PT88373B - Processo para a preparacao de imidazo{1,2-b}piridazinas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de imidazo{1,2-b}piridazinas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Camille Georges Wermuth
Jean-Jacques Bourguignon
Paul Worms
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Sanofi Sa
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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Description

Α presente invenção tem como objecto um processo para a preparação de derivados aminados de imidazo/ 1,2-b7piridazina e preparações farmacêuticas que contêm as referidas imidazo/~l,2-b7piridazinas como ingredientes activos .
Mais precisamente, segundo um primeiro aspecto, a presente invenção diz respeito, portanto, a compostos novos que correspondem à fórmula geral:
na qual:
Rj representa hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi em C^-C^, um grupo alquilo em C^-C^ que ocupa uma das posições livres do núcleo benzénico;
— R2 representa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ ou um grupo fenilo;
- Rg designa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ ou um grupo fenilo;
- O grupo
ocupa a posição 2 ou a posição 3 do ciclo e R^ e R5, considerados independentemente, representam hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^ ou ainda R^ e R5, considerados conjuntamente com o átomo de azoto ao qual estão ligados,'constituem um heterociclo com 5 ou 6 elos que contém eventualmente um segundo heteroátomo, e, ί
designadamente, os ciclos pirrolidina, piperidina, morfolina, assim como os sais de adição formados pelos compostos que têm a fórmula (I) com os ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis.
Segundo um outro aspecto, a invenção tem como objecto um processo para a preparação dos compostos que têm a fórmula (I), o qual pode ser representado pelo esquema seguinte:
Os compostos que têm a fórmula (I) são preparados a partir das 3-amino-6-fenil-piridazinas convenientemente substituidas 1.
Quc.ndç o grupo
ocupa a posi-
ção 2 (compostos Ia), faz-se actuar 1,3-dicloro-acetona sobre a amina _1, obtendo-se o aerivado clorometilado 2. Opera-se por meio de aquecimento dos reagentes, preferivelmente entre 70 e 110°C, em geral durante 12 a 15 horas, num dissolvente conveniente como dioxano ou acetonitrilo, e, no fim da reacção, adiciona-se acetato de sódio.
Por meio do aquecimento do derivado ciorometilado 2 com a amina
HN num dissolvente inerte
Rr obtém-se o composto l(a)
Este poderá vir a ser salificado por um processo já conhecido.
Quando o grupo -CH2N
ocupa a posição 3 (compostos Ib), faz-se reagir bromoacetaldeído com a amina 1^, obtendo-se imidazo piridazina _3. Opera-se em solução num dissolvente conveniente, por exemplo um dissolvente prótico, como um álcool, e, especialmente, etanol ou uma mistura álcool/água, a uma temperatura moderada compreendida entre 20 e 50°C.
Na prática, prepara-se o bromoacetaldeído por meio de hidrólise ácida em meio alcoólico de um acetal como dietilacetal correspondente, e utiliza-se a solução alcoólica assim obtida directamente na reacção com a anina 3..
A partir de imidazo piridazina J3, obtêm-se os compostos (I(b) por meio da acção de formol e da amina
nas condições da reacção de Mannich.
Os produtos Ib assim obtidos são eventualmente salifiçados por um processo conhecido.
As amino piridazinas 1. utilizadas como produtos de partida são compostos conhecidos ou podem ser pre parados por processos conhecidos.
Os exemplos que se seguem descrevem a invenção sem limitar o âmbito desta:
Exemplo 1
Dicloridrato de 2-dietilaminometil-8-metil-6-fenil imidazo/~l,2-b7piridazina (SR 96052 A).
Ia: Rl = R2 = H R3 = -CH3 R4 = R5 - -C2H5
A) 2-Clorometil-8-metil-6-fenil imidazo/~l,2-b7piridazina.
Aquece-se até refluxo, durante 15 horas, a solução de 1,85 g de 3-amino-4-metil-6-fenil piridazina e 1,52 g de 1,3-dicloro acetona em dioxano.
Adicionam-se 0,41 g de acetato de sódio e leva-se novamente até refluxo durante 4 horas.
Evapora-se até secagem, e, em seguida, cromatografa-se o resíduo sobre coluna de sílica. Eluindo com a mistura hexano-acetato de etilo 7/3 vol/vol, obtém-se o produto desejado que cristaliza.
F: 124°C Rendimento 66%.
B) SR 96052 A.
Aquece-se até refluxo, durante 24 horas a solução de 0,65 g do derivado clorometilado obtido acima e 1,05 ml de dietilamina em 15 ml de tetrahidrofurano.
Filtra-se o precipitado de clordrato de dietilamina, que é lavado com uma pequena quantidade de tetraidrof urano . Evapora-se o dissolvente e retoma-se o resíduo em água. Extraí-se com acetato de etilo, separa-se a fa se orgânica e seca-se a solução.
Evapora-se o dissolvente e cromatografa -se o resíduo sobre coluna de sílica. Elui-se com a mistura acetato de etilo-metano 98/2 vol/vol, à qual se adicionam 2% de amónia. Obtém-se o produto desejado na forma de óleo. Rendimento 52%.
Dicloridrato
Dissolve-se a base acima no mínimo de isopropanol quente e adicionam-se 2,2 equivalentes de ácido clorídrico concentrado. Por arrefecimento, separam-se cristais que são enxutos e lavados com éter isopropílico.
F: 154°C.
Exemplos 2 a 9
A) Derivados clorometilados.
Operando como no exemplo 1, mas fazendo variar o derivado aminado de partida, obtêm-se os derivados clorometilados reunidos no quadro 1.
QUÃDRO 1
Η
Η
3-OCH
4-C1
2-C1
= R2 : R3 = Constantes Físicos
: H : H F : 140°C
: H : C6H5 = Cromatograf ado (1)
3 : H : -CH3 : F : 125°C (1)
: H : H : F : 180°C (1)
: H : H : F : 128°C (1)
(1) Para estes produtos, a reacção foi efectuada em acetonitrilo em vez de dioxano.
Β) A partir dos derivados clorometilados descritos no exemplo IA e no quadro 1, obtêm-se, aplicando a técnica descrita no exemplo 1B e fazendo variar a amina utilizada, os compostos Ia reunidos no quadro 2.
-10Εχ : Ν° Codigo SR
Ζ4
Base ou sal Ponto de fusão
95775 Α
96069 Α
95842 Α
96045 Α
96072 Α
96089 Α
96095 Α
96110 A
-CH, c2h5
-N c2h5
3-0CH,
4-C1
3-OCH,
2-C1
Vs
-CH,
-CH,
A \J C2H5
-N C2H5 r\
-N 0 \J
Base : 112°C
Dicloridrato 0,5H 0 : > 260°C
Dicloridrato 1,5H 0 : 222°C
Base : 100°C Dicloridrato 240 °C (etanol)
Dicloridrato > 300°C (etanol)
Dicloridrato ,1^0 217°C (etanol)
Monocloridrato, 0,5 H20 : 262°C
Dicloridrato, 2^0
Monocloridrato 250°C (etanol)
Exemplo 10
Dicloridrato de 8-metilo-3-morfolinometil-6-fenil imidazo / 1,2-b7piridazina (SR 95950 A).
Ib: RT = R2 = H Rg
A) 8-Metil-6-fenil imidazo/~l,2-b7piridazina.
Aquece-se até refluxo, durante 2 horas, numa mistura de 3 g de bromoacetaldeído dietilacetal, 0,75 ml de ácido bromídrico concentrado e 0,75 ml de água. Despeja-se em 25 ml de etanol e neutraliza-se com bicarbonato de sódio sólido. Filtra-se o precipitado que é lavado com uma pequena quantidade de etanol.
Adicionam-se ao filtrado (solução de bro moacetaldeído) 1,2 g de 3-amino-4-metil-6-fenil piridazina e agita-se durante 24 horas à temperatura ambiente.
Evapora-se até secagem e retoma-se o resíduo com água e alcaliniza-se com carbonato de potássio. Extraí-se com acetato de etilo e seca-se a solução sobre sulfato de sódio. Evapora-se o dissolvente até secagem e cromatografa-se sobre coluna de sílica.
Eluindo com acetato de etilo, obtém-se o produto desejado.
F: 120°C Rendimento 61%.
i
B) SR 95950 Α
Aquece-se até refluxo, durante 15 horas, a solução de 0,5 g de imidazol/-l,2-b7piridazina em metanol preparada acima, 0,58 ml de solução aquosa de formaldeído a 37% e 0,416 g de morfolina.
Adicionam-se então 0,58 ml de solução formaldeído e 0,59 g de cloridrato de morfolina e leva-se novamente até refluxo durante 24 horas. Evapora-se até secagem e retoma-se em água.
Extraí-se com acetato de etilo, seca-se a solução sobre sulfato de sódio e evapora-se o dissolvente.
O resíduo cristaliza, e efectua-se a sua recristalizaçao em isopropanol.
F: 134°C Rendimento 78%.
Dicloridrato
Dissolve-se a base na quantidade mínima de isopropanol quente e adicionam-se 2,2 equivalentes de ácido clorídrico concentrado.
Depois de arrefecimento, enxuga-se os cristais e lavam-se com éter isopropílico. Recristaliza-se em metanol.
F: 260°C.
Exemplos 11 a 16
A) Operando como no exemplo 10A, mas fazendo variar a amino piridazina de partida, obtêm-se as imidazo/ 1,2-b7piridazinas que se encontram no quadro 3.
QUADRO 3
: Rl : R2 = R3 : Ponto de fusão '
: ou CCM :
: H H : H : F : 112°C
: H : H : Ό : Óleo - Rf:0,75 (acetato: : de etilo - metanol 8/2) :
: 4-C1 : H : H : F : 160°C :
'•Óleo - Rf:0,6 (acetato :
: 3-OCH3 : H : CH3 '•de etilo - metanol 95/5 : : com 2% de amónia)
ι
A partir das imidazo/ 1,2-b7piridazinas descritas no exemplo 1QA e no quadro 3, obtêm-se, aplicando a técnica do exemplo 10B e fazendo variar a amina utilizada, os compostos Ib reunidos no quadro 4.
No caso particular dos derivados em que R4 = R5 = CH3' P°de efectuar-se a reacção por meio do aquecimento com iodeto de dimetil metileno amónio (Sal de Eschen moser) em clorofórmio.
ί hx _ o
N° Code SR
96111 A
96109 A
96088 A
96071 A
96070
96068 A
R
-X
R.
4-C1
3-OCH,
-CH b 5
CH,
CH,
Sal de Base Ponto de Fusão r\
-N 0
V
CH,
CH, tt II
-A
U
Monocloridrato 0,5H20 F : 240°C (etanol)
Monocloridrato, 1(5H^) F : 230°C (etanol)
Dicloridrato, 1H2O F : 237°C (metanol)
Dicloridrato 1,5H Q F : 251°C
Base F : 80°C Dicloridrato, 3H20F: 234°C
Base F : 114°C
Dicloridrato, 2H20
F : 200°C
Os produtos de acordo com a invenção foram estudados quanto à sua acção terapêutica. Determinou-se, em particular, a interacção dos produtos de acordo com a invenção em relação a receptores muscarínicos colinérgicos.
Nos mamíferos, existem duas subclasses de receptores colinérgicos muscarínicos: os receptores M^ e
Os receptores de tipo estão concentrados em certas zonas do cérebro como o hipocampo, o córtex cerebral, o estriato e os gânglios simpáticos. Estes locais de ligação podem ser marcados selectivamente pela / H 7pi-3 ™ * renzepina (/ Η 7PZ). Os de tipo M„ predominam no coração e “ ” —^3 no íleo e podem ser marcados por / H 7 N-metilescopolamina _ 3 - ( L H_7 NMS). A fim de determinar a selectividade dos compostos da invenção, em relação aos lugares M^ θ M2' estudou-se a sua interacção in vitro com as fixações de grande afinidade da / HJ PZ e da /” H_7 NMS sobre membranas de hipocampo de rato e de músculos liso de íleo de cobaia, respectivamente .
METODOLOGIAS
A) Busca de uma afinidade para o receptor colinérgico muscarínico de tipo M£.
A interacção das moléculas com os receptores muscarínicos de tipo M^ foi estudada medihdõ-in vitro, sobre um homogenado de hipocampo de rato, a deslocação da pi_3 renzepina triciada (/ H_7pz) dos seus locais específicos. Fracções (10 ^ul) de um homogeneizado de hipocampo de rato a 5% (P/v) num tampão Na2HPO^ (50 mM, pH 7,40), são incubadas durante 2 horas a 4°C em presença de /-^H_7 PZ (76 Ci/nmole;
nM final) e de concentrações crescentes de produto em estudo. O volume final é de 2 ml. A reacção é detida por centrifugação 10 minutos a 50.000 xg. Depois de decantação e la-17-
vagem dos fundos , conta-se a radioactividade fixada por meio de cintilação líquida. A fixação não específica é determinada em presença de 10 ^aM de sulfato de atropina. A concentração inibidora 50 (CIj-θ) é determinada graficamente. Ref.: Watson J.D., Roeskoe W.R. e Yamamura H.I., Life Sei., 31,
2019-2029, 1982).
B) Busca de uma afinidade para o receptor colinérgico muscarínico de tipo M2.
Estudou-se a interacção com os receptores muscarínicos de tipo , medindo in vitro, sobre um homogenado de músculo liso de íleo de cobaia, a deslocação da N-metil-escopolamina triciada / H 7 NMS) dos seus locais de fixação específicos. Fraeções (50 pl) de um homogeneizado de músculo liso, de íleo de cobaia a 0,625% (P/v) em tampão MEPES (20 mM) que contêm NaCl (100 mM) e MgC^ (10 mM) (pH final: 7,5), são incubados durante 20 minutos a 30°C em presença de / H 7 NMS (85 Ci/nmoles; 0,3 nM final) e de concentrações crescentes de produtos a experimentar. O volume final é de 1 ml. A reacção é detida por centrifugação durante 5 minutos a 15.000 xg. A fixação não específica determina-se em presença de 10 yuM de sulfato de atropina. (Ref.: Hammer R., Berrie C.P. , Birdsall N.I.M., Burgen A.S.V. e Hulme E.C.,Nature, 283, 90-92, 1980.
Hulme E.C., Birdsall N.I.M., Burgen A.S.V e Metha P., Mol. Pharmacol., 14.737-750, 1978).
C) Resultados
O quadro 5 indica as afinidades dos produtos de acado com a invenção para os receptores M^ e.M2« Os resultados são expressos em concentrações inibidoras 50 por cento (CI 50), ou seja a concentração (em pM) que indiliz’uma deslocação de 50% do ligando triciado fixado aos receptores membranários.
Α ΟΙ^θ de deslocação da H-pirenzepina representa a afinidade para o receptor Μχ; a CI5Q de deslocação da ^H-NMS representa a afinidade para o receptor Mg.
Além disso, indicou-se na 3ã coluna a proporção r entre as ΟΙ^θ e que exprime a selectividade dos produtos em relação a um dos tipos de receptores.
QUADRO 5
: Produto :3 . H-pirenzepma : (Μχ) : CI50 pM : H-NMS : (M2) : CI50 pM : r= : : (M2/Mp :
n°
: SR 95950 A : 1,4 >100 >71 :
: SR 96052 A : 0,5 65 130 :
: SR 96069 A : 1,5 100 66 :
: SR 96088 A : 8 n.d.
: SR 96089 Δ 3 >100 >33 :
: SR 96095 A : 0,4 65 162 :
Estes resultados mostram que os compostos de acordo com a invenção têm forte afinidade para os receptores colinérgicos muscarínicos com uma especifidade acentuada para os receptores centrais de tipo .
Além disso, alguns dos compostos de acor do com a invenção foram submetidos a um estudo farmacológico in vivo.
ESTUDO FARMACOLOGICO IN VIVO
A pirenzepina (PZ) é um antagonista especifico dos receptores colinérgicos muscarínicos centrais . A injecção intrastriatal de PZ no ratinho induz um comportamento rotatório. Estudou-se o antagonismo deste comportamento pelos produtos de acordo com a invenção.
Os produtos de acordo com a invenção são injectados por via intraperitoneal (i.p.) depois de terem sido solubilizados em água destilada ou postos em suspensão numa solução de goma arábica a 5%. As verificações são efectuadas por meio de injecção do dissolvente puro nas mesmas condições.
Os animais utilizados são ratinhos fêmeas (Swiss, CD 1, Charles River, França) com peso corporal compreendido entre 25 e 30 gramas.
A pirenzepina é posta em solução num tampão fosfato, o pH da solução é 6.
Os produtos em estudo ou os seus dissolventes são injectados por via i.p. num volume de 0,4 ml para 20 g de peso corporal, 15 minutos antes de uma injecção directa de pirenzepina na dose de 1 jug em 1 jj.1 de dissolvente no estriato direito da ratinha, segundo o método descrito por P. WORMS et al. em Eur. J. Pharmacol., 1986, 121, 395-401.
número de rotações contralaterais (sentido contrário ao lado da injecção) foi contado durante três períodos de 2 minutos depois da injecção de pirenzepina: minutos 2 a 4, 8 a 10 e 13 a 15. Cada tratamento compreende 3 a 4 doses e 10 animais por dose. Para cada tratamento, calcula-se o número total de rotações e a percentagem de antagoI nismo em relação ao lote controlado.
Para cada produto determina-se graficamente a dose eficaz 50 (ΏΕ^θ): dose que diminui 50% o número de rotações induzidas pela pirenzepina. Os resultados estão * indicados no quadro 6.
QUADRO 6
Produtos n°
SR 95842 A
SR 95950 A
SR 96052 A
SR 96068 A
SR 96070 A
SR 96095 A
SR 96109 A
SR 96111 A
Antagonismo Pirenzepina DE50 mg/kg i.p.
Por outro lado, esperiências efectuadas com alguns dos compostos de acordo com a invenção mostraram que os compostos (I) passam as barreiras hematoencefálica e digestiva.
Finalmente, os compostos de acordo com a invenção não manifestaram nenhum sinal de toxicidade aparente nas doses em que são activos.
Por conseguinte, os compostos (I) podem ser utilizados como medicamentos, e, designadamente, nos casos em que as manifesta um déficit colinérgico cortical, e, em particular, no caso das demências de tipo alzheimer.
Consequentemente, segundo outro dos seus aspectos, a presente invenção diz respeito às composições farmacêuticas que contêm pelo menos um dos compostos com a fórmula (I) ou um dos seus sais como ingrediente activo.
Nas composições farmacêuticas da presente invenção para a administração oral, sublingual, subcutânea, intramuscular, intravenosa, transdérmica ou rectal, os ingredientes activos com a fórmula I acima podem ser administrados em formas unitárias de administração, em mistura com suportes farmacêuticos clássicos, aos seres humanos, designadamente para o tratamento das demências senis. As formas unitárias de administração apropriadas compreendem as formas por via oral como comprimidos, cápsulas, pós, granulados e soluções ou suspensões orais, as formas de administração sublingual e bucal, as formas de administração subcutânea, intramuscular ou intravenosa e as formas de administração rectal.
A fim de se obter o efeito desejado, a dose de principio activo pode variar entre 50 e 2000 mg por dia.
Cada dose unitária pode conter 10 a 500
-22mg de ingrediente activo em combinação com um suporte farmacêutico. Esta dose unitária pode ser administrada 1 a 4 vezes por dia.
Quando se prepara uma composição sólida na forma de comprimidos , mistura-se o ingrediente activo prin cipal com um veículo farmacêutico como gelatina, amido, lactose, estearato de magnésio, talco, goma arábica ou análogos. Podem revestir-se os comprimidos com sacarose ou outras matérias apropriadas, ou podem ainda tratar-se de maneira que tenham uma actividade prolongada ou retardada e libertem de maneira continua uma quantidade préviamente determinada de principio activo.
Obtém-se uma preparação em cápsulas misturando o ingrediente activo com um diluente e despejando a mistura obtida em cápsulas moles ou duras.
Os pós ou granulados dispersíveis em água podem conter o ingrediente activo em mistura com agentes de dispersão ou agentes molhantes, ou agentes de suspensão, por exemplo polivinilpirrolidona, assim como com edulcorantes ou correctores do gosto.
Para administração rectal, utilizam-se supositórios que são preparados com ligantes que fundem á temperatura rectal, por exemplo manteiga de cacau ou polietilenoglicóis.
Para administração parentérica, utilizam-se as suspensões aquosas, soluções salinas isotónicas ou soluções esterilizadas e injectáveis que contêm agentes de dispersão e/ou molhantes farmacológicamente compatíveis, por exemplo propileno glicol ou butileno glicol.
principio activo pode ser também preparado na forma de microcápsulas, eventualmente com um ou
mais suportes ou aditivos.
Assim, como exemplo, podem preparar-se cápsulas com base num dos compostos dos exemplos 1 a 16 com a composição seguinte:
Principio activo 25 mg
Lactose 110 mg
Estearato de magnésio 5 mg
misturando intimamente os ingredientes acima e despejando a mistura em cápsulas de gelatina dura.
I

Claims (3)

  1. lã. - Processo para a preparação de imidazo/ 1,2-b7-piridazinas com a fórmula geral:
    na qual . R1 representa hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi em C^-C^ , um grupo alquilo em C-^-C^ que ocupa uma das posições livres do núcleo benzénico;
    .R2 representa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ ou um grupo fenilo;
    . Rg representa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ ou um grupo fenilo;
    o. grupo
    R, ocupa a posição 2 do ciclo, e, neste grupo, e R^, considerados independentemente, representam hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^ ou ainda R^ e R^, considerados com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um heterociclo com 5 ou 6 membros que contem eventuaimente um segundo heteroátomo, assim como dos seus sais com ácidos minerais ou orgânicos farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado por:
    1) se aquecer uma 3-amino-6-fenil-piridazina convenientemente substituída, com cloroacetona num solvente como dioxano ou acetonitrilo, durante 12 a 15 horas, se adicionar, em seguida acetato de sódio e se continuar o aquecimento durante 2 a 5 horas para formar uma 2-clorometil-6-fenil-imidazopiridazina com a fórmula
  2. 2) se aquecer o derivado assim obtido com uma amina NH,
    R, num solvente inerte para formar o composto (I) correspondente
  3. 3) eventualmente, se salificar o composto (I) assim obtido.
    2ã dazo/-l,2-b7piridazinas
    - Processo para a preparação de imicom a fórmula geral:
    (I) na qual ;.
    .R^ representa hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi em Ci-C4' um grupo alquilo em C^-C^ que ocupa uma das posições livres do núcleo benzénico;
    .R2 representa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ ou um grupo fenilo;
    . R3 representa hidrogénio, um grupo alquilo em C1~C4 ou um grupo fenilo;
    o grupo ocupa a posição 3 dociclo, e, neste grupo, R^ e R5, considerados independentemente, representam hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^ ou ainda R^ e R5, considerados com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um heterociclo com 5 ou 6 membros que contêm eventualmente um segundo heteroátomo, assim como dos seus sais com ácidos minerais ou orgânicos farmacêuticamente aceitáveis, caracterizado por:
    - se tratar entre 20 e 50°C uma 3-amino-6-fenil-piridazina convenientemente substituída com bromoacetaldeido em solução num solvente prótico para formar uma 6-fenil-imidazo-piridazina com a fórmula:
    - se substituir esta por meio da acção de formol e de uma amina para obter os compostos com a fórmula (I) correspondentes ;
    - eventualmente, se salificar os compostos (I) assim obtidos
    3ã. - Processo para a preparação de medicamentos para o tratamento de défices colinérgicos, caracterizados por se incluir nos referidos medicamentos, como ingredientes activos as imidazo/~l;2-b7piridazinas com a fórmu la geral:
    na qual . R^ representa hidrogénio, um átomo de halogéneo, um grupo alcoxi em , um grupo alquilo em que ocupa uma das posições livres do núcleo benzénico;
    . Rg representa hidrogénio, um grupo alquilo em C-^-C^ ou um grupo fenilo;
    . Rg representa hidrogénio, um grupo alquilo em C^-C^ ou um grupo fenilo;
    ocupa a posição 2 ou 3 do ciclo, e, neste grupo,>R^ e , considerados independente mente representam hidrogénio ou um grupo alquilo em C^-C^ ou « » ) ,
    -28ainda R^ e R5, considerados com o átomo de azoto ao qual estão ligados, constituem um heterociclo com 5 ou 6 membros que contém eventuaimente um segundo heteroátomo, obtidos de acordo com a reivindicação 1 ou 2, assim como os seus sais com os ácidos minerais ou orgânicos farmaceuticamente aceitáveis, juntamente com um veiculo farmacêutico.
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