,767,675 및 US 8,461,330 (이는 그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 화합물을 포함한다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함한다:
Figure pct00043
여기서
A는 N이고;
Cy1은 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W-X-Y-Z 기에 의해 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
Cy2는 1, 2, 3, 4 또는 5개의 -W'-X'-Y'-Z' 기에 의해 각각 임의로 치환된 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬이고;
L1은 CH2, CH2CH2, 시클로알킬렌, (CR4R5)pO(CR4R5)q 또는 (CR4R5)pS(CR4R5)q이고, 여기서 상기 시클로알킬렌은 Cy3, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, N3, ORa, SRa, C(O)Rb, C(O)NRcRd, C(O)ORa, OC(O)Rb, OC(O)NRcRd, NRcRd, NRcC(O)Rb, NRcC(O)NRcRd, NRcC(O)ORa, C(=NRg)NRcRd, NRcC(=NRg)NRcRd, P(Rf)2, P(ORe)2, P(O)ReRf, P(O)OReORf, S(O)Rb, S(O)NRcRd, S(O)2Rb, NRcS(O)2Rb 및 S(O)2NRcRd로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
L2는 (CR7R8)r, (CR7R8)s-(시클로알킬렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(아릴렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(헤테로시클로알킬렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)s-(헤테로아릴렌)-(CR7R8)t, (CR7R8)sO(CR7R8)t, (CR7R8)sS(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sC(O)O(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sOC(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9(CR7R8)t, (CR7R8)sNR9C(O)NR9(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)(CR7R8)t, (CR7R8)sS(O)NR7(CR8R9)t, (CR7R8)sS(O)2(CR7R8)t 또는 (CR7R8)sS(O)2NR9(CR7R8)t이고, 여기서 상기 시클로알킬렌, 아릴렌, 헤테로시클로알킬렌 또는 헤테로아릴렌은 Cy4, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6할로알킬, 할로 술파닐, CN, NO2, N3, ORa1, SRa1, C(O)Rb1, C(O)NRc1Rd1, C(O)ORa1, OC(O)Rb1, OC(O)NRc1Rd1, NRc1Rd1, NRc1C(O)Rb1, NRc1C(O)NRc1Rd1, NRc1C(O)ORa1, C(=NRg)NRc1Rd1, NRc1C(=NRg)NRc1Rd1, P(Rf1)2, P(ORe1)2, P(O)Re1Rf1, P(O)ORe1ORf1, S(O)Rb1, S(O)NRc1Rd1, S(O)2Rb1, NRc1S(O)2Rb1 및 S(O)2NRc1Rd1로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
R1은 H 또는 -W"-X"-Y"-Z"이고;
R2는 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, CN, NO2, ORA, SRA, C(O)RB, C(O)NRCRD, C(O)ORA, OC(O)RB, OC(O)NRCRD, NRCRD, NRCC(O)RB, NRCC(O)NRCRD, NRCC(O)ORA, S(O)RB, S(O)NRCRD, S(O)2RB, NRCS(O)2RB 또는 S(O)2NRCRD이거나;
또는 R2 및 -L2-Cy2는 함께 연결되어 하기 화학식의 기를 형성하고:
Figure pct00044
여기서 고리 B는 1, 2 또는 3개의 -W'-X'-Y'-Z' 기로 각각 임의로 치환된 융합된 아릴 또는 융합된 헤테로아릴 고리이고;
R4 및 R5는 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 선택되거나;
또는 R4 및 R5는 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, 알콕시알킬, 시아노알킬, 헤테로시클로알킬, 시클로알킬, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R7 및 R8은 독립적으로 H, 할로, OH, C1-6알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 선택되거나;
또는 R7 및 R8은 이들이 부착되어 있는 C 원자와 함께 3, 4, 5, 6 또는 7-원 시클로알킬 또는 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로, OH, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, CN 및 NO2로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 H, C1-6 알킬, C2-6 알케닐 또는 C2-6 알키닐이고;
W, W' 및 W"는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh 및 NRhCONRi로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6알키닐렌은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
X, X' 및 X"는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 아릴렌, 시클로알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌으로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, 아릴렌, 시클로 알킬렌, 헤테로아릴렌 및 헤테로시클로알킬렌은 할로, CN, NO2, OH, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-8알콕시알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, C2-8 알콕시알콕시, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, C(O)ORj, C(O)NRhRi, 아미노, C1-6알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Y, Y' 및 Y"는 독립적으로 부재하거나 또는 독립적으로 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌, C2-6 알키닐렌, O, S, NRh, CO, COO, CONRh, SO, SO2, SONRh 및 NRhCONRi로부터 선택되고, 여기서 각각의 C1-6 알킬렌, C2-6 알케닐렌 및 C2-6 알키닐렌은 할로, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, OH, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 아미노, C1-6 알킬아미노 및 C2-8 디알킬아미노로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Z, Z' 및 Z"는 독립적으로 H, 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRc2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2, S(O)2NRc2Rd2, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬은 할로, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, N3, ORa2, SRa2, C(O)Rb2, C(O)NRc2Rd2, C(O)ORa2, OC(O)Rb2, OC(O)NRc2Rd2, NRc2Rd2, NRc2C(O)Rb2, NRc2C(O)NRc2Rd2, NRc2C(O)ORa2, C(=NRg)NRc2Rd2, NRe2C(=NRg)NRc2Rd2, P(Rf2)2, P(ORe2)2, P(O)Re2Rf2, P(O)ORe2ORf2, S(O)Rb2, S(O)NRc2Rd2, S(O)2Rb2, NRc2S(O)2Rb2 및 S(O)2NRc2Rd2로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 2개의 인접한 -W-X-Y-Z 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 융합된 4-20원 시클로알킬 고리 또는 융합된 4-20원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6 알케닐, C2-6알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg)NRc3Rd3 NRc3C(=NRg)NRc3Rd3S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
여기서 2개의 인접한 -W'-X'-Y'-Z' 기는 이들이 부착되어 있는 원자와 함께 임의로 융합된 4-20원 시클로알킬 고리 또는 융합된 4-20원 헤테로시클로알킬 고리를 형성하고, 이들 각각은 할로, C1-6 알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, ORa3, SRa3, C(O)Rb3, C(O)NRc3Rd3, C(O)ORa3, OC(O)Rb3, OC(O)NRc3Rd3, NRc3Rd3, NRc3C(O)Rb3, NRc3C(O)NRc3Rd3, NRc3C(O)ORa3, C(=NRg)NRc3Rd3, NRc3C(=NRg)NRc3Rd3S(O)Rb3, S(O)NRc3Rd3, S(O)2Rb3, NRc3S(O)2Rb3, S(O)2NRc3Rd3, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
Cy3 및 Cy4는 독립적으로 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고, 이들 각각은 할로, C1-6알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, C1-6 할로알킬, 할로술파닐, CN, NO2, N3, ORa4, SRa4, C(O)Rb4, C(O)NRc4Rd4, C(O)ORa4, OC(O)Rb4, OC(O)NRc4Rd4, NRc4Rd4, NRc4C(O)Rb4, NRc4C(O)NRc4Rd4, NRc4C(O)ORa4, C(=NRg)NRc4Rd4, NRc4C(=NRg)NRc4Rd4, P(Rf4)2, P(OR4)2, P(O)Re4Rf4, P(O)ORe4ORf4, S(O)Rb4, S(O)NRc4Rd4, S(O)2Rb4, NRc4S(O)2Rb4 및 S(O)2NRc4Rd4로부터 독립적으로 선택된 1, 2, 3, 4 또는 5개의 치환기 의해 임의로 치환되고;
RA는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-4알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RB는 H, C1-4 알킬, C2-4 알케닐, C2-4 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4 알키닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
RC 및 RD는 독립적으로 H, C1-4 알킬, C2-4알케닐 또는 C2-4 알키닐로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-4 알킬, C2-4 알케닐 또는 C2-4 알키닐은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 RC 및 RD는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로 및 C1-4 알킬로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Ra, Ra1, Ra2, Ra3 및 Ra4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rb, Rb1, Rb2, Rb3 및 Rb4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc 및 Rd는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc 및 Rd는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc1 및 Rd1은 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc1 및 Rd1은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc2 및 Rd2는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴시클로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알킬, 헤테로아릴아릴 및 비헤테로아릴로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아릴시클로알킬, 아릴헤테로시클로알킬, 아릴헤테로아릴, 비아릴, 헤테로아릴시클로알킬, 헤테로아릴헤테로시클로알킬, 헤테로아릴아릴 및 비헤테로아릴은 각각 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, 알콕시알킬 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc2 및 Rd2는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬, C1-6 할로알콕시, 히드록시알킬, 시아노알킬, 아릴, 헤테로아릴, C(O)ORa4, C(O)Rb4, S(O)2Rb3, 알콕시알킬 및 알콕시알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc3 및 Rd3은 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc3 및 Rd3은 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Rc4 및 Rd4는 독립적으로 H, C1-10 알킬, C1-6할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 C1-10 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되거나;
또는 Rc4 및 Rd4는 이들이 부착되어 있는 N 원자와 함께 4-, 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클로알킬 기 또는 헤테로아릴 기를 형성하고, 이들 각각은 OH, CN, 아미노, 할로, C1-6 알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알킬 및 C1-6 할로알콕시로부터 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환기로 임의로 치환되고;
Re, Re1, Re2 및 Re4는 독립적으로 H, C1-6알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, (C1-6 알콕시)-C1-6 알킬, C2-6알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴알킬 및 헤테로시클로알킬알킬로부터 선택되고;
Rf, Rf1, Rf2 및 Rf4는 독립적으로 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 및 헤테로시클로알킬로부터 선택되고;
Rg는 H, CN 및 NO2이고;
Rh 및 Ri는 독립적으로 H 및 C1-6 알킬로부터 선택되고;
Rj는 H, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C2-6 알케닐, C2-6 알키닐, 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬, 아릴알킬, 헤테로아릴알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고;
p는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
q는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
r은 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
t는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 하기로부터 선택된 화합물을 포함한다: 2-(4-플루오로페닐)-7-(4-메톡시벤질)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진; 2-(4-플루오로페닐)-7-[1-(4-메톡시페닐)-시클로프로필]-이미다조[1,2-b]-[1,2,4]트리아진; 6-(1-(2-(4-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일)시클로프로필)퀴놀린; 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-7-[(4-메톡시페닐)티오]-이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진; 메틸 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일티오)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조에이트; 2-(4-브로모-3-플루오로페닐)-7-(4-메톡시페녹시)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진; 2-(4-플루오로페닐)-7-[(4-메톡시페닐)티오]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진; 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴녹살린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-메틸-5-{4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]페닐}피리딘-2-카르복스아미드; 6-{1-[2-(4-피리미딘-5-일-페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]시클로프로필}퀴놀린; 6-(1-{2-[4-(1-아세틸-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일}시클로프로필)퀴놀린; 6-[1-(2-{4-[1-(메틸술포닐)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일]페닐}이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일)시클로프로필]퀴놀린; N,N-디메틸-5-{4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]페닐}피리딘-2-카르복스아미드; 6-(1-{2-[4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일}시클로프로필)-퀴놀린; 2-플루오로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-시클로프로필-2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-4-(7-(1-(퀴놀린-6-일)시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)벤즈아미드; 4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-(테트라히드로푸란-2-일메틸)벤즈아미드; N-(피리딘-2-일메틸)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-시클로프로필-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-시클로부틸-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-(1-피리딘-2-일시클로프로필)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-[(1S)-1-벤질-2-히드록시에틸]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; (3R)-1-{4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조일}피롤리딘-3-올; 4-(7-(1-(퀴놀린-6-일)시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일)-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드; N-시클로프로필-N-메틸-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-[(1S)-1-(메톡시메틸)-2-메틸프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-[4-(메톡시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-1,3-티아졸-2-일벤즈아미드; N-피리미딘-4-일-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-[4-(메톡시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-{(1R)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]-2-메틸프로필}-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-시클로프로필-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일)벤즈아미드; (3R)-1-{2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤조일}피롤리딘-3-올; 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 6-{2-[3-플루오로-4-(1H-이미다졸-1-일)페닐]이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일메틸}퀴놀린; 3-{2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]페닐}-1,3-옥사졸리딘-2-온; N-(1S)-2,2-디메틸-1-[(메틸아미노)카르보닐]프로필-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-(1S)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]-2,2-디메틸프로필-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-[(1S)-1-(아제티딘-1-일카르보닐)-2,2-디메틸프로필]-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-{(1S)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-메틸부틸}-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-{(1R)-3-메틸-1-[(메틸아미노)카르보닐]부틸}-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-{(1R)-1-[(디메틸아미노)카르보닐]-3-메틸부틸}-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-[(1R)-1-(아제티딘-1-일카르보닐)-3-메틸부틸]-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 3-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}프로판니트릴; 4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일아세토니트릴; 2-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}아세트아미드; 메틸 4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트; 2-플루오로-N-[(1S,2S)-2-히드록시시클로펜틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-(2-히드록시에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-[1-(메톡시메틸)시클로부틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-[4-(메톡시메틸)테트라히드로-2H-피란-4-일]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-(시클로프로필메틸)-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-N-(테트라히드로-2H-피란-4-일메틸)벤즈아미드; N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-플루오로-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-(2-피페리딘-1-일에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-[2-(1-메틸피롤리딘-2-일)에틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-(피리딘-2-일메틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-(피리딘-3-일메틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-(피리딘-4-일메틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-(2-피리딘-2-일에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-(1-피리딘-3-일에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-(1-피리딘-4-일에틸)-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-[(1S)-1-(히드록시메틸)-2,2-디메틸프로필]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-[1-(히드록시메틸)시클로펜틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-시클로프로필-2-플루오로-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 2-플루오로-N-[1-(메톡시메틸)시클로프로필]-4-[7-(1-퀴놀린-6-일에틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; N-(3-[2-(4-브로모-3-플루오로페닐)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-7-일]메틸페닐)-N'-에틸우레아; 2-(2,3-디클로로페닐)-7-(1-퀴놀린-6-일시클로프로필)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-3-아민; 2-플루오로-N-[(1-히드록시시클로프로필)메틸]-4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드; 메틸 4-(시아노메틸)-4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트; 에틸 4-(시아노메틸)-4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-1-카르복실레이트; (1-아세틸-4-{4-[7-(퀴놀린-6-일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]-1H-피라졸-1-일}피페리딘-4-일)아세토니트릴, 또는 그의 제약상 허용되는 염.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 2-플루오로-N-메틸-4-[7-(퀴놀린-6을 포함한다- 일메틸)이미다조[1,2-b][1,2,4]트리아진-2-일]벤즈아미드 이염산 염 또는 그의 수화물 또는 용매화물을 포함한다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure pct00045
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제), 및 MEK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 MEK 억제제), IL-1b 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-1b 억제제) 또는 A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제) 중 1종 이상을 포함한다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제) 및 c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제)를 포함하는 조합물은 어느 하나의 작용제 단독과 비교하여, MC38 마우스 모델에서 개선된 종양 제어를 유발한다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙 (INC280))는 약 100-2000mg, 약 200-2000mg, 약 200-1000mg 또는 약 200-800 mg, 예를 들어 약 400mg, 약 500mg 또는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙 (INC280))는 약 400mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙 (INC280))는 약 600mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙 (INC280)는 1일 2회 약 200mg의 용량으로, 예를 들어 용량당 200mg으로 투여된다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙 (INC280))는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, c-MET 억제제 (예를 들어, 캅마티닙 (INC280))는 1일 2회 약 200mg의 용량으로, 예를 들어 용량당 200mg으로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 예를 들어 4주마다 1회, 또는 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로), 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 분자)는 약 400 mg 내지 약 800 mg (예를 들어, 약 600 mg)의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001, LAG-3 억제제, 예를 들어 LAG525 및 c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합물은, 예를 들어 TNBC를 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001, LAG-3 억제제, 예를 들어 LAG525 및 c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제)를 포함하는 조합물은 종양발생에서 c-MET의 역할에 의해 지지되는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001, LAG-3 억제제, 예를 들어 LAG525 및 c-MET 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 c-MET 억제제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, LAG525는, 예를 들어 PDR001의 투여 전에 투여, 예를 들어 주입된다. 일부 실시양태에서, PDR001은 LAG525의 투여 후에 투여, 예를 들어 주입된다. 일부 실시양태에서, PDR001 및 LAG525 둘 다는 동일한 부위에 투여, 예를 들어 주입된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 LAG525 및 PDR001의 투여, 예를 들어 주입과 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 LAG525 및 PDR001의 투여와 동일한 날에 투여되고, c-MET 억제제는 LAG525 및 PDR001의 투여, 예를 들어 주입 전에 투여된다.
다른 예시적인 c-MET 억제제
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 JNJ-38877605를 포함한다. JNJ-38877605는 c-Met의 경구로 이용가능한 소분자 억제제이다. JNJ-38877605는 c-MET에 선택적으로 결합하여, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 파괴한다.
일부 실시양태에서, c-Met 억제제는 AMG 208이다. AMG 208은 c-MET의 선택적 소분자 억제제이다. AMG 208은 c-MET의 리간드-의존성 및 리간드-비의존성 활성화를 억제하여 그의 티로신 키나제 활성을 억제하며, 이에 따라 c-Met를 과다발현하는 종양에서 세포 성장 억제를 유발할 수 있다.
일부 실시양태에서, c-Met 억제제는 AMG 337을 포함한다. AMG 337은 c-Met의 경구로 생체이용가능한 억제제이다. AMG 337은 c-MET에 선택적으로 결합하여, c-MET 신호 전달 경로를 파괴한다.
일부 실시양태에서, c-Met 억제제는 LY2801653을 포함한다. LY2801653은 c-Met의 경구로 이용가능한 소분자 억제제이다. LY2801653은 c-MET에 선택적으로 결합하여, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 파괴한다.
일부 실시양태에서, c-Met 억제제는 MSC2156119J를 포함한다. MSC2156119J는 c-Met의 경구로 생체이용가능한 억제제이다. MSC2156119J는 c-MET에 선택적으로 결합하여, c-MET 인산화를 억제하고 c-Met-매개된 신호 전달 경로를 파괴한다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 캅마티닙이다. 캅마티닙은 또한 INCB028060으로도 공지되어 있다. 캅마티닙은 c-MET의 경구로 생체이용가능한 억제제이다. 캅마티닙은 c-Met에 선택적으로 결합하여, c-Met 인산화를 억제하고 c-Met 신호 전달 경로를 파괴한다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 크리조티닙을 포함한다. 크리조티닙은 또한 PF-02341066으로도 공지되어 있다. 크리조티닙은 수용체 티로신 키나제 역형성 림프종 키나제 (ALK) 및 c-Met/간세포 성장 인자 수용체 (HGFR)의 경구로 이용가능한 아미노피리딘-기반 억제제이다. 크리조티닙은 ATP-경쟁적 방식으로 ALK 키나제 및 ALK 융합 단백질에 결합하여 이를 억제한다. 또한, 크리조티닙은 c-Met 키나제를 억제하고, c-Met 신호전달 경로를 파괴한다. 종합하면, 이러한 작용제는 종양 세포 성장을 억제한다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 골바티닙을 포함한다. 골바티닙은 잠재적 항신생물성 활성을 갖는 c-MET 및 VEGFR-2의 경구로 생체이용가능한 이중 키나제 억제제이다. 골바티닙은 c-MET 및 VEGFR-2 둘 다에 결합하여 그의 활성을 억제하고, 이에 따라 이들 수용체 티로신 키나제를 과다발현하는 종양 세포 성장 및 종양 세포 생존을 억제할 수 있다.
일부 실시양태에서, c-MET 억제제는 티반티닙이다. 티반티닙은 또한 ARQ 197로도 공지되어 있다. 티반티닙은 c-MET의 경구로 생체이용가능한 소분자 억제제이다. 티반티닙은 c-MET 단백질에 결합하고 c-Met 신호 전달 경로를 파괴하며, 이에 따라 c-MET 단백질을 과다발현하거나 또는 활성화된 c-Met 단백질을 구성적으로 발현하는 종양 세포에서 세포 사멸을 유도할 수 있다.
TGF-β 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 형질전환 성장 인자 베타 (또한 TGF-β, TGFβ, TGFb 또는 TGF-베타로도 공지되어 있으며, 이들은 본원에서 상호교환가능하게 사용됨) 억제제를 포함한다.
TGF-β는, 예를 들어 골 형태발생 단백질 (BMP), 성장 및 분화 인자, 액티빈 및 인히빈을 포함한 구조적으로 관련된 시토카인의 거대 패밀리에 속한다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 TGF-β 억제제는 TGF-β의 1종 이상의 이소형 (예를 들어, TGF-β1, TGF-β2 또는 TGF-β3 중 1, 2종 또는 모두)에 결합하고/거나 이를 억제할 수 있다.
정상 상태 하에, TGF-β는 항상성을 유지하고, 예를 들어 항증식 및 아폽토시스 반응의 유도를 통해 상피, 내피, 뉴런 및 조혈 세포 계통의 성장을 제한한다. 정규 및 비-정규 신호전달 경로는 TGF-β에 대한 세포성 반응에 수반된다. TGF-β/Smad 정규 경로의 활성화는 TGF-β의 항증식 효과를 매개할 수 있다. 비-정규 TGF-β 경로는 추가의 세포내 경로, 예를 들어 미토겐-활성화된 단백질 키나제 (MAPK), 포스파티딜이노시톨 3 키나제/단백질 키나제 B, Rho-유사 GTPase를 활성화시킬 수 있고 (Tian et al. Cell Signal. 2011; 23(6):951-62; Blobe et al. N Engl J Med. 2000; 342(18):1350-8), 따라서 상피에서 중간엽으로의 전이 (EMT) 및/또는 세포 운동성을 조정한다.
TGF-β 신호전달 경로의 변경은 인간 질환, 예를 들어 암, 심혈관 질환, 섬유증, 생식 장애 및 상처 치유와 연관된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 암에서의 TGF-β의 역할은 질환 세팅 (예를 들어, 종양 병기 및 유전자 변경) 및/또는 세포 상황에 좌우되는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 암 후기에서, TGF-β는, 예를 들어 종양 성장을 촉진하거나 (예를 들어, EMT를 유도하거나), 항종양 면역 반응을 차단하거나, 종양-연관 섬유증을 증가시키거나, 또는 혈관신생을 증진시킴으로써, 암-관련 과정을 조정할 수 있다 (Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41). 특정 실시양태에서, 본원에 기재된 TGF-β 억제제를 포함하는 조합물은 후기 암, 전이성 암 또는 진행성 암을 치료하는데 사용된다.
전임상 증거는 TGF-β가 면역 조절에서 중요한 역할을 한다는 것을 나타낸다 (Wojtowicz-Praga Invest New Drugs. 2003; 21(1):21-32; Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7). TGF-β는 여러 메카니즘, 예를 들어 T-헬퍼의 Th2 면역 표현형으로의 균형의 이동; 항종양 Th1 유형 반응 및 M1-유형 대식세포의 억제; 세포독성 CD8+ T 림프구 (CTL), NK 림프구 및 수지상 세포 기능의 억제, CD4+CD25+ T-조절 세포의 생성; 또는 면역억제 시토카인 (예를 들어, IL10 또는 VEGF), 염증유발 시토카인 (예를 들어, IL6, TNFα 또는 IL1)의 분비 및 유전자독성 활성을 갖는 반응성 산소 종 (ROS)의 생성에 의해 매개되는 종양형성 활성을 갖는 M2-유형 대식세포의 촉진을 통해 숙주-면역 반응을 하향-조절할 수 있다 (Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Truty and Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35; Achyut et al. Gastroenterology. 2011; 141(4):1167-78).
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 PD-1 억제제, 및 LAG-3 억제제, GITR 효능제, c-MET 억제제, IDO 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 모두)과 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 또는 XOMA 089로부터 선택된다.
예시적인 TGF-β 억제제
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 XOMA 089 또는 국제 출원 공개 번호 WO 2012/167143 (이는 그 전문이 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다.
XOMA 089는 또한 XPA.42.089로도 공지되어 있다. XOMA 089는 TGF-베타 1 및 2 리간드에 특이적으로 결합하여 이를 중화시키는 완전 인간 모노클로날 항체이다.
XOMA 089의 중쇄 가변 영역은 하기 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00046
(WO 2012/167143에서 서열식별번호: 6으로 개시됨). XOMA 089의 경쇄 가변 영역은 하기 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00047
(WO 2012/167143에서 서열식별번호: 8로 개시됨).
XOMA 089는 인간 TGF-β 이소형에 고친화도로 결합한다. 일반적으로, XOMA 089는 TGF-β1 및 TGF-β2에 고친화도로 결합하고, TGF-β3에 더 적은 정도로 결합한다. 비아코어 검정에서, 인간 TGF-β에 대한 XOMA 089의 KD는 TGF-β1에 대해 14.6 pM, TGF-β2에 대해 67.3 pM 및 TGF-β3에 대해 948 pM이다. 모든 3종의 TGF-β 이소형에 대한 고친화도 결합을 고려할 때, 특정 실시양태에서, XOMA 089는 본원에 기재된 바와 같은 XOMA 089의 용량으로 TGF-β1, 2 및 3에 결합할 것으로 예상된다. XOMA 089는 설치류 및 시노몰구스 원숭이 TGF-β와 교차반응하고, 시험관내 및 생체내에서 설치류 및 시노몰구스 원숭이를 독성학 연구에 적절한 종으로 만드는 기능적 활성을 나타낸다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, PD-1 면역요법에 대한 저항성은, 예를 들어 TGF-β 신호전달 및 TGF-β-의존성 과정, 예를 들어 상처 치유 또는 혈관신생에 연관된 유전자를 포함하는 전사 시그너쳐의 존재와 연관되는 것으로 여겨진다 (Hugo et al. Cell. 2016; 165(1):35-44). 일부 실시양태에서, TGF-β 차단은 PD-1/PD-L1 축을 억제하는 요법의 치료 범위를 확장한다. TGF-β 억제제는, 예를 들어 종양 미세환경, 예를 들어 혈관생성, 섬유증, 또는 이펙터 T 세포의 동원에 영향을 미치는 인자를 조정함으로써 PD-1 면역요법의 임상 이익에 영향을 미친다 (Yang et al. Trends Immunol. 2010; 31(6):220-7; Wakefield and Hill Nat Rev Cancer. 2013; 13(5):328-41; Truty and Urrutia Pancreatology. 2007; 7(5-6):423-35).
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 항종양 면역 주기의 다수의 요소는 PD-1 및 TGF-β 수용체 둘 다를 발현하고, PD-1 및 TGF-β 수용체는 비-중복 세포 신호를 전파할 가능성이 있는 것으로 또한 여겨진다. 예를 들어, 현지 전립선암의 마우스 모델에서, TGFBRII의 우성-음성 형태의 사용, 또는 T 세포 내 TGF-β 생산의 제거는 종양 성장을 지연시킨다 (Donkor et al. Immunity. 2011; 35(1):123-34; Diener et al. Lab Invest. 2009; 89(2):142-51). 마우스 전립선 트랜스제닉 선암종 (TRAMP) 마우스에서의 연구는 입양 전달된 T 세포에서의 TGF-β 신호전달을 차단하는 것이 그의 지속성 및 항종양 활성을 증가시키는 것을 보여주었다 (Chou et al. J Immunol. 2012; 189(8):3936-46). 전달된 T 세포의 항종양 활성은 부분적으로 종양-침윤 림프구에서의 PD-1 상향조절로 인해 시간 경과에 따라 감소될 수 있으며, 이는 본원에 기재된 바와 같은 PD-1 및 TGF-β 억제의 조합을 지지한다. PD-1 또는 TGF-β에 대한 중화 항체의 사용은 또한 PD-1의 높은 발현 수준 및 TGF-β 자극에 대한 그의 반응성을 고려할 때 Treg에 영향을 미칠 수 있으며 (Riella et al. Am J Transplant. 2012; 12(10):2575-87), 이는 예를 들어 Treg 분화 및 기능의 조정을 증진시킴으로써 암을 치료하기 위한 PD-1 및 TGF-β 억제의 조합을 지지한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 암이 종양 성장 및 전이성 진행을 용이하게 하기 위해 면역 감시를 회피하는데 TGF-β를 사용할 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 특정 진행성 암에서, 높은 수준의 TGF-β는 종양 공격성 및 불량한 예후와 연관되고, TGF-β 경로는 암 세포 운동성, 침습, EMT 또는 줄기 세포 표현형 중 1종 이상을 촉진할 수 있다. 암 세포 및 백혈구 집단에 의해 (예를 들어, 다양한 세포-발현된 또는 분비된 분자, 예를 들어 IL-10 또는 TGF-β를 통해) 매개되는 면역 조절은 특정 환자에서 단독요법으로서 체크포인트 억제제에 대한 반응을 제한할 수 있다. 특정 실시양태에서, TGF-β와 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1의 억제제)와의 조합된 억제는 체크포인트 억제제 (예를 들어, 항-PD-1) 단독요법에 반응하지 않거나 약하게 반응하는 암, 예를 들어 췌장암 또는 결장직장암 (예를 들어, 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS-CRC))을 치료하는데 사용된다. 다른 실시양태에서, TGF-β와 체크포인트 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1의 억제제)와의 조합된 억제는 이펙터 T 세포 침윤의 높은 수준을 나타내는 암, 예를 들어 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암), 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암), 간암 (예를 들어, 간세포성 암종), 전립선암 또는 신암 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 및 PD-1 억제제의 조합은 상승작용적 효과를 유발한다.
한 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg, 예를 들어 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 12 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 6 mg/kg, 1 mg/kg 내지 3 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 0.5 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 0.3 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 3 mg/kg, 0.3 mg/kg 내지 1 mg/kg, 3 mg/kg 내지 6 mg/kg, 또는 6 mg/kg 내지 12 mg/kg의 용량으로, 예를 들어 약 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 0.5 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg, 또는 15 mg/kg의 용량으로, 예를 들어 매주 1회, 2주마다 1회, 3주마다 1회, 4주마다 1회 또는 6주마다 1회 투여된다.
한 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들어, 0.3 mg/kg 내지 12 mg/kg 또는 1 mg/kg 내지 6 mg, 예를 들어 약 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg, 또는 15 mg/kg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회 투여된다. 예를 들어, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg (예를 들어, 0.1 mg/kg 내지 1 mg/kg, 예를 들어 0.3 mg/kg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회 투여될 수 있다. 한 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 정맥내로 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)와 조합되어 투여된다.
한 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 0.1 mg/kg 내지 15 mg/kg (예를 들어, 0.3 mg/kg 내지 12 mg/kg 또는 1 mg/kg 내지 6 mg, 예를 들어 약 0.1 mg/kg, 0.3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg, 또는 15 mg/kg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 50 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 100 mg 내지 400 mg, 예를 들어 약 100 mg, 200 mg, 300 mg 또는 400 mg의 용량으로), 예를 들어 3주마다 1회 또는 4주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 100 mg 내지 300 mg의 용량으로 (예를 들어, 약 100 mg, 200 mg 또는 300 mg의 용량으로), 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 약 0.1 mg/kg 또는 0.3 mg/kg의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 약 100 mg의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 약 0.3 mg/kg의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 약 100 mg 또는 300 mg의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다. 일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 약 1 mg/kg, 3 mg/kg, 6 mg/kg, 12 mg/kg 또는 15 mg/kg의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 약 300 mg의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 0.1 mg 내지 0.2 mg (예를 들어, 약 0.1 mg/kg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 50 mg 내지 200 mg (예를 들어, 약 100 mg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 0.2 mg 내지 0.5 mg (예를 들어, 약 0.3 mg/kg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 50 mg 내지 200 mg (예를 들어, 약 100 mg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 0.2 mg 내지 0.5 mg (예를 들어, 약 0.3 mg/kg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 0.5 mg 내지 2 mg (예를 들어, 약 1 mg/kg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 2 mg 내지 5 mg (예를 들어, 약 3 mg/kg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 5 mg 내지 10 mg (예를 들어, 약 6 mg/kg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 10 mg 내지 15 mg (예를 들어, 약 12 mg/kg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 10 mg 내지 20 mg (예를 들어, 약 15 mg/kg)의 용량으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 200 mg 내지 400 mg (예를 들어, 약 300 mg)으로, 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)가 투여되기 전에 투여된다. 다른 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089)는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)가 투여된 후에 투여된다. 특정 실시양태에서, TGF-β 억제제 (예를 들어, XOMA 089) 및 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 2가지 투여 사이에 적어도 30분 (예를 들어, 적어도 1, 1.5 또는 2시간) 휴지기로 개별적으로 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제), 및 MEK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 MEK 억제제), IL-1β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-1b 억제제) 또는 A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제) 중 1종 이상을 포함한다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서 TGFβ는 CRC 및 췌장암에서 Treg 하위세트에 의한 면역억제를 용이하게 하는 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제, TGF-β 억제제, 및 MEK 억제제, IL-1b 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1종 이상을 포함하는 조합물은 대상체, 예를 들어 CRC 또는 췌장암을 갖는 대상체에게 치료 유효량으로 투여된다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제) 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제)를 포함하는 조합물은 어느 하나의 단일 작용제 단독과 비교하여 뮤린 MC38 CRC 모델에서 종양 성장 제어의 개선된 효능을 보여준다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서 PD-1 억제제와 조합된 TGF-β 억제제는 PD-1 억제제의 효능을 개선, 예를 들어 증가시키는 것으로 여겨진다. 일부 실시양태에서, 대상체, 예를 들어 CRC를 갖는 대상체에게 투여된 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제) 및 TGF-β 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 TGF-β 억제제)를 포함하는 조합물은 PD-1 억제제의 개선된, 예를 들어 증가된 효능을 유발할 수 있다.
다른 예시적인 TGF-β 억제제
일부 실시양태에서, TGF-β 억제제는 프레솔리무맙 (CAS 등록 번호: 948564-73-6)를 포함한다. 프레솔리무맙은 또한 GC1008로도 공지되어 있다. 프레솔리무맙은 TGF-베타 이소형 1, 2 및 3에 결합하여 이를 억제하는 인간 모노클로날 항체이다.
프레솔리무맙의 중쇄는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00048
프레솔리무맙의 경쇄는 하기 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00049
프레솔리무맙은 국제 출원 공개 번호 WO 2006/086469, 및 미국 특허 번호 8,383,780 및 8,591,901 (이들은 그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
A2aR 길항제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 아데노신 A2a 수용체 (A2aR) 길항제 (예를 들어, A2aR 경로의 억제제, 예를 들어 아데노신 억제제, 예를 들어 A2aR 또는 CD-73의 억제제)를 포함한다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PD-1 억제제, 및 CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, LAG-3 억제제, GITR 효능제, c-MET 억제제 또는 IDO 억제제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4, 5종 또는 모두)과 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178) (팔로바이오파마(Palobiofarma)/노파르티스), CPI444/V81444 (코르부스(Corvus)/제넨테크(Genentech)), AZD4635/HTL-1071 (아스트라제네카(AstraZeneca)/헵타레스(Heptares)), 비파데난트 (레독스(Redox)/주노(Juno)), GBV-2034 (글로바비어(Globavir)), AB928 (아르쿠스 바이오사이언시스(Arcus Biosciences)), 테오필린, 이스트라데필린 (교와 핫코 고교(Kyowa Hakko Kogyo)), 토자데난트/SYN-115 (아코르다(Acorda)), KW-6356 (교와 핫코 고교), ST-4206 (레디언트 바이오사이언시스(Leadiant Biosciences)), 또는 프렐라데난트/SCH 420814 (머크/쉐링(Schering))으로부터 선택된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, A2aR의 억제는 IL-1b의 상향조절을 유도한다.
예시적인 A2aR 길항제
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 PBF509 (NIR178) 또는 미국 특허 번호 8,796,284 또는 국제 출원 공개 번호 WO 2017/025918 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 화합물을 포함한다. PBF509 (NIR178)는 또한 NIR178로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 화학식 (I)의 화합물을 포함한다:
Figure pct00050
여기서
R1은 1 또는 2개의 할로겐 원자에 의해 또는 1 또는 2개의 메틸 기에 의해 임의로 치환된 피라졸, 티아졸 및 트리아졸 고리로 이루어진 군으로부터 선택된 5-원 헤테로아릴 고리를 나타내고;
R2는 수소 원자를 나타내고;
R3은 브로민 또는 염소 원자를 나타내고;
R4는 독립적으로 하기를 나타내고:
a) 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 또는 알킬, 시클로알킬, 알콕시, 알킬티오, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 5-원 헤테로아릴 기,
b) 기 -N(R5)(R6), 여기서 R5 및 R6은 독립적으로 하기를 나타내거나:
수소 원자;
1개 이상의 할로겐 원자에 의해 또는 시클로알킬 (3-8개 탄소 원자), 히드록시, 알콕시, 아미노, 모노- 및 디알킬아미노 (1-8개 탄소 원자)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 3 내지 6개의 탄소 원자, 선형 또는 분지형의 알킬 또는 시클로알킬 기;
또는 R5 및 R6은 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 추가의 헤테로원자가 삽입될 수 있는 4 내지 6원의 포화 헤테로시클릭 기를 형성하고, 이는 임의로 1개 이상의 할로겐 원자에 의해 또는 1개 이상의 알킬 기 (1-8 탄소 원자), 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환되거나, 또는
c) 기 -OR7 또는 -SR7, 여기서 R7은 독립적으로 하기를 나타내거나:
1개 이상의 할로겐 원자에 의해 또는 알킬 (1-8개 탄소 원자), 알콕시 (1-8개 탄소 원자), 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노 (1-8개 탄소 원자)로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 기에 의해 임의로 치환된 선형 또는 분지형의 알킬 (1-8개 탄소 원자) 또는 시클로알킬 (3-8개 탄소 원자) 기; 또는
1개 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 페닐 고리.
특정 실시양태에서, A2aR 길항제는 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민을 포함한다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제 (예를 들어, 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민)는 약 2 mg 내지 약 2000mg, 약 2 mg 내지 약 500mg, 약 50 mg 내지 약 300 mg, 예를 들어 약 50 mg 내지 약 100 mg (예를 들어, 약 80 mg), 약 150 mg 내지 약 200 mg (예를 들어, 약 160 mg), 또는 약 200 mg 내지 약 250 mg (예를 들어, 약 240 mg)의 1일 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제 (예를 들어, 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민)는 약 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 1 내지 25 mg/kg, 약 1 내지 20 mg/kg, 또는 약 1 내지 6 mg/kg의 용량으로 1일 1회 또는 1일 2회 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, A2aR 길항제 (예를 들어, 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민)는 약 50-70kg의 대상체에게 약 80mg, 160mg, 320mg 또는 640mg의 용량으로 1일 2회 투여된다. 한 실시양태에서, A2aR 길항제 (예를 들어, 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민)는 1일 2회 용량당 약 80mg의 용량으로, 예를 들어 1일에 약 160mg의 총 용량으로 투여된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제 (예를 들어, 5-브로모-2,6-디-(1H-피라졸-1-일)피리미딘-4-아민)는 경구로 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001, LAG-3 억제제, 예를 들어 LAG525 및 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 이러한 조합물은, 예를 들어 TNBC를 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001, LAG-3 억제제, 예를 들어 LAG525 및 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)를 포함하는 조합물은 종양 미세환경의 조정을 유발하여, 예를 들어 항종양 반응을 생성할 수 있는 것으로 여겨진다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001, LAG-3 억제제, 예를 들어 LAG525 및 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)를 포함하고, 본원에 기재된 투여 요법에 따라 투여된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)는 주기, 예를 들어 28-일 주기의 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)는 1일 2회 용량당 약 60-100 mg, 예를 들어 약 80 mg의 용량으로, 예를 들어 1일에 약 120-200 mg, 예를 들어 160 mg의 총 용량으로, 예를 들어 경구로, 28-일 주기의 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178)는 1일 2회 용량당 약 60-100 mg, 예를 들어 약 80mg의 용량으로, 예를 들어 경구로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 예를 들어 4주마다 1회, 또는 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로), 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 분자)는 약 400 mg 내지 약 800 mg (예를 들어, 약 600 mg)의 용량으로 4주마다 1회 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178) 및 GITR 효능제, 예를 들어 본원에 기재된 GITR 효능제, 예를 들어 GWN323을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PBF509 (NIR178) 및 GWN323을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178) 및 TIM-3 억제제, 예를 들어 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PBF509 (NIR178) 및 MBG453을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178) 및 IL-1b 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 IL-1b 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 본원에 기재된 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178) 및 TGF-β 억제제, 예를 들어 TGF-β 억제제, 예를 들어 NIS793을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PBF509 (NIR178) 및 NIS793을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178) 및 c-MET 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 c-MET 억제제, 예를 들어 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PBF509 (NIR178) 및 캅마티닙 (INC280)을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 A2aR 길항제, 예를 들어 PBF509 (NIR178) 및 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 본원에 기재된 CSF-1/1R 결합제, 예를 들어 BLZ945 또는 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PBF509 (NIR178) 및 BLZ945를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PBF509 (NIR178) 및 MCS110을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
다른 예시적인 A2aR 길항제
특정 실시양태에서, A2AR 길항제는 CPI444/V81444를 포함한다. CPI-444 및 다른 A2aR 길항제는 국제 출원 공개 번호 WO 2009/156737 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, A2aR 길항제는 (S)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민이다. 특정 실시양태에서, A2aR 길항제는 (R)-7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민 또는 그의 라세미체이다. 특정 실시양태에서, A2aR 길항제는 7-(5-메틸푸란-2-일)-3-((6-(((테트라히드로푸란-3-일)옥시)메틸)피리딘-2-일)메틸)-3H-[1,2,3]트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민이다.
특정 실시양태에서, A2aR 길항제는 AZD4635/HTL-1071이다. A2aR 길항제는 국제 출원 공개 번호 WO 2011/095625 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 특정 실시양태에서, A2aR 길항제는 6-(2-클로로-6-메틸피리딘-4-일)-5-(4-플루오로페닐)-1,2,4-트리아진-3-아민이다.
특정 실시양태에서, A2aR 길항제는 ST-4206 (레디언트 바이오사이언시스)이다. 특정 실시양태에서, A2aR 길항제는 미국 특허 번호 9,133,197 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 A2aR 길항제이다.
특정 실시양태에서, A2AR 길항제는 미국 특허 번호 8,114,845 및 9,029,393, 미국 출원 공개 번호 2017/0015758 및 2016/0129108 (그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 기재된 A2aR 길항제이다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 이스트라데필린 (CAS 등록 번호: 155270-99-8)이다. 이스트라데필린은 또한 KW-6002 또는 8-[(E)-2-(3,4-디메톡시페닐)비닐]-1,3-디에틸-7-메틸-3,7-디히드로-1H-퓨린-2,6-디온으로도 공지되어 있다. 이스트라데필린은, 예를 들어 문헌 [LeWitt et al. (2008) Annals of Neurology 63 (3): 295-302)]에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 토자데난트 (바이오타이(Biotie))이다. 토자데난트는 또한 SYN115 또는 4-히드록시-N-(4-메톡시-7-모르폴린-4-일-1,3-벤조티아졸-2-일)-4-메틸피페리딘-1-카르복스아미드로도 공지되어 있다. 토자데난트는 A2a 수용체에서 내인성 아데노신의 효과를 차단하여, D2 수용체에서 도파민 효과의 강화 및 mGluR5 수용체에서 글루타메이트 효과의 억제를 유발한다. 예를 들어, 일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 프렐라데난트 (CAS 등록 번호: 377727-87-2)이다. 프렐라데난트는 또한 SCH 420814 또는 2-(2-푸라닐)-7-[2-[4-[4-(2-메톡시에톡시)페닐]-1-피페라지닐]에틸]7H-피라졸로[4,3-e][1,2,4]트리아졸로[1,5-c]피리미딘-5-아민으로도 공지되어 있다. 프렐라데난트는 아데노신 A2A 수용체에서 강력하고 선택적인 길항제로 작용하는 약물로서 개발되었다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 비파데난이다. 비파데난은 또한 BIIB014, V2006, 또는 3-[(4-아미노-3-메틸페닐)메틸]-7-(푸란-2-일)트리아졸로[4,5-d]피리미딘-5-아민으로도 공지되어 있다.
다른 예시적인 A2aR 길항제는, 예를 들어 ATL-444, MSX-3, SCH-58261, SCH-412,348, SCH-442,416, VER-6623, VER-6947, VER-7835, CGS-15943, 또는 ZM-241,385를 포함한다.
일부 실시양태에서, A2aR 길항제는 A2aR 경로 길항제 (예를 들어, CD-73 억제제, 예를 들어 항-CD73 항체)이고, MEDI9447이다. MEDI9447은 CD73에 특이적인 모노클로날 항체이다. CD73에 의한 아데노신의 세포외 생산을 표적화하는 것은 아데노신의 면역억제 효과를 감소시킬 수 있다. MEDI9447은 소정 범위의 활성, 예를 들어 CD73 엑토뉴클레오티다제 활성의 억제, AMP-매개된 림프구 억제의 완화, 및 동계 종양 성장의 억제를 갖는 것으로 보고되었다. MEDI9447은 종양 미세환경 내에서 골수성 및 림프모양 침윤 백혈구 집단 둘 다에서의 변화를 유도할 수 있다. 이러한 변화는, 예를 들어 CD8 이펙터 세포 및 활성화된 대식세포의 증가 뿐만 아니라 골수성-유래 억제 세포 (MDSC) 및 조절 T 림프구의 집단의 감소를 포함한다.
IDO 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 및/또는 트립토판 2,3-디옥시게나제 (TDO)의 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, IDO 억제제는 PD-1 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 GITR 효능제 중 1종 이상 (예를 들어, 2, 3, 4종 또는 모두)과 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 조합물은 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)을 치료하는데 사용된다. 일부 실시양태에서, IDO 억제제는 (4E)-4-[(3-클로로-4-플루오로아닐리노)-니트로소메틸리덴]-1,2,5-옥사디아졸-3-아민 (또한 에파카도스타트 또는 INCB24360으로도 공지됨), 인독시모드 (NLG8189), (1-메틸-D-트립토판), α-시클로헥실-5H-이미다조[5,1-a]이소인돌-5-에탄올 (또한 NLG919로도 공지됨), 인독시모드, BMS-986205 (이전에 F001287)로부터 선택된다.
예시적인 IDO 억제제
일부 실시양태에서, IDO/TDO 억제제는 인독시모드 (뉴 링크 제네틱스(New Link Genetics))이다. 1-메틸-트립토판의 D 이성질체인 인독시모드는 종양이 면역-매개된 파괴를 회피하는 메카니즘을 파괴시키는, 경구로 투여되는 소분자 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO) 경로 억제제이다.
일부 실시양태에서, IDO/TDO 억제제는 NLG919 (뉴 링크 제네틱스)이다. NLG919는 무세포 검정에서 7 nM/75 nM의 Ki/EC50을 갖는 강력한 IDO (인돌아민-(2,3)-디옥시게나제) 경로 억제제이다.
일부 실시양태에서, IDO/TDO 억제제는 에파카도스타트 (CAS 등록 번호: 1204669-58-8)이다. 에파카도스타트는 또한 INCB24360 또는 INCB024360 (인사이트)으로도 공지되어 있다. 에파카도스타트는 다른 관련 요소, 예컨대 IDO2 또는 트립토판 2,3-디옥시게나제 (TDO)보다 고도로 선택적인, 10 nM의 IC50을 갖는 강력하고 선택적인 인돌아민 2,3-디옥시게나제 (IDO1) 억제제이다.
일부 실시양태에서, IDO/TDO 억제제는 F001287 (플렉수스(Flexus)/BMS)이다. F001287은 인돌아민 2,3-디옥시게나제 1 (IDO1)의 소분자 억제제이다.
STING 효능제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 STING 효능제를 포함한다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 시클릭 디뉴클레오티드, 예를 들어 퓨린 또는 피리미딘 핵염기 (예를 들어, 아데노신, 구아닌, 우라실, 티민 또는 시토신 핵염기)를 포함하는 시클릭 디뉴클레오티드이다. 일부 실시양태에서, 시클릭 디뉴클레오티드의 핵염기는 동일한 핵염기 또는 상이한 핵염기를 포함한다.
일부 실시양태에서, STING 효능제는 아데노신 또는 구아노신 핵염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 1개의 아데노신 핵염기 및 1개의 구아노신 핵염기를 포함한다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 2개의 아데노신 핵염기 또는 2개의 구아노신 핵염기를 포함한다.
일부 실시양태에서, STING 효능제는, 예를 들어 변형된 핵염기, 변형된 리보스, 또는 변형된 포스페이트 연결을 포함하는, 변형된 시클릭 디뉴클레오티드를 포함한다. 일부 실시양태에서, 변형된 시클릭 디뉴클레오티드는 변형된 포스페이트 연결, 예를 들어 티오포스페이트를 포함한다.
일부 실시양태에서, STING 효능제는 2',5' 또는 3',5' 포스페이트 연결을 갖는 시클릭 디뉴클레오티드 (예를 들어, 변형된 시클릭 디뉴클레오티드)를 포함한다. 일부 실시양태에서, STING 효능제는 포스페이트 연결 주변에 Rp 또는 Sp 입체화학을 갖는 시클릭 디뉴클레오티드 (예를 들어, 변형된 시클릭 디뉴클레오티드)를 포함한다.
일부 실시양태에서, STING 효능제는 MK-1454 (머크)이다. MK-1454는 STING 경로를 활성화시키는 시클릭 디뉴클레오티드 인터페론 유전자 자극제 (STING) 효능제이다. 예시적인 STING 효능제는, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO 2017/027645에 개시되어 있다.
갈렉틴 억제제
갈렉틴은 베타 갈락토시다제 당에 결합하는 단백질의 패밀리이다. 단백질의 갈렉틴 패밀리는 적어도 갈렉틴-1, 갈렉틴-2, 갈렉틴-3, 갈렉틴-4, 갈렉틴-7 및 갈렉틴-8을 포함한다. 갈렉틴은 또한 S-유형 렉틴으로도 지칭되고, 예를 들어 세포내 및 세포외 기능을 갖는 가용성 단백질이다.
갈렉틴-1 및 갈렉틴-3은 다양한 종양 유형에서 고도로 발현된다. 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3은 혈관신생을 촉진할 수 있고/거나 골수 세포를 종양-촉진 표현형으로 재프로그래램화할 수 있고, 예를 들어 골수 세포로부터의 면역억제를 증진시킬 수 있다. 가용성 갈렉틴-3은 또한 침윤 T 세포에 결합하고/거나 이를 불활성화시킬 수 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 암은 높은 수준의 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 또는 둘 다를 발현한다.
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 또는 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3 둘 다 중 1종 이상의 기능을 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 억제제)로 감소시키는 것 (예를 들어, 억제하는 것)은 면역억제를 감소시킴으로써, 예를 들어 종양 미세환경에서 항종양 면역 반응을 촉진 또는 회복시킴으로써 종양의 성장을 감소시킬 수 있는 것으로 여겨진다. 예를 들어, 항종양 면역 반응은 침윤 T 세포의 수를 증가시키고/거나, 침윤 T 세포를 활성화시키고/거나, 골수 세포를 항종양 표현형으로 재프로그램화함으로써 촉진 또는 회복될 수 있다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 또는 둘 다의 억제는, 예를 들어 종양 미세환경에서 면역 세포 침윤, 예를 들어 T 세포 침윤의 증가를 유발한다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 또는 둘 다의 억제는, 예를 들어 종양 미세환경에서 증가된 T 세포 (예를 들어, 침윤 T 세포) 활성화를 유발하여, 예를 들어 종양 성장의 감소 또는 종양의 제거를 유도한다. 다른 실시양태에서, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 또는 둘 다의 억제는 골수 세포의 항종양 표현형으로의 재프로그램화를 유발한다. 특정 실시양태에서, 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 또는 둘 다의 억제는, 예를 들어 면역억제를 역전 또는 회복시킴으로써 종양 성장을 감소시키고/거나 종양을 제거한다.
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 갈렉틴-1 억제제 및 갈렉틴-3 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3 둘 다를 표적화하는 이중특이적 억제제 (예를 들어, 이중특이적 항체 분자)를 포함한다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 본원에 기재된 1종 이상의 치료제와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 PD-1 억제제, 예를 들어 본원에 기재된 PD-1 억제제 (예를 들어, PDR001)와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 PD-1 억제제 및 본원에 기재된 1종 이상의 추가의 치료제와 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제 는 항-갈렉틴 항체 분자, GR-MD-02 (갈렉틴 테라퓨틱스(Galectin Therapeutics)), 갈렉틴-3C (만달 메드(Mandal Med)), 안지넥스, 또는 OTX-008 (온코에틱스(OncoEthix), 머크)로부터 선택된다.
예시적인 갈렉틴 억제제
일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 항체 분자는 단일특이적 항체 분자이고, 단일 에피토프에 결합한다. 예를 들어, 단일특이적 항체 분자는 복수의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 갖고, 이들 각각은 동일한 에피토프에 결합한다. 한 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴, 예를 들어 항-갈렉틴-1 또는 항-갈렉틴-3 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴-1 항체 분자이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 항-갈렉틴-3 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 항체 분자는 다중특이적 항체 분자이고, 예를 들어 이는 복수개의 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 포함하며, 여기서 복수개 중 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖고 복수개 중 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열은 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다랑체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 제3, 제4 또는 제5 이뮤노글로불린 가변 도메인을 포함한다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자, 삼중특이적 항체 분자 또는 사중특이적 항체 분자이다.
한 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 다중특이적 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 다중특이적 항체 분자는 이중특이적 항체 분자이다. 이중특이적 항체는 2종 이하의 항원에 대한 특이성을 갖는다. 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제1 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 제2 이뮤노글로불린 가변 도메인 서열을 특징으로 한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 동일한 항원, 예를 들어 동일한 단백질 (또는 다랑체 단백질의 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩된다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 중첩되지 않는다. 한 실시양태에서, 제1 및 제2 에피토프는 상이한 항원, 예를 들어 상이한 단백질 (또는 다량체 단백질의 상이한 서브유닛) 상에 존재한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 중쇄 가변 도메인 서열 및 경쇄 가변 도메인 서열을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체를 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 절반 항체 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편, 및 제2 에피토프에 대한 결합 특이성을 갖는 scFv 또는 그의 단편을 포함한다. 한 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 이중특이적 항체 분자이다. 한 실시양태에서, 제1 에피토프는 갈렉틴-1 상에 위치하고, 제2 에피토프는 갈렉틴-3 상에 위치한다.
이중특이적 또는 이종이량체 항체 분자를 생성하기 위한 프로토콜은 관련 기술분야에 공지되어 있고; 예를 들어 US5731168에 기재된 "노브 인 홀" 접근법; 예를 들어 WO 09/089004, WO 06/106905 및 WO 2010/129304에 기재된 바와 같은 정전기적 스티어링 Fc 쌍형성; 예를 들어 WO 07/110205에 기재된 바와 같은 가닥 교환 조작된 도메인 (SEED) 이종이량체 형성; 예를 들어 WO 08/119353, WO 2011/131746 및 WO 2013/060867에 기재된 바와 같은 Fab 아암 교환; 예를 들어 US4433059에 기재된 바와 같은, 아민-반응성 기 및 술프히드릴 반응성 기를 갖는 이종이관능성 시약을 사용하여 이중특이적 구조를 생성하는 항체 가교에 의한 이중 항체 접합체; 예를 들어 US4444878에 기재된 바와 같은, 2개의 중쇄 사이의 디술피드 결합의 환원 및 산화의 사이클을 통해 상이한 항체로부터의 절반 항체 (중쇄-경쇄 쌍 또는 Fab)를 재조합시킴으로써 생성된 이중특이적 항체 결정기; 삼중기능적 항체, 예를 들어 US5273743에 기재된 바와 같은, 예를 들어 술프히드릴 반응성 기를 통해 가교된 3개의 Fab' 단편; 생합성 결합 단백질, 예를 들어 US5534254에 기재된 바와 같은, 예를 들어 C-말단 꼬리를 통해, 바람직하게는 디술피드 또는 아민-반응성 화학적 가교를 통해 가교된 scFv의 쌍; 이중기능적 항체, 예를 들어 US5582996에 기재된 바와 같은, 예를 들어 불변 도메인을 대체한 류신 지퍼 (예를 들어, c-fos 및 c-jun)를 통해 이량체화된 상이한 결합 특이성을 갖는 Fab 단편; 이중특이적 및 올리고특이적 1가- 및 올리고가 수용체, 예를 들어 US5591828에 기재된 바와 같은, 예를 들어 한 항체의 CH1 영역과 전형적으로 회합된 경쇄를 갖는 다른 항체의 VH 영역 사이에 폴리펩티드 스페이서를 통해 연결된 2개의 항체 (2개의 Fab 단편)의 VH-CH1 영역; 이중특이적 DNA-항체 접합체, 예를 들어 US5635602에 기재된 바와 같은, 예를 들어 DNA의 이중 가닥 조각을 통한 항체 또는 Fab 단편의 가교; 이중특이적 융합 단백질, 예를 들어 US5637481에 기재된 바와 같은, 예를 들어 2개의 scFv를, 이들과 전체 불변 영역 사이의 친수성 나선 펩티드 링커와 함께 함유하는 발현 구축물; 다가 및 다중특이적 결합 단백질, 예를 들어 US5837242에 기재된 바와 같은, 예를 들어 일반적으로 디아바디로 불리는, Ig 중쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제1 도메인 및 Ig 경쇄 가변 영역의 결합 영역을 갖는 제2 도메인을 갖는 폴리펩티드의 이량체 (이중특이적, 삼중특이적 또는 사중특이적 분자를 생성하는 보다 고차원의 구조가 또한 개시됨); 예를 들어 US5837821에 기재된 바와 같은, 연결된 VL 및 VH 쇄가, 이량체화되어 이중특이적/다가 분자를 형성할 수 있는 항체 힌지 영역 및 CH3 영역에 펩티드 스페이서에 의해 추가로 연결된, 미니바디 구축물; 예를 들어 US5844094에 기재된 바와 같은, 이중특이적 디아바디를 형성하기 위한 이량체, 삼량체 및 사량체를 형성할 수 있는, 짧은 펩티드 링커 (예를 들어, 5 또는 10개 아미노산)를 사용하거나 또는 링커가 전혀 없이 어느 하나의 배향으로 연결된 VH 및 VL 도메인; 예를 들어 US5864019에 기재된 바와 같은, 일련의 FV (또는 scFv)를 형성하기 위해 VL 도메인과 추가로 회합된, C-말단에서 가교가능한 기에 의한 펩티드 연결에 의해 연결된 VH 도메인 (또는 패밀리 구성원 내의 VL 도메인)의 스트링; 및 예를 들어 US5869620에 기재된 바와 같은, scFv 또는 디아바디 유형 포맷 둘 다를 사용하여, 예를 들어 동종2가, 이종2가, 3가 및 4가 구조를 형성하기 위해 비-공유 또는 화학적 가교를 통해 다가 구조로 조합된, 펩티드 링커를 통해 연결된 VH 및 VL 도메인 둘 다를 갖는 단일 쇄 결합 폴리펩티드를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 추가의 예시적인 다중특이적 및 이중특이적 분자 및 그를 제조하는 방법은, 예를 들어 US5910573, US5932448, US5959083, US5989830, US6005079, US6239259, US6294353, US6333396, US6476198, US6511663, US6670453, US6743896, US6809185, US6833441, US7129330, US7183076, US7521056, US7527787, US7534866, US7612181, US2002/004587A1, US2002/076406A1, US2002/103345A1, US2003/207346A1, US2003/211078A1, US2004/219643A1, US2004/220388A1, US2004/242847A1, US2005/003403A1, US2005/004352A1, US2005/069552A1, US2005/079170A1, US2005/100543A1, US2005/136049A1, US2005/136051A1, US2005/163782A1, US2005/266425A1, US2006/083747A1, US2006/120960A1, US2006/204493A1, US2006/263367A1, US2007/004909A1, US2007/087381A1, US2007/128150A1, US2007/141049A1, US2007/154901A1, US2007/274985A1, US2008/050370A1, US2008/069820A1, US2008/152645A1, US2008/171855A1, US2008/241884A1, US2008/254512A1, US2008/260738A1, US2009/130106A1, US2009/148905A1, US2009/155275A1, US2009/162359A1, US2009/162360A1, US2009/175851A1, US2009/175867A1, US2009/232811A1, US2009/234105A1, US2009/263392A1, US2009/274649A1, EP346087A2, WO00/06605A2, WO02/072635A2, WO04/081051A1, WO06/020258A2, WO2007/044887A2, WO2007/095338A2, WO2007/137760A2, WO2008/119353A1, WO2009/021754A2, WO2009/068630A1, WO91/03493A1, WO93/23537A1, WO94/09131A1, WO94/12625A2, WO95/09917A1, WO96/37621A2, WO99/64460A1에서 발견된다. 상기-참조된 출원의 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
다른 실시양태에서, 항-갈렉틴, 예를 들어 항-갈렉틴-1 또는 항-갈렉틴-3 항체 분자 (예를 들어, 단일특이적, 이중특이적 또는 다중특이적 항체 분자)는, 예를 들어 융합 분자, 예를 들어 융합 단백질로서, 또 다른 파트너, 예를 들어 단백질에 공유 연결, 예를 들어 융합된다. 한 실시양태에서, 이중특이적 항체 분자는 제1 표적 (예를 들어, 갈렉틴-1)에 대한 제1 결합 특이성을 갖고, 제2 표적 (예를 들어, 갈렉틴-3)에 대한 제2 결합 특이성을 갖는다.
본 발명은 상기 항체 분자를 코딩하는 단리된 핵산 분자, 그의 벡터 및 숙주 세포를 제공한다. 핵산 분자는 RNA, 게놈 DNA 및 cDNA를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3에 결합하고 이의 기능을 억제할 수 있는 펩티드, 예를 들어 단백질이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 갈렉틴-3에 결합하고 이의 기능을 억제할 수 있는 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 펩티드 갈렉틴-3C이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 미국 특허 6,770,622 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 갈렉틴-3 억제제이다.
갈렉틴-3C는 갈렉틴-3의 N-말단 절단된 단백질이고, 예를 들어 갈렉틴-3의 경쟁적 억제제로서 기능한다. 갈렉틴-3C는 내인성 갈렉틴-3이, 예를 들어 암 세포 및 세포외 매트릭스 (ECM) 내 다른 베타-갈락토시다제 당접합체의 표면 상에 있는, 예를 들어 라미닌에 결합하는 것을 방지한다. 갈렉틴-3C 및 다른 예시적인 갈렉틴 억제 펩티드는 미국 특허 6,770,622에 개시되어 있다.
일부 실시양태에서, 갈렉틴-3C는 서열식별번호: 1000의 아미노산 서열 또는 그에 대해 실질적으로 (예를 들어, 90, 95 또는 99%) 동일한 아미노산을 포함한다.
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일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 갈렉틴-1에 결합하고 이의 기능을 억제할 수 있는 펩티드이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 펩티드 안지넥스이다: 안지넥스는 갈렉틴-1에 결합하는 항혈관신생 펩티드이다 (Salomonsson E, et al., (2011) Journal of Biological Chemistry, 286(16):13801-13804). 갈렉틴-1에 대한 안지넥스의 결합은, 예를 들어 갈렉틴-1의 혈관신생촉진 효과를 방해할 수 있다.
일부 실시양태에서, 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 억제제는 비-펩티드성 국소모방(topomimetic) 분자이다. 일부 실시양태에서, 비-펩티드성 국소모방 갈렉틴 억제제는 OTX-008 (온코에틱스)이다. 일부 실시양태에서, 비-펩티드성 국소모방체는 미국 특허 8,207,228 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시된 비-펩티드성 국소모방체이다. PTX-008 또는 칼릭사렌 0118로도 공지된 OTX-008은 갈렉틴-1의 선택적 알로스테릭 억제제이다. OTX-008은 화학 명칭: N-[2-(디메틸아미노)에틸]-2-{[26,27,28-트리스({[2-(디메틸아미노)에틸]카르바모일}메톡시)펜타시클로[19.3.1.1,7.1,.15,]옥타코사-1(25),3(28),4,6,9(27),1012,15,17,19(26),21,23-도데카엔-25-일]옥시}아세트아미드를 갖는다.
일부 실시양태에서, 갈렉틴, 예를 들어 갈렉틴-1 또는 갈렉틴-3 억제제는 탄수화물 기재 화합물이다. 일부 실시양태에서, 갈렉틴 억제제는 GR-MD-02 (갈렉틴 테라퓨틱스)이다. 일부 실시양태에서, GR-MD-02는 갈렉틴-3 억제제이다. GR-MD-02는, 예를 들어 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트로도 지칭되는 갈락토스-연장된 폴리사카라이드이다. GR-MD-02 및 다른 갈락토스-연장된 중합체, 예를 들어 갈락토아라비노-람노갈락투로네이트는 미국 특허 8,236,780 및 미국 공개 2014/0086932 (이들의 전체 내용은 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
MEK 억제제
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 MEK 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙, 셀루메티닙, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 또는 G02443714로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다.
예시적인 MEK 억제제
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 트라메티닙이다. 트라메티닙은 또한 JTP-74057, TMT212, N-(3-{3-시클로프로필-5-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-6,8-디메틸-2,4,7-트리옥소-3,4,6,7-테트라히드로피리도[4,3-d]피리미딘-1(2H)-일}페닐)아세트아미드, 또는 메키니스트 (CAS 번호 871700-17-3)로도 공지되어 있다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서 트라메티닙은 MEK1 및 MEK2의 가역적이고 고도로 선택적인 알로스테릭 억제제인 것으로 여겨진다. MEK 단백질은 종양 세포, 예컨대 흑색종 세포에서 통상적으로 과다활성화되는 MAPK 경로의 중요 성분이다. BRAF 및 RAS 둘 다에서의 종양원성 돌연변이는 MEK1 또는 MEK2를 통해 신호전달할 수 있다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 0.1 mg 내지 4 mg의 용량으로 (예를 들어, 0.5 mg 내지 3 mg, 예를 들어 0.5 mg의 용량으로), 예를 들어 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 0.5mg의 용량으로, 예를 들어 1일 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, MEK 억제제 또는 트라메티닙은 경구로 투여된다.
특정 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, PDR001) 및 MEK의 억제제 (예를 들어, 트라메티닙)를 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, PDR001)는 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 예를 들어 4주마다 1회, 예를 들어 정맥내로 투여되고; MEK 억제제 (예를 들어, 트라메티닙)는 0.1 mg 내지 4 mg의 용량으로 (예를 들어, 0.5 mg 내지 3 mg, 예를 들어 0.5 mg의 용량으로), 예를 들어 1일 1회, 예를 들어 경구로 투여된다.
다른 예시적인 MEK 억제제
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 화학 명칭: (5-[(4-브로모-2-클로로페닐)아미노]-4-플루오로-N-(2-히드록시에톡시)-1-메틸-1H-벤즈이미다졸-6-카르복스아미드를 갖는 셀루메티닙을 포함한다. 셀루메티닙은 또한, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO2003077914에 기재된 바와 같이, AZD6244 또는 ARRY 142886로도 공지되어 있다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 AS703026, BIX 02189 또는 BIX 02188을 포함한다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO2000035436에 기재된 바와 같은, 2-[(2-클로로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(시클로프로필메톡시)-3,4-디플루오로-벤즈아미드 (또한 CI-1040 또는 PD184352로도 공지됨)를 포함한다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는, 예를 들어 PCT 공개 번호 WO2002006213에 기재된 바와 같은, N-[(2R)-2,3-디히드록시프로폭시]-3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-벤즈아미드 (또한 PD0325901로도 공지됨)를 포함한다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 독일 소재의 비아핀 게엠베하 운트 코., 카게(Biaffin GmbH & Co., KG)로부터 입수가능한 2'-아미노-3'-메톡시플라본 (또한 PD98059로도 공지됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는, 예를 들어 미국 특허 번호 2,779,780에 기재된 바와 같은, 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴 (또한 U0126으로도 공지됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 Cas 번호 1029872-29-4를 갖고 ACC 코포레이션으로부터 입수가능한 XL-518 (또한 GDC-0973으로도 공지됨)을 포함한다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 G-38963을 포함한다.
일부 실시양태에서, MEK 억제제는 G02443714 (또한 AS703206으로도 공지됨)를 포함한다.
MEK 억제제의 추가의 예는 WO 2013/019906, WO 03/077914, WO 2005/121142, WO 2007/04415, WO 2008/024725 및 WO 2009/085983 (이들의 내용은 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. MEK 억제제의 추가의 예는 2,3-비스[아미노[(2-아미노페닐)티오]메틸렌]-부탄디니트릴 (또한 U0126으로도 공지되고, 미국 특허 번호 2,779,780에 기재됨); (3S,4R,5Z,8S,9S,11E)-14-(에틸아미노)-8,9,16-트리히드록시-3,4-디메틸-3,4,9,19-테트라히드로-1H-2-벤족사시클로테트라데신-1,7(8H)-디온] (또한 E6201로도 공지되고, PCT 공개 번호 WO2003076424에 기재됨); 베무라페닙 (PLX-4032, CAS 918504-65-1); (R)-3-(2,3-디히드록시프로필)-6-플루오로-5-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-8-메틸피리도[2,3-d]피리미딘-4,7(3H,8H)-디온 (TAK-733, CAS 1035555-63-5); 피마세르팁 (AS-703026, CAS 1204531-26-9); 2-(2-플루오로-4-아이오도페닐아미노)-N-(2-히드록시에톡시)-1,5-디메틸-6-옥소-1,6-디히드로피리딘-3-카르복스아미드 (AZD 8330); 및 3,4-디플루오로-2-[(2-플루오로-4-아이오도페닐)아미노]-N-(2-히드록시에톡시)-5-[(3-옥소-[1,2]옥사지난-2-일)메틸]벤즈아미드 (CH 4987655 또는 Ro 4987655)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
IL-1β 억제제
시토카인의 인터류킨-1 (IL-1) 패밀리는 염증 및 면역 반응에서 중추적 역할을 하는 분비된 다면발현성 시토카인의 군이다. IL-1의 증가는 암을 포함한 다중 임상 세팅에서 관찰된다 (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). IL-1 패밀리는 특히 IL-1 베타 (IL-1β) 및 IL-1알파 (IL-1a)를 포함한다. IL-1β는 폐암, 유방암 및 결장직장암에서 상승되고 (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114), 불량한 예후와 연관된다 (Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 종양 미세환경 및 악성 세포에서 유래되는 분비된 IL-1β는 종양 세포 증식을 촉진하고, 침습성을 증가시키고, 부분적으로 억제 호중구를 동원함으로써 항종양 면역 반응을 약화시키는 것으로 여겨진다 (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). 실험 데이터는 IL-1β의 억제가 종양 부담 및 전이의 감소를 유발한다는 것을 나타낸다 (Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50).
한 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 인터류킨-1 베타 (IL-1β) 억제제를 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙이다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제는 결장직장암 (예를 들어, MSS CRC), 췌장암, 위식도암 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))을 갖는 대상체에게 본원에 개시된 1종 이상의 화합물과 조합되어 투여된다.
예시적인 IL-1β 억제제
일부 실시양태에서, IL-1β 억제제는 카나키누맙이다. 카나키누맙은 또한 ACZ885 또는 일라리스(ILARIS)®로도 공지되어 있다. 카나키누맙은 인간 IL-1β의 생물활성을 중화시키는 인간 모노클로날 IgG1/κ 항체이다.
카나키누맙은, 예를 들어 WO 2002/16436, US 7,446,175 및 EP 1313769에 개시되어 있다. 카나키누맙의 중쇄 가변 영역은 하기 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00052
(US 7,446,175에서 서열식별번호: 1로 개시됨). 카나키누맙의 경쇄 가변 영역은 하기 아미노산 서열을 갖는다:
Figure pct00053
(US 7,446,175에서 서열식별번호: 2로 개시됨).
카나키누맙은, 예를 들어 성인 및 소아에서의 크리오피린 연관 주기성 증후군 (CAPS)의 치료를 위해, 전신 소아 특발성 관절염 (SJIA)의 치료를 위해, 성인에서의 급성 통풍성 관절염 공격의 대증 치료를 위해, 및 다른 IL-1β 유도된 염증성 질환을 위해 사용되어 왔다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은, 예를 들어 종양 미세환경으로의 면역억제 호중구의 동원, 종양 혈관신생의 자극 및/또는 전이의 촉진을 포함한 IL-1β의 1종 이상의 기능을 차단함으로써, 항종양 면역 반응을 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다 (Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606).
일부 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 IL-1β 억제제, 카나키누맙 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. IL-1은 염증 및 면역 반응에서 중추적 역할을 하는 분비된 다면발현성 시토카인이다. IL-1의 증가는 암을 포함한 다중 임상 세팅에서 관찰된다 (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Dinarello (2010) Eur. J. Immunol. p. 599-606). IL-1β는 폐암, 유방암 및 결장직장암에서 상승되고 (Voronov et al. (2014) Front Physiol. p. 114), 불량한 예후와 연관된다 (Apte et al. (2000) Adv. Exp. Med. Biol. p. 277-88). 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 종양 미세환경 및 악성 세포에서 유래되는 분비된 IL-1β는 종양 세포 증식을 촉진하고, 침습성을 증가시키고, 부분적으로 억제 호중구를 동원함으로써 항종양 면역 반응을 약화시키는 것으로 여겨진다 (Apte et al. (2006) Cancer Metastasis Rev. p. 387-408; Miller et al. (2007) J. Immunol. p. 6933-42). 실험 데이터는 IL-1β의 억제가 종양 부담 및 전이의 감소를 유발한다는 것을 나타낸다 (Voronov et al. (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. p. 2645-50). 카나키누맙은 IL-1β에 결합하고 IL-1-매개된 신호전달을 억제할 수 있다. 따라서, 특정 실시양태에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)의 면역-매개된 항종양 효과를 증진시키거나 또는 증진시키기 위해 사용된다.
일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물, 및 면역 체크포인트 분자의 억제제, 예를 들어 PD-1의 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 각각 조합시에 목적하는 항종양 활성을 달성하는 용량 및/또는 시간 스케줄로 투여된다.
한 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물은 25 mg 내지 1000 mg, 예를 들어 50 mg 내지 900 mg, 80 mg 내지 800 mg, 100 mg 내지 700 mg, 200 mg 내지 600 mg, 250 mg 내지 500 mg, 또는 300 mg 내지 400 mg의 용량으로, 예를 들어 약 100 mg, 150 mg, 200 mg, 250 mg, 260 mg, 270 mg, 280 mg, 290 mg, 300 mg, 350mg, 400mg, 450mg, 500mg, 550mg 또는 600mg의 용량으로, 예를 들어 4주마다 1회, 6주마다 1회, 8주마다 1회, 10주마다 1회 또는 12주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙은 피하로 투여된다. 한 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙은 약 600mg의 용량으로 8주마다 1회, 예를 들어 피하로 투여된다.
한 실시양태에서, IL-1β 결합 항체는 카나키누맙이고, 여기서 카나키누맙은 환자에게 치료당 약 100mg 내지 약 750mg의 범위로, 대안적으로 100mg-600mg, 100mg 내지 450mg, 100mg 내지 300mg, 대안적으로 치료당 150mg-600mg, 150mg 내지 450mg, 150mg 내지 300mg, 대안적으로 약 200mg 내지 400mg, 200mg 내지 300mg, 대안적으로 치료당 적어도 150mg, 적어도 200mg, 적어도 250mg, 적어도 300mg으로 투여된다. 한 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 각각의 치료를 2주마다, 3주마다, 4주마다 (매월), 6주마다, 격월 (2개월마다) 또는 분기마다 (3개월마다) 받는다. 한 실시양태에서, 환자는 카나키누맙을 매월 또는 3주마다 받는다. 한 실시양태에서, 카나키누맙의 바람직한 용량 범위는 치료당 200mg 내지 450mg이고, 추가로 바람직하게는 300mg 내지 450mg, 추가로 바람직하게는 350mg 내지 450mg이다. 한 실시양태에서, 카나키누맙의 바람직한 용량 범위는 3주마다 또는 매월 200mg 내지 450mg이다. 한 실시양태에서, 카나키누맙의 바람직한 용량은 3주마다 200mg이다. 한 실시양태에서, 카나키누맙의 바람직한 용량은 매월 200mg이다. 한 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 매월 또는 3주마다 카나키누맙을 받는다. 한 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 카나키누맙을 200mg 내지 450mg의 용량 범위로 매월 또는 3주마다 받는다. 한 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 카나키누맙을 200mg의 용량으로 매월 또는 3주마다 받는다. 안전성 우려가 제기되는 경우에, 용량은, 바람직하게는 투여 간격을 증가시킴으로써, 바람직하게는 투여 간격을 2배로 함으로써 하향-적정될 수 있다. 예를 들어, 200mg 매월 또는 3주마다 요법은 각각 2개월마다 또는 6주마다로 변화될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 하향-적정기에서 또는 임의의 안전성 문제와 무관하게 유지기에서 또는 치료기 전반에 걸쳐 카나키누맙을 200mg의 용량으로 2개월마다 또는 6주마다 받는다.
한 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물은 280 mg 내지 320 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로), 예를 들어 8주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물은 피하로, 예를 들어 복부 또는 대퇴부에 투여된다. 한 실시양태에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은 280 mg 내지 320 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로), 예를 들어 8주마다 1회, 예를 들어 피하 주사에 의해 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 예를 들어 4주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여된다.
일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은 주기, 예를 들어 2회의 28-일 기간의 주기의 제1일에 투여된다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은 2회의 28-일 기간의 주기의 제1일에, 예를 들어 2회의 28-일 주기마다 제1일에 투여된다.
일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체 분자)와 조합되어 투여된다. 한 실시양태에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은 약 600 mg의 용량으로 8주마다 1회, 예를 들어 피하로 투여되고, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 300 mg 내지 500 mg의 용량으로 (예를 들어, 400 mg의 용량으로), 예를 들어 4주마다 1회 또는 200 mg 내지 400 mg의 용량으로 (예를 들어, 300 mg의 용량으로), 예를 들어 3주마다 1회, 예를 들어 정맥내 주입에 의해 투여되고, LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG-3 항체 분자)는 약 400 mg 내지 약 800 mg (예를 들어, 약 600 mg)의 용량으로 4주마다 1회 투여된다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체 분자)를 포함하는 조합물은 동일한 날에 투여된다. 일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체 분자)를 포함하는 조합물이 동일한 날에 투여되는 경우에, IL-1β 억제제, 예를 들어 카나키누맙은 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 LAG-3 억제제 (예를 들어, 항-LAG3 항체 분자)의 투여, 예를 들어 주입 전 또는 후에 투여될 수 있다.
일부 실시양태에서, IL-1β 억제제, 카나키누맙 또는 WO 2002/16436에 개시된 화합물은 결장직장암 (예를 들어, MSS CRC), 췌장암, 위식도암 또는 유방암 (예를 들어, 삼중 음성 유방암 (TNBC))을 갖는 대상체에게 본원에 개시된 1종 이상의 화합물과 조합되어 투여된다.
다른 실시양태에서, 상기 IL-1β 결합 항체는 게보키주맙이다. 게보키주맙 (XOMA-052)은 IL-1β 유도된 염증성 질환의 치료를 위해 개발된, 인터류킨-1β에 대한 IgG2 이소형의 고친화도 인간화 모노클로날 항체이다. 게보키주맙은 IL-1β의 그의 신호전달 수용체에 대한 결합을 조정한다. 게보키주맙은 WO2007/002261 (이는 그 전문이 본원에 참조로 포함됨)에 개시되어 있다.
한 실시양태에서, 본 발명은 암을 갖는 환자에게 게보키주맙을 치료당 약 30mg 내지 약 450mg의 범위로, 대안적으로 치료당 90mg-450mg, 90mg 내지 360mg, 90mg 내지 270mg, 90mg 내지 180mg; 대안적으로 치료당 120mg-450mg, 120mg 내지 360mg, 120mg 내지 270mg, 120mg 내지 180mg, 대안적으로 치료당 150mg-450mg, 150mg 내지 360mg, 150mg 내지 270mg, 150mg 내지 180mg, 대안적으로 치료당 180mg-450mg, 180mg 내지 360mg, 180mg 내지 270mg; 대안적으로 치료당 약 60mg 내지 약 360mg, 약 60mg 내지 180mg; 대안적으로 치료당 적어도 150mg, 적어도 180mg, 적어도 240mg, 적어도 270mg으로 투여하는 것을 포함한다. 한 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 치료를 2주마다, 3주마다, 매월 (4주마다), 6주마다, 격월 (2개월마다) 또는 분기마다 (3개월마다) 받는다. 한 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 1개월에 적어도 1회, 바람직하게는 1회 치료를 받는다. 한 실시양태에서, 게보키주맙의 바람직한 범위는 150mg 내지 270mg이다. 한 실시양태에서, 게보키주맙의 바람직한 범위는 60mg 내지 180mg, 추가로 바람직하게는 60mg 내지 90mg이다. 한 실시양태에서, 게보키주맙의 바람직한 범위는 90mg 내지 270mg, 추가로 바람직하게는 90mg 내지 180mg이다. 한 실시양태에서, 바람직한 스케줄은 3주마다 또는 매월이다. 한 실시양태에서, 환자는 게보키주맙을 60mg 내지 90mg 3주마다 받는다. 한 실시양태에서, 환자는 게보키주맙을 60mg 내지 90mg 매월 받는다. 한 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 게보키주맙을 약 90mg 내지 약 360mg, 90mg 내지 약 270mg, 120mg 내지 270mg, 90mg 내지 180mg, 120mg 내지 180mg, 120mg 또는 90mg 3주마다 받는다. 한 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 게보키주맙을 약 90mg 내지 약 360mg, 90mg 내지 약 270mg, 120mg 내지 270mg, 90mg 내지 180mg, 120mg 내지 180mg, 120mg 또는 90mg 매월 받는다.
한 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 게보키주맙을 약 120mg 3주마다 받는다. 한 실시양태에서, 환자는 게보키주맙을 약 120mg 매월 받는다. 한 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 게보키주맙을 약 90mg 3주마다 받는다. 한 실시양태에서, 환자는 게보키주맙을 약 90mg 매월 받는다. 한 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 게보키주맙을 약 180mg 3주마다 받는다. 한 실시양태에서, 환자는 게보키주맙을 약 180mg 매월 받는다. 한 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 게보키주맙을 약 200mg 3주마다 받는다. 한 실시양태에서, 환자는 게보키주맙을 약 200mg 매월 받는다.
안전성 우려가 제기되는 경우에, 용량은, 바람직하게는 투여 간격을 증가시킴으로써, 바람직하게는 투여 간격을 2배로 함으로써 하향-적정될 수 있다. 예를 들어, 120mg 매월 또는 3주마다 요법은 각각 2개월마다 또는 6주마다로 변화될 수 있다. 대안적 실시양태에서, 암을 갖는 환자는 하향-적정기에서 또는 임의의 안전성 문제와 무관하게 유지기에서 또는 치료기 전반에 걸쳐 게보키주맙을 120mg의 용량으로 2개월마다 또는 6주마다 받는다.
한 실시양태에서, 게보키주맙 또는 그의 기능적 단편은 정맥내로 투여된다. 한 실시양태에서, 게보키주맙은 피하로 투여된다.
한 실시양태에서, 게보키주맙은 20-120mg, 바람직하게는 30-60mg, 30-90mg, 60-90mg으로 투여되고, 바람직하게는 정맥내로, 바람직하게는 3주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 게보키주맙은 20-120mg, 바람직하게는 30-60mg, 30-90mg, 60-90mg으로 투여되고, 바람직하게는 정맥내로, 바람직하게는 4주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 게보키주맙은 30-180mg, 바람직하게는 30-60mg, 30-90mg, 또는 60-90mg, 90-120mg으로 투여되고, 바람직하게는 피하로, 바람직하게는 3주마다 투여된다. 한 실시양태에서, 게보키주맙은 30-180mg, 바람직하게는 30-60mg, 30-90mg, 또는 60-90mg, 90-120mg, 120mg-180mg으로 투여되고, 바람직하게는 피하로, 바람직하게는 4주마다 투여된다. 본원에 개시된 투여 요법은 본 출원에 개시된 각각의 및 모든 게보키주맙 관련 실시양태, 예컨대 비제한적으로 보조 세팅에서 또는 1차, 2차 또는 3차 치료에서 사용되는 상이한 암 적응증, 예컨대 폐암, RCC, CRC, 위암, 흑색종, 유방암, 췌장암에 대한 단독요법 또는 1종 이상의 조합 파트너, 화학요법제와의 조합 요법에 적용가능하다.
한 실시양태에서, 본 발명은 게보키주맙을 60 mg의 용량으로 2주마다, 3주마다 또는 매월 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 게보키주맙을 90 mg의 용량으로 2주마다, 3주마다 또는 매월 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 게보키주맙을 180 mg의 용량으로 2주마다, 3주 (±3일)마다, 매월, 6주마다, 격월 (2개월마다) 또는 분기마다 (3개월마다) 투여하는 것을 포함한다.
한 실시양태에서, 본 발명은 게보키주맙을 180 mg의 용량으로 1개월에 1회 (매월) 투여하는 것을 포함한다. 하나의 추가의 실시양태에서, 본 발명은 상기 기재된 투여 스케줄을 유지하면서, 180mg의 게보키주맙의 제2 투여가 최대 2주에 이루어지는 것을, 바람직하게는 제1 투여로부터 2주 간격을 둘 것을 고려한다.
다른 예시적인 IL-1β 억제제
일부 실시양태에서, IL-1β 억제제는 또한 키네레트로도 공지된 아나킨라 (암젠)이다. 아나킨라는 세포 표면 수용체에의 결합에 대해 IL-1β와 경쟁하는 IL-1Ra 길항제이다.
일부 실시양태에서, IL-1β 억제제는 또한 아칼리스트로도 공지된 릴로나셉트 (레게네론)이다. 릴로나셉트는 인간 IgG1의 단편-결정화가능 부분 (Fc 영역)에 연결된 인간 인터류킨-1 수용체 성분 (IL-1R1) 및 IL-1 수용체 보조 단백질 (IL-1RAcP)의 세포외 부분의 리간드-결합 도메인으로 이루어진 융합 단백질이다. 릴로나셉트는 IL-1β 억제제이고, 이는 예를 들어 IL-1에 결합하고 이를 중화시킨다.
한 실시양태에서, 상기 IL-1β 결합 항체는 LY-2189102이고, 이는 인간화 인터류킨-1 베타 (IL-1β) 모노클로날 항체이다.
한 실시양태에서, 상기 IL-1β 결합 항체 또는 그의 기능적 단편은 CDP-484 (셀테크(Celltech))이고, 이는 IL-1β를 차단하는 항체 단편이다.
한 실시양태에서, 상기 IL-1β 결합 항체 또는 그의 기능적 단편은 IL-1 아피바디 (SOBI 006, Z-FC (스웨디쉬 오르판 바이오비트룸(Swedish Orphan Biovitrum)/아피바디))이다.
IL-15/IL-15Ra 복합체
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 IL-15/IL-15Ra 복합체를 포함한다. 일부 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 NIZ985 (노파르티스), ATL-803 (알토르) 또는 CYP0150 (사이튠)으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, IL-15/IL-15RA 복합체는 NIZ985이다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, IL-15는 자연 킬러 세포를 강화, 예를 들어 증진시켜 췌장암 세포를 제거, 예를 들어 사멸시키는 것으로 여겨진다. 한 실시양태에서, 예를 들어 결장직장암의 동물 모델에서 본원에 기재된 조합물, 예를 들어 IL-15/IL15Ra 복합체를 포함하는 조합물에 대한 반응, 예를 들어 치료 반응은 자연 킬러 세포 침윤과 연관된다.
예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체
한 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 가용성 형태의 인간 IL-15Ra와 복합체화된 인간 IL-15를 포함한다. 복합체는 가용성 형태의 IL-15Ra에 공유 또는 비공유 결합된 IL-15를 포함할 수 있다. 특정한 실시양태에서, 인간 IL-15는 가용성 형태의 IL-15Ra에 비공유 결합된다. 특정한 실시양태에서, WO 2014/066527 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이, 조성물의 인간 IL-15는 표 11에서의 서열식별번호: 1001의 아미노산 서열을 포함하고, 가용성 형태의 인간 IL-15Ra는 표 11에서의 서열식별번호: 1002의 아미노산 서열을 포함한다. 본원에 기재된 분자는 WO 2007/084342 (그 전문이 참조로 포함됨)에 기재된 벡터, 숙주 세포 및 방법에 의해 제조될 수 있다.
표 11. 예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체의 아미노산 및 뉴클레오티드 서열
Figure pct00054
이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 낮은 T 세포 침윤을 갖는 미소위성체 안정한 CRC에서, IL-15는 T 세포 프라이밍을 촉진, 예를 들어 증가시킬 수 있는 것으로 여겨진다 (예를 들어, 문헌 [Lou, K.J. SciBX 7(16); 10.1038/SCIBX.2014.449]에 기재된 바와 같음). 일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 PD-1 억제제), IL-15/IL15RA 복합체 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-15/IL15RA 복합체), 및 MEK 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 MEK 억제제), IL-1b 억제제 (예를 들어, 본원에 기재된 IL-1b 억제제) 또는 A2aR 길항제 (예를 들어, 본원에 기재된 A2aR 길항제) 중 1종 이상을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 T 세포 프라이밍을 촉진, 예를 들어 증가시킨다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, IL-15는 NK 세포 침윤을 유도할 수 있는 것으로 추가로 여겨진다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, 및 MEK 억제제, IL-1b 억제제 또는 A2Ar 길항제 중 1종 이상에 대한 반응은 NK 세포 침윤을 유발할 수 있다.
다른 예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체
한 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 ALT-803, IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질 (IL-15N72D:IL-15RaSu/Fc 가용성 복합체)이다. ALT-803은 WO 2008/143794 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra Fc 융합 단백질은 표 12에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
한 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 복합체는 IL-15Ra의 스시 도메인에 융합된 IL-15를 포함한다 (CYP0150, 사이튠). IL-15Ra의 스시 도메인은 IL-15Ra의 신호 펩티드 뒤 제1 시스테인 잔기에서 시작하여 상기 신호 펩티드 뒤 제4 시스테인 잔기에서 끝나는 도메인을 지칭한다. IL-15Ra의 스시 도메인에 융합된 IL-15의 복합체는 WO 2007/04606 및 WO 2012/175222 (그 전문이 참조로 포함됨)에 개시되어 있다. 한 실시양태에서, IL-15/IL-15Ra 스시 도메인 융합체는 표 12에 개시된 바와 같은 서열을 포함한다.
표 12. 다른 예시적인 IL-15/IL-15Ra 복합체의 아미노산 서열
Figure pct00055
MDM2 억제제
특정 실시양태에서, 본원에 기재된 조합물은 마우스 이중 미세염색체 2 상동체 (MDM2) 억제제를 포함한다. MDM2의 인간 상동체는 또한 HDM2로도 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, 본원에 기재된 MDM2 억제제는 또한 HDM2 억제제로도 공지되어 있다. 일부 실시양태에서, MDM2 억제제는 HDM201 또는 CGM097로부터 선택된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위한 (S)-1-(4-클로로페닐)-7-이소프로폭시-6-메톡시-2-(4-(메틸(((1r,4S)-4-(4-메틸-3-옥소피페라진-1-일)시클로헥실)메틸)아미노)페닐)-1,2-디히드로이소퀴놀린-3(4H)-온 (또한 CGM097로도 공지됨) 또는 PCT 공개 번호 WO 2011/076786에 개시된 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 치료제는 CGM097과 조합되어 사용된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제 (예를 들어, CGM097)는 약 400 내지 700 mg의 용량으로 투여되고, 예를 들어 매주 3회, 2주 투약 및 1주 휴약으로 투여된다. 일부 실시양태에서, 용량은 약 400, 500, 600 또는 700 mg; 약 400-500, 500-600 또는 600-700 mg이고, 예를 들어 매주 3회 투여된다.
한 실시양태에서, MDM2 억제제는 p53 및/또는 p53/Mdm2 상호작용의 억제제를 포함한다. 한 실시양태에서, MDM2 억제제는 장애, 예를 들어 본원에 기재된 장애를 치료하기 위한 (S)-5-(5-클로로-1-메틸-2-옥소-1,2-디히드로피리딘-3-일)-6-(4-클로로페닐)-2-(2,4-디메톡시피리미딘-5-일)-1-이소프로필-5,6-디히드로피롤로[3,4-d]이미다졸-4(1H)-온 (또한 HDM201로도 공지됨) 또는 PCT 공개 번호 WO2013/111105에 개시된 화합물을 포함한다. 한 실시양태에서, 본원에 개시된 치료제는 HDM201과 조합되어 사용된다. 일부 실시양태에서, HDM201은 경구로 투여된다. 한 실시양태에서, 경구 투여는 고체 형태, 예를 들어 캡슐 또는 정제로서의 투여를 포함한다. 일부 실시양태에서, HDM201의 경구 투여는, 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 고용량 간헐적 요법, 또는 예를 들어 본원에 기재된 바와 같은 저용량 연장 요법을 포함한다. 일부 실시양태에서, 고용량 간헐적 요법은 (i) 요법 A (예를 들어, 50 mg-400 mg HDM201이 3주 주기의 제1일에 투여됨); 요법 B (예를 들어, 50 mg - 150 mg HDM201이 4주 주기의 제1일 및 제8일에 투여됨); 요법 C (예를 들어, 50 mg - 500 mg HDM201이 4주 주기의 제1일에 투여됨)로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 저용량 연장 요법은 요법 D (예를 들어, 10 mg - 30 mg HDM201 4-주 주기의 제1주 및 제2주 동안 1일 1회); 또는 요법 E (예를 들어, 15 mg - 50 mg HDM201 4-주 주기의 제1주 동안 1일 1회)로부터 선택된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 MDM2 억제제, 예를 들어 HDM201 또는 CGM097을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 HDM201을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 CGM097을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, 예를 들어 PDR001 및 MDM2 억제제, 예를 들어 HDM201 또는 CGM097을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 HDM201을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 PDR001 및 CGM097을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
일부 실시양태에서, 조합물은 PD-L1 억제제, 예를 들어 FAZ053 및 MDM2 억제제, 예를 들어 HDM201 또는 CGM097을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 FAZ053 및 HDM201을 포함한다. 일부 실시양태에서, 조합물은 FAZ053 및 CGM097을 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은, 예를 들어 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암을 치료하기 위한 치료 유효량으로 대상체에게 투여된다.
암을 치료하는 방법
한 측면에서, 본 개시내용은 암성 종양의 성장이 억제 또는 감소되도록 본원에 개시된 3종 이상 (예를 들어, 4, 5, 6종 또는 그 초과)의 치료제를 포함하는 조합물 또는 본원에 개시된 조합물을 포함하는 조성물 또는 제제를 사용하여 생체내에서 대상체를 치료하는 것에 관한 것이다.
특정 실시양태에서, 조합물은 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, GITR 효능제, SERD, CDK4/6 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, MET 억제제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제, IDO 억제제, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다. 일부 실시양태에서, PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, GITR 효능제, SERD, CDK4/6 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, MET 억제제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 IDO 억제제, STING 효능제, 갈렉틴 억제제, MEK 억제제, IL-1b 억제제, IL-15/IL15RA 복합체, IL-1β 억제제 또는 MDM2 억제제는 본원에 개시된 투여 요법에 따라 투여 또는 사용된다.
한 실시양태에서, 본원에 개시된 조합물은 생체내 암의 치료에 적합하다. 예를 들어, 조합물은 암성 종양의 성장을 억제하는데 사용될 수 있다. 조합물은 또한 본원의 장애를 치료하기 위해 표준 요법 치료 (예를 들어, 암 또는 감염성 장애에 대해), 백신 (예를 들어, 치료 암 백신), 세포 요법, 방사선 요법, 수술, 또는 임의의 다른 치료제 또는 양식 중 1종 이상과 조합되어 사용될 수 있다. 예를 들어, 면역의 항원-특이적 증진을 달성하기 위해, 조합물은 관심 항원과 함께 투여될 수 있다. 본원에 개시된 조합물은 임의의 순서로 또는 동시에 투여될 수 있다.
또 다른 측면에서, 대상체를 치료하는 방법, 예를 들어 대상체에서 과증식성 상태 또는 장애 (예를 들어, 암), 예를 들어 고형 종양, 혈액암, 연부 조직 종양 또는 전이성 병변을 감소 또는 호전시키는 방법이 제공된다. 방법은 대상체에게, 예를 들어 본원에 개시된 투여 요법에 따라 본원에 개시된 3종 이상 (예를 들어, 4종 또는 그 초과)의 치료제를 포함하는 조합물 또는 본원에 개시된 조합물을 포함하는 조성물 또는 제제를 투여하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "암"은 조직병리학적 유형 또는 침습 병기에 관계없이, 모든 유형의 암성 성장 또는 종양원성 과정, 전이성 조직 또는 악성으로 형질전환된 세포, 조직 또는 기관을 포함하는 것으로 의도된다. 암성 장애의 예는 고형 종양, 혈액암, 연부 조직 종양 및 전이성 병변을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 고형 종양의 예는 다양한 기관계의 악성종양, 예를 들어 육종 및 암종 (선암종 및 편평 세포 암종 포함), 예컨대 간, 폐, 유방, 림프, 위장 (예를 들어, 결장), 비뇨생식관 (예를 들어, 신장, 요로상피, 방광 세포), 전립선, CNS (예를 들어, 뇌, 신경 또는 신경교 세포), 피부, 췌장, 및 인두에 영향을 미치는 것을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 선암종은 악성종양, 예컨대 대부분의 결장암, 직장암, 신세포 암종, 간암, 폐의 비소세포 암종, 소장암 및 식도암을 포함한다. 편평 세포 암종은, 예를 들어 폐, 식도, 피부, 두경부 영역, 구강, 항문 및 자궁경부에서의 악성종양을 포함한다. 상기 언급된 암의 전이성 병변은 또한 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 치료 또는 예방될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 유방암, 췌장암, 결장직장암, 피부암, 위암 또는 ER+ 암으로부터 선택된다. 일부 실시양태에서, 피부암은 흑색종 (예를 들어, 불응성 흑색종)이다. 일부 실시양태에서, ER+ 암은 ER+ 유방암이다. 일부 실시양태에서, 암은 엡스타인 바르 바이러스 (EBV) 양성 암이다.
본원에 개시된 조합물을 사용하여 성장을 억제할 수 있는 예시적인 암은 전형적으로 면역요법에 반응성인 암을 포함한다. 치료에 전형적인 암의 비제한적 예는 흑색종 (예를 들어, 전이성 악성 흑색종), 신암 (예를 들어, 투명 세포 암종), 전립선암 (예를 들어, 호르몬 불응성 전립선 선암종), 유방암, 결장암 및 폐암 (예를 들어, 비소세포 폐암)을 포함한다. 추가적으로, 불응성 또는 재발성 악성종양이 본원에 기재된 항체 분자를 사용하여 치료될 수 있다.
치료될 수 있는 다른 암의 예는 기저 세포 암종, 담도암; 방광암; 골암; 뇌 및 CNS암; 원발성 CNS 림프종; 중추 신경계 (CNS)의 신생물; 유방암; 자궁경부암; 융모막암종; 결장 및 직장암; 결합 조직암; 소화기계암; 자궁내막암; 식도암; 안암; 두경부암; 위암; 상피내 신생물; 신장암; 후두암; 백혈병 (급성 골수성 백혈병, 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모구성 백혈병, 만성 림프구성 백혈병, 만성 또는 급성 백혈병 포함); 간암; 폐암 (예를 들어, 소세포 및 비소세포); 호지킨 림프종 및 비-호지킨 림프종을 포함한 림프종; 림프구성 림프종; 흑색종, 예를 들어 피부 또는 안내 악성 흑색종; 골수종; 신경모세포종; 구강암 (예를 들어, 구순, 설, 입 및 인두); 난소암; 췌장암; 전립선암; 망막모세포종; 횡문근육종; 직장암; 호흡기계암; 육종; 피부암; 위암; 고환암; 갑상선암; 자궁암; 비뇨기계암, 간암종, 항문부암, 난관 암종, 질 암종, 외음부 암종, 소장암, 내분비계암, 부갑상선암, 부신암, 연부 조직 육종, 요도암, 음경암, 소아기 고형 종양, 척수축 종양, 뇌간 신경교종, 뇌하수체 선종, 카포시 육종, 표피양암, 편평 세포암, T-세포 림프종, 석면에 의해 유발된 것을 포함한 환경적으로 유발된 암, 뿐만 아니라 다른 암종 및 육종, 및 상기 암의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 실시양태에서, 장애는 암, 예를 들어 본원에 기재된 암이다. 특정 실시양태에서, 암은 고형 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 뇌 종양, 예를 들어 교모세포종, 신경교육종 또는 재발성 뇌 종양이다. 일부 실시양태에서, 암은 췌장암, 예를 들어 진행성 췌장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 피부암, 예를 들어 흑색종 (예를 들어, II-IV기 흑색종, HLA-A2 양성 흑색종, 절제불가능한 흑색종, 또는 전이성 흑색종), 또는 메르켈 세포 암종이다. 일부 실시양태에서, 암은 신암, 예를 들어 신세포 암종 (RCC) (예를 들어, 전이성 신세포 암종) 또는 치료-나이브 전이성 신장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 전이성 유방 암종 또는 IV기 유방 암종, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC)이다. 일부 실시양태에서, 암은 바이러스-연관 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 항문관암 (예를 들어, 항문관의 편평 세포 암종)이다. 일부 실시양태에서, 암은 자궁경부암 (예를 들어, 자궁경부의 편평 세포 암종)이다. 일부 실시양태에서, 암은 위암 (예를 들어, 엡스타인 바르 바이러스 (EBV) 양성 위암 또는 위 또는 위-식도 접합부 암종)이다. 일부 실시양태에서, 암은 두경부암 (예를 들어, HPV 양성 및 음성 편평 세포 두경부암 (SCCHN))이다. 일부 실시양태에서, 암은 비인두암 (NPC)이다. 일부 실시양태에서, 암은 음경암 (예를 들어, 음경의 편평 세포 암종)이다. 일부 실시양태에서, 암은 질 또는 외음부암 (예를 들어, 질 또는 외음부의 편평 세포 암종)이다. 일부 실시양태에서, 암은 결장직장암, 예를 들어 재발성 결장직장암, 전이성 결장직장암, 예를 들어 미소위성체 불안정한 결장직장암, 미소위성체 안정한 결장직장암, 미스매치 복구 능숙한 결장직장암, 또는 미스매치 복구 결핍 결장직장암이다. 일부 실시양태에서, 암은 폐암, 예를 들어 비소세포 폐암 (NSCLC)이다. 특정 실시양태에서, 암은 혈액암이다. 일부 실시양태에서, 암은 백혈병이다. 일부 실시양태에서, 암은 림프종, 예를 들어 호지킨 림프종 (HL) 또는 미만성 대 B 세포 림프종 (DLBCL) (예를 들어, 재발성 또는 불응성 HL 또는 DLBCL)이다. 일부 실시양태에서, 암은 골수종이다. 일부 실시양태에서, 암은 MSI-높은 (MSI-H) 암이다. 일부 실시양태에서, 암은 전이성 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 진행성 암이다. 다른 실시양태에서, 암은 재발성 또는 불응성 암이다.
한 실시양태에서, 암은 메르켈 세포 암종이다. 다른 실시양태에서, 암은 흑색종이다. 다른 실시양태에서, 암은 유방암, 예를 들어 삼중 음성 유방암 (TNBC) 또는 HER2-음성 유방암이다. 다른 실시양태에서, 암은 신세포 암종 (예를 들어, 투명 세포 신세포 암종 (CCRCC) 또는 비-투명 세포 신세포 암종 (nccRCC))이다. 다른 실시양태에서, 암은 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선 암종 (ATC)이다. 다른 실시양태에서, 암은 신경내분비 종양 (NET), 예를 들어 비정형 폐 카르시노이드 종양 또는 췌장, 위장 (GI) 관, 또는 폐에서의 NET이다. 특정 실시양태에서, 암은 비소세포 폐암 (NSCLC) (예를 들어, 편평 NSCLC 또는 비-편평 NSCLC)이다. 특정 실시양태에서, 암은 난관암이다. 특정 실시양태에서, 암은 미소위성체 불안정성-높은 결장직장암 (MSI-높은 CRC) 또는 미소위성체 안정한 결장직장암 (MSS CRC)이다.
다른 실시양태에서, 암은 백혈병 또는 림프종을 포함하나 이에 제한되지는 않는 혈액 악성종양 또는 암이다. 예를 들어, 조합물은, 예를 들어 급성 백혈병, 예를 들어 B-세포 급성 림프성 백혈병 ("BALL"), T-세포 급성 림프성 백혈병 ("TALL"), 급성 림프성 백혈병 (ALL); 만성 백혈병, 예를 들어 만성 골수 백혈병 (CML), 만성 림프구성 백혈병 (CLL); 추가의 혈액암 또는 혈액 상태, 예를 들어 B 세포 전림프구성 백혈병, 모구성 형질세포양 수지상 세포 신생물, 버킷 림프종, 미만성 대 B 세포 림프종, 여포성 림프종, 모발상 세포 백혈병, 소세포- 또는 대세포-여포성 림프종, 악성 림프증식성 상태, MALT 림프종, 외투 세포 림프종, 변연부 림프종, 다발성 골수종, 골수이형성증 및 골수이형성 증후군, 비-호지킨 림프종, 형질모구성 림프종, 형질세포양 수지상 세포 신생물, 발덴스트롬 마크로글로불린혈증, 및 골수 혈액 세포 등 비유효 생산 (또는 이형성증)에 의해 연합된 혈액 상태의 다양한 집합인 "전백혈병"을 포함하나 이에 제한되지는 않는, 암 및 악성종양을 치료하기 위해 사용될 수 있다.
일부 실시양태에서, 암은 표 13-18 중 임의의 것에 개시된 암이다. 일부 실시양태에서, 조합 요법 (예를 들어, 치료제, 암의 유형, 또는 둘 다)는 실시예 5에 제시된 결과 (예를 들어, 화합물 표적(들)의 RNA 발현)에 따라 선택된다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 및 비-인간 동물을 포함하는 것으로 의도된다. 일부 실시양태에서, 대상체는 비정상적 PD-1 기능을 특징으로 하는 장애 또는 상태를 갖는 인간 대상체, 예를 들어 인간 환자이다. 예를 들어, 대상체는 본원에 개시된 항-PD-1 항체 분자에 의해 결합된 PD-1 에피토프를 포함한 적어도 일부 PD-1 단백질, 예를 들어 PD-1에 대한 항체 결합을 지지하기에 충분히 높은 수준의 단백질 및 에피토프를 갖는다. 용어 "비-인간 동물"은 포유동물 및 비-포유동물, 예컨대 비-인간 영장류를 포함한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 인간이다. 일부 실시양태에서, 대상체는 면역 반응의 증진을 필요로 하는 인간 환자이다. 본원에 기재된 방법 및 조성물은 면역 반응을 조정함으로써 (예를 들어, 증대시키거나 억제함으로써) 치료될 수 있는 장애를 갖는 인간 환자를 치료하는데 적합하다.
본원에 개시된 방법 및 조성물은 상기 언급된 암과 연관된 전이성 병변을 치료하는데 유용하다.
일부 실시양태에서, 방법은 종양 샘플이 PD-L1, CD8 및 IFN-γ 중 1종 이상에 대해 양성인지 여부를 결정하고, 종양 샘플이 마커 중 1종 이상, 예를 들어 2종 또는 모든 3종에 대해 양성이라면, 환자에게 치료 유효량의 본원에 기재된 바와 같은 치료제의 조합물을 투여하는 것을 추가로 포함한다.
일부 실시양태에서, 조합물은 본원에 개시된 바이오마커 중 1종 이상을 발현하는 암을 치료하는데 사용된다. 특정 실시양태에서, 대상체 또는 암은 본원에 개시된 1종 이상의 바이오마커의 존재의 결정에 대응하여 치료된다.
다른 실시양태에서, 조합물은 미소위성체 불안정성-높은 (MSI-H) 또는 미스매치 복구 결핍 (dMMR)을 특징으로 하는 암을 치료하는데 사용된다. 환자에 대한 MSI-H 또는 dMMR 종양 상태의 확인은, 예를 들어 MSI-H 상태의 경우 폴리머라제 연쇄 반응 (PCR) 시험 또는 dMMR의 경우 면역조직화학 (IHC) 시험을 사용하여 결정될 수 있다. MSI-H 또는 dMMR 종양 상태의 확인을 위한 방법은, 예를 들어 문헌 [Ryan et al. Crit Rev Oncol Hematol. 2017; 116:38-57; Dietmaier and Hofstadter. Lab Invest 2001, 81:1453-1456; Kawakami et al. Curr Treat Options Oncol. 2015; 16(7): 30)]에 기재되어 있다.
본원에 기재된 조합 요법은 1종 이상의 추가의 치료제, 예를 들어 1종 이상의 항암제, 세포독성제 또는 세포증식억제제, 호르몬 치료, 백신, 및/또는 다른 면역요법과 함께 공동-제제화되고/거나 공-투여되는 본 발명의 조성물을 포함할 수 있다. 다른 실시양태에서, 조합물은 추가로 수술, 방사선, 동결수술 및/또는 열요법을 포함한 다른 치유적 치료 양식과 조합되어 투여 또는 사용된다. 이러한 조합 요법은 유리하게는 투여되는 치료제의 보다 낮은 투여량을 이용함으로써, 다양한 단독요법과 연관된 가능한 독성 또는 합병증을 피할 수 있다.
조합되어 투여되는 경우, 치료제는 개별적으로, 예를 들어 단독요법으로서 사용되는 각각의 치료제의 양 또는 투여량보다 더 높은 또는 더 낮은 또는 그와 동일한 양 또는 용량으로 투여될 수 있다. 특정 실시양태에서, 투여되는 치료제의 양 또는 투여량은 개별적으로, 예를 들어 단독요법으로서 사용되는 각각의 치료제의 양 또는 투여량보다 (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%) 더 낮다. 다른 실시양태에서, 목적하는 효과 (예를 들어, 암의 치료)를 가져오는 치료제의 양 또는 투여량은 (예를 들어, 적어도 20%, 적어도 30%, 적어도 40%, 또는 적어도 50%) 더 낮다.
제약 조성물
또 다른 측면에서, 본 발명은 제약상 허용되는 담체와 함께 제제화된, 본원에 기재된 치료제 중 1종 이상, 예를 들어 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8종 또는 그 초과를 포함하는 조성물, 예를 들어 제약상 허용되는 조성물을 제공한다. 본원에 사용된, "제약상 허용되는 담체"는 생리학상 상용성인 임의의 및 모든 용매, 분산 매질, 등장화제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 담체는 정맥내, 근육내, 피하, 비경구, 직장, 척수 또는 표피 투여 (예를 들어, 주사 또는 주입에 의함)에 적합할 수 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 형태일 수 있다. 이들은, 예를 들어 액체, 반-고체 및 고체 투여 형태, 예컨대 액체 용액 (예를 들어, 주사가능한 및 주입가능한 용액), 분산액 또는 현탁액, 리포솜 및 좌제를 포함한다. 바람직한 형태는 의도하는 투여 방식 및 치료 용도에 좌우된다. 전형적인 조성물은 주사가능한 또는 주입가능한 용액 형태이다. 특정 실시양태에서, 투여 방식은 비경구 (예를 들어, 정맥내, 피하, 복강내 또는 근육내)이다. 한 실시양태에서, 조성물은 정맥내 주입 또는 주사에 의해 투여된다. 또 다른 실시양태에서, 조성물은 근육내 또는 피하 주사에 의해 투여된다.
본원에 사용된 어구 "비경구 투여" 및 "비경구로 투여된"은 통상적으로 주사에 의한, 경장 및 국소 투여 이외의 다른 투여 방식을 의미하고, 비제한적으로 정맥내, 근육내, 동맥내, 척수강내, 피막내, 안와내, 심장내, 피내, 복강내, 경기관, 피하, 각피하, 관절내, 피막하, 지주막하, 척수내, 경막외 및 흉골내 주사 및 주입을 포함한다.
치료 조성물은 전형적으로 제조 및 저장 조건 하에 멸균되고 안정하여야 한다. 조성물은 용액, 마이크로에멀젼, 분산액, 리포솜, 또는 높은 항체 농도에 적합한 다른 정렬된 구조로서 제제화될 수 있다. 멸균 주사가능한 용액은 요구되는 양의 활성 화합물 (즉, 항체 또는 항체 부분)을, 요구되는 경우 상기 열거된 성분 중 1종 또는 조합물과 함께 적절한 용매에 혼입시키고, 이어서 여과 멸균함으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 분산액은 활성 화합물을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 요구되는 다른 성분을 함유하는 멸균 비히클 내로 혼입시킴으로써 제조된다. 멸균 주사가능한 용액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우에, 바람직한 제조 방법은 이전에 멸균-여과된 그의 용액으로부터 활성 성분 플러스 임의의 추가의 목적하는 성분의 분말을 생성하는 진공 건조 및 동결-건조이다. 용액의 적절한 유동성은, 예를 들어 코팅, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에는 요구되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 주사가능한 조성물의 지속 흡수는 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 모노스테아레이트 염 및 젤라틴을 조성물에 포함시킴으로써 일어날 수 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, GITR 효능제, SERD, CDK4/6 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제, IDO 억제제, STING 효능제, 갈렉틴 억제제, MEK 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, IL-1β 억제제 또는 MDM2 억제제, 또는 그의 임의의 조합은 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게의 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)에 적합한 제제 (예를 들어, 투여 제제 또는 투여 형태)로 제제화될 수 있다.
일부 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 또는 본원에 기재된 조성물은 본원에 기재된 바와 같은 대상체에게의 투여 (예를 들어, 정맥내 투여)에 적합한 제제 (예를 들어, 투여 제제 또는 투여 형태)로 제제화될 수 있다.
특정 실시양태에서, 제제는 약물 물질 제제이다. 다른 실시양태에서, 제제는 동결건조 제제, 예를 들어 약물 물질 제제로부터 동결건조 또는 건조된 것이다. 다른 실시양태에서, 제제는 재구성된 제제, 예를 들어 동결건조 제제로부터 재구성된 것이다. 다른 실시양태에서, 제제는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, GITR 효능제, SERD, CDK4/6 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제, IDO 억제제, MEK 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, IL-1β 억제제, 또는 그의 임의의 조합을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 약물 물질 제제이다. 일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자) 및 완충제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 10 내지 50 mg/mL, 예를 들어 15 내지 50 mg/mL, 20 내지 45 mg/mL, 25 내지 40 mg/mL, 30 내지 35 mg/mL, 25 내지 35 mg/mL, 또는 30 내지 40 mg/mL, 예를 들어 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 33.3 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 또는 50 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 특정 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 30 내지 35 mg/mL, 예를 들어 33.3 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 히스티딘을 포함하는 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 1 mM 내지 20 mM, 예를 들어 2 mM 내지 15 mM, 3 mM 내지 10 mM, 4 mM 내지 9 mM, 5 mM 내지 8 mM, 또는 6 mM 내지 7 mM, 예를 들어 1 mM, 2 mM, 3 mM, 4 mM, 5 mM, 6 mM, 6.7 mM, 7 mM, 8 mM, 9 mM, 10 mM, 11 mM, 12 mM, 13 mM, 14 mM, 15 mM, 16 mM, 17 mM, 18 mM, 19 mM, 또는 20 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 6 mM 내지 7 mM, 예를 들어 6.7 mM의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 4 내지 7, 예를 들어 5 내지 6, 예를 들어 5, 5.5, 또는 6의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 5 내지 6, 예를 들어 5.5의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충제는 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 30 내지 35 mg/mL, 예를 들어 33.3 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 탄수화물을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 수크로스이다. 일부 실시양태에서, 탄수화물 (예를 들어, 수크로스)은 50 mM 내지 150 mM, 예를 들어 25 mM 내지 150 mM, 50 mM 내지 100 mM, 60 mM 내지 90 mM, 70 mM 내지 80 mM, 또는 70 mM 내지 75 mM, 예를 들어 25 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 73.3 mM, 80 mM, 90 mM, 100 mM, 또는 150 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 70 mM 내지 75 mM, 예를 들어 73.3 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 30 내지 35 mg/mL, 예를 들어 33.3 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 70 mM 내지 75 mM, 예를 들어 73.3 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 약물 물질 제제이다. 일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, GITR 효능제, SERD, CDK4/6 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제, IDO 억제제, STING 효능제, 갈렉틴 억제제, MEK 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, IL-1β 억제제 또는 IL-1β 억제제, 또는 그의 임의의 조합, 및 완충제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 계면활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20은 0.005% 내지 0.025% (w/w), 예를 들어 0.0075% 내지 0.02% 또는 0.01% 내지 0.015% (w/w), 예를 들어 0.005%, 0.0075%, 0.01%, 0.013%, 0.015%, 또는 0.02% (w/w)의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 0.01% 내지 0.015%, 예를 들어 0.013% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 30 내지 35 mg/mL, 예를 들어 33.3 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 0.01% 내지 0.015%, 예를 들어 0.013% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 30 내지 35 mg/mL, 예를 들어 33.3 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 70 mM 내지 75 mM, 예를 들어 73.3 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스; 및 0.01% 내지 0.015%, 예를 들어 0.013% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 약물 물질 제제)는 33.3 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 6.7 mM의 농도의 히스티딘을 포함하고 5.5의 pH를 갖는 완충제; 73.3 mM의 농도로 존재하는 수크로스; 및 0.013% (w/w)의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 동결건조 제제이다. 특정 실시양태에서, 동결건조 제제는 본원에 기재된 약물 물질 제제로부터 동결건조된 것이다. 예를 들어, 2 내지 5 mL, 예를 들어 3 내지 4 mL, 예를 들어 3.6 mL의 본원에 기재된 약물 물질 제제가 용기 (예를 들어, 바이알)마다 충전되고 동결건조된다.
특정 실시양태에서, 제제는 재구성된 제제이다. 예를 들어, 재구성된 제제는 단백질이 재구성된 제제에 분산되도록 동결건조 제제를 희석제 중에 용해시킴으로써 제조될 수 있다. 일부 실시양태에서, 동결건조 제제는 0.5 mL 내지 2 mL, 예를 들어 1 mL의 물 또는 주사용 완충제로 재구성된다. 특정 실시양태에서, 동결건조 제제는, 예를 들어 임상 현장에서 1 mL의 주사용수로 재구성된다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, TIM-3 억제제, GITR 효능제, SERD, CDK4/6 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제, TGF-β 억제제, A2aR 길항제, IDO 억제제, MEK 억제제, IL-15/IL-15RA 복합체, IL-1β 억제제, 또는 그의 임의의 조합, 및 완충제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 20 mg/mL 내지 200 mg/mL, 예를 들어 50 mg/mL 내지 150 mg/mL, 80 mg/mL 내지 120 mg/mL, 또는 90 mg/mL 내지 110 mg/mL, 예를 들어 50 mg/mL, 60 mg/mL, 70 mg/mL, 80 mg/mL, 90 mg/mL, 100 mg/mL, 110 mg/mL, 120 mg/mL, 130 mg/mL, 140 mg/mL, 150 mg/mL, 160 mg/mL, 170 mg/mL, 180 mg/mL, 190 mg/mL, 또는 200 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 특정 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 히스티딘 (예를 들어, 히스티딘 완충제)을 포함하는 완충제를 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 5 mM 내지 100 mM, 예를 들어 10 mM 내지 50 mM, 15 mM 내지 25 mM, 예를 들어 5 mM, 10 mM, 20 mM, 30 mM, 40 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 80 mM, 90 mM, 또는 100 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 15 mM 내지 25 mM, 예를 들어 20 mM의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 4 내지 7, 예를 들어 5 내지 6, 예를 들어 5, 5.5 또는 6의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 5 내지 6, 예를 들어 5.5의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충제는 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 탄수화물을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 수크로스이다. 일부 실시양태에서, 탄수화물 (예를 들어, 수크로스)은 100 mM 내지 500 mM, 예를 들어 150 mM 내지 400 mM, 175 mM 내지 300 mM, 또는 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 150 mM, 160 mM, 170 mM, 180 mM, 190 mM, 200 mM, 210 mM, 220 mM, 230 mM, 240 mM, 250 mM, 260 mM, 270 mM, 280 mM, 290 mM, 또는 300 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 계면활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20은 0.01% 내지 0.1% (w/w), 예를 들어 0.02% 내지 0.08%, 0.025% 내지 0.06% 또는 0.03% 내지 0.05% (w/w), 예를 들어 0.01%, 0.025%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 또는 0.1% (w/w)의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 80 내지 120 mg/mL, 예를 들어 100 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스; 및 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 100 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6.7 mM의 농도의 히스티딘을 포함하고 5.5의 pH를 갖는 완충제; 220 mM의 농도로 존재하는 수크로스; 및 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제는 재구성된 제제를 함유하는 용기 (예를 들어, 바이알)로부터 적어도 1 mL (예를 들어, 적어도 1.5 mL, 2 mL, 2.5 mL, 또는 3 mL)의 추출가능한 부피의 재구성된 제제가 인출될 수 있도록 재구성된다. 특정 실시양태에서, 제제는 임상 현장에서 재구성되고/거나 용기 (예를 들어, 바이알)로부터 추출된다. 특정 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 재구성된 제제)는 환자에게 주입이 시작되기 전, 예를 들어 1시간 이내 (예를 들어, 45분, 30분, 또는 15분 이내)에 주입 백에 주사된다.
특정 실시양태에서, 제제는 액체 제제이다. 일부 실시양태에서, 액체 제제는 본원에 기재된 약물 물질 제제를 희석함으로써 제조된다. 예를 들어, 약물 물질 제제는, 예를 들어 1종 이상의 부형제 (예를 들어, 농축된 부형제)를 포함하는 용액 10 내지 30 mg/mL (예를 들어, 25 mg/mL)로 희석될 수 있다. 일부 실시양태에서, 용액은 히스티딘, 수크로스 또는 폴리소르베이트 20 중 1, 2종 또는 모두를 포함한다. 특정 실시양태에서, 용액은 약물 물질 제제와 동일한 부형제(들)를 포함한다. 예시적인 부형제는 아미노산 (예를 들어, 히스티딘), 탄수화물 (예를 들어, 수크로스), 또는 계면활성제 (예를 들어, 폴리소르베이트 20)를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 재구성된 동결건조 제제가 아니다. 다른 실시양태에서, 액체 제제는 재구성된 동결건조 제제이다. 일부 실시양태에서, 제제는 액체로서 저장된다. 다른 실시양태에서, 제제는 액체로서 제조되고, 이어서 저장 전에, 예를 들어 동결건조 또는 분무-건조에 의해 건조된다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 5 mg/mL 내지 50 mg/mL, 예를 들어 10 mg/mL 내지 40 mg/mL, 15 mg/mL 내지 35 mg/mL, 또는 20 mg/mL 내지 30 mg/mL, 예를 들어 5 mg/mL, 10 mg/mL, 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 또는 50 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)를 포함한다. 특정 실시양태에서, PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)는 20 내지 30 mg/mL, 예를 들어 25 mg/mL의 농도로 존재한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 히스티딘을 포함하는 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)를 포함한다. 특정 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 5 mM 내지 100 mM, 예를 들어 10 mM 내지 50 mM, 15 mM 내지 25 mM, 예를 들어 5 mM, 10 mM, 20 mM, 30 mM, 40 mM, 50 mM, 60 mM, 70 mM, 80 mM, 90 mM, 또는 100 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 15 mM 내지 25 mM, 예를 들어 20 mM의 농도로 존재한다. 다른 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 4 내지 7, 예를 들어 5 내지 6, 예를 들어 5, 5.5 또는 6의 pH를 갖는다. 일부 실시양태에서, 완충제 (예를 들어, 히스티딘 완충제)는 5 내지 6, 예를 들어 5.5의 pH를 갖는다. 특정 실시양태에서, 완충제는 15 mM 내지 25 mM (예를 들어, 20 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 20 내지 30 mg/mL, 예를 들어 25 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 탄수화물을 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 탄수화물은 수크로스이다. 일부 실시양태에서, 탄수화물 (예를 들어, 수크로스)은 100 mM 내지 500 mM, 예를 들어 150 mM 내지 400 mM, 175 mM 내지 300 mM, 또는 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 150 mM, 160 mM, 170 mM, 180 mM, 190 mM, 200 mM, 210 mM, 220 mM, 230 mM, 240 mM, 250 mM, 260 mM, 270 mM, 280 mM, 290 mM, 또는 300 mM의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 20 내지 30 mg/mL, 예를 들어 25 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스를 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 계면활성제를 추가로 포함한다. 특정 실시양태에서, 계면활성제는 폴리소르베이트 20이다. 일부 실시양태에서, 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20은 0.01% 내지 0.1% (w/w), 예를 들어 0.02% 내지 0.08%, 0.025% 내지 0.06% 또는 0.03% 내지 0.05% (w/w), 예를 들어 0.01%, 0.025%, 0.03%, 0.04%, 0.05%, 0.06%, 0.07%, 0.08%, 0.09%, 또는 0.1% (w/w)의 농도로 존재한다. 일부 실시양태에서, 제제는 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 20 내지 30 mg/mL, 예를 들어 25 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 및 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 20 내지 30 mg/mL, 예를 들어 25 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6 mM 내지 7 mM (예를 들어, 6.7 mM)의 농도의 히스티딘을 포함하고 5 내지 6 (예를 들어, 5.5)의 pH를 갖는 완충제; 200 mM 내지 250 mM, 예를 들어 220 mM의 농도로 존재하는 탄수화물 또는 수크로스; 및 0.03% 내지 0.05%, 예를 들어 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 계면활성제 또는 폴리소르베이트 20을 포함한다.
일부 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 25 mg/mL의 농도로 존재하는 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자); 및 6.7 mM의 농도의 히스티딘을 포함하고 5.5의 pH를 갖는 완충제; 220 mM의 농도로 존재하는 수크로스; 및 0.04% (w/w)의 농도로 존재하는 폴리소르베이트 20울 포함한다.
특정 실시양태에서, 1 mL 내지 10 mL (예를 들어, 2 mL 내지 8 mL, 3 mL 내지 7 mL, 또는 4 mL 내지 5 mL, 예를 들어 3 mL, 4 mL, 4.3 mL, 4.5 mL, 5 mL, 또는 6 mL)의 액체 제제가 용기 (예를 들어, 바이알)마다 충전된다. 다른 실시양태에서, 액체 제제는 적어도 2 mL (예를 들어, 적어도 3 mL, 적어도 4 mL 또는 적어도 5 mL)의 추출가능한 부피의 액체 제제가 용기 (예를 들어, 바이알)마다 인출될 수 있도록 용기 (예를 들어, 바이알) 내로 충전된다. 특정 실시양태에서, 액체 제제는 임상 현장에서 약물 물질 제제로부터 희석되고/거나 용기 (예를 들어, 바이알)로부터 추출된다. 특정 실시양태에서, 제제 (예를 들어, 액체 제제)는 환자에게 주입이 시작되기 전, 예를 들어 1시간 이내 (예를 들어, 45분, 30분 또는 15분 이내)에 주입 백에 주사된다.
본원에 기재된 제제는 용기에 저장될 수 있다. 본원에 기재된 제제 중 임의의 것을 위해 사용되는 용기는, 예를 들어 바이알, 및 임의로 마개, 캡, 또는 둘 다를 포함할 수 있다. 특정 실시양태에서, 바이알은 유리 바이알, 예를 들어 6R 백색 유리 바이알이다. 다른 실시양태에서, 마개는 고무 마개, 예를 들어 회색 고무 마개이다. 다른 실시양태에서, 캡은 플립-오프 캡, 예를 들어 알루미늄 플립-오프 캡이다. 일부 실시양태에서, 용기는 6R 백색 유리 바이알, 회색 고무 마개 및 알루미늄 플립-오프 캡을 포함한다. 일부 실시양태에서, 용기 (예를 들어, 바이알)는 단일-사용을 위한 용기이다. 특정 실시양태에서, 50 mg 내지 150 mg, 예를 들어 80 mg 내지 120 mg, 90 mg 내지 110 mg, 100 mg 내지 120 mg, 100 mg 내지 110 mg, 110 mg 내지 120 mg, 또는 110 mg 내지 130 mg의 PD-1 억제제 (예를 들어, 항-PD-1 항체 분자)가 용기 (예를 들어, 바이알)에 존재한다.
본원에 기재된 제제에 사용될 수 있는 다른 예시적인 완충제는 아르기닌 완충제, 시트레이트 완충제 또는 포스페이트 완충제를 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 제제에 사용될 수 있는 다른 예시적인 탄수화물은 트레할로스, 만니톨, 소르비톨 또는 그의 조합을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 본원에 기재된 제제는 또한 등장화제, 예를 들어 염화나트륨, 및/또는 안정화제, 예를 들어 아미노산 (예를 들어, 글리신, 아르기닌, 메티오닌, 또는 그의 조합)을 함유할 수 있다.
치료제, 예를 들어 억제제, 길항제 또는 결합제는 관련 기술분야에 공지된 다양한 방법에 의해 투여될 수 있지만, 많은 치료 용도에 대해, 바람직한 투여 경로/방식은 정맥내 주사 또는 주입이다. 예를 들어, 항체 분자는 정맥내 주입에 의해 20 mg/분 초과, 예를 들어 20-40 mg/분, 및 전형적으로 40 mg/분 이상의 속도로 투여되어, 약 35 내지 440 mg/m2, 전형적으로 약 70 내지 310 mg/m2, 및 보다 전형적으로 약 110 내지 130 mg/m2의 용량에 이를 수 있다. 실시양태에서, 항체 분자는 정맥내 주입에 의해 10mg/분 미만; 바람직하게는 5 mg/분 이하의 속도로 투여되어, 약 1 내지 100 mg/m2, 바람직하게는 약 5 내지 50 mg/m2, 약 7 내지 25 mg/m2 및 보다 바람직하게는, 약 10 mg/m2의 용량에 이를 수 있다. 통상의 기술자에 의해 인지될 바와 같이, 투여 경로 및/또는 방식은 목적하는 결과에 따라 달라질 것이다. 특정 실시양태에서, 활성 화합물은 화합물을 급속 방출에 대해 보호할 담체를 사용하여, 예컨대 이식물, 경피 패치 및 마이크로캡슐화 전달 시스템을 포함한 제어 방출 제제로 제조될 수 있다. 생분해성, 생체적합성 중합체, 예컨대 에틸렌 비닐 아세테이트, 폴리무수물, 폴리글리콜산, 콜라겐, 폴리오르토에스테르, 및 폴리락트산이 사용될 수 있다. 이러한 제제의 제조를 위한 많은 방법이 특허되었거나 또는 일반적으로 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 [Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J. R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978]을 참조한다.
특정 실시양태에서, 치료제 또는 화합물은, 예를 들어 불활성 희석제 또는 동화성 식용 담체에 의해 경구로 투여될 수 있다. 화합물 (및 원하는 경우에 다른 성분)은 또한 경질 또는 연질 쉘 젤라틴 캡슐 내에 봉입되거나, 정제로 압축되거나, 대상체의 식이 내로 직접 혼입될 수 있다. 경구 치료적 투여를 위해, 화합물은 부형제가 혼입될 수 있고, 섭취가능한 정제, 협측 정제, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용될 수 있다. 본 개시내용의 화합물을 비경구 투여 이외의 다른 것으로 투여하기 위해, 화합물을 그의 불활성화를 방지하는 물질로 코팅하거나 또는 화합물을 그러한 물질과 함께 공-투여하는 것이 필요할 수 있다. 치료 조성물은 관련 기술분야에 공지된 의료 장치에 의해 투여될 수 있다.
투여 요법은 최적의 목적하는 반응 (예를 들어, 치료 반응)을 제공하도록 조정된다. 예를 들어, 단일 볼루스가 투여될 수 있거나, 여러 분할 용량이 시간 경과에 따라 투여될 수 있거나, 용량이 치료 상황의 위급성에 의해 나타나는 바와 비례하여 감소 또는 증가될 수 있다. 비경구 조성물을 투여의 용이성 및 투여량의 균일성을 위해 투여 단위 형태로 제제화하는 것이 특히 유리하다. 본원에 사용된 바와 같은 투여 단위 형태는 치료될 대상체에 대한 단위 투여량으로서 적합화된 물리적 이산 단위를 지칭하고; 각각의 단위는 요구되는 제약 담체와 함께 목적하는 치료 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된 양의 활성 화합물을 함유한다. 본 발명의 투여 단위 형태에 관한 상세사항은 (a) 활성 화합물의 고유한 특징 및 달성하고자 하는 특정한 치료 효과, 및 (b) 개체에서 감수성 치료를 위해 이러한 활성 화합물을 배합하는 기술분야에 존재하는 제한사항에 의해 지시되고 이에 직접적으로 좌우된다.
치료제의 치료 또는 예방 유효량에 대한 예시적인 비제한적 범위는 0.1-30 mg/kg, 보다 바람직하게는 1-25 mg/kg이다. 항-PD-1 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 주사 (예를 들어, 피하 또는 정맥내)에 의해 약 1 내지 40 mg/kg, 예를 들어 1 내지 30 mg/kg, 예를 들어 약 5 내지 25 mg/kg, 약 10 내지 20 mg/kg, 약 1 내지 5 mg/kg, 1 내지 10 mg/kg, 5 내지 15 mg/kg, 10 내지 20 mg/kg, 15 내지 25 mg/kg, 또는 약 3 mg/kg의 용량으로 투여된다. 투여 스케줄은, 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3 또는 4주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 10 내지 20 mg/kg의 용량으로 격주 투여된다.
또 다른 예로서, 항체 분자의 치료 또는 예방 유효량에 대한 비제한적 범위는 200-500 mg, 보다 바람직하게는 300-400 mg/kg이다. 항-PD-1 항체 분자의 투여량 및 치료 요법은 통상의 기술자에 의해 결정될 수 있다. 특정 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 200 mg 내지 500 mg, 예를 들어 약 250 mg 내지 450 mg, 약 300 mg 내지 400 mg, 약 250 mg 내지 350 mg, 약 350 mg 내지 450 mg, 또는 약 300 mg 또는 약 400 mg의 용량 (예를 들어, 균일 용량)으로 주사에 의해 (예를 들어, 피하로 또는 정맥내로) 투여된다. 투여 스케줄 (예를 들어, 균일 투여 스케줄)은 예를 들어 1주 1회 내지 2, 3, 4, 5 또는 6주마다 1회로 달라질 수 있다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 300 mg 내지 400 mg의 용량으로 3주마다 1회 또는 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 300 mg의 용량으로 4주마다 1회 투여된다. 한 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자는 약 400 mg의 용량으로 3주마다 1회 투여된다. 이론에 얽매이는 것을 원하지는 않지만, 일부 실시양태에서, 예를 들어 약물 공급을 절약하고 제약 오류를 감소시키기 위해, 균일 또는 고정 투여가 환자에게 유익할 수 있다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 클리어런스 (CL)는 약 6 내지 16 mL/h, 예를 들어 약 7 내지 15 mL/h, 약 8 내지 14 mL/h, 약 9 내지 12 mL/h, 또는 약 10 내지 11 mL/h, 예를 들어 약 8.9 mL/h, 10.9 mL/h, 또는 13.2 mL/h이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 CL에 대한 체중의 지수는 약 0.4 내지 0.7, 약 0.5 내지 0.6, 또는 0.7 이하, 예를 들어 0.6 이하, 또는 약 0.54이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 정상 상태 (Vss)에서의 분포 부피는 약 5 내지 10 V, 예를 들어 약 6 내지 9 V, 약 7 내지 8 V, 또는 약 6.5 내지 7.5 V, 예를 들어 약 7.2 V이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 반감기는 약 10 내지 30일, 예를 들어 약 15 내지 25일, 약 17 내지 22일, 약 19 내지 24일, 또는 약 18 내지 22일, 예를 들어 약 20일이다.
일부 실시양태에서, 항-PD-1 항체 분자의 Cmin (예를 들어, 80 kg 환자에 대해)은 적어도 약 0.4 μg/mL, 예를 들어 적어도 약 3.6 μg/mL, 예를 들어 약 20 내지 50 μg/mL, 예를 들어 약 22 내지 42 μg/mL, 약 26 내지 47 μg/mL, 약 22 내지 26 μg/mL, 약 42 내지 47 μg/mL, 약 25 내지 35 μg/mL, 약 32 내지 38 μg/mL, 예를 들어 약 31 μg/mL 또는 약 35 μg/mL이다. 한 실시양태에서, Cmin은 항-PD-1 항체 분자를 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 받고 있는 환자에서 결정된다. 또 다른 실시양태에서, Cmin은 항-PD-1 항체 분자를 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 받고 있는 환자에서 결정된다. 일부 실시양태에서, 특정 실시양태에서, Cmin은, 예를 들어 SEB 생체외 검정에서 IL-2 변화에 기초하여 결정된 바와 같이, 항-PD-1 항체 분자의 EC50보다 적어도 약 50배 더 높거나, 예를 들어 적어도 약 60배, 65배, 70배, 75배, 80배, 85배, 90배, 95배 또는 100배, 예를 들어 적어도 약 77배 더 높다. 다른 실시양태에서, Cmin은, 예를 들어 SEB 생체외 검정에서 IL-2 변화에 기초하여 결정된 바와 같이, 항-PD-1 항체 분자의 EC90보다 적어도 5배 더 높거나, 예를 들어 적어도 6배, 7배, 8배, 9배 또는 10배, 예를 들어 적어도 약 8.6배 더 높다.
항체 분자는 정맥내 주입에 의해 20 mg/분 초과, 예를 들어 20-40 mg/분, 및 전형적으로 40 mg/분 이상의 속도로 투여되어, 약 35 내지 440 mg/m2, 전형적으로 약 70 내지 310 mg/m2, 및 보다 전형적으로 약 110 내지 130 mg/m2의 용량에 이를 수 있다. 실시양태에서, 약 110 내지 130 mg/m2의 주입 속도는 약 3 mg/kg의 수준을 달성한다. 다른 실시양태에서, 항체 분자는 10 mg/분 미만, 예를 들어 5 mg/분 이하의 속도로 정맥내 주입에 의해 투여되어, 약 1 내지 100 mg/m2, 예를 들어 약 5 내지 50 mg/m2, 약 7 내지 25 mg/m2, 또는 약 10 mg/m2의 용량에 이를 수 있다. 일부 실시양태에서, 항체는 약 30분의 기간에 걸쳐 주입된다. 투여량 값은 완화시키고자 하는 상태의 유형 및 중증도에 따라 달라질 수 있다는 것에 주목하여야 한다. 추가로, 임의의 특정한 대상체의 경우에, 구체적 투여 요법은 개별 필요성, 및 조성물을 투여하거나 투여를 관리하는 사람의 전문적인 판단에 따라 시간의 경과에 따라 조정되어야 하고, 본원에 제시된 투여량 범위는 단지 예시적이며 청구된 조성물의 범주 또는 실시를 제한하는 것으로 의도되지 않는다는 것을 이해해야 한다.
본 발명의 제약 조성물은 본 발명의 항체 또는 항체 부분의 "치료 유효량" 또는 "예방 유효량"을 포함할 수 있다. "치료 유효량"은 목적하는 치료 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간에서 이를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다. 변형된 항체 또는 항체 단편의 치료 유효량은 개체의 질환 상태, 연령, 성별 및 체중, 및 개체에서 목적하는 반응을 도출하는 항체 또는 항체 부분의 능력과 같은 인자에 따라 달라질 수 있다. 치료 유효량은 또한 변형된 항체 또는 항체 단편의 임의의 독성 또는 유해한 효과보다 치료상 유익한 효과가 더 큰 것이다. "치료 유효 투여량"은 바람직하게는 측정가능한 파라미터, 예를 들어 종양 성장률을 치료되지 않은 대상체에 비해 적어도 약 20%만큼, 보다 바람직하게는 적어도 약 40%만큼, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 60%만큼, 보다 더 바람직하게는 적어도 약 80%만큼 억제한다. 측정가능한 파라미터, 예를 들어 암을 억제하는 화합물의 능력은 인간 종양에서의 효능을 예측하는 동물 모델 시스템에서 평가될 수 있다. 대안적으로, 조성물의 이러한 특성은 숙련된 진료의에게 공지된 검정에 의해 시험관내에서 이러한 억제를 억제하는 화합물의 능력을 검사함으로써 평가될 수 있다.
"예방 유효량"은 목적하는 예방 결과를 달성하는데 필요한 투여량 및 기간에서 이를 달성하는데 유효한 양을 지칭한다. 전형적으로, 예방 용량은 질환 전에 또는 질환의 보다 초기 단계에 대상체에서 사용되기 때문에, 예방 유효량은 치료 유효량 미만일 것이다.
키트
본원에 개시된 치료제의 조합물은 키트에 제공될 수 있다. 치료제는 일반적으로 바이알 또는 용기에 제공된다. 적절한 경우, 치료제는 액체 또는 건조된 (예를 들어, 동결건조된) 형태일 수 있다. 키트는 본원에 개시된 조합물의 2종 이상 (예를 들어, 3, 4, 5종 또는 모두)의 치료제를 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 키트는 제약상 허용되는 희석제를 추가로 함유한다. 치료제는 키트에 동일한 또는 개별 제제로 (예를 들어, 혼합물로서 또는 개별 용기에) 제공될 수 있다. 키트는 1회 이상의 용량을 제공하는 분취량의 치료제를 함유할 수 있다. 다중 투여를 위한 분취량이 제공되는 경우에, 용량은 균일하거나 다양할 수 있다. 다양한 투여 요법은 적절히 증량 또는 감량될 수 있다. 조합물 내의 치료제의 투여량은 독립적으로 균일하거나 다양할 수 있다. 키트는 다음을 포함한 1종 이상의 다른 요소를 포함할 수 있다: 사용에 대한 지침서; 다른 시약, 예를 들어 표지, 또는 치료제를 표지 또는 치료제에 킬레이트화하거나 달리 커플링시키는데 유용한 작용제, 또는 방사선보호 조성물; 투여용 항체를 제조하기 위한 장치 또는 다른 물질; 제약상 허용되는 담체; 및 대상체에게 투여하기 위한 장치 또는 다른 물질.
실시예
실시예 1: 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3의 상실은 종양 성장을 억제하고 면역 침윤을 방지한다
하기 세포주를 사용하여 면역적격 마우스 모델을 개발하였다: MC38 (A), 갈렉틴-3 결실을 갖는 MC38 (B), 갈렉틴-1 결실을 갖는 MC38 (C), 또는 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3 결실을 갖는 MC38 (D). 도 1에 제시된 바와 같이, 갈렉틴-3이 고갈된 (B), 갈렉틴-1이 고갈된 (C) 또는 갈렉틴-3 및 갈렉틴-1 둘 다가 고갈된 (D) MC38 세포주는 상응하는 단백질을 발현하지 않는다.
MC38 유래 종양 세포주 (A-D)를 면역-적격 마우스에 피하로 이식하고, 동물을 종양 성장에 대해 모니터링하였다. 연구의 종점에서, 종양을 제거하고, 단일 세포로 소화시키고, CD45 항체로 염색하여 면역 침윤물을 평가하였다. 도 2는 야생형 MC38 세포 (A)와 비교하여 갈렉틴-3이 없는 세포주 (B) 또는 갈렉틴-1이 없는 세포주 (C)로부터 생성된 종양에서의 보다 높은 CD45 면역 세포 침윤을 보여준다. 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3 둘 다가 고갈된 세포 (D)로부터의 종양이 가장 높은 면역 침윤을 나타냈다.
갈렉틴-3이 결실된 MC38 세포 (B)는 또한 마우스 내로의 이식 후 보다 천천히 성장하였고, 보다 많은 CD45+ 세포-침윤을 나타냈다 (도 2 및 도 3). 갈렉틴-1 결실된 MC38 세포는 종양 성장의 미미한 감소 및 상응하는 CD45+ 세포 침윤의 증가를 나타냈다 (도 2 및 도 3). 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3 둘 다가 MC38 종양 세포로부터 결실된 경우에, 상승작용이 관찰되었으며, 이는 야생형 MC38 종양과 비교하여 유의하게 지연된 종양 성장 및 풍부한 면역 침윤물을 가져왔다 (도 2 및 도 3). 이들 데이터는 종양 성장을 감소시키고 면역 침윤물을 증진시키기 위해 종양 내 갈렉틴-1 및 갈렉틴-3 둘 다를 표적화하기 위한 근거를 제공한다.
실시예 2: PD-1 억제제, LAG-3 억제제 및 GITR 효능제의 삼중 조합물에 대한 SEB 활성화 연구
PD-1 억제제 PDR001은 초항원 스타필로코쿠스 장독소 B (SEB) 활성화 검정에서 0.5 μg/ml/3.68 nM의 EC50을 나타낸다는 것이 이전에 확립되었다. 삼중 조합물 연구를 위해, 고정된 EC50의 PDR001, 및 또한 0.5ug/ml로 고정된 LAG525 (LAG-3 억제제) 또는 GWN323 (GITR 효능제), 및 각각 적정된 농도의 GWN323 또는 LAG525를 사용하여 SEB에 의해 활성화된 전혈 상에서의 IL-2의 생산을 평가하였다. 6종의 파라미터를 시험하였다:
#1군 - 적정된 GWN323:
적정된 hIgG1 (GWN323에 대한 이소형 대조군) 및 고정된 0.5ug/ml의 PDR001 및 0.5ug/ml의 hIgG4 (LAG525에 대한 이소형 대조군)
적정된 hIgG1 (GWN323에 대한 이소형 대조군) 및 고정된 0.5ug/ml의 PDR001 및 고정된 0.5ug/ml의 LAG525
적정된 hIgG1 (GWN323에 대한 이소형 대조군) 및 고정된 0.5ug/ml의 hIgG4 (PDR001에 대한 이소형 대조군) 및 0.5ug/ml의 LAG525
적정된 GWN323 및 고정된 0.5ug/ml의 PDR001 및 0.5ug/ml의 hIgG4 (LAG525에 대한 이소형 대조군)
적정된 GWN323 및 고정된 0.5ug/ml의 PDR001 및 0.5ug/ml의 LAG525
적정된 GWN323 및 고정된 0.5ug/ml의 hIgG4 (PDR001에 대한 이소형 대조군) 및 0.5ug/ml의 LAG525
1ng/ml의 SEB 단독
SEB 부재
#2군 - 적정된 LAG525:
적정된 hIgG4 (LAG525에 대한 이소형 대조군) 및 고정된 0.5ug/ml의 PDR001 및 0.5ug/ml의 hIgG1 (GWN323에 대한 이소형 대조군)
적정된 hIgG4 (LAG525에 대한 이소형 대조군) 및 고정된 0.5ug/ml의 PDR001 및 0.5ug/ml의 GWN323
적정된 hIgG4 (LAG525에 대한 이소형 대조군) 및 고정된 0.5ug/ml의 hIgG4 (PDR001에 대한 이소형 대조군) 및 0.5ug/ml의 GWN323
적정된 LAG525 및 고정된 0.5ug/ml의 PDR001 및 0.5ug/ml의 hIgG1 (GWN323에 대한 이소형 대조군)
적정된 LAG525 및 고정된 0.5ug/ml의 PDR001 및 0.5ug/ml의 GWN323
적정된 LAG525 및 고정된 0.5ug/ml의 hIgG4 (PDR001에 대한 이소형 대조군) 및 0.5ug/ml의 GWN323
1ng/ml의 SEB 단독
SEB 부재
하기 추가의 보충물을 갖는 깁코(Gibco)로부터의 IMDM 배지 (12440-053)를 기재로 하여 신선한 T-세포 배양 배지를 제조하였다: 10% 태아 소 혈청 (라이프 테크놀로지스(Life Technologies) 카탈로그 번호 26140-079), 1% 피루브산나트륨 (깁코, 카탈로그 번호 11360-070), 1% L-글루타민 (깁코, 카탈로그 번호 25030-081), 1% HEPES (깁코, 카탈로그 번호 15630-080), 1% Pen-Strep (깁코, 카탈로그 번호 15140-122) 및 1% MEM NAA (깁코, 카탈로그 번호 11140-050).
검정을 위해, 류코셉 (그라이너 바이오-원(Greiner Bio-one), 카탈로그 번호 227-290)을 사용하여 3명의 인간 공여자 (E-411, E490 및 1876)의 전혈로부터 PBMC를 단리하였다. 최종 세척 후, 세포를 10 ml의 T-세포 배양 배지 중에 재현탁시켰다. 세포를 걸러내어 단세포 현탁액을 생성하고, 1 ml T 세포 배양 배지 중에서 1:20 희석물을 제조하였다. 바이-셀(Vi-Cell) XR (세포 생존율 분석기)을 사용하여 세포 계수가 이루어졌다. 세포를 T-세포 배양 배지 중에 4x106개 세포/ml로 희석하고, 50 μl 세포를 96-웰 편평 바닥 플레이트 (코스타(Costar), 카탈로그 번호 3596)의 각각의 내부 웰에 첨가하였다. #1군의 경우 4x 30μg/ml GWN323 (10mg/ml 임상 등급, MAT# 887078, 배치# 1010008367) 또는 hIgG1 (1mg/ml, 시그마(Sigma), 로트# SLBR0500V) 또는 #2군의 경우 LAG525 (1mg/ml, 배치 205265.LMA) 또는 hIgG4 (3.63mg/ml 항-chi-리소자임-MOR03207-hIgG4-S228P-Lys; IPROT 배치 ID 104543)를 T-세포 배양 배지 중에서 제조하고, 플레이트에 걸쳐 9-포인트 용량 반응으로 1:3 용량 적정을 수행하였다. 50 μl의 적정된 상기 항체를 적절한 웰에 첨가하였다. PDR001과 LAG525 (또는 GWN323) 또는 그의 적절한 이소형 대조군의 고정된 조합물 4x 0.5 μg/ml를 T-세포 배지 중에서 제조하였다. 50 μl의 배지 단독 또는 제조된 조합물 스톡을 적절한 군/웰에 첨가하였다. 플레이트를 조직 배양 인큐베이터에서 1시간 동안 인큐베이션하고, 이어서 1ng/ml SEB를 첨가하였다. 구체적으로, 신선한 T-세포 배양 배지 중에서 먼저 1 mg/ml의 SEB 스톡을 10 μg/ml로 (1:100) 희석함으로써 4 x 1ng/ml의 SEB를 제조한 다음, 이를 사용하여 4 ng/ml 스톡을 제조하였다. 50 μl의 4xSEB를 적절한 웰에 1 ng/ml의 최종 농도로 첨가하였다. SEB 부재 (3개 웰), 배지 단독 플러스 SEB (3개 웰)를 포함한 대조군을 제조하였다. 시험군 내의 모든 샘플을 이중으로 수행하였다. 플레이트를 37℃에서 5% CO2 하에 4일 동안 인큐베이션하였다. 제4일에, 플레이트를 2000 rpm으로 2분 동안 회전시켰다. 대략 120 μl 세포 상청액을 96-웰 폴리프로필렌 V-바닥 플레이트 (그라이너 바이오-원, 카탈로그 번호 651261, 로트 E150935P) 내로 수집하였다.
V-PLEX (MSD, 카탈로그 번호 K151QQD-4)를 제조업체의 프로토콜에 따라 사용하여 IL-2 측정을 수행하였다. 샘플을 키트로부터의 희석제 2 중에 1:5로 희석하고, 이중으로 (#1군 내의 고정된 LAG525+hIgG4 또는 #2군 내의 고정된 GWN323+hIgG4) 또는 삼중으로 (모든 다른 군) 실행시켰다. MSD 분석 소프트웨어를 사용하여 데이터를 분석하였다. 데이터 (pg/ml 단위의 IL-2)를 엑셀에 복사하고 붙였다. 데이터를 재배열한 다음, 곡선 작성을 위해 그래프패드 프리즘6에 전달하였다.
도 4a-4b, 5a-5b 및 6a-6b에 제시된 바와 같이, 삼중 조합물은 SEB 검정에서 IL-2 분비의 가장 큰 증가를 나타냈다. 도 4b, 5b 및 6b는 추가로 각각 0.5ug/ml의 고정 용량의 PDR001 및 GWN323과 함께 적정 증가 용량의 LAG525가 SEB 검정에서 IL-2의 용량-반응성 생산을 유발한다는 것을 입증하였다. 이러한 데이터는 PD-1 억제제, LAG-3 억제제 및 GITR 효능제의 삼중 조합 요법을 사용하기 위한 근거를 제공한다.
실시예 3: 결장 암종 마우스 모델에서 PD-L1 수준에 대한 TIM-3 억제제 및 CSF-1R 결합제 조합 요법의 효과
C57BL/6 마우스 (찰스 리버 래보러토리즈(Charles River Laboratories))에 1x106개 MC38 세포를 피하로 이식하였다. 종양이 70-100mm3 크기였을 때, 마우스를 8마리 동물의 군으로 무작위화하고, 항-TIM-3 항체 (5D12), CSF-1R 결합제 (BLZ945), 5D12 항체 및 BLZ945 둘 다, 또는 비히클 대조군으로 처리하였다. 마우스에 경구로 (p.o.) 또는 복강내로 (i.p.) 투여하였다. 마우스 군에 하기와 같이 투여하였다:
1군) 비히클 p.o + 항체 이소형 (mIgG1) i.p;
2군) BLZ945 200 mg/kg p.o + 항체 이소형 (mIgG1) i.p;
3군) 비히클 p.o + 5D12 (마우스 항-TIM-3) 10mg/kg i.p;
4군) BLZ945 200 mg/kg p.o + 5D12 (마우스 항-TIM-3) 10mg/kg i.p. BLZ945를 매주 투여하고, 5D12를 격주 투여하였다.
처리 개시 후 제9일에, 마우스를 희생시켰다. 종양을 수거하고, 유동 세포측정법에 의한 분석을 위해 단세포 현탁액으로 가공하였다. 디스파제, 콜라게나제 및 DNase 1의 조합물을 사용하여 단세포 현탁액을 생성하였다. 종양 침윤 면역 세포를 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. BD 포르테사에서 샘플을 획득하고, 플로우조를 사용하여 데이터를 분석하였다. 집단을 하기와 같이 정의하였다: 수지상 세포 (CD45+CD11b+Ly6C-MHC-II+Ly6G-F480-) 및 대식세포 (CD45+CD11b+Ly6C-MHC-II+Ly6G-F480+). PD-L1 발현의 수준을 PD-L1 채널에서의 신호의 평균 형광 강도로서 분석하였다. 수지상 세포 및 대식세포 및 수지상 세포에 대한 MFI 값을 플로우조로부터 내보내고, 그래프패드 프리즘 V6에서 시각화하였다. 도 7에 제시된 바와 같이, 항-TIM-3 항체 5D12 및 BLZ945를 사용한 조합 처리에 반응하여 PD-L1 발현의 증진이 관찰되었다. 이러한 데이터는 결장직장암 (CRC)에서 PD-1 억제제를 TIM-3 억제제 및 CSF-1R 결합제와 조합하여 사용하기 위한 근거를 제공한다.
실시예 4: CD103+ DC 상의 TIM-3 발현 및 TIM-3 결핍 결장 암종에서의 증가된 CD103+ DC 침윤
야생형 (WT; HAVCR2+/+ BALB/c) 및 TIM-3 녹아웃 (KO; HAVCR2-/- BALB/c) 마우스 (타코닉 바이오사이언시스(Taconic Biosciences))에 1x106개 결장26 세포를 피하로 이식하였다. TIM-3 단백질은 HAVCR2 유전자에 의해 코딩된다. 이식 후 제21일에, 각각의 계통으로부터의 8마리의 마우스를 안락사시켰다. 종양을 수거하고, 유동 세포측정법에 의한 분석을 위해 단세포 현탁액으로 가공하였다. 디스파제, 콜라게나제 및 DNase 1의 조합물을 사용하여 단세포 현탁액을 생성하였다. 종양 침윤 면역 세포를 유동 세포측정법에 의해 분석하였다. BD 포르테사에서 샘플을 획득하고, 플로우조를 사용하여 데이터를 분석하였다. 유동 세포측정기 상에서 획득된 사건의 수를 종양 부피에 대해 정규화하여 종양 침윤 세포의 수를 계산하였다. TIM-3 발현의 수준을 골수 하위집단에서 분석하였다.
도 8a에 제시된 바와 같이, TIM-3 WT 마우스에서의 CD103- 집단과 비교하여 CD103+ 항원 교차-제시 수지상 세포 (DC) 상에서 가장 높은 빈도의 TIM-3+ 세포가 관찰되었다. 세포를 CD45+CD11b+Ly6C-MHC-II+Ly6G-F480-CD11c+로 정의하였다. 추적 분석은 CD11b- 집단 내에서 CD103+ DC가 만연한다는 것을 입증하였다. TIM-3 WT 마우스로부터의 종양과 비교하여 TIM-3 KO 마우스로부터의 종양에서 CD11b-CD103+ DC 침윤물의 증가가 관찰되었다 (도 8b). 이러한 데이터는 "콜드" 종양에서 면역 침윤물을 증가시킬 수 있는 STING 효능제와 PD-1 억제제 및 TIM-3 억제제의 조합물을 사용하기 위한 근거를 제공한다.
실시예 5: TIM-3 (MBG453) 조합 요법의 개발을 위한 TCGA 분석
목적
본 분석의 1차 목적은 MBG453과의 잠재적 치료 조합물을 확인하는 것이었다. 목표는 화합물 표적(들)의 RNA 발현을, 표적 또는 유전자 시그너쳐의 보다 높은 RNA 발현이 그러한 단백질을 표적화하는 치료제에 대한 감수성과 상관관계가 있다는 가정 하의 선택에 대한 기초로서 사용하는 것이었다.
물질 및 방법
데이터 및 데이터 처리
문헌 [The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project Nature Genetics 45, 1113-1120 (2013)]에 개시된 바와 같이 TCGA 컨소시움에 참여한 환자로부터의 전사체 (RNA 서열) 데이터를 오믹소프트 (퀴아젠(Qiagen), 미국 캘리포니아주)로부터 다운로드하였다. DLBC 및 THYM을 제외한 모든 종양 샘플에 걸쳐 각각의 관심 표적 (TIM-3/HAVCR2, PDCD1 (또한 PD-1로도 공지됨), LAG-3 및 CD73)의 제75 백분위수 값을 계산하여, 각각의 표적에 대한 전체 범-암 제75 백분위수 발현 수준을 산출하였다. PDCD1의 경우, 표적 유전자 발현 및 유전자 세트 점수 (즉 유전자 세트에 걸친 평균 발현)를 사용하였다. 유전자 세트 내의 유전자는 IDO1, CXCL10, CXCL9, HAL-DRA, STAT1 및 IFNG였다. 이어서 각각의 샘플을 각각의 표적의 "높은" 또는 "낮은" 발현자로서 분류하였다. 어떤 적응증이 MBG453 조합물로부터 잠재적으로 이익을 얻을 것인지 결정하기 위해, TIM3에 대한 "높은" 및 조합 약물 표적에 대한 "높은" 샘플의 수를 적응증마다 계산하고, 그러한 적응증에서의 샘플의 총수의 백분율로서 표를 작성하였다.
결과
표적화 TIM-3 요법에 대한 잠재적 조합 파트너를 결정하기 위해, TCGA 컨소시움에 참여한 환자로부터의 RNA 발현을 사용하였다. 표 13은 데이터를 기재하기 위해 사용된 두문자어에 상응하는 암 유형을 명시한다.
표 13: 적응증 목록
Figure pct00056
Figure pct00057
표 14-16은 3종의 잠재적 조합 파트너의 결과를 요약한다: 표 14: TIM3 및 PDCD1; 표 15: TIM3 및 LAG3; 및 표 16: TIM3 및 CD73. 주목할 만하게, TIM-3과 PDCD1 또는 LAG-3의 조합물은 TIM-3 및 PDCD1 또는 LAG-3 둘 다가 "높은" 발현자인 많은 적응증에 걸쳐 가장 높은 백분율의 환자를 갖는다. 표 14 및 15는 KIRC 및 MESO 적응증이 TIM-3과 PDCD1 또는 LAG-3의 조합물로부터 가장 많은 이익을 얻을 것이며, 여기서 환자 코호트의 30% 초과가 이들 표적의 높은 발현을 가졌다는 것을 나타낸다. 표 14 및 15는 환자 집단의 10% 초과에서 TIM3과 PDCD1 또는 LAG3의 조합물로부터 이익을 얻을 적응증으로서 LUAD, LUSC, SARC, TCGT, CESC, HNSC, STAD, SKCM, BLCA 및 BRCA를 추가로 강조한다. 추가로, 난소암 환자 (OV)의 15%가 높은 수준의 TIM-3 및 LAG-3을 발현하고, 반면 CHOL 및 KIRP 환자의 대략 11%가 높은 수준의 TIM-3 및 PDCD1을 발현한다. 표 16은 TIM-3을 CD73 요법과 조합하는 것으로부터 가장 많은 이익을 얻을 수 있는 적응증을 요약하고 있으며, GBM, SARC 및 LUAD가 상위 3위에 순위화되어 있다.
표 14: TCGA 적응증에 걸쳐, 이중 조합 요법에 대한 (전체 제75 백분위수 초과의) 높은 TIM-3 및 PDCD1 발현을 갖는 샘플의 퍼센트.
Figure pct00058
표 15: TCGA 적응증에 걸쳐, 이중 조합 요법에 대한 (전체 제75 백분위수 초과의) 높은 TIM-3 및 LAG-3 발현을 갖는 샘플의 퍼센트.
Figure pct00059
표 16: TCGA 적응증에 걸쳐, 이중 조합 요법에 대한 (전체 제75 백분위수 초과의) 높은 TIM-3 및 CD73 발현을 갖는 샘플의 퍼센트.
Figure pct00060
표 17 및 18은 TIM-3과 PDCD1 및 LAG-3 (표 17) 또는 MET (표 18)로부터 이익을 얻을 적응증을 강조한다. 어느 시나리오에서나, 삼중 조합물은 KIRC 및 폐 암종 (LUAD 및 LUSC) 및 MESO에 가장 유익할 것이다. TIM3과 PDCD1 및 LAG3을 사용한 삼중 조합물에 대한 분석 결과는, LAG3 또는 PDCD1을 사용한 이중 조합물 분석과, 삼중물이 유사한 적응증에 유익할 것이라는 점에서 비슷하지만, 20-30% 더 낮은 백분율을 나타낸다.
TIM-3 및 PDCD1 또는 LAG-3을 사용한 이중 조합물에 대해 관찰한 것과 유사하게, 3종 모두를 표적화하는 조합물은 KIRC 및 폐 암종 (LUAD 및 LUSC 및 MESO)에 가장 유익할 것이지만 (표 17 및 18), 이중 조합물의 경우에 비해 더 낮은 퍼센트의 환자 집단에 대해 유익할 것이다.
표 17: TCGA에 걸쳐 삼중 조합 요법에 대해 지명된 (전체 제75 백분위수 초과의) 높은 TIM-3, PDCD1 및 LAG-3 발현을 갖는 샘플의 퍼센트.
Figure pct00061
표 18: TCGA에 걸쳐 삼중 조합 요법에 대해 지명된 (전체 제75 백분위수 초과의) 높은 TIM-3, PDCD1 및 MET 발현을 갖는 샘플의 퍼센트.
Figure pct00062
요약
선택의 기초로 RNA 발현을 사용하여, 본 발명자들은 TIM-3과 LAG-3 또는 PDCD1을 표적화하거나 또는 3종 모두를 표적화하는 것이 TCGA에서 나타난 적어도 13종의 적응증의 10% 초과 및 KIRC, LUAD, LUSC 또는 MESO에 의해 이환된 환자의 30% 초과에 유익할 수 있다고 결정하였다. 이들 적응증이 높게 나타난 것은 정상 신장 및 폐 세포에서의 TIM3의 높은 발현의 결과일 수 있다. 유사하게, TIM-3과 CD73의 조합물은 GBM 환자의 대략 28%에 유익할 수 있지만, TIM-3은 또한 다른 기관과 비교하여 뇌 조직에서 중간 수준으로 발현되는 것으로 밝혀졌다.
실시예 6: CXCR2 억제제와 조합된 PDR001의 임상 연구
목적
본 연구의 1차 목적은 PDR001 체크포인트 억제제를 CXCR2 억제제, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염과 조합하여, 조합 요법을 위한 용량 및 스케줄을 확인하고, 이들 조합물의 안전성, 내약성, 약리학적 및 임상 활성을 예비적으로 평가하는 것이었다.
물질 및 방법
환자에게 체중 또는 체표면적에 의해서가 아니라 균일 규모로 투여하였다. CXCR2 억제제의 투여는 임상 방문 동안 PDR001 주입의 완료 직후에 이루어졌다. 환자를 400 mg PDR001로 4주마다 (즉, Q4W) 치료하였다. CXCR2 억제제를 1일 2회 대략 12시간 간격을 두고, 매일 거의 동일한 시간에 적어도 식사하기 1시간 전 또는 식사한지 2시간 후에 공복 상태에서 대략 240 mL의 물과 함께 경구로 투여하였다. 환자에게 의약을 씹지 않고 전체를 삼키도록 지시하였다. CXCR2 억제제를 75 mg의 출발 용량으로 BID, 각각의 28-일 주기에서 2주 투약/2주 휴약 또는 각각의 21-일 주기에서 1주 투약/2주 휴약으로 투여하였다. 내약성이 있는 경우, 용량을 150 mg BID 2주 투약/2주 휴약 또는 1주 투약/2주 휴약으로 증량할 수 있다. 연구 과정 동안 추가의 용량 수준 및/또는 중간 용량 수준을 첨가하는 것이 가능하다. 안전성, PK 또는 PD를 보다 잘 이해하기 위해 MTD 미만의 임의의 용량 수준에서 코호트를 추가할 수 있다. 소정 범위의 용량에 걸쳐 PK 및 PD 데이터를 수득하고 MTD/RDE를 확립하기 위해 MTD 미만의 다중 용량 수준을 동시에 평가할 수 있다. 필요한 것으로 간주되는 경우 CXCR2 억제제에 대해 덜 빈번한 스케줄을 또한 조사할 수 있다.
결과
이러한 연구 부문의 제1 코호트에서, 7명의 환자에게 PDR001을 400 mg Q4W 및 CXCR2 억제제, 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염을 75 mg BID, 2주 투약/2주 휴약으로 투여하였다. 2명의 환자는 DLT 평가 기간 (56일)을 완료하였고, 어떤 환자도 DLT가 발생하지 않았다.
본 출원의 실시양태
하기는 본 출원에 개시된 실시양태이다. 실시양태는 하기를 포함하나 이에 제한되지는 않는다:
1. 대상체에서 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, SERD 및 CDK4/6 억제제를 포함하는 조합물.
2. 대상체에게 PD-1 억제제, SERD 및 CDK4/6 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 에스트로겐 수용체 양성 (ER+) 암을 치료하는 방법.
3. 실시양태 1 또는 실시양태 2에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
4. 실시양태 1 내지 실시양태 3 중 어느 하나에 있어서, SERD가 LSZ102, 풀베스트란트, 브릴라네스트란트 또는 엘라세스트란트로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
5. 실시양태 1 내지 실시양태 4 중 어느 하나에 있어서, CDK4/6 억제제가 리보시클립, 아베마시클립 또는 팔보시클립으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
6. 대상체에서 췌장암 또는 결장직장암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제 및 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 조합물.
7. 대상체에게 PD-1 억제제, CXCR2 억제제 및 CSF-1/1R 결합제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 췌장암 또는 결장직장암을 치료하는 방법.
8. 실시양태 6 또는 실시양태 7에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
9. 실시양태 6 내지 실시양태 8 중 어느 하나에 있어서, CXCR2 억제제가 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 콜린 염, 다니릭신, 레파릭신 또는 나바릭신으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
10. 실시양태 6 내지 실시양태 9 중 어느 하나에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
11. 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제 및 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
12. 대상체에게 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제 및 제4 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
13. 실시양태 11 또는 실시양태 12에 있어서, 암이 췌장암 또는 결장직장암인 조합물 또는 방법.
14. 실시양태 11 내지 실시양태 13 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
15. 실시양태 11 내지 실시양태 14 중 어느 하나에 있어서, CXCR2 억제제가 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 콜린 염, 다니릭신, 레파릭신 또는 나바릭신으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
16. 실시양태 11 내지 실시양태 15 중 어느 하나에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
17. 실시양태 11 내지 실시양태 16 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
18. 실시양태 11 내지 실시양태 17 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
19. 실시양태 18에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
20. 실시양태 11 내지 실시양태 19 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
21. 실시양태 20에 있어서, c-MET 억제제가 JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 캅마티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
22. 실시양태 11 내지 실시양태 21 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 A2aR 길항제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
23. 실시양태 22에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
24. 대상체에서 췌장암 또는 결장직장암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, 및 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
25. 대상체에게 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, 및 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 췌장암 또는 결장직장암을 치료하는 방법.
26. 실시양태 24 또는 실시양태 25에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
27. 실시양태 24 내지 실시양태 26 중 어느 하나에 있어서, CXCR2 억제제가 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 콜린 염, 다니릭신, 레파릭신 또는 나바릭신으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
28. 실시양태 24 내지 실시양태 27 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
29. 실시양태 28에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-02인 조합물 또는 방법.
30. 실시양태 24 내지 실시양태 29 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
31. 실시양태 30에 있어서, c-MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
32. 실시양태 24 내지 실시양태 31 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 A2aR 길항제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
33. 실시양태 32에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
34. 대상체에서 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제, c-MET 억제제, TIM-3 억제제 또는 LAG-3 억제제 중 1, 2, 3, 4종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
35. 대상체에게 PD-1 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제, c-MET 억제제, TIM-3 억제제 또는 LAG-3 억제제 중 1, 2, 3, 4종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하는 방법.
36. 실시양태 34 또는 실시양태 35에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
37. 실시양태 34 내지 실시양태 36 중 어느 하나에 있어서, GITR 효능제가 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 또는 INBRX-110으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
38. 실시양태 34 내지 실시양태 37 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
39. 실시양태 38에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙인 조합물 또는 방법.
40. 실시양태 34 내지 실시양태 39 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 A2Ar 길항제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
41. 실시양태 40에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
42. 실시양태 34 내지 실시양태 41 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
43. 실시양태 42에 있어서, c-MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
44. 실시양태 34 내지 실시양태 43 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
45. 실시양태 44에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
46. 실시양태 34 내지 실시양태 45 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 LAG-3 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
47. 실시양태 46에 있어서, LAG-3 억제제가 LAG525, BMS-986016 또는 TSR-033로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
48. 암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
49. 대상체에게 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, GITR 효능제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 c-MET 억제제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
50. 실시양태 48 또는 실시양태 49에 있어서, 암이 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
51. 실시양태 48 내지 실시양태 50 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
52. 실시양태 48 내지 실시양태 51 중 어느 하나에 있어서, LAG-3 억제제가 LAG52, BMS-986016 또는 TSR-033로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
53. 실시양태 48 내지 실시양태 52 중 어느 하나에 있어서, GITR 효능제가 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 또는 INBRX-110으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
54. 실시양태 49 내지 실시양태 53 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
55. 실시양태 54에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙인 조합물 또는 방법.
56. 실시양태 48 내지 실시양태 54 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 A2aR 길항제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
57. 실시양태 56에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
58. 실시양태 48 내지 실시양태 55 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
59. 실시양태 58에 있어서, c-MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
60. 대상체에서 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상으로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
61. 대상체에게 PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1종 이상으로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 췌장암, 결장직장암 또는 흑색종을 치료하는 방법.
62. 실시양태 60 또는 실시양태 61에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인인 조합물 또는 방법.
63. 실시양태 60 내지 실시양태 62 중 어느 하나에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
64. 실시양태 60 내지 실시양태 63 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
65. 실시양태 64에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙인 조합물 또는 방법.
66. 실시양태 60 내지 실시양태 65 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
67. 실시양태 66에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
68. 대상체에서 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, c-MET 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
69. 대상체에게 PD-1 억제제, c-MET 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종을 치료하는 방법.
70. 실시양태 68 또는 실시양태 69에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
71. 실시양태 68 내지 실시양태 70 중 어느 하나에 있어서, MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
72. 실시양태 68 내지 실시양태 71 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
73. 실시양태 72에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙인 조합물 또는 방법.
74. 실시양태 68 내지 실시양태 73 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 A2aR 길항제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
75. 실시양태 74에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
76. 실시양태 68 내지 실시양태 75 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
77. 실시양태 76에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
78. 대상체에서 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, IDO 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 GITR 효능제 중 1, 2, 3, 4종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
79. 대상체에게 PD-1 억제제, IDO 억제제, 및 TGF-β 억제제, A2aR 길항제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 GITR 효능제 중 1, 2, 3, 4종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 췌장암, 결장직장암, 위암 또는 흑색종을 치료하는 방법.
80. 실시양태 78 또는 실시양태 79에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
81. 실시양태 78 내지 실시양태 80 중 어느 하나에 있어서, IDO 억제제가 에파카도스타트 (INCB24360), 인독시모드, α- NLG919 또는 F001287로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
82. 실시양태 78 내지 실시양태 81 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
83. 실시양태 82에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙인 조합물 또는 방법.
84. 실시양태 78 내지 실시양태 83 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 A2aR 길항제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
85. 실시양태 84에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
86. 실시양태 75 내지 실시양태 89 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
87. 실시양태 86에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
88. 실시양태 78 내지 실시양태 86 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
89. 실시양태 88에 있어서, c-MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
90. 실시양태 75 내지 실시양태 85 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 GITR 효능제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
91. 실시양태 90에 있어서, GITR 효능제가 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 또는 INBRX-110으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
92. 암을 치료하기 위한 PD-1 억제제, TIM-3 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
93. 대상체에게 PD-1 억제제, TIM-3 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
94. 실시양태 92 또는 실시양태 93에 있어서, 암이 췌장암 또는 결장암으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
95. 실시양태 92 내지 실시양태 94 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
96. 실시양태 92 내지 실시양태 95 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
97. 실시양태 92 내지 실시양태 96 중 어느 하나에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
98. 실시양태 92 내지 실시양태 97 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
99. 실시양태 98에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙인 조합물 또는 방법.
100. 실시양태 92 내지 실시양태 99 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
101. 실시양태 100에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
102. 대상체에서 결장암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, TIM-3 억제제, 및 STING 효능제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
103. 대상체에게 PD-1 억제제, TIM-3 억제제, 및 STING 효능제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 결장암을 치료하는 방법.
104. 실시양태 102 또는 실시양태 103에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
105. 실시양태 102 내지 실시양태 104 중 어느 하나에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
106. 실시양태 102 내지 실시양태 105 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 STING 효능제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
107. 실시양태 106에 있어서, STING 효능제가 MK-1454인 조합물 또는 방법.
108. 실시양태 102 내지 실시양태 107 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
109. 실시양태 108에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
110. 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 본원에 기재된 갈렉틴 억제제 중 1종 이상 및 추가의 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 치료제 중 1종 이상을 포함하는 조합물.
111. 암의 치료를 필요로 하는 대상체에게 본원에 기재된 갈렉틴 억제제 중 1종 이상 및 추가의 치료제, 예를 들어 본원에 기재된 치료제 중 1종 이상의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료를 필요로 하는 대상체에서 암을 치료하는 방법.
112. 실시양태 110 또는 실시양태 111에 있어서, 갈렉틴 억제제가 항-갈렉틴 (예를 들어, 항-갈렉틴-1 또는 항-갈렉틴-3) 항체 분자, GR-MD-02, 갈렉틴-3C, 안지넥스 또는 OTX-008로부터 선택된 것인 조성물 또는 방법.
113. 실시양태 110 내지 실시양태 112 중 어느 하나에 있어서, 항-갈렉틴 항체 분자가 단일특이적 항-갈렉틴-1 항체, 단일특이적 항-갈렉틴-3 항체 또는 이중특이적 항-갈렉틴-1 및 항-갈렉틴-3 항체로부터 선택된 것인 조성물 또는 방법.
114. 실시양태 110 내지 실시양태 113 중 어느 하나에 있어서, 갈렉틴 억제제가 단일특이적 항-갈렉틴-1 항체 및 단일특이적 항-갈렉틴-3 항체 분자를 포함하는 것인 조성물 또는 방법.
115. 실시양태 110 내지 실시양태 114 중 어느 하나에 있어서, 갈렉틴 억제제가 이중특이적 항-갈렉틴-1 및 항-갈렉틴-3 항체인 조성물 또는 방법.
116. 실시양태 110 내지 실시양태 115 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 PD-1 억제제를 포함하는 것인 조성물 또는 방법.
117. 실시양태 110 내지 실시양태 116 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001인 조성물 또는 방법.
118. 대상체에서 유방암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1b 억제제, MEK 억제제, GITR 효능제, A2aR 길항제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
119. 대상체에게 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1b 억제제, MEK 억제제, GITR 효능제, A2aR 길항제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 유방암을 치료하는 방법.
120. 실시양태 118 또는 실시양태 119에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
121. 실시양태 118 내지 실시양태 120 중 어느 하나에 있어서, LAG-3 억제제가 LAG525, BMS-986016 또는 TSR-033로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
122. 실시양태 118 내지 실시양태 121 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
123. 실시양태 122에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
124. 실시양태 118 내지 실시양태 123 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
125. 실시양태 124에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
126. 실시양태 118 내지 실시양태 125 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
127. 실시양태 126에 있어서, c-MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
128. 실시양태 118 내지 실시양태 127 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 IL-1b 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
129. 실시양태 128에 있어서, IL-1b 억제제가 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
130. 실시양태 118 내지 실시양태 129 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 MEK 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
131. 실시양태 130에 있어서, MEK 억제제가 트라메티닙, 셀루메티닙, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 또는 G02443714로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
132. 실시양태 118 내지 실시양태 129 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 GITR 효능제를 포함하고, 임의로 GITR 효능제가 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 또는 INBRX-110으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
133. 실시양태 118 내지 실시양태 129 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 A2aR 길항제를 포함하고, 임의로 A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
134. 실시양태 118 내지 실시양태 133 중 어느 하나에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암 (TNBC), 예를 들어 진행성 또는 전이성 TNBC인 조합물 또는 방법.
135. 실시양태 118 내지 실시양태 129 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
136. 실시양태 135에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
137. 대상체에서 유방암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, CSF-1/1R 결합제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 IL-1b 억제제 중 1, 2, 3종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
138. 대상체에게 PD-1 억제제, CSF-1/1R 결합제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 IL-1b 억제제 중 1, 2, 3종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 유방암을 치료하는 방법.
139. 실시양태 137 또는 실시양태 138에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
140. 실시양태 137 내지 실시양태 139 중 어느 하나에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
141. 실시양태 137 내지 실시양태 140 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
142. 실시양태 141에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
143. 실시양태 137 내지 실시양태 142 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
144. 실시양태 143에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
145. 실시양태 137 내지 실시양태 144 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
146. 실시양태 145에 있어서, c-MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
147. 실시양태 137 내지 실시양태 146 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 IL-1b 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
148. 실시양태 147에 있어서, IL-1b 억제제가 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
149. 실시양태 137 내지 실시양태 148 중 어느 하나에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암인 조합물 또는 방법.
150. 대상체에서 유방암, 결장직장암, 췌장암 또는 위식도암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1b 억제제, IL-15/IL15RA 복합체 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2, 3, 4, 5종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
151. 대상체에게 PD-1 억제제, A2aR 길항제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1b 억제제, IL-15/IL15RA 복합체 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2, 3, 4, 5종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 유방암, 결장직장암, 췌장암 또는 위식도암을 치료하는 방법.
152. 실시양태 150 또는 실시양태 151에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인인 조합물 또는 방법.
153. 실시양태 150 내지 실시양태 152 중 어느 하나에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
154. 실시양태 150 내지 실시양태 153 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
155. 실시양태 154에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
156. 실시양태 150 내지 실시양태 155 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
157. 실시양태 156에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
158. 실시양태 150 내지 실시양태 157 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
159. 실시양태 158에 있어서, c-MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
160. 실시양태 150 내지 실시양태 159 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 IL-1b 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
161. 실시양태 160에 있어서, IL-1b 억제제가 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
162. 실시양태 150 내지 실시양태 161 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 IL-15/IL-15RA 복합체를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
163. 실시양태 162에 있어서, IL-15/IL-15RA 복합체가 NIZ985, ATL-803 또는 CYP0150으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
164. 실시양태 150 내지 실시양태 163 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
165. 실시양태 164에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
166. 실시양태 150 내지 실시양태 165 중 어느 하나에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암인 조합물 또는 방법.
167. 실시양태 150 내지 실시양태 165 중 어느 하나에 있어서, 결장직장암이 MSS 결장직장암인 조합물 또는 방법.
168. 대상체에서 결장직장암, 췌장암 또는 위식도암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, IL-1b 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-15/IL15RA 복합체 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2, 3, 4종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
169. 대상체에게 PD-1 억제제, IL-1b 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-15/IL15RA 복합체 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2, 3, 4종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 결장직장암, 췌장암 또는 위식도암을 치료하는 방법.
170. 실시양태 168 또는 실시양태 169에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
171. 실시양태 168 내지 실시양태 170 중 어느 하나에 있어서, IL-1b 억제제가 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
172. 실시양태 168 내지 실시양태 171 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
173. 실시양태 172에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
174. 실시양태 168 내지 실시양태 173 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 IL-15/IL-15RA 복합체를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
175. 실시양태 174에 있어서, IL-15/IL-15RA 복합체가 NIZ985, ATL-803 또는 CYP0150으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
176. 실시양태 168 내지 실시양태 175 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
177. 실시양태 176에 있어서, c-MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
178. 실시양태 168 내지 실시양태 177 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
179. 실시양태 178에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
180. 실시양태 168 내지 실시양태 177 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
181. 실시양태 178에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
182. 실시양태 168 내지 실시양태 181 중 어느 하나에 있어서, 결장직장암이 MSS 결장직장암인 조합물 또는 방법.
183. 대상체에서 결장직장암, 췌장암 또는 위식도암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, MEK 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-15/IL15RA 복합체 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2, 3, 4종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
184. 대상체에게 PD-1 억제제, MEK 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-15/IL15RA 복합체 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2, 3, 4종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 결장직장암, 췌장암 또는 위식도암을 치료하는 방법.
185. 실시양태 183 또는 실시양태 184에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
186. 실시양태 183 내지 실시양태 185 중 어느 하나에 있어서, MEK 억제제가 트라메티닙, 셀루메티닙, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 또는 G02443714로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
187. 실시양태 183 내지 실시양태 186 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
188. 실시양태 187에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
189. 실시양태 183 내지 실시양태 188 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 IL-15/IL-15RA 복합체를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
190. 실시양태 189에 있어서, IL-15/IL-15RA 복합체가 NIZ985, ATL-803 또는 CYP0150으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
191. 실시양태 183 내지 실시양태 190 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
192. 실시양태 191에 있어서, c-MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
193. 실시양태 183 내지 실시양태 192 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
194. 실시양태 193에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
195. 실시양태 183 내지 실시양태 194 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
196. 실시양태 195에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
197. 실시양태 183 내지 실시양태 196 중 어느 하나에 있어서, 결장직장암이 MSS 결장직장암인 조합물 또는 방법.
198. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 억제제, 결합제, 효능제, 길항제 또는 추가의 치료제가 단일 조성물로 함께 투여되거나 또는 2종 이상의 상이한 조성물 또는 투여 형태로 개별적으로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
199. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제가 약 200 mg 내지 약 400 mg의 용량으로 3주마다 1회 사용되는 것인 조합물 또는 방법.
200. 실시양태 199에 있어서, PD-1 억제제가 약 300 mg의 용량으로 3주마다 1회 사용되는 것인 조합물 또는 방법.
201. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제가 약 300 mg 내지 약 500 mg의 용량으로 4주마다 1회 사용되는 것인 조합물 또는 방법.
202. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, PD-1 억제제가 약 400 mg의 용량으로 4주마다 1회 사용되는 것인 조합물 또는 방법.
203. 대상체에서 결장직장암, 췌장암 또는 위식도암을 치료하는데 사용하기 위한 IL-1b 억제제, A2AR 길항제, 및 추가의 치료제, 예를 들어 IL-15/IL15Ra 복합체를 포함하는 조합물.
204. 대상체에게 IL-1b 억제제, A2AR 길항제, 및 추가의 치료제, 예를 들어 IL-15/IL15Ra 복합체의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 결장직장암, 췌장암 또는 위식도암을 치료하는 방법.
205. 실시양태 203 또는 실시양태 204에 있어서, IL-1b 억제제가 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
206. 실시양태 203 또는 실시양태 204에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
207. 실시양태 202 내지 실시양태 206 중 어느 하나에 있어서, 추가의 작용제가 IL-15/IL-15Ra 복합체를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
208. 실시양태 207에 있어서, IL-15/IL-15Ra 복합체가 NIZ985, ATL-803 또는 CYP0150으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
209. 암을 치료하는데 사용하기 위한 IL-1b 억제제, A2AR 길항제, 및 IL-15/IL-15Ra 복합체 또는 TGF-β 억제제 중 하나 또는 둘 다로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
210. 대상체에게 IL-1b 억제제, A2AR 길항제, 및 IL-15/IL-15Ra 복합체 또는 TGF-β 억제제 중 하나 또는 둘 다로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
211. 실시양태 209 또는 실시양태 210에 있어서, IL-1b 억제제가 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
212. 실시양태 209 또는 실시양태 210에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
213. 실시양태 208 내지 실시양태 212 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 IL-15/IL-15Ra 복합체를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
214. 실시양태 213에 있어서, IL-15/IL-15Ra 복합체가 NIZ985, ATL-803 또는 CYP0150으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
215. 실시양태 208 내지 실시양태 212 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
216. 실시양태 215에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
217. 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 IL-15/IL-15Ra 복합체, TGF-β 억제제, 및 IL-1b 억제제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 하나 또는 둘 다로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
218. 대상체에게 IL-15/IL-15Ra 복합체, TGF-β 억제제, 및 IL-1b 억제제, CSF-1/1R 결합제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1, 2, 3종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
219. 실시양태 217 또는 실시양태 218에 있어서, IL-15/IL-15Ra 복합체가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
220. 실시양태 217 또는 실시양태 218에 있어서, TGF-β 억제제가 NIZ985, ATL-803 또는 CYP0150으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
221. 실시양태 217 내지 실시양태 220 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 IL-1b 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
222. 실시양태 221에 있어서, IL-1b 억제제가 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
223. 실시양태 216 내지 실시양태 220 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
224. 실시양태 223에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
225. 실시양태 216 내지 실시양태 220 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
226. 실시양태 225에 있어서, c-MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
227. 실시양태 216 내지 실시양태 220 중 어느 하나에 있어서, 추가의 치료제가 A2aR 길항제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
228. 실시양태 227에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
229. 실시양태 208 내지 실시양태 228 중 어느 하나에 있어서, 암이 결장직장암, 췌장암 또는 위식도암으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
230. 실시양태 229에 있어서, 결장직장암이 MSS 결장직장암인 조합물 또는 방법.
231. 대상체에서 결장직장암, 폐암, 췌장암 또는 유방암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제 및 CXCR2 억제제를 포함하는 조합물.
232. 대상체에게 PD-1 억제제 및 CXCR2 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 결장직장암, 폐암, 췌장암 또는 유방암을 치료하는 방법.
233. 실시양태 231 또는 실시양태 232에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
234. 실시양태 231 내지 실시양태 233 중 어느 하나에 있어서, CXCR2 억제제가 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 콜린 염, 다니릭신, 레파릭신 또는 나바릭신으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
235. 실시양태 231 내지 실시양태 234 중 어느 하나에 있어서, CXCR2 억제제가 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염인 조합물 또는 방법.
236. 실시양태 231 내지 실시양태 235 중 어느 하나에 있어서, CXCR2 억제제가 4주 주기에서 2주 동안 1일 2회 투여되고, 여기서 각각의 용량이 75 mg인 조합물 또는 방법.
237. 실시양태 231 내지 실시양태 235 중 어느 하나에 있어서, CXCR2 억제제가 4주 주기에서 2주 동안 1일 2회 투여되고, 여기서 각각의 용량이 150 mg인 조합물 또는 방법.
238. 실시양태 231 내지 실시양태 237 중 어느 하나에 있어서, CXCR2 억제제가 경구로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
239. 실시양태 231 내지 실시양태 238 중 어느 하나에 있어서, 결장직장암이 MSS 결장직장암인 조합물 또는 방법.
240. 실시양태 231 내지 실시양태 238 중 어느 하나에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암 (NSCLC)인 조합물 또는 방법.
241. 실시양태 231 내지 실시양태 238 중 어느 하나에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암 (TNBC)인 조합물 또는 방법.
242. 실시양태 231 내지 실시양태 241 중 어느 하나에 있어서, 조합물이 CSF-1/1R 결합제를 추가로 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
243. 실시양태 242에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008인 조합물 또는 방법.
244. 실시양태 242에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110인 조합물 또는 방법.
245. 실시양태 242에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 BLZ945인 조합물 또는 방법.
246. 상기 실시양태 중 어느 하나에 있어서, 억제제, 결합제, 효능제, 길항제 또는 추가의 치료제가 항체 분자를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
247. 상기 실시양태 중 어느 하나의 조합물을 포함하는 제약 조성물 또는 투여 제제.
248. 실시양태 247에 있어서, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 흑색종, 위암, 폐암 또는 ER+ 암으로부터 선택된 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물 또는 투여 제제.
249. 실시양태 248에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암 (TNBC), 예를 들어 진행성 또는 전이성 TNBC인 제약 조성물 또는 투여 제제.
250. 실시양태 248에 있어서, 결장직장암이 MSS 결장직장암인 제약 조성물 또는 투여 제제.
251. 실시양태 248에 있어서, 폐암이 NSCLC인 제약 조성물 또는 투여 제제.
참조로 포함
본원에 언급된 모든 공개, 특허 및 수탁 번호는 각각의 개별 공개 또는 특허가 참조로 포함되는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 지시된 것처럼 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
등가물
본 발명의 구체적 실시양태가 논의되었지만, 상기 명세서는 예시적이며, 제한적인 것은 아니다. 본 발명의 많은 변형은 본 명세서 및 하기 청구범위를 검토하는 경우 관련 기술분야의 통상의 기술자에게 분명해질 것이다. 본 발명의 전체 범주는 청구범위를 그의 전체 등가물 범주와 함께 참조하고, 명세서를 이러한 변형과 함께 참조함으로써 결정되어야 한다.
SEQUENCE LISTING <110> NOVARTIS AG <120> COMBINATION THERAPIES <130> C2160-7021WO <140> <141> <150> 62/703,736 <151> 2018-07-26 <150> 62/645,588 <151> 2018-03-20 <150> 62/587,370 <151> 2017-11-16 <160> 2002 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <400> 1 000 <210> 2 <400> 2 000 <210> 3 <400> 3 000 <210> 4 <400> 4 000 <210> 5 <400> 5 000 <210> 6 <400> 6 000 <210> 7 <400> 7 000 <210> 8 <400> 8 000 <210> 9 <400> 9 000 <210> 10 <400> 10 000 <210> 11 <400> 11 000 <210> 12 <400> 12 000 <210> 13 <400> 13 000 <210> 14 <400> 14 000 <210> 15 <400> 15 000 <210> 16 <400> 16 000 <210> 17 <400> 17 000 <210> 18 <400> 18 000 <210> 19 <400> 19 000 <210> 20 <400> 20 000 <210> 21 <400> 21 000 <210> 22 <400> 22 000 <210> 23 <400> 23 000 <210> 24 <400> 24 000 <210> 25 <400> 25 000 <210> 26 <400> 26 000 <210> 27 <400> 27 000 <210> 28 <400> 28 000 <210> 29 <400> 29 000 <210> 30 <400> 30 000 <210> 31 <400> 31 000 <210> 32 <400> 32 000 <210> 33 <400> 33 000 <210> 34 <400> 34 000 <210> 35 <400> 35 000 <210> 36 <400> 36 000 <210> 37 <400> 37 000 <210> 38 <400> 38 000 <210> 39 <400> 39 000 <210> 40 <400> 40 000 <210> 41 <400> 41 000 <210> 42 <400> 42 000 <210> 43 <400> 43 000 <210> 44 <400> 44 000 <210> 45 <400> 45 000 <210> 46 <400> 46 000 <210> 47 <400> 47 000 <210> 48 <400> 48 000 <210> 49 <400> 49 000 <210> 50 <400> 50 000 <210> 51 <400> 51 000 <210> 52 <400> 52 000 <210> 53 <400> 53 000 <210> 54 <400> 54 000 <210> 55 <400> 55 000 <210> 56 <400> 56 000 <210> 57 <400> 57 000 <210> 58 <400> 58 000 <210> 59 <400> 59 000 <210> 60 <400> 60 000 <210> 61 <400> 61 000 <210> 62 <400> 62 000 <210> 63 <400> 63 000 <210> 64 <400> 64 000 <210> 65 <400> 65 000 <210> 66 <400> 66 000 <210> 67 <400> 67 000 <210> 68 <400> 68 000 <210> 69 <400> 69 000 <210> 70 <400> 70 000 <210> 71 <400> 71 000 <210> 72 <400> 72 000 <210> 73 <400> 73 000 <210> 74 <400> 74 000 <210> 75 <400> 75 000 <210> 76 <400> 76 000 <210> 77 <400> 77 000 <210> 78 <400> 78 000 <210> 79 <400> 79 000 <210> 80 <400> 80 000 <210> 81 <400> 81 000 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Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 241 Ser Tyr Glu Leu Thr Gln Pro Pro Ser Val Ser Val Ala Pro Gly Gln 1 5 10 15 Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Ala Asn Asp Ile Gly Ser Lys Ser Val 20 25 30 His Trp Tyr Gln Gln Lys Ala Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Val Ser 35 40 45 Glu Asp Ile Ile Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Ile Ser Gly Ser 50 55 60 Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Val Glu Ala Gly 65 70 75 80 Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Arg Asp Ser Asp Gln 85 90 95 Tyr Val Phe Gly Thr Gly Thr Lys Val Thr Val Leu Gly 100 105 <210> 242 <400> 242 000 <210> 243 <400> 243 000 <210> 244 <400> 244 000 <210> 245 <400> 245 000 <210> 246 <400> 246 000 <210> 247 <400> 247 000 <210> 248 <400> 248 000 <210> 249 <400> 249 000 <210> 250 <400> 250 000 <210> 251 <400> 251 000 <210> 252 <400> 252 000 <210> 253 <400> 253 000 <210> 254 <400> 254 000 <210> 255 <400> 255 000 <210> 256 <400> 256 000 <210> 257 <400> 257 000 <210> 258 <400> 258 000 <210> 259 <400> 259 000 <210> 260 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Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe 35 40 45 Ser Val Tyr Gly Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu 50 55 60 Glu Trp Val Ala Ile Ile Trp Tyr Asp Gly Asp Asn Gln Tyr Tyr Ala 65 70 75 80 Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn 85 90 95 Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val 100 105 110 Tyr Tyr Cys Ala Arg Asp Leu Arg Thr Gly Pro Phe Asp Tyr Trp Gly 115 120 125 Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser 130 135 <210> 2002 <211> 126 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <221> source <223> /note="Description of Artificial Sequence: Synthetic polypeptide" <400> 2002 Met Leu Pro Ser Gln Leu Ile Gly Phe Leu Leu Leu Trp Val Pro Ala 1 5 10 15 Ser Arg Gly Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Asp Phe Gln Ser Val 20 25 30 Thr Pro Lys Glu Lys Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile 35 40 45 Gly Ser Ser Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Asp Gln Ser Pro Lys 50 55 60 Leu Leu Ile Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Phe Ser Gly Val Pro Ser Arg 65 70 75 80 Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser 85 90 95 Leu Glu Ala Glu Asp Ala Ala Ala Tyr Tyr Cys His Gln Ser Ser Ser 100 105 110 Leu Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys 115 120 125

Claims (68)

  1. 대상체에서 췌장암 또는 결장직장암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제 및 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 조합물.
  2. 대상체에게 PD-1 억제제, CXCR2 억제제 및 CSF-1/1R 결합제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 췌장암 또는 결장직장암을 치료하는 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 억제제가 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 콜린 염, 다니릭신, 레파릭신 또는 나바릭신으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  6. 대상체에서 암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제 및 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
  7. 대상체에게 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, CSF-1/1R 결합제 및 제4 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 암을 치료하는 방법.
  8. 제6항 또는 제7항에 있어서, 암이 췌장암 또는 결장직장암인 조합물 또는 방법.
  9. 제6항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  10. 제6항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 억제제가 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 콜린 염, 다니릭신, 레파릭신 또는 나바릭신으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  11. 제6항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  12. 제6항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  13. 제6항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  14. 제13항에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  15. 제6항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  16. 제15항에 있어서, c-MET 억제제가 JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 캅마티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  17. 제6항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 A2aR 길항제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  18. 제17항에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  19. 대상체에서 췌장암 또는 결장직장암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, 및 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
  20. 대상체에게 PD-1 억제제, CXCR2 억제제, 및 TIM-3 억제제, c-MET 억제제 또는 A2aR 길항제 중 1, 2종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 췌장암 또는 결장직장암을 치료하는 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  22. 제19항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 억제제가 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 콜린 염, 다니릭신, 레파릭신 또는 나바릭신으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  24. 제23항에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-02인 조합물 또는 방법.
  25. 제19항 내지 제24항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  26. 제25항에 있어서, c-MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  27. 제19항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 A2aR 길항제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  28. 제27항에 있어서, A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  29. 대상체에서 유방암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1b 억제제, MEK 억제제, GITR 효능제, A2aR 길항제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제를 포함하는 조합물.
  30. 대상체에게 PD-1 억제제, LAG-3 억제제, 및 TGF-β 억제제, TIM-3 억제제, c-MET 억제제, IL-1b 억제제, MEK 억제제, GITR 효능제, A2aR 길항제 또는 CSF-1/1R 결합제 중 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7종 또는 모두로부터 선택된 추가의 치료제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 유방암을 치료하는 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  32. 제29항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, LAG-3 억제제가 LAG525, BMS-986016 또는 TSR-033으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  33. 제29항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 TGF-β 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  34. 제33항에 있어서, TGF-β 억제제가 XOMA 089 또는 프레솔리무맙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  35. 제29항 내지 제34항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 TIM-3 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  36. 제35항에 있어서, TIM-3 억제제가 MBG453 또는 TSR-022로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  37. 제29항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 c-MET 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  38. 제37항에 있어서, c-MET 억제제가 캅마티닙 (INC280), JNJ-3887605, AMG 337, LY2801653, MSC2156119J, 크리조티닙, 티반티닙 또는 골바티닙으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  39. 제29항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 IL-1b 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  40. 제39항에 있어서, IL-1b 억제제가 카나키누맙, 게보키주맙, 아나킨라 또는 릴로나셉트로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  41. 제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 MEK 억제제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  42. 제41항에 있어서, MEK 억제제가 트라메티닙, 셀루메티닙, AS703026, BIX 02189, BIX 02188, CI-1040, PD0325901, PD98059, U0126, XL-518, G-38963 또는 G02443714로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  43. 제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 GITR 효능제를 포함하고, 임의로 GITR 효능제가 GWN323, BMS-986156, MK-4166, MK-1248, TRX518, INCAGN1876, AMG 228 또는 INBRX-110으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  44. 제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 A2aR 길항제를 포함하고, 임의로 A2aR 길항제가 PBF509 (NIR178), CPI444/V81444, AZD4635/HTL-1071, 비파데난트, GBV-2034, AB928, 테오필린, 이스트라데필린, 토자데난트/SYN-115, KW-6356, ST-4206 또는 프렐라데난트/SCH 420814로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  45. 제29항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암 (TNBC), 예를 들어 진행성 또는 전이성 TNBC인 조합물 또는 방법.
  46. 제29항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 추가의 치료제가 CSF-1/1R 결합제를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  47. 제46항에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  48. 대상체에서 결장직장암, 폐암, 췌장암 또는 유방암을 치료하는데 사용하기 위한 PD-1 억제제 및 CXCR2 억제제를 포함하는 조합물.
  49. 대상체에게 PD-1 억제제 및 CXCR2 억제제의 조합물을 투여하는 것을 포함하는, 대상체에서 결장직장암, 폐암, 췌장암 또는 유방암을 치료하는 방법.
  50. 제48항 또는 제49항에 있어서, PD-1 억제제가 PDR001, 니볼루맙, 펨브롤리주맙, 피딜리주맙, MEDI0680, REGN2810, TSR-042, PF-06801591, BGB-A317, BGB-108, INCSHR1210 또는 AMP-224로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  51. 제48항 내지 제50항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 억제제가 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 또는 그의 콜린 염, 다니릭신, 레파릭신 또는 나바릭신으로부터 선택된 것인 조합물 또는 방법.
  52. 제48항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 억제제가 6-클로로-3-((3,4-디옥소-2-(펜탄-3-일아미노)시클로부트-1-엔-1-일)아미노)-2-히드록시-N-메톡시-N-메틸벤젠술폰아미드 콜린 염인 조합물 또는 방법.
  53. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 억제제가 4주 주기에서 2주 동안 1일 2회 투여되고, 여기서 각각의 용량이 75 mg인 조합물 또는 방법.
  54. 제48항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 억제제가 4주 주기에서 2주 동안 1일 2회 투여되고, 여기서 각각의 용량이 150 mg인 조합물 또는 방법.
  55. 제48항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, CXCR2 억제제가 경구로 투여되는 것인 조합물 또는 방법.
  56. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 결장직장암이 MSS 결장직장암인 조합물 또는 방법.
  57. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 폐암이 비소세포 폐암 (NSCLC)인 조합물 또는 방법.
  58. 제48항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암 (TNBC)인 조합물 또는 방법.
  59. 제48항 내지 제58항 중 어느 한 항에 있어서, 조합물이 CSF-1/1R 결합제를 추가로 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  60. 제59항에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110, BLZ945, 펙시다르티닙, 에막투주맙 또는 FPA008인 조합물 또는 방법.
  61. 제59항에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 MCS110인 조합물 또는 방법.
  62. 제59항에 있어서, CSF-1/1R 결합제가 BLZ945인 조합물 또는 방법.
  63. 제1항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 억제제, 결합제, 효능제, 길항제 또는 추가의 치료제가 항체 분자를 포함하는 것인 조합물 또는 방법.
  64. 제1항 내지 제63항 중 어느 한 항의 조합물을 포함하는 제약 조성물 또는 투여 제제.
  65. 제64항에 있어서, 유방암, 췌장암, 결장직장암, 흑색종, 위암, 폐암 또는 ER+ 암으로부터 선택된 암의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물 또는 투여 제제.
  66. 제65항에 있어서, 유방암이 삼중 음성 유방암 (TNBC), 예를 들어 진행성 또는 전이성 TNBC인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  67. 제65항에 있어서, 결장직장암이 MSS 결장직장암인 제약 조성물 또는 투여 제제.
  68. 제65항에 있어서, 폐암이 NSCLC인 제약 조성물 또는 투여 제제.
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