PT97992B - Processo de preparacao de analogos de um patrimonio peptoide com resistencia a protease, e processo para a sintese de uma mistura de polimeros com eles relacionados - Google Patents
Processo de preparacao de analogos de um patrimonio peptoide com resistencia a protease, e processo para a sintese de uma mistura de polimeros com eles relacionados Download PDFInfo
- Publication number
- PT97992B PT97992B PT97992A PT9799291A PT97992B PT 97992 B PT97992 B PT 97992B PT 97992 A PT97992 A PT 97992A PT 9799291 A PT9799291 A PT 9799291A PT 97992 B PT97992 B PT 97992B
- Authority
- PT
- Portugal
- Prior art keywords
- carbon atoms
- peptide
- compound
- peptoids
- fmoc
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 title abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 title abstract description 7
- 108010043958 Peptoids Proteins 0.000 title abstract 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 title abstract 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 title description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title description 3
- 239000004365 Protease Substances 0.000 title description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 title 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 74
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 47
- -1 prop-1-yl Chemical group 0.000 claims description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 23
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 claims description 23
- 108010049175 N-substituted Glycines Proteins 0.000 claims description 22
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 5
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 claims description 5
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 4
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical group CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000004066 1-hydroxyethyl group Chemical group [H]OC([H])([*])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4,6-dichloropyrimidine-5-carbaldehyde Chemical group NC1=NC(Cl)=C(C=O)C(Cl)=N1 GOJUJUVQIVIZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000143 2-carboxyethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000003143 4-hydroxybenzyl group Chemical group [H]C([*])([H])C1=C([H])C([H])=C(O[H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006350 alkyl thio alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006302 indol-3-yl methyl group Chemical group [H]N1C([H])=C(C2=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C12)C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 6
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims 2
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 125000005936 piperidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 abstract description 15
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 abstract description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 abstract description 2
- 230000009851 immunogenic response Effects 0.000 abstract 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 abstract 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 abstract 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 40
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 27
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 15
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 12
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 11
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 10
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 9
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- FOUZISDNESEYLX-UHFFFAOYSA-N 2-(2-hydroxyethylazaniumyl)acetate Chemical compound OCCNCC(O)=O FOUZISDNESEYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N benzotriazol-1-yloxy-tris(dimethylamino)phosphanium Chemical compound C1=CC=C2N(O[P+](N(C)C)(N(C)C)N(C)C)N=NC2=C1 RROBIDXNTUAHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 2-(benzylamino)acetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC1=CC=CC=C1 KGSVNOLLROCJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AEQVNDSKGYFDSR-UHFFFAOYSA-N 2-[9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl(2-methylpropyl)amino]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N(CC(O)=O)CC(C)C)C3=CC=CC=C3C2=C1 AEQVNDSKGYFDSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanamine Chemical compound CC(C)CN KDSNLYIMUZNERS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101800004538 Bradykinin Proteins 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N H-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg-OH Natural products NC(N)=NCCCC(N)C(=O)N1CCCC1C(=O)N1C(C(=O)NCC(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CO)C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC=2C=CC=CC=2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VKZGJEWGVNFKPE-UHFFFAOYSA-N N-Isobutylglycine Chemical compound CC(C)CNCC(O)=O VKZGJEWGVNFKPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003875 Wang resin Substances 0.000 description 4
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 4
- QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N bradykinin Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N2[C@@H](CCC2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)CCC1 QXZGBUJJYSLZLT-FDISYFBBSA-N 0.000 description 4
- FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N chloroacetic acid Chemical compound OC(=O)CCl FOCAUTSVDIKZOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940106681 chloroacetic acid Drugs 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- IZXYZVSMRGDEOQ-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonyl)amino]acetic acid Chemical compound C12=CC=CC=C2C2=CC=CC=C2C1COC(=O)N(CC(=O)O)CC1=CC=CC=C1 IZXYZVSMRGDEOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAWFVICGSTUKMS-IBGZPJMESA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl n-[(2s)-1-chloro-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(Cl)=O)C3=CC=CC=C3C2=C1 IAWFVICGSTUKMS-IBGZPJMESA-N 0.000 description 3
- 239000000055 Corticotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- 102000012289 Corticotropin-Releasing Hormone Human genes 0.000 description 3
- 108010022152 Corticotropin-Releasing Hormone Proteins 0.000 description 3
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 3
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 3
- 108010052343 Gastrins Proteins 0.000 description 3
- 239000000095 Growth Hormone-Releasing Hormone Substances 0.000 description 3
- CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N Ile(5)-angiotensin II Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=[NH2+])NC(=O)[C@@H]([NH3+])CC([O-])=O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 CZGUSIXMZVURDU-JZXHSEFVSA-N 0.000 description 3
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 101710142969 Somatoliberin Proteins 0.000 description 3
- 102100022831 Somatoliberin Human genes 0.000 description 3
- NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N [4-[(4-methylphenyl)methoxy]phenyl]methanol Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1COC1=CC=C(CO)C=C1 NERFNHBZJXXFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 3
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 3
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101800001288 Atrial natriuretic factor Proteins 0.000 description 2
- 102400001282 Atrial natriuretic peptide Human genes 0.000 description 2
- 101800001890 Atrial natriuretic peptide Proteins 0.000 description 2
- 102400000967 Bradykinin Human genes 0.000 description 2
- 102400000739 Corticotropin Human genes 0.000 description 2
- 101800000414 Corticotropin Proteins 0.000 description 2
- 150000008574 D-amino acids Chemical group 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N D-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-SECBINFHSA-N 0.000 description 2
- 108010049140 Endorphins Proteins 0.000 description 2
- 102000009025 Endorphins Human genes 0.000 description 2
- 108010092674 Enkephalins Proteins 0.000 description 2
- 102400001368 Epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 2
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108700012941 GNRH1 Proteins 0.000 description 2
- 102400000921 Gastrin Human genes 0.000 description 2
- 239000000579 Gonadotropin-Releasing Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102000018997 Growth Hormone Human genes 0.000 description 2
- VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N Isobutene Chemical group CC(C)=C VQTUBCCKSQIDNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N Leu-enkephalin Chemical class C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 URLZCHNOLZSCCA-VABKMULXSA-N 0.000 description 2
- 239000000637 Melanocyte-Stimulating Hormone Substances 0.000 description 2
- 108010007013 Melanocyte-Stimulating Hormones Proteins 0.000 description 2
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 2
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 102000005157 Somatostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010056088 Somatostatin Proteins 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 2
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 2
- GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N Vasopressin Natural products N1C(=O)C(CC=2C=C(O)C=CC=2)NC(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CC1=CC=CC=C1 GXBMIBRIOWHPDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010004977 Vasopressins Proteins 0.000 description 2
- 102000002852 Vasopressins Human genes 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N argipressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)=O)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(N)=O)C1=CC=CC=C1 KBZOIRJILGZLEJ-LGYYRGKSSA-N 0.000 description 2
- PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N benzoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=C1 PASDCCFISLVPSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 2
- NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N carperitide Chemical compound C([C@H]1C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@H](C(NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=CC=C1 NSQLIUXCMFBZME-MPVJKSABSA-N 0.000 description 2
- AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N chembl413654 Chemical compound C([C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AOXOCDRNSPFDPE-UKEONUMOSA-N 0.000 description 2
- IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N corticotropin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)C1=CC=C(O)C=C1 IDLFZVILOHSSID-OVLDLUHVSA-N 0.000 description 2
- 229960000258 corticotropin Drugs 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N fluorenylmethyloxycarbonyl chloride Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)Cl)C3=CC=CC=C3C2=C1 IRXSLJNXXZKURP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N indane Chemical compound C1=CC=C2CCCC2=C1 PQNFLJBBNBOBRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010091798 leucylleucine Proteins 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 2
- FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N ninhydrin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(O)(O)C(=O)C2=C1 FEMOMIGRRWSMCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 2
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 2
- NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N somatostatin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2C3=CC=CC=C3NC=2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@@H](C)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)N)C(O)=O)=O)[C@H](O)C)C1=CC=CC=C1 NHXLMOGPVYXJNR-ATOGVRKGSA-N 0.000 description 2
- 229960000553 somatostatin Drugs 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 2
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 2
- 229960003726 vasopressin Drugs 0.000 description 2
- PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 2-(2-azaniumylethylamino)acetate Chemical compound NCCNCC(O)=O PIINGYXNCHTJTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRWZZMHRVSMLCT-UHFFFAOYSA-N 2-(butylazaniumyl)acetate Chemical compound CCCCNCC(O)=O RRWZZMHRVSMLCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 52906-92-0 Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)C(C)C)C1=CC=CC=C1 LVRVABPNVHYXRT-BQWXUCBYSA-N 0.000 description 1
- JMHFFDIMOUKDCZ-NTXHZHDSSA-N 61214-51-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 JMHFFDIMOUKDCZ-NTXHZHDSSA-N 0.000 description 1
- HODQPNWLADHBEP-UHFFFAOYSA-N 9h-fluoren-9-ylmethyl 1-hydroxy-2,5-dioxopyrrolidine-3-carboxylate Chemical compound O=C1N(O)C(=O)CC1C(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 HODQPNWLADHBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000275 Adrenocorticotropic Hormone Substances 0.000 description 1
- 102400000345 Angiotensin-2 Human genes 0.000 description 1
- 101800000733 Angiotensin-2 Proteins 0.000 description 1
- 108010064733 Angiotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000015427 Angiotensins Human genes 0.000 description 1
- 102400000748 Beta-endorphin Human genes 0.000 description 1
- 101800005049 Beta-endorphin Proteins 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000606161 Chlamydia Species 0.000 description 1
- 101800001982 Cholecystokinin Proteins 0.000 description 1
- 102100025841 Cholecystokinin Human genes 0.000 description 1
- 101710089098 Cholecystokinins Proteins 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065372 Dynorphins Proteins 0.000 description 1
- 238000005033 Fourier transform infrared spectroscopy Methods 0.000 description 1
- KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N Gly-Gly-Phe Chemical compound [NH3+]CC(=O)NCC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=CC=C1 KAJAOGBVWCYGHZ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229910004373 HOAc Inorganic materials 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 101710151321 Melanostatin Proteins 0.000 description 1
- 101800002372 Motilin Proteins 0.000 description 1
- 102400001357 Motilin Human genes 0.000 description 1
- 102400000064 Neuropeptide Y Human genes 0.000 description 1
- 101710116435 Outer membrane protein Proteins 0.000 description 1
- 102400000050 Oxytocin Human genes 0.000 description 1
- 101800000989 Oxytocin Proteins 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N Oxytocin Natural products N1C(=O)C(N)CSSCC(C(=O)N2C(CCC2)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C1CC1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015731 Peptide Hormones Human genes 0.000 description 1
- 108010038988 Peptide Hormones Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010086019 Secretin Proteins 0.000 description 1
- 102100037505 Secretin Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010046075 Thymosin Proteins 0.000 description 1
- 102000007501 Thymosin Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 108010011107 Urotensins Proteins 0.000 description 1
- 102000026557 Urotensins Human genes 0.000 description 1
- 108010003205 Vasoactive Intestinal Peptide Proteins 0.000 description 1
- 102400000015 Vasoactive intestinal peptide Human genes 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004202 aminomethyl group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229950006323 angiotensin ii Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 229940107137 cholecystokinin Drugs 0.000 description 1
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009510 drug design Methods 0.000 description 1
- JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N dynorphin a Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 JMNJYGMAUMANNW-FIXZTSJVSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl formate Chemical compound CCOC=O WBJINCZRORDGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 108010012560 fluorenyl-9-methoxycarbonyl diphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N iminodiacetic acid Chemical compound OC(=O)CNCC(O)=O NBZBKCUXIYYUSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003100 immobilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N invicorp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C(C)C)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C(C)C)C1=CC=C(O)C=C1 VBUWHHLIZKOSMS-RIWXPGAOSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N methyl (2s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-5-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-amino-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5 Chemical compound C([C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)OC)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N)C1=CC=CC=C1 CWWARWOPSKGELM-SARDKLJWSA-N 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N nucleopeptide y Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 URPYMXQQVHTUDU-OFGSCBOVSA-N 0.000 description 1
- XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N oxytocin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSC[C@H](N)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(N)=O)=O)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 XNOPRXBHLZRZKH-DSZYJQQASA-N 0.000 description 1
- 229960001723 oxytocin Drugs 0.000 description 1
- 239000000813 peptide hormone Substances 0.000 description 1
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 235000015277 pork Nutrition 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001500 prolyl group Chemical group [H]N1C([H])(C(=O)[*])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000003488 releasing hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000007423 screening assay Methods 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960002101 secretin Drugs 0.000 description 1
- OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N secretin human Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(N)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 OWMZNFCDEHGFEP-NFBCVYDUSA-N 0.000 description 1
- 238000004904 shortening Methods 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000011149 sulphuric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-aminoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CN SJMDMGHPMLKLHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N thymosin Chemical compound SC[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(O)=O LCJVIYPJPCBWKS-NXPQJCNCSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000780 urotensin Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/001—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof by chemical synthesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
- A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
- A61K47/62—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being a protein, peptide or polyamino acid
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K1/00—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length
- C07K1/04—General methods for the preparation of peptides, i.e. processes for the organic chemical preparation of peptides or proteins of any length on carriers
- C07K1/047—Simultaneous synthesis of different peptide species; Peptide libraries
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/02—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link
- C07K5/0207—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing at least one abnormal peptide link containing the structure -NH-(X)4-C(=0), e.g. 'isosters', replacing two amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/02—Linear peptides containing at least one abnormal peptide link
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Treatments For Attaching Organic Compounds To Fibrous Goods (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
- Treatments Of Macromolecular Shaped Articles (AREA)
Description
Este invento refere-se a uma gama de diferentes substitutos de aminoácidos, bem como aos seus métodos de síntese e métodos de utilização de tais substitutos de aminoáci dos na síntese de peptoides e de patrimónios de peptoides. São também revelados mé todos de pesquisa de patrimónios a fim de obter os peptoides desejados de uma particular actividade biológica. Os peptoides estão preferivelmente ligados a um fármaco farmaceuticamente activo formando um conjugado com aumentada afinidade de ligação para um local receptor biológico particular.
DESCRIÇÃO
DA
PATENTE DE INVENÇÃO
N.° . 97.992
REQUERENTE:
PAUL A. BARTLETT, CHARLES K. MARLOWE, DANIEL V. SANTI, e REYNA J. SIMON
EPÍGRAFE: PROCESSO DE PREPARAÇAO DE ANALOGOS POLIPEPTIDICOS
INVENTORES: Paul A. Barfclefcfc, Charles K. Marlcwe, Daniel V. Santi e Reyna J. Simor todos cientistas norte americanos, residentes respectivamente em Dept of Chentistry, University of Califórnia, Berkeley, Califórnia 94720; em 6455 Christie Avenue, Emeryville, Califórnia 94608; em University of San Francisco, San Francisco, Califórnia 94143; e em 6544 Christie Avenue, Emeryville, Califórnia 94608, E.U.A.
Reivindicação do direito de prioridade ao abrigo do artigo 4.° da Convenção de Paris de 20 de Março de 1883.
de Junho de 1990, nos Estados Unidos da Anérica, sob o NS. 538.339
ÍNPI. MOD 113 R F 16732
J·
Titulares;
PAUL A. BARTLETT, CHARLES K. MAKLOWE, DANIEL V. SANTI, e REYNA J. SIMON
Epígrafe: PROCESSO DE PREPARAÇAO DE ANALOGOS POLIPEPTIDICOS
MEMÓRIA DESCRITIVA
Descrição
Campo Técnico
Esta invenção relaciona-se com os campos da bioquimica e concepção de fármacos. Mais particularmente, a invenção refere-se a análogos peptidicos terem susceptibilidade reduzida à degradação por enzimas proteoliticos.
Antecedentes da Invenção
As pesquisas médicas e terapêuticas currentes exploram o facto de que, actualmente, a preparação de polipéptidos de pequeno e médio comprimento é uma prática relativamente simples. Um elevado número de hormonas polipeptidicas de pequenas dimensões, exibindo uma potente actividade biológica, podem ser sintetizadas directamente, utilizando sintetizadores peptidicos automatizados, técnicas de resinas no estado sólido e outras semelhantes. Hormonas e factores de crescimento, como o factor de crescimento epidérmico, a hormona do crescimento, factor de libertação da hormona do crescimento, somatostatina, vasopressina, encefalinas, endorfinas, bradicininas e outros semelhantes são todos suficientemente pequenos para serem facilmente acessíveis, usando a tecnologia actual. Adicionalmente, epitopos antigénicos definidos podem ser sintetizados como polipéptidos de curto ou médio comprimento, para utilização em vacinas. No entanto, em geral, os pequenos polipéptidos gozam de um reduzido tempo de semi-vida, uma vez administrados, e são rapidamente degradados por proteases endógenas. 0 potencial terapêutico destes polipéptidos seria dramaticamente aumentado por extensão do tempo de semi-vida in vivo.
Uma tentativa para resolver este problema consiste na substituição dos D-aminoácidos pelos L-estereoisómeros normais. A teoria refere que os enzimas proteoliticos responsáveis pela clivagem podem ser estereo-especificos, de modo que a substituição de um D-aminoácido pode tornar o péptido inaceitável como substrato de clivagem. No entanto, a substituição pode também destruir a actividade peptidica, tornando-o inaceitável como um ligando para o seu receptor normal. R. M. Freidinger et al , Pept Chem 1987 539-48, preparou análogos peptidicos da colecistocinina ciclica, usando D-Trp. N. Sakura et al, Pept Chem 1987 557-60 preparou uma série de análogos das neurocininas B, usando D-Ala, D-Trp e D-Phe. J. Rivier et al, Pept Chem 1987 597600, preparou uma série de análogos peptidicos do factor de libertação da corticotropina (CRF), nos quais um aminoácido foi substituído pelo seu análogo D, e os valores de actividades registados para os análogos variaram de 0,05 a 50% da actividade
nativa do CRF. No entanto, os aminoácidos dos isómeros-D requerem uma sintese estereo-especifica ou um passo de estereo-resoluçâo para a sua preparação. Também, uma vez que os aminoácidos Disoméricos estão condicionados à orientação oposta, o seu uso pode não resultar em estruturas que fazem lembrar a conformação peptidica nativa. Adicionalmente, os aminoácidos D-isoméricos estão sujeitos a racemizaçâo, o que reduz a libertação e afecta a potência.
Outra tentativa de resolução do problema tem consistido na modificação das ligações peptidicas que são sensíveis à clivagem, por exemplo por substituição da amida por uma amina saturada. Ver, por exemplo, Skiles et al, na Patente dos E.U. No. 4.496.542. J. S. Kaltenbronn et al, Proceedings of the ll1 American Peptide Symposium (ESCOM Science Publishers, The Netherlands, 1990) pp.969-70 revelou péptidos, nos quais todas as ligações peptidicas foram substituídas por ligações de aminas saturadas.
Outros prepararam polipéptidos derivados, tipicamente por acetilaçâo ou alquilação. J. T. Suh et al, Eur J Med Chem Chim Ther (1985) 2j0s 563-70 revelou derivados dipeptidicos da Lys-Gly para inibição da enzima conversora de angiotensina, nos quais o nitrogénio amidico da glicina foi substituído por 2,3dihidro-lH-indeno. Sempuku et al, JP 58/150, 562 (Chem Abs (1984) 100: 68019b) revelaram derivados da glicina N-substituidos úteis na inibição da enzima conversora da angiotensina. J. D. Young et al, Proceedings of the 11^ American Peptide Symposium (ESCOM Science Publishers, The Netherlands, 1990) pp. 155-56 revelaram, a sintese de bradicinina, na qual a prolina na posição 7 foi
substituída por N-benzilglicina.
Revelação da Invenção
A presente invenção ultrapassa os problemas de degradaçao proteolitica, apresentando polipéptidos contendo um ou mais substituintes para os aminoácidos convencionais. Se se desejar^ a totalidade do polipéptido pode consistir apenas em substituintes peptídicos. Os substituintes sao derivados Nalquilados da glicina, que são facilmente sintetizados e | incorporados em cadeias polipeptidicas.
Modos de Realização da Invenção
A. Definições
A frase composto de fórmula I refere-se a um análogo peptldico, possuindo a seguinte estrutura:
R 0 (Fórmula I)
Xn-N-cH2-CO-Xc
I em que R é um grupo alquil de 2-6 átomos de carbono, grupo aloalquil de 1-6 átomos de carbono, onde o halogénio é F, Cl, Br ou I, grupo alquenil de 2-6 átomos de carbono, grupo alquinil de 2-6 átomos de carbono, grupo ciclo-alquil de 3-8 átomos de carbono, grupo aril de 6-10 átomos de carbono, grupo aril-alquil de 7-12 átomos de carbono, substituídos com 1-3 radicais, independentemente seleccionados dos grupos halo, nitro ou hidroxil, grupos aminoalquil de 1-6 átomos de carbono, grupos aminoalquil de 1-6 átomos de carbono, grupos hidroxialquil de 1-6
átomos de carbono, grupos carboxialquil de 2-6 átomos de carbono, grupos carboalcoxi-alquil de 3-10 átomos de carbono, grupos carbamil, grupos carbamil alquil de 2-6 átomos de carbono, grupos guanidina, guanidinoalquil de 1-6 átomos de carbono, mercapto, mercaptoalquil de 1-6 átomos de carbono, tioalquil de 1-6 átomos de carbono, alquiltioalquil de 2-10 átomos de carbono, imidazolil, imidazolilalquil de 4-10 átomos de carbono, indolil, ou indolilalquil de 9-15 átomos de carbono; Xn e Xc são, cada um independentemente H, uma cadeia peptidica de 1-50 aminoácidos, ou outro radical de Formula I; onde se Xn é um H, então Xc é uma i
cadeia de, pelo menos, 2 aminoácidos ou um radical de Fórmula I, e se Xc é um H, então Xn é uma cadeia de, pelo menos, um aminoácido ou um radical de Formula I; e sais destes compostos. Na sua essência a invenção obtém polipéptidos, contendo análogos N-substituidos da glicina que se assemelham a aminoácidos de ocorrência natural (i. e., Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, His, Ile, Lis, Leu, Met, Asn, Gin, Arg, Ser, Thr, Vai, Trp e Tyr). Os radicais Xn e Xc são aminoácidos de cadeia convencional, cadeia de uma ou mais glicinas análogas N-substituidas ou cadeias nas
I quais os aminoácidos convencionais e análogos da glicina Nsubstituida estão intercalados. Os análogos da glicina Nsubstituida actualmente preferidos são aqueles em que o R é um grupo etil, prop-l-il, prop-2-il, 1-metilprop-l-il, 2-metilprop1-il, benzil, 4- hidroxibenzil, hidroximetil, 1-hidroxietil, 2hidroxietil, mercaptometil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 4aminobutil, 2-metiltioetil-l-il, carboximetil, 2-carboxietil, carbamilmetil, 2-carbamiletil, 3-guanidinoprop-l-il, imidazolilmetil, ou indol-3-il-metil, particularmente onde R é um
2-metilpropil, benzil, 2-hidroxietil, 2-aminoetil, ou carboximetil. No entanto, a semelhança entre o aminoácido e o substituto não precisa ser exacta. Por exemplo, pode substituirse a lisina com compostos de formula I em que o R é um grupo aminometil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 4-aminobutil, 5aminopentil, ou 6-aminohexil. A Serina pode ser substituída com hidroximetil, 2-hidroxietil, 3-hidroxipropil, 2-hidroxipropil e outros semelhantes. Geralmente um aminoácido convencional pode ser substituído por um análogo da glicina N-substituido tendo uma cadeia lateral de carácter semelhante, por exemplo, hidrofóbica, hidrofilica, polar, não polar, aromática, etc.
Os termos monómero e análogo N-substituido da glicina referem-se a compostos da fórmula RNH-CH2-COOH , onde o R ê um dos grupos definidos acima. Os sais e ésteres destes compostos, assim como compostos da fórmula contendo grupos protectores Standard (por exemplo, Fmoc, t-Boc, e outros semelhantes) sâo também considerados incluídos na definição de monómero e análogo N-substituido da glicina a menos que se especificado de outra forma.
Os termos convencional e de ocorrência natural aplicados a péptidos como no presente texto, referem-se a polipéptidos construídos exclusivamente a partir de aminoácidos de ocorrência natural: Ala, Cys, Asp, Glu, Phe, Gly, His, Ile, Lys, Leu, Met, Asn, Pro, Gin, Arg, Ser, Thr, Vai, Trp e Tyr. Um composto da invenção corresponde a um péptido natural quando tem essencialmente a mesma sequência aminoacidica, e quando um aminoácido natural fôr substituído por um derivado N-substituido da glicina, se o derivado N-substituido da glicina se assemelhar ao aminoácido original em hidrofilia, hidrofobia, polaridade etc. Assim, os seguintes pares de péptidos seriam considerados correspondentes:
Ia: Asp-Arg-Val-Tyr-Ile-His-Pro-Phe (Angiotensina II)
W iç
Ib: Asp-Arg-Val -Tyr-Ile -His-Pro-Phe
Ila: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg (Bradicinina)
W it
Ilb: Arg-Pro-Pro-Gly-Phe -Ser -Pro-Phe -Arg
Illa: Gly-Gly-Phe-Met-Thr-Ser-Glu-Lys-Ser-Gln-Thr-Pro-Leu-Val-Thr (beta-Endorf ina)
Illb: Gly-Gly-Phe -Met-Ser*-Ser-Glu-Leu -Ser-Gln-Ser -Pro-LeuVal*-Thr ie
Nestes exemplos, Vai refere-se a N-(prop-2* * il)glicina, Phe refere-se a N-bezilglicina, Ser refere-se a N-(2-hidroxietil)glicina, Leu refere-se a N-(2-metilprop(il))glicina, e Ile refere-se a N-(1-metilprop-l-il)glicina. A correspondência não necessita ser exacta: por exemplo, N-(2hidroxietil)glicina pode substituir a Ser, Thr, Cys e Met; N-(2metilprop-l-il)glicina pode substituir a Vai, Leu e Ile. E de * notar que em Illa e Illb acima, a Ser é usada para substituir o
Thr e a Ser apesar das diferenças estruturais: a cadeia lateral * na Ser é um grupo metileno mais longo do que o da Ser e difere da Thr no local da substituição hidroxi. Geralmente pode usar-se uma glicina N-hidroxialquil-substituida para substituir qualquer aminoácido polar, uma glicina N-benzil ou N-aralquil-substituida, para substituir qualquer aminoácido aromático (e. g., Phe, Trp, etc.) uma glicina N-alquil-substituida como a N-butilglicina para substituir qualquer aminoácido não polar (e. g., Leu, Vai, Ile, etc.) e um derivado da N-(aminoalquil)glicina para substituir qualquer aminoácido polar básico (e.g., Lys).
B. Método Geral
Análogos individuais da glicina N-substituida são conhecidos pelos peritos no ramo podem ser preparados por métodos conhecidos. Ver, por exemplo, Sempuku et al, JP 58/150, 562 (Chem Abs (1984) 100: 68019b); Richard et al, Patente Norte Americana No. 4.684.483 (incorporada por referência no presente texto); e Pulwer et al, EPO 187.130. Uma vez preparados os análogos Nsubstituidos da glicina, eles podem ser protegidos e ligados em cadeias polipeptidicas com aminoácidos convencionais e/ou outros análogos N-substituidos da glicina, usando qualquer técnica adequada para acoplar péptidos. Por exemplo, os compostos da invenção podem ser preparados utilizando técnicas sintéticas de fase sólida, após imobilização de um terminal numa resina.
Vários derivados N-substituidos da glicina estão disponíveis a partir de várias fontes comerciais. Por exemplo, a N-benzilglicina encontra-se disponível na Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, WI) assim como o etil éster. O éster é hidrolizado em KOH/MeOH, depois protonado em HC1 para libertar a Nbenzilglicina. Esta pode então ser protegida com Fmoc (fluorenilmetoxicarbonil) por tratamento com Fmoc-Cl em dioxano aquoso, a um pH elevado (cerca de 10).
| Outros | análogos | N-substituidos | da glicina | são |
| sintetizados por procedimentos quimicos | simples. A | N- | ||
| isobutilglicina | pode ser | preparada por | reacçâo de | 2- |
| metilpropilamina | em excesso, | com um ácido haloacético. |
A N-(2-aminoetil)glicina pode ser preparada por reacçâo de 1,2-diaminoetano em excesso com um ácido haloacético e purificada em Dowex-r—7(forma OH), eluindo com ácido acético. A amina desprotegida protege-se com t-butoxicarbonil (t-Boc) utilizando técnicas convencionais a pH 11,2, seguida da protecção da amina secundária com Fmoc.
A N-(2-hidroxietil)glicina pode preparar-se por reacção de 2-aminoetanol em excesso com ácido haloacético e purificada em ír)
Dowex-r-7 (forma OH), eluindo com ácido acético. 0 nitrogénio da amina é então protegido com Fmoc. Depois o grupo ácido é esterificado com metanol sob condições acidicas. 0 metil éster é então tratado com isobutileno para formar o t-butil éter. Então o metil éster é hidrolizado utilizando uma esterase de figado de porco, em tampão fosfato a um pH de 8,0, para fornecer um análogo da glicina N-substituida protegida de uma forma adequada para a sintese peptidica.
A N-(carboximetil)glicina pode preparar-se por reacção do éster t-butilico da glicina com dois haloacetatos em solução aquosa. 0 produto pode ser protegido directamente por adição de
Fmoc.
Uma vez sintetizados os monómeros, eles podem ser acoplados com outros monómeros e/ou aminoácidos convencionais para formar análogos polipeptidicos, utilizando a quimica peptidica Standard. Por exemplo, um monómero protegido por Fmoc (glicina N-substituida ou aminoácido convencional) pode ser imobilizado numa resina adequada (e.g,, HMP) por reacção com benzotriazol-l-iloxi-tris(dimetilamino)fosfonium hexafluorofosfato (BOP), ou uma carbodiimida (por exemplo, diciclohexilcarbodiimida) sob condições básicas (e.g., pH= 9) num solvente adequado, 0 grupo protector Fmoc é removido por tratamento com piperidina. Cada monómero adicional é então ligado sequencialmente usando BOP ou uma carbodiimida, até toda a sequência ter sido construída. A cadeia completada é então separada da resina e a cadeia lateral desprotegida por tratamento com ácido trifluoroacético (TFA) .
Alternativamente, podem ligar-se os análogos da glicina N-substituida às extremidades de péptidos produzidos por outros métodos, por exemplo, por expressão recombinante ou isolamento de fontes naturais. Ainda, os análogos N-substituidos da glicina podem ser inseridos dentro da sequência desses péptidos por clivagem do péptido na posição desejada, ligando um análogo Nsubstituido da glicina e tornando a ligar a restante porção da molécula ou uma substituição, por síntese quimica.
Os péptidos da invenção terão, pelo menos, um análogo N-substituido da glicina, preferencialmente, pelo menos dois, sendo ainda preferível três ou mais. Se existe apenas um análogo N-substituido da glicina, prefere-se que o análogo não seja a Nbenzilglicina. Utilizando os análogos da glicina N-substituida desta invenção, podem construir-se péptidos contendo apenas análogos da glicina N-substituidos. Através da variação das cadeias laterais (e.g., através da extensão ou encurtamento de uma cadeia metilénica), pode obter-se uma familia de péptidos análogos úteis na sondagem de interacções de ligação entre péptidos particulares e proteínas, por exemplo a interacçâo entre factores de crescimento peptidico e os seus receptores.
Os produtos vão assemelhar-se em geral aos polipéptidos naturais correspondentes (tendo a mesma sequência aminoacidica) no que respeita às suas interacções de ligação. Uma vez que as cadeias laterais se assemelham às cadeias laterais de ocorrência natural, a maioria das interacções péptido-proteina será preservada. Caracteristicas como o peso molecular, retenção cromatográfica, pi, e outras semelhantes, devem ser similares para o péptido correspondente. Os compostos da invenção devem também ser suficientemente similares para darem reacções cruzadas com receptores e anticorpos específicos para o péptido correspondente. Assim, os compostos da invenção podem ser purificados e testados pelas mesmas técnicas que são usadas para o correspondente péptido natural.
Péptidos adequados para modificação ou imitação de acordo com a invenção incluem a hormona adrenocorticotrópica, angiotensina I-III, bradicininas, dinorfinas, endorfinas, encefalinas, gastrina e péptidos relacionados com a gastrina, bombesinas, colecistocininas, galanina, péptidos inibitórios gástricos, péptido libertador da gastrina, motilina, neuropéptido Y, pancreostatina, secretina, péptido intestinal vasoactivo, hormona do crescimento, factor libertador da hormona do crescimento (GRF), hormona libertadora da hormona luteinizante (LHRH), hormonas estimuladoras dos melanócitos (MSH), neurotensinas, factor de crescimento nervoso (NGF), oxitocina, vasopressina, somatostatina, substância P, péptido natriurético atrial (ANP), factores libertadores da corticotropina, factor de crescimento epidérmico, insulina, timosina, calcitonina, urotensina, e outros semelhantes. Outros péptidos adequados incluem fragmentos de proteínas maiores, como o activador do plasminogénio tecidular (tPA) e a eritropoietina (EPO) e epitopos antigénicos derivados de organismos infecciosos, por exemplo, péptidos derivados de antigénios do circunsporozoito da malária ou antigénios proteicos da membrana externa maior da chlamydia. No entanto, os péptidos da invenção não necessitam de ser directamente padronizados em nenhum péptido conhecido, mas podem ser construídos ao acaso e testados em ensaios de screening gerais para qualquer actividade biológica relacionada com a descoberta. Geralmente, qualquer péptido tendo pelo menos três aminoácidos, preferencialmente 4 ou mais, sendo ainda preferível l que possua 6 ou mais aminoácidos, irá beneficiar deste método da invenção. Teoricamente não existe um limite superior para as dimensões do péptido; no entanto, prefere-se actualmente seleccionar péptidos que não possuam mais de 500 aminoácidos, preferencialmente 200 ou menos, sendo ainda preferível que possuam 100 ou menos, sendo o ideal que possuam entre 10 e 50 aminoácidos.
C. Exemplos
Os exemplos que se apresentam a seguir são fornecidos I como um outro guia para os peritos neste ramo e não devem ser encarados como limitantes da invenção em qualquer sentido.
Exemplo 1 (Preparação dos monómeros)
Monómeros representativos da invenção, adequados para a construção peptidica, foram preparados como se descreve abaixo.
(A) FMOC-N-Benzilglicina:
O éster etílico da N-benzilglicina (Aldrich, 4,0 mL, 20,9 mmol) foi dissolvido em metanol (40 mL) e tratado durante a noite com KOH aquoso (10 M, 8mL) à temperatura ambiente. A TLC indicou uma completa conversão no produto. A solução foi arrefecida num banho de gelo e cuidadosamente acidificada até pH de 2 com HC1. Os cristais brancos foram colhidos e recristalizados a partir do metanol aquoso, para fornecer 3,95 g (93%) do sal de HC1.
A N-benzilglicina.HC1 (1,07 g, 5,3 mmol) foi dissolvida em acetonitrilo aquoso e o pH trazido para 9-10 com NaOH IN. A solução de FMOC-CL em acetonitrilo foi adicionada gota a gota, e o pH mantido por adição de uma base, até a reacção estar completa (como se avalia por TLC). O pH da solução foi baixado para 4, e a solução extraída com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. A cromatografia em silica gel (etil acetato/hexanos) libertou FMOC-N-benzilglicina como um óleo (1,43 g, 70%), que podia ser recristalizado a partir do ácido acético/metanol. Este monómero pode ser usado em péptidos em qualquer posição, na qual seja desejada uma cadeia lateral aromática.
(B) FMOC-N-isobutilglicina
A isobutilamina (50 mL, 0,5 mol) foi arrefecida num banho de gelo e o ácido bromoacético (6,1 g, 43,9 mmol) na fase sólida foi adicionado lentamente, certificando-nos de que cada porção ficava dissolvida. Após reacção durante a noite, o excesso de amina foi removido e foi adicionado MeOH ao óleo resultante. A mistura resultante foi concentrada, e repetida usando MeOH/HCl. Finalmente, foi recristalizado um sólido branco a partir do
..____________— - -.....- —________ etanol/éter para fornecer N-isobutilglicina.HCl (3,95 g, 53,7%).
A N-isobutilglicina.HCl (1,25 g,7,46 mmol) foi dissolvida em acetonitrilo aquoso e tratada com FMOC-C1 como se descreve na parte (A) acima. Após a reacção estar completa, o pH foi baixado para 2,5 e a solução aquosa extraida com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água, saturada com NaCl, e seca sobre sulfato de sódio. A cromatografia em silica gel (etil acetato/hexanos) libertou FMOC-N-isobutilglicina como um óleo (1,29 g, 47%). Podia ser recuperado material adicional a partir de fracções cromatográficas impuras. Este monómero pode ser usado em péptidos em qualquer posição na qual seja desejada uma cadeia lateral alifática hidrofóbica.
(C) FMOC-N-(Ν'-B0C-2-aminoetil)glicina:
A etilenodiamina (65 mL, 0,97 mol) foi arrefecida num banho de gelo e foi adicionado ácido cloroacético (10,0 g, 0,106 mol) em pequenas porções, permitindo a cada porção dissolver-se. Após a adição estar completa, deixou-se a solução a agitar durante a noite à temperatura ambiente. Foi adicionada água e a solução aplicada a uma coluna Dowej^-AG-l (forma OH-, 2,5 X 50cm). A coluna foi lavada com água (2 L) até ser ninidrinanegativa e o produto eluido com HOAc 0,5 N. As fracções ninidrina positivas foram misturadas, concentradas e recristalizadas a partir de ETOH/Et2O/HCl, para se obter Ν-2-aminoetilglicina.HCl (9,7 g, 48%).
A Ν-2-aminoetilglicina.HCl (2,5 g, 13,1 mmol) foi dissolvida em água (20 mL) e dioxano (25 mL). O pH foi trazido a 11,2 com NaOH concentrado. 0 BOC-nitrofenilcarbonato (3,5 g, 14,6
mmol) foi dissolvido em dioxano (20 mL) e adicionado durante 45 min com agitação, mantendo o pH estacionário. Após a adição, a solução foi agitada por um dia a pH constante. Adicionou-se então água, o pH baixou para 6 e a solução resultante foi extraída com éter. 0 pH desceu ainda para 3 com KHSO4 e efectuou-se nova extracçâo com éter, depois fez-se descer o pH para 2 e fez-se uma extracçâo com EtOAC. A TLC indicou-nos que o produto permaneceu na fase aquosa, o produto foi usado sem mais purificações.
pH da solução foi ajustado a 9,5 com NaOH, fornecendo um volume total de cerca de 200 mL. Adicionou-se então acetona (50 mL) e FMOC-N-hidroxisuccinimida (4,64 g, 13,6 mmol) em acetona (100 mL) adicionada gota a gota mantendo o pH. A mistura reaccional foi agitada durante a noite. A solução básica foi extraida com éter e cuidadosamente acidificada para pH 2,5 com HC1 e KHSO4. A solução acidica foi lavada com NaCl saturado e seca sobre sulfato de sódio. Após concentração, o sólido foi recristalizado a partir de etil acetato/hexanos para fornecer FMOC-N-(N'-BOC-2-aminoetil)glicina (4,74 g, a 57%, em duas fases). Este monómero pode ser usado em péptidos em qualquer posição na qual tuna cadeia lateral contendo uma cadeia lateral básica seja desejada.
(D) FMOC-N-(2-t-butoxietil)glicina:
A etanolamina (60 mL) foi arrefecida num banho de gelo, e o ácido cloroacético (10,0 g, 10,5 mmol) adicionado em porções, permitindo a cada porção a dissolução completa. A solução foi então aquecida a 60°C durante uma hora. Após arrefecimento, o produto foi aplicado a uma coluna Dowejí^-AGl (forma OH-, 2,5 X 50 cm). A coluna foi lavada com água até os lavados serem negativos para a ninidrina e o produto eluido com HOAC 0,5 N. Após a concentração, foi obtida a glicina.HOAC (9,8 g, 52%).
A glicina.HOAC (5,18 g, 28,9 mmol) foi dissolvida em NaOH 1 N (60 mL) e dioxano (60 mL). 0 pH foi ajustado a 9,5 e a solução arrefecida num banho de gelo. O FMOC-C1 (10,0 g, 38,7 mmol) em dioxano (50 mL) foi adicionado gota a gota com agitação, mantendo o pH por adição de NaOH. Após a adição estar completa deixou-se a solução a agitar à temperatura ambiente por mais duas horas. A solução básica foi extraída com éter. Depois a solução
I foi cuidadosamente acidificada até pH 2,5 com HC1 e a solução acidica extraída com EtOAC que foi lavada com NaCl e seca sobre sulfato de sódio.
Após concentração, o produto foi recristalizado a partir de etil acetato/hexanos fornecendo FMOC-Nhidroxietilglicina (9,11 g, 92%).
produto (805 mg, 2,36 mmol) foi dissolvido em MeOH e a solução acidificada com algumas gotas de H2SO4. A solução foi arrefecida a refluxo por 30 minutos, até que, por TLC, fosse
I indicada uma conversão completa do produto. Foi adicionada água e a solução extraída com éter, etil acetato e cloreto de metileno. As soluções de éter e etil acetato foram combinadas e lavadas com água e água salgada e secas sobre sulfato de sódio. O extrato de cloreto de metileno foi lavado com água e seco. As camadas orgânicas combinadas foram concentradas para 880 mg do produto, que foi utilizado sem mais purificações. Este produto foi dissolvido em cloreto de metileno (11 mL) e arrefecido num banho de gelo seco. Foi adicionado isobutileno (cerca de 10 mL),
seguido de ácido sulfúrico concentrado (100 microlitros). O balão foi tapado e deixado á temperatura ambiente. Após uma semana, o balão foi arrefecido a -78°C, aberto e deixado aquecer até à temperatura ambiente sob uma corrente de nitrogénio. A solução de cloreto de metileno foi lavada com carbonato de sódio e água e seca sobre sulfato de sódio. O material concentrado foi sujeito a cromatografia usando etil acetato/hexanos para fornecer dois produtos principais. A NMR indicou um dos produtos desejados, sendo este, aparentemente, o bis t-butil.
produto desejado (521 mg, 1,27 mmol) foi suspenso em fosfato de sódio 0,1 M (pH 8,0). Adicionou-se esterase de figado de porco (100 microlitros, 108,5 U/mg, 10 mg/mL) seguida de Tritoií^ (200 microlitros, solução aquosa a 10%). O pH foi mantido em 8 por adição periódica de NaOH. Após um dia, a solução foi extraída com etil acetato. A TLC indicou, em adição com o material inicial que não reagiu, um composto de movimento mais lento que se verificou por NMR, tratar-se da FMOC-N-(2-tbutoxietil)glicina. Este monómero pode ser usado em péptidos em qualquer posição na qual seja desejada uma cadeia lateral ) contendo um grupo hidroxi.
(E) FMOC-N-carboximetil(t-butilester)glicina:
Dissolveu-se em água (150 mL) a glicina, t-butil éster (10,0 g, 52,3 mmol) e o pH ajustado a 9,5 com NaOH. O ácido cloroacético (1,1 g, 11,6 mmol) em 50 mL de água foi adicionado gota a gota à solução com agitação enquanto o pH se mantinha estacionário. Após a adição estar completa, a reacção sofreu agitação toda a noite. A solução básica foi exaustivamente extraída com EtOAc e CH2CI2 até não haver glicina t-butil éster adicional na camada aquosa, como verificado por TLC. 0 material foi usado sem mais purificações.
pH da solução foi ajustado a 9,5 e foi-lhe adicionada acetona (100 mL). A solução de FMOC-NHS (4,0 g, 11,9 mmol) em acetona (50 mL) foi adicionada lentamente e o pH mantido a 9,5. Após agitação durante 2 dias, a solução básica foi extraída com éter, arrefecida num banho de gelo, e cuidadosamente acidificada até um pH de 2,5 com KHSO4. A solução acidica foi extraida com etil acetato. A camada orgânica foi lavada com água e seca sobre sulfato de sódio. Após concentraçaõ, a FMOC-N-carboximetil(tbutil éster)glicina (3,07 g, 64% do ácido cloroacético) foi obtida como um óleo. Este monómero pode ser usado em péptidos em qualquer posição no qual uma cadeia lateral acidica seja desejada.
Exemplo 2 (Preparação de Péptidos)
Di- e tri-péptidos contendo 1-3 análogos da glicina Nsubstituida desta invenção, foram preparados usando os aminoácidos N-substituidos FMOC-N-isobutilglicina (Leu ) e FMOC*
N-benzilglicina (Phe ). Os aminoácidos foram colocados numa resina Wang (S.-S. Wang, J Am Chem Soc (1973) 95:1328) e acoplados usando benzotriazoiloxi-tris(dimetilamino)fosfonium hexafluoro-fosfato (BOP) e diisopropiletilamina (DIEA). Os niveis de substituição foram determinados usando procedimentos analíticos Standard, por quantificação da quantidade de FMOC libertada por tratamento com piperidina em DMF. Estas resinas são
S rotineiramente tapadas com cloreto de benzoil/piridina, antes de mais reacções de acoplamento.
A análise por HPLC foi realizada usando um cromatógrafo liquido Hewlett-Packard Diode-Array 1090, utilizando um gradiente a 2% de 0-100% de acetonitrilo (0,1% ácido trifluoroacético)/H2O (0,1% TFA) durante 50 minutos, com um atraso inicial de 5 minutos (velocidade de fluxo 0,8 mL/min). A coluna utilizada foi uma
40ram X 25cm de aço inoxidável. Os espectros de IR foram obtidos usando um Nicolet FT-IR. Os aminoácidos FMOC, a resina carregada e o BOP foram obtidos a partir do Advenced Chemtech.
* (A) FMOC-Leu -Cl foi preparada por dissolução de FmocN-isobutilglicina (150 mg, 0,42 mmol) em CH2CI2 (2,8 mL), adicionando cloreto de tionil (309 microlitros, 4,2 mmol) e 3 microlitros de DMF (0,04 mmol). A mistura reaccional foi agitada durante 5 horas e concentrada no vácuo, repetidamente dissolvida •ff em CH2CI2 (3X) para fornecer o FMOC-Leu -Cl como um óleo sem cor (146 mg, 92%): IR (cm-1) -1804, 1720, 1715. 0 FMOC-Phe*-Cl foi preparado de forma similar.
(B) A resina Wang (0,94 mmol/g, Applied Biosystems, *
Inc.) foi carregada por combinação do FMOC-Phe (0,8 mmol) com a resina Wang (325 mg, 0,3 mmol) em CH2CI2 (4,5 mL) . 0 BOP (267 mg, 0,6 mmol) foi adicionado e dissolvido, seguido por DIEA (265 microlitros, 1,5 mmol). Esta mistura semi-liquida foi agitada a 23°C durante 24 horas. A resina foi então filtrada e lavada com CH2CI2 e 40% de MeOH/CH2Cl2, e seca sob vácuo. Para finalizar a resina é tapada por intumescência com CH2CI2 (4,3 mL) e arrefecida a 0°C. Adicionou-se piridina (120 microlitros) seguida de cloreto de benzoilo (140 microlitros). A resina foi agitada enquanto aquecia até aos 23°C durante 1 hora, filtrada e lavada * com CH2CI2 θ seca sob vácuo para fornecer FMOC-Phe -Wang.
(C) de forma similar, procedendo como na parte (B) acima, mas substituindo a FMOC-N-isobutilglicina, FMOC-N-(N'-BOC2-aminoetil) glicina, FM0C-N-(2-t-butoxietil)glicina; ou FMOC-Ncarboximetil (t-butil éster)glicina por FMOC-N-benzilglicina, são preparadas as correspondentes resinas.
(D) A resina FMOC-Phe*-Wang (63 mg, 0,43 mmol/g) foi desprotegida por lavagem inicial com piperidina a 20% em DMF, seguida de tratamento durante 20 minutos. Após repetidas lavagens com DMF, MeOH e CH2CI2/ a resina foi tratada com FMOC-Leu -Cl (30 mg, 0,08 mmol) em CH2CI2 (380 microlitros). Foi adicionada piridina (110 gL, 1,4 mmol), e a resina agitada durante 4 horas. A monitorização do acoplamento (A. Grandas et al, Int J Peptide Protein Res (1989) 33: 386-90 revelou que a reacção estava completa em 20 minutos. Filtração e lavagem com CH2CI2 e MeOH forneceram a resina totalmente acoplada FMOC-Leu -Phe -Wang.
(E) Similarmente, procedendo como nas partes (B-D) acima, as resinas seguintes (e as suas formas desprotegidas) foram preparadas:
•f( ff
FMOC-Leu -Pro-Wang; Fmoc-Leu -Leu -Wang; Fmoc-Leu -Leu-Wang; Fmoc-Phe -Phe -Wang; Fmoc-Gly-Leu -Wang; FMOC-Leu -Phe-Wang;
•ff <ff e FMOC-Leu -Leu -Phe-Wang.
* £
Leu indica N-isobutilglicina e Phe indica Nbenzilglicina. Os péptidos são separados das resinas usando TFA a 95%, enquanto a reacção era monitorizada por RP-HPLC como se descreve acima. Os resultados foram os que se seguem:
Tabela 1; Péptidos e tempos de retenção
Péptido
FMOC-Leu* *
Leu
FMOC-Phe* *
Phe
FMOC-Leu -Leu * ★
Leu -Leu ) FMOC-Leu*-Phe*
FMOC-Phe*-Phe* *
Fmoc-Leu -Leu
A
Leu -Leu
Tempo de retenção (min.)
38.7 (não foi retida)
39.3 15,0
40.1
19.7
41.1
43.4
40.4
21,9
Claims (9)
1- Um processo de preparação de um análogo peptidico I contendo derivados da glicina N-substituidos, caracterizado pelo facto do análogo compreender um composto da fórmula I:
R O
I
Xn-N-CH2-CO-Xc (Formula I) em que:
R é um alquilo com 2-6 átomos de carbono, haloalquilo com 16 átomos de carbono, em que o grupo halo é F, Cl, Br, ou I, alquenilo de 2-6 átomos de carbono, alquinilo com 2-6 átomos de carbono, cicloalquilo com 3-8 átomos de carbono, alcoxialquilo com 2-8 átomos de carbono, arilo com 6-10 átomos de carbono, ariloalquilo com 7-12 átomos de carbono, ariloalquilo com 7-12 átomos de carbono substituídos com 1-3 radicais, seleccionados independentemente do grupo halo e nitro, e hidroxi, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxialquilo com 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboxialquilo com 2-6 átomos de carbono, carboalcoxi-alquilo com 3-10 átomos de carbono, carbamilo, carbamiloalquilo com 2-6 átomos de carbono, guanidina, guanidinoalquilo com 1-6 átomos de carbono, mercapto, mercaptoalquilo com 1-6 átomos de carbono, alquiltio com 1-6 átomos de carbono, alquil-tioalquilo com 2-10 átomos de carbono, imidazolilo, imidazolilo-alquilo com 4-10 átomos de carbono, piridilo, piridilalquilo com 6-10 átomos de carbono, piperidilo, piperidilalquilo com 5-10 átomos de carbono, indolilo, ou indolilalquilo com 9-15 átomos de carbono;
Xn e Xc sâo, cada um e independentemente, H, uma cadeia peptidica de 1-50 aminoácidos, ou outro radical da fórmula I, em que, se Xn fôr H, então Xc é uma cadeia de, pelo menos, 2 aminoácidos ou um radical da fórmula I, e se Xc fôr H, então Xn é uma cadeia de, pelo menos, 1 aminoácido ou um radical da fórmula i;
ou um sal ou éster do mesmo.
2- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R ser seleccionado do grupo consistindo em alquilo de 2-6 átomos de carbono, alcoxialquilo de 2-8 átomos de carbono, arilo de 6-10 átomos de carbono, arilalquílo de 8-12 átomos de carbono, aminoalquilo de 1-6 átomos de carbono, hidroxialquilo de 1-6 átomos de carbono, carboxi, carboxialquilo de 2-6 átomos de carbono, carboalcoxi-alquilo de 3-10 átomos de carbono, carbamilo, carbamiloalquilo de 2-6 átomos de carbono, guanidina, guanidinoalquilo de 1-6 átomos de carbono, imidazolilo, e imidazolilalquilo de 4-10 átomos de carbono.
3- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R ser seleccionado do grupo consistindo em etilo, prop-l-ilo, prop2-ilo, 1-metilprop-l-ilo, 2-metilprop-l-ilo, benzilo, 4hidroxibenzilo, hidroximetilo, 1-hidroxietilo, 2-hidroxietilo, mercaptometilo, 2-aminoetilo, 3-aminopropilo, 4-aminobutilo, 2metiltioet-l-ilo, carboximetilo, 2-carboxietilo, carbamilmetilo, 2-carbamil-etilo, 3-guanidinoprop-l-ilo, imidazolilmetilo, e indol-3-ilmetilo.
4- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R ser seleccionado do grupo consistindo em 2-metilpropilo, benzilo, 2-hidroxietilo, 2-arainoetilo, e carboximetilo.
5- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de R ser seleccionado do grupo consistindo em 2-metilpropil, 2hidroxietilo, 2-aminoetilo, e carboximetilo.
6- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 1, caracterizado pelo facto de Xn e Xc serem, cada um e independentemente, cadeias peptidicas de 2-20 aminoácidos convencionais.
7- Um processo de preparação de um composto, caracterizado pelo facto de o referido composto ser um péptido de 4-50 péptidos compreendendo mais de 50 derivados da glicina N-substituidos.
8- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 7, caracterizado pelo facto de o referido composto ser um péptido de 4-20 péptidos compreendendo mais de 20 derivados da glicina N-substituidos.
9- Um processo de preparação de um composto, conforme reivindicado na reivindicação 8, caracterizado pelo facto de o referido composto ser um péptido de 4-10 péptidos compreendendo mais do que 10 derivados da glicina N-substituidos.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53833990A | 1990-06-14 | 1990-06-14 | |
| US71582391A | 1991-06-14 | 1991-06-14 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PT97992A PT97992A (pt) | 1992-04-30 |
| PT97992B true PT97992B (pt) | 1998-11-30 |
Family
ID=27065784
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PT97992A PT97992B (pt) | 1990-06-14 | 1991-06-14 | Processo de preparacao de analogos de um patrimonio peptoide com resistencia a protease, e processo para a sintese de uma mistura de polimeros com eles relacionados |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0535155B1 (pt) |
| JP (1) | JPH06504758A (pt) |
| AT (1) | ATE212641T1 (pt) |
| AU (2) | AU8286891A (pt) |
| CA (1) | CA2085118A1 (pt) |
| DE (1) | DE69132914T2 (pt) |
| DK (1) | DK0535155T3 (pt) |
| ES (1) | ES2167311T3 (pt) |
| IE (1) | IE66205B1 (pt) |
| PT (1) | PT97992B (pt) |
| WO (1) | WO1991019735A1 (pt) |
Families Citing this family (285)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6121433A (en) * | 1990-07-27 | 2000-09-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having nitrogen-containing linkages |
| WO1994003483A1 (en) * | 1992-07-30 | 1994-02-17 | Chiron Corporation | Endothelin receptor-binding compounds |
| CA2144067A1 (en) * | 1992-09-24 | 1994-03-31 | Ronald N. Zuckermann | Synthesis of n-substituted oligomers |
| US5840485A (en) * | 1993-05-27 | 1998-11-24 | Selectide Corporation | Topologically segregated, encoded solid phase libraries |
| PT705279E (pt) * | 1993-05-27 | 2003-07-31 | Selectide Corp | Bibliotecas em fase solida codificadas, segregadas topologicamente |
| US5480971A (en) * | 1993-06-17 | 1996-01-02 | Houghten Pharmaceuticals, Inc. | Peralkylated oligopeptide mixtures |
| WO1995001800A1 (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Smithkline Beecham Corporation | Cyclic semi-random peptide libraries |
| US5447916A (en) * | 1993-07-30 | 1995-09-05 | Chiron Corporation | Peptoid alpha-1 adrenergic receptor ligands |
| US7034110B2 (en) | 1994-01-05 | 2006-04-25 | Arqule, Inc. | Method of identifying chemical compounds having selected properties for a particular application |
| US6184389B1 (en) | 1994-01-11 | 2001-02-06 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Combinatorial libraries having aminodiol monomer subunits |
| US6828427B1 (en) | 1994-01-11 | 2004-12-07 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric aminodiol-containing compounds, libraries thereof, and process of preparing the same |
| US5539083A (en) | 1994-02-23 | 1996-07-23 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Peptide nucleic acid combinatorial libraries and improved methods of synthesis |
| US5637684A (en) * | 1994-02-23 | 1997-06-10 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Phosphoramidate and phosphorothioamidate oligomeric compounds |
| US5463564A (en) * | 1994-09-16 | 1995-10-31 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | System and method of automatically generating chemical compounds with desired properties |
| US6207826B1 (en) | 1995-03-27 | 2001-03-27 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Macrocyclic compounds having nitrogen-containing linkages |
| US5891742A (en) * | 1995-01-19 | 1999-04-06 | Chiron Corporation | Affinity selection of ligands by mass spectroscopy |
| US5712171A (en) | 1995-01-20 | 1998-01-27 | Arqule, Inc. | Method of generating a plurality of chemical compounds in a spatially arranged array |
| US5627210A (en) * | 1995-02-06 | 1997-05-06 | Chiron Corporation | Branched combinatorial libraries |
| US6107482A (en) | 1995-03-27 | 2000-08-22 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Nitrogenous macrocyclic compounds |
| US5747458A (en) * | 1995-06-07 | 1998-05-05 | Chiron Corporation | Urokinase receptor ligands |
| GB9511474D0 (en) * | 1995-06-07 | 1995-08-02 | Ciba Geigy Ag | Antiviral peptoid compounds |
| US6121489A (en) * | 1996-03-05 | 2000-09-19 | Trega Biosciences, Inc. | Selectively N-alkylated peptidomimetic combinatorial libraries and compounds therein |
| JP2001502293A (ja) * | 1996-03-05 | 2001-02-20 | トーレイ パインズ インスティテュート フォー モレキュラー スタディーズ | 選択的にｎ―アルキル化されたペプチド模倣的コンビナトリアルライブラリおよびその中の化合物 |
| US6077954A (en) * | 1996-08-01 | 2000-06-20 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Substituted heterocyclic compounds |
| WO1998006437A2 (en) | 1996-08-13 | 1998-02-19 | Chiron Corporation | Compositions and methods for polynucleotide delivery |
| US5990277A (en) * | 1996-09-03 | 1999-11-23 | Yissum Research Development Company Of The Herbrew University Of Jerusalem | Semipeptoid farnesyl protein transferase inhibitors and analogs thereof |
| US6453246B1 (en) | 1996-11-04 | 2002-09-17 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | System, method, and computer program product for representing proximity data in a multi-dimensional space |
| US6571227B1 (en) | 1996-11-04 | 2003-05-27 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Method, system and computer program product for non-linear mapping of multi-dimensional data |
| EP0935789A1 (en) | 1996-11-04 | 1999-08-18 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | System, method, and computer program product for the visualization and interactive processing and analysis of chemical data |
| US6544523B1 (en) | 1996-11-13 | 2003-04-08 | Chiron Corporation | Mutant forms of Fas ligand and uses thereof |
| WO1998027209A1 (en) * | 1996-12-18 | 1998-06-25 | Emory University | Polycationic oligomers |
| US5804386A (en) * | 1997-01-15 | 1998-09-08 | Incyte Pharmaceuticals, Inc. | Sets of labeled energy transfer fluorescent primers and their use in multi component analysis |
| US6262269B1 (en) | 1997-02-04 | 2001-07-17 | Trega Biosciences, Inc. | 4-Substituted-quinoline derivatives and 4-substituted-quinoline combinatorial libraries |
| NZ516848A (en) | 1997-06-20 | 2004-03-26 | Ciphergen Biosystems Inc | Retentate chromatography apparatus with applications in biology and medicine |
| EP1387390B1 (en) | 1997-06-20 | 2009-02-18 | Bio - Rad Laboratories, Inc. | Retentate chromatography and protein chip arrays with applications in biology and medicine |
| US6197332B1 (en) | 1997-08-13 | 2001-03-06 | Chiron Corporation | Lipid-conjugated polyamide compounds and related compositions and methods thereof |
| US7252950B1 (en) | 1997-09-04 | 2007-08-07 | The Regents Of The University Of California | Assays for detecting modulators of cytoskeletal function |
| US6960457B1 (en) | 1997-09-04 | 2005-11-01 | Stanford University | Reversible immobilization of arginine-tagged moieties on a silicate surface |
| US6750344B1 (en) | 1997-09-05 | 2004-06-15 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Amine compounds and combinatorial libraries comprising same |
| AU7464998A (en) | 1997-10-27 | 1999-05-17 | Trega Biosciences, Inc. | Melanocortin receptor ligands and methods of using same |
| JP2002505338A (ja) | 1998-03-05 | 2002-02-19 | カイロン コーポレイション | 生物学的に活性な分子の血清半減期を増加するための方法 |
| WO1999046283A1 (en) * | 1998-03-09 | 1999-09-16 | Zealand Pharmaceuticals A/S | Pharmacologically active peptide conjugates having a reduced tendency towards enzymatic hydrolysis |
| WO1999047923A2 (en) | 1998-03-20 | 1999-09-23 | The Rockefeller University | Assays for screening compounds which interact with cation channel proteins, mutant prokaryotic cation channel proteins, and uses thereof |
| US6872537B1 (en) | 1998-04-14 | 2005-03-29 | Regents Of The University Of California | Assays for the detection of microtubule depolymerization inhibitors |
| US6410687B1 (en) | 1998-04-14 | 2002-06-25 | The Regents Of The University Of California | Polypeptides for the detection of microtubule depolymerization inhibitors |
| US6699969B1 (en) | 1998-04-14 | 2004-03-02 | The Regents Of The University Of California | Assays for the detection of microtubule depolymerization inhibitors |
| EP1076649A4 (en) | 1998-04-28 | 2010-06-02 | Trega Biosciences Inc | ISOQUINOLINE-BASED COMPOUNDS IN PLACE OF MELANOCORTIN RECEPTOR LIGANDS AND METHODS OF USE |
| US6534503B1 (en) | 1998-04-28 | 2003-03-18 | Lion Bioscience Ag | Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction |
| US6284735B1 (en) | 1998-04-28 | 2001-09-04 | Lion Bioscience Ag | HP-3228 and related peptides to treat sexual dysfunction |
| US7402400B2 (en) | 2001-07-03 | 2008-07-22 | Regents Of The University Of California | Mammalian sweet taste receptors |
| AU5291600A (en) | 1999-06-01 | 2000-12-18 | Caliper Technologies Corporation | Microscale assays and microfluidic devices for transporter, gradient induced, and binding activities |
| US6362342B1 (en) | 1999-06-29 | 2002-03-26 | Lion Bioscience Ag | Triazole compounds and methods of making same |
| US6458538B1 (en) | 1999-12-14 | 2002-10-01 | Ptc Therapeutics, Inc. | Methods of assaying for compounds that inhibit premature translation termination and nonsense-mediated RNA decay |
| US7452664B2 (en) | 1999-12-15 | 2008-11-18 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying agents which alter histone protein acetylation |
| US8642284B1 (en) | 1999-12-15 | 2014-02-04 | Massachusetts Institute Of Technology | Methods for identifying agents that alter NAD-dependent deacetylation activity of a SIR2 protein |
| CA2398961A1 (en) | 2000-02-03 | 2001-08-09 | The Regents Of The University Of California | Assays for the detection of agents that affect cognition |
| US7416524B1 (en) | 2000-02-18 | 2008-08-26 | Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, L.L.C. | System, method and computer program product for fast and efficient searching of large chemical libraries |
| US6671627B2 (en) | 2000-02-29 | 2003-12-30 | 3-D Pharmaceuticals, Inc. | Method and computer program product for designing combinatorial arrays |
| TW201006846A (en) | 2000-03-07 | 2010-02-16 | Senomyx Inc | T1R taste receptor and genes encidung same |
| AU2001247627A1 (en) | 2000-03-22 | 2001-10-03 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | System, method, and computer program product for representing object relationships in a multidimensional space |
| WO2001075790A2 (en) | 2000-04-03 | 2001-10-11 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Method, system, and computer program product for representing object relationships in a multidimensional space |
| US6768024B1 (en) | 2000-08-04 | 2004-07-27 | Lion Bioscience Ag | Triamine derivative melanocortin receptor ligands and methods of using same |
| AU2001273388B2 (en) | 2000-09-08 | 2005-01-13 | Gryphon Therapeutics, Inc. | "Pseudo"-native chemical ligation |
| US7118737B2 (en) | 2000-09-08 | 2006-10-10 | Amylin Pharmaceuticals, Inc. | Polymer-modified synthetic proteins |
| US7045283B2 (en) | 2000-10-18 | 2006-05-16 | The Regents Of The University Of California | Methods of high-throughput screening for internalizing antibodies |
| US7572575B2 (en) | 2000-12-13 | 2009-08-11 | Massachusetts Institute Of Technology | SIR2 activity |
| DE60133049T2 (de) | 2000-12-23 | 2009-02-19 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc., Emeryville | Screeningverfahren für die oligonukleotidtransfektion |
| TW201022287A (en) | 2001-01-03 | 2010-06-16 | Senomyx Inc | T1R taste receptors and genes encoding same |
| WO2002061419A1 (en) | 2001-01-29 | 2002-08-08 | 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. | Method, system, and computer program product for analyzing combinatorial libraries |
| US7883856B2 (en) | 2001-04-05 | 2011-02-08 | Senomyx Inc. | Identification of bitter ligands that specifically activate human T2R receptors and related assays for identifying human bitter taste modulators |
| US20030191073A1 (en) | 2001-11-07 | 2003-10-09 | Challita-Eid Pia M. | Nucleic acid and corresponding protein entitled 161P2F10B useful in treatment and detection of cancer |
| US7803982B2 (en) | 2001-04-20 | 2010-09-28 | The Mount Sinai School Of Medicine Of New York University | T1R3 transgenic animals, cells and related methods |
| PL373962A1 (en) | 2001-05-21 | 2005-09-19 | Aclara Biosciences, Inc. | Methods and compositions for analyzing proteins |
| WO2003001876A2 (en) | 2001-06-26 | 2003-01-09 | Senomyx, Inc. | T1r hetero-oligomeric taste receptors and cell lines that express said receptors and use thereof for identification of taste compounds |
| US7413870B2 (en) | 2001-08-01 | 2008-08-19 | Rigel Pharmaceuticals, Incorporated | SAK: modulation of cellular proliferation for treatment of cancer |
| US7871619B2 (en) | 2001-11-30 | 2011-01-18 | Chemocentryx, Inc. | Compositions and methods for detecting and treating diseases and conditions related to chemokine receptors |
| US7091331B2 (en) | 2002-03-04 | 2006-08-15 | Bristol-Myers Squibb Company | Nucleic acid molecules and polypeptides encoding baboon TAFI |
| US7893218B2 (en) | 2003-06-16 | 2011-02-22 | Stowers Institute For Medical Research | Antibodies that specifically bind SOST peptides |
| US20040081653A1 (en) | 2002-08-16 | 2004-04-29 | Raitano Arthur B. | Nucleic acids and corresponding proteins entitled 251P5G2 useful in treatment and detection of cancer |
| AU2004206250B8 (en) | 2003-01-21 | 2009-09-17 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotide encoding a novel acyl coenzyme a, monoacylglycerol acyltransferase-3 (MGAT3), and uses thereof |
| EP1641555B1 (en) | 2003-04-30 | 2020-12-02 | Nexus Biosystems, Inc. | Multi-well plate providing a high-density storage and assay platform |
| NZ572940A (en) | 2003-05-30 | 2010-04-30 | Agensys Inc | Prostate stem cell antigen (PSCA) variants and subsequences thereof |
| CA2445420A1 (en) | 2003-07-29 | 2005-01-29 | Invitrogen Corporation | Kinase and phosphatase assays |
| US7619059B2 (en) | 2003-07-29 | 2009-11-17 | Life Technologies Corporation | Bimolecular optical probes |
| AU2004263871B2 (en) | 2003-08-06 | 2011-07-14 | Senomyx, Inc. | T1R hetero-oligomeric taste receptors, cell lines that express said receptors, and taste compounds |
| ATE473016T1 (de) | 2003-11-04 | 2010-07-15 | Novartis Vaccines & Diagnostic | Verfahren zur behandlung von krebs mit expression des cd40-antigens |
| EP2369347A1 (en) | 2003-11-07 | 2011-09-28 | Ciphergen Biosystems, Inc. | Biomarkers for Alzheimer's disease |
| WO2005060739A1 (en) | 2003-12-24 | 2005-07-07 | G2 Inflammation Pty Ltd | Transgenic non-human mammal comprising a polynucleotide encoding human or humanized c5ar |
| CN1964740A (zh) | 2004-04-02 | 2007-05-16 | 加利福尼亚大学董事会 | 治疗和预防与αVβ5整联蛋白有关的疾病的方法和组合物 |
| US7794713B2 (en) | 2004-04-07 | 2010-09-14 | Lpath, Inc. | Compositions and methods for the treatment and prevention of hyperproliferative diseases |
| US7939251B2 (en) | 2004-05-06 | 2011-05-10 | Roche Molecular Systems, Inc. | SENP1 as a marker for cancer |
| JP4651663B2 (ja) | 2004-05-28 | 2011-03-16 | アジェンシス，インコーポレイテッド | Ｐｓｃａタンパク質に結合する抗体および関連分子 |
| EP1766077B1 (en) | 2004-06-21 | 2012-03-28 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | Genes and pathways differentially expressed in bipolar disorder and/or major depressive disorder |
| ES2406605T3 (es) | 2004-08-20 | 2013-06-07 | Buck Institute For Age Research | Moléculas pequeñas que sustituyen o agonizan la función p53 |
| US7850960B2 (en) | 2004-12-30 | 2010-12-14 | University Of Washington | Methods for regulation of stem cells |
| WO2006094014A2 (en) | 2005-02-28 | 2006-09-08 | The Regents Of The University Of California | Methods for diagnosis and treatment of endometrial cancer |
| EP2444099A1 (en) | 2005-03-31 | 2012-04-25 | Agensys, Inc. | Antibodies and related molecules that bind to 161P2F10B proteins |
| US8318906B2 (en) | 2005-04-15 | 2012-11-27 | The Regents Of The University Of California | EMP2 antibodies and their therapeutic uses |
| US20070099830A1 (en) | 2005-04-21 | 2007-05-03 | Massachusetts Institute Of Technology | Sirt4 activities |
| HUE042197T2 (hu) | 2005-07-19 | 2019-06-28 | Stemgen S P A | Tumor õssejtek tumorképzõ potenciáljának gátlása LIF segítségével |
| US7943134B2 (en) | 2005-08-31 | 2011-05-17 | Academia Sinica | Compositions and methods for identifying response targets and treating flavivirus infection responses |
| ES2404940T3 (es) * | 2005-09-09 | 2013-05-29 | Novartis Ag | Reactivos de peptoide específicos para prión |
| US7781209B2 (en) | 2005-09-25 | 2010-08-24 | Multispan, Inc. | GPCR-expressing cell lines |
| EP1937718B1 (en) | 2005-10-20 | 2017-12-06 | Senomyx, Inc. | Chimeric human sweet-umami and umami-sweet taste receptors |
| CA2626852A1 (en) | 2005-11-03 | 2007-05-18 | Redpoint Bio Corporation | High throughput screening assay for the trpm5 ion channel |
| CA2628238A1 (en) | 2005-11-07 | 2007-05-18 | The Scripps Research Institute | Compositions and methods for controlling tissue factor signaling specificity |
| DK2564864T3 (en) | 2005-11-12 | 2015-04-07 | Trustees Of The Leland Board Of | FGF-2 related methods for the diagnosis and treatment of depression |
| CN101437933B (zh) | 2005-12-28 | 2013-11-06 | 斯克里普斯研究所 | 作为药物靶标的天然反义和非编码的rna转录物 |
| US20090130108A1 (en) | 2006-03-21 | 2009-05-21 | The Regents Of The University Of California | N-Cadherin and Ly6 E: Targets for Cancer Diagnosis and Therapy |
| US20100278821A1 (en) | 2006-03-21 | 2010-11-04 | The Regents Of The University Of California | N-cadherin: target for cancer diagnosis and therapy |
| EP3398452B1 (en) | 2006-04-21 | 2024-10-02 | Firmenich Incorporated | Comestible compositions comprising high potency savory flavorants |
| WO2007129598A1 (ja) | 2006-05-02 | 2007-11-15 | Teikyo University | グルタチオン増加物質のスクリーニング方法 |
| US7862812B2 (en) | 2006-05-31 | 2011-01-04 | Lpath, Inc. | Methods for decreasing immune response and treating immune conditions |
| ES2339960T3 (es) | 2006-06-07 | 2010-05-27 | NUTRINOVA NUTRITION SPECIALTIES & FOOD INGREDIENTS GMBH | Metodos de cribado para compuestos que modulan la actividad de receptores acoplados a proteina g. |
| US7572618B2 (en) | 2006-06-30 | 2009-08-11 | Bristol-Myers Squibb Company | Polynucleotides encoding novel PCSK9 variants |
| WO2008013861A2 (en) | 2006-07-27 | 2008-01-31 | Redpoint Bio Corporation | Screening assay for inhibitors of trpa1 activation by a lower alkyl phenol |
| DE102006039615A1 (de) * | 2006-08-24 | 2008-03-13 | Leibniz-Institut Für Pflanzenbiochemie | Esterelongationsverfahren zum sequenzgesteuerten Aufbau alternierender Peptid-Peptoid-Polymere (Peptid-Peptoid-Polymere) |
| EP2423332A1 (en) | 2006-08-25 | 2012-02-29 | Oncotherapy Science, Inc. | Prognostic markers and therapeutic targets for lung cancer |
| NZ575090A (en) | 2006-09-06 | 2012-02-24 | Univ California | Molecular diagnosis and classification of malignant melanoma using RGS1, ARPC2, FN1, SPP1 and WNT-2 polypeptide markers |
| JP2010514804A (ja) | 2006-12-29 | 2010-05-06 | ザ・ソーク・インスティチュート・フォー・バイオロジカル・スタディーズ | 運動能力を高めるための方法 |
| EP2117578B1 (en) | 2007-01-22 | 2015-04-22 | OrthoTrophix, Inc. | A peptide composition and a method of promoting cartilage formation |
| AU2008287542C1 (en) | 2007-06-01 | 2015-01-22 | The Trustees Of Princeton University | Treatment of viral infections by modulation of host cell metabolic pathways |
| WO2009021708A2 (en) | 2007-08-13 | 2009-02-19 | Baxter International Inc. | Ivig modulation of chemokines for treatment of multiple sclerosis, alzheimer's disease, and parkinson's disease |
| CN101828111B (zh) | 2007-08-21 | 2014-07-23 | 塞诺米克斯公司 | 人t2r苦味受体及其用途 |
| US7875452B2 (en) | 2007-10-01 | 2011-01-25 | Redpoint Bio Corporation | Non-desensitizing mutant of the transient receptor potential TRPM5 ion channel |
| ES2908934T3 (es) | 2007-10-04 | 2022-05-04 | Zymogenetics Inc | ZB7H6 miembro de la familia B7 y composiciones y métodos relacionados |
| EP2212693B1 (en) | 2007-10-22 | 2015-04-22 | The Regents of The University of California | Biomarkers for prenatal diagnosis of congenital cytomegalovirus |
| EP2219671A4 (en) | 2007-11-09 | 2011-02-09 | Salk Inst For Biological Studi | USE OF TAM RECEPTOR INHIBITORS AS IMMU ENHANCERS AND TAM ACTIVATORS AS IMMUNOSUPPRESSORS |
| EP2257810B1 (en) | 2008-03-05 | 2013-06-05 | The Regents of the University of California | Molecular diagnosis and classification of malignant melanoma |
| EP2955222B1 (en) | 2008-03-17 | 2018-09-12 | The Scripps Research Institute | Combined chemical and genetic approaches for generation of induced pluripotent stem cells |
| US8236838B2 (en) | 2008-04-21 | 2012-08-07 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising isoxazole derivatives |
| EP2278879B1 (en) | 2008-04-21 | 2016-06-15 | PATH Drug Solutions | Compounds, compositions and methods comprising oxadiazole derivatives |
| AU2009239491B2 (en) | 2008-04-21 | 2014-07-17 | Lawrence Livermore National Security, Llc | Selective high-affinity polydentate ligands and methods of making such |
| WO2009139922A2 (en) * | 2008-05-16 | 2009-11-19 | New York University School Of Medicine | Peptoid compositions and methods of using the same |
| JP2011529708A (ja) | 2008-08-04 | 2011-12-15 | ユニバーシティ オブ マイアミ | 自然免疫応答の調節因子ｓｔｉｎｇ（インターフェロン遺伝子の刺激因子） |
| CN102224254A (zh) | 2008-09-23 | 2011-10-19 | 哈佛大学校长及研究员协会 | Sirt4及其用途 |
| EP3260123A1 (en) | 2008-11-06 | 2017-12-27 | University of Miami | Role of soluble upar in the pathogenesis of proteinuric kidney disease |
| US8735082B2 (en) | 2008-11-10 | 2014-05-27 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Gene signature for predicting prognosis of patients with solid tumors |
| ES2712074T3 (es) | 2008-12-03 | 2019-05-09 | Scripps Research Inst | Cultivos de células madre |
| KR20110091796A (ko) | 2008-12-04 | 2011-08-12 | 오피케이오 큐알엔에이, 엘엘씨 | 종양 억제 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 종양 억제 유전자 관련된 질환의 치료 |
| JP6091752B2 (ja) | 2008-12-04 | 2017-03-08 | クルナ・インコーポレーテッド | Ｅｐｏに対する天然アンチセンス転写物の抑制によるエリスロポエチン（ｅｐｏ）関連疾患の治療 |
| US8927511B2 (en) | 2008-12-04 | 2015-01-06 | Curna, Inc. | Treatment of vascular endothelial growth factor (VEGF) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to VEGF |
| EP2370175A2 (en) | 2008-12-16 | 2011-10-05 | Bristol-Myers Squibb Company | Methods of inhibiting quiescent tumor proliferation |
| ES2645869T3 (es) | 2008-12-17 | 2017-12-11 | The Scripps Research Institute | Generación y mantenimiento de células madre |
| ES2560107T3 (es) | 2009-02-12 | 2016-02-17 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor neurotrófico derivado de cerebro (BDNF) por inhibición de transcrito antisentido natural para BDNF |
| EP2408919B1 (en) | 2009-03-16 | 2017-10-18 | CuRNA, Inc. | Treatment of nuclear factor (erythroid-derived 2)-like 2 (nrf2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to nrf2 |
| MX2011009752A (es) | 2009-03-17 | 2011-09-29 | Opko Curna Llc | Tratamiento de enfermedades relacionadas a homologo tipo delta 1(dlk1) por inhibicion de transcrito antisentido natural a homologo tipo delta (dlk1). |
| KR20110140128A (ko) | 2009-03-27 | 2011-12-30 | 고조 인더스트리즈, 인크 | 포자-표면 상호작용을 길항하는 화합물을 스크리닝 및 사용하기 위한 조성물 및 방법 |
| US8343976B2 (en) | 2009-04-20 | 2013-01-01 | Institute For Oneworld Health | Compounds, compositions and methods comprising pyrazole derivatives |
| JP6250930B2 (ja) | 2009-05-06 | 2017-12-20 | クルナ・インコーポレーテッド | トリステトラプロリン（ｔｔｐ）に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるｔｔｐ関連疾患の治療 |
| EP2427204B1 (en) | 2009-05-06 | 2017-04-05 | Janssen Biotech, Inc. | Melanocortin receptor binding conjugates |
| WO2010129799A2 (en) | 2009-05-06 | 2010-11-11 | Curna, Inc. | Treatment of lipid transport and metabolism gene related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a lipid transport and metabolism gene |
| JP5931720B2 (ja) | 2009-05-08 | 2016-06-08 | クルナ・インコーポレーテッド | Ｄｍｄファミリーに対する天然アンチセンス転写物の抑制によるジストロフィンファミリー関連疾患の治療 |
| US8957037B2 (en) | 2009-05-18 | 2015-02-17 | Curna, Inc. | Treatment of reprogramming factor related diseases by inhibition of natural antisense transcript to a reprogramming factor |
| KR101703695B1 (ko) | 2009-05-22 | 2017-02-08 | 큐알엔에이, 인크. | 전사 인자 ｅ3(ｔｆｅ3)에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의해 ｔｆｅ3 및 인슐린 수용체 기질 2(ｉｒｓ2)의 치료 |
| CN103221541B (zh) | 2009-05-28 | 2017-03-01 | 库尔纳公司 | 通过抑制抗病毒基因的天然反义转录物来治疗抗病毒基因相关疾病 |
| US8951981B2 (en) | 2009-06-16 | 2015-02-10 | Curna, Inc. | Treatment of paraoxonase 1 (PON1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to PON1 |
| JP5944311B2 (ja) | 2009-06-16 | 2016-07-05 | クルナ・インコーポレーテッド | コラーゲン遺伝子に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるコラーゲン遺伝子関連疾患の治療 |
| ES2618894T3 (es) | 2009-06-24 | 2017-06-22 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con el receptor del factor de necrosis tumoral 2 (tnfr2) por inhibición del transcrito natural antisentido para tnfr2 |
| JP5907866B2 (ja) | 2009-06-26 | 2016-04-26 | クルナ・インコーポレーテッド | ダウン症候群遺伝子に対する天然アンチセンス転写物の抑制によるダウン症候群遺伝子関連疾患の治療 |
| JP5755647B2 (ja) | 2009-07-24 | 2015-07-29 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | αｖβ５インテグリンに関連する疾患の処置および予防のための方法および組成物 |
| CN102712925B (zh) | 2009-07-24 | 2017-10-27 | 库尔纳公司 | 通过抑制sirtuin(sirt)的天然反义转录物来治疗sirtuin(sirt)相关性疾病 |
| WO2011017516A2 (en) | 2009-08-05 | 2011-02-10 | Curna, Inc. | Treatment of insulin gene (ins) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to an insulin gene (ins) |
| CN104313027B (zh) | 2009-08-11 | 2018-11-20 | 库尔纳公司 | 通过抑制脂连蛋白(adipoq)的天然反义转录物治疗脂连蛋白(adipoq)相关疾病 |
| DK3444613T3 (da) | 2009-08-14 | 2021-06-21 | Univ California | Fremgangsmåder til diagnosticering og behandling af autisme |
| EP2467398B1 (en) | 2009-08-20 | 2019-10-09 | Poseida Therapeutics, Inc. | Trpc4 inhibitors and uses thereof |
| EP2467482A4 (en) | 2009-08-21 | 2013-12-11 | Curna Inc | TREATMENT OF DISEASES RELATED TO "CIP PROTEIN CHIP EXTREME (PROTEIN INTERACTING WITH HSP70)" BY INHIBITION OF CHIP NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT |
| WO2011028390A1 (en) | 2009-08-24 | 2011-03-10 | St. Jude Children's Research Hospital | Compositions and methods for potentiating interleukin-35 |
| JP5964232B2 (ja) | 2009-08-25 | 2016-08-03 | カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド | ‘ｉｑモチーフ含有ｇｔｐアーゼ活性化タンパク質’（ｉｑｇａｐ）に対する天然アンチセンス転写産物の阻害によるｉｑｇａｐ関連疾患の治療 |
| ES2664591T3 (es) | 2009-09-25 | 2018-04-20 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con la filagrina (flg) mediante la modulación de la expresión y actividad del gen FLG |
| ES2365343B1 (es) | 2009-11-19 | 2012-07-10 | Fundación Centro Nacional De Investigaciones Cardiovasculares Carlos Iii | Uso de cd98 como marcador de receptividad endometrial. |
| JP5911805B2 (ja) | 2009-11-20 | 2016-04-27 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 上皮膜タンパク質−２（ｅｍｐ２）および増殖性硝子体網膜症（ｐｖｒ） |
| DK2513310T3 (en) | 2009-12-16 | 2018-02-05 | Curna Inc | TREATMENT OF DISEASES CONNECTED WITH MEMBRANE-BONDED TRANSCRIPTION FACTOR Peptidase, site 1 (MBTPS1), BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPTION TO MBTPS1 |
| ES2661387T3 (es) | 2009-12-23 | 2018-03-28 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con el factor de crecimiento de hepatocitos (hgf) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a hgf |
| CA2782375C (en) | 2009-12-23 | 2023-10-31 | Opko Curna, Llc | Treatment of uncoupling protein 2 (ucp2) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ucp2 |
| JP5993744B2 (ja) | 2009-12-29 | 2016-09-14 | カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド | 核呼吸因子１（ｎｒｆ１）に対する天然アンチセンス転写物の阻害による核呼吸因子１関連疾患の治療 |
| EP2519634B1 (en) | 2009-12-29 | 2016-06-01 | CuRNA, Inc. | TREATMENT OF TUMOR PROTEIN 63 (p63) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPT TO p63 |
| DK2519632T3 (en) | 2009-12-31 | 2018-07-23 | Curna Inc | TREATMENT OF INSULIN RECEPTOR SUBSTRATE 2- (IRS2) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENSE TRANSCRIPTION TO IRS2 AND TRANSCRIPTION FACTOR E3 (TFE3) |
| DK2521784T3 (en) | 2010-01-04 | 2018-03-12 | Curna Inc | TREATMENT OF INTERFERON REGULATORY FACTOR 8- (IRF8) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPT TO IRF8 |
| KR101853509B1 (ko) | 2010-01-06 | 2018-04-30 | 큐알엔에이, 인크. | 췌장 발달 유전자에 대한 천연 안티센스 전사체의 억제에 의한 췌장 발달 유전자와 관련된 질환의 치료 |
| KR101854926B1 (ko) | 2010-01-11 | 2018-05-04 | 큐알엔에이, 인크. | 성 호르몬 결합 글로불린 (ｓｈｂｇ)에 대한 자연 안티센스 전사체의 저해에 의한 성 호르몬 결합 글로불린 (ｓｈｂｇ) 관련된 질환의 치료 |
| ES2671877T3 (es) | 2010-01-25 | 2018-06-11 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con la RNASA (H1) mediante inhibición del transcrito antisentido natural a RNASA H1 |
| US9216189B2 (en) | 2010-01-25 | 2015-12-22 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Antibodies which bind type I cannabinoid receptor/angiotensis II receptor heteromers |
| US20130137584A1 (en) | 2010-02-01 | 2013-05-30 | The Regents Of The University Of California | Novel diagnostic and therapeutic targets associated with or regulated by n-cadherin expression and/or epithelial to mesenchymal transition (emt) in prostate cancer and other malignancies |
| ES2600356T3 (es) | 2010-02-22 | 2017-02-08 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con pirrolin-5-carboxilato reductasa 1 (PYCR1) por inhibición de transcrito antisentido natural para PYCR1 |
| US8980856B2 (en) | 2010-04-02 | 2015-03-17 | Curna, Inc. | Treatment of colony-stimulating factor 3 (CSF3) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to CSF3 |
| JP5978203B2 (ja) | 2010-04-09 | 2016-08-24 | カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド | Ｆｇｆ２１に対する天然アンチセンス転写物の阻害による線維芽細胞増殖因子（ｆｇｆ２１）線維芽細胞増殖因子ｆｇｆ２１）関連疾患の治療 |
| EP2957636B1 (en) | 2010-05-03 | 2020-04-01 | CuRNA, Inc. | Treatment of sirtuin 3 (sirt3) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to sirt3 |
| TWI586356B (zh) | 2010-05-14 | 2017-06-11 | 可娜公司 | 藉由抑制ｐａｒ４天然反股轉錄本治療ｐａｒ４相關疾病 |
| DK2576784T3 (en) | 2010-05-26 | 2018-02-26 | Curna Inc | TREATMENT OF METHIONIN SULPHOXIDE REDUCTASE A (MSRA) RELATED DISEASES BY INHIBITION OF NATURAL ANTISENCE TRANSCRIPTION TO MSRA |
| US8895528B2 (en) | 2010-05-26 | 2014-11-25 | Curna, Inc. | Treatment of atonal homolog 1 (ATOH1) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to ATOH1 |
| EP2400304A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-28 | Centro de Investigación Cooperativa En Biomateriales ( CIC biomaGUNE) | Method for the characterization of intermolecular interactions |
| DK2585596T3 (da) | 2010-06-23 | 2021-04-06 | Curna Inc | Behandling af spændingsreguleret natriumkanal-alpha-underenhed (scna)-relaterede sygdomme ved inhibering af naturligt antisense-transkript til scna |
| JP5998131B2 (ja) | 2010-07-14 | 2016-09-28 | カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド | Ｄｉｓｃｓｌａｒｇｅｈｏｍｏｌｏｇ（ｄｌｇ）ｄｌｇ１への天然アンチセンス転写物の阻害によるｄｌｇ関連疾患の治療 |
| US8993533B2 (en) | 2010-10-06 | 2015-03-31 | Curna, Inc. | Treatment of sialidase 4 (NEU4) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to NEU4 |
| WO2012052391A1 (en) | 2010-10-19 | 2012-04-26 | Glaxo Group Limited | Polypeptide with jmjd3 catalytic activity |
| US9222088B2 (en) | 2010-10-22 | 2015-12-29 | Curna, Inc. | Treatment of alpha-L-iduronidase (IDUA) related diseases by inhibition of natural antisense transcript to IDUA |
| WO2012068340A2 (en) | 2010-11-18 | 2012-05-24 | Opko Curna Llc | Antagonat compositions and methods of use |
| EP2643484A4 (en) | 2010-11-22 | 2014-04-16 | Univ California | METHOD OF IDENTIFYING AN RNA TRANSCRIPTION OF CELLULAR ORIGIN |
| JP6071893B2 (ja) | 2010-11-23 | 2017-02-01 | カッパーアールエヌエー，インコーポレイテッド | Ｎａｎｏｇへの天然アンチセンス転写物の阻害によるｎａｎｏｇ関連疾患の治療 |
| CN103380212B (zh) | 2010-12-22 | 2017-04-05 | 菲特治疗公司 | 用于单细胞分选与增强ipsc重新编程的细胞培养平台 |
| WO2012109495A1 (en) | 2011-02-09 | 2012-08-16 | Metabolic Solutions Development Company, Llc | Cellular targets of thiazolidinediones |
| DK2675893T3 (en) | 2011-02-18 | 2019-04-15 | Scripps Research Inst | Directed differentiation of oligodendrocyte precursor cells into a myelinating cell fate |
| WO2012119989A2 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Oryzon Genomics, S.A. | Methods and antibodies for the diagnosis and treatment of cancer |
| US20120301904A1 (en) | 2011-04-26 | 2012-11-29 | Prosetta Antiviral, Inc | Multiprotein assemblies |
| WO2012170742A2 (en) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | University Of Hawaii | Treatment and prevention of cancer with hmgb1 antagonists |
| WO2012170740A2 (en) | 2011-06-07 | 2012-12-13 | University Of Hawaii | Biomarker of asbestos exposure and mesothelioma |
| ES2653247T3 (es) | 2011-06-09 | 2018-02-06 | Curna, Inc. | Tratamiento de enfermedades relacionadas con la frataxina (FXN) mediante inhibición del transcrito antisentido natural al gen FXN |
| WO2013018690A1 (ja) | 2011-07-29 | 2013-02-07 | 国立大学法人徳島大学 | Erap1由来ペプチド及びその使用 |
| JP6342805B2 (ja) | 2011-09-02 | 2018-06-13 | ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア | 置換ピラゾロ［３，４−ｄ］ピリミジンおよびその用途 |
| MX365525B (es) | 2011-09-06 | 2019-06-06 | Curna Inc | Compuestos que regulan la expresión de subunidades alfa de canales de sodio regulados por voltaje en enfermedades relacionadas con epilepsia mioclónica severa de la infancia. |
| EP2771341A4 (en) | 2011-10-28 | 2015-09-23 | Univ Texas | NEW COMPOSITIONS AND METHOD FOR THE TREATMENT OF CANCER |
| TR201815535T4 (tr) | 2011-12-16 | 2018-11-21 | Poseida Therapeutics Inc | Ağrının tedavisinde veya bunun önlenmesinde kullanıma yönelik TRPC4 modülatörleri. |
| HK1205952A1 (en) | 2012-02-16 | 2015-12-31 | The Penn State Research Foundation | Modulators of acyl-coa lysocardiolipin acyltransferase 1 ( alcat1) and uses thereof |
| US9408832B2 (en) | 2012-03-14 | 2016-08-09 | University Of Central Florida Research Foundation, Inc. | LIM kinasemodulating agents for neurofibromatoses therapy and methods for screening for same |
| HUE040179T2 (hu) | 2012-03-15 | 2019-02-28 | Curna Inc | Agyi eredetû neutrotróf faktorral (Brain-derived neurotrophic factor, BDNF) összefüggõ betegségek kezelése a BDNF-fel kapcsolatos természetes antiszensz transzkriptumok gátlása révén |
| CN104379563B (zh) | 2012-04-10 | 2018-12-21 | 加利福尼亚大学董事会 | 用于治疗癌症的组合物和方法 |
| EP2841450A2 (en) | 2012-04-24 | 2015-03-04 | University of Miami | Perforin 2 defense against invasive and multidrug resistant pathogens |
| US9347948B2 (en) | 2012-06-04 | 2016-05-24 | The Scripps Research Institute | Phenyl glyoxal probes |
| WO2014018535A1 (en) | 2012-07-25 | 2014-01-30 | Salk Institute For Biological Studies | Regulating the interaction between tam ligands and lipid membranes with exposed phosphatidylserine |
| US9750705B2 (en) | 2012-08-31 | 2017-09-05 | The Regents Of The University Of California | Agents useful for treating obesity, diabetes and related disorders |
| SG11201502331RA (en) | 2012-09-26 | 2015-04-29 | Univ California | Modulation of ire1 |
| AU2013204200B2 (en) | 2012-10-11 | 2016-10-20 | Brandeis University | Treatment of amyotrophic lateral sclerosis |
| US10206911B2 (en) | 2012-10-26 | 2019-02-19 | Memorial Sloan-Kettering Cancer Center | Androgen receptor variants and methods for making and using |
| US20140120116A1 (en) | 2012-10-26 | 2014-05-01 | The Chinese University Of Hong Kong | Treatment of cancer using smad3 inhibitor |
| DK2954323T3 (da) | 2013-02-07 | 2020-07-20 | Univ California | Anvendelse af translationsprofilering til identifikation af målmolekyler til terapeutisk behandling |
| WO2014144844A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University | tRNA DERIVED SMALL RNAs (tsRNAs) INVOLVED IN CELL VIABILITY |
| UY35464A (es) | 2013-03-15 | 2014-10-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras g12c. |
| EP2986717A1 (en) | 2013-04-19 | 2016-02-24 | The Regents of The University of California | Lone star virus |
| TWI659021B (zh) | 2013-10-10 | 2019-05-11 | 亞瑞克西斯製藥公司 | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ之抑制劑 |
| WO2015057461A2 (en) | 2013-10-18 | 2015-04-23 | The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Antibodies that specifically bind ataxia telangiectasia-mutated and rad3-related kinase phosphorylated at position 1989 and their use |
| WO2015089338A2 (en) | 2013-12-11 | 2015-06-18 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Glucocorticoid inhibitors for treatment of prostate cancer |
| US10280169B2 (en) | 2013-12-11 | 2019-05-07 | Biogen Ma Inc. | Biaryl bruton's tyrosine kinase inhibitors |
| KR102340553B1 (ko) | 2014-03-04 | 2021-12-21 | 페이트 세러퓨틱스, 인코포레이티드 | 개선된 재프로그래밍 방법 및 세포 배양 플랫폼 |
| WO2015136509A2 (en) | 2014-03-14 | 2015-09-17 | Genesis Theranostix Korlatolt Felelossegu Tarsasag | Diagnostic and therapeutic targets for preeclampsia and closely related complications of pregnancy |
| JO3556B1 (ar) | 2014-09-18 | 2020-07-05 | Araxes Pharma Llc | علاجات مدمجة لمعالجة السرطان |
| JP2017528498A (ja) | 2014-09-25 | 2017-09-28 | アラクセス ファーマ エルエルシー | Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ変異体タンパク質のインヒビター |
| US10011600B2 (en) | 2014-09-25 | 2018-07-03 | Araxes Pharma Llc | Methods and compositions for inhibition of Ras |
| US10227333B2 (en) | 2015-02-11 | 2019-03-12 | Curtana Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of OLIG2 activity |
| AU2016225000B2 (en) | 2015-02-27 | 2021-04-01 | Curtana Pharmaceuticals, Inc. | Inhibition of Olig2 activity |
| US10246424B2 (en) | 2015-04-10 | 2019-04-02 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| ES2856880T3 (es) | 2015-04-15 | 2021-09-28 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores tricíclicos condensados de KRAS y métodos de uso de los mismos |
| US10196701B2 (en) | 2015-06-01 | 2019-02-05 | The Penn State Research Foundation | Hepatitis B virus capsid assembly |
| WO2016209772A2 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Proteovista Llc | Snp arrays |
| WO2016207313A1 (en) | 2015-06-24 | 2016-12-29 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods and kits for detecting protein-protein interactions |
| US10144724B2 (en) | 2015-07-22 | 2018-12-04 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use thereof |
| US10858343B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-12-08 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356339A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| US10647703B2 (en) | 2015-09-28 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| EP3356349A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356354A1 (en) | 2015-09-28 | 2018-08-08 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| EP3356359B1 (en) | 2015-09-28 | 2021-10-20 | Araxes Pharma LLC | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| WO2017058807A1 (en) | 2015-09-28 | 2017-04-06 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of kras g12c mutant proteins |
| AU2016338680B2 (en) | 2015-10-16 | 2022-11-17 | Fate Therapeutics, Inc. | Platform for the induction and maintenance of ground state pluripotency |
| EP3364977A4 (en) | 2015-10-19 | 2019-09-04 | Araxes Pharma LLC | PROCESS FOR SCREENING INHIBITORS OF RAS |
| KR20180081596A (ko) | 2015-11-16 | 2018-07-16 | 아락세스 파마 엘엘씨 | 치환된 헤테로사이클릭 그룹을 포함하는 2-치환된 퀴나졸린 화합물 및 이의 사용 방법 |
| US9988357B2 (en) | 2015-12-09 | 2018-06-05 | Araxes Pharma Llc | Methods for preparation of quinazoline derivatives |
| US10822312B2 (en) | 2016-03-30 | 2020-11-03 | Araxes Pharma Llc | Substituted quinazoline compounds and methods of use |
| US10646488B2 (en) | 2016-07-13 | 2020-05-12 | Araxes Pharma Llc | Conjugates of cereblon binding compounds and G12C mutant KRAS, HRAS or NRAS protein modulating compounds and methods of use thereof |
| WO2018036503A1 (en) | 2016-08-25 | 2018-03-01 | The Chinese University Of Hong Kong | Fecal bacterial markers for colorectal cancer |
| US10280172B2 (en) | 2016-09-29 | 2019-05-07 | Araxes Pharma Llc | Inhibitors of KRAS G12C mutant proteins |
| CN110312711A (zh) | 2016-10-07 | 2019-10-08 | 亚瑞克西斯制药公司 | 作为ras抑制剂的杂环化合物及其使用方法 |
| AU2017378487B2 (en) | 2016-12-15 | 2022-03-31 | The Regents Of The University Of California | Compositions and methods for treating cancer |
| WO2018140600A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Fused hetero-hetero bicyclic compounds and methods of use thereof |
| EP3573970A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | 1-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)quinazolin-2-yl)azetidin-1-yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c inhibitors for the treatment of cancer |
| EP3573964A1 (en) | 2017-01-26 | 2019-12-04 | Araxes Pharma LLC | Benzothiophene and benzothiazole compounds and methods of use thereof |
| WO2018140513A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | 1-(3-(6-(3-hydroxynaphthalen-1-yl)benzofuran-2-yl)azetidin-1yl)prop-2-en-1-one derivatives and similar compounds as kras g12c modulators for treating cancer |
| WO2018140512A1 (en) | 2017-01-26 | 2018-08-02 | Araxes Pharma Llc | Fused bicyclic benzoheteroaromatic compounds and methods of use thereof |
| EP3596117A4 (en) | 2017-03-17 | 2021-01-13 | The Johns Hopkins University | TARGETED EPIGENETIC THERAPY AGAINST THE DISTAL EXPRESSION REGULATORY ELEMENT OF TGFB2 |
| US11555031B2 (en) | 2017-03-20 | 2023-01-17 | The Broad Institute, Inc. | Compounds and methods for regulating insulin secretion |
| AU2018248423A1 (en) | 2017-04-04 | 2019-10-17 | Loma Linda University | Biologic for the treatment of cancer |
| CN110831933A (zh) | 2017-05-25 | 2020-02-21 | 亚瑞克西斯制药公司 | 喹唑啉衍生物作为突变kras、hras或nras的调节剂 |
| MX2019013954A (es) | 2017-05-25 | 2020-08-31 | Araxes Pharma Llc | Inhibidores covalentes de kras. |
| TW201906832A (zh) | 2017-05-25 | 2019-02-16 | 美商亞瑞克西斯製藥公司 | 用於癌症治療之化合物及其使用方法 |
| ES2947336T3 (es) | 2017-09-01 | 2023-08-07 | Univ Johns Hopkins | Terapia epigenética dirigida para el aneurisma aórtico hereditario |
| EP3692073A4 (en) | 2017-10-03 | 2021-05-26 | Cedars-Sinai Medical Center | METHOD OF TARGETING THE IMMUNE CHECK POINT PD1 SIGNAL PATH FOR TREATMENT OF LUNG FIBROSIS |
| US20210247386A1 (en) | 2018-04-26 | 2021-08-12 | Technion Research & Development Foundation Limited | A device and method for determining cell indentation activity |
| EP3829580A1 (en) | 2018-08-01 | 2021-06-09 | Araxes Pharma LLC | Heterocyclic spiro compounds and methods of use thereof for the treatment of cancer |
| ES3023937T3 (en) | 2018-10-31 | 2025-06-03 | The Westmead Institute For Medical Res | Pharmaceutical compositions for use in treating an hbv or hdv infection |
| WO2020097261A1 (en) | 2018-11-06 | 2020-05-14 | The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Department Of Health And Human Services | New compositions and methods for treating beta-globinopathies |
| US11965162B2 (en) | 2020-04-16 | 2024-04-23 | The Johns Hopkins University | MicroRNA and inhibitors thereof and methods of treatment |
| EP4247427A4 (en) | 2020-11-19 | 2025-04-09 | The Chinese University of Hong Kong | Assessing risk for colorectal adenoma recurrence by noninvasive means |
| WO2023081167A2 (en) | 2021-11-02 | 2023-05-11 | The Regents Of The University Of California | P-selectin mutants and modulation of integrin-mediated signaling |
| US20250092106A1 (en) | 2022-01-25 | 2025-03-20 | The Regents Of The University Of California | Vegf mutants and modulation of integrin-mediated signaling |
| WO2024197185A1 (en) | 2023-03-21 | 2024-09-26 | The Broad Institute, Inc. | Methods and compositions for dissecting organelle physiology |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3234185A (en) * | 1962-04-26 | 1966-02-08 | Coastal Interchemical Company | Process for increasing the molecular weight of amine-containing polymers |
| US4496542A (en) * | 1981-03-30 | 1985-01-29 | Usv Pharmaceutical Corporation | N-substituted-amido-amino acids |
| DE3381378D1 (de) * | 1982-01-23 | 1990-05-03 | Ajinomoto Kk | Derivate von aminosaeuren und antihypertensive arzneimittel diese enthaltend. |
| US4444759A (en) * | 1982-07-26 | 1984-04-24 | The Salk Institute For Biological Studies | GnRH Antagonists II |
| US4746490A (en) * | 1983-09-22 | 1988-05-24 | Saneii Hossain H | Solid phase peptide synthesizer |
| US4631211A (en) * | 1985-03-25 | 1986-12-23 | Scripps Clinic & Research Foundation | Means for sequential solid phase organic synthesis and methods using the same |
| FR2582655B1 (fr) * | 1985-06-03 | 1988-12-23 | Centre Nat Rech Scient | Multi-synthetiseur de peptides semi-automatique en phase solide |
| US5010175A (en) * | 1988-05-02 | 1991-04-23 | The Regents Of The University Of California | General method for producing and selecting peptides with specific properties |
-
1991
- 1991-06-13 IE IE202191A patent/IE66205B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 DE DE69132914T patent/DE69132914T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 AU AU82868/91A patent/AU8286891A/en not_active Abandoned
- 1991-06-14 DK DK91913414T patent/DK0535155T3/da active
- 1991-06-14 PT PT97992A patent/PT97992B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 EP EP91913414A patent/EP0535155B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 ES ES91913414T patent/ES2167311T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-14 CA CA002085118A patent/CA2085118A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-14 AT AT91913414T patent/ATE212641T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-06-14 JP JP3512614A patent/JPH06504758A/ja active Pending
- 1991-06-14 WO PCT/US1991/004282 patent/WO1991019735A1/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-09-29 AU AU32964/95A patent/AU683184B2/en not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE912021A1 (en) | 1991-12-18 |
| IE66205B1 (en) | 1995-12-13 |
| DE69132914D1 (de) | 2002-03-14 |
| AU3296495A (en) | 1996-03-07 |
| PT97992A (pt) | 1992-04-30 |
| WO1991019735A1 (en) | 1991-12-26 |
| ES2167311T3 (es) | 2002-05-16 |
| JPH06504758A (ja) | 1994-06-02 |
| AU8286891A (en) | 1992-01-07 |
| DE69132914T2 (de) | 2002-09-19 |
| AU683184B2 (en) | 1997-10-30 |
| EP0535155A1 (en) | 1993-04-07 |
| EP0535155A4 (en) | 1994-08-17 |
| CA2085118A1 (en) | 1991-12-15 |
| EP0535155B1 (en) | 2002-01-30 |
| DK0535155T3 (da) | 2002-02-25 |
| ATE212641T1 (de) | 2002-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PT97992B (pt) | Processo de preparacao de analogos de um patrimonio peptoide com resistencia a protease, e processo para a sintese de uma mistura de polimeros com eles relacionados | |
| US6075121A (en) | Modified peptide and peptide libraries with protease resistance, derivatives thereof and methods of producing and screening such | |
| FI94350C (fi) | Menetelmä T-soluavustaja-aktiivisuutta omaavien peptidien valmistamiseksi | |
| IE913582A1 (en) | Cyclopeptides | |
| KR20010022924A (ko) | 페네틸아민 유도체 | |
| JPS59501951A (ja) | ヒト膵臓ｇｒｆ | |
| JPS6322600A (ja) | 非ペプチド結合を有するペプチド合成方法 | |
| JP2001527507A (ja) | 改良された環状ｃｒｆ拮抗剤 | |
| US4866039A (en) | Peptides containing the 18 to 23 residues of vasoactive intestinal peptide, and analogues | |
| JP3407260B2 (ja) | ランチオニン架橋ペプチド | |
| CH637111A5 (fr) | Composes polypeptidiques a activite thymique ou antagoniste et leurs procedes de synthese. | |
| DE69701269T2 (de) | Zyklische Motilin-ähnliche Polypeptide mit die gastrointestinale Motorik stimulierender Aktivität | |
| FI111462B (fi) | Menetelmä motiliinityyppisten polypeptidien valmistamiseksi, joilla on ruoansulatuskanavan motiliteettia stimuloivaa aktiivisuutta | |
| AU2005298840B2 (en) | S-alkyl-sulphenyl protection groups in solid-phase synthesis | |
| PT91846B (pt) | Processo para a producao de peptidos que tem actividade como supressores de celulas t e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| Jung et al. | Peptides 1988: Proceedings of the 20th European Peptide Symposium. University of Tübingen, Tübingen, FRG, September 4–9, 1988 | |
| HU206373B (en) | Process for producing new pentapeptides and pharmaceutical compositions comprising same as active ingredient | |
| HUT63856A (en) | Process for producing peptides for treating the ageing and disorders of the immune system and central nervous system | |
| JPH06509571A (ja) | タキキニン拮抗薬としての環状ヘキサペプチドの製法およびその薬学的化合物 | |
| JPH0680692A (ja) | 新規ペプチド化合物 | |
| St-Pierre | Functional Identification of Peptide Receptors | |
| Jaishankar | Synthesis and biological evaluation of α-MSH peptide-peptoid hybrids | |
| PT87528B (pt) | Processo de preparacao de antagonistas de vasopressina | |
| JPH01230598A (ja) | ８―グリシン，１６―ｘ，デエス―１９―ロイシン―カルシトニン | |
| CZ196399A3 (cs) | Antagonisté somatostatinu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB1A | Laying open of patent application |
Effective date: 19911122 |
|
| FC3A | Refusal |
Effective date: 19930922 |
|
| FG3A | Patent granted, date of granting |
Effective date: 19980824 |
|
| MM3A | Annulment or lapse |
Free format text: LAPSE DUE TO NON-PAYMENT OF FEES Effective date: 20000229 |