PL182617B1 - Nowe pochodne hydroksylowe związków typu azetydynonu, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca przeznaczona do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu - Google Patents

Nowe pochodne hydroksylowe związków typu azetydynonu, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca przeznaczona do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu

Info

Publication number
PL182617B1
PL182617B1 PL94313589A PL31358994A PL182617B1 PL 182617 B1 PL182617 B1 PL 182617B1 PL 94313589 A PL94313589 A PL 94313589A PL 31358994 A PL31358994 A PL 31358994A PL 182617 B1 PL182617 B1 PL 182617B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
phenyl
azetidinone
formula
group
cholesterol
Prior art date
Application number
PL94313589A
Other languages
English (en)
Other versions
PL313589A1 (en
Inventor
Stuart B. Rosenblum
Sundeep Dugar
Duane A. Burnett
John W. Clader
Brian A. Mckittrick
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26799377&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL182617(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of PL313589A1 publication Critical patent/PL313589A1/xx
Publication of PL182617B1 publication Critical patent/PL182617B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D205/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with one oxygen atom directly attached in position 2, e.g. beta-lactams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Dental Preparations (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Transition And Organic Metals Composition Catalysts For Addition Polymerization (AREA)

Abstract

1. Nowe pochodne hydroksylowe zwiazków typu azetydynonu o wzorze I lub ich farmaceutycznie dozwolone sole, w którym to wzorze: Ar1 oznacza fenyl, naftyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lub grupa (C 1-C4)alkoksy-(C 1-C4 )alkoksylowa; Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupa(C1 -C4 )alkoksylowa lub atomem chlorowca; Ar3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupa OH, (C1 -C 4 )alkoksylowa lub -OC(O)CH3 ; Xm i Zp kazde oznacza wiazanie; Yn oznacza wiazanie, grupe metylenowa lub etylenowa; R i R2 sa, niezaleznie, wybrane z grupy obejmujacej OH i C 1 -C4 -alkilokarbonyloksy; R1 oznacza atom wodoru lub grupe fenylowa; R3 oznacza atom wodoru, i jeden z symboli q i r oznacza 0, a drugi oznacza 1. PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są nowe pochodne hydroksylowe związków typu azetydynonu o wzorze I;
R R2
AH-K^C^-fC)^___^Ar3
R1 R3 'Ί |
J--N 0 V wzórl lub ich farmaceutycznie dozwolone sole, w którym to wzorze:
Ar1 oznacza fenyl, naftyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lub grupą (C1-C4)alkoksy-(C ] -C4)alkoksylową
Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą (C(-C4)alkoksylową lub atomem chlorowca;
Ar3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą OH, (Ć]-C4)alkoksylową lub -OC(O)CH3;
Xm i Żp każde oznacza wiązanie;
Yn oznacza wiązanie, grupę metylenową lub etylenową;
R i R2 są niezależnie, wybrane z grupy obejmującej OH i (C1-C4)alkilokarbonyloksy;
R1 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową
R3 oznacza atom wodoru, i jeden z symboli q i r oznacza 0, a drugi oznacza 1.
Zgodnie ze swą jeszcze inną cechą znamienną wynalazek niniejszy dotyczy kompozycji farmaceutycznej, zawierającej związek o wzorze I w ilości skutecznej obniżania poziomu cholesterolu w surowicy krwi, w farmaceutycznie dozwolonym nośniku.
182 617
Korzystne związki według wynalazku wybiera się z grupy obejmującej:
rel-3 (R)-(2(R)-hydroksy-2-fenyloetylo)-4(R)-(4-metoksyfenylo)-1 -fenylo-2-azetydynon, rel-3 (R)-(2(R)-hydroksy-2-fenyloetylo)-4(Ś)-(4-metoksyfenylo)-l-fenylo-2-azety dynon, 3(S)-(l(S)-hydroksy-3-fenylopropylo)-4(S)-(4-metoksy feny lo)-l-fenylo-2-azety dynon, 3(S)-(l(R)-hydroksy-3-fenylopropylo)-4(S)-(4-metoksyfenylo)-l-fenylo-2-azetydynon, 3(R)-( 1 (R)-hydroksy-3-fenylopropylo)-4(S)-(4-metoksyfenylo)-1 -fenylo-2-azetydynon, 3 (R)-(3 (R)-hydroksy-3 -fenylopropylo)-1,4(S)-(4-metoksy fenylo)-1 -feny lo-2-azety dynon, 3(R)-(3(S)-hydroksy-3-fenylopropylo)-l,4(S)-bis-(4-metoksyfenylo)-l-fenylo-2-azetydynon,
4(S)-(4-hydroksyfenylo)-3(R)-(3(R)-hydroksy-3-fenylopropylo)-l-(4-metoksyfenylo)-1 -fenylo-2-azety dynon,
4(S)-(4-hydroksyfenylo)-3(R)-(3(S)-hy droksy-3-fenylopropylo)- l-(4-metoksy fenylo)-2-azetydynon, rel-3(R)-[3(RS)-hydroksy-3-[4-(metoksymetoksy)fenylo]propylo]-l,4(S)-bis-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynon, l-(4-fluorofenylo)-3-(R)-[3(S)-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo)]-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon, l-(4-fluorofenylo)-3-(R)-[3(R)-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo)]-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon,
4(S)-[4-(acetyloksy)fenylo]-3(R)-(3(R)-hydroksy-3-fenylopropylo)-l-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynon,
4(S)-[4-(acetyloksy)fenylo]-3(R)-(3(S)-hydroksy-3-fenylopropylo)-l-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynon,
3(R)-[3(R)-(acetyloksy)-3-fenylopropylo]-l,4(S)-bis-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynon, 3(R)-[3(S)-(acetyloksy)-3-fenylopropylo]-l,4(S)-bis-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynon, 3(R)-[3(R)-(acetyloksy)-3-)4-fluorofenylo)propylo]-4(S)-[4-(acetyloksy)fenylo]-l-(4-fluorofenylo)-2-azetydynon,
3(R)-[3(S)-(acetyloksy)-3-(4-fluorofenylo)propylo]4(S)-[4-(acetyloksy)fenylo]-l-(4-fluorofenylo)-2-azetydynon,
3(R)-[3(R)-(acetyloksy)-3-(4-chlorofenylo)propylo]4(S)-[4-(acetyloksy)fenylo]-l-(4-chlorofenylo)-2-azetydynon,
3(R)-[3(Ś)-(acetyloksy)-3-(4-chlorofenylo)propylo]4(S)-[4-(acetyloksy)fenylo]-l-(4-chlorofenylo)-2-azetydynon, oraz rei 1 -(4-fluorofenylo)-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-3(R)-(l (R)-hydroksy-3-fenylopropylo)-2-azetydynon.
Korzystnymi związkami według wynalazku są związki:
rel-3 (R)- [(S)-hydroksy-(2-naftalenylo)mety lo] -4(S)-(4-metoksy feny lo)-1 -fenylo-2-azetydynon i rel-3(R)-[(R)-hydroksy-(2-naftalenylo)metylo]-4(S)-(4-metoksyfenylo)-l-fenylo-2-azetydynon.
Najkorzystniejszym związkiem według wynalazku jest l-(4-fluorofenylo)-3(R)-[3(SX4-fluon> fenylo)-3-hydroksypropylo)]-4(S)-[4-(fenylometoksy)fenylo]-2-azetydynon.
Przedmiotem wynalazku jest również kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu, zawierająca w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku substancję czynną charakteryzującą się tym, że jako substancję czynną zawiera, w ilości skutecznej związek o wzorze I albo jego farmaceutycznie dozwoloną sól, w którym to wzorze
Ar1 oznacza fenyl, naftyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lub grupą(C1-C4)alkoksy-(C!-C4)alkoksylową;
Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą C]-C4-alkoksyIową lub atomem chlorowca;
182 617
Ar3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą OH, (C]-C4)alkoksylową lub -OC(O)CH3;
Xm i Zp każde oznacza wiązanie;
Yn oznacza wiązanie, grupę metylenową lub etylenową;
R i R2 są, niezależnie, wybrane z grupy obejmującej OH i (C1-C4)alkilokarbonyloksy;
R1 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;
R3 oznacza atom wodoru, i jeden z symboli q i r oznacza 0, a drugi oznacza 1.
Wynalazek niniejszy stosuje się do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu oraz w sposobie leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic, polegającego na podawaniu ssakowi potrzebującemu leczenia tego rodzaju kompozycji farmaceutycznej zawierającej jako substancję czynną hydroksylową pochodną związku typu azetydynonu o wzorze I, będącej inhibitorem wchłaniania cholesterolu.
Zgodnie z jeszcze inną swą cechą znamienną, wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania pewnych związków o wzorze I.
Sposób wytwarzania związku o wzorze IA:
R OH
Ar'-xm-(C)q-Yn-ę-zp
R' R3
Ar3 wzór IA w którym:
Ar1 oznacza fenyl, naftyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lub grupą (C]-C4)alkoksy-(C । -C4)alkoksy Iową;
Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą (Cj-CJalkoksyIową lub atomem chlorowca;
Ar3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą OH, (Ć]-C4)alkoksylową lub -OC(O)CH3;
Xm i Zp każde oznacza wiązanie;
Yn oznacza wiązanie, grupę metylenową lub etylenową;
R i R2 są, niezależnie, wybrane z grupy obejmującej OH i (C]-C4)alkilokarbonyloksy;
R1 oznacza atom wodoru, i jeden z symboli q i r oznacza 0, a drugi oznacza 1, charakteryzuje się tym, że:
(a) poddaje się reakcji z mocną zasadą w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym lakton o wzorze:
(CR'R1)q
Ar10 w którym Xm, Yn, Z , R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie, R' oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową, i Ar1* oznacza Ar* i ma znaczenie jak powyżej zdefiniowano, oraz gdzie
182 617 mocna zasada wybrana jest spośród metaloamidu, alkilolitu, wodorku metalu, alkoholanu metalu, halogenku metalu, produktu wymiany metalu między enolanem litu a alkilometalem, i w którym grupy zabezpieczające stanowią (CrC6)-alkil, alkoksy(CrC6)-alkil, (CrC6)-alkilosilil lub benzyl;
(b) poddaje się produkt z etapu (a) reakcji z iminąo wzorze:
^Ar30
N ^Ar20 w którym Ar20 oznacza Ar2 powyżej zdefiniowany, lub grupę fenylową podstawioną zabezpieczoną grupą hydroksylową, a Ar30 oznacza Ar3 powyżej zdefiniowany lub grupę fenylową podstawioną zabezpieczoną grupą hydroksylową;
(c) zadaje się mieszaninę reakcyjną kwasem;
(d) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające, jeżeli są obecne, z grup o symbolach R', Ar20 i Ar30 dla otrzymania związku w którym R, Ar1, Ar2 i Ar3 sąjak zdefiniowano powyżej.
Natomiast sposób wytwarzania związku o wzorze IB:
wzór IB w którym:
Ar1 oznacza fenyl, naftyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lub grupą (C^C^alkoksy-(C ] -C4)alkoksylową;
Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą (C^C^alkoksyIową lub atomem chlorowca;
Ar3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą OH, (Ć]-C4)alkoksylową lub -OC(O)CH3;
Xm i Zp każde oznacza wiązanie;
Y oznacza wiązanie, grupę metylenową lub etylenową;
R2 jest wybrany z grupy obejmującej OH i (C]-C4)alkilokarbonyloksy;
R1 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;
R3 oznacza atom wodoru, i jeden z symboli q i r oznacza 0, a drugi oznacza 1, charakteryzuje się tym, że:
(a) poddaje się reakcji z mocną zasadą w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym
w którym Xm, Yn, Zp, R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie; Ar10 oznacza Ar1 ma znaczenie jak powyżej zdefiniowano, a R2' oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową; i gdzie mocna zasada wybrana jest spośród metaloamidu, alkilolitu, wodorku metalu, alkoholanu
182 617 metalu, halogenku metalu, produktu wymiany metalu między enolanem litu a alkilometalem, i w którym grupy zabezpieczające stanowią (CrC6)alkil, alkoksy(CrC6)alkil, (C]-C6)alkilosilil lub benzyl;
(b) poddaje się produkt z etapu (a) reakcji z iminąo wzorze:
N ^Ar20 w którym Ar20 oznacza Ar2 powyżej zdefiniowany, lub grupę fenylową podstawioną zabezpieczoną grupą hydroksylową a Ar30 oznacza Ar3 powyżej zdefiniowany lub grupę fenylową podstawioną zabezpieczoną grupą hydroksylową (c) zadaje się mieszaninę reakcyjną kwasem;
(d) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające, jeżeli są obecne, z grup o symbolach R2', Ar20 i Ar30 dla otrzymania związku, w którym R2, Ar1 i Ar3 są jak zdefiniowano powyżej.
Przy użyciu laktonów powyżej przedstawionych, wytwarza się związki o wzorach IA i IB w sposób następujący:
ROH
Ar1-Xm-(ę)q-Y„-C-Zp Ar
R’ R3 || }N
IA O w których to wzorach poszczególne symbole mają wyżej podane znaczenie, oraz
w których to wzorach poszczególne symbole mają wyżej podane znaczenie.
Stosowany w niniejszym opisie termin „niższa grupa alkilowa” oznacza proste lub rozgałęzione łańcuchy alkilowe zawierające od 1 do 6 atomów węgla. Termin „grupa ary Iowa” oznacza gmpę fenylową podstawioną fenylową lub naftylową. Termin „chlorowiec” odnosi
182 617 się do atomów fluoru, chloru, bromu lub jodu. Związki według wynalazku zawierają co najmniej jeden asymetryczny atom węgla i dlatego przewiduje się,.że wszystkie izomery tych związków, włączając w to enancjomeiy i diastereoizomery, stanowią część niniejszego wynalazku. Wynalazek obejmuje swym zakresem izomery d i 1 zarówno w postaci czystej jak i w mieszaninie, włączając w to mieszaniny racemiczne. Izomery otrzymywać można z wykorzystaniem metod typowych, albo za pomocą poddania reakcji chiralnych związków wyjściowych, albo za pomocą rozdzielenia izomerów związku o wzorze I. Do omawianych izomerów można zaliczyć także izomery geometryczne, na przykład w przypadku, gdy obecne jest w cząsteczce wiązanie podwójne. Wynalazek, w zamierzeniu, obejmuje swym zakresem wszystkie takie izomery geometryczne. Fachowcy w tej dziedzinie wiedzy zdadzą sobie sprawę z tego, że w przypadku pewnych związków o wzorze I jeden izomer może wykazać większą aktywność farmakologiczną niż drugi.
Związki według wynalazku mają charakter kwaśny (na przykład te z nich, które zawierają grupę karboksylową). Takie związki tworzą farmaceutycznie dozwolone sole z zasadami nieorganicznymi i organicznymi. Przykładami tego rodzaju soli są takie sole jak sól sodowa, potasowa, wapniowa, glinowa, zlotowa i srebrowa. Należą tu także sole utworzone z farmaceutycznie dozwolonymi aminami, takimi jak amoniak, alkiloaminy, hydroksyalkiloaminy, N-metyloglukamina itp.
Związki o wzorze I można wytwarzać znanymi metodami, na przykład metodami opisanymi poniżej oraz w WO93/02048.
Sposób A:
R R2 Αρο Ar10-xm-(ć)q-Yn-(Ć)r-Zp + r3 'Ί
II iii 00R
R R2R R
Ar’-Xm-(C)q-Yn-(C),-Zp Ar3 Ar'-Xm-(C),-Y„-(C)r-Ł | | *_______f | |*4
R1 R3 I + R1 R3 J—N la O x Ar2ib O
Związki o wzorach la i Ib, w których Ar1, Ar2, Ar3, X, Y, Z, R, R1, R2, R3, m, n, p, q i r mają wyżej podane znaczenie, można wytworzyć za pomocą poddania estru o wzorze III, w którym R10 oznacza niższą grupę alkilową, taką jak grupa etylowa, albo ugrupowanie chiralne, takie jak grupa mentylowa lub grupa 10-(diizopropylosulfonoamido)izobomylowa, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, reakcji z mocną zasadą, taką jak diizopropyloamidek litowy (LDA) w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak tetrahydrofuran (THF) w temperaturze -78°C. Jako rozpuszczalnika można, ewentualnie, dodać środka solubilizującego, takiego jak triamid heksametylofosforowy (HMPA). Dodaje się iminę o wzorze II, w którym Ar20 i Ar30 mają wyżej podane znaczenie, po czym mieszaninę reakcyjną albo ogrzewa się do temperatury pokojowej, albo przetrzymuje w odpowiednio niskiej temperaturze, takiej jak temperatura -78°C przez stosowanie długi okres, po czym zadaje się ją odpowiednim kwasem, takim jak 1 N HC1. Produkt wyodrębnia się z zastosowaniem typowych
182 617 metod oczyszczania. W przypadku, gdy w jednej, lub w większej ilości grup ewentualnie zabezpieczonych znajduje się grupa zabezpieczająca, zdefiniowana w poniższej tabeli 1, należy wprowadzić dodatkowy etap obejmujący usunięcie grupy zabezpieczającej, przeprowadzane z zastosowaniem zwykłych metod. Jednakże, w przypadku związków o wzorze la, Ib lub jakiegokolwiek związku o wzorze I, w którym grupa zabezpieczona (stanowiąca grupę hydroksylową) o symbolu Ar10, Ar20, Ar30, R' lub R2', jest grupą alkoksylową lub grupą benzyloksylową, nie ma potrzeby usuwania tego rodzaju grupy zabezpieczającej w celu otrzymania związku o wzorze I. W przypadku użycia chiralnego estru o wzorze III, wytworzony związek o wzorze la lub Ib nie jest racemiczny.
Iminy o wzorze II (Ar30-CH=N-Ar20) można wytworzyć z aldehydów o wzorze Ar30-CHO i amin o wzorze Ar20-NH2 z zastosowaniem sposobów postępowania dobrze znanych w tej dziedzinie techniki. Aldehydy o wzorze ΑΡθ-ΟΗΟ i aminy o wzorze Ar20-NH2 są dostępne w handlu lub można je wytworzyć z wykorzystaniem znanych sposobów postępowania.
Sposób A'.
Związki o wzorach Ic i Id, w których poszczególne symbole mają wyżej podane znaczenie, można wytworzyć sposobem obejmującym następujące etapy:
(a) Poddaje się lakton o wzorze IV, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, reakcji z mocną zasadą, taką jak alkilolit (na przykład n-butylolit), wodorek metalu (na przykład wodorek sodowy), alkoholan metalu (na przykład alkoholan sodowy), halogenek metalu (na przykład TiCl4), produkt wymiany metalu między enolanem litu a halogenkiem metalu (na przykład chlorkiem cynkowym), produkt wymiany metalu między enolanem litu a alkilometalem (na przykład trifluorometanosulfonianem 9-borabicyklononylu), albo, korzystnie, amidek metalu (na przykład LDA), w środowisku odpowiedniego bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak suchy THF, eter lub benzen, w bezwodnej, obojętnej
182 617 atmosferze, na przykład w atmosferze azotu. Reakcję prowadzi się w temperaturze od około 0°C do około -85°C, korzystnie w temperaturze około -78°C, w okresie od około 5 do około 60 minut, korzystnie w ciągu około 30 minut. Można, ewentualnie, dodać od 1 do 50% solubilizujących korozpuszczalników, korzystnie około 10% HMPA;
(b) Dodaje się iminę o wzorze II, w którym Ar20 i Ar30 mają wyżej podane znaczenie, do produktu z etapu (a) w ciągu 5-60 minut, korzystnie w ciągu 30 minut, przy utrzymywaniu temperatury mieszaniny reakcyjnej na poziomie około 0°C do około -85°C, korzystnie około -78°C, w ciągu 1-12 godzin, korzystnie w ciągu około 3 godzin, albo z ogrzewaniem mieszaniny reakcyjnej w ciągu tego okresu z szybkością około 10° C/h do około 70° C/h, korzystnie z szybkością wynoszącą około 30° C/h, do temperatury około 20°C.
(c) Zadaje się mieszaninę reakcyjną odpowiednim kwasem, takim jak 1 N HC1.
(d) Usuwa się (jeżeli jest to pożądane) grupy zabezpieczające grupy o symbolach R', R2’, Ar10, Ar20 i Ar30, jeżeli są obecne, z zastosowaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki, na przykład sililowe grupy zabezpieczające usuwa się za pomocą podziałania fluorkiem.
(e) Związki o wzorze I, w którym jakikolwiek z podstawników o symbolach R i R2 (w przypadku, gdy są one obecne) stanowi grupę o wzorze OR6, w którym R6 oznacza wodór, można przekształcić, z wykorzystaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki, w inne związki o wzorze I, w którym grupy o symbolach R i R2 są sfunkcjonalizowane, to znaczy niezależnie wybrane z grupy obejmującej grupę o wzorze OR63, grupę o wzorze -O(CO)R6, grupę o wzorze -O(CO)OR9 i grupę o wzorze -O(CO)NR6R7, w których to wzorach R6, R7 i R9 mają wyżej podane znaczenie, a R6a oznacza niższą grupę alkilową, grupę arylową lub grupę arylo-niskoalkilową.
I tak, na przykład, w wyniku reakcji alkoholu z halogenkiem alkilu w obecności odpowiedniej zasady, takiej jak NaH, otrzymuje się związki podstawione grupą alkoksylową (to jest R lub R2 oznacza grupę o wzorze OR6, w którym R6 oznacza niższą grupę alkilową); w wyniku reakcji alkoholu ze środkiem acylującym, takim jak chlorek acetylu, otrzymuje się związki, w przypadku których R lub R2 oznacza grupę o wzorze -OC(O)R6, w wyniku reakcji alkoholu z fosgenem, a następnie użycia aminy o wzorze HOR9, otrzymuje się związki podstawione grupą -OC(O)R9; oraz, w wyniku reakcji alkoholu z fosgenem, a następnie użycia aminy o wzorze HNR6R7 otrzymuje się związki, w przypadku których R lub R2 oznacza grupę o wzorze -OC(O)NR6R7. Związki o wzorze I, w którym jakikolwiek z podstawników o symbolach Ar1, Ar2 lub Ar3 posiada grupę hydroksylową lub grupę aminową, można w podobny sposób sfunkcjonalizować, w wyniku czego otrzymuje się inne związki o wzorze I, a więc w którym R4 i R5 oznaczają niezależnie, grupę o wzorze -OR6a, grupę o wzorze -O(CO)R6, grupę o wzorze -O(CO)OR9, grupę o wzorze -O(CH2)j.5OR6, grupę o wzorze -O(CO)NR6R7, grupę o wzorze -NR6R7, grupę o wzorze -NR6(CO)R7, grupę o wzorze -NR6(CO)OR9, grupę o wzorze -NR6(CO)NR7R8 lub grupę o wzorze -NR6SO2R9.
Produkt etapów c, d lub e wyodrębnia się przy użyciu typowych metod oczyszczania, takich jak ekstrakcja, krystalizacja lub, korzystnie, chromatografia na żelu krzemionkowym (silica gel 60).
W przypadku zastosowania chiralnego laktonu, wytworzony związek o wzorze Ic lub Id nie jest racemiczny.
W przypadku zastosowania sposobu postępowania opisanego odnośnie do etapów (a) - (e), laktonów o wzorze IVa można użyć do wytworzenia związków o wzorze Ig i Ih z tym, że jeśli n i r każdy oznacza zero, wtedy p oznacza 1-4.
182 617
Laktony o wzorach IV i IVa są znane w tej dziedzinie wiedzy, albo można je wytworzyć metodami dobrze znanymi w tej dziedzinie techniki. Patrz, na przykład: patent Stanów Zjednoczonych Ameryki 4375475 oraz J. Agric. Food Chem., 30(5), 920-924 (1982).
Sposób B.
R
Ar1-Xm-(C)q-Y
R1 le
OH t
Związki typu azetydynonu o wzorze V, w którym Ar20 i Ar30 mają wyżej podane znaczenie, można poddać przekształceniu z utworzeniem związków o wzorze le i If (to znaczy związków o wzorze I, w którym r oznacza 1, R2 oznacza grupę hydroksylową a p oznacza zero). Polega to na poddaniu azetydynonu o wzorze V reakcji z mocną zasadą taką jak izopropylocykloheksyloamidek litowy, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak THF, ewentualnie w obecności HMPA, w temperaturze -78°C, z następującym potem przyłączeniem aldehydu lub ketonu o wzorze VI, w którym Ar10, X, Y, R', R1, R3, m, n i q mają wyżej podane znaczenie. Tak jak w przypadku Sposobu A, usuwa się, jeżeli jest to potrzebne, grupy zabezpieczające obecne w grupach o symbolach Ar10, Ar20, Ar30, R' i R2'.
Sposób ten prowadzi do otrzymania szeregu możliwych diastereoizomerów, które można rozdzielić przez zastosowanie kombinacji krystalizacji, chromatografii na żelu krzemionkowym i HPLC, z zastosowaniem metod dobrze znanych w tej dziedzinie techniki. Pozostałe diastereoizomery można otrzymać na drodze reakcji inwersji, takich jak przedstawiony poniżej ciąg reakcji Mitsunobu, gdzie pokazano fragmenty struktur o wzorze If:
182 617
OH
i) PPh3.HCO2H.DEAD ii) HCI / MeOH
OH
W powyżej przedstawionym znanym procesie, DEAD oznacza azodikarboksylan dietylu, a PPh3 oznacza trifenylofosfinę. Substraty reakcji miesza się ze sobą w temperaturze pokojowej przez noc, po czym otrzymany ester w postaci mrówczanu przekształca się w odpowiedni związek hydroksylowy o pożądanej stereochemii.
Sposób C.
P(alkil)·} + azodikarboksylan dialkilu χ ——--------------------------------la
Związki o wzorze la powyżej zdefiniowanym można wytworzyć za pomocą przeprowadzenia reakcji układających się wciąg obejmujący : reakcję związku chiralnego, będącego
182 617 związkiem pomocniczym, takiego jak związek o wzorze VIII, z aktywną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze VII, na przykład z chlorkiem kwasowym (L = Cl), bezwodnikiem mieszanym utworzonym z fosforodichloridanem fenylu (L = OP(O)(Cl)OPh), estrem N-metylopirydyniowym utworzonym w wyniku reakcji kwasu z jodkiem N-metylo-2-chloropirydyniowym (L = jodek 2-oksy-N-metylopirydyniowy), oraz estrem 2-tiopirydylowym, utworzonym na drodze reakcji chlorku kwasowego z 2-tiopirydyną, przy czym pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie; enolizację wytworzonego tak związku, na przykład z udziałem TiCl4 i tetrametylenodiaminy (TMEDA); kondensację z aldehydem, A^CHO; zhydrolizowanie do odpowiedniego kwasu, z następującym po tym poddaniem związku o wzorze IX reakcji z aminą, Ar20NH2; i w końcu cyklizację wytworzonego związku o wzorze X, na przykład, z trialkilofosfiną i azodikarboksylanem dialkilu. Podobnie jak w przypadku Sposobu A, usuwa się, jeżeli jest to potrzebne, grupy zabezpieczające grupy o symbolach Ar10, Ar20, Ar30, R' i R2 . Ten sposób postępowania opisany jest szczegółowo w WO93/02048.
Sposób D.
II + VII ------la + Ib
N
II
Związki o wzorze la powyżej zdefiniowanym można także wytworzyć za pomocą poddania iminy o wzorze II, w którym Ar20 i Ar30 mają wyżej podane znaczenie, reakcji z aktywną pochodną kwasu karboksylowego o wzorze VII powyżej zdefiniowanym, w obecności zasady w postaci aminy trzeciorzędowej, takiej jak trietyloamina, tributyloamina lub dietyloizopropyloamina, w środowisku rozpuszczalnika obojętnego, takiego jak CH2C12.1 znów, jak w przypadku Sposobu A, usuwa się, jeżeli jest to potrzebne, grupy zabezpieczające grupy o symbolach Ar10, Ar20, Ar30, R' i R2'. Użycie innych zasad, na przykład pirydyny, sprzyja powstawaniu związków o wzorze Ib.
ii.
TiCI4, TMEDA
R2
XIII hn-a^
NaN(Si(CH3)3)2 la
R1
XIII
182 617
W pierwszym etapie, związek o wzorze XII rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w bezwodnym CH2C12, po czym poddaje się reakcji z kwasem Lewisa, na przykład z TiCl4, w temperaturze około -60°C do 0°C, korzystnie w temperaturze około -25°C, w bezwodnej, obojętnej atmosferze, na przykład w atmosferze argonu. Następnie dodaje się zasadę w postaci aminy trzeciorzędowej, taką jak TMEDA, po czym mieszaninę miesza się w temperaturze około -60°C do 0°C, korzystnie w temperaturze około -25°C do -15°C, w ciągu około 1 godziny. Następnie dodaje się iminę o wzorze Ar30CH=NAr20, jako taką, albo, ewentualnie, w postaci roztworu w stosownym rozpuszczalniku, na przykład w bezwodnym CH2C12, w ciągu około 5 minut, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się energicznie w temperaturze około -60°C do 0°C, korzystnie w temperaturze około -25°C do -15°C, w ciągu około 3 do 6 godzin, korzystnie w ciągu około 4 godzin, albo aż do momentu, w którym badanie metodą TLC wykaże zajście reakcji do końca. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się, w temperaturze reakcji, kwas, na przykład kwas octowy, po czym mieszaninie pozwala się ogrzać powoli, przy mieszaniu, do temperatury pokojowej w ciągu około 1 do 3 godzin, korzystnie w ciągu około 2 godzin. Związek o wzorze XIII wyodrębnia się za pomocą ekstrakcji przy użyciu odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład CH2C12, po czym poddaje oczyszczaniu za pomocą krystalizacji lub chromatografii na żelu krzemionkowym.
W drugim etapie, wytworzony związek poddaje się reakcji z mocną zasadą nienukleofilową, taką jak bis(trimetylosililo)amidek sodowy lub litowy, w temperaturze około -78°-C do 10°C. Po zakończeniu reakcji, mieszaninę wlewa się do wodnego roztworu kwasu winowego, po czym z warstwy organicznej wyodrębnia się wytworzony związek. Tak jak w przypadku Sposobu A, usuwa się, jeżeli jest to potrzebne, grupy zabezpieczające grupy Ar10, Ar20, Ar30, R' i R2'. Ten sposób postępowania, włącznie z wytwarzaniem związku wyjściowego o wzorze XII, także jest opisany w szczegółach w WO 93/02048.
Sposób F.
Ar30
Br,
R2
Br,
N
Ar20
C-Yn-(C)r-Z 1, I
R1
R3
R1
XV
XVI
XIV
DMSO Me3N-0
R2
C-Yn-(C)r-Z l I
R1
XV
R2 f
Ar30
Ar10XmMgBr lub Ar’°XmU
R3
C-Yn-(C)r I . I
Ar30
R3 I 4—N O \Arso
OH R2
I t
XVI
Ar10.xm-(ę)q-Yn-(ę)rR1 R3 lg‘ or lh*
Ar20
182 617
Związki o wzorze Ig' i Ih' (to znaczy związki o wzorze I, w którym R oznacza OH), w którym to wzorze R2 oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową jak powyżej zdefiniowano, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, można wytwarzać za pomocą poddania iminy o wzorze II reakcji z pochodną kwasu karboksylowego o wzorze XIV, w którym symbole mają wyżej podane znaczenie, zgodnie ze Sposobem D, z następującym po tym utlenieniem wytworzonego halogenku o wzorze XV przez podziałanie środkiem utleniającym, takim jak tlenek trimetyloaminy, CrO3 lub ozon, w środowisku rozpuszczalnika takiego jak DMSO. Następnie, utworzony tak aldehyd lub keton o wzorze XVI poddaje się reakcji z arylowym związkiem metaloorganicznym (takim jak, na przykład, związek o wzorze Ar1(Ó<mMgBr, związek o wzorze Ar10XmLi, związek o wzorze Ar10XmMgCl lub związek o wzorze Ar10XmCeCl2), w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze Ig' lub Ih'. Jako to powyżej opisano, podstawniki o symbolach Ar10, Ar20, Ar30 i R2' można przekształcić w pożądane podstawniki o symbolach Ar1, Ar2, Ar3 i R2 z zastosowaniem sposobów postępowania dobrze znanych w tej dziedzinie techniki.
Sposób G.
i i Środek
Ar1 -(C) q-Yn*(C) r*Zp chlorowR1 R3 ’Ί---( J—N
XVII O \Arz
HalR ii
Ar1-(C)q-Yn-(C)rZp ii
R1R
A--N
XVIII o NAr2 n-BiuNOH lub n-Bu4NOC(O)CF3
XVIII ------------►
OHR
II
Ar^Oę-YHCjrZp Af3 i 1,>
R1 R3|
Związki o wzorze Ii, zawierające hydroksylowy podstawnik w łańcuchu bocznym przylegającym do grupy o symbolu Ar1 (to znaczy, związki o wzorze I, w którym m oznacza O), można wytworzyć za pomocą ogrzewania związku o wzorze XVII, wytworzonego zgodnie ze Sposobem D, jak wyżej, w którym to wzorze poszczególne symbole mają wyżej podane znaczenie, w ciągu około 1 do 6 godzin, w temperaturze około 60°C do 100°Ć, ze środkiem halogenującym, takim jak N-bromosukcynoimid (NBS) w środowisku stosownego rozpuszczalnika, takiego jak CC14, w obecności środka inicjującego, takiego jak nadtlenek benzoilowy. Wytworzony tak związek o wzorze XVIII, w którym Hal oznacza Cl, Br lub J, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, poddaje się ogrzewaniu, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak CH2C12, z solą tetraalkiloamoniową, taką jak wodorotlenek tetra-n-butyloamoniowy (n-Bu4NOH), w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze Ii. Alternatywnie, związek o wzorze XVII można poddać ogrzewaniu, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, takiego jak CH2C12, z trifluorooctanem n-butyloamoniowym (n-Bu4NOC(O)CF3), z następującym potem podziałaniem łagodną zasadą, taką jak etanol nasycony NH3, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze Ii.
182 617
Sposób Η.
redukcja
XX -------OH R2
ΑΓ^-Χ^ό-Υη-φ-Ζρ Ar30
H R3 Χί
Ij O >^0
Związki o wzorze Ij (to znaczy związki o wzorze I, w którym R oznacza OH, R1 oznacza H, a q oznacza 1) wytwarza się ze związku o wzorze XIX w dwóch etapach. Wpierw, związek o wzorze XIX, w którym poszczególne symbole mają wyżej podane znaczenie, rozpuszcza się w stosownym, bezwodnym rozpuszczalniku, takim jak, na przykład, THF, w temperaturze od około -22°C do około 22°C, korzystnie w temperaturze około 0°C, w bezwodnej, obojętnej atmosferze, na przykład w atmosferze argonu, po czym wprowadza się źródło metalu przejściowego, na przykład tetrakis(trifenylofosfina)pallad lub octan palladawy/trifenylofosfina. Następnie, do mieszaniny reakcyjnej dodaje się, w temperaturze około -20°C do około 22°C, korzystnie w temperaturze około 0°C, związek metaloorganiczny o wzorze Ar10 -Xm -Met, w którym Ar10, X i m mają wyżej podane znaczenie, a Met oznacza, na przykład, ZnCl2, na przykład ZnCl2 lub B(OH)2 i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu około 15 minut do 4 godzin, korzystnie w ciągu godziny, po czym pozostawia do ogrzania się do temperatury około 22°C. Następnie dodaje się rozcieńczony kwas, na przykład 1 N HC1, po czym przeprowadza się ekstrakcję przy użyciu stosownego rozpuszczalnika organicznego, takiego jak, na przykład, octan etylu (EtOAc), w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze XX.
Keton o wzorze XX rozpuszcza się w odpowiednim rozpuszczalniku, na przykład w alkoholu metylowym, po czym wprowadza się katalizator hydrogenacji, na przykład pallad na węglu, a następnie mieszaninę eksponuje się na działanie gazowego wodoru pod ciśnieniem wynoszącym około 96,9 kPa do 689 kPa, korzystnie około 413,4 kPa, w ciągu około 1 do 24 godzin, korzystnie w ciągu około 16 godzin.
Katalizator hydrogenacji usuwa się za pomocą odsączenia, a rozpuszczalnik usuwa się pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze Ij w postaci mieszaniny diastereoizomerów alkoholu, które można następnie rozdzielić z zastosowaniem typowych sposobów postępowania.
Alternatywnie, keton o wzorze XX rozpuszcza się w stosownym rozpuszczalniku, na przykład w THF, w temperaturze około -40°C do około 22°C, korzystnie w temperaturze około 0°C, po czym dodaje się odpowiedni środek redukujący, taki jak NaBH4, podstawiony borowodorek (na przykład: (karbobenzyloksyprolina)3BHNa) lub boran, ewentualnie w obecności odpowiedniego chiralnego promotora, obecnego albo w ilości katalitycznej, albo w ilości stechiometrycznej, takiego jak, na przykład, chiralny boran o wzorze :
182 617
χΒ-Ο
Następnie dodaje się rozcieńczony kwas, na przykład 1 N HC1, po czym przeprowadza się ekstrakcję przy użyciu stosownego rozpuszczalnika, w wyniku czego otrzymuje się związki o wzorze Ij. Tak jak powyżej, usuwa się, jeżeli jest to potrzebne, grupy zabezpieczające grupy o symbolach Ar10, Ar20, Ar30 i R2'. W przypadku użycia czy to chiralnego odczynnika, czy chiralnego promotora, wytworzony związek nie jest racemiczny.
Związki o wzorze XIX można wytworzyć w wieloetapowym procesie przedstawionym poniżej:
Pomocniczy
Q r? związek chiralnyi .
R^o-c-Y.-ięi.-Ł (q) r’»o-c-y„-(C),-7
R
XXI υ Cl XXIIo A
Q
XXII
Kwas Lewisa
n Hydroliza
XXIV 4{---------Chlorowanie
O Rz a-c-Yn-(ć),-Zp Ar30
Λ1Λ q \^Q
Związki o wzorze XXI, w którym R10 oznacza niższą grupę alkilową, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, są dostępne w handlu, albo można je wytworzyć za pomocą poddania odpowiedniego kwasu karboksylowego (a mianowicie związku, w przypadku którego Cl zastąpiony jest grupą hydroksylową) reakcji ze środkiem chlorującym, na przykład SOC12 lub chlorkiem oksalilu, w bezwodnej atmosferze, albo bezpośrednio, albo w roztworze w odpowiednim obojętnym rozpuszczalniku organicznym, takim jak, na przykład, toluen, w temperaturze około 40°C do 110°C, korzystnie około 70°C. Alternatywnie, można wprowadzić katalizator, na przykład dimetyloformamid (DMF) i reakcję prowadzi się w temperaturze około 22°C, po czym rozpuszczalnik i nadmiar odczynników usuwa się pod zmniej
182 617 szonym ciśnieniem. Związek o wzorze XXI poddaje się reakcji z pomocniczym związkiem chiralnym, takim jak (S)-4-fenylo-2-oksazolidynon, zgodnie z następującym sposobem postępowania.
Pomocniczy związek chiralny poddaje się reakcji z mocną zasadą taką jak alkilolit, wodorek metalu lub zasada w postaci aminy trzeciorzędowej, takiej jak trietyloaminą w środowisku stosownego bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, na przykład suchego THF, w bezwodnej, obojętnej atmosferze, na przykład w atmosferze argonu, w temperaturze około -85°C do 22°C, korzystnie w temperaturze około 0°C, w ciągu około 10 minut do 60 minut, korzystnie w ciągu około 30 minut. Utworzony tak anion, z pominięciem wyodrębnienia, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze XXI w środowisku stosownego bezwodnego rozpuszczalnika organicznego, na przykład suchego THF, w bezwodnej, obojętnej atmosferze, na przykład w atmosferze argonu, w temperaturze około -85°C do około 22°C, korzystnie w temperaturze 0°C, w ciągu około 30 minut do 60 minut, korzystnie w ciągu 30 minut. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury około 22°C i ogrzewanie to kontynuuje się w ciągu 1 godziny do 12 godzin, korzystnie w ciągu 6 godzin. Następnie dodaje się wodę i wyodrębnia związek o wzorze XII za pomocą ekstrakcji. Wytworzony tak związek poddaje się oczyszczaniu za pomocą krystalizacji.
Związek o wzorze XXII poddaje się obróbce przeprowadzonej w taki sam sposób, jaki opisano w etapie 1 Sposobu E, w wyniku czego otrzymuje się związek o wzorze XXIII.
Zamknięcia pierścienia azetydynonu dokonać można z wykorzystaniem alternatywnych sposobów postępowania. Zgodnie z jedną z tego rodzaju metod, związek o wzorze XXIII poddaje się reakcji z mocną zasadą nienukleofilową taką jak bi(trimetylosililo)amidek sodowy lub litowy, w środowisku stosownego obojętnego rozpuszczalnika organicznego, na przykład CH2C12, w temperaturze około -78°C do około 10°C, korzystnie około 0°C. Utworzoną mieszaninę miesza się w ciągu około 1 do 2 godzin i podczas tego stopniowo ogrzewa do temperatury 22°C. Związek o wzorze XXIV wyodrębnia się za pomocą typowej ekstrakcji przy użyciu CH2C12. Zgodnie z inną dwuetapową metodą związek o wzorze XXIII wpierw poddaje się reakcji z łagodnym środkiem sililującym, takim jak, na przykład, N,O-bis(trimetylosililo)acetamid, w temperaturze około 0°C do około 100°C, korzystnie w temperaturze około 40°C, w ciągu około 10 minut do 60 minut, korzystnie w ciągu 30 minut. Następnie przeprowadza się reakcję ze związkiem stanowiącym źródło anionu fluorkowego, na przykład z fluorkiem tetrabutyloamoniowym (TBAF) w temperaturze około 0°C do około 100°C, korzystnie w temperaturze 40°C, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu około 0,5 godziny do około 4 godzin, korzystnie wciągu około 2 godzin. Związek o wzorze XXIV wyodrębnia się z zastosowaniem typowych metod ekstrakcji.
Związek o wzorze XXIV poddaje się hydrolizie z udziałem odpowiedniej zasady, takiej jak, na przykład, LiOH, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika, na przykład mieszaniny 66% CH3 OH/woda, w temperaturze około 0°C do około 50°C, korzystnie w temperaturze 22°C, w ciągu około 1 godziny do 4 godzin, korzystnie w ciągu 2 godzin. Następnie przeprowadza się ekstrakcję odpowiednim rozpuszczalnikiem, na przykład EtOAc. Wytworzony kwas przekształca się w chlorek kwasowy sposobem opisanym powyżej, przez podziałanie środkiem chlorującym, na przykład chlorkiem oksalilu, w wyniku czego otrzymuje się
związek o wzorze XIX. H Sposób I . i । _ Utle- Ar “X'~Ć—Yk. nianie O Ar2 XXV OH Redukcja Αγ^Χ'-ο-' XXVI ------------► i R1 Ik OH Ar-X'-C-Y< Ar3 1 ___Z n’ π XXVI O 'Ar? J-N O 'Ar2
182 617
Związki o wzorze Ik, w którym Ar1, Ar2, Ar3 i R1 mają wyżej podane znaczenie, jeden z symboli X i Y oznacza -CH2CH2-, a drugi jest wybrany z grupy obejmującej -CH2CH2, -CH2-, -CH(niższy alkil)-, -CH(niższy alkil)2 oraz wiązanie, wytwarza się za pomocą utlenienia alkenu o wzorze XXV, w którym jeden z symboli X' i Y' oznacza -CH=CH-, a drugi oznacza -CH=CH-, -CH2-, -CH2CH2-, -CH(niższy alkil)-, -CH(niższy alkil)2 albo wiązanie, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie, przy czym sposób ten obejmuje dwa etapy.
Związek o wzorze XXV, który można wytworzyć zgodnie ze Sposobem D powyżej opisanym, poddaje się reakcji ze środkiem utleniającym, takim jak SeO2, bezwodnik fenyloselenowy lub CrO3, w środowisku stosownego rozpuszczalnika, takiego jak dioksan, w temperaturze około 22°C do 100°C, w ciągu około 0,5 do 12 godzin. Po stwierdzeniu badaniem metodą TLC, że związek wyjściowy został zużyty, albo po upływie 12 godzin, mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury około 22°C, po czym wytworzony związek o wzorze XXVI wyodrębnia się za pomocą ekstrakcji.
W etapie drugim, alkohol allilowy o wzorze XXVI rozpuszcza się w stosowanym rozpuszczalniku, na przykład w octanie etylu, po czym do otrzymanego roztworu wprowadza się katalizator hydrogenacji, taki jak, na przykład Pd na węglu, i otrzymaną mieszaninę eksponuje się na działanie gazowego wodoru pod ciśnieniem wynoszącym około 96,9 kPa do 413,4 kPa, w ciągu około 1 godziny do 12 godzin.
Katalizator hydrogenacji usuwa się. Z zastosowaniem obniżonego ciśnienia otrzymuje się związek o wzorze Ik.
F 9 Br Ar30
opOSUD J F Λ X Ar,0-Xm-(C)-Y/‘···,-/ NaH/NBS R’ J-N 0 'Ar20 XXVII i)Mg(TFA)2 7 0 XXVIIIa ii) l-Bu-NHyBH, Ar,0-Xm-(C)q-Y„-ę Rl c XXIXa R !h 1 i □ Αγ’°-Χ„·(Ο),-Υ„-^- R' 0> (TMS)3SiH M XXIXa “** + 7 Ar’°-Xm-(ę)q-Y,<SR’ / Ar^^-tCJ^Y^-f R oz XXVIIIa + R iBr Ar30 R1 N x R 0 'Ar20 XXVIIIb H Ar30 J-N * ^Ar20 Ar30 \ Im -N . . x x Ar20 (produkt główny) Ar30 T In •N (produkt poboczny) 'Ar20
182 617
i)Mg(TFA)2 7 θΗ Ar30 xxvillb Αι °ίτ~Ν
XXIXb 0 Ar20 (TMS)3SiH _ f <
XXJXb '-------In (produkt główny) + Im (produkt poboczny)
Alkohole o wzorze Im i In (to znaczy związki o wzorze I, w którym r oznacza 1, R2 oznacza -OH, R3 oznacza wodór, a p oznacza O), można w sposób selektywny otrzymywać z ketonów o wzorze XXVII w procesie trójetapowym, obejmującym bromowanie, redukcję i odbromowanie. Ponieważ stereochemia głównych izomerów alkoholi o wzorach XXIXa i XXIXb nie jest jednakowa, możliwe jest wytwarzanie w sposób selektywny albo jednego, albo drugiego alkoholu diastereoizomerycznego.
W powyższym procesie, keton o wzorze XXVII, który wytworzyć można za pomocą utlenienia odpowiedniego związku hydroksylowego zgodnie z dobrze znanymi metodami, poddaje się chlorowcowaniu, na przykład przez podziałanie, w środowisku odpowiedniego rozpuszczalnika (takiego jak, na przykład, THF) NaH, a następnie N-bromo-sukcynoimidem, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę związków 3-bromoketonowych o wzorze XXVIII (a i b). Następnie, związki XXVIIIa i XXVIIIb redukuje się oddzielnie do odpowiednich alkoholi, na przykład na drodze obróbki z udziałem trifluorooctanu magnezowego (Mg(TFA)2) i kompleksu boran-tert-butyloamina (t-Bu-NH2-BH3) w środowisku rozpuszczalnika obojętnego, takiego jak THF, w temperaturze około -78°C do 0°C. Wytworzone tak alkohole o wzorze XXIX poddaje się odchlorowcowaniu na drodze reakcji z tris(trimetylosililo)silanem (TMS3SiH) w środowisku rozpuszczalnika, takiego jak toluen, w obecności inicjatora rodnikowego, takiego jak 2,2'-azobisizobutyronitryl (AIBN), w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę izomerów Im i In, którą można rozdzielić na pojedyncze enancjomery w zwykły sposób, na przykład metodą HPLC. I znów, usuwa się, jeżeli jest to potrzebne, grupy zabezpieczające grupy o symbolach Ar10, Ar20, Ar30 i R'.
Wszystkie związki wyjściowe o wzorach III, V, VI, VII, VIII, XIV, XVII, XXI i XXV są albo dostępne w handlu, albo dobrze znane w tej dziedzinie wiedzy i można je wytworzyć znanymi metodami. Grupy aktywne nie zaangażowane w powyższych procesach można zabezpieczyć na czas przeprowadzania reakcji typowymi grupami zabezpieczającymi, które po zakończeniu danej reakcji można usunąć z wykorzystaniem metod typowych. W następującej tabeli 1 pokazano niektóre typowe grupy zabezpieczające:
182 617
Tabela 1
Grupa, która ma być zabezpieczona Grupa, która ma być zabezpieczona i grupa zabezpieczająca
1 2
-COOH -COOalkil, -COObenzyl, -COOfenyl
NH NCOalkil, © NCObenzyl, © BCOfenyl NCH2OCH2CH2Si(CH3)3,^> BC(O)OC(OH3)3 ch3 N-benzyl, ^)BSi(CH3)3, ) BSi-C(CH)3 0 03 3
-nh2 —N 1 CH j
-OH -OCH3, 0 -0CH20CH3, -OSi-C(CH)3 ch3 -OSi(CH3)3 , albo -0CH2fenyl
Stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku powodują obniżenie poziomu lipidów w surowicy, a zwłaszcza poziomu cholesterolu w surowicy. Stwierdzono, że związki według niniejszego wynalazku hamują wchłanianie jelitowe cholesterolu i w znaczący sposób ograniczają tworzenie się w wątrobie estrów cholesterolu w modelach zwierzęcych. Wynika z tego, że związki według niniejszego wynalazku są dzięki ich zdolności do hamowania wchłaniania jelitowego i/lub estryfikacji cholesterolu, czynnikami hipocholesterolemicznymi i z tej przyczyny są użyteczne w leczeniu i zapobieganiu miażdżycy tętnic u ssaków, a w szczególności u człowieka. In vivo aktywność związków o wzorze I można oznaczyć przez zastosowanie następującego sposobu postępowania.
In vivo badanie środków hipolipidemicznych na chomikach hiperlipidemicznych
Chomiki dzieli się na grupy po sześć sztuk i karmi dietą o kontrolowanym poziomie cholesterolu (Purina Chow nr 5001 z zawartością 0,5% cholesterolu) w ciągu 7 dni. Spożywanie karmy śledzi się i kontroluje w celu określenia ekspozycji cholesterolu w niej zawartego na związki badane. Zwierzętom podaje się dawki związku badanego jeden raz dziennie, począwszy od rozpoczęcia karmienia. Dawkowanie odbywa się przy użyciu zgłębnika doustnego i polega na podawaniu po 0,2 ml samego oleju kukurydzianego (grupa kontrolna) lub roztworu (albo zawiesiny) badanego związku w oleju kukurydzianym. Wszystkie zwierzęta konające lub w złym stanie fizycznym poddawano eutanazji. Po upływie 7 dni, zwierzęta znieczulono za pomocą domięśniowego (IM) wstrzyknięcia ketaminy i uśmiercono przez dekapitację. Krew pobiera się do probówek próżniowych zawierających EDTA w celu oznaczania
182 617 lipidów w surowicy, a wątroby wycina się w celu oznaczenia lipidów w tkance. Oznaczania lipidów dokonuje się zgodnie z opublikowanymi sposobami postępowania [R. Schnitzer-Polokoff i fin., Comp. Biochem. Physiol., 99A, 4, 665-670 (1991)]. Wyniki podaje się jako procentowe obniżenie poziomu lipidów w stosunku do kontroli.
Związki o wzorze I można stosować w jakiejkolwiek typowej postaci dawkowania, korzystnie w doustnej postaci dawkowania, takiej jak kapsułką tabletka, proszek, opłatek, zawiesina lub roztwór. Preparaty i kompozycje farmaceutyczne można wytwarzać z zastosowaniem typowych, farmaceutycznie dozwolonych, zarobek i dodatków i przy wykorzystaniu typowych metod formułowania leków. Do tego rodzaju farmaceutycznie dozwolonych zarobek i dodatków należą nietoksyczne, zgodne wypełniacze, spoiwą środki rozsadzające, bufory, środki konserwujące, przeciwutleniacze, środki smarujące, środki aromatyzujące, środki zagęszczające, środki barwiące, emulgatory itp. Dzienna hipocholesterolemiczna dawka związku o wzorze I wynosi od 0,1 do 30 mg/kg masy ciała/dzień, korzystnie od 0,1 do 15 mg/kg. W przypadku masy ciała wynoszącej średnio 70 kg, dawkowanie wynosi więc od 5 mg do 1000 mg leku/dzień, przy podawaniu w dawce pojedynczej lub w 2-4 dawkach podzielonych. Jednakże, dokładną wielkość dawki ustala klinicysta leczący i zależy ona od mocy stosowanego związku, wieku, masy ciałą stanu i reagowania pacjenta.
Następujące przykłady dotyczą wytwarzania związków o wzorze I. Wyszczególniona stereochemia jest to stereochemia względną jeżeli tego inaczej nie zanotowano. Terminy „cis” i „trans” odnoszą się do orientacji względnej przy pozycjach 3 i 4 azetydynonu, jeżeli tego inaczej nie wskazano. Termin „J” odnosi się do stałej sprzężenia protonowego NMR w hercach (Hz) między 3- i 4-podstawionymi protonami azetydynonu. Wszystkie dane dotyczące NMR odnoszą się do roztworu w CDC13, jeżeli tego inaczej nie zaznaczono.
Sporządza się świeżo roztwór diizopropyloamidku litowego (LDA) za pomocą rozpuszczenia 1,19 g (11,8 mmola) diizopropyloaminy w 20 ml bezwodnego THF, w temperaturze -78°C, w atmosferze argonu. Do roztworu tego wprowadza się 4,9 ml 2 M roztworu n-butylolitu (11,8 mmola) w heksanach i całość miesza się w ciągu 0,5 godziny w temperaturze -78°C. Do tak otrzymanego zimnego roztworu dodaje się w ciągu 0,25 godziny, przy utrzymywaniu temperatury reakcji poniżej -65°C, 1,75 g (10,8 mmola) 4-fenylobutyrolaktonu w 4 ml THF. Całość miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 0,25 godziny, po czym dodaje się w ciągu 1 godziny, w temperaturze -78°C, 2,33 g (11,0 mmola) 4-metoksybenzylidenoanizydyny w 8 ml THF. Całość mieszaniny reakcyjnej ogrzewa się powoli, w ciągu 1 godziny, do temperatury -50°C, po czym zadaje, w niskiej temperaturze, 12 ml 1 N HC1. Następnie mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną eteru i 1 N HC1, po czym warstwę eterową przemywa się wodą Ekstrakty eterowe łączy się ze sobą osusza MgSO4 i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. 3,0 g pozostałości, stanowiącej surowy produkt reakcji, poddaje się krystalizacji z mieszaniny EtOAc-eter, w wyniku czego otrzymuje się 1,54 g związku A.
Przesącz rozcieńcza się i poddaje chromatografii na żelu krzemionkowym (silica gel 60), przy użyciu do elucji układu EtOAc-heksan 4:1. W ten sposób wyodrębnia się dodatkowo 0,385 g związku A jak również 0,420 g związku B.
182 617
Związek A:
Temperatura topnienia: 218-220°C.
RI: 1730 cm’1.
CI (M+H): 374.
J = 5,9 Hz.
Związek B:
Temperatura topnienia: 74-76°C.
IR: 1730 cm'1.
CI (M+H): 374.
J = 2,3 Hz.
Z zastosowaniem podobnego sposobu postępowania i odpowiednich związków wyjściowych, wytwarza się związek 1C:
Przykład 2
Do roztworu 0,5 g (1,3 mola) związku A z przykładu 1 w 2,7 ml bezwodnej pirydyny, wprowadza się 0,63 ml (6,7 mmola) bezwodnika octowego. Całość miesza się w ciągu 16 godzin, po czym rozcieńcza CH2C12 i przemywa 3 razy 1 N HC1, 1 raz nasyconym roztworem NaCl i 1 raz wodą. Warstwę organiczną zatęża się do sucha i pozostałość poddaje się krystalizacji z EtOAc, w wyniku czego otrzymuje się 0,46 g związku tytułowego.
Temperatura topnienia: 167-169°C.
RI: 1745 cm’1.
El (M+):415.
J = 5,9 Hz.
Przykład 3
182 617
Sporządza się na świeżo roztwór izopropylocykloheksyloamidku litowego (LICA) za pomocą wprowadzenia 2,84 ml 1,6 M roztworu n-butylolitu do roztworu 0,75 ml izopropylocykloheksyloaminy w 100 ml THF, w temperaturze -78°C. Rozpuszcza się 1,0 g N-fenylo-4-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynonu w 8 ml THF i otrzymany roztwór powoli dodaje się, w temperaturze -78°C, do roztworu LICA. Całość miesza się w ciągu 20 minut, po czym dodaje się 0,54 g hydrocynamoaldehydu i utworzoną mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze -78°C w ciągu 4 godzin. Następnie zadaje się ją 10%roztworem KHSO2 i produkt reakcji wyekstrahowuje się EtOAc. Organiczną warstwę oddziela się i przemywa wodą oraz nasyconym roztworem NaCl. Otrzymany ekstrakt zatęża się i utworzoną pozostałość poddaje oczyszczaniu na kolumnie silica gel 60, przy użyciu do elucji układu EtOAc-heksan 15:85, w wyniku czego otrzymuje się 1,15 g produktu stanowiącego mieszaninę diastereoizomerów. Diastereoizomery rozdziela się metodą HPLC na kolumnie żelu krzemionkowego, w wyniku czego otrzymuje się trzy diastereoizomery: 3A, 3B i 3C.
OH σ'® OMe “N____ 1H in CDC13: 7.32-7.18 (m, 11H); 7.08-6.99 (m, 1H); 6.89 (d, J=9 Hz, 2H); 4.80 (d, J=2.4 Hz, 1H); 4.10-4.00 (m, 1H): 3.79 (s,3H); 3.20-3.16 (m, 1H); 2.90-2.67 (m, 2H); 2.15-1.85 (m, 3H)
o
3A
OH er® OMe 2 - N 1H in CDCI3: 7.35-7.10 (m, 11H); 7.08-6.99 (m, 1H); 6.89 (d, J=9 Hz, 2H); 5.09 (d, J=2.4 Hz, 1H); 4.26-4.14 (m, 1H): 3.79 (s, 3H); 3.21-3.14 (m, 1H); 2.89-2.57 (m, 2H); 2.10-1.85 (m, 3H)
O O
3B
OMe 1H in CDCI3: 7.30-7.00 (m, 10H);
OH a 6.99 (d, J=8 Hz, 2H); 6.83 (d, J=9 Hz, 2H); 5.12 (d, J=5.5 Hz, 1H); 3.82 (s, 3H); 3.75-3.63 (m, 1H); 3.52 (dd, J=9.5 Hz, 1H);
Π 4 Γ -N 2.71-2.57 (m, 1H); 2.49-2.33 (m, 1H);
oz O 1.68-1.50 (m, 1H); 1.47-1.31 (m, 1H)
3C
Diastereoizomery 3A, 3B i 3C rozdzielono w dalszym ciągu zgodnie z poniższym schematem reakcji, na którym uwidoczniono jedynie fragmenty struktur:
3A chiralcel OD HPLC 8:92 IPA: Hex
182 617
3Β chiralcel OD HPLC 8:92 IPA: Hex
(Następujące dane odnoszące się do widm CD [Θ] otrzymano, bez wyjątku, w badaniach roztworów metanolowych).
3D) [Θ] 227 nM = +2,0 χ 104 cm2/dM;
[Θ] 241 nM = -4,6 χ 104 cm2/dM;
Analiza elementarna.
Obliczono dla C25H25NO3 · 0,25 H2O : C 76,6; H 6,56; N 3,57.
Znaleziono : C 76,66; H 6,49; N 3,64.
3E) [Θ] 227 nM = -1,95 χ 104 cm2/dM;
[0] 241 nM = +4,45 χ 104 cm2/dM;
Analiza elementarna.
Obliczono dla C25H25NO3-0,5 H2O : C 75,73; H 6,61; N 3,53.
Znaleziono : C 75,66; H 6,41; N 3,60.
3F) [Θ] 226 nM = +1,97 χ 104 cm2/dM;
(¾] 240 nM = -5,22 χ 104 cm2/dM;
Analiza elementarna.
Obliczono dla C25H25NO3: C 77,48; H 6,51; N 3,62.
Znaleziono : C 77,44; H 6,53; N 3,70.
3G) [Θ] 226 nM = -1,78 χ 104 cm2/dM;
[Θ] 241 nM = +4,78 χ 104 cm2/dM;
(CIMS: 388 ΜΉ).
3H) [0] 226 nM = +2,24 χ 104 cm2/dM;
[Θ] 241 nM = -5,4 χ 104 cm2/dM;
[a]D 25 = -54,4° (2,5 mg/ml CH3OH).
Analiza elementarna.
Obliczono dla C25H25NO3: C 77,48; H 6,51; N 3,62.
Znaleziono : C 77,11; H 6,50; N 3,72.
182 617
31) [θ] 226 ηΜ = -2,05 χ ΙΟ4 cm2/dM;
[θ] 241 ηΜ = +5,2 χ ΙΟ4 cm2/dM; (CIMS: 388 Μ+Η).
3J)
Do roztworu 132 mg związku 3H, 0,18 g PPh3 i 39 ml HCO2H w 5 ml THF dodaje się 0,11 ml DEAD. Całość miesza się w temperaturze pokojowej przez noc, po czym mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji mieszaniną Et2O i H2O. Warstwę organiczną przemywa się wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza MgSO4 i zatęża do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografii szybkiej przy użyciu układu EtOAc-heksan 1:4, w wyniku czego otrzymuje się ester w postaci mrówczanu. Związek ten rozpuszcza się w alkoholu metylowym i do otrzymanego roztworu dodaje się 4 krople stężonego HCL Po upływie 4 godzin roztwór zatęża się pod zmniejszonym ciśnieniem i otrzymaną pozostałość poddaje się chromatografii szybkiej przy użyciu układu EtOAc-heksan 1:3, w wyniku czego otrzymuje się związek 3J.
[0] 224 nM = +2,54 χ 103 cm2/dM;
[Θ] 239 nM = +5,70 χ 104 cm2/dM;
[a]D 20 = -157,6° (2,5 mg/ml CH3OH).
3K)
Z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego w odniesieniu do związku 3J, poddaje się obróbce związek 31, w wyniku czego otrzymuje się związek 3K.
[Θ] 222 nM = -3,4 χ 103 cm2/dM;
[Θ] 240 nM = -5,6 χ 104 cm2/dM;
[a]D 25 = +167,2° (2,5 mg/ml CH3OH).
Z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego powyżej odnośnie do wytwarzania związków 3A i 3B, poddaje się N-fenylo-4-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynon reakcji z LICA, po czym przeprowadza się reakcję z udziałem 2-naftaldehydu, w wyniku czego otrzymuje się diastereoizomery 3L i 3M:
182 617
Przykład 4
Sposób 1
Etap 1). Do ogrzewanego pod chłodnicą zwrotną roztworu 10,0 g (41,5 mmola) 4-metoksybenzylidenoanizydyny i 20,8 (87 mmoli) tributyloaminy w 100 ml toluenu wkrapla się, w ciągu 2 godzin, roztwór 8,5 g (43 mmola) chlorku 5-bromowalerylu w 20 ml toluenu. Mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 80°C w ciągu 12 godzin, po czym ochładza do temperatury pokojowej, przemywa 3 razy 1 N HC1, 1 raz wodą i warstwę organiczną osusza MgSO4, a następnie poddaje oczyszczaniu metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu octan etylu-heksan 4:1, w wyniku czego otrzymuje się 5,1 g (3R,4S)-1,4-bis-(4-metoksyfenylo)-3-(3-bromopropylo)-2-azetydynonu (stereochemia względna).
Temperatura topnienia: 70-73°C.
El (M+): 404.
J = 2,3 Hz.
Etap 2). Do roztworu 5,1 g (12,6 mmola) związku wytworzonego w etapie 1 w 20 ml (CH3)2SO dodaje się 2,39 g (31,9 mmola) (CH3)3N(O). Utworzoną mieszaninę ogrzewa się w temperaturze 60°C w ciągu 3 godzin, po czym ochładza do temperatuiy pokojowej i po rozcieńczeniu octanem etylu przemywa 3 razy wodą. Frakcje wodne łączy się ze sobą i poddaje ekstrakcji octanem etylu. Frakcje organiczne łączy się ze sobą i zatęża. Otrzymany tak produkt surowy poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu octan etylu-heksan 1:1, w wyniku czego otrzymuje się 1,4 g
182 617 (3R,4S)-1,4-bis-(3-metoksyfenylo)-2-okso-3-azetydynopropanalu (stereochemia względna), w postaci oleju.
El (M+): 339.
J = 2,3 Hz.
Etap 3). Do roztworu 0,734 g (2,2 mmola) związku wytworzonego w etapie 2 w 4 ml THF dodaje się, w temperaturze 0°C, w ciągu 0,25 godziny 2,4 ml 1,0 M roztworu bromku fenylomagnezowego (2,4 mmola) w THF. Po upływie 1 godziny w temperaturze 0°C dodaje się 5 ml wody i rozdziela się warstwy. Warstwę organiczną przemywa się jeden raz 1 N HC1, po czym osusza MgSO4 i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość o konsystencji oleju. Olej ten poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii na żelu krzemionkowym, przy użyciu do elucji układu EtOAc-heksan 2:1, w wyniku czego otrzymuje się 0,372 g związku tytułowego (jako mieszaninę diastereoizomerów) w postaci oleju.
CI(M+H) :418.
Rozdzielanie diastereoizomerów. Mieszaninę z etapu 3, stanowiącą mieszaninę diastereoizomerów, nanosi się kolumnę chromatograficzną Chiracel OD (Chiral Technologies Corp, PA) i przeprowadza się elucję przy użyciu układu heksan-etanol 9:1, w wyniku czego otrzymuje się enancjomerycznie czyste (> 98%) diastereoizomery, jak następuje:
OH / Olej: [ak?2 = -8,3° (stężenie: 3 mg/ml w MeOH); CI(M+H)418. J=2,l Hz
cT -N
4A oz
OH cr π Olej: [a]o22 = +33,1° (stężenie: 3 mg/ml w MeOH); CI (M+H)418. J=2,l Hz
cT —
4B
OH ^Ox V > Olej: [a]o22 = -8,0° (stężenie: 3 mg/ml w MeOH); CI(M+H)418. J=2,l Hz
o^ -N
4C
OH ^ox o Olej: [a]p22 = -29,5° (stężenie: 3 mg/ml w MeOH) CI (M H)418. J=2,l Hz
O -N
4D (O^
182 617
Sposób 2
Etap 1). Do roztworu 5,04 g (0,013 mola) l,4-(S)-bis(4-metoksyfenylo)-3-(3(R)-fenylopropylo)-2-azetydynonu w 20 ml CC14, o temperaturze 80°C, dodaje się w trzech równych porcjach, w ciągu godziny, 2,76 g (0,0155 mola) NBS i 0,24 g (1,0 mmola) nadtlenku benzoilu. Postęp reakcji śledzi się metodą TLC (przy użyciu układu heksan-octan etylu 4:1). Mieszaninę reakcyjną chłodzi się do temperatury 22°C, po czym dodaje się NaHSO4. Warstwy rozdziela się i warstwę organiczną przemywa się 3 razy wodą po czym zatęża, w wyniku czego otrzymuje się produkt surowy.
CI (ΜΉ): 480.
Ή w CDC13: δ PhCH(OH) = 5,05 ppm,
Etap 2). Produkt surowy z etapu 1 rozpuszcza się w 30 ml CH2C12, po czym dodaje się 30 ml 40% wodnego roztworu n-BuNOC(O)CF3.
Dwufazową mieszaninę reakcyjną ogrzewa się pod chłodnicą zwrotną w ciągu 24 godzin, po czym schładza się i warstwy rozdziela. Warstwę organiczną przemywa się 6 razy wodą a następnie zatęża do sucha, po czym otrzymaną pozostałość natychmiast rozpuszcza się w 10 ml etanolu nasyconego NH3. Po upływie godziny, mieszaninę reakcyjną zatęża się i częściowo oczyszcza metodą chromatografii na żelu krzemionkowym. Następnie dokonuje się dalszego oczyszczania metodą HPLC, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę związków 4A i 4B 1:1. Mieszaninę tę można poddać dalszemu oczyszczaniu na kolumnie Chiracel OD, w wyniku czego otrzymuje się związki 4A i 4B oddzielnie, jak to przedstawiono w powyższej części niniejszego opisu.
Z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego w przykładzie 4, sposób 2 przy użyciu jako związku wyjściowego 4(S)-(4-acetoksyfenylo)-3(R)-(3-fenylopropylo)-l-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynonu, wytwarza się związki następujące:
OH 0 nq 4E Temperatura topnienia: 87-90°C; HRMS obliczono dla C25H25NO4; 403,1797, znaleziono: 403,1785; ‘Η w CDCL3:8 PhCH(OH)=4,82 ppm.
OH 0 Π 4F HRMS obliczono dla C25H25NO4; 403,1797, znaleziono: 403,1787; 'Η w CDCL3:8 PhCH(OH)=4,78 ppm.
182 617
Do roztworu 0,230 g (0,68 mmola) związku wytworzonego w etapie 2 przykładu 4 w 2 ml THF, wprowadza się odczynnik otrzymany przez podziałanie na roztwór 0,159 g (0,736 mola) bromku 4-metoksymetoksyfenylu w 4 ml THF, w temperaturze -78°C, 0,6 ml 1,3 M roztworu sec-butylolitu (0,78 mola) w heksanach, a następnie 0,186 g (0,75 mmola) CeCl3. Po upływie 4 godzin, wyekstrahowuje się wytworzony związek i poddaje się go oczyszczaniu metodą chromatograficzną sposobem podobnym do sposobu opisanego w etapie 3 przykładu 4, w wyniku czego otrzymuje się 0,05 g związku tytułowego (mieszanina diastereoizomerów) w postaci oleju.
CI (ΜΉ): 478.
Przykład 6
Etap 1). Do roztworu 41 g (0,25 mmola) (S)-4-fenylo-2-oksazolidynonu w 200 ml CH2C12 wprowadza się 2,5 g (0,02 mola) 4-dimetyloaminopirydyny i 84,7 ml (0,61 mola) trietyloaminy, po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury 0°C. Następnie wkrapla się, w ciągu godziny, roztwór 50 g (0,3 mola) 4-(chloroformylo)maślanu metylu w 375 ml CH2C12. Mieszaninie reakcyjnej pozwala się ogrzać do temperatury 22°C. Po upływie 17 godzin dodaje się wodę oraz 100 ml 2 N H2SO4 i warstwy rozdziela się.
Warstwę organiczną przemywa się, kolejno, 10% NaOH, nasyconym roztworem NaCl i wodą, po czym osusza MgSO4 i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się półkrystaliczny produkt.
Etap 2). Do roztworu 18,2 ml (0,165 mola) TiCl4 w 600 ml CH2C12 w temperaturze 0°C, wprowadza się 16,5 ml (0,055 mola) izopropanolanu tytanu. Po upływie 15 minut dodaje się 49,0 g (0,17 mola) związku wytworzonego w etapie 1 w postaci roztworu w 100 ml CH2C12. Po upływie 5 minut dodaje się 65,2 ml (0,37 mola) diizopropyloetyloaminy (DIPEA) i całość miesza w temperaturze 0°C w ciągu godziny, po czym mieszaninę reakcyjną oziębia się do temperatury -20°C i dodaje 114,3 g (0,37 mola) 4-benzyloksybenzylidyno(4-fluoro)aniliny w postaci stałej. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się energicznie w ciągu 4 godzin w temperaturze -20°C, po czym wkrapla się, w ciągu 15 minut, roztwór kwasu octowego w CH2C12 i pozwala mieszaninie reakcyjnej ogrzać się do temperatuiy 0°C, po czym dodaje się 2 N H2SO4. Następnie mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze w ciągu godziny i warstwy rozdziela się. Warstwę organiczną przemywa się wodą i warstwy rozdziela się, po czym warstwę organiczną osusza się. Tak otrzymuje się produkt surowy, który poddaje się krystalizacji z mieszaniny etanolu i wody, w wyniku czego otrzymuje się związek pośredni w postaci czystej.
Etap 3). Do roztworu 8,9 g (14,9 mmola) związku wytworzonego w etapie 2 w 100 ml toluenu, w temperaturze 50°C, wprowadza się 7,50 ml (30,3 mmola) N,O-bis(trimetylosililo)acetamidu (BSA). Po upływie 0,5 godziny dodaje się 0,39 g (1,5 mmola) TBAF, po czym mieszaninę reakcyjną miesza się jeszcze w ciągu 3 godzin w temperaturze 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury 22°C i dodaje 10 ml alkoholu metylowego. Następnie, mieszaninę reakcyjną przemywa się 1 N HC1, 1 N NaHCO3 i nasyconym roztworem NaCl, po czym warstwą organiczną osusza się MgSO4.
Etap 4). Do roztworu 0,94 g (2,2 mmola) związku wytworzonego w etapie 3 w 3 ml alkoholu metylowego dodaje się 1 ml wody oraz 102 mg (2,4 mmola) LiOH.H2O. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 22°C w ciągu godziny, po czym dodaje
182 617 się jeszcze 54 mg (1,3 mmola) LiOH.H2O. Po upływie, ogółem, w godzin, dodaje się 1 N HC1 i EtOAc i po rozdzieleniu warstw, warstwę organiczną osusza się i zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Do roztworu utworzonego z 0,91 g (2,2 mmola) wytworzonego tak związku w CH2C12, w temperaturze 22°C, wprowadza się 0,29 ml (3,3 mmola) C1COCOC1 i całość miesza się w ciągu 16 godzin. Następnie usuwa się rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem.
Etap 5). Do skutecznie mieszanej zawiesiny 4,4 mmola chlorku 4-fluorofenylocynku, utworzonej z 4,4 ml 1 M roztworu bromku 4-fluorofenylomagnezowego (4,4 mmola) w THF i 0,6 g (4,4 mmola) ZnCl2, wprowadza się 0,25 g (0,21 mmola) tetrakis(trifenylofosfina)palladu i 0,94 g (2,2 mmola) związku wytworzonego w etapie 4 w postaci roztworu w 2 ml THF. Utworzoną w ten sposób mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu godziny w temperaturze 0°C, a następnie, w ciągu 0,5 godziny, w temperaturze 22°C. Następnie dodaje się 5 ml 1 N HC1 i przeprowadza ekstrakcję przy użyciu octanu etylu. Warstwę organiczną zatęża się, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość o konsystencji oleju, którą poddaje się oczyszczaniu metodą chromatograficzną na żelu krzemionkowym, w wyniku czego otrzymuje się l-(4-fluorofenylo)-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-(R)-(3-okso-3-fenylopropylo)-2-azetydynon.
HRMS C24HI9F2NO3 obliczono: 408,1429;
znaleziono: 408,1411.
Etap 6). Do 0,95 g (1,91 mmola) związku wytworzonego w etapie 5, w 3 ml THF, dodaje się 120 mg (0,43 mmola) (R)-tetrahydro-l-metylo-3,3-difenylo-lH,3H-pirolo[l,2-c][l,3,2]oksazaborolu, po czym utworzoną w ten sposób mieszaninę oziębia się do temperatury -20°C. Po upływie 5 minut wkrapla się, w ciągu 0,5 godziny, 0,85 ml 2 M roztworu kompleksu sulfid dimetylowy-boran (1,7 mmola) w THF. Po upływie, ogółem, 1,5 godziny, dodaje się alkohol metylowy, a następnie 1 N HC1 i mieszaninę reakcyjną poddaje się ekstrakcji octanem etylu, w wyniku czego otrzymuje się l-(4-fluorofenylo)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo)]-4(S)-[4-(fenylometoksy)fenylo]-2-azetydynon (związek 6A-1) w postaci oleju.
Ή w CDC13: δ H3 = 4,68. J = 2,3 Hz.
CI (M+H): 500.
W przypadku użycia (S)-tetrahydro-l-metylo-3,3-difenylo-lH,3H-pirolo[l,2-c][l,3,2]oksazaborolu otrzymuje się odpowiedni 3(R)-hydroksypropyloazetydynon (związek 6B-1).
Ή w CDC13: δ H3: 4,69. J = 2,3 Hz.
CI (ΜΉ): 500.
Do roztworu 0,4 g (0,8 mmola) związku 6A-l w 2 ml etanolu wprowadza się 0,03 g 10% Pd/C i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się pod ciśnieniem 413,4 kPa gazowego wodoru w ciągu 16 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i roztwór zagęszczą w wyniku czego otrzymuje się związek 6A.
Temperatura topnienia: 164-166°C.
CI (ΜΉ): 410.
[a]D 25 = -28,1° (c 3, CH3OH).
Analiza elementarna.
Obliczono dla C24H2IF2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42.
Znaleziono: C 70,25; H 5,19; N 3,54.
Podobnej obróbce poddaje się związek 6B-1, w wyniku czego otrzymuje się związek 6B.
Temperatura topnienia: 129,5-132,5°C.
CI (M+H):410.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C24H21F2NO3: C 70,41; H 5,17; N 3,42.
Znaleziono: C 70,30; H 5,14; N 3,52.
Etap 6') (alternatywny). Do roztworu 0,14 g (0,3 mmola) związku wytworzonego w etapie 5 w 2 ml etanolu wprowadza się 0,03 g 10% Pd/C, po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się pod ciśnieniem 413,3 kPa gazowego wodoru w ciągu 16 godzin.
182 617
Następnie mieszaninę reakcyjną sączy się i roztwór zagęszcza, w wyniku czego otrzymuje się mieszaninę związków 6A i 6B 1:1.
Przy użyciu odpowiednich związków wyjściowych i z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego odnośnie do etapów 1-6, wytwarza się związki następujące:
O^O 0 6C CI (M+H) 446; HRMS obliczono dla C27H27NO5: 445, 1904, znaleziono: 445, 1890
o_o 0 6D CI (M+H) 446; HRMS obliczono dla C25H25NO4: 445, 1904, znaleziono: 445, 1911
Do roztworu 1,0 g (2,1 mmola) związku 7a w 10 ml dioksanu wprowadza się 1,33 g (11,98 mmola) SeO2 i 0,25 ml (14 mmoli) wody, po czym utworzoną tak mieszaninę reakcyjną ogrzewa się do temperatury 100°C. Po upływie godziny, mieszaninę reakcyjną ochładza się do temperatury pokojowej, po czym wyodrębnia się, za pomocą ekstrakcji, produkt surowy w postaci diastereoizomerycznej mieszaniny alkoholi 7b-A i 7b-B 1:2. Produkt ten poddaje się oczyszczaniu na kolumnie krzemionki (Dynamax), w wyniku czego otrzymuje się oddzielnie diastereoizomery 7b-A i 7b-B.
Diastereoizomer 7b-A (R): konsystencja oleju.
J34 = 2,3 Hz, δ CH(OH): 4,86 (t).
HRMS C32H29NO4 obliczono: 491,2097;
znaleziono: 491,2074.
182 617
Diastereoizomer 7b-B (S): konsystencja oleju.
J34 = 2,3 Hz, δ CH(OH): 5,06 (t).
HRMS C32H29NO4 obliczono: 491,2097;
znaleziono: 491, 2117.
Etap 2). Do roztworu 58 mg (0,12 mmola) diastereoizomeru A z etapu 1 w 2 ml octanu etylu wprowadza się 20 mg 10% Pd/C i utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w temperaturze 22°C, pod ciśnieniem 96,9 kPa wodoru gazowego, w ciągu 12 godzin. Po przesączeniu i zagęszczeniu otrzymuje się związek tytułowy w postaci półstałej.
Temperatura topnienia 90-92°C.
J34 = 2,3 Hz, δ CH(OH): 4,1 (m).
HRMS C25H25NO4 obliczono: 403,1783;
znaleziono: 403, 1792.
Przykład 8
Do roztworu 90 mg (0,2 mmola) związku wytworzonego w przykładzie 4A w CH2C12 wprowadza się 80 mg (1,0 mmola) chlorku acetylu i 8 mg (0,1 mmola) pirydyny, po czym całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu godziny. Następnie dodaje się wodę i rozdziela warstwy, po czym wyodrębnia się odpowiedni związek acetoksylowy, 8A.
W podobny sposób poddaje się obróbce związki wytworzone w przykładach 4B, 6B i 6A, w wyniku czego otrzymuje się, odpowiednio, następujące związki 8B, 8C i 8D.
Związek 8A: 1,4(S)-bis(4-metoksyfenylo)-3(R)-(3(R)-acetoksy-3-fenylopropylo)-2-azetydynon.
CI (M+H): 460.
HRMS C28H29NO5 obliczono: 459, 2044;
znaleziono: 459, 2045.
Związek 8B: 1,4(S)-bis(4-metoksyfenylo)-3(R)-(3(S)-acetoksy-3-fenylopropylo)-2-azetydynon.
CI (ΜΉ): 460.
HRMS C28H29NO5 obliczono: 459, 2044;
znaleziono: 459, 2048.
Związek 8C: 4(S)-(4-acetyloksyfenylo)-3(R)-(3(R)-acetyloksy-3-(4-fluorofenylo)propylo)-1 -(4-fluorofenylo)-2-azetydynon.
FAB MS: 493,4.
HRMS C28H25F2NO5 obliczono: 493,1695;
znaleziono: 493, 1701.
Związek 8D: 4(S)-(4-acetyloksyfenylo)-3(R)-(3(S)-acetyloksy-3-(4-fluorofenylo)propylo)-1 -(4-fluorofenylo)-2-azetydynon.
FAB MS: 493,4.
HRMS C28H25F2NO5 obliczono: 493, 1695;
znaleziono: 493, 1694.
Z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego w przykładzie 8 wytwarza się następujące dioctany 8E i 8F:
9 0 0 CI (M+H) 527;
8E 'HCDCh : H 3'=4,65
182 617
Przykład 9
Etap 1). Do roztworu 2,35 g (6,1 mmola) l-fenylo-3-(3-fenylo-l-hydroksypropylo)-4-(4-metoksy feny lo)-2-azetydynonu w CH2C12 wprowadza się 2,4 g (11 mmoli) chlorochromianu pirydyniowego i około 20 mg CH3CO2Na. Całość miesza się w temperaturze pokojowej w ciągu 18 godzin, po czym dodaje się 40 g żelu krzemionkowego i dokonuje się zagęszczenia do sucha. Pozostałość poddaje się chromatografii szybkiej przy użyciu układu EtOAc-heksan 1:4, w wyniku czego otrzymuje się 1,98 g (wydajność 85%) produktu o konsystencji oleju.
Ή NMR: 2,85-2,95 (m, 3H), 3,15 (m, 1H), 3,80 (s, 3H), 4,10 (d, 1H, J=2,6), 5,42 (1H, d, J=2,6), 6,85 (dd, 2H J=2,8), 7,05 (m, 1H), 7,2-7,35 (m, 11H).
Etap 2). Do roztworu 1,78 g (4,62 mmola) związku wytworzonego w etapie 1 w THF, w temperaturze -10°C, wprowadza się 115 mg (4,8 mmola) NaH. Po upływie 15 minut, dodaje się 865 mg (4,85 mmola) NBS i całość miesza się w ciągu 20 minut, a następnie dodaje się IN HCI i przeprowadza ekstrakcję mieszaniną EtOAc i wodnego roztworu chlorku sodowego. Warstwę organiczną oddziela się, osusza MgSO4 i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się oleistą pozostałość, którą poddaje się chromatografii szybkiej przy użyciu układu EtOAc-heksan 1:10, w wyniku której zbiera się wpierw związek 9a w postaci 830 mg (wydajność 39%) ciała stałego o konsystencji piany:
FAB MS: 466/464 (M+H), a następnie związek 9b w postaci 1,1 g (wydajność 51%) bezbarwnego ciała stałego:
FAB MS: 466/464 (M+H).
Etap 3a). Do roztworu 0,68 g (1,46 mmola) związku 9a w 5 ml THF wprowadza się, w temperaturze -50°C, 7,3 ml 1 M roztworu kompleksu Mg(OCOCF3)2.CF3CO2H w eterze diety lowym. Utworzoną tak mieszaninę reakcyjną miesza się w ciągu 5 minut, po czym dodaje się 254 mg (2,92 mmola) tert-Bu-NH2-BH3. Po upływie 15 minut pozwala się mieszaninie reakcyjnej ogrzać się, w ciągu 20 minut, do temperatury 0°C, po czym dodaje się 1 N HCI i całość zatęża pod zmniejszonym ciśnieniem. Otrzymaną pozostałość poddaje się ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i wodnego roztworu chlorku sodowego, po czym warstwy organiczne zatęża się i otrzymany tak oleisty produkt rozpuszcza w mieszaninie CH2C12 i CH3OH 1:1.
182 617
Do otrzymanego roztworu wprowadza się około 2 mmoli etanoloaminy i po upływie 15 minut zatęża się mieszaninę reakcyjną i pozostałość poddaje ekstrakcji mieszaniną octanu etylu i 1 N HC1. Warstwę organiczną przemywa się wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza MgSO4, w wyniku czego otrzymuje się oleistą pozostałość, którą poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej przy użyciu układu octan etylu-heksan 1:4, w wyniku czego otrzymuje się związek 9a-l, w postaci 0,52 g (wydajność 76%) bezbarwnego ciała stałego, stanowiącego mieszaninę diastereoizomerów 4:1.
SIMS: 468/466 (M+H).
Etap 3b). Przy użyciu związku 9b jako związku wyjściowego, zgodnie ze sposobem postępowania podobnym do sposobu opisanego w etapie 3a, z zastosowaniem CH2C12 jako rozpuszczalnika, wytwarza się związek 9b-l (z wydajnością 80%) w postaci mieszaniny diastereoizomerów 13:1.
SIMS: 468/466 (M+H).
Etap 4a). Do roztworu 1,0 ml (TMS)3SiH w toluenie wkrapla się, w temperaturze 80°C, w ciągu 40 minut, roztwór 0,27 g (0,58 mmola) związku 9a-l i 18 mg (0,12 mmola) AIBN w 40 ml toluenu. Po upływie godziny dodaje się jeszcze 5 mg AIBN i reakcję kontynuuje się w temperaturze 80°C w ciągu 1,5 godziny. Następnie mieszaninę reakcyjną ochładza się i zatęża, w wyniku czego otrzymuje się pozostałość, którą rozpuszcza się w CH3CN i otrzymany roztwór przemywa 3 razy heksanem. Warstwę CH3CN zatęża się, w wyniku czego otrzymuje się 0,25 g związku tytułowego w postaci mieszaniny racemicznej, która ma postać oleju. Olej ten poddaje się oczyszczaniu metodą HPLC na kolumnie Chiracel OD, w wyniku czego otrzymuje się związek 3H (produkt główny) i związek 3 J (produkt poboczny).
Etap 4b). Z zastosowaniem sposobu postępowania opisanego w etapie 4a, przy użyciu jako związku wyjściowego związku 9b-l, otrzymuje się oleisty produkt, który poddaje się oczyszczaniu metodą chromatografii szybkiej przy użyciu układu octan etylu-heksan 1:3, w wyniku czego zbiera się racemiczny związek tytułowy (wydajność 70%). Ma on postać oleju, który poddaje się oczyszczaniu metodą HPLC z użyciem kolumny Chiracel OD, w wyniku czego otrzymuje się związek 3J (produkt główny) i związek 3H (produkt poboczny).
Przykład 10
OH T H
Etap 1). Zgodnie ze sposobem postępowania opisanym w przykładzie 3 i przy użyciu 1 (4-fluorofenylo-4-(4-tert-butylodimetylosililoksyfenylo)-2-azetydynonu, otrzymuje się l-(4-fluorofenylo-3-(3-fenylo-l-hydroksypropylo)-4-(4-tert-butylodimetylosililoksyfenylo)-2-azetydynon.
182 617
Etap 2). Do roztworu 0,25 g cis-azetydynonu z etapu 1 w 21 ml CH3CN wprowadza się 2,5 ml 48% wodnego roztworu HF. Po upływie 18 godzin rozcieńcza się mieszaninę reakcyjną zimną wodą i poddaje ekstrakcji eterem dietylowym. Warstwę eterową przemy wa się 2 razy wodą, rozcieńczonym roztworem NaHCO3 i wodnym roztworem chlorku sodowego, po czym osusza MgSO4 i zatęża. Otrzymaną pozostałość poddaje się krystalizacji z mieszaniny octanu etylu i heksanu 1:2, w wyniku czego otrzymuje się 123 mg (wydajność 64%) związku tytułowego w postaci bezbarwnych igieł.
Temperatura topnienia: 168-171 °C.
Analiza elementarna.
Obliczono dla C24H22O3FN: C 73,64; H 5,66; N 3,58;
znaleziono: C 73,32; H 5,65; N 3,68.
Następujące preparaty, podane przykładowo, przedstawiają sobą niektóre postacie dawkowania według niniejszego wynalazku. W każdym przypadku termin „związek aktywny” odnosi się do związku o wzorze I.
Przykład A - tabletki
Nr Składnik mg/tabletkę mg/tabletkę
1 Związek aktywny 100 500
2 Laktoza USP 122 113
3 Skrobia kukurydziana spożywcza, jako 10% pasta w wodzie oczyszczonej 30 40
4 Skrobia kukurydziana, spożywcza 45 40
5 Stearynian magnezowy 3 7
Razem 300 700
Sposób wytwarzania. W odpowiednim mieszalniku miesza się ze sobą składniki nr nr 1 i 2 w ciągu 10-15 minut. Następnie otrzymaną mieszaninę poddaje się granulowaniu ze składnikiem nr 3, po czym przesiewa się wilgotne granulki (jeżeli jest to niezbędne) przez sito grube (na przykład 1/4, 0,63 cm). Wilgotne granulki suszy się. Suche granulki przesiewa się (jeżeli jest to niezbędne), po czym miesza ze składnikiem nr 4 w ciągu 10-15 minut. Następnie dodaje się składnik nr 5 i mieszanie kontynuuje się w ciągu 1 do 3 minut, po czym w odpowiedniej tabletkarce z otrzymanej mieszaniny wytłacza się tabletki o odpowiednich rozmiarach i ciężarze.
Przykład B - kapsułki
Nr Składnik mg/tabletkę mg/tabletkę
1 Związek aktywny 100 500
2 Laktoza USP 106 123
3 Skrobia kukurydziana, spożywcza 40 70
4 Stearynian magnezowy NF 4 7
_________________________________________________________________________1 Razem 250 700
Sposób wytwarzania. W odpowiedniej mieszarce miesza się ze sobą składniki nr nr 1, 2 i 3 w ciągu 10-15 minut. Następnie dodaje się składnik nr 4 i mieszanie kontynuuje się w ciągu 1 do 3 minut.
Otrzymaną mieszaniną napełnia się dwuczęściowe kapsułki żelatynowe twarde w odpowiednim urządzeniu do wytwarzania kapsułek.
182 617
Przy zastosowaniu powyżej opisanych metod badawczych otrzymano in vivo następujące dane odnoszące się do związków wyszczególnionych w przykładach. Wyniki te podano jako zmianę procentową (to znaczy jako procent zmniejszenia ilości estrów cholesterolu) w stosunku do kontroli. Tak więc, liczby ujemne wskazują na skutek pozytywny pod względem obniżenia poziomu lipidów.
% zmniejszenia
Przykład nr Cholesterol w surowicy Estry cholesterolu Dawka mg/kg
IA -23 0 50
IB -15 -39 50
1C 14 0 50
2 0 0 50
3A -31 -69 50
3C -60 -92 50
3D -17 -61 10
3E 0 0 10
3F -29 -77 10
3G -16 -38 10
3H -41 -86 10
31 0 -22 10
3J 0 0 3
3K 0 0 10
3L -15 -21 10
3M 0 -22 10
4A 0 -54 5
4B -37 -89 8
4B-1 -31 -86 3
4C -12.5 0 3
4D 9 0 7
4E 0 -46 3
4F -29 -95 3
5 0 -64 10
6A -59 -95 1
6A-1 -43 -93 1
6B -40 -92 3
6C 0 -48 3
6D -46 -95 10
8A 0 -44 3
8B -50 -95 3
8C -14 -37 1
8D -49 -98 1
8E -22 -66 3
8F -43 -94 1
10 -26 -77 3
182 617
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 70 egz.
Cena 6,00 zł.

Claims (7)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Nowe pochodne hydroksylowe związków typu azetydynonu o wzorze I
    RR
    Ar
    R1 R3 |(
    --N\ 0\r wzór I lub ich farmaceutycznie dozwolone sole, w którym to wzorze:
    Ar1 oznacza fenyl, naftyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lub grupą (C]-C4)alkoksy-(C ] -C4)alkoksylową;
    Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą (C]-C4)alkoksyIową lub atomem chlorowca;
    Ar3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą OH, (Ć]-C4)alkoksylową lub -OC(O)CH3;
    Xm i Zp każde oznacza wiązanie;
    Yn oznacza wiązanie, grupę metylenową lub etylenową;
    R i R2 są, niezależnie, wybrane z grupy obejmującej OH i C]-C4-alkilokarbonyloksy;
    R1 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;
    R3 oznacza atom wodoru, i jeden z symboli q i r oznacza 0, a drugi oznacza 1.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej:
    rel-3 (R)-(2(R)-hydroksy-2-fenyloetylo)-4(R)-(4-metoksyfenylo)-1 -fenylo-2-azetydynon, rei-3 (R)-(2(R)-hydroksy-2-fenyloetylo)-4(S)-(4-metoksyfenylo)-1 -fenylo-2-azetydynon, 3(S)-(l(S)-hydroksy-3-fenylopropyło)-4(S)-(4-metoksyfenylo)-l-fenylo-2-azetydynon, 3(S)-(l(R)-hydroksy-3-fenylopropylo)-4(S)-(4-metoksyfenylo)-l-fenylo-2-azetydynon, 3 (R) - (1 (R)-hydroksy-3 -fenylopropylo)-4(S)-(4-metoksy fenylo)-1 -fenylo-2-azetydynon, 3 (R)-(3 (R)-hydroksy-3 -feny lopropylo)-1,4(S)-(4-metoksy feny lo)-1 -feny lo-2-azetydynon, 3(R)-(3(S)-hydroksy-3-fenylopropylo)-l,4(S)-bis-(4-metoksyfenylo)-l-fenylo-2-azetydynon, 4(S)-(4-hydroksyfenylo)-3(R)-(3(R)-hydroksy-3-fenylopropylo)-1 -(4-metoksyfenylo)-1 -fenylo-2-azetydynon,
    4(S)-(4-hydroksyfenylo)-3(R)-(3(S)-hydroksy-3-fenylopropylo)-l-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynon, rel-3 (R)- [3 (RS)-hydroksy-3 - [4-(metoksymetoksy)fenylo]propy lo] -1,4(S)-bis-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynon,
    182 617 l-(4-fluorofenylo)-3-(R)-[3(S)-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo)]-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon, l-(4-fluorofenylo)-3-(R)-[3(R)-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo)]-4(S)-(4-hydroksyfenylo)-2-azetydynon,
    4(S)-[4-(acetyloksy)fenylo]-3(R)-(3(R)-hydroksy-3-fenylopropylo)-l-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynon,
    4(S)-[4-(acetyloksy)fenylo]-3(R)-(3(S)-hydroksy-3-fenylopropylo)-l-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynon,
    3(R)-[3(R)-(acetyloksy)-3-fenylopropylo]-l,4(S)-bis-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynon,
    3(R)-[3(S)-(acetyloksy)-3-fenylopropylo]-l,4(S)-bis-(4-metoksyfenylo)-2-azetydynon,
    3(R)-[3(R)-(acetyloksy)-3-)4-fluorofenylo)propylo]-4(S)-[4-(acetyloksy)fenylo] -1 -(4-fluorofenylo)-2-azetydynon,
    3(R)-[3(S)-(acetyloksy)-3-(4-fluorofenylo)propylo]4(S)-[4-(acetyloksy)fenylo]-l-(4-fluorofenylo)-2-azetydynon,
    3(R)-[3(R)-(acetyloksy)-3-(4-chlorofenylo)propylo]4(S)-[4-(acetyloksy)fenylo]-
    -1 -(4-chlorofenylo)-2-azetydynon,
    3(R)-[3(S)-(acetyloksy)-3-(4-chlorofenylo)propylo]4(S)-[4-(acetyloksy)fenylo]-
    -1 -(4-chlorofenylo)-2-azetydynon, oraz rei l-(4-fluorofenyloXKSX4-hydroksyfenylo)-3(RXl(R)-hydroksy-3-fenylopropylo)-2-azetydynon.
  3. 3. Związek według zastrz. 1, wybrany z grupy obejmującej rel-3(R)-[(S)-hydroksy-(2-naftalenylo)metylo]-4(S)-(4-metoksyfenylo)-l-fenylo-2-azetydynon, rel-3(R)-[(R)-hydroksy-(2-naftalenylo)metylo]-4(S)-(4-metoksyfenylo)-l-fenylo-2-azetydynon.
  4. 4. Związek, który stanowi l-(4-fluorofenylo)-3(R)-[3(S)-(4-fluorofenylo)-3-hydroksypropylo)]-4(S)-[4-(fenylometoksy)fenylo]-2-azetydynon.
  5. 5. Kompozycja farmaceutyczna przeznaczona do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu, zawierająca substancję czynną w farmaceutycznie dopuszczalnym nośniku, znamienna tym, że jako substancję czynną zawiera w ilości skutecznej związek o wzorze I
    RR
    Ar1 -Xm(C)q-Y n‘(C)rZą^Ar
    R1 R3 |(
    J--N 0\r wzór I albo jego farmaceutycznie dozwoloną sól, w którym to wzorze
    Ar1 oznacza fenyl, naffyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lub grupą (C|-C4)alkoksy-(C j -C4)alkoksy Iową;
    Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą (CrC4)alkoksyIową lub atomem chlorowca;
    Ar3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą OH, (Ć]-C4)alkoksylową lub -OC(O)CH3;
    Xm i Zp każde oznacza wiązanie;
    Yn oznacza wiązanie, grupę metylenową lub etylenową;
    R i R2 są, niezależnie, wybrane z grupy obejmującej OH i (Ct-C4)alkilokarbonyloksy;
    R1 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;
    182 617
    R3 oznacza atom wodoru, i jeden z symboli q i r oznacza 0, a drugi oznacza 1.
  6. 6. Sposób wytwarzania związku o wzorze IA:
    OH I
    Ar’-Xm-(C)q-Yn-(>Zp
    R1 R3
    wzór IA w którym:
    Ar1 oznacza fenyl, nafty 1 lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lub grupą (CrC4)alkoksy-(C ] -C4)alkoksylo wą
    Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą (C]-C4)al koksy Iową lub atomem chlorowca;
    Ar3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą OH, (Cj-C4)alkoksyIową lub -OC(O)CH3;
    Xm i Zp każde oznacza wiązanie;
    Yn oznacza wiązanie, grupę metylenową lub etylenową;
    R jest wybrany z grupy obejmującej OH i (C^CJalkilokarbonyloksy;
    R1 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;
    R3 oznacza atom wodoru, i jeden z symboli q i r oznacza 0, a drugi oznacza 1, znamienny tym, że:
    (a) lakton o wzorze:
    Ar10'^ w którym Xm, Yn, Z_, R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie, R' oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową i Ar16 oznacza Ar1 powyżej zdefiniowany, przy czym mocna zasada wybrana jest spośród metaloamidu, alkilolitu, wodorku metalu, alkoholanu metalu, halogenku metalu, produktu wymiany metalu między enolanem litu a alkilometalem, i w którym grupy zabezpieczające stanowią (C]-C6)alkil, alkoksy (C]-C6)alkil, (Cj-C6)alkilosilil lub benzyl, poddaje się reakcji z mocną zasadą w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym;
    (b) produkt z etapu (a) poddaje się reakcji z iminą o wzorze:
    182 617 w którym Ar20 oznacza Ar2 powyżej zdefiniowany, lub grupę fenylową podstawioną zabezpieczoną grupą hydroksylową, a Ar30 oznacza Ar3 powyżej zdefiniowany, lub grupę fenylową podstawioną zabezpieczoną grupą hydroksylową;
    (c) mieszaninę reakcyjną traktuje się kwasem;
    (d) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające, jeżeli są obecne, z grup o symbolach R', Ar20 i Ar30 dla otrzymania związku w którym R, Ar1, Ar2 i Ar3 sąjak zdefiniowano powyżej.
  7. 7. Sposób wytwarzania związku o wzorze IB:
    pH p2
    Ar'-Xm-C-Yn-(C)rZp Ar’ l 1z
    R1 R3[
    ZN θ ^Ar2 wzór IB w którym
    Ar1 oznacza fenyl, naftyl lub fenyl podstawiony atomem chlorowca lub grupą (CrC4)alkoksy-(Cj-C4)alkoksylową;
    Ar2 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą (Cj-C4)alkoksylową lub atomem chlorowca;
    Ar3 oznacza fenyl lub fenyl podstawiony grupą OH, (C|-C4)alkoksylową lub -OC(O)CH3;
    Xm i Zp każde oznacza wiązanie;
    Y oznacza wiązanie, grupę metylenową lub etylenową;
    R2 jest wybrane z grupy obejmującej OH i (C1-C4)alkilokarbonyloksy;
    R1 oznacza atom wodoru lub grupę fenylową;
    R3 oznacza atom wodoru, i jeden z symboli q i r oznacza 0, a drugi oznacza 1, znamienny tym, że:
    (a) lakton o wzorze:
    w którym Xm, Yn, Zp, R1 i R3 mają wyżej podane znaczenie; Ar10 oznacza Ar1 powyżej zdefiniowany, a R2' oznacza zabezpieczoną grupę hydroksylową; przy czym mocna zasada wybrana jest spośród metaloamidu, alkilolitu, wodorku metalu, alkoholanu metalu, halogenku metalu, produktu wymiany metalu między enolanem litu a alkilometalem, i w którym grupy zabezpieczające stanowią (C]-C6)alkil, alkoksy (Cj-C6)alkil, (CrC6)alkilosilil lub benzyl, poddaje się reakcji z mocną zasadą w bezwodnym rozpuszczalniku organicznym;
    182 617
    (b) produkt z etapu (a) poddaje się reakcji z iminąo wzorze:
    w którym Ar20 oznacza Ar2 powyżej zdefiniowany, lub grupę fenylową podstawioną zabezpieczoną grupą hydroksylową, a Ar30 oznacza Ar3 powyżej zdefiniowany lub grupę fenylową podstawioną zabezpieczoną grupą hydroksylową;
    (c) mieszaninę reakcyjną traktuje się kwasem;
    (d) ewentualnie usuwa się grupy zabezpieczające, jeżeli są obecne, z grup o symbolach R2’, Ar20 i Ar30 dla otrzymania związku, w którym R2, Ar1, Ar2 i Ar3 są jak zdefiniowano powyżej.
    * * *
    Wynalazek niniejszy dotyczy nowych hydroksylowych pochodnych związków typu azetydynonu, sposobu ich wytwarzania i kompozycji farmaceutycznej zawierającej te związki, przeznaczonej do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu.
    Wynalazek dotyczy także sposobu wytwarzania hydroksylowych pochodnych związków typu azetydynonu. Choroba wieńcowa na tle miażdżycowym (CHD) stanowi główną przyczynę śmierci i stanów chorobowych układu krążenia w krajach zachodnich. Do czynników ryzyka w przypadku choroby wieńcowej na tle miażdżycowym należą: nadciśnienie, cukrzyca, wywiad rodzinny, płeć męska, dym papierosowy i cholesterol obecny w surowicy krwi. Ogólny poziom cholesterolu przekraczający 225-250 mg/ decylitr związany jest ze znacznym podwyższeniem ryzyka zaistnienia CHD.
    Estry cholesterolu są głównym elementem uszkodzeń tętnic na tle miażdżycowym i podstawową formą odkładania się cholesterolu w komórkach ściany tętnic. Tworzenie estrów cholesterolu jest także kluczowym etapem wchłaniania jelitowego cholesterolu zawartego w pokarmach. Toteż, zahamowanie tworzenia się estrów cholesterolu i obniżenie poziomu cholesterolu w surowicy stanowi prawdopodobnie czynnik blokujący powstawanie uszkodzeń tętnic na tle miażdżycowym, zmniejszający rozmiary gromadzenia się estrów cholesterolu w ścianie tętnicy i blokujący wchłanianie jelitowe cholesterolu zawartego w pokarmach. Doniesiono o kilku związkach typu azetydynonu użytecznych w obniżaniu poziomu cholesterolu i/lub hamowaniu powstawania uszkodzeń związanych z obecnością cholesterolu w ścianach tętnic ssaków. W patencie Stanów Zjednoczonych Ameryki 4983597 ujawniono N-sulfonylo-2-azetydynony jako środki antycholesterolemiczne, a Ram i in. [Indian J. Chem., SecŁB. 29B. 12. 1134-1137 (1990)] ujawniają 4-(2-oksoazetydyn-4-ylo)fenoksyalkanokarboksylany etylu jako środki hipolipidemiczne. W publikacji patentu europejskiego nr 264231 ujawniono l-podstawione-4-fenylo-3-(2-oksoalkilideno)-2-azetydynony jako inhibitory agregacji płytek krwi. W opisie patentu europejskiego 199630 i w zgłoszeniu patentu europejskiego 337549 ujawniono podstawione związki typu azetydynonu o aktywności inhibitorów esterazy, które, jak wspomniano, są przydatne w leczeniu stanów zapalnych wynikających ze zniszczenia tkanek, związanego z rozmaitymi stanami chorobowymi, takimi jak na przykład miażdżyca tętnic. W WO93/02048, opublikowanym 4 lutego 1993, ujawniono podstawione β-laktamy jako środki hipocholesterolemiczne. Regulacja ogólnoustrojowej homeostazy cholesterolu u ludzi i zwierząt związana jest z regulacją ilości cholesterolu w diecie
    182 617 i modulowaniem biosyntezy cholesterolu, biosyntezy kwasów żółciowych i katabolizmem zawierających cholesterol lipoprotein osocza. Głównym organem odpowiedzialnym za biosyntezę i katabolizm cholesterolu jest wątroba i z tego powodu stanowi ona podstawowy czynnik determinujący poziom cholesterolu w osoczu. Wątroba jest miejscem syntezy i wydzielania lipoprotein o bardzo małej gęstości (VLDL), które następnie zostają zmetabolizowane w układzie krążenia do lipoprotein o malej gęstości (LDL). LDL są głównymi lipoproteinami przenoszącymi cholesterol w osoczu i wraz ze wzrostem ich stężenia nasila się miażdżyca tętnic.
    W przypadku zmniejszenia, z jakiejkolwiek przyczyny, wchłaniania jelitowego cholesterolu, do wątroby dostarczana jest mniejsza jego ilość. Rezultatem takiego stanu rzeczy jest ograniczenie wytwarzania wątrobowych lipoprotein (VLDL) i zwiększenie usuwania przez wątrobę cholesterolu z osocza, głównie jako LDL. Stąd też, efektem netto zahamowania jelitowego wchłaniania cholesterolu jest obniżenie się jego poziomu w osoczu.
    Wykazano, że zahamowanie biosyntezy cholesterolu przez inhibitory reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzym A [reduktaza HMG CoA (E.C. 1.1.1.34)] jest skutecznym sposobem obniżania poziomu cholesterolu w osoczu [Witzum, Circulation, 80, 5, 1101-1114 (1989)] i ograniczania miażdżycy tętnic. Wykazano również, że leczenie skojarzone, prowadzone z udziałem inhibitora reduktazy HMG CoA i sekwestranta kwasów żółciowych, jest w przypadku leczenia chorych hiperlipidemicznych bardziej skuteczne od leczenia prowadzonego jako monoterapia z zastosowaniem któregokolwiek z tych środków [Illingworth, Drugs, 36 (Suppl. 3), 63-71 (1988)].
PL94313589A 1993-09-21 1994-09-14 Nowe pochodne hydroksylowe związków typu azetydynonu, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca przeznaczona do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu PL182617B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10244093A 1993-09-21 1993-09-21
US08/257,593 US5631365A (en) 1993-09-21 1994-06-09 Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
PCT/US1994/010099 WO1995008532A1 (en) 1993-09-21 1994-09-14 Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL313589A1 PL313589A1 (en) 1996-07-08
PL182617B1 true PL182617B1 (pl) 2002-02-28

Family

ID=26799377

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL94313589A PL182617B1 (pl) 1993-09-21 1994-09-14 Nowe pochodne hydroksylowe związków typu azetydynonu, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca przeznaczona do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu

Country Status (35)

Country Link
US (5) US5631365A (pl)
EP (1) EP0720599B1 (pl)
JP (1) JP2803908B2 (pl)
KR (1) KR100186853B1 (pl)
CN (1) CN1050830C (pl)
AT (1) ATE180249T1 (pl)
AU (1) AU681445C (pl)
BE (1) BE2014C056I2 (pl)
BR (1) BR1100159A (pl)
CA (1) CA2172149C (pl)
CZ (2) CZ288861B6 (pl)
DE (3) DE69418613T2 (pl)
DK (1) DK0720599T3 (pl)
ES (1) ES2132432T3 (pl)
FI (1) FI110321B (pl)
FR (2) FR05C0040I2 (pl)
GE (1) GEP20043149B (pl)
GR (1) GR3030312T3 (pl)
HU (1) HU221185B1 (pl)
IL (1) IL110956A (pl)
LU (4) LU91050I2 (pl)
MA (1) MA23332A1 (pl)
MY (1) MY111314A (pl)
NL (2) NL300132I2 (pl)
NO (6) NO305902B1 (pl)
NZ (1) NZ274041A (pl)
PL (1) PL182617B1 (pl)
RU (1) RU2138480C1 (pl)
SG (1) SG46208A1 (pl)
SK (1) SK281067B6 (pl)
TN (1) TNSN94094A1 (pl)
TW (1) TW427974B (pl)
UA (1) UA41948C2 (pl)
WO (1) WO1995008532A1 (pl)
ZA (1) ZA947086B (pl)

Families Citing this family (258)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5688785A (en) * 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
EP0766667A1 (en) * 1994-06-20 1997-04-09 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US6262277B1 (en) * 1994-09-13 2001-07-17 G.D. Searle And Company Intermediates and processes for the preparation of benzothiepines having activity as inhibitors of ileal bile acid transport and taurocholate uptake
US6642268B2 (en) 1994-09-13 2003-11-04 G.D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothipines and HMG Co-A reductase inhibitors
US6268392B1 (en) 1994-09-13 2001-07-31 G. D. Searle & Co. Combination therapy employing ileal bile acid transport inhibiting benzothiepines and HMG Co-A reductase inhibitors
US5624920A (en) * 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) * 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) * 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
ATE232239T1 (de) * 1995-09-27 2003-02-15 Schering Corp Stereoselektiver, mikrobieller reduktionsprozess
EP0766962A3 (en) * 1995-10-03 2000-05-10 Beiersdorf-Lilly GmbH Treatment of atherosclerosis
US5843938A (en) * 1995-10-03 1998-12-01 Beiersdorf-Lilly Gmbh Treatment of atherosclerosis
PL184698B1 (pl) * 1995-10-31 2002-12-31 Schering Corp Podstawione cukrami pochodne 2-azetydynonu, kompozycja farmaceutyczna je zawierająca oraz ich zastosowanie
AU7472896A (en) * 1995-11-02 1997-05-22 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon
EP0939632B1 (en) 1996-02-23 2005-10-05 Eli Lilly And Company NON-PEPTIDYL VASOPRESSIN V1a ANTAGONISTS
US5886171A (en) * 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
US5739321A (en) * 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
US5756470A (en) * 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
FR2762336B1 (fr) * 1997-04-21 1999-06-11 Francois Trantoul Procede de fabrication d'un film a motif non reproductible par lecture optique pour la protection de documents
US6133001A (en) * 1998-02-23 2000-10-17 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-3(R)-[3(S)-Hydroxy-3-(4-fluorophenyl)propyl)]-4(S)-(4 -hydroxyphenyl)-2-azetidinone
US5919672A (en) * 1998-10-02 1999-07-06 Schering Corporation Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
AR025144A1 (es) * 1998-12-07 2002-11-13 Schering Corp Proceso para preparar azetidinonas, proceso para preparar compuestos intermediarios asi como dichos compuestos intermediarios
US6207822B1 (en) 1998-12-07 2001-03-27 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
PT1140185E (pt) 1998-12-23 2003-10-31 Searle Llc Combinacoes de inibidores de proteina de transferencia de ester de colesterilo com agentes sequestrantes de acido biliar para indicacoes cardiovasculares
ES2189529T3 (es) 1998-12-23 2003-07-01 Searle Llc Combinaciones de inhiidores para el transporte de acidos biliares en el ileon y agentes complejantes para indicaciones cardiovasculares.
ES2201822T3 (es) * 1998-12-23 2004-03-16 G.D. Searle Llc Combinaciones de inhibididores de la proteina de transferencia de ester de colesterilo y de derivados de acido nicotinico para indicaciones cardiovasculares.
AU779264B2 (en) * 1998-12-23 2005-01-13 G.D. Searle Llc Combinations for cardiovascular indications
CA2356422C (en) 1998-12-23 2008-09-16 G.D. Searle Llc Combinations of ileal bile acid transport inhibitors and cholesteryl ester transfer protein inhibitors for cardiovascular indications
BR9916565A (pt) * 1998-12-23 2002-01-29 Searle Llc Combinações de inibidores do transporte ácido da bile ileal e derivados do ácido fìbrico para indicações cardiovasculares
ATE242009T1 (de) 1998-12-23 2003-06-15 Searle Llc Kombinationen von cholesteryl ester transfer protein inhibitoren und fibronsäure derivaten für kardiovaskuläre indikationen
WO2000038722A1 (en) 1998-12-23 2000-07-06 G.D. Searle & Co. COMBINATIONS OF CHOLESTERYL ESTER TRANSFER PROTEIN INHIBITORS AND HMG CoA REDUCTASE INHIBITORS FOR CARDIOVASCULAR INDICATIONS
WO2000060107A1 (en) 1999-04-05 2000-10-12 Schering Corporation Stereoselective microbial reduction for the preparation of 1 - (4-fluorophenyl) - 3(r)-[3(s) - hydroxy-3 - (4-fluorophenyl) propyl)]-4(s) - (4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
US6297268B1 (en) 1999-11-30 2001-10-02 Schering Corporation Imidazoles as cholesterol lowering agents
GB0001621D0 (en) * 2000-01-26 2000-03-15 Astrazeneca Ab Pharmaceutical compositions
US6794544B2 (en) 2000-03-10 2004-09-21 Pharmacia Corporation Method for the preparation of tetrahydrobenzothiepines
AU2001247331A1 (en) * 2000-03-10 2001-09-24 Pharmacia Corporation Combination therapy for the prophylaxis and treatment of hyperlipidemic conditions and disorders
US6584357B1 (en) * 2000-10-17 2003-06-24 Sony Corporation Method and system for forming an acoustic signal from neural timing difference data
WO2002036124A2 (en) * 2000-10-30 2002-05-10 Schering Corporation Treatment and method using loratadine and montelukast
GB0028429D0 (en) * 2000-11-22 2001-01-10 Astrazeneca Ab Therapy
US6982251B2 (en) * 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1593670B1 (en) * 2000-12-20 2007-08-08 Schering Corporation Hydroxy-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
EP1510521A1 (en) * 2000-12-20 2005-03-02 Schering Corporation Sugar-substituted 2-Azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
BR0116212A (pt) * 2000-12-20 2003-12-30 Schering Corp 2-azetidinonas açúcar-substituìdas úteis como agentes hipocolesterolêmicos
DE10064402A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Gmbh Diphenylazetidinonderivate, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
PT1345895E (pt) * 2000-12-21 2007-02-28 Sanofi Aventis Deutschland Novas difenilazetidinonas, processo para a sua preparação, fármacos contendo estes compostos e sua utilização para o tratamento de distúrbios do metabolismo lipídico
IL156552A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Aventis Pharma Gmbh Diphenyl azetidinone derivatives, method for the production thereof, medicaments containing these compounds, and their use
DE10064398A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Gmbh Neue Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
AU2006202618B2 (en) * 2001-01-26 2007-04-19 Organon Llc Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
AU2008201609B8 (en) * 2001-01-26 2009-01-08 Organon Llc Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (ppar) activator(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications
JP2004517916A (ja) * 2001-01-26 2004-06-17 シェーリング　コーポレイション ニコチン酸およびその誘導体ならびにステロール吸収阻害剤の併用、および血管適応症の治療
AR032403A1 (es) * 2001-01-26 2003-11-05 Schering Corp Combinaciones de inhibidor(es) de la absorcion de esterol con modificador(es) sanguineos para tratar cuadros vasculares
AU2007201970B2 (en) * 2001-01-26 2008-04-17 Organon Llc Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activator(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
DE60220269T2 (de) * 2001-01-26 2008-01-17 Schering Corp. Kombinationen eines hemmers der sterolabsorption und eines kardiovaskulären wirkstoffes zur behandlung von kardiovaskulären indikationen
US7071181B2 (en) 2001-01-26 2006-07-04 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of diabetes using sterol absorption inhibitors
EP1911462A3 (en) 2001-01-26 2011-11-30 Schering Corporation Compositions comprising a sterol absorption inhibitor
CA2434033A1 (en) * 2001-01-26 2002-08-01 Schering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
ES2274013T3 (es) * 2001-01-26 2007-05-16 Schering Corporation Combinaciones de activador(es) del receptor activado por el proliferador de los peroxisomas (ppar) e inhibidor(es)m de la absorcion de estelores y tratamientos para trastornos vasculares.
PT1355644E (pt) * 2001-01-26 2006-11-30 Schering Corp Utilização de compostos azetidinona substituídos para o tratamento de sitosterolemia
AU2006203175B2 (en) * 2001-01-26 2008-07-24 Organon Llc Combinations of peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR) activators(s) and sterol absorption inhibitors(s) and treatments for vascular indications
AU2005246926B2 (en) * 2001-01-26 2008-02-28 Merck Sharp & Dohme Corp. The use of substituted azetidinone compounds for the treatment of sitosterolemia
TWI291957B (en) * 2001-02-23 2008-01-01 Kotobuki Pharmaceutical Co Ltd Beta-lactam compounds, process for repoducing the same and serum cholesterol-lowering agents containing the same
DK1373230T3 (da) * 2001-03-28 2005-11-07 Schering Corp Enantiselektiv syntese af azetidinon mellemprodukter
AU2002308778A1 (en) * 2001-05-25 2002-12-09 Schering Corporation Use of azetidinone substituted derivatives in the treatment of alzheimer's disease
US20040077625A1 (en) * 2001-07-25 2004-04-22 Tremont Samuel J. Novel 1,4-benzothiazepine and 1,5-benzothiazepine compounds as inhibitors of apical sodium codependent bile acid transport abd taurocholate uptake
EP1859796A3 (en) * 2001-09-21 2008-07-02 Schering Corporation Treatment of xanthoma with azetidinone derivatives as sterol absorption inhibitors
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
JP2005504091A (ja) * 2001-09-21 2005-02-10 シェーリング　コーポレイション ステロール吸収阻害剤としてアゼチジノンを用いる黄色腫の処置
US7056906B2 (en) 2001-09-21 2006-06-06 Schering Corporation Combinations of hormone replacement therapy composition(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular conditions in post-menopausal women
US20030119808A1 (en) * 2001-09-21 2003-06-26 Schering Corporation Methods of treating or preventing cardiovascular conditions while preventing or minimizing muscular degeneration side effects
JP2005518347A (ja) * 2001-11-02 2005-06-23 ジー．ディー． サール エルエルシー 頂端ナトリウム共依存性胆汁酸輸送（ａｓｂｔ）およびタウロコール酸塩取り込みの阻害剤としての新規一および二フッ化ベンゾチエピン化合物
US20030181520A1 (en) * 2001-11-09 2003-09-25 Mitchell Glass Methods of reversing and preventing cardiovascular pathologies
AU2002361811A1 (en) 2001-12-19 2003-07-09 Atherogenics, Inc. 1,3-bis-(substituted-phenyl)-2-propyn-1-ones and their use to treat disorders
BR0215240A (pt) * 2001-12-19 2004-10-26 Atherogenics Inc Derivados de calcona e seu uso no tratamento de doenças
FR2833842B1 (fr) * 2001-12-21 2004-02-13 Aventis Pharma Sa Compositions pharmaceutiques a base de derives d'azetidine
BR0306643A (pt) 2002-01-17 2004-10-19 Pharmacia Corp Novos compostos de hidroxi alquil/aril ou ceto tiepina como inibidores do transporte co-dependente de ácido biliar-sódio apical
AU2003217276A1 (en) * 2002-02-28 2003-09-16 Eli Lilly And Company Method of treating atherosclerosis and hypercholesterolemia
US20040116510A1 (en) * 2002-03-05 2004-06-17 Nichtberger Steven A. Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
US20030204096A1 (en) * 2002-03-25 2003-10-30 Schering Corporation Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
DE10227508A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE10227506A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Ringsubstituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE10227507A1 (de) * 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
GB0215579D0 (en) * 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
PL374860A1 (pl) 2002-07-09 2005-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Podstawione pochodne heterocykliczne korzystne jako środki przeciwko cukrzycy i otyłości i sposób ich stosowania
US7135556B2 (en) * 2002-07-19 2006-11-14 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
US20040132058A1 (en) 2002-07-19 2004-07-08 Schering Corporation NPC1L1 (NPC3) and methods of use thereof
AR040588A1 (es) * 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
ATE485818T1 (de) 2002-07-30 2010-11-15 Karykion Inc Zusammensetzungen aus ezetimib und verfahren zur behandlung von mit cholesterin zusammenhängenden gutartigen und bösartigen tumoren
US7560449B2 (en) 2002-11-06 2009-07-14 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of demyelination
US20040181075A1 (en) * 2002-12-19 2004-09-16 Weingarten M. David Process of making chalcone derivatives
EP1606287B1 (en) 2003-03-07 2013-10-02 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholesterolemia
WO2004081003A1 (en) * 2003-03-07 2004-09-23 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, formulations and uses thereof for the treatment of hypercholeterolemia
US7459442B2 (en) 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
ES2311806T3 (es) * 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
DE10314610A1 (de) * 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
WO2004099132A2 (en) * 2003-05-05 2004-11-18 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of trans-isomers of diphenylazetidinone derivatives
AR041089A1 (es) 2003-05-15 2005-05-04 Merck & Co Inc Procedimiento y composiciones farmaceutiicas para tratar aterosclerosis, dislipidemias y afecciones relacionadas
JP4901474B2 (ja) * 2003-05-30 2012-03-21 ランバクシー ラボラトリーズ リミテッド 置換ピロール誘導体
WO2005000217A2 (en) * 2003-06-06 2005-01-06 Merck & Co., Inc. Combination therapy for the treatment of dyslipidemia
JP2005015434A (ja) * 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
WO2005009951A2 (en) * 2003-07-24 2005-02-03 Merck & Co., Inc. Diphenyl substituted cycloalkanes, compositions containing such compounds and methods of use
AU2003259547A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-14 Hetero Drugs Limited Ezetimibe polymorphs
EP1522541A1 (en) * 2003-10-07 2005-04-13 Lipideon Biotechnology AG Novel hypocholesterolemic compounds
WO2005042692A2 (en) * 2003-10-31 2005-05-12 Forbes Medi-Tech Inc. A method of inhibiting the expression of genes which mediate cellular cholesterol influx in animal cells and inhibiting the production of proteins resulting from the expression of such genes using cholesterol absorption inhibitors
EP1918000A2 (en) 2003-11-05 2008-05-07 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
JP2007510659A (ja) * 2003-11-05 2007-04-26 シェーリング　コーポレイション 脂質調節剤および置換アゼチジノンの組み合わせならびに血管状態の処置
MXPA06005106A (es) * 2003-11-10 2007-01-25 Microbia Inc 4-biarilil-1-fenilazetidin-2-onas.
US7067675B2 (en) * 2003-11-24 2006-06-27 Hetero Drugs Limited Process for ezetimibe intermediate
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2005062824A2 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic compounds
CA2550215A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
EP1723414A4 (en) * 2004-01-16 2008-03-26 Merck & Co Inc Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof
AU2005221656B2 (en) 2004-03-05 2011-06-23 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Methods for treating disorders or diseases associated with hyperlipidemia and hypercholesterolemia while minimizing side-effects
US20060211752A1 (en) 2004-03-16 2006-09-21 Kohn Leonard D Use of phenylmethimazoles, methimazole derivatives, and tautomeric cyclic thiones for the treatment of autoimmune/inflammatory diseases associated with toll-like receptor overexpression
US20050244367A1 (en) * 2004-05-03 2005-11-03 Ilypsa, Inc. Phospholipase inhibitors localized in the gastrointestinal lumen
DE502005001841D1 (de) * 2004-05-21 2007-12-13 Sanofi Aventis Deutschland Verfahren zur herstellung von 1,4-diphenylazetidinon-derivaten
UA87854C2 (en) 2004-06-07 2009-08-25 Мерк Энд Ко., Инк. N-(2-benzyl)-2-phenylbutanamides as androgen receptor modulators
WO2006004903A2 (en) * 2004-06-28 2006-01-12 Atherogenics, Inc. 1,2-bis-(substituted-phenyl)-2-propen-1-ones and pharmaceutical compositions thereof
US20070244107A1 (en) * 2004-08-25 2007-10-18 Waters M Gerard Method of Treating Atherosclerosis, Dyslipidemias and Related Conditions
US20060046996A1 (en) 2004-08-31 2006-03-02 Kowa Co., Ltd. Method for treating hyperlipidemia
GT200500246A (es) * 2004-09-09 2006-04-17 Combinacion de compuestos organicos
CA2581596A1 (en) * 2004-09-29 2006-04-13 Schering Corporation Combinations of substituted azetidonones and cb1 antagonists
KR101351209B1 (ko) 2004-12-03 2014-02-06 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 Ｃｂ1 길항제로서 치환된 피페라진
CA2592350A1 (en) * 2004-12-15 2006-06-22 Schering Corporation Functional assays for cholesterol absorption inhibitors
US20130082232A1 (en) 2011-09-30 2013-04-04 Unity Semiconductor Corporation Multi Layered Conductive Metal Oxide Structures And Methods For Facilitating Enhanced Performance Characteristics Of Two Terminal Memory Cells
BRPI0609614A2 (pt) 2005-04-04 2010-04-20 Univ Pontificia Catolica Chile uso de ezetimiba na prevenção e tratamento de litìases de colesterol na árvore biliar
TW200726746A (en) 2005-05-06 2007-07-16 Microbia Inc Processes for production of 4-biphenylylazetidin-2-ones
BRPI0611531A2 (pt) * 2005-05-09 2010-09-21 Microbia Inc agentes de acoplamento de benzenofosfonato de organometal e método de geração de ligação carbono-carbono
JP2008540557A (ja) * 2005-05-11 2008-11-20 マイクロビア インコーポレーテッド フェノール型４−ビフェニリルアゼチジン−２−オンの製造方法
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US20090099355A1 (en) * 2005-05-25 2009-04-16 Microbia, Inc. Processes for Production of 4-(Biphenylyl)Azetidin-2-One Phosphonic Acids
CN101198338A (zh) * 2005-06-15 2008-06-11 默克公司 抗高胆固醇血化合物
ATE450526T1 (de) * 2005-06-20 2009-12-15 Schering Corp Als antagonisten von histamin h3 geeignete piperidinderivate
AR054482A1 (es) * 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
SA06270191B1 (ar) * 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
US8013150B2 (en) * 2005-06-22 2011-09-06 Msn Laboratories Ltd. Process for the preparation of ezetimibe
MY148538A (en) * 2005-06-22 2013-04-30 Astrazeneca Ab Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions
EP1741427A1 (en) * 2005-07-06 2007-01-10 KRKA, D.D., Novo Mesto Pharmaceutical composition comprising simvastatin and ezetimibe
US20070049748A1 (en) * 2005-08-26 2007-03-01 Uppala Venkata Bhaskara R Preparation of ezetimibe
MX2007005493A (es) 2005-09-08 2007-09-11 Teva Pharma Procesos para la preparacion de (3r,4s)-4-((4-benciloxi)fenil)-1- (4-fluorofenil)-3-((s)-3-(4-fluorofenil)-3-hidroxipropil-2- azetidinona, un intermedio para la sintesis de ezetimibe.
TW200806623A (en) * 2005-10-05 2008-02-01 Merck & Co Inc Anti-hypercholesterolemic compounds
BRPI0617621A2 (pt) 2005-10-21 2011-08-02 Novartis Ag combinação de compostos orgánicos
EP1948599A1 (en) * 2005-11-08 2008-07-30 Ranbaxy Laboratories Limited Process for (3r, 5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-isopropyl-3-phenyl-4- [(4-hydroxy methyl phenyl amino) carbonyl]-pyrrol-1-yl]-3, 5-dihydroxy-heptanoic acid hemi calcium salt
HU0501164D0 (en) * 2005-12-20 2006-02-28 Richter Gedeon Vegyeszet New industrial process for the production of ezetimibe
US20070161578A1 (en) * 2005-12-21 2007-07-12 Hwa Joyce J Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or H3 receptor antagonist/inverse agonist
CA2634648A1 (en) * 2005-12-22 2007-10-25 Medichem, S.A. Processes for preparing intermediate compounds useful for the preparation of ezetimibe
RU2008133381A (ru) 2006-01-18 2010-02-27 Шеринг Корпорейшн (US) Модуляторы каннабиноидного рецептора
KR101074968B1 (ko) * 2006-02-16 2011-10-18 고토부키 세이야쿠 가부시키가이샤 광학활성 알코올을 제조하는 방법
US7910698B2 (en) 2006-02-24 2011-03-22 Schering Corporation NPC1L1 orthologues
CN101394837A (zh) * 2006-03-06 2009-03-25 特瓦制药工业有限公司 折替米贝组合物
AR059838A1 (es) * 2006-03-14 2008-04-30 Ranbaxy Lab Ltd Formulaciones para dosis estabilizantes de estatina
WO2007120824A2 (en) * 2006-04-10 2007-10-25 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the synthesis of azetidinone
TW200811098A (en) * 2006-04-27 2008-03-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US20070275052A1 (en) * 2006-05-24 2007-11-29 Glenmark Pharmaceuticals Limited Pharmaceutical compositions containing sterol inhibitors
AR063469A1 (es) * 2006-07-14 2009-01-28 Ranbaxy Lab Ltd Formas polimorficas de ácido (3r,5r)-7-[2-(4-fluorofenil)-5-isopropil-3-fenil-4-[(4-hidroximetilfenilamino)carbonil]-pirrol-1-il]-3, 5-dihidroxi-heptanoico, sal hemicalcio, metodos de preparacion de las mismas, una composicion farmaceutica que las comprende y su uso en el tratamiento de enfermedades
WO2008027081A1 (en) * 2006-08-29 2008-03-06 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for the purification of (3r,4s)-4-(4-hydroxy-protected-phenyl)-1-(4-fluorophenyl)-3-(4-fluorophenyl)-3-oxopropyl] azetidin-2-one
US20080103122A1 (en) * 2006-09-05 2008-05-01 Schering Corporation Pharmaceutical combinations for lipid management and in the treatment of atherosclerosis and hepatic steatosis
AR062790A1 (es) * 2006-09-15 2008-12-03 Schering Corp Derivados de azetidina utiles en el tratamiento del dolor, diabetes y trastornos del metabolismo de los lipidos
US7884080B2 (en) * 2006-09-15 2011-02-08 Schering Plough Corporation Azetidinone derivatives and methods of use thereof
CA2663434A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-20 Schering Corporation Spirocyclic azetidinone derivatives for the treatment of disorders of lipid metabolism, pain, diabetes and other disorders
US20080076750A1 (en) * 2006-09-15 2008-03-27 Aslanian Robert G Azetidinone Derivatives and Methods of Use Thereof
MX2009002922A (es) 2006-09-15 2009-04-01 Schering Corp Derivados de azetidina y azetidona utiles en el tratamiento del dolor y de trastornos del metabolismo lipidico.
US20080085315A1 (en) * 2006-10-10 2008-04-10 John Alfred Doney Amorphous ezetimibe and the production thereof
CN100564357C (zh) * 2006-10-20 2009-12-02 浙江天宇药业有限公司 一种氮杂环丁酮衍生物及其合成方法
CA2672221A1 (en) * 2006-12-20 2008-07-17 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic compounds
EP1939174A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-02 LEK Pharmaceuticals D.D. Inclusion complex of ezetimibe and a cyclodextrin and processes in the preparation thereof
AU2007338625A1 (en) * 2006-12-21 2008-07-03 Aegerion Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating obesity with a combination comprising a MTP inhibitor and a cholesterol absorption inhibitor
EP2125715A2 (en) * 2007-01-24 2009-12-02 Krka Process for the preparation of ezetimibe and derivatives thereof
WO2008096372A2 (en) * 2007-02-06 2008-08-14 Ind-Swift Laboratories Limited Process for preparing highly pure ezetimibe using novel intermediates
WO2008104875A1 (en) * 2007-03-01 2008-09-04 Pfizer Products Inc. Oxazolidinones as cholesterol absorption inhibitors
CA2675312A1 (en) 2007-03-06 2008-09-12 Teijin Pharma Limited 1-biarylazetidinone derivative
EP2134169A2 (en) 2007-03-09 2009-12-23 Indigene Pharmaceuticals Inc. Combination of metformin r-(+) lipoate and antihyperlipidemic agents for the treatment of diabetic hyperglycemia and diabetic complications
WO2008123953A1 (en) * 2007-04-02 2008-10-16 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic compound
WO2008130616A2 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Schering Corporation Diaryl morpholines as cb1 modulators
US8048880B2 (en) * 2007-05-03 2011-11-01 Anthera Pharmaceuticals, Inc. Treatment of cardiovascular disease and dyslipidemia using secretory phospholipase A2 (SPLA2) inhibitors and SPLA2 inhibitor combination therapies
US20090047716A1 (en) * 2007-06-07 2009-02-19 Nurit Perlman Reduction processes for the preparation of ezetimibe
US20080318920A1 (en) * 2007-06-19 2008-12-25 Protia, Llc Deuterium-enriched ezetimibe
US20080319221A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Bernd Junker Esters of Pentahydroxyhexylcarbamoyl Alkanoic Acids
US20080319218A1 (en) * 2007-06-22 2008-12-25 Andreas Haubrich Processes for Making and Using Benzyl Pentahydroxyhexylcarbamoylundecanoate
CN101796033A (zh) * 2007-06-28 2010-08-04 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代的哌嗪
CN101790521A (zh) * 2007-06-28 2010-07-28 英特维特国际股份有限公司 作为cb1拮抗剂的取代哌嗪
US20100204195A1 (en) * 2007-07-27 2010-08-12 Cipla Limited Pharmaceutical Compositions and Process for Making Them
WO2009024889A2 (en) 2007-08-21 2009-02-26 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical composition comprising a hmg-coa reductase inhibitor and ezetimibe
WO2009032264A1 (en) * 2007-08-30 2009-03-12 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Processes for preparing intermediates of ezetimibe by microbial reduction
WO2009027785A2 (en) * 2007-08-30 2009-03-05 Pfizer Products Inc. 1, 3-oxazole derivatives as cetp inhibitors
DE102007063671A1 (de) * 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
PL2965752T3 (pl) 2007-12-10 2025-12-08 Assia Chemical Industries Ltd. Formulacja farmaceutyczna zawierająca ezetymib
CZ305066B6 (cs) * 2008-02-25 2015-04-22 Zentiva, K.S. Způsob výroby (3R,4S)-1-(4-fluorfenyl)-3-[(3S)-3-(4-fluorfenyl)-3-hydroxypropyl)]-4-(4-hydroxyfenyl)-2-azetidinonu
EP2128133A1 (en) 2008-05-26 2009-12-02 Lek Pharmaceuticals D.D. Ezetimibe process and composition
US20110077232A1 (en) * 2008-06-06 2011-03-31 Nicox S.A. Compositions comprising atorvastatin 4-(nitrooxy) butyl ester and a hypolipidemic drug
US20090312302A1 (en) * 2008-06-17 2009-12-17 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating nonalcoholic fatty liver disease-associated disorders
EP2329014B1 (en) * 2008-08-29 2014-10-22 Codexis, Inc. Ketoreductase polypeptides for the stereoselective production of (4s)-3[(5s)-5(4-fluorophenyl)-5-hydroxypentanoyl]-4-phenyl-1,3-oxazolidin-2-one
CA2743434C (en) 2008-11-14 2015-04-21 Bomi P. Framroze A method of lowering circulating oxidized low density lipoprotein-beta-2-glycoprotein 1 complex for treatment of atherosclerosis
EP2204170A1 (en) 2008-12-01 2010-07-07 LEK Pharmaceuticals D.D. Pharmaceutical composition comprising ezetimibe and simvastatin
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
WO2010075068A1 (en) 2008-12-16 2010-07-01 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2216016A1 (en) 2009-02-06 2010-08-11 LEK Pharmaceuticals d.d. Process for the preparation of a pharmaceutical composition comprising ezetimibe
WO2010100255A1 (en) 2009-03-06 2010-09-10 Lipideon Biotechnology Ag Pharmaceutical hypocholesterolemic compositions
PL2229938T3 (pl) 2009-03-13 2012-09-28 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret As Kompozycje ezetymibu
EP2414326B1 (en) 2009-03-31 2017-12-20 Lupin Limited Intermediates in the preparation of 1,4-diphenyl azetidinone
US9388440B2 (en) 2009-04-01 2016-07-12 Mylan Laboratories Limited Enzymatic process for the preparation of (S)-5-(4-fluoro-phenyl)-5-hydroxy-1morpholin-4-yl-pentan-1-one, an intermediate of Ezetimibe and further conversion to Ezetimibe
WO2011002424A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgic Mahmut Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation
EP2448919A2 (en) 2009-07-02 2012-05-09 Mahmut Bilgic Solubility and stability enchancing pharmaceutical formulation
WO2011002422A2 (en) 2009-07-02 2011-01-06 Bilgic Mahmut Solubility enhancing pharmaceutical formulation
CN101993403B (zh) 2009-08-11 2012-07-11 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮类化合物及医药应用
ES2575560T3 (es) 2009-08-19 2016-06-29 Codexis, Inc. Polipéptidos cetorreductasa para preparar fenilefrina
CN106478948B (zh) 2010-02-24 2019-05-07 瑞立普萨公司 用作胆汁酸螯合剂的聚咪唑
MX348821B (es) 2010-02-24 2017-06-30 Relypsa Inc Polímeros de amina para usarse como secuestrantes del ácido biliar.
CN105017481B (zh) 2010-02-24 2018-10-02 瑞立普萨公司 用作胆汁酸螯合剂的交联聚乙烯胺、聚烯丙胺和乙烯亚胺
EP2368543A1 (en) 2010-03-25 2011-09-28 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Method of preparing a granulated pharmaceutical composition comprising simvastatin and/or ezetimibe
JP5925187B2 (ja) 2010-04-23 2016-05-25 シナジーバ バイオファーマ コープ リソソーム蓄積症酵素
EP2566497B1 (en) 2010-05-04 2015-07-29 Codexis, Inc. Biocatalysts for ezetimibe synthesis
ES2372460B1 (es) 2010-07-09 2012-11-16 Moehs Ibérica S.L. Nuevo método para la preparación de ezetimiba.
IL225095A (en) 2010-09-09 2016-05-31 Synageva Biopharma Corp Lysosomal acidic lipase for use in treating lysosomal acidic lipase deficiency in patients
EP3777864A1 (en) 2010-11-04 2021-02-17 Albireo AB Ibat inhibitors for the treatment of liver diseases
KR101890960B1 (ko) 2010-11-08 2018-09-28 알비레오 에이비 Ⅰｂａｔ 억제제 및 담즙산 바인더를 포함하는 약학적 조합물
WO2012076030A1 (en) 2010-12-10 2012-06-14 Pharmathen S.A. Process for the preparation of intermediate compounds useful in the preparation of ezetimibe
KR20140006037A (ko) 2011-02-15 2014-01-15 시나게바 바이오파르마, 코포레이션 리소좀의 산 리파제 결핍을 치료하는 방법들
US8455474B2 (en) 2011-03-04 2013-06-04 Mackay Memorial Hospital Method for treating tuberculosis
WO2012155932A1 (en) 2011-05-17 2012-11-22 Pharmathen S.A. Improved process for the preparation of ezetimibe
PL231215B1 (pl) 2011-06-15 2019-02-28 Inst Chemii Organicznej Polskiej Akademii Nauk Sposób wytwarzania podstawionych azetydynonów oraz związków pośrednich do ich syntezy
CN102675177A (zh) * 2011-06-28 2012-09-19 常州制药厂有限公司 一种降血脂药物及其关键中间体的制备方法
CN102952055A (zh) * 2011-08-16 2013-03-06 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 一种依泽替米贝和其中间体的制备方法
CN103204795B (zh) * 2012-01-11 2016-12-14 重庆华邦胜凯制药有限公司 一种手性氮杂环丁酮类化合物的制备方法
US9763885B2 (en) 2012-05-01 2017-09-19 Althera Laboratories Ltd. Oral tablet formulation consisting of fixed combination of rosuvastatin and ezetimibe for treatment of hyperlipidemia and cardiovascular diseases
CN103570574B (zh) 2012-07-20 2016-04-13 中国科学院上海有机化学研究所 一种依泽替米贝的合成方法及该方法中所用的中间体
CN103102297A (zh) * 2012-09-28 2013-05-15 北京赛林泰医药技术有限公司 一种新的依折麦布的合成方法
TW201427658A (zh) 2012-12-10 2014-07-16 Merck Sharp & Dohme 藉由投予升糖素受體拮抗劑及膽固醇吸收抑制劑治療糖尿病之方法
CN103864708A (zh) * 2012-12-12 2014-06-18 天津市医药集团技术发展有限公司 一种依折麦布中间体的制备方法
WO2015039675A1 (en) 2013-09-23 2015-03-26 Pharmathen S.A. Novel process for the preparation of ezetimibe intermediates
US9649294B2 (en) 2013-11-04 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Glucagon receptor antagonist compounds, compositions containing such compounds and methods of use
WO2015092448A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Rudjer Boskovic Institute Beta-lactam cholesterol absorption inhibitors
CN103739537B (zh) * 2013-12-24 2015-05-20 连云港恒运医药科技有限公司 依折麦布的新合成方法
KR20150079373A (ko) 2013-12-30 2015-07-08 한미약품 주식회사 에제티미브 및 로수바스타틴을 포함하는 경구용 복합제제
CN103755616A (zh) * 2013-12-31 2014-04-30 北京万全德众医药生物技术有限公司 一种制备依泽替米贝异构体的方法
CA2950390C (en) 2014-05-30 2020-09-22 Pfizer Inc. Carbonitrile derivatives as selective androgen receptor modulators
CN105294426B (zh) * 2014-06-09 2019-05-14 浙江海正药业股份有限公司 氮杂环丁酮化合物制备方法及其中间体
CN104447474A (zh) * 2014-11-11 2015-03-25 武汉武药科技有限公司 一种依折麦布异构体的合成方法
CN104387308A (zh) * 2014-11-18 2015-03-04 武汉福星生物药业有限公司 一种控制EZ-zanOH杂质产生制备高纯度依折麦布的方法
CN104513187B (zh) * 2015-01-09 2017-05-31 安润医药科技（苏州）有限公司 依折麦布及其中间体的合成方法
JP2016145173A (ja) * 2015-02-09 2016-08-12 株式会社トクヤマ （３ｒ，４ｓ）‐１‐（４‐フルオロフェニル）‐［３（ｓ）‐ヒドロキシ‐３‐（４‐フルオロフェニル）プロピル］‐（４‐ヒドロキシフェニル）‐２‐アゼチジノンの製造方法
EP3267989A4 (en) 2015-03-13 2018-11-07 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose combinations and formulations comprising etc1002 and ezetimibe and methods of treating or reducing the risk of cardiovascular disease
MA41793A (fr) 2015-03-16 2018-01-23 Esperion Therapeutics Inc Associations de doses fixes comprenant du etc1002 et une ou plusieurs statines permettant de traiter ou de réduire un risque cardiovasculaire
CN105287513A (zh) * 2015-10-23 2016-02-03 浙江永宁药业股份有限公司 一种依折麦布药物组合物及其制备方法
CN107098841A (zh) * 2016-02-19 2017-08-29 常州方楠医药技术有限公司 一种依折麦布的制备方法及该方法中所用的中间体
JP6883664B2 (ja) 2016-12-05 2021-06-09 パットスナップ リミテッド 大規模データベース内で論じられる化学構造の類似性に従って大規模データベースで利用可能な情報を検索及び表示するためのシステム
US20180338922A1 (en) 2017-05-26 2018-11-29 Esperion Therapeutics, Inc. Fixed dose formulations
EP3437636A1 (en) 2017-08-02 2019-02-06 Adamed sp. z o.o. Pharmaceutical composition comprising ezetimibe
WO2019143707A1 (en) 2018-01-16 2019-07-25 Q.E.D. Environmental Systems, Inc. Fluid level monitoring system and method incorporating pressure sensor system having inflatable/collapsible bag
EP3942048A1 (en) 2019-03-20 2022-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding transcription factor 1 (srebf1) inhibitors
EP3942047A1 (en) 2019-03-20 2022-01-26 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment of increased lipid levels with sterol regulatory element binding protein cleavage-activating protein (scap) inhibitors
WO2021019499A1 (en) 2019-07-31 2021-02-04 TECNIMEDE - Sociedade Técnico-medicinal, SA Solid oral multiple-unit immediate release compositions, methods and uses thereof
EP4188338A1 (en) 2020-07-27 2023-06-07 KRKA, d.d., Novo mesto Bilayer tablet comprising ezetimibe and atorvastatin
CN116322682A (zh) 2020-07-29 2023-06-23 艾米琳制药有限责任公司 在治疗儿科患者的高脂血症和高胆固醇血症的方法中使用的洛美他派
CA3222897A1 (en) * 2021-06-17 2022-12-22 Xufei LI Hybutimibe intermediate and preparation method therefor
WO2023275715A1 (en) 2021-06-30 2023-01-05 Pfizer Inc. Metabolites of selective androgen receptor modulators
WO2024151311A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Esperion Therapeutics, Inc. Methods of treatment using bempedoic acid
US20250075216A1 (en) 2023-08-29 2025-03-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Treatment Of Muscle Disorder With Folliculin Interacting Protein 1 (FNIP1) Inhibitors And/Or Folliculin (FLCN) Inhibitors
SI4566591T1 (sl) 2023-12-07 2026-02-27 Krka, D.D., Novo Mesto TRDNA FARMACEVTSKA OBLIKA, Ki VSEBUJE EZETIMIB IN PITAVASTATIN

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2046823A1 (de) 1970-09-23 1972-03-30 Farbwerke Hoechst AG vormals Meister Lucius & Brüning, 6000 Frankfurt Neue Azetidinone-(2) und Verfahren zu deren Herstellung
CA1063108A (en) 1973-12-28 1979-09-25 Fujisawa, Pharmaceutical Co. Azetidinone derivatives and process for preparation thereof
US4576753A (en) 1975-10-06 1986-03-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Azetidinone compounds and processes for preparation thereof
US4144232A (en) 1976-12-23 1979-03-13 Eli Lilly And Company Substituted azetidin-2-one antibiotics
US4375475A (en) * 1979-08-17 1983-03-01 Merck & Co., Inc. Substituted pyranone inhibitors of cholesterol synthesis
US4500456A (en) 1981-03-09 1985-02-19 Eli Lilly And Company Preparation of 4-fluoroazetidinones using FClO3
IL65158A0 (en) 1981-03-09 1982-05-31 Lilly Co Eli Azetidinones
US4784734A (en) 1981-04-10 1988-11-15 Otsuka Kagaku Yakuhin Kabushiki Kaisha Azetidinone derivatives and process for the preparation of the same
US4443372A (en) 1982-06-23 1984-04-17 Chevron Research Company 1-Alkyl derivatives of 3-aryloxy-4-(2-carbalkoxy)-phenyl-azet-2-ones as plant growth regulators
US4595532A (en) 1983-02-02 1986-06-17 University Of Notre Dame Du Lac N-(substituted-methyl)-azetidin-2-ones
GR81665B (pl) 1983-02-02 1984-12-12 Univ Notre Dame Du Lac
US4675399A (en) 1983-03-28 1987-06-23 Notre Dame University Cyclization process for β-lactams
US4565654A (en) 1983-03-28 1986-01-21 University Of Notre Dame Du Lac N-Acyloxy monocyclic β-lactams
WO1985004876A1 (fr) 1984-04-24 1985-11-07 Takeda Chemical Industries, Ltd. Derives de 2-azetidinone et leur procede de preparation
US4576749A (en) 1983-10-03 1986-03-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. 3-Acylamino-1-carboxymethylaminocarbonyl-2-azetidinones
US5229381A (en) 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5229510A (en) 1983-12-01 1993-07-20 Merck & Co., Inc. β-lactams useful in determining the amount of elastase in a clinical sample
US4680391A (en) 1983-12-01 1987-07-14 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
AU570306B2 (en) 1984-02-15 1988-03-10 Schering Corporation 8-chloro-6, 11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5h-benzo (5,6) cyclohepta (1,2-b) pyridine and its salts.
US4581170A (en) 1984-08-03 1986-04-08 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-hydroxyl protecting groups and process and intermediates for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones
CA1268780A (en) 1984-08-03 1990-05-08 Richard H. Mueller N-hydroxyl protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones
US4633017A (en) 1984-08-03 1986-12-30 E. R. Squibb & Sons, Inc. N-hydroxy protecting groups and process for the preparation of 3-acylamino-1-hydroxy-2-azetidinones
US4620867A (en) 1984-09-28 1986-11-04 Chevron Research Company 1-carbalkoxyalkyl-3-aryloxy-4-(substituted-2'-carboxyphenyl)-azet-2-ones as plant growth regulators and herbicides
JPH01501470A (ja) 1986-01-23 1989-05-25 ジ・アップジョン・カンパニ− 抗菌性ｎ−アシル−２−アゼチジノン
US4847271A (en) 1986-01-27 1989-07-11 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
USRE36481E (en) 1986-06-23 2000-01-04 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US4803266A (en) * 1986-10-17 1989-02-07 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-Oxoalkylidene-2-azetidinone derivatives
US4806564A (en) 1987-05-26 1989-02-21 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic beta-lactones
US4816477A (en) 1987-05-26 1989-03-28 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic β-lactones
US4759923A (en) 1987-06-25 1988-07-26 Hercules Incorporated Process for lowering serum cholesterol using poly(diallylmethylamine) derivatives
US4834846A (en) 1987-12-07 1989-05-30 Merck & Co., Inc. Process for deblocking N-substituted β-lactams
EP0333268A1 (en) 1988-03-18 1989-09-20 Merck & Co. Inc. Process for synthesis of a chiral 3-beta hydrogen (3R) 4-aroyloxy azetidinone
IL89835A0 (en) * 1988-04-11 1989-12-15 Merck & Co Inc Substituted azetidinones,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
JPH0645656B2 (ja) 1988-06-16 1994-06-15 出光石油化学株式会社 スチレン系共重合体およびその製造方法
US4952689A (en) 1988-10-20 1990-08-28 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 3-(substituted propylidene)-2-azetidinone derivates for blood platelet aggregation
US4876365A (en) 1988-12-05 1989-10-24 Schering Corporation Intermediate compounds for preparing penems and carbapenems
FR2640621B1 (fr) 1988-12-19 1992-10-30 Centre Nat Rech Scient N-aryl-azetidinones, leur procede de preparation et leur utilisation comme inhibiteurs des elastases
CA2016467A1 (en) 1989-06-05 1990-12-05 Martin Eisman Method for treating peripheral atherosclerotic disease employing an hmg coa reductase inhibitor and/or a squalene synthetase inhibitor
JPH03108490A (ja) * 1989-06-30 1991-05-08 Shionogi & Co Ltd フォスフォリパーゼａ↓２阻害物質
US4983597A (en) 1989-08-31 1991-01-08 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as anticholesterolemic agents
US5120729A (en) 1990-06-20 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Beta-lactams as antihypercholesterolemics
IL99658A0 (en) 1990-10-15 1992-08-18 Merck & Co Inc Substituted azetidinones and pharmaceutical compositions containing them
WO1992018462A1 (en) 1991-04-12 1992-10-29 Schering Corporation Bicyclic amides as inhibitors of acyl-coenzyme a: cholesterol acyl transferase
US5124337A (en) 1991-05-20 1992-06-23 Schering Corporation N-acyl-tetrahydroisoquinolines as inhibitors of acyl-coenzyme a:cholesterol acyl transferase
GB2264707A (en) 1991-06-18 1993-09-08 Roger Michael Marchbanks Acridine derivatives for treating alzheimer's disease
WO1993000332A1 (en) 1991-06-25 1993-01-07 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
US5348953A (en) 1991-06-25 1994-09-20 Merck & Co., Inc. Substituted azetidinones as anti-inflammatory and antidegenerative agents
ES2107548T3 (es) 1991-07-23 1997-12-01 Schering Corp Compuestos de beta-lactama sustituidos utiles como agentes hipocolesterolemicos y procedimientos para su preparacion.
CA2114007C (en) 1991-07-23 2005-12-20 Duane A. Burnett Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5688785A (en) 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5688787A (en) 1991-07-23 1997-11-18 Schering Corporation Substituted β-lactam compounds useful as hypochlesterolemic agents and processes for the preparation thereof
JP2620437B2 (ja) * 1991-09-27 1997-06-11 宇部興産株式会社 ω−ヒドロキシ−（ω−３）−ケトニトリルおよびω−ヒドロキシ脂肪酸の製法
US5238950A (en) 1991-12-17 1993-08-24 Schering Corporation Inhibitors of platelet-derived growth factor
US5321031A (en) 1992-09-23 1994-06-14 Schering Corporation 1,2-disubstituted ethyl amides as inhibitors of ACAT
US5631363A (en) 1992-11-13 1997-05-20 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Azetidinone compound and process for preparation thereof
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
AU3494093A (en) 1993-01-22 1994-08-15 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) S-lipophilic aliphatic carbonyl {n-mercaptoacyl-(amino acid or peptide)} compounds as antihypertensive agents
SG43809A1 (en) 1993-02-26 1997-11-14 Schering Corp 2-benzyl-polycyclic guanine derivatives and process for preparing them
US5412092A (en) 1993-04-23 1995-05-02 Bristol-Myers Squibb Company N-substituted 2-azetidinones
US5550229A (en) 1993-06-23 1996-08-27 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Alkylation process for preparing azetidinone compound and starting compound therefor
PT707567E (pt) 1993-07-09 2002-01-30 Schering Corp Processo de sintese de azetidinonas
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
GB9406074D0 (en) 1994-03-26 1994-05-18 Glaxo Spa Chemical process
US5576470A (en) 1994-08-29 1996-11-19 Henkel Corporation Polyol esters of ether carboxylic acids and fiber finishing methods
US5624920A (en) 1994-11-18 1997-04-29 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5595997A (en) 1994-12-30 1997-01-21 Sepracor Inc. Methods and compositions for treating allergic rhinitis and other disorders using descarboethoxyloratadine
AU7472896A (en) 1995-11-02 1997-05-22 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon
US5739321A (en) 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
EP0855396A1 (en) 1997-01-22 1998-07-29 ASTA Medica Aktiengesellschaft Thioctic acid metabolites and methods of use thereof
JP2002503693A (ja) 1998-02-20 2002-02-05 アブマックス，インコーポレイティド エピモルフィン型化合物及びその使用
US6465490B1 (en) 1999-07-16 2002-10-15 Aventis Pharmaceuticals Inc. Sulfuric acid mono-[3({1-[2-(4-fluoro-phenyl)-ethyl]-piperidin-4-yl}-hydroxy-methyl)-2-methoxy-phenyl]ester
CA2389973A1 (en) 1999-11-04 2001-05-10 Andrx Corporation Method of treating amyloid beta precursor disorders
CA2405070A1 (en) 2000-04-07 2001-10-18 Pfizer Products Inc. Estrogen agonist/antagonist metabolites
US6982251B2 (en) 2000-12-20 2006-01-03 Schering Corporation Substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents

Also Published As

Publication number Publication date
SG46208A1 (en) 1998-02-20
DE69418613D1 (de) 1999-06-24
BE2014C056I2 (en) 2018-02-05
RU2138480C1 (ru) 1999-09-27
LU91160I2 (fr) 2005-11-25
GR3030312T3 (en) 1999-09-30
NL300132I2 (nl) 2003-11-03
HU9600697D0 (en) 1996-05-28
HU221185B1 (en) 2002-08-28
LU92544I2 (fr) 2015-01-20
NO961133L (no) 1996-03-20
CA2172149C (en) 2000-11-28
NO2017042I1 (no) 2017-08-02
TW427974B (en) 2001-04-01
KR100186853B1 (ko) 1999-05-01
FI110321B (fi) 2002-12-31
DE122004000026I1 (de) 2004-11-18
SK281067B6 (sk) 2000-11-07
IL110956A0 (en) 1994-11-28
USRE42461E1 (en) 2011-06-14
LU91050I2 (fr) 2004-10-12
NO961133D0 (no) 1996-03-20
NL300172I1 (nl) 2005-04-01
NL300172I2 (nl) 2005-08-01
EP0720599A1 (en) 1996-07-10
FI961300A7 (fi) 1996-03-21
CZ288861B6 (cs) 2001-09-12
NO2014022I1 (no) 2014-09-10
JP2803908B2 (ja) 1998-09-24
DE10399001I1 (de) 2003-06-12
FR05C0040I1 (pl) 2005-10-28
WO1995008532A1 (en) 1995-03-30
JPH08509989A (ja) 1996-10-22
USRE37721E1 (en) 2002-05-28
NL300132I1 (nl) 2003-10-01
MA23332A1 (fr) 1995-04-01
FI961300A0 (fi) 1996-03-21
CZ288891B6 (cs) 2001-09-12
DE122004000026I2 (de) 2005-09-29
TNSN94094A1 (fr) 1995-04-25
PL313589A1 (en) 1996-07-08
CZ83996A3 (en) 1996-08-14
NO2003007I2 (no) 2005-08-29
US5846966A (en) 1998-12-08
ATE180249T1 (de) 1999-06-15
NO305902B1 (no) 1999-08-16
LU92545I2 (fr) 2015-09-21
AU681445B2 (en) 1997-08-28
GEP20043149B (en) 2004-01-12
CN1131416A (zh) 1996-09-18
MY111314A (en) 1999-10-30
DE69418613T2 (de) 1999-09-30
KR960704842A (ko) 1996-10-09
DE10399001I2 (de) 2012-05-16
FR05C0040I2 (fr) 2006-12-29
US5631365A (en) 1997-05-20
UA41948C2 (uk) 2001-10-15
AU681445C (en) 2004-07-08
ZA947086B (en) 1995-03-14
CN1050830C (zh) 2000-03-29
NZ274041A (en) 1997-12-19
NO2014023I1 (no) 2014-09-12
DK0720599T3 (da) 1999-11-08
BR1100159A (pt) 2006-09-26
FR14C0068I1 (fr) 2014-10-17
HUT73852A (en) 1996-09-30
EP0720599B1 (en) 1999-05-19
NO2005003I2 (no) 2005-10-03
ES2132432T3 (es) 1999-08-16
SK35596A3 (en) 1997-02-05
IL110956A (en) 2001-01-11
NO2005003I1 (no) 2005-02-28
US5767115A (en) 1998-06-16
AU7795294A (en) 1995-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL182617B1 (pl) Nowe pochodne hydroksylowe związków typu azetydynonu, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca przeznaczona do leczenia lub zapobiegania miażdżycy tętnic albo do obniżania poziomu cholesterolu w osoczu
DE69426924T2 (de) Spirocycloalkyl-substituierte azetidinone als hypocholesterolemische mittel
EP0596015B1 (en) Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
US5624920A (en) Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5633246A (en) Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
JP3524927B2 (ja) 低コレステロール化剤として有用な置換されたアゼチジノン化合物
EP0766667A1 (en) Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
KR20120047969A (ko) 아제티디논 화합물 및 그의 의학적 용도

Legal Events

Date Code Title Description
SPCX Decisions on discontinuance of the proceedings of the supplementary protection rights