SA93140227B1 - مركبات مفيدة لعلاج أمراض الحساسية والأمراض الالتهابية - Google Patents

مركبات مفيدة لعلاج أمراض الحساسية والأمراض الالتهابية Download PDF

Info

Publication number
SA93140227B1
SA93140227B1 SA93140227A SA93140227A SA93140227B1 SA 93140227 B1 SA93140227 B1 SA 93140227B1 SA 93140227 A SA93140227 A SA 93140227A SA 93140227 A SA93140227 A SA 93140227A SA 93140227 B1 SA93140227 B1 SA 93140227B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
triazolyl
alkyl
imidazolyl
pyrazolyl
tetrazolyl
Prior art date
Application number
SA93140227A
Other languages
English (en)
Inventor
سيجفريد بنيامين كريستنسين الخامس
بول أليوت بندر
كورنيليا جوتا فورستر
Original Assignee
سميثكلاين بيتشام كوربوريشن
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سميثكلاين بيتشام كوربوريشن filed Critical سميثكلاين بيتشام كوربوريشن
Publication of SA93140227B1 publication Critical patent/SA93140227B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/45—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C255/46—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings to carbon atoms of non-condensed rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/56—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of carboxyl groups, e.g. oxamides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/70—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/82—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups and doubly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/44—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reduction and hydrolysis of nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/51—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition
    • C07C45/511—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups
    • C07C45/515—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by pyrolysis, rearrangement or decomposition involving transformation of singly bound oxygen functional groups to >C = O groups the singly bound functional group being an acetalised, ketalised hemi-acetalised, or hemi-ketalised hydroxyl group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/61—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups
    • C07C45/67—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton
    • C07C45/68—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms
    • C07C45/70—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form
    • C07C45/71—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reactions not involving the formation of >C = O groups by isomerisation; by change of size of the carbon skeleton by increase in the number of carbon atoms by reaction with functional groups containing oxygen only in singly bound form being hydroxy groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/38—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings
    • C07C47/47—Unsaturated compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C47/00—Compounds having —CHO groups
    • C07C47/52—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings
    • C07C47/575—Compounds having —CHO groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/753—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing ether groups, groups, groups, or groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C49/00—Ketones; Ketenes; Dimeric ketenes; Ketonic chelates
    • C07C49/587—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring
    • C07C49/757—Unsaturated compounds containing a keto groups being part of a ring containing —CHO groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
    • C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • External Artificial Organs (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع الحالي بشرح مركبات cyclohexanes جديدة من الصيغ (I) و(II). تثبط هذه المركبات إنتاج عامل نخر الورم Tumor Necrosis وتكون مفيدة في علاج حالات مرضية مسببة أو متفاقمة بواسطة إنتاج TNF، وتكون هذه المركبات مفيدة أيضا في التوسط ( تقوم بدور وسيط)أو تثبيط النشاط الإنزيمي أو التحفيزي لإنزيم.(phosphodiesterase IV)

Description

‎Y —-‏ _— مركبات مفيدة لعلاج أمراض الحساسية والأمراض الالتهابية الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع الحالي بمركبات جديدة وتركيبات صيدلانية ( دوائية ) تحتوي على هذه المر كبات»؛ واستخدامها في علاج أمراض الحساسية ‎allergic‏ والأمراض الالتهابية ‎inflammatory‏ ولتثبيط إنتاج عامل نخر الورم ‎(INF)‏ ‏٠ه‏ يعتبر الربو الشجي ‎Bronchial asthma‏ مرضيا معقدا متعدد العوامل متميزا بواسطة ‎CaaS‏ ‏قابل للعمكس ( عكوسي يرجع على حالته ) للمسلك ‎sh‏ وفرط تفاعلية القناة التنفسية مع المثيرات الخارجية. يصعب التعرف على العوامل العلاجية الجديدة للربو بسبب الحقيقة الي مفادها أن وسائط عديدة تكون مسئولة عن تطور المرض. بذلك» يبدو بصورة محتملة أنه سيكون لإلغاء ‎٠‏ تأثيرات وسيط مفرد تأثير جوهري على كل من المكونات الثلاثية للربو المزمن. البديل "للتعامل مع الوسيط" هو تنظيم نشاط الخلايا المسغولة عن الفسيولوجية المرضية لهذا المرض. أحد مثل هذه الطرق هي بواسطة رفع مسترويات ‎adenosine cyclic 3',5'- CAMP‏ ‎monophosphate‏ ( لقد أظهر ‎AMP‏ حلقي ‎Cyclic AMP‏ أنه مرسال ‎second messenger OU‏ يتوسط الاستجابات الحيوية لمدي واسع من الهرمونات والناقلات العصبية ‎neurotransmitters‏ ‎٠‏ والعقاقي ] ‎Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International Congress Excerpta‏ ‎[Medica, 17-29, 1973‏ عندما يرتبط المساعد ‎(IM agonist‏ مع مستقبلات سطح خلية محددة ‎specific cell surface receptors‏ » يتم تنشيط ‎cadenylate cyclase‏ والذي يحول ‎Mg"2-‏ ‎ATP‏ إلى ‎Jans cAMP‏ مَعْجْل. يعدل ‎AMP‏ حلقي نشاط ‎codons‏ إذا لم يكن كل الخلايا الي تساهم في فسيولوجيا أمراض ‎٠‏ ربو خارجي ‎Lad)‏ (حساسية). في حد 3( سوف يُحدث ارتفاع ‎CAMP‏ تأثيرات ‎or‏
دم تتضمن: ‎)١(‏ ارتخاء العضلة ‎smooth muscle bull)‏ لمسار الهواء» و(7) تثبيط وسيط خلية بدنية ‎(Y)s ¢mast cell‏ كبت حبيبات ألفة العصب ‎neutrophil degranulation‏ ¢ و( ) تبيط حسف حبيبات الخلايا البيضاء الي تألف الصفات» )0( تثبيط تنشيط الخلايا وحيدة النواة ‎monocyte‏ والخلايا البلعمية الكبيرة ‎macrophage‏ لذلك يجب أن تكون المركبات الي تنشط ‎adenylate cyclase ٠‏ أو تبط انزيم 0110901001686:886 فعالة في كبت التنشيط غير الملائم لعضلة مسار الهواء الملساء وتشكلية واسعة من الخلايا الالتهابية. تكون الآلية الخلوية الأساسية لتمهيد ‎CAMP‏ هي الحل ‎SW‏ للرابطة :3010800016806 بواسطة واحد أو أكثر من عائلة أنزيمات مثيلة يشار إليها باسم ‎Ol; J}‏ حلقية لا ‎cyclic nucleotide‏ ‎.(PDEs) phosphodiesterases‏ ‎0٠‏ يتم الآن بيان أن إنزيم مثل ‎(PDE) cyclic nucleotide phosphodiesterases‏ واضح ‎PDE‏ ‎(IV‏ هو ‎J sell‏ عن ‎cAMP LAI‏ في عضلة مسار الواء الملساء والخلايا الالتهابية. ‎Torphy, "Phosphodiesterase Isozymes: Potential Targets for Novel Anti-asthmatic ]‏ ‎[Agents in New Drugs for Asthma, Barnes, ed IBC Technical Services Ltd., 1989‏ يبين البحث أن تثبيط هذا الإنزيم لا يحدث ارتخاء العضلة الملساء للمسار الهوائي فقط»؛ ولكن ‎Lal ho‏ يكبت خسف حبيبات للخلايا البدنية والخلايا البيضاء الأليفة للصفات والأليفة للأعصاب مع تثبيط تنشيط الخلايا وحيدة النواة والأليفة للعصب. علاوة على ذلك» يتم بصورة ملحوظة تقوية التأثيرات المفيدة لمثبطات 17 0018 عندما يتم رفع نشاط ‎adenylate‏ ‎WU cyclase‏ الهدف بواسطة هرمونات أو نظائر الهرمونات ‎dais (autocoids)‏ كما ستكون الحالة في الكائن الحي. بذلك سوف تكون مثبطات ‎PDE IV‏ فعالة في الرئة الربوية؛ ‎٠‏ حيث يتم رفع مستويات أحماض ‎prostaglandin‏ يط و ‎prostacyclin‏ (منشطات ‎adenylate‏ ‎(cyclase‏ سوف تقدم مثل هذه المركبات مدخلا وحيداً نحو العلاج الصيدلاني للربو الشعجي وتمتلك ‎of ut‏ علاجية هامة زيادة عن العوامل الحالية في السوق. ‎ov‏
-
تنبط مركبات هذا الاختراع أيضاً إنتاج عوامل نخر الورم ‎(TNF)‏ وهو مصل بروتين سكري ‎serum glycoprotein‏ . يتم تضمن إنتاج ‎TNF)‏ المفرط أو غير المنظم 3 توسط أو تفاقم عدد من الأمراض يما في ذلك التهاب المفاصل الروماتيزمي ‎rheumatoid arthritis‏ والتهاب الفقار الروماتيزمي ‎rheumatoid spondylitis‏ والالشتهاب العظمي الملفصلي ‎osteoarthritis ©‏ والتهاب المفاصل ‎gouty arthritis (ow A)‏ وحالات التهاب المفاصل الأخري ‎other arthritic conditions‏ » والإنتان ‎sepsis‏ وصدمة الإنتان ‎septic shock‏ وصدمة التسمم الباطي ‎endotoxic shock‏ وإنتان سالب جرام ‎gram negative sepsis‏ ومتلازمة صدمة السمية ‎toxic shock syndrome‏ ومتلازمة ضيق التنفس عند الكبار ‎adult respiratory distress‏ ‎syndrome‏ وملاريا المخ ‎cerebral malaria‏ ومرض الالتسهاب ‎I‏ 53 5( المزمن ‎chronic‏ ‎pulmonary inflammatory disease ٠‏ والسليكية 58 واللحمانية الرئوية ‎pulmonary‏ ‎sarcoidosis‏ وأمراض ارتشاف العظم ‎bone resorption diseases‏ وإصابة معاودة التروية
‎reperfusion injury, graft vs‏ وتفاعل العائل ضد الطعم ‎host reaction‏ وعمليات رفض الطعم
‏المباين ‎allograft rejections‏ والحمي والأوجاع العضلية بسبب العدوي ‎fever and myalgias‏ ‎due to infection‏ ¢ مثل الانفلونزا ‎influenza‏ والدنف الثانوي للعدوي أو ‎cachexia BLA‏ ‎secondary to infection or malignancy ٠‏ والدنف الثانوي لمتلازمة قصور المناعة المكتسبة للإنسان ‎«(DIDS) cachexia secondary to human acquired immune deficiency syndrome‏ والإيدز ‎(AIDS)‏ والمضاعف المرتبط بالإيدز ‎(ARC) AIDS related complex‏ وتكوين الجدرة ‎keloid formation‏ وتكوين أنسجة الندوب ‎scar tissue formation‏ ومرض كرو ‎Crohn's‏ ‎disease |ّ‏ والتهاب القولون المتقرح ‎ulcerative colitis‏ أو الحروق ‎pyresis‏ بالإضافة إلى عدد ‎٠‏ من أمراض ذاتية المناعة مثل التصلب المتعدد ‎multiple sclerosis‏ وأمراض السكر ذاتية المناعة
‎systemic lupus erythematosis ‏والالتهاب الحمامي الذأبي الجهازي‎ autoimmune diabetes
‏ينتج الإيدز ‎(AIDS)‏ من إصابة بالعدوي لخلايا لمفية ‎T lymphocytes T‏ بفيروس نقص المناعة البشري ‎(HIV)‏ لقد تم التعرف على ثلاثة أنواع أو سلالات على الأقل من ‎HIV‏ أي ‎HIV-‏
‎HIV-2 1‏ و111/7-3. كنتيجة لإصابة عدوي ‎(HIV‏ يتم إضعاف المناعة اللموسطة بواسطة
‎vo‏ خلايا ‎oT‏ ويظهر الأشخاص المصابون بالعدوي إصابات عدوي انتهازية خطيرة و/أو ‎ory‏
ده - الناميات ‎neoplasms‏ العادية. يحتاج ‎Jo‏ 1117 في خلية ‎Tad‏ إلى تنشيط الخلية اللمفية 7. تصيب الفيروسات مثل 1117-1 أو 1117-2 الخلايا اللمفية بعد تنشيط الخلايا ‎T‏ وإظهار الصفة الورائية لبروتين فيروس مثل هذا و/أو يتم توسط أو الحفاظ على التكائر ‎aly‏ ‏تنشيط مثل هذا للخلية 7. ممجرد أن يتم إصابة خلية لمفية ‎T‏ منشطة بواسطة ‎(HIV‏ يجب أن تستمر الخلية اللمفية 7 في أن يتم الحفاظ عليها في حالة منشطة لإتاحة التعبير عن الصفة الوراثية للعامل الوراثي ‎HIV‏ و/أو ‎HIV JSS‏ يتم توريط ‎Cytokines‏ » وبصفة خاصة ‎TNF‏ في التعبير عن الصفة ‎isl, J)‏ لبروتين ‎HIV‏ ‏بوساطة خلية ‎T‏ منشطة و/أو ‎JSS‏ الفيروس وذلك بلعبها دور في الحفاظ على تنشيط خلية ‎(Taal‏ لذلك. يساعد التداخل مع نشاط ‎cytokine‏ بواسطة ‎Jars‏ إنتاج ‎cytokine‏ مثلاء و ‎٠‏ 1105 بصورة ملحوظة في شخص مصاب بواسطة 1117 في الحد من صيانة تنشيط خلايا 7 مقللاً بذلك تقدم إمكانية إصابة ‎HIV‏ إلى خلايا غير مصابة من قبل» والذي ينسبب في إبطاء أو إلغاء تقدم النقص المناعي المحدث بواسطة ‎HIV‏ تم أيضاً إضعاف الخلايا وحيدة النواة والبلعمية الكبيرة والخلايا المتعلقة» مثل خلايا كبفر ‎kupffer‏ والدبقية ‎glial‏ في ابماء الإصابة بواسطة 1117. هذه الخلاياء مثل خلايا 7» تكون أهداف ‎SSA‏ الفيروسي ويعتمد ‎No‏ مستوي التكاثر الفيروسي على حالة تنشيط الخلايا ‎Rosenberg et al, The | ٠ eb‏ ‎[Immunopathogenesis of HIV Infection, Advances in Immunology, Vol. 57, 1989‏ لقد £ ‎Oly‏ مركبات — ‎Monokines‏ توحيدة النواة ‎monokines‏ « مثل ‎(TNF‏ لتنشيط ‎HIV‏ في حلايا وحيدة النواة و/أو ‎WD‏ بلعمية كبيرة؛ راجع : ] ‎Poli et al., Proc.
Natl.
Acad.
Sci.,‏ 0 ,87:782-784]. لذلك يساعد تثبيط إنتاج أو حد نشاط حركيات أحادية في الحد من ‎Y.‏ تقدم ‎HIV‏ لخلايا 7 كما هو مذكور من قبل. يتم أيضا توريط ‎TNF‏ في أدوار مختلفة مع إصابات فيروسية أخري» مثل فيروس مضخم للحلايا ‎(CMV)‏ وفيروس الأنفلونزا وفيروس الغدد ‎adenovirus‏ وفيروس الحلاء ‎herpes‏ ‎lw virus‏ مشابمة مثل تلك المذكورة. ‎ov‏
سس : يتم ‎La‏ ارتباط ‎TNF‏ بإصابات العدوي بالخمائر والفطريات. بصفة خاصة فقد اظهرت الخميرة نوع ‎candida albicns‏ يتم بيان إحداث مبيضات البيض إنتاج ‎TNF‏ في المختبرقي ‎LO‏ وحيدة النواة بشرية وخلايا قاتلة طبيعية. & - ‎Riipi et al., Infection and Immunity, 58(9):2750-54, 1990; and Jafari et al., Journal of‏ ‎Infectious Diseases, 164:389-95, 1991. See also Wasan et al., Antimicrobial Agents and °‏ ‎Chemotherapy, 35, (10):2046-48, 1991; and Luke et al., Journal of Infectious Diseases,‏ .1990 ,162:211-214 يتم إضافة القدرة على التحكم في الآثار العكسية ‎TNF‏ بواسطة استخدام المركبات الى تثبط ‎TNF‏ في الثدييات الى في حاجة لمثل هذا الاستخدام. وتظل هناك حاجة لمركبات ‎٠‏ مفيدة في علاج الحالات المرضية بوساطة ‎INF‏ الى تتفاقم أو تحدث الإنتاج المفرط و/أو غير المنظم من ‎INF‏ ‎hw‏ عام للاختراع يتعلق هذا الاختراع بمركبات من الصيغة (1) ‎(My‏ كما هو مبين فيما ‎(oh‏ مفيدة في الوساطة أو تثبيط النشاط الإنزيمي (أو النشاط التحفيزي) ل ‎phosphodiesterase TV‏ ‎odd (PDEIV) Vo‏ المركبات أيضا نشاط تثبيطي لعامل نخر الورم ‎(INF)‏ ‎lay‏ هذا الاختراع أيضا بالتركيبات الصيدلانية المحتوية على مركب من الصيغة () أو ‎A)‏ ‏ومادة حاملة أو مادة مخففة مقبولة صيدلانياً. يتعلق الاختراع أيضاً بطريقة للتوسط أو تثبيط النشاط الإنزيمي ‎ly‏ النشاط التحفيزي) ‎PDE IV‏ في تدييات؛ بما في ذلك الإنسان» تتضمن إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة ‎ve‏ () أو () إلى كائن دبي في حاجة إليها كما هو مبين فيما يلي. يوفر الاختراع علاوة على ذلك طريقة لعلاج مرض حساسية أو التهابي» تتضمن إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة )1( أو ‎an)‏ إلى كائن ثديي بما في ذلك الإنسان المحتاج إليها.
‎VY —‏ — يوفر الاختراع أيضاً طريقة لعلاج الربوء تتضصمن إعطاء كمية فعالة من م ركب الصيغة )0 أو ‎(aD)‏ إلى كائن دبي بما في ذلك الإنسان في حاجة إليها. يتعلق هذا الاختراع أيضاً بطريقة لتثبيط إنتاج ‎TNF‏ في كائن ثدبي؛ مما في ذلك الإنسان؛ حيث تتضمن الطريقة إعطاء كائن دبي في حاجة لمثل هذا العلاج؛ كمية فعالة في ‎Lm‏ ‎TNF °‏ من م ركب الصيغة )0 أو ‎(I)‏ . قد يتم استخدام هذه الطريقة للعلاج الوقائي أو منع ‏حالات مرضية معينة بوساطة ‎TNF‏ عرضه ‎Ab‏ ‏يتعلق هذا الاختراع أيضاً بطريقة لعلاج إنسان مصاب بفيروس نقص المناعة البشري ‎(HIV)‏ تتضمن إعطاء مثل هذا الإنسان كمية تثبيط ‎TNF‏ فعالة من مركب الصيغة (0 أو ‎(ID)‏ ‎٠‏ مركبات الصيغة () أو )@( تكون مفيدة أيضاً في علاج إصابات عدوي فيروسية إضافية؛ حيث تكون مثل هذه الفيروسات حساسة للتنظيم الفائق ‎TNFa‏ أو ستحدث إنتاج ‎TNF‏ في الكائن الحي. يتم تمثيل مر كبات جديدة معينة لهذا الاختراع بواسطة الصيغة (1):- ‎z 00
RiX5
Rj (R2)s
X
X3 ‏حيث:-‎ \o
‎A —_‏ _ لج عبارة عن ماوزية ‎Rs)u C(O) O (CR4‏ بقعت أر ‎§¢-(CR4 Rs) C(O) NRy (CRs Rs) Rs‏ ‎O(CR4 Rs)m Rs‏ وزيا ‎«-(CR4‏ أو ‎E> «(CRs Rs): Rs‏ قد تكون ‎alkyl moities‏ ها استبدال احتياري بواسطة ‎halogens‏ واحد أو اكش و ‎m‏ عبارة عن صفر إلى 7 و ° 11 عبارة عن ‎١‏ على ¢ <$
‎r‏ عبارة عن ‎١‏ إل 1 6و يتم بصورة مستقلة اختيار ‎Rsy Ra‏ من ‎hydrogen‏ أر ‎alkyl Cig‏ و ‎Rg‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎methyl‏ ¢ أو ‎hydroxyl‏ ¢ أو ‎aryl‏ ¢ أو ‎aryl‏ به استبدال بواسطة ‎aryloxy sl halo‏ من ‎alkyl‏ ¢ أو ‎alkyl © aryloxy‏ به استبدال بواسطة ‎¢halo‏ أو
‎¢ furanyl ‏أو‎ ¢ tetrahydrofuranyl ‏أو‎ « polycycloalkyl ‏أو دج‎ ¢ indenyl ‏أو‎ ¢ indanyl ٠ ‏أو‎ ¢ thienyl ‏أو‎ ¢ tetrahydrothienyl ‏أو‎ ¢ pyranyl ‏أو‎ ¢ tetrahydropyranyl ‏أو‎ ‏يحتوي‎ cycloalkyl ‏أو مين‎ ¢ cycloalkyl Cs ‏أو‎ ¢ thiopyranyl ‏أو‎ ¢ tetrahydrothiopyranyl ‏والشقوق الحلقية غير المتجانسة‎ cycloalkyl ‏على رابطة أو إثنين غير مشبعة» حيث قد يكون‎ ‏واحدة؛‎ ethyl ‏أو بجموعة‎ methyl ‏إلى ¥ بجموعة‎ ١ ‏ما استبدال اختياري بواسطة‎
‎Vo‏ بشرط أن ال (أ) عندما 0555 ‎m 0,55 ¢ hydroxyl Re‏ عندئذ ‎oY‏ أو (ب) عندما تكون ‎hydroxyl Rg‏ » تكون + عندئذ ؟ إلى ‎٠‏ أو (ج) عندما تكون ‎Rs‏ عبارة عن ‎2-tetrahydropyranyl‏ « أو ‎2-tetrahydrothiopyranyl‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrothienyl Te 2-tetrahydrofuranyl‏ « تكون ل« عندئذ كن أو ‎Toy‏
‎J J J
(د) عندما تكون ‎Rs‏ عبارة عن ‎2-tetrahydropyranyl‏ ء أو ‎2-tetrahydrothiopyranyl‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrofuranyl‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrothienyl‏ ¢ تكون ‎١ Baer‏ إل ى؛ (ه) عندما تكون « عبارة عن ‎١‏ و« عبارة عن صفر» تكون ‎Re‏ عندئذ ليست ‎3H‏ ‎J «-(CR4 Rs) O(CR4 Rs)m Re‏ ‎Xo‏ عبارة عن ‎(YR,‏ أو ‎halogen‏ ¢ أو ‎nitro‏ أو بابلل أن ‎«formyl amine‏ ا عبارة عن © أو «(8)0؛ و ‎m‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو 7 و جر عبارة عن 0 أو ‎«(NRg‏ و ‎Xs‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو 34 ‎٠‏ يتم بصورة مستقلة اختيار ‎Rp‏ من و11©-أو ‎CH, CH;‏ استبدال اختياري بواسطة ‎halogens‏ واحد أو أكش عبارة عن ‎Ae‏ إلى ‎ct‏ ‏يآ عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ ¢ أو ‎alkyl Ci4‏ ¢ أو م© ‎alkyl‏ به استبدال بواسطة ‎«CH, NHC (0) C (O)NH; i ¢ halo‏ أر ‎«-CH=CRs‏ أر ‎cyclopropyl si, Rg‏ به استبدال ‎Vo‏ احتياري بواسطة مغل أو ‎«CN‏ أو مض أو ‎«CH; ORg‏ أو ‎«NRg Ryo‏ أو ود متلا ‎«CH;‏ أو ‎(C(Z)H‏ أر ‎C(O)ORg‏ « أر ‎C(O) NRgRyo‏ « أر مد © و ‎Z‏ عبارة عن 60 أر ‎(NOR sf NR‏ أر ‎C(-CN); sf NCN‏ أر ‎<CRCN‏ أن ‎J « CRsNO;‏ ‎<CR¢C(O) ORs‏ أر ‎«CRg C(O) N Rg Rs‏ أر ‎(-CN)NO,‏ ع أر ‎«C (CN) C(0) ORs‏ أو ‎«C (-CN) C (O) N Rg Rg‏ و
- ١.
Cos Rs ‏أر‎ (NORys ‏أر‎ <NORys ‏أر‎ calkenyl Co Rs ‏يع‎ CN ‏عبارة عن © أو بن أر‎ 2 (NN Rg C )0( NRg Ris 31 (NCN si ‏أى ببق يبع تل أر بن بع تلن‎ ¢ alkenyl ‏ب‎ CON ‏أو‎ «2-(1,3-dithilolane) ‏أو‎ «2-(1,3-dithiane) ‏أو 7- عبارة عن‎ «NNRs C (S) ‏مالظ‎ Ry4 ‏أو‎ ‏أو‎ 2(1,3-dioxane ‏أو‎ ¢ 2-(1,3-dioxolane) ‏أو‎ ¢ diethylthio ketal 5 ¢ dimethylthio ketal ¢« diethy ketal ‏أو‎ ¢ dimethyl ketal ‏أو‎ ¢ 2-(1,3-oxathiolane) ‏هه‎ ‎L_% alkyl Cig of Riz ‏حيث تكون المجموعة‎ alkyl Cr ‏أو‎ (CR 4 Rs)g Riz ‏لع عبارة عن‎ ‏به استبدال اختياري مرة واحدة‎ alkyl Crp ‏استبدال اختياري مرة واحدة أو اكثر بواسطة‎ «=F ‏أو‎ «fluorines ‏به استبدال اختياري بواسطة واحد إلى ثلاث‎ alkyl Cre ‏أو أكثر بواسطة‎ - ‏أو‎ «CO; Rs sf -C(O)Rgsl ‏ريل مسقلك‎ sf ‏يونت أر ولمقاتق‎ sf ‏أر اعت‎ «=Br ‏أر‎ ‏وبع‎ sl «-OC(O)Rs ‏ييه معشقوف أر‎ sf <-C(O)NRig Ruy sf ‏أر للك‎ cORg ٠ - ‏أر ينرم معت أو‎ ¢NRjo C(O)ORs sf <-NRig C(O)Rn ‏أر‎ «C(O)NRio Ruy - ‏وباك أو‎ CINCN)SRs ‏أر‎ ¢-C(NCN) SR ‏أر‎ -CNCN)NRy¢ Rit 3 ‏ركشتو عد‎ -NR;0 C(O)C(O)NR 0 ‏أو‎ -5)0( m' Ry ‏معلات أو‎ S(O)2 Ry ‏أو‎ «NR;g C(NCN)NRyo Ry; pyrazolyl 5 ¢ oxazolyl 5 ¢ imidazolyl sf ¢ thiazolyl sf ‏بعادت‎ C(O)C(O)Rio sf ‏ريل‎ ‏و‎ + tetrazolyl ‏أو‎ ¢ triazolyl ‏أو‎ ¢ Yo 7 ‏أو‎ ١ ‏عبارة عن صفر أو‎ g « pyrazolyl sf ¢ pyrimidyl sf ¢ (2-, 3- or 4-pyridyl) sf ¢ cycloalkyl ‏عبارة عن بر‎ Ruz ‏أو‎ piperazinyl ‏أو‎ ¢« pyrrolyl ‏أو‎ ¢ triazolyl ‏أو‎ ¢ thiazolyl ‏أو‎ ¢ (1- or 2-imidazolyl) ‏أو‎ ‎«(4- or 5-thienyl) ‏أو‎ ))2- or 3- thienyl) ‏أو‎ ¢ furanyl ‏أو‎ « morpholinyl ‏أو‎ ¢ piperidinyl (phenyl ‏أو‎ ¢ naphthyl ‏أو‎ « quinolinyl ‏أو‎ Y. ‏و‎ (Rg ‏أو‎ ¢ hydrogen ‏من‎ Rg ‏أو يتم بصورة مستقلة اختيار‎ ‏و‎ «fluorine ‏عبارة عن م14 أو‎ Rg ory
- \ \ — ‎Ro‏ عبارة عن ‎alkyl Cry‏ به استبدال اختياري بواسطة واحد إلى ثلاث ذرات ‎fluorine‏ ¢ ‎Ryo‏ عبارة عن ‎«ORs‏ أو 011 ‎Ry‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ « أو م ‎alkyl‏ به استبدال احتياري بواسطة واحد إلى ثلاث ذرات ‎fluorine‏ «¢ أو عندما تكون ‎Jee Riis Rio‏ 1 كمال فإهُما قد تشكل ‎byw‏ مع ‎nitrogen ٠‏ حلقة من © إلى ‎١‏ ذرات تحتوي اختياريا على ذرة متجانسة إضافية واحدة على الأقل مختارة من © أو ‎N‏ أو 58و ‎Rus‏ عبارة عن ‎oxazolidinyl‏ ¢ و ‎oxazolyl‏ ¢ أو ‎thiazolyl‏ ¢ أو ‎pyrazolyl‏ ¢ أو ‎triazolyl‏ ¢ أو 11110201 أو ‎imidazolidinyl‏ « أو ‎thiazolidinyl‏ ¢ أو ‎isoxazolyl‏ ¢ أو ‎oxadiazolyl‏ « أو 2071 » ويتم توصيل كل من هذه الحلقات غير المتجانسة خلال ذرة ‎carbon‏ وقد ‎٠‏ تكون كل منها ليس بها استبدال أو بها استبدال بواسطة بجموعة أو بجموعتين ‎calkyl Crp‏ و ‎Ris‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎‘Ry‏ أو عندما تكون ‎LAL NRgR1a Jee Riss Rg‏ قد تشكل سويا مع ‎nitrogen‏ حلقة من © إلى ‎١‏ ذرات تحتوي اختياريا على ذرة متجانسة إضافية واحدة على الأقل مختارة من © أو 18 أو ‎S‏ ‎Rys‏ عبارة عن ‎C(O) Ris‏ أو ‎«C(O) NR4R14‏ أو ‎(0)2Ry‏ 5 أو ‎Ris‏ بعللا و(0) 5 و ‎yo‏ بشرط أن .- )4( عندما تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎X30‏ عبارة عن ‎(YR;‏ و7 عبارة عن ‎oxygen‏ ¢ وير عبارة عن ‎oxygen‏ » و ‎X53‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ » و# عبارة عن ‎Roy «jae‏ عبارة عن ‎CH,‏ ¢ وب عبارة عن ‎CH;‏ عندئذ ‎Ry‏ 055 غير ‎(CN‏ و 7 (ز) عندما تكون ‎Z‏ عبارة عن ©0» ويك عبارة عن ‎X34 oxygen‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ و5 صفر» وج عبارة عن ‎(YR;‏ عندئذ ‎Ry‏ تكون غير ‎hydrogen‏ ¢ و
‎Y —‏ \ — (ح) عندما تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎(N-O-CH, CH=CH,‏ و ‎X‏ عبارة عن ‎(YR;‏ وآ عبارة عن ‎Xp ¢ oxygen‏ عبارة عن ‎oxygen‏ » وير عبارة عن ‎hydrogen‏ » و8 عبارة عن صف ‎Roy‏ عبارة عن ‎«CH;‏ وبع عبارة عن ‎die «CH;‏ يع تكون غير ‎(ON‏ و ‎(b)‏ عندما تكون ‎Ru‏ عبارة عن ‎N-pyrazolyl‏ ¢ أو ‎N-imidazolyl‏ ¢ أو ‎N-triazolyl‏ «¢ أو ‎N-morpholinyl Te N-piperidinyl Te N-piperazinyl Te N-pyrrolyl °‏ » عندنذ لا ‎J J J‏ تكون ‎q‏ 1 أو (ي) عندما تكون 7 عبارة عن © أو 7-عبارة عن ‎R39 2-(1,3-dioxolane)‏ عبارة عر ‎«CH;‏ أو ‎CH,0OH‏ أو ‎alkyl Cia OCH,‏ عندئد ‎RiX;‏ ا تكون طحن ‎X 3 alkoxy‏ لا تكون ‎halogen‏ ¢ أو ‎methoxy‏ ¢ أو ‎ethoxy‏ ¢ أو ‎methylthio‏ « أو ‎ethylthio‏ ¢ ‎٠‏ أو أملاحها المقبولة صيدلانيا. يتم تمثيل بجموعة اخري لمركبات هذا الاختراع بواسطة الصيغة ‎(I)‏ ‎(ID‏ 0 ‎RX‏ ‎1X2 zr‏ ‎Rs;‏ ‎(R2)s‏ ‎X‏ ‎X3‏ ‏> -— لجز عبارة عن ‎Rs) C(O) O (CRs Rs)mRs‏ بقلت أر بال ماي ‎(CRs Rs)a C(O)NR4 (CRs‏ 19 مع ‎O(CRs Rs)m‏ ,مع ‎¢-(CRs‏ أو ‎-(CR4 Rs) Rg‏ حيث قد تكون شقوق ‎alkyl‏ بما استبدال اختياري بواسطة 105 واحد أو اكش 9 ‎ov‏
‎١ 7 —‏ - « عبارة عن صفر إلى 7 و ‎n‏ عبارة عن ‎١‏ على ¢ 6و ‎Tr‏ عبارة عن \ إلى 1 ¢ 5 يتم بصورة مستقلة اختيار ‎Ry‏ وما ‎hydrogen‏ أو م ‎alkyl‏ ¢ و ‎Rs ©‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ؛ أو ‎methyl‏ ¢ أو ‎hydroxyl‏ ¢ أو ‎aryl‏ ¢ أو ‎aryl‏ به استبدال بواسطة ‎¢halo‏ أو ‎aryloxy‏ بين ‎alkyl‏ ¢ أو ‎aryloxy Cis alkyl‏ به استبدال بواسطة ‎halo‏ ‏¢ أو ‎indanyl‏ ¢ أو ‎<indenyl‏ أو 1 ‎polycycloalkyl‏ « أو ‎tetrahydrofuranyl‏ « أو ‎furanyl‏ ¢ أو ‎tetrahydropyranyl‏ ¢ أو ‎pyranyl‏ ¢ أو ‎tetrahydrothienyl‏ ¢ أو ‎thienyl‏ ¢ أو ‎tetrahydrothiopyranyl‏ ¢ أو ‎thiopyranyl‏ ¢ أو ‎«cycloalkyl Cs‏ أو مين ‎cycloalkyl‏ يحتوي ‎٠‏ على رابطة أو اثنين غير مشبعة» حيث قد يكون ‎cycloalkyl‏ والشقوق الحلقية غير المتجانسة بما استبدال اختياري بواسطة ‎١‏ إلى ؟ بجموعة ‎methyl‏ أو بجموعة ‎ethyl‏ واحدة؛ بشرط أن:- 0 عندما تكون م ‎hydroxyl‏ » تكون ‎m‏ عندئذ ى أو (ب) عندما تكون مع ‎hydroxyl‏ » تكون « عندئذ ؟ إلى ‎٠‏ أو ‎yo‏ رج عندما تكون ‎Rs‏ عبارة عن ‎2-tetrahydropyranyl‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrothiopyranyl‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrofuranyl‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrothienyl‏ ¢ تكون ‎١ Sem‏ أو 21 أو )9( عندما تكون ‎Re‏ عبارة عن ‎2-tetrahydropyranyl‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrothiopyranyl‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrofuranyl‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrothienyl‏ ¢ تكون ‎١ Beer‏ إل ؛ (ه ) عندما تكون « عبارة عن ‎my)‏ عبارة عن ‎hw‏ تكون ‎Se Ry‏ ليست 117 في ‎<-(CR4 Rs) O(CR4Rs)m Rs ٠‏ و ‎X‏ عبارة عن ‎YR;‏ أو ‎halogen‏ ¢ أو ‎nitro‏ ¢ أو ‎«NR4R;‏ أو ‎formyl amine‏ » و اضرف
— ¢ \ — ا عبارة عن © أو ‎ye SO)m‏ '#« عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو 7 و ‎X,‏ عبارة عن 0 أو مظلاء و ور عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎X‏ أو ‎٠‏ يتم بصورة مستقلة اختيار يع[ من و13©-أو ‎CH‏ .011-بها استبدال اختياري بواسسطة ‎halogens‏ واحد أو أكش عبارة عن صفر إل 0 م1 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎halogen‏ «¢ أو من ‎alkyl‏ ¢ أو م ‎alkyl‏ به استبدال ‎daly‏ ‎chalo‏ أر ‎NHC (0) C (O)NH;‏ يتف أر ‎cyclopropyl i.
Rs sf «-CH=CRs‏ به استبدال ‎٠‏ اختياري بواسطة ‎(Rg‏ أر ‎(CN‏ أر ‎ORs‏ أر ‎«CH; ORg‏ أر ‎(CH, NRg Rig 3} <NRs Rig‏ أر ‎«C(Z)H‏ أر ‎C(O)ORg‏ « أر ‎C(O) NRgRyo‏ « 3 مق جع ‎Z‏ عبارة عن © أر ‎(NR‏ أر ‎(NORs‏ أر ‎(NNRgRg‏ أر ‎(NCN‏ أر يسم أر ‎(CRCN‏ ‏أو ‎¢<CRgNO,‏ أر ‎<CRsC(O) ORs‏ أر ‎«C (-CN)NO; sf «CRs C(O) N Rg Rg‏ أر ‎C (CN)‏ ‎ORs‏ رماي أر ‎C(O) NRg Rg‏ مم و ‎١١‏ 2 عبارة عن ‎(C(Y)R1s‏ أر تفلم أر ‎<C(Y)NRyo Rig‏ أر يب ممتتمعمه.؛ أو ‎«C(NORg)R14 SCN‏ أر ‎«C(O)NRgNRgC(O)Rs‏ 3 ببكمباتالمعلارم.؛ أر ‎«C(NOR14)Rs‏ أر ‎CONRg)NR1o Ris‏ « أل ‎«C(NR.4)NRs Rs C (NCN) NR;oR1s‏ أر ‎or 5-pyrazolyl) | «(2-, 4- or S-imidazolyl) 5} <CONCN)SRo‏ -4 ,-3( أو ‎or 5-triazolyl[1,2,4]) » )4- or 5-triazolyl[1,2,3])‏ -3)) أو ‎«(5-tetrazolyl)‏ أو ‎ovy‏
— ١ ‏مج‎ —
‎or 5-oxazolyl)‏ -4 ,-2(«¢ أو ‎or 5-isoxazolyl)‏ -4 ,-3(«¢ أو ‎or 5-oxadiazolyl[1,2,4])‏ -3(«¢ أو
‎«(2-thiadiazolyl[1,3,4]) of «(2-thiadiazolyl[1,3,4]) «(2-oxadiazolyl[1,3,4])‏ أو
‎(2-, 4, or 5 sl «(2-, 4, or S5-thiazolidinyl) ‏أو‎ «(2-, 4, or S5-oxazolidinyl)
‎cimidazolidinyl)‏ حيث قد تكون كل أنظمة الحلقات غير المتجانسة بما استبدال اختياري ‎J)‏ مرة واحدة أو أكثر بواسطة مغل و
‏لا عبارة © أو 8 و
‏يكون للاستبدالات المتبقية لمركبات الصيغة ‎«(I)‏ جما 3 ذلك جع و0 و ‎Riz‏ وما ومع ‎Ros‏
‎Ris Ris Riss Ri Rios‏ ¢ نفس التعريفات المعطاة فيما يتعلق بالصيغة 0 عند
‏تطبيقهاء ‏.أ بشرط أن : -
‏«(و)» ‎Le‏ يبع تكون ‎N-pyrazolyl‏ ¢ أو ‎N-imidazolyl‏ ¢ أو ¢ أو ‎N-pyrrolyl‏ ¢ أو
‎N-piperazinyl‏ ¢ أو ‎N-morpholinyl sf ¢ N-piperidinyl‏ » عندئذ ‎Yq‏ تكون 3 أو
‏)5( عندما تكون ‎Z‏ عبارة عن ‎C(0) ORs‏ حيث 4ر8 عبارة عن ‎alkyl‏ صغير ‎dower‏ وي
‏عبارة عن ‎(ON‏ عندئذ كتبجع لا تكون ‎alkoxy‏ يل- و ‎X‏ لا تكون ‎halogen‏ أو ‎methoxy‏ ‎Vo‏ أو ‎ethoxy‏ أو ‎methylthio‏ أو ‎ethylthio‏ ¢
‏الوصف التفصيلي
‏يتعلق هذا الاختراع أيضا بطريقة توسيط أو تثبيط النشاط الإنزيمي (أو النشاط التحفيزي)
‎ad) ‏في كائن تُدبي في حاجة‎ INF ‏في كائن دبي في حاجة إليه وتثبيط إنتاج‎ PDE IV—J . ‏تتصمن إعطاء الكائن الثدبي المذكور كمية فعالة من مركب له الصيغة 0 أو بل‎ 7.
‎ory
‎١١ -‏ - تعتبر مثبطات ‎Phosphodiesterase IV‏ مفيدة في علاج العديد من أمراض الحساسية والأمراض الالتهابية مما في ذلك: الربو والالتهاب الشعي المزمن ‎atopic dermatitis‏ والتهاب ‎J‏ الاستشرائي ‎urticaria‏ والشري ‎allergic rhinitis‏ والتهاب الأنف الأرحي ‎allergic‏ ‎conjunctivitis‏ والتهاب الملتحمة الأرحي ‎vernal conjunctivitis‏ والتهاب ‎dell‏ الربيعي ‎eosinophilic granuloma ٠‏ والورم ‎se!‏ 5 والتهاب المفاصل الروماتيزمي ‎rheumatoid‏ ‎arthritis |‏ وصدمة الإنتان ‎septic shock‏ والتهاب القولون التقرحي ‎ulcerative colitis‏ ومرض كرون ‎Crohn's disease‏ وإصابة معاودة التروية لعضلةة القلب ‎reperfusion injury of the‏ ‎myocardium‏ والمخ ‎brain‏ والإلتهاب الكلوي المزمن ‎chronic glomerulonephritis‏ وصدمة السمية الباطنية ‎endotoxic shock‏ ومتلازمة ضيق التنفس عند الكبار ‎adult respiratory‏ ‎distress syndrome ٠‏ بالإضافة إلى ذلك» تكون مثبطات ‎PDE IV‏ مفيدة في علاج الداء السكري التفه ‎diabetes insipidus‏ واضطرابات الجهاز العصبي المر كزي مثل ‎aS‏ ‏والإحتشاء المتعدد ‎multi-infarct dementia‏ . تكون الفيروسات المتوقعة للعلاج في هذه المواصفة هي تلك الي تنتج ‎TNF‏ كنتيجة للإصابة بالعدوى» أو تلك الي تكون حساسة للتثبيط» بواسطة تقليل التكاثر ( الكرر ) ‎Sa‏ ‎٠‏ بشكل مباشر أو غير مباضر» بواسطة مثبطات ‎TNF‏ من الصيغة () أو ‎(I)‏ تشتمل مثل هذه الفيروسات» ولكن ليست قاصرة على 1117-1 و1117-2 و1117-3 وفيروس مضخم الخلايا ‎(cm)‏ ¢ والانفلونزا » وفيروس الغدد ‎adenovirus‏ و بجموعة فيروسات الحلاء ‎Herpes‏ ‎cgroup‏ وفيروسات مثل» ولكن ليست قاصرة على الحلاء النطاقي ‎Herpes zoster‏ والحلاء البسيط ‎.Herpes simplex‏ ‎٠‏ يتعلق هذا الاختراع بتحديد أكثر بطريقة لعلاج كائن ثديي مصاب بفيروس نقص المناعة البشري ‎(HIV)‏ تتضمن إعطاء مثل هذا الكائن الثدبي كمية تنبيط ‎TNF‏ من مركب الصيغة رن أر ‎AW)‏ ‎ory‏
‎١١ -‏ - قد يتم استخدام مركبات هذا الاختراع في ارتباط مع العلاج البيطري للحيوانات» غير الإنسان» في حاجة إلى تثبيط إنتاج ‎TNF‏ تتضمن الأمراض بوساطة ‎TNF‏ للمعالحة» علاجياً أو وقائياً في حيوانات حالات مرضية مثل تلك المذكورة من قبل» ولكن إصابات العدوي الفيروسية بصفة خاصة. تتضمن أمثلة لمثل هذه الفيروسات» ولكن ليست قاصرة على 0 فيروس قصور المناعة الينوري ‎(FIV) feline immunodeficiency virus‏ أو إصابة عدوى فيروسية رجعية أخرى مثل فيروس الأنيميا المعدي الخيلي ‎equine infectious anemia virus‏ والتهاب المفاصل الماعري ‎caprine arthritis virus‏ وفيروس فيسنا ‎visna virus‏ وفيروس مائيدي ‎maedi virus‏ وفيروسات العدسة الأخرى ‎other lentiviruses‏ تكون مركبات هذا الاختراع أيضا مفيدة في علاج إصابات العدوى بالخميرة والفطريات؛ ‎٠‏ حيث تكون الخميرة والفطريات هذه حساسة للتنظيم الفائق بواسطة ‎TNF‏ أو سوف تحدث إنتاج ‎INF‏ في الكائن الحي. تعتبر حالة مرضية مفضلة للعلاج هي الإلتهاب السحائي الفطري ‎fungal meningitis‏ بالإضافة إلى ذلك» قد يتم إعطاء مركبات الصيغة () أو ‎(I)‏ ‏في علاقة مع عقاقير أخري مختارة لإصابات العدوي الجهازية بالخميرة والفطريات. تتضمن العقاقير المختارة لإصابات العدوي بالفطريات» ولكن ليست قاصرة على ففة من المركبات 0 تسمي م ركبات ‎polymixins‏ » مثل 3 ‎Polymycin‏ والفعة من المركبات المسماة م ركبات مثل ‎miconazole 3 econazole jy clotrimazole‏ و ‎ketoconazole‏ » والفعة من المركبات المسماة مر كبات ‎itranazole‏ » مثل ‎fluconazole‏ 01820168 » والفئة من المركبات السماة مر كبات ‎Amphotericin‏ ¢ بالتحديد 8 ‎liposomal 5 Amphotericin‏ ‎Amphotericin 8‏ . © يكن أن يتم أيضاً استخدام مركبات الصيغة (0 أو ‎(I)‏ لتثبيط و/أو تخفيف سمية عامل مضاد للفطريات أو مضاد للبكتريا أو مضاد للفيروسات بواسطة إعطاء كمية فعالة من مركب الصيغة (1) أو ‎ALD)‏ كائن دبي في حاجة لهذا العلاج. بصورة ‎Blais‏ يتم إعطاء مركب الصيغة ‎(D)‏ أو ‎(I)‏ لتشبيط أو تخفيف سعية ‎Amphotericin dl)‏ للمركبات» وبصفة خحاصة 3 ‎Amphotericin‏ . ‎ov)‏
- ١ ْ ‏تكون المركبات المفضلة كما يلي:‎ ‏واحد أو‎ halogen ‏به استبدال بواسطة‎ alkyl (IT) ‏الصيغة (1) أو‎ OS AR, ‏عندما تكون‎ ‏به‎ alkyl C4 ‏وأكثر تفضيلاً‎ » chlorine ‏و‎ fluorine ‏بصورة مفضلة‎ halogens ‏اكش تكون‎ alkyl ‏واحدة أو أكثر . يكون الطول المفضل لسلسلة‎ fluorine ‏استبدال بواسطة ذرة‎ oo ‏واحدة أو ذرتين» والأكثر تفضيلاً تكون الشقوق‎ carbon ‏ذرة‎ halo ‏به استبدال بواسطة‎ ‏تكون استبدالات‎ .CH,CH F, 3 ‏وبتعيتت‎ «CF,CF3 3 «CHF, 3 ‏رتيلت.‎ «CF3 moieties ‏و‎ « cycloalkyl Cs.s-CHz 3 ¢ cyclopropyl —CH, ‏هي‎ (I) ‏المفضلة لمركبات الصيغة‎ Ry ‏و‎ » phenyl ‏و‎ ¢ (3- or 4-cyclopentenyl) 3 «¢ polycycloalkyl ‏ريط‎ ¢ cycloalkyl Cas fluorine 5,3 ‏به استبدال اختياري بواسطة‎ alkyl Ci benzyl ‏و‎ ctetrahydrofuran-3-yl ٠١ ‏و-‎ «=(CHy)1.3 0 (CHz2)o-2 ‏مم0 أرمتت‎ C(O) O (CHa) ‏رمت‎ ST ‏واحدة أو‎ ‏بدز(يق).‎ OH ‏أو‎ hydrogen ‏بصورة مستقلة‎ Rsy Ry ‏هو (مع(م©)» تكون التعبيرات‎ Ry ‏عندما يكون التعبير‎ ‏كل على حدة على هينة .ومشق)‎ methylene ‏يتيح هذا تفريع وحدات‎ . alkyl
JU ‏متكررة معتمدة على الأخرى» على سبيل‎ methylene ‏تكون كل وحدة‎ ((CRRs)msy ٠ ‏على سبيل المثال.‎ CH, CH )-03:(- ‏«(معليم©) حيث « عبارة عن ؟ يمكن أن تكون‎ ‏العكررة أو‎ methylene ‏كل على حدة لوحدة‎ hydrogen ‏يمكن أن تكون ذرات‎ ‏مستقلة عن بعضها البعض‎ fluorine ‏استبدال اختياري بواسطة‎ Us ‏المتفرع‎ hydrocarbon
JB ‏المفضلة؛ كما هو مذكور من‎ Ry ‏لإنتاج؛ على سبيل المثال» استبدلات‎ -]707 oY] bicyclo ‏يكون من أمثلتها‎ » polycycloalkyl Crip ‏عبارة عن‎ Ry ‏عندما تكون‎ ٠ 7 « Y] tricyclo » octyl [ ١ ‏ىت‎ «Y] bicyclo + octyl [¥ VY ] bicyclo » heptyl
Saccamano et al ‏وآخرين‎ Saccamano ‏الخ يتم شرح أمثلة إضافية لا في‎ ¢ decyl 0 ‏صف‎ ‎ory
- ١8 ‏يتم دمج كشفه في هذه‎ AAV ‏الطلب الدولي رقم 6597/6 89//0» المنشور في 0 نوفمير‎ ‏المواصفة بكامله بصفة مرجع.‎ of ‏أر لعا‎ NOR;s ‏أر نتملا أر‎ NR; ‏أر‎ (NON ‏تعبيرات 2 الفضلة هي 0 أر‎
NOH ‏ويكون المفضل أكثر هو 0 أو‎ .dimethylthio ketal ‏أو‎ dimethyl ketal ‏وبقبعا10 أر‎ ٠ ‏عبارة عن يقالا وا‎ X ‏المفضلة للصيغة (1) هي تلك المجموعات حيث‎ X ‏تعتبر المجموعات‎ ‏عبارة‎ Xp ‏المفضلة للصيغة )1( هي تلك المجموعة حيث‎ Xp ‏تعتبر المجموعة‎ . oxygen ‏عبارة عن‎ ‏المفضلة للصيغة ([) هي تلك المجموعة حيث ,16 عبارة عن‎ X; ‏تعتبر المجموعة‎ . oxygen ‏عن‎ ‏به استبدال‎ alkyl Cra ‏المفضلة عند استخدامهاء هي‎ Ry ‏تعتبر بجموعات‎ halogens ‏و‎ fluorine ‏بصورة مفضلة‎ halogen ‏واحد أو أكثر. تكون ذرات‎ halogen ‏اختياري بواسطة‎ ٠ ‏تفضيلاً هي تلك المجموعات‎ STR, ole gest ‏تكون‎ . fluorine ‏وأكثر تفضيلاً‎ «chlorine ‏وبصفة‎ fluorine ‏بها استبدال بواسطة‎ alkyl ‏أو بجموعات‎ » methyl ‏عبارة عن‎ Ry ‏حيث‎ ‏هي‎ ST ‏ويكون المفضل‎ .CHCHF, ‏أو‎ (CHF, ‏أو‎ «CFs ‏مثل شق‎ «alkyl ©: ‏خاصة‎ الشقوق 2) ‎.—CH3‏ ‎٠‏ تكون شقرق يز الفضلة هي يت )0( ‎«C‏ رمش د رن ‎«C (Z) Hy‏ رتتميت ‎«C‏ ‎.CFsy (CFH CHF‏ ويكون المفضل أكثر هو ‎.CNy © = CH‏ 2 بصورة مفضلة عبارة عن 0 أو ‎.NORg‏ تتضمن شقوق با مفضلة مر(يت0)-ل ‎(cyclopropyl‏ ¢ وموليت)- ‎cyclopentyl=-(CHz)o.2 3 » (cyclobutyl)‏ ) و يولويت)--(الوهطماعن) ¢ ‎-(CHz)o-2‏ ,-2( ‎or 4-pyridyl)‏ -3 ¢ و ‎4-)(CHy), 3 ¢ (4-morpholinyl) (CHz)z 9 » (2-imidazolyl) (CHz)i2‏ ‎«(piperazinyl ٠٠‏ و ‎¢(2-thienyl) (CHz)12‏ و ‎«(phenyl) (CHy)o.2 3 (4-thiazolyl) (CHy)i2‏ و تتضمن حلقات مفضلة عندما تشكل ‎Rio‏ وري في الشق 0 -سوياً مع ذرة ‎nitrogen‏ ‏الي يتم توصيلها إليها حلقة من 0 إلى ‎٠‏ ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة ‎heteroatom‏ إضافية واحدة على الأقل مختارة من © أو ‎S JN‏ ولكن ليست قاصرة على حلقة ‎3-(Rg)-1-pyrazolyl si » 1-pyrazolyl si ¢ 2-(Rg)-1-imidazolyl sl ¢ 1-imidazolyl‏ ¢ ‎ov)‏
.و7 أو ‎1-triazolyl‏ ¢ أو ‎2-triazolyl‏ ¢ أو ‎5-(Rg)-1-triazolyl‏ ¢ أو ‎5-(Rg)-2-triazolyl‏ ¢ أو ‎5-(Rg)-‏ ‎1-tetrazolyl‏ ¢ أو ‎5-(Rg)-2-tetrazolyl‏ ¢ أو ‎1-tetrazolyl‏ ¢ أو ‎2-tetrazloyl‏ ¢ أو ‎morpholinyl‏ ‏أو ‎piperazinyl‏ ¢ أو ‎4-(Rg)-1-piperazinyl‏ ¢ أو ‎.pyrrolyl‏ ‏تتضمن حلقات مفضلة عندما تشكل ‎Riss Rg‏ في الشق 14 ‎Uy NRgR‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ ‎٠‏ الي يتم توصيلها إليها حلقة من 0 إلى ‎٠‏ ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة غير متجانسة إضافية واحدة على الأقل مختارة من © أو ‎SIN‏ 8» ولكن ليست محددة على حلقة ‎1l-imidazolyl‏ ¢ و ‎1-pyrazolyl‏ + و ‎l-triazolyl‏ » و ‎2-triazolyl‏ ¢ و ‎l-tetrazolyl‏ ¢ و ‎2-tetrazolyl‏ ¢ و ‎morpholinyl‏ » و ‎piperazinyl‏ و ‎Lpyrrolyl‏ قد تكون الحلقات المناظرة بما استبدال ‎(BLS)‏ حسب ‎(Aad)‏ على ‎nitrogen‏ أو كربون متاح بواسطة الشق ‎Ry‏ كما هو ‎٠‏ مشروح في هذه المواصفة للصيغة ‎(I)‏ تتضمن توضيحات استبدلات ‎carbon‏ مثشل هذه » ولكن ليست قاصرة على» ‎2-(Ry)-1-imidazolyl‏ ¢ و ‎4-(R7)-1-imidazolyl‏ ‏»و ‎5-(R7)-1-imidazolyl‏ ¢ و ‎3-(Ry)-1 pyrazolyl‏ ¢ و ‎4-(Ry)-1-pyrazolyl‏ »و -5 ‎5-(Ry)-2-triazol 3 ¢ 4-(Ry)-2-triazolyly ) (R7)-1-pyrazolyl‏ ¢ و ‎4-(Ry)-1-triazolyl‏ + و ‎5-(Ry)-1-triazolyl‏ ¢ و ‎5-(Ry)-1-tetrazolyl‏ ¢ و ‎.5-(Ry)-2tetrazolyl‏ يتضصمن اسستتبدال ‎nitrogen ٠‏ ملائم بواسطة بي ولكن ليس محددة ‎Ry)-2-tetrazolyl ¢ de‏ (-1 ¢ و ‎Rp)-1-‏ (-2 ‎tetrazolyl‏ » و ‎Ry)-1-piperazinyl‏ )-4 . حسب الملائمة» قد تكون الحلقة ‎Us‏ استبدال مرة واحدة أو ‎ST‏ بواسطة ‎Ry‏ ‏من المجموعات المفضلة ل بيع الي تححوي على حلقة غير متجانسة همي ‎5-(R.sub.14)-1-tetrazolyl 3 1-tetrazolyl‏ و ‎2-(R.sub.14)-1-imidazolyl‏ و ‎5-(R.sub.14)-2-‏ ‎ctetrazolyl ٠‏ و ‎4-(R.sub.14)-1-piperazinyl‏ ¢ أو ‎4-(R.sub.15)-1-piperazinyl‏ . تتضمن حلقات مفضلة لين ‎or 5-imidazolyl)‏ -4 ,-2( أو ‎or 5-triazolyl[1,2,4])‏ -3(« أو ‎«(5-tetrazolyl)‏ أو ‎or 5-oxazolyl)‏ -4 ,-2(« أو ‎or 5-isoxazolyl)‏ -4 ,-3( ,¢ أو -5 ‎or‏ -3( ‎coxadiazolyl[1,2,4])‏ أو ‎«(2-oxadiazolyl[1,3,4])‏ أو ‎(2-thiadiazolyl[1,3,4])‏ » أو ,-4 ,-2( ‎cor 5-thiazolyl)‏ أو ‎or 5-imidazolidinyl)‏ ,-4 ,-2). عندما تكون بجموعة ‎Ry‏ ها استبدال ‎ov‏
‎Y \ —‏ — اختياري بواسطة حلقة غير متجانسة ثل ‎imidazolyl‏ ¢ أو ‎pyrazolyl‏ ¢ أو ‎triazolyl‏ ¢ أو ‎tetrazolyl‏ » أو ‎thiazolyl‏ » فقد تكون الحلقة غير المتجانسة نفسها بما استبدال اختياري بواسطة ‎Rg‏ إما على ذرة ‎nitrogen‏ أو كربون موجودة مثل ‎Rg)-2-imidazolyl‏ )1 » أو ‎Rg)-3-pyrazoly sl ¢ 1-(Rg)-5-imidazolyl sl ¢ 1-( Rg)-4-imidazolyl‏ )1 » أو ‎-١‏ لمع - ف 4 -بيرازوليل اإ201ة17م4-(م2) -1 ¢ أو ١-(م8)-‏ 0 -بيرازوليل ‎Rg)-5-pyrazolyl‏ (-1 © (-1 ‎Rg)-4-triazolyl‏ » أو ‎Rg)-S-triazolyl‏ )-1. حسب الملاءمة»؛ قد تكون الحلقة ‎Us‏ استبدال مرة واحدة أو أكثر بواسطة ‎Rg‏ ‏من المفضل تلك المركبات مسن الصيغسة ‎(D)‏ حيث بع عبارة عن ‎cyclopropyl -CH,‏ ؛ أو ‎cycloalkyl Cs.¢-CH,‏ ¢ أو مين ‎cycloalkyl‏ ¢ أو ‎tetrahydrofuran-‏ ‎¢3-yl 0٠‏ أو ‎or 4-cyclopentenyl)‏ -3) أو ‎«benzyl‏ أو م ‎alkyl‏ به استبدال اختياري بواسطة ذرة ‎fluorines‏ واحدة أو اكش ‎OH‏ بد(و03)-» ويك عبارة عن ‎methyl‏ أو ‎alkyl‏ به استبدال بواسطة ‎Ray fluoro‏ عبارة عن ‎«CN‏ أو ‎«C=CR‏ وعد عبارة عن ‎YR;‏ ‏والأكثر تفضيلا تلك المركبات حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎cyclopentyl si cyclopropyl —CH,‏ أو ‎methyl‏ أو 83+ ويع عبارة عن ‎CN‏ أو ‎Xy «C=CH‏ عبارة عن ‎(YR,‏ و7 عبارة عن ‎oxygen ٠‏ ودلا« عبارة عن ‎X33 oxygen‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ » ويا عبارة عن ‎CEH‏ أو ‎methyl‏ . جنس فرعي مفضل للصيغة ‎(D)‏ هي مركبات من الصيغة (ه): ‎(Ia)‏ 7 ‎RO‏ ‎R3‏ ‎X‏
‎Y Y —‏ — حيث: ‎R;‏ عبارة عن ‎cyclopropyl -CH,‏ « أو ‎cycloalkyl C;.4-CH;‏ ¢ أو مين ‎cycloalkyl‏ «¢ أو بج ‎polycycloalkyl‏ « أو ‎or 4-cyclopentenyl)‏ -3)) أو ‎phenyl‏ ¢ أو ‎tetrahydrofuran-3-yl‏ ¢ أو ‎«benzyl‏ أو م ‎alkyl‏ به استبدال اختياري بواسطة ذرة ‎fluorine‏ واحدة أو ‎gg‏ أو ‎«-(CH2)13 C(O)O(CHaz)o-2 CH; ©‏ أو ‎-(CHy); 3 O(CHy) 0-2 CH;‏ ¢ أو ‎«-(CH3)24 OH‏ أو ‎X‏ عبارة عن ‎(YR;‏ أو ‎chalogen‏ أو ‎nitro‏ ¢ أو ‎«NR4R;‏ أو ‎«formyl amine‏ ‎Y‏ عبارة عن © أو ‎S(O)‏ ‏«« عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ ‎Ry‏ عبارة عن ‎-CH;‏ أو ‎W—CH, CH;‏ استبدال اختياري بواسطة ‎halogen‏ واحد أو ‎ST‏ ‎٠‏ وق عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ أو من ‎alkyl‏ ¢ أو ب© ‎alkyl‏ به استبدال بواسطة ‎halo‏ ¢ أو ‎«CH, C(O)C(O)N‏ أر ‎CH, NHC(O)C(O)NH,‏ « أر تف ‎«CH, ORs sf‏ أو 0207 » ‎J‏ ‎<C(O)ORsg‏ أب ‎C(O)NRs‏ « أر ‎C=CRg‏ ¢ 7 عبارة عن 0< أو ‎(NOR;‏ و 7 عبارة عن مو أر ‎(NR‏ أت ‎(NORy4 of‏ أر ‎(NORys‏ ¢ أن ببق ب لال ‎sf‏ ون بط تل أو ‎(NCN 10‏ أو 2- عبارة عن ‎dimethylthio ketal sf ¢ 2-(1,3-dithiane)‏ » أو -1,3(-2 ‎<dioxolane)‏ أو ‎dimethyl ketal‏ « و ‎Ry‏ عبارة عن ‎(CR4R5)Ri2‏ أر ‎alkyl Ci‏ حيث تكون الجموعة ‎Riz‏ أر ‎alkyl Cys‏ بما استبدال اختياري مرة واحدة أو اكثر بواسطة ‎alkyl Crp‏ به استبدال اختياري مرة واحدة أو أكثر بواسطة © ‎alkyl‏ به استبدال اختياري بواسطة واحد إل ‎2٠‏ ثلاث مركبات ‎fluorine‏ ¢ أو ‎«—F‏ أو ‎«—Br‏ أو ‎«—Cl‏ أو ‎«—NO,‏ أو ‎Si(Ra)s‏ أو 11 مبكلا- ‎<-C(O)Rg sl‏ أر ‎¢-CO; Rg‏ أر يفت ‎i‏ تلفت ‎sf‏ رن ‎:OC(O)NRyg Ry; sf ¢-C(O)NRjo‏ أو ‎¢-OC(O)Rg‏ أر ‎C(O)NRyp Ry;‏ عات 8 ‎¢-NRyp C(O)Ry;‏ أر مقو( وباك 3 ميلد
‎١ Y —‏ - ‎C(O)R13‏ ¢ أن تسوس ‎¢-C(NCN) SR sf‏ أر ‎CONCN)SRs‏ ميات 3 وياد ‎«C(NCN)NRyo Rut‏ أر ‎S(0)2 Ro‏ عاك أر ‎C(O)C(O)NR yo Rip 3s! ¢-S(O)m Ro‏ مكلك أر مبكار(0(0)0 )0م ب أو ه12 أو 110201 أو 201 أو 1201 أو ‎triazolyl‏ ¢ أو 02201 + و ‎٠‏ » عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ؟؛ و عبارة عسن جين ‎cycloalkyl‏ ¢ أو ‎or 4-pyridyl)‏ -3 ,-2)) أو ‎or 2-imidazolyl)‏ -1)) أو ‎piperazinyl‏ ¢ أو ‎morpholinyl‏ ¢ أو ‎or 3-thienyl)‏ -2(«¢ أو ‎or 5-thiazolyl)‏ -4) أو ‎phenyl‏ ¢ يتم بصورة مستقلة اختيار ‎Rg‏ من ‎hydrogen‏ أو ‎«Ro‏ ‎0٠‏ ف عبارة عن ‎Rg‏ أو ‎fluorine‏ « و ‎Ro‏ عبارة عن ب © ‎alkyl‏ به استبدال اخحتياري بواسطة واحد إلى ثلاث ذرات ‎fluorine‏ ¢ ‎Ryo‏ عبارة عن م0 أو ‎Ry‏ ‏1 عبارة عن ‎hydrogen‏ أو ‎alkyl Cog‏ به استبدال اخحتياري بواسطة واحد إلى ثلاث ذرات ‎fluorine‏ ¢ أو عندما تكون ‎Riis Rio‏ مثل 1 كلم بر ‎LL‏ قد تشكل سويا مع ‎nitrogen \o‏ حلقة من ‎o‏ إل 7 ذرات تحتوي اختياريا على ذرة متجانسة إضافية واحدة على ‎JY‏ مختارة من © أو ‎S IN‏ ‎Riz‏ عبارة عن الإصتفتاوعد«ه ‏ و ‎oxazolyl‏ ¢ أو ‎thiazolyl‏ ¢ أو ‎pyrazolyl‏ ¢ أو ‎triazolyl‏ ¢ أو ‎imidazolyl‏ ¢ أو ‎imidazolidinyl‏ © أو ‎thiazolidinyl‏ ¢ أو ‎isoxazolyl‏ ¢ أو ‎oxadiazolyl‏ ؛ أو ‎thiadiazolyl‏ » ويتم توصيل كل من هذه الحلقات غير المتجانسة خلال ذرة كربون وقد فل تكون كل منها ليس بما استبدال أو بها استبدال بواسطة بجموعة أو ججموعتين ‎alkyl Crp‏ © و ‎ory‏
‎١ —‏ - ‎Ris‏ عبارة عن د70 أو ‎‘R,‏ أو عندما تكون ‎Ris Rg‏ مثل 4 ‎LL NRgR‏ قد تشكل سويا مع ‎nitrogen‏ حلقة من © إلى ‎١‏ ذرات تحتوي اختياريا على ذرة متجانسة إضافية واحدة على الأقل مختارة من © أو ‎S SN‏ ‎Rys‏ عبارة عن يي (0) أر معلل (م)ع أر ‎(0)R;‏ ق أن عبر معلا و(0) 8 و هه بشرط أن : )—( عندما 2 تكون 0« ‎X‏ تكون ‎(YR;‏ و17 عبارة عن ‎oxygen‏ ري تكون ‎(CH;‏ ‎Ri‏ تكون ‎«CH;‏ وعندئذ ‎R;‏ تكون غير ‎CN‏ و ‎Rp Le (OD)‏ تكون ‎N-imidazolyl‏ ¢ أو ‎N-triazolyl‏ ¢ أو ‎N-pyrrolyl‏ ¢ أو ‎N-piperazinyl‏ «¢ أو ‎N-morpholinyl‏ » عندئد و لا تكون ‎١‏ ‎٠‏ أو أملاحها المقبولة صيدلانيا. مركبات مفضلة مثالية للصيغة (1) هي : ‎4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one;‏ ‎4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-one;‏ ‎4-cyano-4-(3-difluoromethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one;‏ ‎4-cyano-4-(3-cyclopropmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one; yo‏ ‎4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-one;‏ ‎4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-one;‏ ‎4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one oxime;‏ ‎4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-formylcyclohexan-1-one;‏ ‎4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal; Yo.‏ ‎4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-formylcyclohexan-1-one dimethyl ketal;‏ ‎4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one;‏ ‎4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one-dime thyl‏ ‎ketal;‏ ‎4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(fluoromethyl)cyclohexan-1-one; Yo‏
— Y ‏داج‎ ‎4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(fluoromethyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal; 4-aminocarbonyl-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one; 4-aminocarbonyl-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal; o 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-ethynylcyclohexan-1-one; 4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-ethynylcyclohex-1-one dimethyl ketal; 4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)-4-ethynylcyclohexan-1-one; 4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-one dimethyl ketal; 4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)-4-formylcyclohexan-1-one dimethyl ketal; ٠١ 4-(3,4-bisdifluoromethoxy)-4-ethynylcyclohex-1-one dimethyl ketal; 4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)-4-(oxamidomethyl)cyclohexan-1-one; 4-aminomethyl-4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal, 4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)-4-(oxamidomethyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal; 4-cyano-4-y3-cyclopentyloxy-4-(4-fluorobenzyloxy)phenyl!cyclohexan-1-one; Vo 4-cyano-4-)3-cyclopentyloxy-4-(4-fluorobenzyloxy)phenyl!cyclohexan-1-one oxime; 4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-4-ethynylcyclohexan-1-one; 4-cyano-4-(3-cyclopropmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one oxime. ‏هي:‎ (I) ‏بجموعات "2 مفضلة لمركبات الصيغة‎
C(O)NRg ‏لك سقرمقعولى‎ «C(NR10)NRjg Ris ‏مكلارة)‎ Ris ¢<C(O)OR;4«C(O)R14 ٠ «C(NR4)NRg Rg «C(NRg)NR ‏مبث‎ Ria «C(NOR14)Rg «C(O)NRg NRig Ris «NRg C(O)Rg (1-, 4- or 5-{ Ry4}- (1-, 4- or 5-{ Rj4}-2-imidazolyl) «C(NCN)SRy <«C(NCN)NR;¢ R14 (1-, 2-, 4- or 5-{ Rya}-3- ‏أو‎ «(1-, 2- or 5-{Rys }-4-triazoly[1,2,3]) ¢ 3-pyrazolyl) (3-or4-{ + (4-or5-{Rya} -2-oxazolyl) «(1- or 2- { Ry4}-5-tetrazolyl) «triazolyl[1,2,4]) «(5-{ Ri4}-3-oxadiazolyl[1,2,4]) ¢ (3-{ Ri4}-5-oxadiazolyl[1,2,4]) » Ris}-5-isoxazolyl) Yeo (4- or 5-{ Ria}-2- «(5-{ Ris}-2-thiadiazolyl[1,3,4]) «(5-{ Ris}-2-oxadiazolyi[1,3,4]) (1-, 4- or «(4- or 5-{ Ry4}-2-thiazolidinyl) «(4- or 5-{ Ri4}-2-oxazolidinyl) «thiazolyl)
- الا ‎Ry4}-2-imidazolidinyl)‏ {-5 . تكون الاستبدالات المتبقية المفضلة لمر كبات الصيغة ‎(ID)‏ هي نفس استبدالات المدونة لمر كبات الصيغة بل حسب الملاءمة. مركبات مفضلة مثالية للصيغة ‎(I)‏ ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one ;‏ ‎4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)-2-carbomethoxy-4-cyanocyclohexan-1-one; °‏ بن ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-difluoromethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on‏ ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -‏ ‎one;‏ ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohex an-1-‏ ‎one; ye‏ ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-cyc‏ ‎lohexan-1-one;‏ ‎2-aminocarbonyl-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan- 1-‏ ‎one;‏ ‎4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-2-y2-(trimethylsil y1)- Vo‏ ‎ethoxycarbonyl)!-cyclohexan-1-one;‏ ‎2-carboxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexa n-1-‏ ‎one;‏ ‎4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-2,4-dicyanocyclohexan-1-on e; and‏ ‎2-aminocarbonyl-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyc Y.‏ ‎lohexan-1-one.‏ ‏سيتم إدراك أن بعض مركبات الصيغة ‎(I) (I)‏ قد توجد في ‎racemic il, Js]‏ ‎aly‏ ل نشطة ضوئيا بشكل احتياري»؛ وقد يوجد بعضها ‎af‏ 3 أخكال مزدوجحة التجاسم ‎diastereomeric forms‏ واضحة لها خصائص فيزيائية وبيولوجية واضحة. كرف
الال يتم اعتبار أن تكون كل هذه المركبات داخل ‎dle‏ الاختراع الحالي. وقد توجد بعض مركبات الصيغة ‎(I) of (I)‏ في شكل ‎ctautomeric‏ مثل ‎.enol‏ ‏قد يتم تمثيل هذا بواسطة أن تكون ال0- حلقة خارجية لحلقة ‎cyclohexane‏ (أو):- 0= ‎R‏ ‎H‏ ‏© كما هو مضاد للحلقية الداخلية ‎endocyclic‏ أو شق ( ‎—C (-OH)= C(R‏ حيث تكون حلقة ‎cyclohexane‏ غير مشبعة حالياً 3 الموضع ‎position, i.e. cyclohex-1-ene‏ 1-2 ¢ أو 2 ’ 0 ‎R‏ ‏وج عبارة عن ‎H‏ في الصيغة )1( أو 2 في الصيغة ‎(ID)‏ يتم أيضا إدراك أن الموضع ؟ للحلقة 3 الشكل الحلقي الداحلي ‎endocyclic‏ يمكن أن يكون ما استبدال ‎(R)‏ مثل في مركبات ‎٠‏ الصيغة ‎(ID)‏ ‏يقصد التعبير ‎"alkyl Cris"‏ أو "بن ‎"alkyl‏ أو "م ‎"alkyl‏ أو مجموعات ‎alkyl"‏ " كما هو مستخدم في هذه المواصفة أن يتضمن كلا من شقوق السلاسل المستقيمة أو المتفرعة من ‎١‏ إلى ‎.٠١‏ إذا لم يتم ‎wad‏ طول السلسلة اء بما في ذلك» ولكن ليس جددا على ‎methyl‏ ‏و ‎ethyl‏ ¢ و ‎n-propyl‏ ¢ و ‎isopropyl‏ ¢ و ‎sec-butyl y ¢< n-butyl‏ ¢ و ‎isobutyl‏ ¢ و ‎tert-‏ ‎butyl ٠١‏ » وما شابه ذلك. ‎ov‏
‎Y A —‏ — يعن التعبير ‎Alkenyl”‏ " كلا من شقوق السلاسل المستقيمة أو المتفرعة بأطوال ‎١‏ إلى 6 ذرة كربون» إلا إذا تم تحديد طول السلسلة ‎Leb‏ في ذلك» ولكن ليس محددا ‎(de‏ الإدا” ؛ أو ‎1-propenyl‏ ¢ أو ‎2-propenyl‏ ¢ أو ‎2-propynyl‏ ¢ أو ‎3-methyl-2-propenyl‏ . يعي التعبير ‎cycloalkyl”‏ " أو ‎cycloalkyl alkyl’‏ " بجموعات من ‎Y=‏ 5,5 كربون» ‎Je‏ ‎cyclopropyl ٠‏ ¢ أو ‎cyclopropylmethyl‏ ¢ أو ‎cyclopentyl‏ ¢ أو ‎.cyclohexyl‏ ‏يعن التعبير ‎"aralkyl" ol " Aryl"‏ » إذا لم يتم تحديد حلاف ‎(U5‏ حلقة عطرية ‎aromatic‏ ‎ring‏ أو نظام حلقي ‎ring system‏ من ‎٠١-7‏ ذرة ‎carbon‏ ¢ مثل ‎phenyl‏ ¢ أو ‎benzyl‏ ¢ أو ‎phenethyl‏ أو ‎naphthyl‏ بصورة مفضلة يكون ‎aryl‏ أحادي الحلقة ‎vinyl «sl‏ . يقصد ‎of‏ ‏تتضمن سلسلة ‎alkyl‏ كلا من شقوق سلسلة مستقيمة أو متفرعة من ‎١‏ إلى & 5,5 ‎carbon‏ ‎٠‏ يعى " ‎Heteroaryl‏ " نظام حلقة عطرية يحتوي على ذرة غير متجانسة واحدة ‎GST‏ مثل ‎imidazolyl‏ ¢ أو ‎triazolyl‏ ¢ أو ‎oxazolyl‏ ¢ أو ‎pyridyl‏ ¢ أو ‎pyrimidyl‏ ¢ أو ‎pyrazolyl‏ ¢ أو ‎pyrrolyl‏ ¢ أو ‎furanyl‏ ¢ أو ‎.thienyl‏ : يعي ‎halo"‏ " كل ‎chlorine «is! ¢ halogens‏ ¢ أو ‎fluorine‏ ¢ أو ‎bromo‏ ¢ أو ‎1odo‏ . يعي التعبير "تثبيط إنتاج 11-1" أو تثبيط إنتاج 1107" ما يلي : (أ) تقليل زيادة مستويات 11-1 أو ‎TNF‏ في الكائن الحي؛ على الترتيب» في إنسان إلى مستويات طبيعية أو أقل من المستويات الطبيعية بواسطة تثبيط إطلاق 11-1 بواسطة كل الخلايا في الكائن >( جما في ذلك ولكن ليس محددا على بالخلايا وحيدة ‎Bly)‏ ‎monocytes‏ أو الخلايا البلعمية الكبيرة ‎macrophages‏ « )0( خفض عدد المألوف» لزيادة مستويات 11-1 أو ‎TNF‏ في الكائن الحي» في مستوي ‎Y.‏ الانتقال ‎translational‏ أو الانتساخ ‎transcriptional‏ » على الترتيب» في إنسان إلى مستويات طبيعية أو مستويات أقل من الطبيعية؛ ‎or)‏
!وا - (ج) خفض عدد المألوف» بواسطة تثبيط مستويات التخليق المباشر ‎1L-1—‏ أو ‎TNF‏ ‏كحالة بعد انتساخية ‎postransational event‏ .
يعي التعبير "مرض أو حالات مرضية بواسطة ‎"INF‏ أي وكل الحالات المرضية الي يلعب فيها ‎TNF‏ دوراً إما بواسطة إنتاج ‎TNF‏ ذاته» أو بواسطة ‎TNF‏ مسبب أن يتم إطلاق ‎eytokine °‏ آخر مثل ولكن ليس ‎aie‏ | على 11-1 أو ‎IL-6‏ سوف يتم بذلك اعتبار حالة مرضية فيها هو المكون الرئيسي» ويتم تفاقم أو إفراز إنتاجه أو تأثيره في استجابة ‎INF‏ ‏حالة مرضية بوساطة ‎TNF‏ حيث يكون ل 1117-8 (معروف أيضاً باسم ‎(lymphotoxin‏ ‏تشابه ‎Sly‏ قريب ‎close structural homology‏ مع ‎TNF-a‏ (معروف أيضاً باسم ‎cachectin‏ )؛ وحيث يتضمن كل منها استجابات حيوية متشابمة ويرتبط مع نفس المستقبل الخلوي؛ فإنه ‎٠‏ يتم تثبيط كلا من ‎TNF-8y TNF-a‏ بواسطة مركبات الاختراع الحالي ويتم بذلك الإشارة إليها إجمالاً في هذه المواصفة باسم ‎INE‏ إذا لم يتم وصف خلاف ذلك تحديداً. بصورة
مفضلة يتم تثبيط ‎INF-o‏ ‏يعي ‎Cytokine"‏ " أي 16م مفرز يؤثر على وظائف ‎(WO‏ ويكون عبارة عن ‎Bm‏ ‎Jus,‏ التفاعلات بين الخلايا في استجابات مناعية ‎immune‏ ¢ أو التهابية ‎inflammatory‏ ¢ أو ‎Vo‏ مكونات دموية ‎hematopoietic‏ يتضمن ‎cytokine‏ ولكن ليس مقتصراً على ‎monokines‏ و
‎lymphokines‏ بغض النظر عن أي الخلايا الي انتجتها. يحب أن يكون ال ‎cytokine‏ المثبط بواسطة الاختراع الحالي للاستخدام في علاج إنسان مصاب بفيروس ‎HIV‏ عبارة عن ‎cytokine‏ يتم تضمينه 3 0 تثبيط و /أو صيانة ‎Ws bas‏ ‎T‏ و/أو ظهور و/أو تضاعف ( تكرر ) العامل الوراثي ‎HIV‏ بوساطة خلايا ‎T‏ منشطة ‎٠‏ وإ/أو (ب) أي مشكلة مرتبطة عرض بوساطة ‎cytokine‏ مثل الدنف ‎cachexia‏ أو ضمور العضلات ‎muscle degeneration‏ بصورة مفضلة؛ يكون ال ‎cytokine‏ الخاص به هو ‎.TNF-«‏
‎ov)
ال تكون كل مركبات الصيغة )1( و(ل) مفيدة في طريقة تثبيط إنتاج ‎(TNF‏ وبصورة مفضلة بواسطة الخلايا البلعمية الكبيرة أو الخلايا وحيدة النواة في كائنات ‎dul‏ مما في ذلك الإنسان» في حاجة إليها. تكون كل مركبات الصيغة ([) ‎(I)‏ مفيدة في طريقة تثبيط أو توسط النشاط الإنزيمي أو التحفيزي ‎PDE IVS‏ وفي علاج الحالات المرضية الموسطة بها. ‎٠‏ طرق التحضير: يمكن تنفيذ تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ بواسطة شخص ضليع في هذا المجال طبقاً للإجراءات المبينة في الأمثلة أدناه. قد يتم تحفيز أي مركبات متبقية من الصيغة ([) غير مشروحة في هذه المواصفة بواسطة عمليات مشابمة مكشوف عنها هذه المواصفة الي تتضمن: () بالنسبة للمركبات حيث 055 ‎Br coed X13 X‏ أر ‎<I‏ أر ‎(NO‏ أن ‎amine‏ ¢ ‎Ve‏ أو ‎formyl amine‏ » أو ‎S(O)m‏ عندما تكون ‎m‏ عبارة عن ‎١‏ أو ‎oY‏ تفاعل مركب من الصيغة (7). )2 0 ‎Xi‏ ال و1 ‎X‏ ‎X3‏
حيث ‎JER)‏ كما هي معينة بالنسبة للصيغة ‎f(D)‏ بجموعة قابلة للتحويل إلى ‎Ry‏ و تمل
* كما هي معينة بالنسبة للصيغة (1) أو بجموعة قابلة للتحويل إلى ‎X‏ وول تمثل ‎Xs‏ كما هي lithium ‏عبارة عن كز مع‎ X13 Xs ‏معينة بالنسبة للصيغة (1) أو بجموعة قابلة للتحويل إلى‎ vo ‏في مذيب ملائم متبوعاً بواسطة اختزال بعامل مختزل ملاكم» شل‎ silyl halide halide ‏بصورة بديلة» يوفر‎ halide ‏لتوفير مركب من الصيغة )7( حيث 164 عبارة عن‎ «siloxane sodium ‏بعامل مختزل مناسب؛ مثل‎ H ‏اختزال مركب من الصيغة (؟) حيث ,16 عبارة عن‎ ‏يوفر تفاعل مركب من‎ LOH ‏عبارة عن‎ Ry ‏حيث‎ (TV) ‏مركب من الصيغة‎ » borohydride ov
‎Y \ —_‏ —- الصيغة )1( مثل هذا النوع مع؛ على سبيل الخال ‎phosphorous trichloride‏ ¢ أو ‎thionyl‏ ‎chloride‏ ¢ أو ‎phosphorous tribromide‏ ¢ أو ‎cupric bromide‏ ¢ أو ‎carbon tetrabromide‏ و ‎La « triphenylphosphine‏ مركب من الصيغة ‎(T)‏ حيث ب عبارة عن ‎halide‏ ¢ ‎RX, 3‏ ‎X, 6‏ ‎X‏ ‎X3‏ ‎o‏ ‏توفر إزاحة ‎halide‏ بواسطة ‎cyanide‏ مركب من الصيغة (7) حيث بر عبارة عن ‎CN‏ مع زيادة من ‎acrylate methyl J acrylate‏ أو ‎ethyl‏ أو ‎phenyl‏ أو ‎benzyl‏ أو ‎«t-butyl‏ ‏وجود قاعدة؛ مثل ‎metal hydride‏ زيادة أو ‎amine base‏ رباعي تحفيزية أو ‎J ol;‏ ‎benzyltrimethylammonium hydroxide‏ » في مذيب غير متفاعل» مثل ‎«tetrahydrofuran‏ أو ‎1,2-dimethoxyethane ٠‏ عندما يتم استخدام ‎metal hydride base‏ أو هذه اللذيات أو ‎acetonitrile‏ عندما يتم استخدام ‎quaternary amine base‏ عندئذ» مركب من الصيغة (4) فيها بعد عبارة عن ‎Rigs CN‏ عبارة عن ججموعة ‎alkyl‏ ¢ أو ‎phenyl‏ ¢ أو ‎«benzyl‏ ‏)4( سوم ‎X4‏ ‎RX,‏ ‏يدم 5 ‎X3‏ ‎ov‏
الاسم يوفر تفاعل مركب من الصيغة (4) مع قاعدة؛ مثل ‎metal hydride‏ زائد» في مذيب غير متفاعل مثل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎1,2dimethoxyethane‏ » في درجة حرارة مرتفعة» ‎Jue‏ ‏مركب من الصيغة )0( حيث ‎Xy‏ عبارة عن ‎Rigs ON‏ عبارة عن مجموعة الله » أو ‎¢phenyl‏ أو ‎benzyl‏ . )5( 0 ممم ‎Ra‏ ‎X4‏ ‏° ‎yb‏ ‎X3‏ ‏بصورة بديلة» قد يتم الحصول على مركب من الصيغة )0( [بجموعة فرعية من مركبات الصيغة (7)] مباشرة من مركب الصيغة (7) حيث ‎Xa‏ ووب كما هي مشروحه من قبل بواسطة تفاعل بزيادة من ‎acrylate‏ ¢ ثل ‎acrylate methyl‏ ¢ أو ‎ethyl‏ ¢ أو ‎phenyl‏ ¢ أو ‎benzyl‏ « أو ‎t-butyl‏ ¢ مع قاعدة زائدة» مثل ‎metal hydride‏ » في مذيب غير متفاعل ‎٠‏ مناسب)؛ مثل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎1,2-dimethoxyethane‏ في درجة حرارة مرتفعة. تحدث ‎idles‏ مركب الصيغة )0( بواسطة ‎sodium chloride‏ على سبل ‎«Jul‏ في 56 مائي في درجة حرارة مرتفعة؛ تصبين ‎saponification‏ ونزع ‎ester moiety — decarboxylation‏ لتوفير مركب من الصيغة ‎(I)‏ فيها ‎Ry‏ عبارة عن 07 و7 عبارة عن 0. بصورة بديلة» قد يتم إقرار مركب من الصيغة (3) حيث ب عبارة عن ‎٠‏ 7ن0008؛ بواسطة أي عدد من العمليات المعروفة في ‎JLB‏ مثل التفاعل مع ‎methylsulfinyl-methyl sulfide‏ وقاعدة مثل ‎«sodium hydroxide‏ متبوعاً بواسطة ‎idles‏ ‎((R17-OH) alcoholic‏ على سبيل المثال. يوفر تفاعل م ركب مثل هذا من الصيغة ‎(F)‏ حيث ‎ov‏
م
يعر عبارة عن 00017 مع زيادة من ‎acrylate‏ ¢ مثل ‎acrylate methyl‏ ¢ أو ‎phenyl «¢ ethyl‏ أو ‎benzyl‏ أو ‎t-butyl‏ ¢ مع قاعدة زائدة مثل ‎metal hydride‏ في مذيب غير متفاعل مناسب» مثل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎1,2-dimethoxyethane‏ . مركب من الصيغة (4) حيث يك عبارة عن ,00 وتكون ‎Rus‏ ودب بشكل مستقل بجموعة ‎phenyl of ¢ alkyl‏ » أو ‎benzyl ٠‏ عندئذ يوفر تفاعل مركب من الصيغة (4) حيث ‎Xs‏ عبارة عن :000 وتكون ‎R73 Rig‏ بشكل مستقل مجموعة ‎alkyl‏ ¢ أو ‎phenyl‏ ¢ أو ‎benzyl‏ مع 3455 مثل ‎metal‏ ‏06 زائد؛ 3( مذيب مناسب غير ‎feline‏ ¢ قل ‎tetrahydrofuran‏ أو -1,2 ‎dimethoxyethane‏ » في درجة حرارة مرتفعة» مركب من الصيغة )0( حيث ‎Xi‏ عبارة عن 008 وتكون ‎Rig‏ ودب بشكل ‎benzyl sl « phenyl ol ¢ alkyl is yo Jas‏ . ‎٠‏ تحدث معالحة مركب مثل هذا من الصيغة )0( بواسطة؛ على ‎Jor‏ الال ‎sodium‏ ‎chloride‏ في ‎dimethylsulfoxide‏ مائي في درجة حرارة مرتفعة تصبين ونزع بجموعة ‎carboxyl‏ لشق ‎-keto ester moiety‏ 8 لتوفير مركب من الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن 0008.7 و2 عبارة عن ©0» وبالرغم أنه تحت ظروف تفاعل معينة» سيتم ‎Lal‏ الحصول على بعض م ركبات الصيغة ‎(D)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎COOH‏ و2 عبارة عن 0. قد يتم عندشذ ‎Ve‏ تحويل بجموعة ‎CSL carboxy‏ مثل هذا من الصيغة ‎(I)‏ إلى عدد من ‎esters‏ » فيها يع عبارة عن م000) أو ‎amides‏ فيها يع عبارة عن ‎(CONRg Rg‏ باستخدام أي من التشكيلات الواسعة جداً لعمليات التحويل القياسية المعروفة في المجال . في بعض الحالات» قد يحتاج ‎keto carbonyl‏ ركب مثل هذا من الصيغة () إل حماية مثل ‎ketal‏ » وذلك قبل تكوين ‎ester‏ أو ‎amid‏ » بواسطة تحرير الكيتون المحمي ‎protected ketone‏ تحت ظروف معتدلة 3 ملائمة كالخطوة الأخيرة. قد يتم معالحة مشتق ‎amid‏ البسيط الذي فيه ‎Rg‏ عبارة عن ‎CONH,‏ و2 عبارة عن ‎<O‏ بعد حماية ملائمة لل ‎ketone‏ » بواسطة عامل نبزع ‎sls‏ ‏لتوفير» بعد إزالة حماية ال ‎ketone‏ ¢ مركب من الصيغة ‎(I)‏ فيه يع عبارة عن ‎CN‏ و7 عبارة
عن 0. قد يتم تحضير مركب الصيغة (1) حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎CHO‏ و2 عبارة عن 0 من مركب ‎Yo‏ الصيغة ‎(I)‏ فيه ‎Ry‏ عبارة عن ‎ON‏ و7 عبارة عن ‎O‏ بعد حماية ملائمة لل ‎ketal ¢ ketone‏
ؤس _ على سبيل المثال؛ متبوعاً بواسطة اختزال شق ‎CN‏ بواسطة ‎«di-isobutylaluminum hydride‏ متبوعاً بواسطة مزج ملائم ونزع ‎ketone Ha‏ . قد يتم ‎pind‏ مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن 0111011 و7 عبارة عن 0 بواسطة اختزال مركب الصيغة ‎(I)‏ الذي فيه يع عبارة عن ‎CHO‏ و2-عبارة عن مجموعة ‎ketal‏ ‎٠‏ بواسطة ‎sodium borohydride‏ على سبيل المثال» متبوعاً بواسطة تشغيل ملائم ونزع حماية ‎ketone‏ . قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎Zy CH;NRsRg‏ عبارة عن © بواسطة اختزال مركب الصيغة () الذي فيه ‎Ry‏ عبارة عن ‎ON‏ و2- عبارة عن بجموعة ض حماية ‎ketal‏ بواسطة ‎lithium aluminum hydride‏ أو ‎hydrogen‏ على سبيل المثال» في وجود ‎CRE‏ متبوعاً بواسطة ‎Joris‏ ملاثم و ‎alkylation‏ قياسية بواسطة ‎Rg‏ وعندئذ نزع حماية ‎ketone‏ ‏قد يتم تحفيز مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎OH‏ و2- عبارة عن بجموعة حماية ‎ketal‏ بواسطة أكسدة ‎Bayer-Villiger‏ على سبيل المثال» ‎aldehyde‏ وتصبين ‎ester‏ لتوفير مركبات الصيغة ‎(I)‏ الذي فيه ‎Ry‏ عبارة عن ‎OH‏ و7-عبارة عن مجموعة حماية ‎ketal‏ ‎Vo‏ متبوعاً بواسطة نزع ‎ketone ala‏ قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎halogen‏ و7-عبارة عن 0 من مركب الصيغة ‎(I)‏ الذي فيه ‎Ry‏ عبارة عن ‎OH‏ و2-عبارة عن ‎ie gat‏ حماية ‎ketal‏ بواسطة نزع ماء ‎olefin‏ وإضافة حمض ‎hydrohalic‏ على سبيل المثال» لتوفير مركب الصيغة )1( الذي فيه ‎Ry‏ عبارة عن ‎halogen‏ و2 = عبارة عن مجموعة حماية ‎ketal‏ متبوعاً بواسطة ‎٠‏ 0 انزع ‎ketone Hla‏ قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎CRg‏ = © و 2- عبارة عن 0 من مركب الصيغة ‎(I)‏ الذي فيه ‎Ry‏ عبارة عن ‎CHO‏ و2 = عبارة عن مجموعة حماية ‎ketal‏ ‏بواسطة تفاعل مع مزيج من ‎dimethyl (diazomethyl)phosphonate‏ و ‎Z - potassium t-‏ ‎butoxide‏ أو قاعدة أخرى ملائمة؛ في ‎(ul ude‏ مثل ‎tetrahydrofuran‏ « في درجة ‎ory‏
دوم _ حرارة مخفضة متبوعاً بواسطة مزج ملائم ونزع حماية ‎ketone‏ لتوفير مركبات الصيغة ([) حيث يع عبارة عن ‎CH‏ = ©؛ وبصورة ‎J By (Ald‏ نزع حماية ‎ketone‏ » وتوفر ‎acetylene alkylation‏ تحت الظروف الملائمة بواسطة قاعدة قوية متبوعة بواسطة عامل ‎(RL calkylation‏ حيث ‎L‏ عبارة عن بجموعة تاركة ومع ليست 1 متبوعاً بواسطة نزع ‎٠‏ حماية ‎ketone‏ » م ركبات الصيغة )1( حيث ‎Ry‏ عبارة عن م08 د 0 قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎CHF‏ و2-عبارة عن 0 من مركب الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن 011:011 و7-عبارة عن مجموعة حماية ‎ketal‏ بواسطة ‎idles‏ ‏بواسطة ‎(DAST) diethyl-aminosulfur trifluoride‏ متبوعاً بواسطة نزع ماية ‎ketone‏ . قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎CHF,‏ و2-عبارة عن 0 من مركب ‎٠‏ الصيغة ‎(I)‏ حيث مع عبارة عن ‎COH‏ و2-عبارة عن مجموعة حماية ‎ketal‏ بواسطة ‎idles‏ ‏بواسطة ‎(DAST) diethyl-aminosulfur trifluoride‏ متبوعاً بواسطة نزع هماية ‎ketone‏ . قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎CF;‏ و2 عبارة عن 0 من مركب الصيغة (7) حيث ‎Xp‏ عبارة عن ‎CFs‏ باستخدام الإجراءات المشروحة من قبل لتحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎CN‏ أو 0006 و 2 عبارة عن 0< قد يتم بالتالي ‎v0‏ تحضير مركبات الصيغة ‎(TF)‏ حيث ‎Xp‏ عبارة عن ‎CFs‏ من مركب الصيغة (7) حيث ‎Xi‏ ‏عبارة عن 11 إما كهر و كيميائياً ‎electrochemically‏ بواسطة طريقة ‎Shono et al., J.
Org.‏ ‎.Chem., 56:2-4, 1991‏ أو بواسطة معالخحة مركب الصيغة (1): ‎Xs (6)‏ حمر ‎or‏ ‎X3‏ ‎ory‏
ا حيث و« تكون ‎bromine‏ ¢ على سبيل المثال؛ مع عامل إدخال معادث ‎metalling agent‏ ¢ مثل ‎alkyl lithium‏ في مذيب خامل» مثل ‎1,2-dimethoxyethane sl tetrahydrofuran‏ « قي درجة ‎A=)‏ ل م متبوعاً بواسسطة ‎trifluoroacetic acid‏ أو خحمض ‎difluoro acetic acid‏ بواسطة طريقة ‎Nad et al, Izvest, 71, 1959: Chem.
Abstr., 53, No. 14977 and 53, No.‏ © 1959 ,17933 لتوفر مركب الصيغة (7) حيث ,16 عبارة عن ‎(CF;‏ والذي يتم عندئذ إدخال بجموعة ‎thioketalized‏ إليه بواسطة ‎1,3-propanedithiol‏ » على سبيل ‎(JU‏ وتعريضه بالتالي إلى ‎desulfurization es‏ بواسطة ‎Raney nickel‏ » على سبيل ‎JE‏ ‏قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎yalkyl Ci‏ 2 عبارة عن 0 من مركب الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Rs‏ عبارة عن ‎CHOH‏ و2 -عبارة عن ‎ketone‏ محمي بواسطة ‎٠‏ إزالة اختزالية لل ‎alcohol‏ بواسطة ‎lithium‏ في ‎ammonia‏ « أو بواسطة ‎aluminum hydride‏ + أو بواسطة تحويل الكحول إلى ‎thiocarbamate‏ 3311 متبوعاً بواسطة اختزال ‎tributyltin‏ ‎trialkylsilyl hydride sf hydride‏ على سبيل ‎JE‏ »ونزع حماية ‎ketone‏ » وبصورة بديلة؛ قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎Zyalkyl Ci‏ عبارة عن 0 من مركب الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎CHO‏ و2 <عبارة عن ‎ketone‏ محمي بواسطة تكوين ‎desulfurization ¢ — thioketal ٠‏ ونزع ‎ketal La‏ . قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث و«عبارة عن الوللة أو ‎alkyl Cog‏ به استبدال ‎halogen‏ و2 عبارة عن © بواسطة إجراءات نزع ‎oxygen‏ مشابمة من ‎alcohol‏ منساظر مشتق من تفاعل مركب الصيغة ‎(I)‏ حيث يع عبارة عن ‎CHO‏ و7 دعبارة عن ‎ketone‏ ‏= بواسطة مادة تفاعل ‎metal alkyl‏ أو ‎metal alkyl Cpu‏ به استبدال ‎halogen‏ 3 —— ¢ ‎٠‏ حماية تالي لتحرير ال ‎ketone =Z‏ . قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(D)‏ حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎vinyl‏ و7 عبارة عن © بواسطة تفاعل ‎Witing‏ أو تفاعل إدخال ‎olefination‏ آخر لمركب الصيغة (1) حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎CHO‏ و2 عبارة عن ‎ketone‏ محمي» وإزالة حماية تالية لتحرير 27 - ‎ketone‏ ‎ory‏
الا _ مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ‎Ry‏ هو ‎cyclopropyl‏ وتكون ‎Z‏ = 0 يمكن تحضيرها من مركب الصيغة ‎(I)‏ حيث أن ‎vinyl 0555 Ry‏ و ‎Z‏ تكون ‎ketone‏ و ‎couple zinc‏ مزدوج « وإزالة حماية تالية لتحرير لتحرير ‎ketone=Z‏ . بصورة بديلة» قد يتم تحضير مركبات معينة من الصيغة ‎(D)‏ حيث 2 عبارة عن 0 ‎Rs‏ عبارة © عن ‎COORs‏ (أو ‎(CORR‏ بواسطة اختزال الرابطة المزدوجة لوسائط تخليق
Parkinson and Pinhey, J. Chem. Soc. Perkin : ‏بواسطة طريقة‎ axzldlcyclohexenone ‎Trans. 1, 1053-7, 1991‏ المدبحة في هذه المواصفة بصفة مرجع بكامل مضمولُها. قد يوفر اختزال رابطة مزدوجة مشابه لوسائط التخليق حيث ‎Ry‏ عبارة عن ‎ON‏ مشتقة بواسطة إجراءات مشابمة باستخدام ‎4-cyano-3-cyclohexen-1-one and/or 4-cyano-2-cyclohexen-1-‏ ‎.CN ‏حيث 2 عبارة عن © ويك عبارة عن‎ (D) ‏عده » مركبات معينة من الصيغة‎ ٠ ‏يتم تحضير معظم مركبات الصيغة (1) حيث 2 لا تكون 0 من المركبات المناظرة ( الموافقة ) من الصيغة (آ) حيث 2 عبارة عن © بواسطة تفاعل مع ‎amine‏ © أو ‎thiol sf ¢ alcohol‏ ملاثم» في وجود محفز أو بإزالة الماء» إذا تطلب ذلك» كما هو مشروح في الإجراءات ‎ad)‏ ‏في الأمثلة التالية» على أي حال» عندما ‎Ry‏ تكون ‎(CHO‏ فقد تحتاج بجموعة يج هذه إلى ‎ketal Jee le ho‏ » على سبيل المثال» ‎LUST‏ التفاعل متبوعاً بواسطة نزع الحماية. ‏(ب) قد يتم تحضير مركبات الصيغة )1( حيث ‎X‏ أو ‎Xs‏ عبارة عن ‎formyl amine‏ و7 عبارة عن © بواسطة إدخال بجموعة ‎«formyl‏ في الخطوة الأخيرة» إلى مركب حيث 2-عبارة عن ‎Ketone‏ محمي ور عبارة عن ‎NH,‏ تم الحصول عليه بواسطة إزالة مجموعة حامية من وظيفية ‎amine‏ » مثل هذه ‎ls past]‏ الحامية معروفة جيداً للمختصين في هذا الجال : ‎Greene, T. and Wuts, P.G.M., Protecting Groups in Organic Synthesis, 2nd Ed., John ٠ 9 ‎Wiley and Sons, New York (1991). ‏)1( قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(D)‏ حيث ‎X‏ أو ‎Xa‏ عبارة عن ‎Br‏ أو 1 و2 عبارة عن 0 ‏من ‎amine‏ منزوع الحماية بصورة ممائلة بواسطة إدخال بجموعة ‎diazotization‏ وإزاحة ‎diazonium displacement‏ عن طريق تفاعل ‎.Sandmeyer‏ ‎ory
م - (د) قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(D)‏ حيث ‎X‏ أو ‎Xs‏ عبارة عن ‎NO;‏ و2 عبارة عن 0 من ‎amine‏ منزوع الحماية بصورة ممائلة بواسطة أكسدة ‎amine‏ إلى مجموعة ‎nitro‏ ‏(ه) قد يتم تحضير مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث لا عبارة عن ‎S(O)‏ عندما ‎m‏ تكون ‎١‏ أو ؟ و2 عبارة عن 0 من مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث 1 عبارة عن 5 بواسطة أكسدة الشق ‎SR;‏ ‎٠‏ تحت ظروف معروفة للمختصين في هذا الجال . يتم الحصول على مركبات الصيغة ‎(I)‏ حيث ير في ‎is yas C(O) OR‏ الل 27 ليست بجموعة ‎alkyl‏ أو ‎phenyl‏ أو ‎cbenzyl‏ من مركبات الصيغة )5( أو من مركبات أخرى للصيغة ‎(TT)‏ بواسطة إجراءات استرة تبادلية قياسية. بالمثل» قد يتم تحضير مركبات أخرى من الصيغة ‎(ID)‏ على سبيل المثال مركبات أميد ‎hydrazides ¢ ketones » aldehydes Z‏ « ‎٠‏ الحخ» من مركبات أخرى من الصيغة ‎(ID)‏ على سبيل المثال» معالحة بجموعة وظيفية قياسية من المجموعة 2؛ إما قبل أو بعد معاللحة بجموعة وظيفية من المجموعة ‎Ry‏ في بعض الحالات؛ قد يتم الاحتياج إلى حماية ملائمة لمجموعات ‎Ry‏ معينة حساسة كيميائياً و/أو شق ‎SH‏ ‏)0<( لمركب الصيغة ‎(I)‏ أثناء معالحة بجموعة وظيفية من ‎Ze ged)‏ مع نزع حماية تالي يوفر مركب الصيغة ‎(ID)‏ المرغوب. قد يتم تنفيذ بعض مثل هذه ‎SAL‏ للمجموعة 2 بواسطة العمليات المشروحة في طلب البراءة الأمريكي تحت الفحص رقم 070 ,27م المودع في 3 أبريل ‎٠847‏ وطلبه الأمريكي المناظر المستمر في جزء رقم 418.767 المودع في ‎٠0‏ ‏أكتوبر 7 1. في حالات أخري؛ قد يتم تحويل بعض مركبات الصيغة ‎(IT)‏ بواسطة الجموعة ‎(R;‏ باستخدام التقنيات العامة المشروحة من قبل» وعند الضرورة» باستخدام حماية ونزع حماية مناسبة لوظائف حساسة كيميائياً» مثل شق ال ‎keto‏ (0<) أو ‎Bais‏ ‎٠‏ حساسة كيميائياً من المجموعة ‎Lead z‏ قد يتم تحضير بعض مركبات الصيغة ‎(I)‏ بواسطة تفاعل مركب ملائم من الصيغة ‎(I)‏ مع قاعدة ملائمة بنسب ملائمة تحت ظروف ملائمة متبوعاً بواسطة تفاعل مع ‎haloformate‏ ¢ مثل ‎ethyl chloroformate‏ أو ‎«methyl‏ أو بواسطة ‎ddan‏ مر كب ‎(ID‏ من الصيغة ‎methyl methoxy magnesium carbonate (I)‏ ¢ قد يتم ‎ov‏
دوم عندئذ تحويل مثل هذه المركبات من الصيغة ‎(I)‏ إلى مركبات أخري من الصيغة ‎(IT)‏ بواسطة التقنيات المشروحة من قبل وفيما يلي. بالإضافة إلى ذلك» قد يتم تحضير بعض م ركبات الصيغة ‎(I)‏ بواسطة تفاعل مر كب من الصيغة () حيث بك تمثل بع كما هي معينة بالنسبة للصيغة ‎(I)‏ أو بجموعة قابلة للتحويل ‎oo‏ إلى بق وعد أو ‎Xo SX HEX X‏ و ول كما هي معينة بالنسبة للصيغة ‎(I)‏ أو مجموعة قابلة للتحويل إلى 76 و يز أو ‎Xs‏ و ‎Rs‏ تمثل ‎Ry‏ كما هي معينة بالنسبة للصيغة (؛ أو بجموعة قابلة للتحويل إلى ‎Rs‏ وبر عبارة عن ‎CN‏ مع وفرة من ‎acrylonitrile‏ في وجود قاعدة» مثل وفرة ‎metal hydride‏ ¢ أو قاعدة تحفيزية أو وفرة ‎amine‏ رباعيء ثل ‎benzyltrimethylammonium hydroxide‏ في مذيب غير متفاعل» مثل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎oN‏ ‎1,2-dimethoxyethane ٠‏ عندما يتم استخدام قاعدة ‎metal hydride‏ أو هذه اللذيات أو ‎Leis acetonitrile‏ يتم استخدام قاعدة ‎amine‏ رباعي » لتوفير مركب من الصيغة ‎AV)‏ ‎CN 9‏ ‎X4‏ ‎RX,‏ ‎x CN‏ ‎X3‏ ‏حيث بكر عبارة عن ‎«ON‏ عندئد يوفر مركب من الصيغة ) مع ‎Jee coded‏ وفرة من 8 معدن» في مذيب مناسب غير متفاعل ثل ‎tetrahydrofuran‏ أو -1,2 ‎dimethoxyethane ٠‏ » في درجة حرارة مرتفعة» مركب الصيغة ‎(A)‏ ‎NXs5Xs (8)‏ ل ‎RiX‏ ‎1X2 CN‏ ‎X4‏ ‎(Ra)s‏ ‎X‏ ‎oF Xs‏
= وي حيث ‎Xa‏ عبارة عن ‎LAS” X69 Xs CN‏ عبارة عن 11 بصورة بديلة قد يتم الحصول على مركب من الصيغة ‎(A)‏ مباشرة من مركب الصيغة ‎(V)‏ حيث ‎Ky‏ تكون كما هى مشروحة من قبل بواسطة تفاعل مع وفرة من ‎acrylonitrile‏ به استبدال اختياري بواسطة ‎Ry‏ مع قاعدة وفيرة» مثل ‎metal hydride‏ » في مذيب مناسب غير متفاعل» مثل ‎tetrahydrofuran‏ أو ‎1,2-dimethoxyethane ٠‏ في درجة حرارة مرتفعة. توفر ‎idles‏ م ركب من الصيغة ‎(A)‏ بواسطة حمض؛ على سبيل المقالء ‎hydrochloric acid‏ 1 عياري في درجة حرارة الخو أو درجة حرارة مرتفعة» في مذيب» مثل ‎ethanol‏ ¢« مع أو بدون مذيب مشترك» مثل ‎chloroform‏ ¢ مركب من الصيغة )8( ‎o ©)‏ ‎CN‏ دوكر ‎X4‏ ‎X‏ ‎X3‏ ‏\ يتم تحضير مركب من الصيغة ‎٠(‏ 0 )10( م 0 ‎N ~ N‏ ‎RX 1‏ ‎Xs NN‏ ص ‎X‏ ‎X3‏ ‎ory‏
‎+١ -‏ - حيث ‎X‏ عبارة عن ‎H‏ بواسطة تسخين مركبات من الصيغة )3( في محلول همض ‎hydrazoic‏ ‏متولد في مكانه بواسطة؛ على سبيل ‎(JU)‏ خلط ‎alkalai metal azide‏ ¢ مثل ‎sodium azide‏ مع ‎triethylamine hydrochloride Jee ¢ ammonium halide‏ » في مذيب قطي غير مانح للبروتونات مثل ‎.N-methylpyrrolidinone‏
‏0 يوفر استخدام سلسلة التفاعلات المبينة من قبل بداية بتفاعل مركب ملائم من الصيغة () ولكن مع -(ي2-08 أر متقاناءة-(ي8 )-3 » على الترتيب وبالتوالي المركبات - 2 (ي8 )2,6 أو ‎Ry) 2 - pimelates‏ )-3,5 من الصسيغة (4)» ومركبات 2 ‎Ry)‏ )2,6 أو -2- ولي (-3,5 01008-(و0001) من الصيغة )0( وعندئذ مركبات ‎(Rey‏ 6, 2أو - ولي )-3,5 ‎cyclohexanones‏ من الصيغة ). بالمثل» يوفر الابتداء مر كب ملائم من الصيغة ‎(YT)‏ ولكن
‎2,3,5,6-( ‏على الترتيب وبالتتالي مركبات‎ » 3,3-) Ry): -acrylate ‏مع دل(ي8)- - و( )-2,3 أو‎ 0٠ 3,3,5,5- ‏أو‎ 2.3,5,6-(Ra)s - ‏من الصيغة (4)» والمركبات‎ 3,3,5,5-( Ry)s -pimelates ‏يليار‎ - ‏أو‎ 2,3,5,6-) Ra) - ‏من الصيغة )0( وعندئذ المركبات‎ (Ryda -2-(COOR;6)-cyclohexanones ‏من الصيغة (). بالمثل» توفر البداية بتفاعل مركب ملائم‎ 3,3,5,5-) Ra)s - 5 methyl ‏على سبيل المقال‎ (LSD acrylate ‏من الصيغة )7( ولكن مع مزيج من مركبات‎
‏مد -(ي2 (-3 ‎acrylate and methyl‏ أو ‎Ry), acrylate‏ )-2,3 » على الترتيب وبالتتالي» على سبيل المثال» مركبات -(ي18 (-3 أو ‎Ry), -pimelates‏ )-2,3 من الصيغة (4)» والمركبات ‎3-(Ro)-‏ ¢ أن ‎S-(Ra)-‏ ¢ أن - ‎-2-(COOR;¢)-cyclohexanones 3f ¢ 5,6(Ra):‏ و( )-2,3 من الصيغة )0( وعندئذ المركبات -(يع )-3 أو ‎Ra) -) Ro)a cyclohexanones‏ )-2,3 من الصيغة ‎(I)‏ بصورة بديلة» يوفر تفاعل مركب ‎(he‏ من الصيغة ‎(I)‏ مع قاعدة ملائمة بالتناسبات الملائمة تحت
‎٠‏ ظروف ملائمة متبوعاً بواسطة تفاعل مع عامل ‎(RoL alkylation‏ حيث ‎L‏ عبارة لعن مجموعة تاركة ‎leaving group‏ » المركبات ‎Ry)-‏ (-2 أو - 12(2)-2,2 -2 6 أو - ‎2,6-(R2)2‏ « أو ‎Ros —cyclohexanones‏ )-2,2,6,6 من الصيغة (1) » ويوفر تفاعل مشابه مركب من الصيغة )1( تم ألكلته بصورة ملائمة ؛ على ‎Ra) - » Jul rw‏ )-3,5 أو - وي )-2,6 ‎cyclohexanone‏ » على سبيل ‎2,3,5-(Ry); Jl}‏ أو ‎Ry) 3 -cyclohexanone‏ (-2,2,6 مسن
‎ve‏ الصيغة ‎oD‏ على الترتيب. بالمفل» يوفر تفاعل مشابه لمركب من الصيغة )0( على سبيل ‎or‏
7م 2,6,6-( Ro); 2-(COORig)- ‏أن - ولع (-2,6 ¢ أو‎ ¢ 2-( Rp) ‏المركيات‎ (Jl) (0) ‏من الصيغة (5)) قد يتم عندئذ تحويل مثل هذه المركبات من الصيغة‎ cyclohexanones
As gash ‏ونزع‎ ester saponification ‏بواسطة تصبين‎ (I) ‏إلى المركبات الموافقة من الصيغة‎ ‏كما هو مشروح من قبل. قد يتم عندئذ تحويل مثل هذه المركبات من‎ decarboxylation ‏باستخدام التقنيات العامة وعند الضرورة؛‎ (I) ‏الصيغة (() إلى مركبات أخري من الصيغة‎ ٠ ‏بالمثل» قد يتم‎ (JB ‏حماية ملائمة ونزع حماية للوظائف الحساسة كيميائياً؛ المشروحة من‎ ‏باستخدام‎ (I) ‏إلى مركبات أخرى من الصيغة‎ (I) ‏تحويل مثل هذه المركبات من الصيغة‎ ‏التقنيات العامة» وعند الضرورة» حماية ملائمة ونزع حماية للوظائف الحساسة كيميائياً؛‎ المشروحة من قبل. ‎٠‏ يتم عرض الأمثلة التالية لتوضيح كيفية صنع مركبات هذه الاختراع وطرق لتقدير النشاط العلاجي المتعلق بما. لا يقصد هذه الأمثلة إنماء الاختراع بأي طريقة؛ والغرض منها توضيحي وليس التحديد. مثال رقم ‎:١‏ ‎2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-cyclohexan-1-one ‎(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)acetonitrile ( ١ ) oe 3-cyclopentyloxy-4-methoxybenzaldehyde ‏جرام» يب ملي مول‎ Yo) ‏إلى محلول من‎ lithium bromide ‏ملي مول)‎ AVY ‏جرام»‎ V0) ‏ثمت إضافة‎ acetonitrile (Jo ٠٠١ ‏في‎ ‏مل» 17 ملي مول)‎ ١7,4( ‏متبوعاً بواسطة الإضافة قطرة قطرة ل‎ ‏إضافة‎ cy ‏دقيقة؛ تم تبريد مزيج التفاعل إلى صفر م»‎ ١٠١ ‏بعد‎ trimethylsilychloride ‎YT,V) ¥.‏ مل» ‎Vo‏ ملي مول) ‎1,1,3,3-tetramethyldisiloxane‏ قطرة قطرة وثمت إتاحة تدفقة المزيج الناتج إلى درجة حرارة الغرفة. بعد تقليب لمدة " ساعات؛ تم فصل المزيج إل طبقتين. تمت إزالة الطبقة السفلية» وتخفيفها بواسطة ‎methylene chloride‏ وترشيحها خلال 6اناه0. تم تركيز الراشح تحت ضغط منحخفض وإذابته في ‎methylene chloride‏ وإعادة ‎٠‏ ‎ov
يج ترشيحه. تمت إزالة الملذيب تحت التفريغ لتوفير زيت خفيف بلون أسمر ضارب إلى الصفرة. إلى محلول من هذا الخام ‎a-bromo-3-cyclopentyloxy-4-methoxytoluene‏ قي ‎V+)‏ مل) ‎dimethylformamide‏ تحت جو من ‎argon‏ تمت إضافة ‎٠١١(‏ جرام» 09 ملي مول) ‎cyanide‏ 900100 وتم تقليب المزيج الناتج في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎VA‏ ساعة؛ وصبه ‎٠‏ عندئذ 3 ) ‎Tes‏ مل) ماء بارد واستخلاصه ثلاث مرات بواسطة ‎ether‏ . 3 غسل الخلاصة العضوية ثلاث مرات بالماء ومرة بمحلول ملحي وتم تحفيفها ‎(potassium carbonate)‏ تمت إزالة المذيب تحت التفريغ ونمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف الوميض» ‎cake il‏ بواسنطة ‎«ethyl acetate/hexanes‏ لتوفير ‎\V,Y)‏ جرام» ‎(JAE‏ مادة صلبة بلون أبيض ضارب إلى السمرة: درجة الانصهار ‎Cp YE - TY‏ تم أيضا عزل كمية )1,7 جرام) مادة ‎٠‏ غير نقية. ‎١(‏ ب) ‎Dimethyl 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)pimelate‏ إلى ‎Js»‏ من ‎VY)‏ جرام ‎Yor‏ ملي مول) ‎(3-cyclopentyloxy-4-‏ ‎methoxyphenyl)acetonitrile‏ في ‎acetonitrile (J ٠٠١(‏ تحت جو ‎argon‏ تمت إضافة محلول 5 من ‎Triton-B‏ في ‎(Jo ١4(‏ 207 ملي مول) ‎methanol‏ وتم تسخين المزيج إلى ‎ve‏ درجة الإرجاع. ‎of‏ إضافة ‎YY)‏ مل 7 ملي مول) ‎Methyl acrylate‏ بحرص» رتم الحفاظ على مزيج التفاعل في درجة الإرجاع لمدة 0 ساعات ثم تبريده. تم تخفيف المزيج بواسطة ‎ether‏ ¢ وتم غسله مرة بواسطة ‎١ hydrochloric acid‏ عياري وتم ‎Abid‏ ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة الملذيب تحت التفريغ. تم سحن المتبقي الصلب بواسطة ‎Jo ethanol/hexane‏ لتوفير )4 جرام» 74//) مادة صلبة بيضاء: درجة الانصهار 81/-7/ ‎Lal 3 Ye‏ الحصول على (ارا جرام؛ 74( إضافي من الراشح. التحليل : المحسوب للم ركب : ‎H V,Yo (C 10,89 (CpHpNOs‏ « انك ‎N‏ ‎ory‏
- يي الموجود: احكرمة و لاا تلك حفن كل )=( ‎2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on ¢‏ إلى محلول من (5,9 جرام؛ ‎Ve,‏ ملي مول) ‎dimethyl 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-‏ ‎methoxyphenyl)pimelate ©‏ في ‎VY)‏ مل) ‎1,2-dimethoxyethane‏ جاف تحت جو ‎argon‏ ‏تمت إضافة ‎V0)‏ جرام» ‎£7,A‏ ملي مول) ‎sodium hydride‏ (معلق 7/80 في زيت معدن). تم تسخين المزيج إلى درجة الإرجاع لمدة 4,5 ساعة» وتم تبريده عندكذ إلى درجة حرارة الغرفة £3 تقليبه ‎sal‏ 1 ساعة. تحت إضافة ‎clo‏ وتم تقسيم ‎=r‏ التفاعل بين ‎ether‏ ‏وماء حمضي. تم يتحفيف الخلاصة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة الملذيب تحت ‎٠١‏ التفريغ. تمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف الوميض» والششطف ‎daly‏ ‎»١ IY hexanes/ethyl acetate‏ لتوفير (4,8 جرام» ‎(JAY‏ رغوة بيضاء. ‎1V, +13 :CgH;3NOs. 1/4 10‏ تك ‎H 1,A¢‏ ألا كل الموجوه : ‎١,57‏ تو )1,1 ‎H‏ اا ‎N‏ ‎Vo‏ مثا ‎J‏ رقم ": ‎4-(3,4-Bisdifluoromethoxyphenyl)-2-carbomethoxy-4-cyanocyclohexan-1-one‏ ‏ص ‎3,4-Bisdifluoromethoxybenzaldehyde d‏ تم تسخين مزيج مقلسب بشدة من (40 ‎719٠0 pl‏ ملي مول) -34 ‎AY ١ cpl = ١٠١ +) dihydroxybenzaldehyde‏ مول) ‎potassium carbonate‏ مسحوق في ‎dimethylformamide (ror) x.‏ تحت جو ‎chlorodifluoromethane‏ في درجة ‎A+‏ ¢ لمدة لا ساعات وتم تقليبه عندئذ في درجة حرارة الغرفة طوال الليل. تم تخفيف المزيج بواسطة ‎ether‏
هع - وترشيحه. وتم تركيز الراشح نحت ضغط منخفض, وتم تقسيم المتبقي بين ‎ether‏ و ‎potassium carbonate‏ مائية وتم استخلاصه 0 مرات بواسطة ‎ether‏ غسل الخلاصة العضوية بواسطة ‎potassium carbonate‏ مائية وتحفيفها ‎.(potassium carbonate)‏ تمت إزالة ‎dll‏ تحت التفريغ وتمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎»١٠ 4 hexanes/ether ٠‏ لتوفير ‎YY)‏ جرام» ‎(AYA‏ زيت. رأ ب) ‎3,4-Bisdifluoromethoxybenzyl alcohol‏ تمت ‎Y1,Y) dls‏ جرام» ‎١١١‏ ملي مول) ‎3,4-Bisdifluoromethoxybenzaldehyde‏ في ‎Vo +)‏ مل) ‎ethanol‏ صرف بواسطة ‎cpl A, YY)‏ 770 ملي مول) ‎sodium hydroxide‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١,0‏ ساعة. تمت إضافة ‎VV)‏ مل) ‎sodium‏ ‎٠١‏ 56 مائي ‎٠‏ وتمت إزالة ‎ethanol‏ تحت التفريغ وتم تقسيم ‎=A‏ بين ‎ether‏ وماء وتم استخلاصه مرتين بواسطة ‎ether‏ وتم ‎Cais‏ الخلاصة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتبخيرها إلى (4 ‎YN,‏ جرام» ‎)/٠٠‏ زيت أصفر باهت. ‎2-(3,4-Bisdifluoromethoxyphenyl)acetonitrile (—>-Y)‏ 0 تمت ‎idles‏ محلول من )8 ‎YU,‏ جرام؛ ‎٠١٠١‏ ملي مول) ‎3,4-bisdifluoromethoxybenzyl‏ ‎4,Y4) 4 alcohol‏ مل ‎٠١١‏ ملي مول) ‎pyridine‏ في ‎chloroform (J ٠٠١(‏ تحت جو ‎argon‏ بواسطة )4,17 ‎١7١ (Jo‏ ملي مول) ‎thionyl chloride‏ وتم تسخين المزيج في درجة الإرجاع لمدة ساعة واحدة. ثمت إزالة الملذيب وتمت إضافة ‎ether‏ وتمت إزالة الراسب ‎daly‏ الترشيح. تم تركيز الراشح إلى زيت وردي. تمت إضافة ‎VV AD)‏ جرام» ‎YE‏ ملي ‎٠‏ مول) ‎sodium cyanide‏ إلى غلول من هذا ‎3,4-bisdifluoromethoxybenzyl chloride‏ في ‎٠٠١(‏ مل) ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎FL argon‏ تقليب المزيج الناتج وتسخينه بلطف في درجة ‎to‏ م لمدة 3 ساعات وتم تبريده وتركيزه. تم تقسيم المزيج بين ‎ether‏ ري ‎sodium‏ ‎carbonate‏ 7/0 وتم استخلاصه 0 مرات بواسطة ‎ether‏ وتم غسل الخلاصة العضوية مرة ‎ov)‏
بواسطة محلول ملحي وتم تجفيفها ‎(sodium carbonate)‏ وتمت إزالة الملذيب تحت التفريغ لتوفير ‎YY)‏ جرام) زيت.
Dimethyl 4-cyano-4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)-4-cyanopimelate (> Y) 2-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)acetonitrile ‏ملي مول)‎ V+ A cpl = YV) ‏إلى محلول من‎ ‏مل)‎ t°+) & methanol ‏ملي مول)‎ VY (Je 0) ‏في محلول‎ Triton-B 7.¢ « ‏ومحلول‎ 0
Of + ‏مل‎ tA) ‏تحت جو من 2:800 في درجة حرارة الغرفة ثنمت إضافة‎ acetonitrile ‏مائي‎ hydrochloric acid ‏مل)‎ Y +) ‏دقيقة؛ ثحت إضافة‎ ١ ‏بعد‎ . methyl acrylate ‏ملي مول)‎ ‏وتم استخلاصه مرتين بواسطة‎ ether ‏ثم تقسيم المتبقي بين ماء و‎ . =A ‏؟ عياري وتم تركيز‎ 0¢,YY) ‏وتبخيره تحت التفريغ لتوفير‎ (magnesium sulfate) ether ‏طبقة‎ Cais ‏تم‎ «ol ‎٠‏ جرام» 144( زيت أصفر. ‎4-(3,4-Bisdifluoromethoxyphenyl)-2-carbomethoxy-4-cyanocyclohexan-1-one (—» Y)‏ إلى مخلسول من )£07 جرام ‎V+ V‏ ملسي مول) -3,4(-4 ‎dimethyl‏ ‎bisdifluoromethoxyphenyl)-4-cyanopimelate‏ قي )+ 46 مل) ‎1,2-dimethoxyethane‏ جاف تحت جو ‎argon‏ تمت إضافة ‎VT)‏ جرام» 477 ملي مول) ‎sodium hydride‏ (مشتت .م78 ‎e‏ في زيت). تم تسخين المزيج الناتج إلى درجة الإرجاع لمدة ساعة واحدة؛ وتم تبريده إلى ‎dor yo‏ حرارة الغرفة £3 تقسيمه بين ‎ether‏ ومحلول ملحي حمضي وتم استخلاصه مرتين بوا ‎asd 3 «ether daw‏ الطبقة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة الملذيب تحت التفريغ . تمت تنقية المتبيقي بواسطة كروماتوجراف الوميض والش١شطف‏ بواسطة ‎١:7 hexanes/ethyl acetate‏ لتوفير )14,0 ‎(LE, ph‏ 9 التحليل المحسوب للمر كب : ‎oY,¢0 (Ci7HsFsNO;‏ 0 الغا ‎H‏ نت ‎NN‏ ‏المروجرد: ‎oY,‏ و ام تلك 77 ل
مثال رقم ؟: ‎2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3 -difluoromethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on e‏ ‎3-Difluoromethoxy-4-methoxybenzaldehyde dm‏ تم تسخين مزيج مقلب بشضدة من ‎Y,0)‏ جرام» 16,4 ملي مول) ‎3-hydroxy-4-‏ ‎methoxybenzaldehyde ٠‏ 3 )7,© جرام؛ ‎VV, Y‏ مول) ‎cesium carbonate‏ مسحوق في )+ © مل) ‎dimethylformamide‏ في جو ‎chlorodifluoromethane‏ في درحة ‎sad, A‏ ¢ ساعات. ترك المزيج حق يبرد وتم صبه في ماء واستخلاصه ثلاث مرات بواسطة ‎ethyl‏ ‎acetate‏ . تم ‎(aid‏ الخلاصة العضوية ‎y (sodium sulfate)‏ 4< إزالة الملذيب تحت تفريغ. وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎ethyl acetate‏ 7.0 في ‎Y) chloroform.‏ جرام» +1( زيت. ‎Difluoromethoxy-4-methoxyphenyl)acetonitrile (<7)‏ إلى (7 جرام ‎BA‏ ملي ‎«df 3-difluoromethoxy-4-methoxybenzaldehyde (Js‏ إضافة ‎LY)‏ جرام» ‎١9,5‏ ملي ‎bromide (J se‏ صنتطانا و ‎acetonitrile (J+ ١١(‏ . عند الذوبان؛ تم تبريد مزيج التفاعل إلى درجة صفرٌ م. تمت ببطء إضافة ‎VAT)‏ مل ‎VEY‏ ملي مول) ‎Trimethylsilylchloride ٠‏ وثمت إتاحة ‎WL‏ مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎Yo‏ دقيقة. تم تبريد مزيج التفاعل مرة ثانية على درجة صفرٌ م» ثمت إضافة (7, مل؛ ‎VEY‏ ملي مول) ‎«Ly 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane‏ إتاحة تدفئة المزيج الناتج إلى درجة حرارة الغرفة. بعد التقليب لمدة ؟ ساعات؛ تم فصل ‎A‏ إلى طبقتين. تمت إزالة ‎abl‏ ‏السفلية وتخفيفها بواسطة ‎methylene chloride‏ وترشيحها. تم تركيز الراشح تحت ضغط ‎vy.‏ مخفض وإذابته قي ‎methylene chloride‏ وترشيحه. تمت إزالة المذيب تحت التفريغ لتوفير زيت والذي تمت إذابته في ‎dimethylformamide (J ٠١(‏ تحت جو ‎argon‏ ومعالجته بواسطة ‎VA)‏ جرام ‎YY‏ ملي مول) ‎sodium cyanide‏ . تم تقليب المزيج الناتج في درجة حرارة الغرفة طوال ‎J‏ وصبه ‎de‏ في ‎(Jo You)‏ ماء بارد واستخلاصه ثلاث مرات بواسطة
م - ‎Lethyl acetate‏ تم غسل الخلاصة العضوية ثلاث مرات بواسطة ماء ومرة بواسطة ‎Jo‏ ‏ملحي وجحفيفها ‎(potassium carbonate)‏ تمت إزالة الملذيب تحت التفريغ لتوفير ‎١٠,9 4(‏ جرام» ‎(IVE‏ زيت أصفر والذي تم استخدامه بدون تنقية. (7ج) ‎Dimethyl 4-cyano-4-(3-difluoromethoxy-4-methoxyphenyl)pimelate‏ إلى مبحلول من ‎V,08)‏ جرام؛ ؟ولا ملي مول ‎(3-difluoromethoxy-4-‏ ‎methoxyphenyl)acetonitrile‏ في ‎YA)‏ مل) ‎acetonitrile‏ نحت جو ‎argon‏ تمت إضافة محلول 65 من ‎Triton-B‏ في تت مل 7 ملي مول) ‎methanol‏ تم تسخين المزيج الناتج إل درجة الإرجاع وثمت إضافة ‎١١(‏ مل ‎١٠4‏ ملي ‎methyl acrylate (J se‏ بصورة مستمرة. بعد “؟ ساعات؛ تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ماء وتم تركيز المزيج. ‎0٠‏ تم تقسيم المتبقي بين ‎hydrochloric acid‏ مائي و ‎ethyl acetate‏ وتم استخلاصه مرتين بواسطة ‎ethyl acetate‏ » تم تحفيف الطبقة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتبخيرها. وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض» والشطف بواسطة ‎١٠:١7 hexanes/ethyl acetate‏ ‎(Leela 0‏ رغوة. : (؟د) : ‎2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-difluoromethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-o ne Vo‏ إلى معلق من ‎TY)‏ ,+ جرام» ‎١,7‏ ملي مول) ‎sodium hydride‏ 740 في ‎V+)‏ مل ‎١‏ ‎1,2-dimethoxyethane‏ جاف تحت جو «معته تمت إضافة محلول من ‎V,V)‏ جرام؛ 4,4 ملي مول ‎V+) & 4-cyano-4-(3-difluoromethoxy-4-methoxyphenyl)pimelate‏ مل 6صهطا(«1,2-100610. تم إرجاع المزيج الناتج لمدة ه ساعات؛ وتبريده إلى درجة حرارة 7 الغرفة وتقليبه طوال ‎ool] JU‏ بواسطة الماء واستخلاصه ثلاث مرات بواسطة ‎ethyl‏ ‎Canis £3 «acetate‏ الطبقة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة الملذيب تحت التفريغ. وفرت التقنية بواسطة كروماتوجراف الوميض )00 ‎7/5١٠ 77 pl ov‏ على أساس مادة البداية المستعادة) زيت. ‎ov‏
— 89+ - مثال رقم ؟ ض ‎2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1 -‏ ‎one‏ ‏( م ‎3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxybenzaldehyde‏ . ‎٠‏ تم تسخين مزيج ‎die‏ بشدة من ‎Yo)‏ جرام؛ ‎١١‏ ملي مول) ‎3-hydroxy-4-‏ ‎methoxybenzaldehyde‏ و (7 ‎١‏ مل 1 ملي مول) ‎chloromethylcyclopropane‏ ‎YV,T) 3‏ جرام؛ ‎YAY‏ مول) ‎carbonate‏ 001851070 مسسحوق في )+ +¢ مل ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة 80م لمدة 4 ساعات. تم إتاحة تبريد المزيج وتم ترشيحه خلال ع:ناه0. تم تركيز الراشح تحت ضغط ‎aie‏ وتم استخلاص ‎٠‏ المتبقي مرتين بواسطة ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الخلاصة العضوية بواسطة ‎sodium carbonate‏ مائية مشبعة وتم ‎(sodium sulfate) gai‏ تمت إزالة ‎od)‏ نحت التفريغ ليوفر ‎YY,Y)‏ ‏جرام» ‎(LVA‏ مادة صلبة بيضاء ضاربة إلى السمرة: درجة الانصهار 14-397 م. )¢ ب) ‎(3-Cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)acetonitrile‏ ‏إلى (١؟ ‎٠١١ el‏ ملي ‎3-cyclopropylmethoxy-4-methoxybenzaldehyde (Js‏ تحت ‎vo‏ إضافة ‎VV, A)‏ جرام» 08 ملي مول) ‎acetonitrile (J+ ٠١ +) lithium bromide‏ . عند الذوبان» تم تبريد مزيج التفاعل إلى درجة صفر م. تمت ‎shy‏ إضافة ‎٠٠9 4 (Jaq)‏ ملي مول) 711106 وثمت إتاحة تدفقة مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليبه لمدة ‎Vo‏ دقيقة. تم تبريد مزيج التفاعل مرة ثانية على درجة ‎(ph‏ تمت إضافة ‎YV,Y)‏ مل» ‎٠٠4‏ ملي مول) ‎1,1,3,3-tetramethyldisiloxane‏ ؛ وتمت إتاحة تدففة الملزيج ‎٠‏ الناتج إلى درجة حرارة الغرفة. بعد التقليب لمدة ساعتين» تم فصل المزيج إلى طبقتين. تمت إزالة الطبقة السفلية وتخفيفها بواسطة ‎methylene chloride‏ وترشيحها. تم تركيز الراضح تحت ضغط مخفض وتم تكرار هذا الإجراء ‎Jal‏ ثلاث مرات. تمت إذابة الزيت الخقيف الأسمر المصفر الناتج في )+4 مل) ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎argon‏ ومعالجته بواسطة ‎ory‏
— وم —
‎VY)‏ جرام» 777 ملي مول) ‎sodium cyanide‏ تقليب المزيج الناتج في درجة حرارة
‏الغرفة لمدة ساعتين» وصبه عندئذ في ماء بارد واستخلاصه مرتين بواسطة ‎ethyl acetate‏ .تم
‏غسل الخلاصة العضوية المدبحة ثلاث مرات بواسطة ماء ومرة بواسطة محلول ملحي وتحفيفها
‎(sodium sulfate)‏ تمت إزالة الملذيب تحت التفريغ لتوفير )8 ‎YN,‏ جرام» 97/) زيت الذي
‏م تم استخدامه بدون تنقية. )¢ ج) ‎Dimethyl 4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)pimelate‏
‎(3-cyclopropylmethoxy-4- (J s—a ‏ملي‎ AAT ملرجأ١,4( ‏إلى مخلول من‎
‎methoxyphenyl)acetonitrile‏ في )+ 50 مل) ‎acetonitrile‏ تحت جو ‎argon‏ تمت إضافة
‏لول ¢.7 من ‎Triton-B‏ في جف ملي 4,4 ملي مول) ‎methanol‏ . تم تسخين المزيج ‎٠‏ الناتج إلى درجة الإرجاع وثمت إضافة ‎١77/(‏ مل ‎VAY‏ ملي مول) ‎methyl acrylate‏
‏بصورة مستمرة. بعد ‎Y‏ ساعات؛ € تبريد التفاعل إل ‎do‏ حرارة الغرفة وتم تركيز
‏الخليط . تم تقسيم المتتقي بين ‎hydrochloric acid‏ مائي ‎٠‏ و ‎ethyl acetate‏ وتم
‏استخلاصه ثلاث مرات بواسطة ‎ethyl acetate‏ ¢ تم تحفيف الطبقة العضوية ( ‎potassium‏
‎(carbonate‏ وتبخيرها. وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض» والشطف بواسطة ‎YY) ١ :7 hexanes/ethyl acetate Vo‏ جرام١/ا)‏ زيت.
‎NCES)
‎4d. 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan- 1-one
‏إلى محول من )8 ‎V+,‏ جرام) 7ر1 ملسي مول) ‎dimethyl 4-cyano-4-(3-‏ ‎cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)pimelate ٠‏ في )+ + © مل ‎1,2-dimethoxyethane‏
‏جاف تحت جو ‎argon‏ ثمت إضافة ‎Y,0)‏ جرام ‎١٠١١‏ ملي مول) ‎sodium hydride‏
‏(تشتيت 7/860 في زيت معدن). تم إرجاع المزيج الناتج لمدة ؛ ساعات» وتبريده إلى درجة
‏حرارة الغرفة وإخماده بواسطة الماء. 3 تقسيم المزيج بين ‎ethyl acetate‏ وماء حمضصي
‎A
© \ —
واستخلاصه ثلاث مرات وتم ‎Canis‏ الطبقة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة
‎١ :7 hexanes/ethyl acetate‏ لتوفير )4 ‎pl‏ 190( زيت.
‏التحليل المحسوب ‎:CypHy NOs. /g HyO : oS edd‏ ثارت ف ‎1,0Y‏ قل ك3 لل
‏اللوجرد: 1117 ‎«C‏ 1,87 كل كح كل ّ| مثال رقم 5 :
‎2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1- ‎one
‎4-Difluoromethoxy-3-hydroxybenzaldehyde 0 ©)
‎3,4- ‏ملي مول)‎ Yay « ‏بجرام‎ ov) ‏بشدة من‎ ia ‏تسسخين مزيج‎ 3 ١ ‏مسحوق في‎ potassium carbonate ‏ملي مول)‎ YY ‏جرام»‎ ©.) dihydroxybenzaldehyde ‏تحت جومن‎ pV ++ ‏في درجحة‎ (DMF) dimethylformamide ‏مل)‎ Yo +)
‎chlorodifluoromethane‏ باستخدام مكثف ‎YA—)‏ م ) لمدة 0,0 ساعة. تمت إضافة كمية إضافية ‎٠١(‏ جرام) ‎potassium carbonate‏ وتمت إتاحة تبريد المزيج وتم تحمضيه إلى أس ‎Vo‏ هيدروجيي ‎4-٠ pH‏ بواسطة ‎hydrochloric acid‏ 5 وتم ت ركيزه تحت ضغط مخفض. تم تقسيم المتبقي بين ‎ether‏ و ‎hydrochloride‏ مائي ؟ عياري وتم استخلاصه خمس مرات بواسطة ‎ether‏ تم تجفيف الخلاصة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة الملذيب تحت التفريغ . ثمت تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف الوميض والشضطف بواسطة ‎ethyl‏ ‏88 لتوفر في ثلاث حاصلات» مادة صلبة بيضاء ‎VY)‏ جرام» 178/): درجة
‎\K‏ الانصهار مكحتم م ‎ov‏
الاج - ‎3-Cyclopentyloxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde (©)‏ إلى مزيج من ‎Y,4)‏ جرام» ‎Vo‏ ملي مول) ‎3-hydroxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde‏ ‏و(7,؟ جرام» ‎YT‏ ملي مول) ‎potassium carbonate‏ مسحوق في ‎٠١(‏ مل) ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎argon‏ تمت إضافة (,3 مل ‎YY‏ ملي مول) ‎bromocyclopentane ٠‏ وتم تقليب المزيج وتسخينه عند ‎on‏ م لمدة ساعة واحدة وعند ‎“A‏ ‎Ao‏ م لمدة ‎١5‏ ساعة. تم إتاحة تبريد المزيج وتقسيمه بين ‎acetate‏ لاطا وماء . تم غسل الخلاصة العضوية ثلاث مرات بالماء وتم تجفيفها ‎(sodium sulfate)‏ وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ . وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض والشضطف بواسطة ‎70-7١‏ ‎Y, 0) ether/hexanes‏ جرام» ‎(LAR‏ مادة صلبة صفراء . (3-Cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphenyl)acetonitrile (—=-©) ٠١ (3-cyclopentyloxy-4- ‏ملسي مسول)‎ ١3,4 pl > 3,4 ‏إلى بحلول من‎ argon ‏صرف تحت جو‎ ethanol ‏مل)‎ YY) ‏في‎ difluoromethoxyphenyl)benzaldehyde ‏بعد‎ .sodium borohydride ‏ملي مول)‎ YA ‏جرام»‎ ٠١ ( ‏درجة حرارة الغرفة تمت إضافة‎ ethanol ‏وتمت إزالة‎ 0٠ ‏مائي‎ sodium hydroxide (Jo ©) ‏دقيقة؛ ثمت إضافة‎ ٠ ‏غسل الخلاصة‎ ether ‏تحت التفريغ وتم استخلاص المتبقي المائي ثلاث مرات بواسطة‎ ve ‏وتبخيرما‎ (magnesium sulfate) ‏وتم تجفيفها‎ ¢ brine ‏العضوية مرتين بواسطة محلول ملحي‎ ‏إلى (44 ,7 جرام) زيت أصفر باهت. تمت معالحة محلول من (7 1,9 جرام» 5,84 ملي‎ ‏بحخغف‎ chloroform (J+ ٠١( ‏في‎ pyridine ‏و(/4 ,+ مل» 6 ملي مول)‎ alcohol ‏مول) هذا‎ thionyl chloride ‏ملي مول)‎ V, + A ‏مل‎ +,0Y) ‏بواسطة‎ argon ‏تحت جو‎ alumina ‏بواسطة‎ ‏وتم تسخين المزيج عند درجحة الإرجاع لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المذيب؛ وتمت إضافة‎ ٠ ‏وتمت إزالة الراسب بواسطة الترشيح. تم تركيز الراشح إلى زيت أصفر باهت» والذي‎ ether +, 0A) ‏ومعالحته بواسطة‎ argon ‏تحت جو‎ dimethylformamide (Jo V+) ‏تمت إذابته في‎
VY ‏بعد تقليب في درجة حرارة الغرفة لمدة‎ . sodium cyanid ‏ملي مول)‎ ١١8 ‏جرام»‎ ‎oY
اسان ساعة م تقسيم المريج بين ‎sodium carbonate‏ مائية ©/ و ‎ether‏ . 3 غسسل الخلاصة العضوية أربع مرات بواسطة ماء» وتم ‎(potassium carbonate ( gids‏ وتبخيرما. وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎77١-١٠١ ethyl acetate‏ ‎pla YY) ¢ hexanes /‏ +74( مادة صلبة بلون أصفر باهت: درجة الانصهار ( ‎“Ya‏ ‎١‏ 0 م . ‎Dimethyl4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphenyl)pimelate (> ©)‏ إلى مخلول من ‎VA)‏ جرام؛ ‎VV‏ ملسي مسول) ‎(3-cyclopentyloxy-4-‏ ‎difluoromethoxyphenyl)acetonitrile‏ في ‎Yo)‏ مل) ‎acetonitrile‏ تحت جو ‎argon‏ تمت إضافة محلول ‎VE‏ من ‎Triton-B‏ @ جد مل ‎GAY‏ ملي مول) ‎methanol‏ . تم تسخين ‎Ve‏ المزيج الناتج إلى درجة الإرجاع وثمت إضافة ‎LN)‏ مل 7 ملي مول) ‎methyl acrylate‏ بصورة مستمرة. بعد ‎٠‏ ؟ دقيقة أخري؛» تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. 3 تقسيم المتبقي بين ‎hydrochloric acid‏ مائي و ‎ether‏ » تم تجغهيف الطبقة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتبخيرها إلى ‎YOY)‏ جرام» ‎(MV‏ زيت. )9 ه): ‎2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohe xan- Vo‏ ‎1-one‏ ‏إلى محلول من ‎TN)‏ جرام» ‎LY‏ ملي مول) ‎dimethyl 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-‏ ‎difluoromethoxyphenyl)pimelate‏ في )+ © مل) ‎1,2-dimethoxyethane‏ جاف تحت جو ‎of «argon‏ إضافة ‎AY)‏ + جرام» ‎YY‏ ملي ‎sodium hydride (Js‏ (تشضتيت 780 في ‎Yo‏ زيت ‎(gone‏ تم إرجاع المزيج الناتج ‎You sl d‏ دقيقة؛ ‎cfg‏ إضافة )0 ‎(Jr‏ ‎1,2-dimethoxyethane‏ إضافية وتم إرجاع المزيج لمدة ‎ve‏ دقيقة أخري . تم تبريد المزيج إلى صفرٌ م» وتم تحميضه بواسطة ‎hydrochloric acid‏ مخفف وتركيزه. تم تقسيم المزيج بين ‎ether‏ ‏و ‎hydrochloric acid‏ مخفف» وتم يفيف الطبقة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة ‎or)‏
— $ م ‎Cdl‏ نحت التفريغ . تمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎٠١ :Ao hexanes/ethyl acetate‏ لتوفير ‎)/١ pl YD‏ مادة صلبة بيضاء: ‎iyo‏ ‏الانصهار ‎١٠١9-٠‏ م. التحليل المحسوب للمركب : ‎HuF NOs‏ 6: لثلة ‎«C‏ ثترمم تل ك5 ‎N‏ ‏° الموجود: كمرك 0,17 تك حا ل مثال رقم “ ‎2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cycl‏ ‎ohexan-1-one‏ ‎3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzaldehyde dn )‏ ‎٠‏ إلى مزيج من ‎V4,00)‏ جرام؛ ‎٠١4‏ ملسي مول) ‎3-hydroxy-4-‏ ‎difluoromethoxybenzaldehyde‏ و( ‎٠٠١١ cpl or ١١6‏ ملي ‎potassium carbonate (Js‏ في ‎٠90(‏ مل) ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة ‎٠١‏ م ثمت إضافة ‎Vo, VY)‏ مل ‎Vol‏ ملي مول) ‎ bromomethyleyclopropane‏ ¢ تقليب وتسخين المزيج في درجحة 59 م. بعد ‎١,5‏ ساعة؛ تمت إتاحة تبريد المزيج وتم ترشيحه. تم تركيز الراشح تحت ضغط ‎١‏ مخفض وتم تقسيم المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ وماء وتم استخلاصه أربع مرات بواسطة ‎ethyl‏ ‎acetate‏ . م غسل الخلاصة العضوية تحت التفريغ لتوفير (4 ‎YT,‏ جرام) زيت. )1 ب) ‎3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzyl‏ . تمت معاللجحة )1,8 ‎Crude 3-cyclopropylmethoxy-4- (pl —> Y‏ ‎difluoromethoxybenzaldehyde‏ خام في ‎٠٠١(‏ مل) ‎ethanol‏ صرف بواسطة ‎el A, YT)‏ ‎Y\Wv x.‏ ملي مول) ‎sodium borohydride‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎YY‏
— 00 —-— ساعة. تمت إضافة ‎Vou)‏ مل) ‎7/٠١ sodium hydroxide‏ وتمت إزالة ‎ethanol‏ تحت التفريغ وتم استخلاص المتبقي المائي ثلاث مرات بواسطة ‎ether‏ تم غسل الخلاصة العضوية بواسطة محلول ملحي وتم بتحفيفها ‎(sodium sulfate)‏ وتم ترشيحها وتم تبخيرها إل (74,4 جرام)
° )7 ج) ‎3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzyl chloride‏ تمت معالخة محلول من ‎Y¢,8)‏ جرام) ‎3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzyl‏ ‎4,A) alcohol‏ مل ‎٠١١‏ ملي مول) ‎pyridine‏ في ‎Vor)‏ مل) ‎chloroform‏ تحت جو ‎argon‏ بواسطة ‎A)‏ مل» ‎٠١١‏ ملي مول) ‎thionyl chloride‏ » وتم تسخين المزيج عند ‎dr‏ حرارة الإرجاع لمدة ساعة واحدة. تمت إزالة المذيب بواسطة الترشيح. 2 تركيز
‎٠‏ الراشح إلى (7؟ جرام» زيت بلون أصفر باهت. ‎(3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)acetonitrile (> 1)‏ إلى ‎Y1)‏ جرام) ‎3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxybenzyl chloride‏ في )+ ‎(J+ Vo‏ ‎dimethylformamide‏ تحت جو ‎argon‏ ثحت إضافة ‎VAA pl > 4,V)‏ ملي مول) ‎sodium‏ ‎cyanide‏ . تم تقليب المزيج الناتج في درجة حرارة الغرفة وتسخينه بلطف لمدة ساعتين ‎٠‏ وتبريده عندئذ وتركيزه . 3 تقسيم المزيج بين محلول ملحي قاعدي و ‎ether‏ واستخلاصه مرتين. تم غسل الخلاصة العضوية بواسطة محلول ملحي وتحفيفها ‎(sodium sulfate)‏ تمت را ‎Dimethyl 4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)pimelate Y.‏ إل محلول من ‎Y&)‏ جرام ‎(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)acetonitrile‏ ‎pl‏ في )+ +0 مل) ‎acetonitrile‏ تحت جو ‎argon‏ تمت إضافة ‎Triton-B /¢ + Jy‏ 3
1ج - )7,£ مل 9.5 ملي مول) ‎methanol‏ تم تسخين المزيج الناتج إلى درجة الإرجاع وتقمت إضافة (47 مل» ‎EV‏ ملي مول) ‎methyl acrylate‏ بحرص وحذر. بعد ‎Yo‏ دقيقة؛ تم تبريد التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتمت إضافة ماء و ‎hydrochloric acid‏ مخفف وتم تركيز المزيج . تم تقسيم المتبقي بين ماء و ‎ether‏ وتم ‎Canis‏ الطبقة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ ‎oe‏ وتبخيرها إلى (41 جرام) زيت بي برتقالي. ‎CM‏ ‎2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyc‏ ‎lohexan-1-one‏ ‏إلى معلق من ‎VV)‏ جرام» ‎VAA‏ ملي مول) ‎sodium hydride‏ (تشستيت 180 في زيت ‎٠‏ معدني) في ‎V+)‏ مل) ‎12-dimethoxyethane‏ جاف تحت جو ‎cargon‏ تمت إضافة )£1 جرام) ‎dimethyl 4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)pimelate‏ ‎1,2-dimethoxyethane Ya‏ جاف. تم تسخين المريج الناتج في درجة ‎٠‏ 0 م ‎sd‏ ‏ساعة واحدة»؛ وتبريده إلى درجة حرارة الغرفة وإخماده بواسطة ‎hydrochloric acid‏ مائي مخفف وتركيزه. تم تخفيف المتبقي بواسطة ماء وتم تحميضه إلى أس هيدروجيني 15م وتم ‎vo‏ استخلاصه بواسطة ‎methylene chloride‏ تم غسل الخلاصة العضوية بواسطة ماء حمضي وتم تجفيفها ‎(sodium sulfate)‏ وتمت إزالة ‎lll‏ تحت التغفريغ . وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎methylene chloride‏ « متبوعة بواسطة سحن ب ‎ether‏ بارد ‎pl > VV,V)‏ 67 مسن ‎3-cyclopropylmethoxy-4-‏ ‎difluoromethoxybenzaldehyde)‏ مادة صلبة: درجة الانصهار ‎Vo‏ - 1 م ‎٠‏ التحليل المحسوب للمركب : ‎FaNOs‏ متام”ن: 113 ع ره ‎¢H‏ حم ‎(N‏ ‏الوجرد: تحترا ‎(C‏ ره ‎(H‏ أبمكك ‎(N‏ ‏مثال رقم لا ‎4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one‏ ‎ov‏
‎ov —‏ _ 9 تسخين مزيج ‎٠ por SAY) oe‏ ملي مول ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-‏ ‎cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-on e‏ و( \ مل ‎dimethyl sulfoxide‏ ‎(DMSO)‏ و(١‏ مل) ماء ‎+,A)y‏ جرام) ‎sodium chloride‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة 60 ‎-١‏ ‎to‏ م لمدة 5 ساعات. تم تبريد مزيج التفاعل وتركيزه. تمت تنقية المتبقي بواسطة 0 كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎IY hexanes/ethyl acetate‏ \( لتوفير مادة صلبة صفراء. أنتج السحن بواسطة ‎١,9 7( hexanes/ethyl acetate‏ جرام» ‎(VY‏ مادة صلبة بيضاء : درجة الانصهار ‎1١7-١١١‏ م. التحليل ال محسوب للمر كب ‎NOs‏ دبلطون: ‎YY,AY‏ 0 نا ل ‎N ¢,¢V‏ اللوجرد: ‎VY,VY‏ تو قرا تل ملب كل ‎١‏ مثال رقم ‎A‏ ‎4-(3,4-Bisdifluoromethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-one‏ ‏5 تسخين مزيج من )0,00 جرام 8 ‎Vo‏ ملي مول) ‎2-carbomethoxy-4-(3,4-‏ ‎bisdifluoromethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-one‏ و(/ مل ‎dimethyl sulfoxide‏ ‎(DMSO)‏ و(د, ‎٠‏ جرام) ‎sodium chloride‏ تحت جو ‎(argon‏ درجة ‎١49-166‏ م لمدة 4 ‎Veo‏ ساعات. م تبريد مزيج التفاعل إلى ‎dor yd‏ حرارة الغرفة وت ‎05S‏ . 3 تقسيم المتبقي بين ‎ether‏ ‏وماء وتم تحفيف الطبقة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة الملذيب تحت التفريغ : تمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎.١ :١ hexanes/ether‏ 3 تقسيم المتبقي بين ماء و ‎ethyl acetate‏ 2 تبخير الطبقة العضوية لإنتاج مادة صلبة صفراء. وفر السحن من أقل كمية من ‎+,Y) ethyl acetate/hexanes‏ جرام» 717,7/) مادة صلبة: درجة الانصهار ‎=e‏ 2 التحليل المحسوب للمركب : ‎:CisHi3 NOSE;‏ 0¢,74 ف تتا كل ار ل الموجرد: ‎0g,Y0‏ مع لتحا ‎N 7٠ H‏ ' ‎CA‏
‎A —‏ خم
‏مثال رقم 9 ض ‎4-Cyano-(3-difluoromethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one‏ ‏3 تسخين مزيج من )00 ‎٠44 cpl om‏ ملي ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3- (J s—‏ ‎VV) difluoromethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-o ne‏ مل ‎dimethyl sulfoxide‏ ‎(DMSO) ٠‏ و(١‏ مل) ماء و( د جرام) ‎sodium chloride‏ تحت جو ‎argon‏ في درجحة ‎sd phon‏ 5 ساعات. تم تقسيم مزيج التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ وماء واستخلاصه ثلاث مرات بواسطة ‎ethyl acetate‏ تم غسل الخلاصة العضوية المدبحة مرتين بواسطة ماء ومرة بواسطة محلول ملحي وتم تجفيفها ‎(potassium carbonate)‏ وتمت إزالة اللذيب تحت التفريغ . تمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎ethyl acetate/hexanes‏
‎٠, ( ped) 7 0٠‏ جرام» ‎(LAC‏ زيت. التحليل المحسوب للمركب : ‎HO‏ 1/8 :0ل وتكع: 00,+1 ‎0,\Y C‏ كل الاب ‎(N‏ ‏الموجود: 047 © ‎0,+:V‏ كل ‎(N £,YV‏ مثال رقم ‎١ ٠‏ ‎4-Cyano-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one‏ ‎Vo‏ 3 تسخين مزيج من (لارا جرام؛ ‎¢,V‏ ملي مول) ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-‏ ‎cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan- 1-one‏ ول ؟ مل ‎dimethyl‏ ‎sulfoxide‏ و ‎YT)‏ مل) ماء و(7,١‏ جرام) ‎sodium chloride‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة ‎٠٠١‏ ‎sul ¢‏ ؛ ساعات وتم ‎a Ja‏ 3 درجة حرارة الغرفة طوال ‎J‏ وتركيزه . 3 تقسيم مزيج التفاعل بين ‎ethyl acetate‏ وماء واستخلاصه ثلاث مرات بواسطة ‎ethyl acetate‏ . تم غعسل ‎XY.‏ الخلاصة العضوية ‎azul‏ مرتين بواسطة ماء ومرة بواسطة محلول ملحي 2 تجغيفهما ‎sy (magnesium sulfate)‏ إزالة المذيب تحت التفريغ . تمت تنقية الملنتج بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎٠:7 ethyl acetate/hexanes‏ لتوفير )4+ ‎٠‏ ‏جرام» ‎(UVY‏ مادة صلبة: درجة الانصهار لااحغلاام. ‎ory‏
— 9 0 -— التحليل المحسوب للمركب : ‎VY, A 1CigHy NOs. 1/8 H0‏ عق بارلا تل تر ‎(N‏ ‏الموجرد؛: نذألا ‎(N £,00 (HV, YC‏ مثال رقم ‎١‏ ‎4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-one‏ ‏2 تسخين مزيج من ‎pl 4A)‏ 7,4 ملي ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3- (J s—s‏ ‎cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohe xan-1-one‏ و١٠‏ مل ‎dimethyl‏ ‎sulfoxide‏ و(17» ‎NY) gels (Jo‏ ,+ جرام) ‎sodium chloride‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة 6م لمدة ‎oo‏ ساعات. تم تبريد مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. £ تقسيم المتبقي بين ‎ether‏ وماء وغسل الطبقة العضوية بواسطة الماء رتم ججفينها ) ‎magnesium‏ ‎(sulfate ٠١‏ وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ ‎٠.‏ تمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎hexanes / ethyl acetate 7 ١ - 7١‏ . تمت إذابة المتبقي الملعزول في ‎ethyl acetate‏ وغسل هذا مرتين بواسطة ‎sodium hydroxide‏ مخفف ومرة بواسطة ماء ومرة بواسطة محلول ملحي وتم تحفيفه ‎Le‏ وتبخيره لينتج ‎eo) -Y)‏ 1 مادة صلبة: درجة الانصهار ؟لأحع ‎YA‏ م. ‎yo‏ ‏التحليل المحسوب ‎iCioHy Fa NO; 1/610 : oS oll‏ اتلاركة ‎«C‏ ١٠ر1‏ تل ‎N¥,4Y‏ ‏الموجرد: ‎CTE YT‏ كرا تك كت كل مثال رقم ‎٠١١‏ ‎4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-one‏ ‏7 5 تسخين مزيج من ‎cpl V0)‏ كا ملي مول) ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-‏ ‎cyclopentyloxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohe xan-1-one‏ و( ‎٠١‏ مل ‎dimethyl‏ ‎sulfoxide‏ و(١‏ مل) ماء 3 )0,+ ‎sodium chloride (p>‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة £0 ‎-١‏ ‎ad ALE‏ 8 ساعة. تم تبريد مزيج التفاعل إلى درجة حرارة الغرفة وتركيزه. م تقسيم ‎ovr)‏
.و 4 — المتبقي بين ‎ethyl acetate‏ وماء واستخلاصه مرتين بواسطة ‎ethyl acetate‏ وغسل الطبقة العضوية مرتين بواسطة الماء ومرة بواسطة محلول ملحي وتم تجفيفها ‎(sodium sulfate)‏ وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ . تمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف الوميض والشضشطف بواسطة 76-70 ‎hexanes/ ethyl acetate‏ ثم بواسطة ‎ether‏ بارد. لتوفير ‎YY)‏ ,+ جرام؛ © 811 مادة صلبة: درجة الاتصهار ‎AT,0-A0,0‏ م. التحليل المحسوب للمركب : ‎(CHa Fa NOs‏ للفبكة ‎C‏ الاره تل مار ‎(N‏ ‏الموجرد: ذاركة و 0,17 تل ‎7١‏ كل مثال رقم ‎VY‏ ‎4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one oxime ١‏ إلى محلول من ‎+,VY0)‏ جراي 4 .ملي مول) ‎4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-‏ ‎methoxyphenyl)cyclohexan-1-one‏ في ‎Y)‏ مل) ‎pyridine‏ ثمت إضصافة ‎YY)‏ ,+ جرام؛ 4 ملي مول) ‎hydroxylamine hydrochloride‏ وتم تقليب المريج في درجة حرارة الغرفة تحت جو ‎argon‏ لمدة ؛ ساعات وتم تبخير المذيب. م تقسيم المزيج بين وماءو ‎ethyl‏ ‎acetate Vo‏ واستخلاصه مرتين بواسطة ‎ethyl acetate‏ وتم ‎(aid‏ الخلاصة العضوية ( ‎potassium‏ ‎(carbonate‏ وتثمت إزالة المذيب تحت التفريغ . وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎Yo ethyl acetate‏ 7 » متبوعا بواسطة سحن المنتج ‎ial sy‏ ‎Yo) ether/hexanes‏ ,+ جرام 8) مادة صلبة بيضاء: درجة الانصهار: 7-6 م التحليل ا محسوب للمر كب © 0 راح يبلتمر: 14,88 ا ‎V,¥Y‏ لكل اعم كل 7 الموجود: 7ر18 ‎V,¢V «C‏ تل ‎(N A,YA‏ مثال رقم ‎VE‏ ‎oY‏
- ١ ١ - 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-formylcyclohexan-1-one 4-Cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one dimethyl 0 V8)
ketal 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4- (J 3 ‏ملي‎ ٠1 ‏بلطف تسخين مزيج من )2,0 جرام‎ 5 trimethyl orthoformate ‏ملي مول)‎ VA ‏ولا ا مل‎ methoxyphenyl)cyclohexan-1-one ٠ argon ‏تحت جو‎ methanol ‏مل)‎ Y+) ‏في‎ p-toluenesulfonic acid ‏وكمية تحفيزية من حمض‎ ‏وتم‎ ethyl acetate y ‏مائية‎ sodium carbonate ‏لمدة ساعتين . تم تبريد المزيج £3 تقسيمه بين‎ (potassium carbonate) ‏الخلاصة العضوية‎ wy ‏وتم‎ ethyl acetate ‏استخلاصه بواسطة‎ ‏زيت.‎ )195 cpl ,810( ‏نحت التفريغ ليوفر‎ dl ‏وثمت إزالة‎
(VY) ٠١ 4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-formylcyclohexan-1-one dimethyl ketal 4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4- ( (J s—a ‏ملي‎ ٠١ ‏جرام‎ v0) dle ‏تمت‎ ‏مل) عدعناه في درجة حرارة‎ ٠١( ‏في‎ methoxyphenyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal ‏مسولارقي‎ V, 0) diisobutylaluminum hydride ‏بواسطة محلول من‎ argon ‏الغرفة تحت جو‎ sodium bisulfite ‏من‎ J ght ‏مل 6 4 ملي مول) . بعد ساعتين» تمت إضافة‎ Y,Y ctolouen ‏د‎ ‏تم غسل الخلاصة العضوية‎ . ethyl acetate ‏مرتين بواسطة‎ =A ‏مائي مشبع وتم استخلاص‎ ‏وتمت إزالة المذيب‎ (potassium carbonate) ‏مائية 5 وتم تجفيفها‎ sodium carbonate ‏بواسطة‎
تحت التفريغ لتوفير (5 0,8 جرام» 797) زيت. ‎1٠ ¢)‏ جم ‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-formylcyclohexan-1-one‏ ‏7 تمت ‎١( dle‏ جرام ما ملي مول) ‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-‏ ‎methoxyphenyl)-4-formylcyclohexan-1-one dimethyl ketal‏ في ‎Y)‏ مل ‎ethyl‏ ‎acetate‏ بواسطة )© مل) ‎hydrochloric acid‏ ¥ عياري وتم تقليب المزيج بشضدة وتسخينه بلطف لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم استخلاص المزيج مرتين ‎ethyl acetate dawg‏ ¢ ‎oY‏
م غسل الخلاصات العضوية المدبحة بواسطة ‎sodium carbonate‏ مائية 70 ‎gids‏ ‎(potassium carbonate)‏ وتمت إزالة الملذيب تحت التفريغ . تمت تنقية هذه المادة ودبحها مع تلك الي تم الحصول عليها من تفاعل مطابق بواسطة كروماتوجراف الوميض ‎Cadell‏ بواسطة ‎chloroform / ethyl acetate 7,Y‏ لتوفير )+ = ‎(0V cpl‏ مادة ° صلبة بيضاء/ ‎dor yd‏ الانصهار ‎Te oY—-oo‏ التحليل المحسوب للمر كب : ول ‎«C YY, \Y (CigHp‏ متا ‎(H‏ ‏الموجود: 4 ‎V,0V (C VY,‏ آل ‎٠‏ مثال رقم )10( ‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one‏ ‏(١أ)‏ : ‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one-dim ethyl‏ ‎ketal‏ ‎٠‏ إلى محلول من (4 7+ جرام» ‎HN‏ ملي 34 ‎4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4- (J‏ ‎formylcyclohexan-1-one dimethyl ketal‏ في )© مل) ‎,2-dimethoxy-ethane‏ 1 تحت جو 0 ثمت إضافة )00 ‎٠7 plo,‏ ملي مول) ‎sodium borohydride‏ وتم تقليب 2 3 درجة حرارة الغرفة لمدة 0 ساعة. ثمت إضافة ماء» وتم تقسيم ‎=A‏ بين ‎ether‏ وماء وتم استخلاصه مرتين بواسطة ‎ether‏ وتم ‎Laid‏ الخلاصة العضوية ‎(potassium carbonate)‏ ‎٠‏ وتبخيرها إلى ‎V4)‏ جرام» ‎(AVA‏ زيت. (كاب) : ‎ov‏
‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one 4-( 3-‏ ‎Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4 (hydroxymethyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal‏ تمت معالحة ‎Vo)‏ + جرام» )8 ,+ ملي مول) ‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4‏ ‎(hydroxym-ethyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal ©‏ في ‎ether (J+ Y)‏ بواسطة ‎Y)‏ مل) ‎١ hydrochloric acid‏ عياري تم تنشيط المزيج بشدة وتسخينه بلطف لمدة ‎٠١‏ دقائق.تم استخلاص المزيج بواسطة ‎ether‏ وتم غسل الخلاصات العضوية المدبحة بواسسطة ‎sodium‏ ‎carbonate‏ مائية 7,0 وتحفيفها ‎(potassium carbonate)‏ وتمت إزالة الملذيب تحت التفريغ وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض والش١شطف ‎Yo ethyl acetate daly‏ /1/ ‎chloroform.‏ بحت ‎«phe‏ 7.07( مادة شمعية. التحليل المحسوب للمر كب و0 ‎«C VV,Y (CoH‏ كار“ 11 الملوجرد: لفرالا ع قرم ‎H‏ ‏مثال رقم ‎OV)‏ ‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(fluoromethyl)cyclohexan-1-one‏ ‏م ‎dv‏ ‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(fluoromethyl)cyclohexan-1-one dimethyl‏ ‎ketal‏ ‏تمت إضافة ‎YY)‏ ,0 جرام ‎٠,١7‏ ملي مول) ‎4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-‏ ‎(hydroxymethyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal‏ في )© مل) ‎methylene chloride‏ قطرة ‎٠‏ قطرة إلى محلول من ‎٠١7 (Jo VE)‏ ملي مول) ‎diethylaminosulfur trifluoride‏ في درجة ‎YA=)‏ ¢( تحت جو ‎argon‏ . تمت إتاحة ‎ww‏ المزيج إلى ‎Ar yd‏ حرارة الغرفة وبعد ‎Vo‏ . ساعة تمت إضافة ‎sodium carbonate‏ مائية كه 5 استخلاص الزيج بواسطة ‎ov‏
‎chloroform‏ وتم ‎Cais‏ الخلاصة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ لتوفير ‎TY‏ ,+ جرام» ‎(IA‏ زيت أصفر. راب) : ‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(fluoromethyl)cyclohexan-1-one 4-)3-‏ ‎Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-(fluoromethyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal °‏ تمت معالحة (6 7 ‎٠,90 cpl or‏ ملي ‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4- (Js‏ ‎(fluoromethyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal‏ في ‎Y)‏ مل) ‎ethyl acetate‏ بواسطة ‎AD)‏ ‎١ hydrochloric acid (Je‏ عياري وتم تقليب المزيج بشدة وتسخينه بلطف لمدة ‎٠١‏ دقائق. تم استخلاص المزيج بواسطة ‎ethyl acetate‏ وتم غسل الخلاصة العضوية بواسطة ‎sodium‏ ‎carbonate ٠١‏ مائية 70 وجحفيها ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ . وفرت ‎Lal‏ بواسطة كروماتوجراف الوميض والخطف بواسطة ‎[Yo ethyl acetate‏ ‎hexanes‏ ¢ متبوعا بواسطة سحن ‎ether/hexanes‏ وزن مادة صلبة ‎VO) slay‏ ,+ جحي 8 )) » درجة الاتصهار ‎VE-VY‏ م. التحليل المحسوب للمركب ‎(H V,AY C V\,YY CoH FO3‏ ‎\o‏ الموجود: ‎١ 0 ١,7١7‏ ارلا آل مثال رقم ‎\Y‏ ‎4-Aminocarbonyl-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one‏ ‎vy‏ ‎4-Aminocarbonyl-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one dimethyl‏ "م ‎ketal‏ ‏تمت ‎idles‏ محلول من ‎VE)‏ ,+ جرام» 45 ملي مول) ‎4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-‏ ‎methoxyphenyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal‏ رأ ‎٠‏ جرام؛ ‎1١‏ ملي مول) ‎ory‏
‎vo -‏ - ‎potassium carbonate‏ مسحوقة في )+ ‎(Jo £) methanol (Jo Y‏ ماء في درحة صفر ¢ بواسطة )00,¥ ‎(Jo‏ فوق ‎hydrogen peroxide‏ (محلول ‎٠‏ 7/). ترك المزريج ‎ts eB‏ درجة حرارة الغرفة وبعد سبعة أيام» تمت إضافة محلول ملحي وتم استخلاص المزيج بواسطة ‎methylene chloride‏ . تم غسل الخلاصة العضوية مرتين بواسطة محلول ملحي وتجحفيفها ‎(potassium carbonate) ٠‏ وثمت إزالة المذيب تحت التفريغ . وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض ‎١.0905(‏ جرام» 16/) من ‎ssl ceramide‏ البداية الممسستعادة ‎Yo)‏ جرام). (/لااب) ‎Aminocarbonyl-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one‏ -4 ات تقليب مزيج من (989,. جرام ‎Yo‏ ملي مول) ‎4-aminocarbonyl-4-(3-‏ ‎cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohex-1-one dimethyl ketal‏ و (كمية تحفيرية) ‎p-toluenesulfonic acid‏ & )© مل) ‎acetone‏ مائي ‎٠‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة الإرجاع لمدة ‎A‏ ساعات. تم تبريد المزيج وتخفيفه بواسطة ماء واستخلاصه بواسسطة ‎methylene‏ ‏1006 . تم ‎(aid‏ الخلاصة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة الملذيب تحت ‎١٠‏ التفريغ لتوفير ‎TO)‏ ,+ جرام» 9/7/) مادة غير متبلورة ماصة للرطوبة. التحليل المحسوب للم ركب : ‎NOs 3/8H,0‏ يتتومن: ‎VY, ¢A‏ ف لاتقلا تل ‎€,V¢‏ لل اللوجرد: ‎١/778‏ 6 فرلا تل تمر تك مثال رقم ‎VA‏ ‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-ethynylcyclohexan-1-one‏ ‎d YA Ys‏ : ‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-ethynylcyclohexan-1-one dimethyl ketal‏
— 1 4 — إلى محلول من ‎N00)‏ جرام» ‎VTA‏ ملي ‎potassium t-butoxide (J s—s‏ في )© ‎(J—‏ ‎tetrahydrofuran‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة ‎YA=)‏ ¢( تمت إضافة محلول من ‎YE)‏ جرام؛ ا ملي مول) ‎dimethyl (diazomethyl)phosphonate‏ (نقاوة ‎[AA‏ تقريا). بعد ‎Yo‏ ‏ساعة»؛ تمت إضافة محلول من )8 جرام» ‎٠١‏ ملي مول) -3(-4 ‎cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-formylcyclohexan-1-one dimethyl ketal ©‏ في )° مل) ‎tetrahydrofuran‏ جاف قطرة قطرة وتم إتاحة تقليب المزيج في درجة (-/لا م ) تحت جو ‎argon‏ لمدة © ساعات. تمت إضافة حمض أسيتيك ‎Sle‏ وتم تركيز المريج وتقسيمه بين ‎methylene chloride‏ وماء واستخلاصه مرتين. تم تجفيف الخلاصة العضوية | ( ‎magnesium‏ ‎(sulfate‏ وتبخيرها . ‎<P‏ التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎٠ ٠‏ كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎VY) ١ :7 ethyl acetate/hexanes‏ ,+ جرام؛ ") زيت. ‎4-(3-Cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)-4-ethynylcyclohexan-1-one (« YA)‏ 9 تقليسب مزيج من ‎SAY)‏ جرام؛ د ملي مول ‎4-(3-cyclopentyloxy-4-‏ ‎methoxyphenyl)-4-ethynylcyclohex-1-one dimethyl ketal‏ و(كمية ‎(hy joist‏ حمحض في ‎p-toluenesulfonic acid Vo‏ )© مل) ‎acetone‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎yo‏ ساعة. تم تركيز المزيج وتخفيفه بواسطة ‎ethyl acetate‏ وغسله بواسطة ماء. تم حفيف الخلاصة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة المذيب في الفراغ لتوفير ‎VV)‏ جرام؛ /51)) زيت. التحليل المحصسوب للم ركب : ‎12H0‏ :0 يمتتمين: ‎H V,At «C YE,VE‏ ‎Y.‏ الموجود: 6,81 و كملا ‎H‏ ‎Jl‏ رقم ‎١٠‏ ‎4-(3,4-Bisdifluoromethoxyphenyl)-4-ethynylcyclohexan-1-one‏ ‎ory‏
‎١ Vv —‏ _-— ‎4-(3,4-Bisdifluoromethoxyphenyl)-4-cyanocyclohexan-1-one dimethyl ketal d V9)‏ بلطف تسخين مزيج من ‎cpl or V, YE)‏ 5,659 ملي مول) ‎4-cyano-4-(3,4-‏ ‎0Y) 4 bisdifluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-one‏ ,+ مل؛ ‎¢,A0‏ ملي مول) ‎trimethyl‏ ‎orthoformate‏ وكمية تحفيزية من ‎p-toluenesulfonic acid‏ في (0 5 مل) ‎methanol‏ تحت جو ‎argon ©‏ لمدة ساعتين. تم تبريد المزيج ثم تركيزه. تم تقسيم المزيج بين ‎sodium carbonate‏ مائية 7,0 و ‎ethyl acetate‏ وتم استخلاصه مرتين وتم تجغيف الخلاصة العضوية ( ‎potassium‏ ‎ody (carbonate‏ إزالة ‎ail‏ تحت التفريغ لتوفير )© ,\ جرام؛ ‎aA‏ 0 زيت. ‎(«V9‏ ‎4-(3,4-Bisdifluoromethoxyphenyl)-4-formylcyclohexan-1-one dimethyl ketal‏ ‎٠٠‏ تمت معالمجة محلول من ‎V0)‏ جرام» 7,8 ملسي ‎4-cyano-4-(3,4- (J s—s‏ ‎Q bisdifluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal‏ )+ © مل ‎toluene‏ قي ‎Ax >‏ حرارة الغرفة تحت جو ‎argon‏ بواسطة محلول من ‎Vo)‏ مل ‎٠١‏ ملي مول) ‎diisobutylaluminum hydride‏ )\ مولار في ‎(toluene‏ بعد ¢ ساعات؛ تمت إضافة مخلول من ‎sodium bisulfite‏ مائي مشبع وتم استخلاص المزيج مرتين بواسسطة ‎ethyl acetate‏ . تم ‎vo‏ تحفيف الخلاصة العضوية ‎(potassium carbonate)‏ وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ لتوفير ‎Y,0)‏ جرام» 18%( زيت. )4 1 ج) ‎4-(3,4-Bisdifluoromethoxy)-4-ethynylcyclohex-1-one dimethyl ketal‏ إلى معلق من ‎VA)‏ جرام 1,7 ملي مول) ‎potassium t-butoxide‏ في )© ‎(J—‏ ‎tetrahydrofuran‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة ‎YA=)‏ ¢ ) تمت إضافة ‎Js‏ من ‎YY)‏ ‏جرام» ‎١7‏ ملي مول بنقاوة +74 تقرييا) ‎dimethyl (diazomethyl)phosphonate‏ في )© مل) ‎tetrahydrofuran‏ . بعد ‎١,70‏ ساعة؛ تمت إضافة محلول من ‎v0)‏ جرام» ‎١١7‏ ملي مول) ‎4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)-4-formylcyclohexan-1-one dimethyl ketal‏ في ‎ov‏
‎A =‏ - )© مل) ‎tetrahydrofuran‏ جاف قطرة قطرة وتمت إتاحة تقليب المزيج في ‎pe YA—)‏ ) تحت جو ‎argon‏ لمدة ‎٠‏ دقائق. ثحت إضافة ‎acetic acid‏ مائي ‎٠‏ تم تركيز ‎=A‏ وتم تقسيمه بين ‎methylene chloride‏ وماء. تم ‎Cris‏ الخلاصة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتبخيرها. وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎ethyl acetate/hexanes‏ 7: ‎(LEY pl oY) ١ ٠‏ زيت. ‎4-(3,4-Bisdifluoromethoxyphenyl)-4-ethynylcyclohexan-1-one (21 4)‏ تم تقليب مزيج من ‎OY cpl L,Y)‏ ملي مول) ‎4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)-4-‏ ‎ethynylcyclohex-1-one dimethyl ketal‏ و (كمية تحضيرية) ‎p-toluenesulfonic acid‏ في )+ \ مل) ‎acetone‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎١,5‏ ساعة. تم تركيز المزيج وتم ‎٠‏ تخفيفه بواسطة ‎methylene chloride‏ وتم غسله بواسطة ماء. تم ‎Caged‏ الخلاصة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ لتوفير ‎VY)‏ جرام» ‎(LAA‏ زيت. التحليل المحسوب للمر كب اط مطتة: امهف ‎«C‏ أت ‎H‏ ‏اللوجود: ‎«C OAT‏ 5,460 آل مثال رقم ‎٠‏ ‎,4-Bisdifluoromethoxyphenyl)-4-(oxamidomethyl)cyclohexan-1-one Vo‏ 4-3 ‎L(Y)‏ ‎4-Aminomethyl-4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal‏ تمت إضافة محلول من )0 + جرام» ‎١,77‏ ملي مول) ‎4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)-‏ ‎4-cyanocyclohexan-1-one dimethyl ketal‏ في ‎tetrahydrofuran (J+ Y')‏ 3 درجة حرارة ‎٠‏ الغرفة تحت جو ‎argon‏ إلى معلق من ‎)V)‏ جرا 7,17 ملي مول) ‎lithium aluminum‏ ‎oY‏
‎hydride‏ 3( )0,¢ مل) ‎tetrahydrofuran‏ . بعد 7 ساعات؛» تمت إضافة ‎ethyl acetate‏ و ‎sodium potassium tartrate‏ مشبعة» متبوعة بواسطة ‎sodium carbonate‏ مائية مشبعة وتم استخلاص المزيج أربع مرات بواسطة ‎ethyl acetate‏ تم تجغيف الخلاصة العضوية ‎(potassium carbonate)‏ وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ ليوفر (47 جرام» ‎(LAC‏ زيت.
‎4-(3,4-Bisdifluoromethoxyphenyl)-4-(oxamidomethyl)cyclohexan-1-one («VY +) °‏ إلى محلول من )87 ,+ ‎1١١ pla‏ ملسي مول) ‎of 4-aminomethyl-4-(3,4-‏ ‎ bisdifluoromethoxyphenyl)cyclohexan-1-one dimethyl ketal‏ ( ,+ مل؛ ا ملي ‎Y) Q triethylamine (Js‏ مل) ‎methylene chloride‏ تحت جو ‎argon‏ في درجة<م 7 م تمت إضافة ‎VY)‏ مل ‎٠١٠7‏ ملي ‎methyl oxalyl chloride (J se‏ بعد © دقائق, تمت ‎٠‏ إضافة ماء وتم تقسيم المزيج بين ‎methylene chloride‏ وماء حمضي وتم استخلاصه مرتين. تم تجفيف الخلاصة العضوية ‎(potassium carbonate)‏ وتبخيرها إلى (99 جرام) زيت. تم تبريد هذا الزيت في (؟ مل ‎methanol (Le‏ قي أنبوبة ضغط إلى حملا م وتم تكثيف حجم مسار من ‎ammonia‏ لا مائية في الأنبوبة. تم إحكام الأنبوبة وتم ‎ib)‏ وصولا إلى درجة حرارة الغرفة وتم تقليها نحت ضغظ لمدة 7 ساعات. تم إتاحة تبخير ‎£yammonia‏ ‎NO‏ تقسيم المزيج بين ‎chloroform‏ وماء وتم استخلاصه ثلاث مرات. تم تجغيف الخلاصة العضوية ‎(potassium carbonate)‏ وتبخيرها إلى ‎ketal‏ )7+ جرام) زيت. تمت معالخة هذا الزيت في ‎VY)‏ مل) ‎tetrahydrofuran‏ بواسطة ‎hydrochloric acid (V,7)‏ 8 وتم تقليب المريج تحت جو ‎argon‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎Yo‏ ساعة. تم صب المزيج في ماء حمضي وتم استخلاصه ثلاث مرات بواسطة ‎methylene chloride‏ « وتم ‎(aad‏ الخلاصة العضوية ‎(potassium carbonate) ٠‏ وتمت إزالة الملذيب تحت التفريغ . وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎«chloroform [y © ether‏ متبوعاً بواسطة سحن بواسطة ‎+,Y\) ether/methylene chloride‏ جرام» 80( مادة صلبة بيضاء : ‎i ys‏
‏الانصهار ‎Vt‏ مم ‎Vvo-‏ م ‎ovr)‏
و 7 — التحليل المحسرب للمركب : ‎FN; Os‏ يستتمة: 04,0 و ‎£,8V‏ آل تمر ‎N‏ ‏الموجرد: ¢ ,+0 تو 80,£ تل 1,78 ‎(N‏ ‏مثال رقم لض ‎4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-2->2-(trimethylsil‏ ‎yl)ethoxycarbonyl)!cyclohexan-1-one °‏ 3 تسخين محلول من ‎٠,46 pla VA)‏ ملي ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3- (J se‏ ‎cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyc lohexan-1-one‏ في ) ‎١٠‏ مل 4 ‎2-(trimethylsilyl)-ethanol‏ في درجة 1080م تحت جو ‎argon‏ لمدة ‎Y,0‏ ساعة. تم تبريد المزيج وتركيزه وتمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف الوميض ‎daly ale idly‏ ‎١٠ : 7 ether | hexanes ٠‏ لتوفير )+ جرام» 140( زيت عديم اللون. مثال رقم ‎YY‏ ‎4-Cyano-4->3-cyclopentyloxy-4-(4-fluorobenzyloxy)phenyl!cyclohexan-1-one‏ ‏3 تسخين محلول من ‎VO)‏ ,2 جرام؛ 4 ملي مول) ‎4-cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-‏ ‏1-116 حص «عطم1عنو(1لإ0 11610710 و ( مل) ‎hydrochloric acid‏ مر كز في ‎Yo)‏ مل ‎methanol Vo‏ 3( درجة الإرجاع تحت جو ‎sud argon‏ ساعتين. 3 تبريد ‎cdo Jd‏ وتم تخفيفه بواسطة ماء وتم استخلاصه ثلاث مرات بواسطة ‎methylene chloride‏ . تم تحفيف الخلاصة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتم تبخيرها إلى (4 ‎phenol )7957 cpl ١‏ . تم تسخين مزيج مقلب بشدة من هذا ‎phenol‏ و (87 مل 1.6 ملي مول) ‎4-fluorobenzyl‏ ‎+,4Y) 3 bromide‏ جرام أ ملي ‎potassium carbonate (J gr‏ في ‎VY)‏ مل) ‎<£dimethylformamide Ye‏ جو ‎argon‏ في 0 م لمدة ساعتين. تم إتاحة برودة المزيج وتم تخفيفه بواسطة ماء واستخلاصه ثلاث مرات بواسطة ‎ether‏ . تم ‎(aid‏ الخلاصة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة ‎Cull‏ تحت التفريغ . وفرت التنقية بواسطة
— \ و كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎hexanes | 7/١ ethyl acetate‏ )7,+ جرام؛ 8 مادة صلبة بيضاء: درجة الاتنصهار ‎١-1 eo‏ 2 التحليل المحسوب ‎poll‏ كب ‎(Cy Hy F NOs. 1/5 Ho0‏ متراىف ‎0,Y1‏ كل ‎(N ¥,4Y‏ ‎15s,‏ قف 0,04 ‎H‏ كك تل 0 مثال رقم ‎Y Y‏ ‎4-Cyano-4-»3-cyclopentyloxy-4-(4-fluorobenzyloxy)phenyl!cyclohexan-1-one oxime‏ 3 تقليب محلول من (976 ‎V, 84 cpl om‏ ملي مول) ‎4-cyano-4->3-cyclopentyloxy-4-(4-‏ ‎fluorobenzyloxy)phenyl)cyclohexan-1-one‏ و )¢ ,+ جرام؛ ا ملي مول) ‎hydroxylamine hydrochloride‏ في )© ‎pyridine (J+‏ في درجة حرارة الغرفة نحت جحو ‎VA ol argon ٠‏ ساعة. تم تقسيم ‎A‏ بين ‎١ hydrochloric acid‏ عياري و ‎methylene‏ ‎chloride‏ 3 ¢ تجفيف الخلاصة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة الالذيب تحت التفريغ . وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎ethyl acetate‏ ‎hexanes [yo‏ )£0 ,+ جرام» ‎(LAY‏ مادة صلبة بيضاء: درجة الانصهار ‎oV=00‏ 2 ‎Ve‏ ‏مثال رقم 7 ‎4-(3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-4-ethynylcyclohexan-1-one‏ ‎4-(3,4-bisdifluoromethoxyphenyl)-4-ethynylcyclohexan-1-one‏ في مثال رقم ‎٠‏ كمادة ‎x.‏ صلبة: درجة الاتصهار ‎YV=Vo‏ م. التحليل المحسوب للم ركب © 05 بط ميتلعى0: ‎YC TA, Yo‏ ,1 1ل ‎ory‏
الموجود: 17,57 © ‎٠١‏ 1ل مثال رقم ‎Yo‏ ‎4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one oxime‏ 3 عزل المر كب المذكور ‎as]‏ اساسا كما مو مشروح من قبل للمر كب -4 ‎cyano-4-(3-cyclopentyloxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-one oxime °‏ في المثال رقم ‎VY‏ ‏كمادة صلبة: درجة الاتصهار ‎YY-Vo‏ 2 التحليل المحسوب للمركب : ‎1/4H0‏ .0 ياتمتتي: نخغرااة ف اللا ‎A, YAH‏ كل الموجرد: ‎VY, AC TAY‏ كل كعم كل مثال رقم ‎A!‏ ‎2-Aminocarbonyl-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan- 1- ٠١‏ ‎one‏ ّ ‎dy‏ ‎2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(methoxy‏ ‎methyloxy)cyclohex-1-ene‏ ‎oe‏ £ تقليب ‎Jd‏ من ‎١(‏ جرام» ‎YA‏ ملي ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3- (J s—a‏ ‎cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan- 1-one‏ و )4+ ,+ ‎pl‏ ا ملي مول) ‎sodium hydride‏ (تشتيت ‎A+‏ في زيت معدني) في ‎A)‏ مل) ‎hexamethylphosphoric‏ ‎triamide‏ جاف تحت جو ‎argon‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎v,0‏ ساعة. تمت إضافة بتكت مل 6 ملي ‎Chloromethylmethyl ether (J se‏ رتم استمرار التقليب لمدة م ‎٠‏ ساعة. تم تقسيم المزيج بين ‎ethyl acetate‏ و ‎sodium bicarbonate‏ مائي مشبع وتم استخلاصه ثلاث مرات وتم ‎Coad‏ الطبقة العضوية ‎(sodium sulfate)‏ وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ : ‎oY‏
‎١7١ -‏ تمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎ethyl acetate/hexanes‏ ‎yo) pid) IY‏ جرام» ‎(EE‏ مادة صلبة بيضاء: درجة الاتنصهار 44-497 م . ‎(CARY!‏ ‎2-Carboxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(methoxymethy‏ ‎loxy)cyclohex-1-ene °‏ تم تسخين محلول من )0 + جراء» ‎١76‏ ملي ‎2-carbomethoxy-4-cyano-(3- 3 (Js—‏ ‎cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(methoxyme thyloxy)cyclohex-1-ene‏ ‎cal or +, Y Vy‏ 0لا ملي ‎potassium hydroxide (Js‏ في ‎VY)‏ مل) ‎methanol‏ وله مل) ‎V,0) 3 tetrahydrofuran‏ مل) ماء نحت جو ‎argon‏ في درجة 0 م. تم تقسيم المزيج بين ‎methylene chloride Ve‏ وماء حمضي وتم استخلاصه مرتين وتم ‎Ca 4d‏ الطبقة العضوية ‎(magnesium sulfate)‏ وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ . وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض ‎caked)‏ بواسطة © ‎Y1) methanol/chloroform‏ ,+ جرام؛ ‎(fet‏ زيت. (١7ج)‏ ‎2-Aminocarbonyl-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(methox | Vo‏ ‎ymethyloxy)cyclohex-1-ene‏ ‏تم تقليب مزيج من ‎YN)‏ جرام ‎NV‏ ,+ ملي مول) ‎2-carboxy-4-cyano-4-(3-‏ ‎cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(methoxymethy loxy)cyclohex-1-ene‏ ورك مل م ملي مول) ‎N-methyl morpholine‏ 3 رذن مل لالاى ملي مول) ‎isobutyl chloroformate ٠‏ في ‎V)‏ مل) ‎1,2-dimethoxyethane‏ جاف نحت جو ‎argon‏ في درجة حرارة الغرفة لمدة ‎٠١‏ دقائق. تمت إضافة ‎١ (Jo, V)‏ ملي ‎ammonium hydroxide (Js‏ وتم استمرار التقليب لمدة ‎١,5‏ ساعة. تم تقسيم ‎mA‏ بين ‎sodium 3 methylene chloride‏ 056 مائية 70 وتم استخلاصه ثلاث مرات» وتم ‎(aid‏ الطبقة العضوية ‎potassium)‏ ‎oY‏
‎(carbonate‏ وتمت إزالة الملذيب تحت التفريغ لتوفير (0,77 جرام» ‎(JAC‏ مادة صسلبة بيضاء : درجة الانصهار ‎١77-17١‏ م. ‎YH‏ ‎2-Aminocarbonyl-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan -1-‏ ‎one °‏ 3 تسخين ‎Jos‏ من ‎YY)‏ جرام ‎SOV‏ ملي ‎2-aminocarbonyl-4-cyano-4-(3- (J‏ ‎cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(methoxymethyloxy)cyclohex-1-ene‏ في ‎«J Y)‏ تحتوي على 9 قطرات ‎sulfuric acid‏ مركز لكل ‎SLracetic acid (Jo ٠‏ 596 في هلام تحت جو ‎argon‏ لمدة ساعتين. تم تبريد المزيج وتم تقسيمه بين ‎methylene chloride‏ ‎٠‏ وماء وتم استخلاصه مرتين وتم ‎Cais‏ الطبقة العضوية ‎(potassium carbonate)‏ وتمت إزالة المذيب تحت التفريغ . وفرت التنقية بواسطة كروماتوجراف الوميض والمطف بواسطة ‎chloroform 46 methanol‏ » متبوعا بواسطة بلورة من ‎ether/methylene chloride‏ « 0 جرام» 751) مسحوق أبيض: درجة الاتصهار ‎1٠99-1٠94‏ م التحليل المحسوب للمركب : ‎H0‏ 12 ميا ‎iCioHp‏ لثمك و ١ر1 ‎V,4V H‏ كل ‎Vo‏ الموجرد: 57ر5 ىه تمر تل لحرلا ل مثال رقم ف ‎2-Carboxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyclohexa n-1-‏ ‎one‏ ‎٠١‏ (ل7أ): ‎4-Cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-2-[ 2-(trimethylsi‏ ‎lyl)ethoxycarbonyl)]cyclohexan-1-one‏ ‎ov‏
— هلا 3 تسخين محلول من ‎sto cpl am VA)‏ ملي مول) ‎2-carbomethoxy-4-cyano-4-(3-‏ ‎cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyc lohexan-1-one‏ في (ا مبل) ‎2-(trimethylsilyl)ethanol‏ في درجة 80 م تحت جو ‎argon‏ لمدة 7,06 ساعة. تم تبريد ‎A‏ وتم تر كيزه وتمت تنقية المنتج بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎٠‏ كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة ‎١: 7 hexanes/ether‏ لتوفير )¥,+ جرام 80( زيت عدي اللون . ‎(YY)‏ ‎2-Carboxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-cyclohe xan-1-‏ ‎one‏ ‎٠‏ تم تقليب محلول من ‎TY)‏ جرام» 47+ ملي مول) ‎4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-‏ ‎Y)s difluoromethoxyphenyl)-2-[2-(trimethylsilyl)ethoxycarbonyl)]cyclohexan-1-one‏ مل» ¥ ملي مول» محلول ‎١‏ مولار في ‎tetrabutylammonium fluoride 3 (tetrahydrofuran‏ في درجة حرارة الغرفة نحت جو ‎argon‏ لمدة 0,¥ ساعة. تم صب ‎z=‏ في ‎hydrochloric‏ ‎Jl acid‏ مخفف ‎ob‏ وتم استخلاصه مرتين بواسطة ‎ether‏ وتم غسل الخلاصة ثلاث مرات ‎١‏ بواسطة ماء مثلج وتم تجفيفها ‎(sodium sulfate)‏ وتمت إزالة المذيب تحت التقفريغ . وفر سحن المتبقي ‎VY)‏ جرام» ‎(AVY‏ مسحوق أبيض: درجة الانصهار ‎177-1٠١‏ م. التحليل ال عسوب للمركب و2110 وتاتمن: تلت ف 0+,0 ‎H‏ تحت ‎(N‏ ‏اللوجرد: ‎١76‏ امه كل انم ‎(N‏ ‎dle‏ رقم ‎YA‏ ‏أ © ‎4-(3-Cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-2,4-dicyanocyclohexan-1-on‏ ‏إلى مخلول مقلب من ‎Yo)‏ + جرام؛ 19473 ملي مول) ‎1-amino-4-(3-‏ ‎cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl!)-2,4-dicyanocyclo hexan-1-ene‏ في ‎Y)‏ ‎ethanol (J‏ ثمت إضافة (7ر» مل) ‎hydrochloric acid‏ 1 عياري وتم تقليب المزيج لمدة
‎Y 1 —_‏ — ‎aclu \ ; ©‏ 3 درجة حرارة الحو . 3 صب التفاعل 3 ‎cla‏ مثلج وتم استخلاصه ثلاث مرات بواسطة ‎ether‏ وتم غسل الطور العضوي المدمج بواسطة ماء ومحلول ملحي وتم ‎aiid‏ ‎(sodium sulfate)‏ تم تبخير المذيب وتم تنقية المتبقي بواسطة كروماتوجراف الوميض والشطف بواسطة 4 / ‎methanoltoluene‏ وتم سحن المتبقي بواسطة ‎ether‏ لتوفير ‎٠١ A)‏ جرام» 7/77) مسحوق أبيض: درجة الانصهار ‎VET EY‏ م . التحليل المحسوب للمركب : ‎HO‏ 1/4 لفيارت يكتلين: ‎«C 1Y,00‏ )2,1 آل ‎NV,TA‏ ‏الموجود : 17,11 1775 ‎«C‏ قيرف ¢ ‎V,8Y ¢ V,4F Ho,‏ كل مثال رقم ‎ya‏ ‎2-Aminocarbonyl-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)cyc‏ ‎lohexan-1-one ١‏ ‎(yay‏ : ‎29a. 2-Carbomethoxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-1-‏ ‎(methoxymethyloxy)cyclohex-1-ene‏ ‏تم سحن المركب المذكور؛ المحضر كما هو مشروح من قبل ‎2-carbomethoxy-4- 5 ol)‏ مد ‎cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(methoxy methyloxy)cyclohex-1-‏ ‎ene‏ 3 مثال ‎Jy‏ بواسطة ‎ether‏ لتوفير (4 ‎٠,77‏ جرام» ‎(AVY‏ بللورات بيضاء : درجحة الانصهار ‎AY y °—¢ A ١‏ م التحليل المحسوب للمركب : مولتتييتتن: قر ف اتلارم كل ‎7١‏ كل الموجود: ‎١‏ 0 بم آل اتا كل ‎(«Yd x.‏ ‎2-Carboxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-1-(meth‏ ‎oxymethyloxy)cyclohex-1-ene‏ ‎ov‏
-— اا للمر كسب ‎2-carboxy-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-‏ ‎(methoxymethyloxy)cyclohex-1-ene‏ ف مثال ‎(«YD‏ على ‎ALA‏ زيت. (759ج) ‎2-Aminocarbonyl-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-1 - °‏ ‎(methoxymethyloxy)cyclohex-1-ene‏ ‏تم عزل المركب المذكور» المحضر أساسا كما هو مشروح من قبل للم ركب -2 ‎for‏ ‎aminocarbonyl-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)-1-(methox‏ ‎ ymethyloxy)cyclohex-1-ene‏ مثال ‎YT)‏ —( على هيئة زيت. ا | , ‎(YY)‏ ‎2-Aminocarbonyl-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-difluoromethoxyphenyl)-c‏ ‎yclohexan-1-one‏ ‏تم عزل المركب ‎Gy Sil‏ المحضر أساساً كما هو مشروح من قبل للمركب مد ‎2-aminocarbonyl-4-cyano-4-(3-cyclopropylmethoxy-4-methoxyphenyl)cyclohexan-1-‏ ‎one‏ 3 مثال )1 "د على ‎azn‏ مسحوق أبيض )© ‎vy Y‏ جرام» ¢ ‎or yd 0 Y‏ الانتصهار ‎VYod=Voyv‏ م. التحليل المحسوب للمر كب ‎NV,YY (H 0,87 «C oA,4) :CigHyo Fa N2O4 1/2 HO‏ الموجود؛ تله © تار آل 1,90 كل 7 طرق العلاج : ‎oY‏
‎VA -‏ - من أجل استخدام مركب من الصيغة )1( أو )10( أو ملحها المقبول صيدلانياً لعلاج الإنسان والثدييات الأخري» فإنه يتم بصورة طبيعية صياغتها طبقاً لممارسة صيدلانية قياسية كت ركيبة دوائية. يمكن استخدم مركبات الصيغة )1( أو (07 أو ملحها القبول صيدلانياً في تصنيع دواء ‎٠‏ علاجي للوقاية أو العلاج من أي حالة مرضية في الإنسان أو كائن دبي آخر يتم توسيطها بواسطة تثبيط ‎PED IV‏ مثل ولكن ليست قاصرة على الربو ‎asthma‏ وأمراض الحساسية والأمراض الالتهابية. يتم إعطاء مركبات الصيغة () أو (1) بكمية كافية لعلاج مرض مثل هذا في الإنسان أو في كائن دبي آخر. للأغراض في هذه البراءة تستخدم طرق العلاج وأنظمة الجرعات بشكل متساوي لكل من ‎٠‏ مركبات الصيغة (ل) أو ‎(A)‏ ‏من أجل استخدام مركب من الصيغة (0) أو ‎(ID)‏ أو ملحها المقبول صيدلانياً لعلاج الإنسان والثدييات الأخرى» فإنه يتم بصورة طبيعية صياغتها طبقاً لممارسة صيدلانية قياسية كت ركيبة دوائية. ستختلف طبعاً كمية مركب الصيغة (() أو (0) المطلوبة لتأثير علاجي على إعطاء موضعي 0 مع المركب المختار وطبيعته وخطورة الحالة والحيوان الخاضع للعلاج» وتكون في النهاية حسب تقدير الطبيب. . يكون نظام الجرعة اليومية للإعطاء عن طريق الفم بصورة مناسبة حوالي 0,001 ملي جرام/كيلو جرام إلى ‎٠٠١‏ ملي جرام/كيلو جرام» ومن المفضل 0.01 ملي جرام/كيلو جرام إلى 80 ملي جرام/كيلو جرام من مركب الصيغة () أو ملحه ‎J tll‏ صيدلانيا ‎#٠‏ محسوب كالقاعدة الحرة. قد يتم إعطاء المركب الفعال من مرة إلى + مرات في اليوم» كافية لإظهار فعالية. لا يتم توقع تأثيرات سامة ‎Leis toxic effects‏ يتم إعطاء هذه المركبات طبقاً للاختراع الحالي. ‎or‏
‎VY a —‏ - أمثلة الانتفاع مثال أ التأثير التشبيطي ‎Inhibitory effect‏ لمركبات الصيغة )1( أو ‎(I)‏ على إنتاج ‎INF‏ في المختبر ‎in vitro‏ بواسطة خلايا بشرية وحيدة النواة ‎.human monocytes‏
‎٠‏ قد يتم تحديد التأثير التثبيطي لمركبات الصيغة )1( أو )1( على إنتاج ‎INF‏ في المختبر بواسطة ‎LO‏ بشرية وحيدة النواة بواسطة الأسلوب المشروح 3 ‎Badger‏ وآخرين قٍِ طلب البراءة الدولية المنشورة رقم ‎٠+ ARETE‏ 2ه في + فبراير 19491» وفي الطلب الدولي رقم 0/194 بواسطة ‎YV (Hanna‏ ديسمبر ‎١996‏ ‏مثال ب
‎٠‏ تم استخدام نموذجين من صدمة التسمم الباطي ‎endotoxic shock‏ لتحديد نشاط ‎TNF‏ في الكائن الحي لمركبات الصيغة ‎S(O)‏ (). الأسلوب المستخدم في هذه النماذج هو المشروح في ‎Badger‏ وآخرين في طلب الراءة الدولية المنشورة رقم م 411784 + في 1 فيراير ‎van‏ وفي الطلب الدولي رقم 0/1074 بواسطة ‎YY (Hamma‏ ديسمبر ‎N89‏ ‎One‏ مركب المثال رقم ‎١‏ في هذه البراءة استجابة إيجابية في الكائن الحى في تقليل مستويات
‎.endotoxin bh ‏بواسطة حقن تو كسين‎ GAS INF ‏مصل‎ Vo — ‏مثال‎ ‎PDE Isozymes ‏عزل الإنزيمات الإسوتة‎ ‏المتساوية لمركبات الصيغة‎ phosphodiesterase ‏يمكن تحديد الفعالية والانتقائية التثبيطية لانزيم‎ ‏متساوية مميزة. تكون الأنسجة‎ PDE ll ‏باستخدام مجموعة من خمس‎ (I) ‏أو‎ (D)
‎٠‏ المستخدمة كمصادر للإنزيمات المتساوية المختلفة كما يلي: ‎PDE To )١(‏ لأورطي خنزيري ‎porcine aorta‏ » و( ) ‎PDE Ic‏ لقلب خنزير ‎«(Shed‏ و(7) ‎PDE IIT‏ لقلب خنزير هندي ‎guinea-pig heart‏ » و( ) ‎(PDE IV‏ خلية وحيدة النواة بشرية و(ه) ‎PDE‏
ايم - 7 (تسمي أيضاً ‎(Ta‏ رغام خحنزيري ‎.canine trachealis‏ يتم ‎U‏ تنقية ‎PDEs [a‏ و15 ‎Ics‏ ‎TI‏ باستخدام تقنيات كروماتو جرافية قياسية ‎[Torphy and Cieslinski, Mol.
Pharmacol.,‏ ]1990 ,37:206-214. يتم 445 ‎PDE IV‏ إلى جانسية حركية ‎kinetic homogeneity‏ بواسطة الاستخدام التسلسلي ‎sequential use‏ لتبادل أنيون متبوعاً بواسطة كروماتوجراف ‎(Torphy et al.), J.
Biol.
Chem., 267:1798-1804, 1992) heparin-Sepharose ٠‏ . يتم تقييم نشاط ‎phosphodiesterase‏ كما هو مشروح في أسلوب ‎٠‏ تم توضيح ‎alg ICso‏ في مدي نانو مولار ‎nanomolar‏ إلى ميكرو مولار نب لمركبات الأمثلة العامة المشروحة في هذه البراءة للصيغة () أو ‎(I)‏ ‎٠٠‏ مثال د يتم تقييم قدرة مثبطات 17 ‎PDE‏ المختارة على زيادة تراكم ‎CAMP‏ في أنسجة سليمة باستخدام خلايا 17-937 وسلالة خلية بشرية وحيدة النواة الي أبدت الاحتواء على كمية كبيرة من ‎PDE IV‏ لتقييم نشاط تثبيط ‎PDE IV‏ في خلايا سليمة؛ تم تحضين ‎incubated‏ ‎Ws‏ 17-937 غير متباينة ‎"٠١(‏ خلية/أنبوبة تفاعل ‎(LB‏ بتركيزات مخلفة و ‎٠٠١١-١‏ ‏10 ميكرو مولار) من ‎SAL PDE waits‏ دقيقة واحدة و١‏ ميكرو مولار بروستا جلاندين ‎Bp‏ ‏لمدة 4 دقائق إضافية. بعد خمس دقائق من بدء التفاعل» تم تحليل الخلايا بواسطة إضافة ‎perchloric acid‏ 0 ,11 وتمت معادلة الأس الهيدرو جين ‎(pH)‏ بواسطة إضافة ‎potassium‏ ‎١ carbonate‏ مولار وتم تقييم محتوي ‎CAMP‏ بواسطة ‎RIA‏ تم شرح أسلوب عام ‎odd‏ ‏التجربة في :- ‎Brooker et al., Radioimmunassay of cyclic AMP and cyclic GMP., Adv.
Cyclic Y.‏ ‎Nucleotide Res., 10:1-33, 1979‏ لقد أظهرت مركبات الأمثلة العاملة كما هي مشروحة في هذه البراءة للصيغة )1( أو ‎A)‏ ‎ECs‏ إيجابية في المدي ميكرو مولار في التقييم السابق . ‎ory‏

Claims (1)

  1. ‎١ -‏ - عناصر ‎Ld‏ ‎-١ ١‏ مركب من الصيغة (0):- ‎Z 0‏ إل ‎RX;‏ ‏وخ ‏م( ‎X‏ ‎X3‏ ‎Y‏ حيث:- ¢ لج عبارة عن ‎«(CRs Rs)Rs‏ حيث قد تكون ‎alkyl moities‏ بها استبدال اختياري ° بواسطة ‎halogen‏ واحد أو أكثر» و ‎RT‏ عبارة عن صفرء و ل يتم بصورة مستقلة اختيار ‎Ry‏ ومع من ‎hydrogen‏ أو م ‎calkyl‏ و ‎Rs A‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎methyl‏ « أو ‎aryl‏ ¢ أو ‎aryl‏ به استبدال ¢ أو ‎aryloxy 9‏ بم ‎calkyl‏ أو ‎aryloxy‏ ير ‎alkyl‏ به اسستبدال بواسطة ملقطل أو ‎indanyl ٠٠‏ ¢ أو ‎indenyl‏ ¢ أو بج ‎polycycloalkyl‏ ¢ أو ‎tetrahydrofuranyl‏ ¢ أو ‎furanyl ٠١‏ ¢ أو ‎tetrahydropyranyl‏ ¢ أو ‎pyranyl‏ ¢ أو ‎tetrahydrothienyl‏ ¢ أو ‎thienyl VY‏ ¢ أو ‎tetrahydrothiopyranyl‏ ¢ أو ‎thiopyranyl‏ ¢ أو مين ‎cycloalkyl‏ ¢ ل أو ‎cycloalkyl Cas‏ يحتوي على رابطة أو إثنين غير مشبعة» حيث قد يكون ‎cycloalkyl \ ¢‏ والشقوق الحلقية ‎heterocyclic moieties‏ غير المتجانسة بما استبدال ‎\o‏ اختياري بواسطة ‎١‏ إلى ‎methyl groups ١‏ أو ‎ethyl group‏ واحدة أي ‎X‏ عبارة عن ‎(YR;‏ أو ‎halogen‏ ¢ أو ‎(nitro‏ أو ‎«(NR4R;‏ أو ‎formyl amine‏ « و ‎NY‏ 7 عبارة عن © أو م (8)0» و ‎m' YA‏ عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو تو ‎X, VA‏ عبارة عن © أو يلل و ‎oy)‏
    - AY - ‏أو ع أو‎ hydrogen ‏جد عبارة عن‎ Y. ‏استبدال اختياري‎ W—CH, CH; ‏من و15©-أو‎ Ry ‏يتم بصورة مستقلة اختيار‎ 0 7١ ST ‏واحد أو‎ halogens ‏بواسطة‎ YY 4 ‏عبارة عن صفر إلى‎ 8 YY ‏و‎ «CN ‏عبارة عن‎ Ry Y¢ (NOR;s ‏أر‎ (NORy; sl calkenyl ‏من‎ Rs Ry CN sl (NR; ‏7عبارة عن مه أر‎ Yo ‏أو‎ (NCN ‏أو‎ (NN ‏بط‎ Rys ‏أو‎ (NN Rs Rus ‏أن‎ ¢ alkenyl ‏من‎ Rs ‏بع‎ CON of Y1 ‏عبارة عن-2-01,3‎ =Z ‏أو‎ (NNRg © (S) NRg ‏أو مب‎ (NN Rg © (O) NRg ‏من‎ YV diethylthio i » dimethylthio ketal sf ¢ 2-(1,3-dithilolane) sf cdithiane) ~~ YA 2-(1,3- ‏أو‎ ¢ 2(1,3-dioxane) ‏أو‎ ¢ 2-(1,3-dioxolane) ‏أو‎ ¢ ketal 5 ‏و‎ © diethy ketal i (dimethyl ketal sf ¢ oxathiolane) ٠ Rip ‏حيث تكون المجموعة‎ alkyl Cig ‏أو‎ (CR 4 Rs)q Riz ‏عبارة عن‎ 87 7١ ‏به‎ alkyl Crp ‏استبدال اختياري مرة واحدة أو اكثر بواسطة‎ Walkyl Crs YY ‏به استبدال اختياري‎ alkyl Cr ‏بواسطة‎ ST ‏استبدال اختياري مرة واحدة أو‎ YY —NO, ‏أر وت أو‎ «=Br sl =F sf ¢ fluorines ‏بواسطة واحد إلى ثلاث ذرات‎ ve - ‏أو‎ «CN ‏رفوه أر يفك أن‎ Rs ‏أر‎ <-C(O)Rs sl ‏ميات‎ Ry; sf (Si(Ry)s of ¢ Yo NRig C(O)NRig si -OC(O)Rs ‏أر‎ ¢-OC(O)NRio Rut ‏أر‎ «C(ONRyo ‏نيا‎ 1 - ‏أ نوع يعد أو‎ «NRjC(O)ORy sf ‏كرمع‎ 8 Ry YV ‏أر معد‎ -CNCN) SRy ‏أر‎ -CONCN)NR;p ‏لسسع ابي‎ TA ‏عاك أر‎ S(0)2 Rs sl ‏ريت كته مقت‎ si «CCONCN)SRy 4 ‏أر‎ ¢NRjp C(O)C(O)Ryo ‏عاك أن‎ C(O)C(O)NRjo ‏دي‎ sl ¢-S(O) m' Ry 8 ‏أو‎ ¢ triazolyl ‏أو‎ ¢ pyrazolyl ‏أو‎ ¢ oxazolyl ‏أو‎ ¢ imidazolyl ‏أو‎ ¢ thiazolyl 1 ‏و‎ + tetrazolyl ¢Y ‏أو ؟؛‎ ١ ‏عبارة عن صفر أو‎ » 4" ‏أو‎ » pyrimidyl sf )25 3- or 4-pyridyl) sf ¢ cycloalkyl C37 ‏عبارة عن‎ Rj, 4 ov
    ‎AY -‏ - ‎to‏ ض ‎pyrazolyl‏ ¢ أو ‎or 2-imidazolyl)‏ -1(« أو ‎thiazolyl‏ ¢ أو ‎triazolyl‏ ¢ أو ‎pyrrolyl‏ ‏3 ¢ أو ‎piperazinyl‏ ¢ أو ‎piperidinyl‏ ¢ أو ‎morpholinyl‏ « أو ‎furanyl‏ ¢ أو ‎or‏ -2( ‎thienyl) ty‏ -3 أو ‎or 5-thienyl)‏ -4(« أو ‎quinolinyl‏ « أو ‎naphthyl‏ ¢ أو ‎phenyl‏ ¢ ب ‎Ry‏ يختار بصورة مستقلة من ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎«Rg‏ و ‎Rs £9‏ عبارة عن ‎Rg‏ أو ‎«fluorine‏ و ‎Ry ©‏ عبارة عن ‎alkyl Cry‏ به استبدال اختياري بواسطة واحد إلى ثلاث ‎5١‏ لت ‎fluorines‏ ¢ ‎Ryo oy‏ عبارة عن ‎«ORs‏ أو ‎(Ri‏ ‎Ry oY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ » أو ‎alkyl Cig‏ به استبدال اختياري بواسطة واحد إلى ‎ot‏ ثلاث ذرات ‎fluorines‏ » أو عندما تكون ميا وري مثل ‎NR R11‏ فإنما قد ‎eo‏ تشكل سوياً مع ‎nitrogen‏ حلقة من * إلى ‎١‏ ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة 7 | متجانسة ‎heteroatom‏ إضافية واحدة على الأقل مختارة من © أو 17 أو ‎3S‏ ‎ov‏ وب عبارة عن ‎oxazolidinyl‏ ¢ و ‎oxazolyl‏ « أو ‎thiazolyl‏ ¢ أو ‎pyrazolyl‏ ¢ أو ‎triazolyl oA‏ ¢ أو ‎imidazolyl‏ «¢ أو ‎imidazolidinyl‏ ¢ أو ‎thiazolidinyl‏ ¢ أو ‎isoxazolyl 99‏ ¢ أو 201201 أو ‎thiadiazolyl‏ ¢ ويتم توصيل كل من هذه ‎٠‏ | الحلقات غير المتجانسة خلال ذرة ‎carbon‏ وقد تكون كل منها ليس بها استبدال ‎+١‏ أو بها استبدال بواسطة مجموعة أو بجموعتين ير ‎alkyl‏ و ‎Ruy TY‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ أو مع؟ أو عندما تكون ‎Riss Rs‏ مثل ‎NRgR14‏ >41 + قد تشكل سوياً مع ‎nitrogen‏ حلقة من © إلى ‎١‏ ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة 4 | متجانسة إضافية واحدة على ‎BY‏ مختارة من © أو 17 أو 5؛ 05 وبع عبارة عن ‎Rus‏ (0)ع؛ أر يتبعل ‎<C(0)‏ أر ‎¢S (0) Ry‏ أر مب ‎NR4‏ :)0( ق؛ 17 3 9 بشرط أن:- ‎fy TA‏ ) عندما تكون ‎Ry;‏ عبارة عن ‎N-pyrazolyl‏ «¢ أو ‎N-imidazolyl‏ ¢ أو ‎N-‏ ‎triazolyl 19‏ ¢ أو ‎N-piperidinyl + N-piperazinyl ¢ N-pyrrolyl‏ « أو ‎N-‏
    — م -
    ‎morpholinyl ٠٠‏ عندئذ و لا تكون ‎٠‏ و
    ‎١‏ ( ب ) ‎de‏ تكون 2 عبارة عن © » و عبارة عن ‎Ys YR,‏ عبارة عن 0 ؛ ‎YY‏ ويا عبارة عن ‎methyl‏ أو ‎ethyl‏ » و يل عبارة عن 0« ربج لا تكرث ‎methyl‏ ¢ ‎vy‏ أو أملاحها المقبولة صيدلانيا.
    ‎(I) ‏مركب من الصيغة‎ =X ١
    ‎0 0 RiX (R2)s X X3
    ‎Y‏ حيث:-
    ‎1-(CR4 Rs) C(O) O (CR4 ‏لجز عبارة عن بالمزية‎ ¢
    ‎(CRs 3} ‏ةبق‎ O(CR4 Rs)m Rs 3) ‏متك‎ C(O)NR4 (CRs Rs)mRs 0 halogens ‏بها استبدال اختياري بواسطة‎ alkyl moieties ‏حيث قد تكون‎ (Rs) Rg 1 3 ‏واحد أو اكش‎ Y
    ‎Rs A‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎methyl‏ ¢ أو ‎hydroxyl‏ ¢ أو ‎aryl‏ ¢ أو ‎aryl‏ به 9 استبدال بواسطة ‎halo‏ ¢ أو ‎aryloxy‏ من ‎alkyl‏ ¢ أو ‎alkyl Cy; aryloxy‏ به ‎٠١‏ استبدال بواسطة ‎halo‏ ¢ أو ‎indanyl‏ « أو ‎indenyl‏ ¢ أو ردج ‎polycycloalkyl‏ ¢ ‎١١‏ أو ‎tetrahydrofuranyl‏ ¢ أو ال أو ‎tetrahydropyranyl‏ ¢ أو ‎pyranyl‏ ¢ أو ‎tetrahydrothienyl VY‏ ¢ أو ‎thienyl‏ ¢ أو ‎tetrahydrothiopyranyl‏ ¢ أو ‎thiopyranyl‏ ¢ ‎VY‏ أو مت ‎cycloalkyl‏ ¢ أر ‎cycloalkyl Cag‏ بيحتوي على رابطة أو اثنين غير "" مشبعة» حيث قد يكون ‎cycloalkyl‏ والشقوق الحلقية ‎heterocyclic moieties‏ غير ‎٠‏ التجانسة بها استبدال اختياري بواسطة ‎١‏ إلى ¥ مجموعة ‎methyl‏ أو مبجموعات
    ‎ov
    ‎Ao -‏ ‎ethyl 7‏ واحدة ‎VY‏ بشرط أن:- ‎(H YA‏ عندما تكون ‎«hydroxyl Rg‏ تكون ‎m‏ عندئذ ‎CY‏ أو ‎١ V4‏ ب ) ‎bie‏ تكون ‎chydroxyl Re‏ تكون + عندئذ ؟ إلى © أو ‎Yo‏ (ج ‎Lae‏ تكون م عبارة عن ‎2-tetrahydropyranyl‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrothiopyranyl ١‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrofuranyl‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrothienyl‏ ¢ ‎YY‏ تكون « عندئذ ‎١‏ أو 7 أو ‎Op SS de (23) YY‏ م عبارة عن ‎2-tetrahydropyranyl‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrothiopyranyl Y¢‏ ¢ أو ‎2-tetrahydrothienyl sf ¢ 2-tetrahydrofuranyl‏ ¢ ‎Yo‏ تكون : عندئذ ‎١‏ إلى ى؛ 773 ١ه‏ ) عندما تكون « عبارة عن ‎my ١‏ عبارة عن صفر» تكون مج عندئذ ‎Yv‏ ليست ‎H‏ في ‎O(CR4 Rs)m Rs‏ ,و(ية بات و ‎X YA‏ عبارة عن ‎chalogen of (YR,‏ أو ¢ أو ‎formyl amine sf «NR4Rs‏ » و ‎YQ‏ <عبارة عن ‎50SO)m JO‏ © ل« عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو 7 و ‎X, vy‏ عبارة عن © أو ‎(NR;‏ و ‎xs TY‏ عبارة عن ‎JX of‏ ال يتم بصورة مستقلة اختيار ‎Ro‏ من ‎4—CH, CH; si-CH;‏ استبدال اختياري ‎Ye‏ بواسطة ‎halogens‏ واحد أو ‎5ST‏ « ‎٠‏ . 8 عبارة عن صفر إلى 4 ‎TY‏ و8 عبارة عن ‎JN‏ ‎TV‏ 7 عبارة عن هو أر ‎(NORg sf (NRy‏ أر ‎(NNRsRy‏ أر ‎sf (NCN‏ وت أو ‎(CRsCN YA‏ أر ‎«CRgNO;‏ أر ‎ORs‏ (قاعيقف ‎C(O) N Rg Rs sl‏ مقف ‎C (- sl‏ ‎«CN)NO, ~~ Y4‏ أر ‎C(O) ORs‏ رمف أر ‎C (O) NRg Rg‏ ممق ع ‎6٠‏ 2 عبارة عن ‎«<C(O)ORy4 of «C(Y)Ri4‏ أن ‎«C(Y')NRyo Ris‏
    ‎ov
    CAT ‏أر‎ <C(O)NRgNRC(O)Rs sl «C(NORg)Ry4 31 «CN sl ‏أبس ميقع‎ £3 CINR;)NR;s sf « ‏متسس‎ Ris ‏نعم أر‎ sf «C(O)NRgNRjoRis ~~ £Y ‏أو‎ ¢(2-, 4- or S-imidazolyl) sf <CONCN)SRs sl (Rg C (NCN) ‏تميقا‎ £Y (3- or 5-¢ (4 or S-triazolyl[1,2,3])s ‏دق)‎ 4- or S-pyrazolyl) 4 3-, 4- or 5- ‏أو‎ «(2-, 4- or ‏(اا5-0«820‎ «(5-tetrazolyl) ‏أو‎ «triazolyl[1,2,4]) to (2- ‏أو‎ ¢ (2-oxadiazolyl[1,3,4]) ¢«(3- or s-oxadiazolyl[1,2.4]) ¢ isoxazolyl) 7 (2-, 4, or 5-oxazolidinyl) sl ¢ (2-thiadiazolyl[1,3,4]) ‏أو‎ cthiadiazolyl[1,3,4]) ¢V ‏حيث قد‎ ((2-, 4-, or S-imidazolidinyl) ‏أو‎ »)2 4-, or S-thiazolidinyl) ‏أو‎ + £A ‏بها استبدال‎ heterocylic ring systems ‏تكون كل أنظمة الحلقات غير المتجانسة‎ 4 ْ ‏و‎ Rug ‏بواسطة‎ ST ‏احتياري مرة واحدة أو‎ °. ‏عبارة © أو 8» و‎ 7 oy Cis ‏أو‎ Rip; ‏حيث تكون المجموعة‎ alkyl ©: ‏أو‎ «(CR 4 Rs)q Riz ‏عبارة عن‎ Ry ov ‏به استبدال‎ alkyl Crp ‏استبدال اختياري مرة واحدة أو اكثر بواسطة‎ Us alkyl oY ‏به استبدال اختياري بواسطة‎ alkyl Cp ‏بواسطة‎ ST ‏اختياري مرة واحدة أو‎ of ‏أ «3- أو ©-» أو ,00<-» أو‎ «—F Jl ¢ fluorine ‏واحد إلى ثلاث مركبات‎ 00
    - ‏.وف أر مات أو 7©- أو‎ Rg sf «-C(O)Rgsl ‏وكات‎ Rip sl ¢Si(Re)y “NRiop ‏مستتارم‎ i -OC(O)Rs ‏أر‎ ¢-OC(O)NRio Rui sf <C(ONR;p ‏ني‎ oV - ‏أ‎ <NRjp C(O)Ri; sl ‏عاك‎ C(O)ORs sl ¢-NRjy C(ORy sl (Ry; ©A ‏قتف 3 معاد‎ SRy sf -CONCN)NRio Rui ‏أب‎ «<CONRio)NRjp Rip 4 S(O) ‏مك أب‎ S(O); Ro ‏أر‎ <-NR;g CNCN)NRyp Ry; sl «CNCN)SRy ٠ ¢ thiazolyl ‏بعتت أر‎ C(O)C(O)Ryo 8 ‏عت‎ C(O)C(O)NRyp ‏ريع‎ sf (Ry 1) ‏و‎ + tetrazolyl ‏أو‎ ¢ triazolyl ‏أو‎ ¢ pyrazolyl ‏أو‎ ¢ oxazolyl ‏أو 1110201 أو‎ 1y 7 ‏أو‎ ١ ‏عبارة عن صفر أو‎ AY ¢ pyrimidyl »)2-, 3- or 4-pyridyl) ‏أو‎ ¢ cycloalkyl ‏و عبارة عن بون‎ 1¢ ¢ pyrrolyl «¢ triazolyl «¢ thiazolyl « (1- or 2-imidazolyl) » pyrazolyl lo oY
    - AV -
    ‎or 3- thienyl) » furanyl » morpholinyl «¢ piperidinyl » piperazinyl 17 :‏ -2(«¢ ‎phenyl ¢ naphthyl « quinolinyl ¢(4- or 5-thienyl) lv‏ » و ‎TA‏ أو يتم بصورة مستقلة اختيار ‎Ry‏ من ¢ أو ‎Ro‏ و ‎Rg 14‏ عبارة عن ‎Rs‏ أو ‎«fluorine‏ 3 ‎Ry Ve.‏ عبارة عن ‎alkyl Cra‏ به استبدال اختياري بواسطلة واحد إلى ثلاث ذرات الا ‎fluorine‏ ¢ نف ‎Ryo‏ عبارة عن ‎«ORs‏ أو ‎Ri‏ ‎Ry VT‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ » أو ‎alkyl Cra‏ به استبدال اختياري بواسطة واحد إلى 4 | ثلاث ذرات ‎fluorine‏ » أو عندما تكون وي وري مثل :نو:118 فإنما قد ‎ve‏ تشكل سوياً مع ‎nitrogen‏ حلقة من * إلى ‎١‏ ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة - متجانسة إضافية واحدة على الأقل مختارة من © أو ‎IN‏ 8» و ‎vv‏ ون عبارة عن ‎oxazolidinyl‏ » و ‎pyrazolyl « thiazolyl ¢ oxazolyl‏ ¢ ‎isoxazolyl « thiazolidinyl «¢ imidazolidinyl » imidazolyl «¢ triazolyl YA‏ ¢ ‎thiadiazolyl © oxadiazolyl | V4‏ » ويتم توصيل كل من هذه الحلقات غير المتجانسة ‎A‏ خلال ذرة كربون وقد تكون كل منها ليس بها استبدال أو بما استبدال بواسطة ‎AN‏ مجموعة أو ججموعتين ‎calkyl Crp‏ و ‎AY‏ مدآ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎(Ry‏ أو عندما تكون ‎Riss Rs‏ مثل 4 ‎LAL NRgR‏ ‎AT‏ قد تشكل سوياً مع ‎nitrogen‏ حلقة من © إلى ‎١‏ ذرات تحتوي اختيارياً على ذرة 4 متجانسة إضافية واحدة على الأقل مختارة من © أو ‎N‏ أو ‎S‏ ‎Ao‏ ونع عبارة عن من ‎«C(O)‏ أر مشعلا (م)ى أر بي() ‎¢S‏ أن ‎¢S (0)2 NRs Ris‏ ‎AT‏ 3 ‎AY‏ بشرط أن:- ‎AA‏ (و ) عندما تكون دب عبارة عن ‎N-pyrazolyl‏ « أو ‎N-imidazolyl‏ «¢ أو ‎N-‏ ‎triazolyl AQ‏ ¢ أو ‎N-pyrrolyl‏ ¢ أو ‎N-piperazinyl‏ ¢ أو ‎N-piperidinyl‏ ¢ أو ‎N-morpholinyl 9‏ » عندئذ لا تكون ‎١ q‏ أو
    ‎oY
    - AA -
    )4 (ز) ‎Lae‏ تكون 27 عبارة عن من ‎C(O) O‏ حيث ‎Ris‏ عبارة عن ‎alkyl‏ 1016 ‎AY‏ ويك عبارة عن ‎RX; dis (CN‏ لا تكون ‎Xy alkoxy C1-C3‏ لا تكون ‎halogen 8‏ أو ‎methoxy‏ أو ‎ethoxy‏ أو ‎methylthio‏ أو ‎ethylthio‏ ¢
    4 | أو أملاحها المقبولة صيدلانياً.
    ‎١‏ *- مركب طبقا لعنصر الحماية ‎)١(‏ حيث
    ‎)3- or 4- ‏أو‎ ¢ polycycloalkyl ‏أن دج‎ ¢ cycloalkyl C46 ‏عبارة عن‎ Ry Y ‏به‎ alkyl ‏ب‎ «benzyl «¢ tetrahydrofuran-3-yl ‏الإوصعطم أو‎ ¢cyclopentenyl) (CHy)is ‏واحدة أو أككس أن‎ fluorine ‏استبدال اختياري بواسطة ذرة‎ 8 ‏ولتت أر‎ OH ¢(CHy)15 ‏مت0اه‎ 02 CHs <C(O)O(CH)o2 ‏يتنه‎ ©
    ‎«formyl amine ‏أو‎ «NR4Rs ‏أو‎ ¢ nitro sl ¢ halogen ‏أو‎ YR; ‏عبارة عن‎ X 1 S(O) ‏عبارة عن © أو‎ 7 7
    ‎OX ‏أو‎ ١ ‏عبارة عن صفر أو‎ « A
    ‏9 و عبارة عن © أو وعل1 » أو
    ‎Ve‏ يتم بصورة مستقلة اختيار ‎Ry‏ وي من ‎hydrogen‏ أو ‎Zz. alkyl Cia‏ عبارة عن د ‎¢O‏ معت ‎(NORs‏ بقعت ‎(CRgNO; sl (CR¢CN (C(-CN); (NCN‏ ‎VY‏ مئان ‎«C (-CN)NO; «CRs C(O) N Rg Rg «CR3C(O)‏
    ‎3 «C(-CN) C(O)NRgRg «C(-CN) C(O) ‏مئان‎ VY
    ‎«C(NR10)NRo Ris <C(Y')NRjo Ris <C(O)ORy4 ‏عبارة عن 754 أو‎ 7 \¢ «C(O)NRsNRoR14 (C(O)NRgNR3C(O)Rs «C(NORs)R14 «CN Vo «C(NR;s))NRs Rg C (NCN) NRjoRi4 ‏مكلار ل‎ Ris ¢C(NORi4)Rsg 1 )4- or 5-¢(3-, 4- or S-pyrazolyl) «(2-, 4- or S-imidazolyl) «C(NCN)SRy VV (2-, 4- or 5- «(5-tetrazolyl) «(3- or S5-triazolyl[1,2,4]) «triazolyl[1,2,3]) VA (2- «(3- or 5-oxadiazolyl[1,2,4]) <(3-, 4- or S-isoxazolyl) coxazolyl) ٠ (2-, 4, «(2-thiadiazolyl[1,3,4]) «(2-thiadiazolyl[1,3,4]) <oxadiazolyl[1,3,4]) Yo
    - AQ -
    «(2-, 4-, or 5-imidazolidinyl) «(2-, 4-, or 5-thiazolidinyl) ‏تف‎ 5-oxazolidinyl) YA ‏حيث قد تكون كل أنظمة الحلقات غير المتجانسة بها استبدال اختياري مرة‎ YY ‏بواسطة ير و‎ ST ‏واحدة أو‎ ‎Y¢‏ لا عبارة 0 أو 5 و
    ‎Cis 3 Rip ‏حيث تكون المجموعة‎ alkyl Crs ‏أو‎ -(CR 4 Ro)Riz ‏بع عبارة عن‎ Yo ‏به استبدال‎ alkyl Cra ‏استبدال اختياري مرة واحدة أو اكثر بواسطة‎ We alkyl Y ‏به استبدال اختياري بواسطة‎ alkyl Cr ‏اختياري مرة واحدة أو أكثر بواسطة‎ YY - ‏اوح يونت ولتق‎ «Br «=F «¢ fluorines ‏واحد إلى ثلاث مركبات‎ YA -¢-C(O)NR1s Rn «-CN -ORg ¢-CO; Rg «-C(O)Rs ¢<NRjg Ri A - ‏متك أر رازم وبتك‎ C(O)NRyo Ri; ¢-OC(O)Rs ¢OC(O)NRjg ‏ربق‎ Y -C(NCN)NR;p «-C(NRjg)NR;o ‏مكلا مقرو مكلك ينك‎ C(O)ORy 7 ‏مك‎ C(NCN)NRyo ‏ري‎ «-NRjp ‏مع01005‎ sf -C(NCN) SRy sf ‏انف‎ TY NR; «NRjp C(O)C(O)NRjo ‏دي‎ ¢S(O)m Ry ¢NRjo S(O) Ro 7 triazolyl « pyrazolyl « oxazolyl ¢ imidazolyl « thiazolyl ¢C(O)C(O)Rio Yi ‏و‎ ¢ tetrazolyl « Yo
    ‎7 ‏أو‎ ١ ‏و عبارة عن صفر أو‎ ١
    ‎(1- or 2- ‏أو‎ «(2-, 3- or 4-pyridyl) ¢ cycloalkyl ‏ينع عبارة عن بر‎ TV (4- or 5- «(2- or 3- thienyl) » morpholinyl ¢ piperazinyl <imidazolyl) YA ‏و‎ «phenyl ‏أو‎ ¢ thiazolyl) Ya
    ‏¢ يتم بصورة مستقلة اختيار ‎Rg‏ من 60ع00:08ر 1‏ أو ‎Ry‏ و
    ‎Rs 3‏ عبارة عن ‎Rg‏ أو ‎fluorine‏ » و
    ‎EY‏ وم عبارة عن ‎alkyl Cig‏ به استبدال اختياري بواسطة واحد إلى ثلاث ذرات ‎fluorine ty‏ ¢ ‎Ryo ¢¢‏ عبارة عن ‎«ORs‏ أو ‎«Ri‏ ‎Rip £0‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ » أو ‎alkyl Cig‏ به استبدال اختياري بواسطة واحد إلى
    ‎oY
    - 8.0
    1 ثلاث ذرات ‎fluorine‏ ¢ أو عندما تكون ‎Rio‏ وري مثل ‎NRyRi;‏ فإنما قد ‎Lv‏ تشكل سوياً مع ‎nitrogen‏ حلقة من * إلى ‎١‏ ذرات تحتوى اختيارياً على ذرة ‎EA‏ متجانسة إضافية واحدة على الأقل مختارة من © أو 11 أو ‎S‏
    ‎Ris 8‏ عبارة عن ‎oxazolidinyl‏ » و ‎triazolyl » pyrazolyl ¢ thiazolyl ¢ oxazolyl‏ ‎oxadiazolyl ¢ isoxazolyl طنم20انةتصإلا‎ ¢ imidazolidinyl ¢« imidazolyl » 9‏ ¢ ‎5١‏ 01 » ويتم توصيل كل من هذه الحلقات غير المتجانسة خلال ذرة ‎carbon oY‏ وقد تكون كل منها ليس بها استبدال أو 4 استبدال بواسطة بجموعة أو ‎oy‏ بجموعتين ‎alkyl Ci‏ ¢
    ‎Rig - 4‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ » أو ‎(Ry‏ أو عندما تكون ‎Rigg Rg‏ مثل ‎WL NRsR14‏ 00 قد تشكل سوياً مع ‎nitrogen‏ حلقة من © إلى 7 ذرات تحتوى اختيارياً على ذرة 01 متجانسة إضافية واحدة على الأقل مختارة من © أو 37 أو ‎S‏
    ‎ov‏ بشرط أن:
    ‎¢ N-pyrrolyl ¢ N-triazolyl للتسنةمعمارا ‏عندما تكون وب عبارة عن‎ oA ١ ‏عندئذ لا 0555 و‎ « N-morpholinyl « N-piperazinyl 09
    ‏| أو أملاحها المقبولة صيدلانيا.
    ‎١‏ 0 4- مركب طبقاً لعنصر الحماية (3) حيث:
    ‎(NN ‏يب‎ R;s «NN Rs Ris (NOR;s ‏يبكولل‎ ¢ NR; ¢ NCN ‏عبارة عن م‎ 7 Y ¢ dimethylthio ketal ‏أو‎ «dimethyl ketal Y
    ‎X ¢‏ عبارة عن ‎YR,‏ و عبارة عن ‎oxygen‏
    ‎« <CH,CHF, sf « _ CHF, sl ‏رتم‎ sf ‏عبارة عن ارطع‎ R, °
    ‏1 2 عبارة عن م أر ‎(NOR‏
    ‎—-(CHa)o2 ‏عبارة عن ب021(.2) - (انرمور«تماعسنو)ي يو(و01)-(اتناماعن)؟‎ Ry ‏ل‎ ‎«(2-, 3- or 4-pyridyl) ‏يو(يق0)-‎ ¢ (cyclohexyl) ‏يولوي0)-‎ ¢(cyclopentyl A (CHp), + (4 -morpholinyl) (CH), + (2-imidazolyl) (CHy):- 9
    ‎ov
    (CH2)o-2 ( 4-thiazolyl) (CHj)12 «(2- thienyl) (CHz)1.» ¢(piperazinyl) \ ‏استبدال ؛ و‎ Le ‏ليس بها استبدال أو‎ (phenyl) ١ nitrogen o> ‏مع‎ Use —NR1R 11 ‏وري 3 الشق‎ Rio ‏عندما تشكل‎ VY 2-(Rg)- ¢ l-imidazolyl 055 ‏ذرات‎ ١ ‏الى يتم توصيلها إليها حلقة من 0 إلى‎ VY 2-triazolyl © 1-triazolyl ¢ 3-(Rg)-1-pyrazolyl ¢ 1-pyrazolyl > l-imidazolyl ٠١ 5-(Rg)-2- ¢ 5-( Rg)-1-tetrazolyl « 5-(Rg)-2-triazolyl + 5- ‏1-12076-(و6)‎ \o ‏أو‎ ¢ piperazinyl » morpholinyl ¢ 2-tetrazloyl ¢ l-tetrazolyl ¢ tetrazolyl ١ . pyrrolyl ‏و‎ ¢ 4-(Rg)-1-piperazinyl VY ا وعندما تشكل ‎Rs‏ وين في الشق 4 ‎U yw —NRgR‏ مع ذرة ‎nitrogen‏ الي يتم ‎٠‏ توصيلها إليها حلقة من © إلى ‎١‏ ذرات تكون ‎l-imidazolyl‏ ¢ و ‎1-pyrazolyl‏ ¢
    ‎Yo.‏ و ‎l-triazolyl‏ ) و ‎2-triazolyl‏ »+ و ‎1-tetrazolyl‏ + و ‎2-tetrazolyl‏ + و ‎morpholinyl ١١‏ » و ‎piperazinyl‏ و ‎.pyrrolyl‏ carbon ‏أو‎ nitrogen ‏كل حلقة قد تكون مستبدلة؛ حسب ما هو متاح‎ Co YY 4-(R7)-1- ‏و‎ ¢ 2-(Ry)-1-imidazolyl ‏والذي هو عبارة عن»‎ Ry ‏بواسطة الشق‎ YY 4-(R7)-1- ‏»و‎ 3-(Ry)-1 pyrazolyl ‏و‎ ¢ 5-(Ry)-1-imidazolyl ‏و‎ » imidazolyl ‏ع‎ ‎5-(R7)-2-triazol ‏و‎ ¢ 4-(R7)-2-triazolyl ‏و‎ ¢ 5-(Rs)-1-pyrazolyl ‏و‎ ¢ pyrazolyl Yo ‏و‎ ¢ 5-(Ry)-1-tetrazolyl ‏و‎ ¢ 5-(R7)-1-triazolyl ‏و‎ «¢ 4-(Ry)-1-triazolyl ‏و‎ «¢ 1 .5-(Ry)-2tetrazolyl Yv (4- or 5- «(3-, 4- or 5-pyrazolyl) ¢ (2-, 4- or 5-imidazolyl) ‏عبارة عن‎ (Riz YA (2-, 4- or 5- «(5-tetrazolyl) » (3- or 5-triazolyl[1,2,4]) «¢ triazolyl[1,2,3]) Ya «(3- or S-oxadiazolyl[1,2,4]) «(3-, 4- or S-isoxazolyl) <oxazolyl) Ye. ¢(2-, 4-, or S5-thiazolyl) ‏أو‎ ¢ 2-thiadiazolyl[1,3,4]) (2-oxadiazolyl[1,3,4]) 7 (2-, 4-, or 5- ‏أو‎ (2-, 4- or 5-thiazolidinyl) ¢ (2-, 4-, or 5-oxazolidinyl) 7 .imidazolidinyl) YY oY cyclopropyl -CH, ‏لعنصر الحماية (4) حيث ب عبارة عن‎ Gb ‏م ركب‎ =o ١
    (cyclopentenyl ‏أو ”أو 3 -أو‎ ¢ cycloalkyl ‏أو مين‎ cycloalkyl ‏أو دون‎ Y .0 ‏عبارة عن‎ Z ‏و‎ » methyl ‏عبارة عن‎ Ray 7
    ‎١‏ 0 +- مركب ‎Gb‏ لعنصر الحماية )1( حيث
    ‎Cas 3) ¢ cycloalkyl Css-CH, sf ¢ cyclopropyl ‏ب عبارة عن يل6-‎ Y
    ‎Lo) « cycloalkyl Y‏ دجن ‎polycycloalkyl‏ ¢ أو ) -أو ¢ ‎«(cyclopentenyl—‏ أو ‎phenyl ¢‏ ¢ أو ‎tetrahydrofuran-3-yl‏ ¢ أو ‎benzyl‏ ¢ أو ‎alkyl Cia‏ به استبدال © اختياري بواسطة ‎C(O)O(CHa)oz CH;‏ متك !3 02 ‎(CHy)13 O(CHz)‏
    ‎«CH; 1‏ أو ‎«(CHz)zs OH‏ أو ذرة ‎fluorine‏ واحدة أو أكثر» أو
    ‏لا ‎X‏ عبارة عن ‎(YR,‏ أو ‎halogen‏ « أو ‎nitro‏ ¢ أو متبقعتل أو ‎formyl amine‏ «
    ‎Y A‏ عبارة عن ‎O‏ أو أم(0) 8؛
    ‏4 « عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ‎X‏
    ‎٠١‏ يكز عبارة عن 0 أو بعل أو
    ‎Z ١١‏ عبارة عن 0< ‎(NNRRg (NORs (NRy‏ تله ‎(C(-CN);‏ ليت أو ‎«CRsNO; ١١‏ يناه ‎N Rg Rg «CRgC(0)‏ رف متف ‎«C (-CN)NO;‏ ‎VY‏ مئان ‎«C(-CN) C (O)NRgRg «C(-CN) C(O)‏ 3
    ‎٠١‏ 20 عبارة عن ‎(C(Y)R1a‏ أر ‎Ris «C(O)OR14‏ متت ‎Ris‏ ميته ‎«CN Ve‏ متارمعوي00ن ‎¢C(O)NRgNR3C(O)Rs‏ يبت تلامبقلارم) متالمتمل/07 ‎CONCN)SRy «C(NR;4)NRg Rg C (NCN) NR oR 14 «C(NRg)NRio Rig ١‏ -4,-2( ‎or 5- ¢ )4- or 5-triazolyl[1,2,3])¢(3-, 4- or 5-pyrazolyl) ¢ or 5-imidazolyl) VV‏ -3( ‎or 5-¢2-, 4- or 5-oxazolyl) «(S-tetrazolyl) ctriazolyl[1,2,4]) YA‏ 4 ,-3( ‎«(2-oxadiazolyl[1,3,4]) «(3- or 5-oxadiazolyl[1,2,4]) <isoxazolyl) Ya‏ -2( ‎or 5-oxazolidinyl) «(2-thiadiazolyl[1,3,4]) thiadiazolyl[1,3,4]) AK‏ ,4 ,-2(« ,-2( ‎or S-imidazolidinyl) 4-, or S-thiazolidinyl) | 7١‏ ,-4 ,+2( حيث قد تكون كل ‎ov‏
    دسو -
    ‎YY‏ أنظمة الحلقات غير المتجانسة ‎Us‏ استبدال اختياري مرة واحدة أو ‎ST‏ بواسطة ‎Ruy Yy‏ و
    ‏4 | عبارة عن © أو 8 و
    ‎Crs ‏أو‎ Riz ‏حيث تكون المجموعة‎ alkyl Cris ‏أو‎ «(CR 4 Rs)gRiz ‏بع عبارة عن‎ Yo ‏به استبدال‎ alkyl Cp ‏بها استبدال اختياري مرة واحدة أو اكثر بواسطة‎ alkyl ‏روي‎ ¢—Cl ‏اج عوك‎ «¢ fluorines ‏اختياري واحد إلى ثلاث مركبات‎ YY - ‏مقافت لست ريق مبكتار)-‎ ¢-CO; Rg ¢«-C(O)Rs ‏ايا مكلك‎ ¢Si(Ra)s YA - ‏وبتك‎ C(O)Ry1 3 ‏عات‎ C(O)NR;g Ry; -OC(O)Rs <OC(O)NRyp ‏دي‎ Yd «-C(NCN)NR jo Rj; «-C(NRy0)NRjo ‏ريق‎ ¢-NRjo C(O)R13 ‏مكلا‎ C(O)ORy 74 NRjo NR; 01001 Ri; ‏ريتك‎ C(NCN)SRs sf -C(NCN) ‏أر معة‎ ¥\ ‏وك‎ C(O)C(O)R1o <-NRio C(O)C(O)NRio ‏ماق يي‎ Ro S(O) Ry YY ¢ tetrazolyl « triazolyl «¢ pyrazolyl ‏ب‎ oxazolyl ¢ imidazolyl « thiazolyl 7" , 4
    ‎Yo‏ » عبارة عن صفر أو ‎١‏ أو ؟؛
    ‎))1- or 2-imidazolyl) ‏أو‎ )2-, 3- or 4-pyridyl) ¢ cycloalkyl ‏دبا عبارة عن جين‎ 71 ‏أو‎ ¢ (4- or S-thiazolyl) ¢(2- or 3- thienyl) ¢ morpholinyl ¢ piperazinyl Yv ‏و‎ «phenyl YA
    ‎V4‏ يتم بصورة مستقلة اختيار ‎Rg‏ من ‎hydrogen‏ » أو ‎(Rg‏ و
    ‎Rg ¢‏ عبارة عن ‎Rg‏ أو ‎fluorine‏ « و
    ‏)£1 و6 عبارة عن ‎alkyl Cig‏ به استبدال اختياري بواسطة واحد إلى ثلاث ذرات ‎fluorine ey‏ ¢ ‎Rig YF‏ عبارة عن ‎(Ry; 3 <ORg‏
    ‏م ‎Ry‏ عبارة عن ‎hydrogen‏ » أو ‎alkyl Cig‏ به استبدال اختياري بواسطة واحد إلى $0 ثلاث ذرات ‎fluorine‏ ¢ أو عندما تكون ‎Rio‏ ورب مثل ربكوي118 فإنما قد تشكل سوياً مع ‎mitrogen‏ حلقة من 0 إلى ‎١‏ ذرات تحتوى اختيارياً على ذرة
    S ‏مختارة من © أو 17 أو‎ PY ‏متجانسة إضافية واحدة على‎ EV
    ¢ triazolyl « pyrazolyl ¢ thiazolyl ¢ oxazolyl 3 ¢ oxazolidinyl ‏عبارة عن‎ Ris IN « oxadiazolyl «¢ isoxazolyl «¢ thiazolidinyl © imidazolidinyl » imidazolyl 8 ‏ويتم توصيل كل من هذه الحلقات غير المتجانسة خلال ذرة‎ » thiadiazolyl | ٠ ‏أو‎ ae sez ‏وقد تكون كل منها ليس بها استبدال أو بما استبدال بواسطة‎ carbon ©) ¢ alkyl ‏بجموعتين ير‎ oY
    ‎oY‏ مدآ عبارة عن ‎hydrogen‏ ¢ أو ‎(Ry‏ أو عندما تكون ‎NRgR 4 Jee Riss Rg‏ فإما ‎og‏ قدتشكل سوياً مع ‎nitrogen‏ حلقة من © إلى ‎١‏ ذرات تحتوى اختيارياً على ذرة 00 متجانسة إضافية واحدة على الأقل مختارة من © أو ‎S JN‏
    ‎on‏ بشرط أن:
    ‎N- « N-pyrrolyl ¢ N-triazolyl » N-imidazolyl ‏عبارة عن‎ Ri ‏عندما تكون‎ ov ٠ ‏عندئذ لا تكون‎ « N-morpholinyl » piperazinyl oA
    ‎xX‏ أو أملاحها المقبولة صيدلانيا.
    ‎-١/ ١‏ م ركب ‎db‏ لعنصر الحماية )1( حيث:
    ‎Jf NNRRis ‏أر علط أر‎ NOR;s ‏ينطولا أر‎ sf NR; sf (NCN ‏أر‎ © Y .dimethylthio ketal | dimethyl ketal ¥
    ‎X 3‏ عبارة عن ‎YR;‏ و77 عبارة عن ‎oxygen‏ ¢ أو
    ‏° يع[ عبارة عن ‎methyl‏ » أو ‎«CF;‏ أو ‎«_CHF,‏ أو ‎_CH,CHF,‏ » أو
    ‎-(CHa)o. «(cyclobutyl)=(CHz)o-2 ¢(cyclopropyl)—(CHz)i2 ‏عبارة عن‎ Ry 1 «(2-, 3- or 4-pyridyl) (CH;)o2 <(cyclohexyl) -(CHas)o2 ¢(2cyclopentyl Y 4-) (CHy). ¢ (4- morpholinyl) (CHa), «(2-imidazolyl) (CHa): A (CHz)o-2 (4-thiazolyl) (CHa) ¢(2-thienyl) (CHy)1-2 «(piperazinyl 9 ‏ليس بها استبدال أو بها استبدال » و‎ (phenyl) | ٠
    ‎nitrogen ‏مع ذرة‎ Use — NR GR, , ‏ورب 3 الشق‎ Ryo ‏عندما تشكل‎ VA
    ‎ov
    - ‏و9‎ ‎2-(Rg)- ¢ l-imidazolyl ‏ذرات تكون‎ ١ ‏الى يتم توصيلها إليها حلقة من 0 إلى‎ \Y 2-triazolyl + 1-triazolyl ¢ 3-(Rg)-1-pyrazolyl ¢ 1-pyrazolyl ¢ l-imidazolyl \Y 5-(Rg)-2- ¢ 5-( Rg)-1-tetrazolyl «¢ 5-(Rg)-2-triazolyl + 5- (Rg)-1-triazolylc V¢ ‏؛ أو‎ piperazinyl ١ morpholinyl ¢ 2-tetrazloyl «¢ {-tetrazolyl ¢ tetrazolyl Vo ‏في النضسق‎ Ria Rg ‏وعخحدما تشكل‎ . pyrrolyl ‏و‎ ¢ 4-(Rg)-1-piperazinyl 1 ‏ذرات‎ ١ ‏الي يتم توصيلها إليها حلقة من © إلى‎ nitrogen ‏مع ذرة‎ User NRgR 14 ‏لفل‎ ‎1- ‏و‎ » 2-triazolyl ‏و‎ ¢ 1-triazolyl ‏و‎ » 1-pyrazolyl ‏و‎ ¢ 1-imidazolyl ‏ا تكون‎ .pyrrolyl s piperazinyl ‏و‎ » morpholinyl ‏و‎ ¢ 2-tetrazolyl ‏و‎ ¢ tetrazolyl V4 carbon ‏أر‎ nitrogen ‏حيث كل حلقة قد تكون مستبدلة؛ حسب ماهو متاح‎ Y. 4-(R7)-1- ‏و‎ ¢ 2-(Ry)-1-imidazolyl ‏والذي هو عبارة عن‎ Ry ‏بواسطة الشق‎ 7١ ‏1-(بم)-3 »و -1-(ب)-4‎ pyrazolyl ‏و‎ » 5-(Ry)-1-imidazolyl ‏و‎ » imidazolyl YY 5-(R7)-2-triazol ‏و‎ ¢ 4-(R7)-2-triazolyl ‏و‎ ¢« 5-(Rs)-1-pyrazolyl ‏و‎ » pyrazolyl YY ¢ 5-(R;)-1-tetrazolyl ‏و‎ ¢ 5-(R7)-1-triazolyl ‏و‎ ¢ 4-(Rs)-l-triazolyl ‏و‎ » Y¢ 5-(Ry)-2tetrazolyl ‏و‎ Yo (4- or 5- «(3-, 4- or 5-pyrazolyl) ¢ (2-, 4- or 5-imidazolyl) ‏دبعل عبارة عن‎ 1 (2-, 4- or 5- «(5-tetrazolyl) » (3- or S-triazolyl[1,2,4]) » triazolyl[1,2,3]) YY ¢ «3- or S-oxadiazolyl[1,2,4]) «(3-, 4- or 5-isoxazolyl) coxazolyl) YA «(2-, 4-, or 5-thiazolyl) ‏أو‎ « 2-thiadiazolyl[1,3,4]) » ‏([1|1,3,4إ2-0*8018201)‎ Ya (2-, 4-, or 5- ‏أو‎ (2-, 4-, or 5-thiazolidinyl) » (2-, 4-, or 5-oxazolidinyl) Yo. .imidazolidinyl) 7١ « cyclopropyl ‏عبارة عن ي03-‎ Ry ‏مركب طبقاً لعنصر الحماية (4) حيث‎ -8 ١ (cyclopentenyl ‏أو (- 7 أو ¢ -أو‎ ¢ cycloalkyl ‏أو مين‎ ¢ cycloalkyl Cs.6-C» Y .0 ‏عبارة عن‎ Z ‏و‎ » methyl ‏عبارة عن‎ Ry 7 ovr)
    ‎١‏ 8- 5 45 صيدلانية تتضمن كمية فعالة من مركب طبقا لعنصر الحماية )1( ‎Y‏ وسواغ مقبول صيدلانيا. ‎-٠ ١‏ تركيبة صيدلانية تتضمن كمية فعالة من مركب ‎lb‏ لعنصر الحماية )7( ‎Y‏ وسواغ مقبول صيدلانيا.
SA93140227A 1992-04-02 1993-09-29 مركبات مفيدة لعلاج أمراض الحساسية والأمراض الالتهابية SA93140227B1 (ar)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US86208392A 1992-04-02 1992-04-02
US96875392A 1992-10-30 1992-10-30

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA93140227B1 true SA93140227B1 (ar) 2005-12-26

Family

ID=27127666

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA93140227A SA93140227B1 (ar) 1992-04-02 1993-09-29 مركبات مفيدة لعلاج أمراض الحساسية والأمراض الالتهابية

Country Status (20)

Country Link
US (3) US5449686A (ar)
EP (2) EP0633775B1 (ar)
JP (1) JP3195353B2 (ar)
CN (2) CN1092407A (ar)
AT (1) ATE203159T1 (ar)
AU (2) AU3738393A (ar)
CA (1) CA2133337C (ar)
CY (1) CY2311B1 (ar)
DE (2) DE69328778T2 (ar)
DK (1) DK0636025T3 (ar)
ES (1) ES2158860T3 (ar)
GR (1) GR3036853T3 (ar)
IL (1) IL105219A0 (ar)
MA (2) MA22857A1 (ar)
MX (1) MX9301904A (ar)
NZ (1) NZ251176A (ar)
PT (1) PT636025E (ar)
SA (1) SA93140227B1 (ar)
SI (1) SI9300171A (ar)
WO (1) WO1993019748A1 (ar)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU225869B1 (en) * 1992-04-02 2007-11-28 Smithkline Beecham Corp Compounds with antiallergic and antiinflammatory activity and pharmaceutical compns. contg. them
GB9222253D0 (en) * 1992-10-23 1992-12-09 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9226830D0 (en) * 1992-12-23 1993-02-17 Celltech Ltd Chemical compounds
US5622977A (en) * 1992-12-23 1997-04-22 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted (aryl or heteroaryl) derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
GB9304919D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9304920D0 (en) * 1993-03-10 1993-04-28 Celltech Ltd Chemical compounds
US6323041B1 (en) * 1993-06-11 2001-11-27 Pfizer Inc. Screening novel human phosphodiesterase IV isozymes for compounds which modify their enzymatic activity
GB9312853D0 (en) 1993-06-22 1993-08-04 Euro Celtique Sa Chemical compounds
EP0727990B1 (en) * 1993-10-01 2001-06-13 Smithkline Beecham Corporation Compounds, compositions and treatment of allergies and inflammation
GB9326173D0 (en) * 1993-12-22 1994-02-23 Celltech Ltd Chemical compounds and process
ATE260911T1 (de) * 1993-12-22 2004-03-15 Celltech R&D Ltd Trisubstituierte phenyl-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung als phosphodiesterase (typ iv) hemmstoffe
US5786354A (en) * 1994-06-21 1998-07-28 Celltech Therapeutics, Limited Tri-substituted phenyl derivatives and processes for their preparation
US6245774B1 (en) 1994-06-21 2001-06-12 Celltech Therapeutics Limited Tri-substituted phenyl or pyridine derivatives
GB9412573D0 (en) 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412571D0 (en) * 1994-06-22 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
GB9412672D0 (en) * 1994-06-23 1994-08-10 Celltech Ltd Chemical compounds
US5922751A (en) * 1994-06-24 1999-07-13 Euro-Celtique, S.A. Aryl pyrazole compound for inhibiting phosphodiesterase IV and methods of using same
US5591776A (en) * 1994-06-24 1997-01-07 Euro-Celtique, S.A. Pheynl or benzyl-substituted rolipram-based compounds for and method of inhibiting phosphodiesterase IV
EP0799205B1 (en) * 1994-12-23 1999-09-08 Smithkline Beecham Corporation 1,4,4-(trisubstituted)cyclohex-1-ene derivatives as pde iv- and tnf-inhibitors
JPH10512552A (ja) * 1994-12-23 1998-12-02 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
EP0801566A4 (en) * 1994-12-23 1998-04-29 Smithkline Beecham Corp 4,4- (DISUBSTITUTED) CYCLOHEXAN-1-YLIDINE ACETATE MONOMERS AND RELATED COMPOUNDS
JPH10511391A (ja) * 1994-12-23 1998-11-04 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
WO1996019983A1 (en) * 1994-12-23 1996-07-04 Smithkline Beecham Corporation 4,4-(disubstituted)cyclohexan-1-ylidine acetate dimers and related compounds
JPH10511665A (ja) * 1994-12-23 1998-11-10 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−イリジンアセテート二量体および関連化合物
US6166041A (en) 1995-10-11 2000-12-26 Euro-Celtique, S.A. 2-heteroaryl and 2-heterocyclic benzoxazoles as PDE IV inhibitors for the treatment of asthma
GB9523675D0 (en) * 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US5767151A (en) * 1995-12-21 1998-06-16 Smithkline Beecham Corporation 3,3-(disubstituted) cyclohexan-1-ylidine acetate dimers and related compounds
US5900417A (en) * 1995-12-21 1999-05-04 Smithkline Beecham Corporation 1,3,3-(Trisubstituted)cyclohexanemonomers and related compounds
GB9526245D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9526246D0 (en) * 1995-12-21 1996-02-21 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6075016A (en) 1996-04-10 2000-06-13 Euro-Celtique S.A. 6,5-fused aromatic ring systems having enhanced phosphodiesterase IV inhibitory activity
GB9608435D0 (en) * 1996-04-24 1996-06-26 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JP4373497B2 (ja) 1996-06-19 2009-11-25 ローン−プーラン・ロレ・リミテツド 置換されたアザビシクロ化合物、ならびにｔｎｆおよびサイクリックａｍｐホスホジエステラーゼ産生の阻害剤としてのそれらの使用
GB9619284D0 (en) * 1996-09-16 1996-10-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9622363D0 (en) * 1996-10-28 1997-01-08 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9625184D0 (en) * 1996-12-04 1997-01-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
AU5330698A (en) * 1996-12-23 1998-07-17 Celltech Therapeutics Limited Fused polycyclic 2-aminopyrimidine derivatives, their preparation and their use as protein tyrosine kinase inhibitors
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9713087D0 (en) * 1997-06-20 1997-08-27 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB9914258D0 (en) 1999-06-18 1999-08-18 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
EP1202955A4 (en) * 1999-08-10 2004-02-11 Smithkline Beecham Corp 1,4-SUBSTITUTED 4,4-DIARYLCYCLOHEXANES
GB9924862D0 (en) 1999-10-20 1999-12-22 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6872382B1 (en) 2001-05-21 2005-03-29 Alcon, Inc. Use of selective PDE IV inhibitors to treat dry eye disorders
AU2002312933B2 (en) 2001-05-29 2007-12-06 Schering Ag CDK inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
US6811777B2 (en) * 2002-04-13 2004-11-02 Allan Mishra Compositions and minimally invasive methods for treating incomplete connective tissue repair
US20090274676A1 (en) * 2003-07-31 2009-11-05 Robinson Cynthia B Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a pde-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050026883A1 (en) * 2003-07-31 2005-02-03 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
US20050085430A1 (en) * 2003-07-31 2005-04-21 Robinson Cynthia B. Combination of dehydroepiandrosterone or dehydroepiandrosterone-sulfate with a PDE-4 inhibitor for treatment of asthma or chronic obstructive pulmonary disease
ATE495148T1 (de) 2004-12-02 2011-01-15 Amorepacific Corp Die produktion von tnf-alpha inhibierenden 2- cyclopenten-1-onoximderivate
MX2008013137A (es) * 2006-04-11 2008-10-21 Novartis Ag Compuestos organicos.
JP2010513357A (ja) * 2006-12-22 2010-04-30 ノバルティス アーゲー Ｄｐｐ−ｉｖ阻害剤としての１−アミノメチル−１−フェニル−シクロヘキサン誘導体
RU2009141592A (ru) * 2007-04-11 2011-05-20 Алькон Рисерч, Лтд. (Us) ПРИМЕНЕНИЕ ИНГИБИТОРА TNFα В СОЧЕТАНИИ С АНТИГИСТАМИННЫМ СРЕДСТВОМ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО РИНИТА И АЛЛЕРГИЧЕСКОГО КОНЪЮНКТИВИТА
US20090182035A1 (en) * 2007-04-11 2009-07-16 Alcon Research, Ltd. Use of a combination of olopatadine and cilomilast to treat non-infectious rhinitis and allergic conjunctivitis
US7943658B2 (en) * 2007-07-23 2011-05-17 Bristol-Myers Squibb Company Indole indane amide compounds useful as CB2 agonists and method
EP2196465A1 (en) 2008-12-15 2010-06-16 Almirall, S.A. (3-oxo)pyridazin-4-ylurea derivatives as PDE4 inhibitors
EP2226323A1 (en) 2009-02-27 2010-09-08 Almirall, S.A. New tetrahydropyrazolo[3,4-c]isoquinolin-5-amine derivatives
RU2012117141A (ru) * 2009-10-01 2013-11-10 Алькон Рисерч, Лтд. Композиции олопатадина и способы их применения
EP2380890A1 (en) 2010-04-23 2011-10-26 Almirall, S.A. New 7,8-dihydro-1,6-naphthyridin-5(6h)-one-derivatives as PDE4 inhibitors
EP2394998A1 (en) 2010-05-31 2011-12-14 Almirall, S.A. 3-(5-Amino-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-3-yl)-biphenyl derivatives as PDE4 inhibitors
CN102336704B (zh) * 2011-10-19 2013-04-17 丁克 一种制备罗氟司特的方法
CA2855021A1 (en) 2011-11-09 2013-05-23 Mylan Laboratories Ltd Process for the preparation of roflumilast
GB201515921D0 (en) * 2015-09-08 2015-10-21 Parker Hannifin Mfg Uk Ltd Method
DK3541777T3 (da) 2016-11-18 2023-03-27 Golden Biotechnology Corp Sammensætninger til behandling af atopisk dermatitis

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4795A (en) * 1846-10-07 Carriage-step
DE1793383C3 (de) * 1968-09-10 1979-03-01 Knoll Ag, 6700 Ludwigshafen 4-Cyan-4-phenyl-aminocyclohexane und deren wasserlösliche Salze, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
US3979444A (en) * 1974-05-28 1976-09-07 The Upjohn Company 4-Arylcyclohexylamines
US4115589A (en) * 1977-05-17 1978-09-19 The Upjohn Company Compounds, compositions and method of use
US4795757A (en) * 1984-09-04 1989-01-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Bisarylamines

Also Published As

Publication number Publication date
IL105219A0 (en) 1993-07-08
ES2158860T3 (es) 2001-09-16
EP0633775A4 (en) 1995-02-22
MA22857A1 (fr) 1993-12-31
DE69328778T2 (de) 2000-11-23
US5449686A (en) 1995-09-12
AU708544B2 (en) 1999-08-05
NZ251176A (en) 1997-05-26
AU675640B2 (en) 1997-02-13
AU3738393A (en) 1993-11-08
US5811455A (en) 1998-09-22
JPH07508262A (ja) 1995-09-14
MX9301904A (es) 1994-06-30
EP0636025B1 (en) 2001-07-18
US5631286A (en) 1997-05-20
HK1012262A1 (en) 1999-07-30
EP0633775B1 (en) 2000-05-31
AU7199996A (en) 1997-02-13
CA2133337A1 (en) 1993-10-14
DK0636025T3 (da) 2001-10-29
CN1092407A (zh) 1994-09-21
EP0636025A1 (en) 1995-02-01
CA2133337C (en) 2005-05-03
AU3807993A (en) 1993-11-08
PT636025E (pt) 2001-12-28
ATE203159T1 (de) 2001-08-15
JP3195353B2 (ja) 2001-08-06
EP0633775A1 (en) 1995-01-18
DE69330459T2 (de) 2002-05-29
EP0636025A4 (en) 1995-02-22
MA22858A1 (fr) 1993-12-31
CN1094710A (zh) 1994-11-09
CY2311B1 (en) 2003-11-14
GR3036853T3 (en) 2002-01-31
CN1146536C (zh) 2004-04-21
WO1993019748A1 (en) 1993-10-14
SI9300171A (en) 1993-12-31
DE69330459D1 (de) 2001-08-23
DE69328778D1 (de) 2000-07-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3192424B2 (ja) アレルギーまたは炎症疾患の治療用化合物
US5449686A (en) Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
JP3195352B2 (ja) アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物
US6300372B1 (en) 3-Cyano-3-(3,4-disubstituted) phenylcyclohexyl-1-carboxylates
CZ283425B6 (cs) Fenylové deriváty a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
NZ244605A (en) Phenol and aniline derivatives containing a cyclopentane or cyclopentene substituent, pharmaceutical compositions thereof
JPH08500815A (ja) 化合物
JPH09503505A (ja) 化合物、組成物ならびにアレルギーおよび炎症の治療
JPH09503503A (ja) 化合物、組成物ならびにアレルギーおよび炎症の治療
JPH11507331A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オール類モノマーおよび関連化合物
JPH10511391A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
JP2873090B2 (ja) アレルギーおよび炎症疾患の治療用化合物
US5990119A (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohexane monomers and related compounds
US5892098A (en) 3,3-(disubstituted)cyclohexan-1-one monomers and related compounds
HUT77003A (hu) 3,3-(Diszubsztituált)-1-ciklohexanon-származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
AU675640C (en) Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
JPH10511664A (ja) ３，３−（２置換）−シクロヘキサン−１−オール単量体と関連化合物
EP0799205B1 (en) 1,4,4-(trisubstituted)cyclohex-1-ene derivatives as pde iv- and tnf-inhibitors
HUT77350A (hu) 4,4-(diszubsztituált)-1-ciklohexanol-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
JPH10511389A (ja) ４，４−（二置換）シクロヘキサン−１−オール二量体および関連化合物
JPH10511657A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−オン二量体および関連化合物
HK1012262B (en) Compounds useful for treating allergic or inflammatory diseases
JPH10511390A (ja) １，４，４−（三置換）シクロヘクス−１−エンダイマーおよび関連化合物
JPH10511388A (ja) ３，３−（二置換）シクロヘキサン−１−カルボキシレートダイマーおよび関連化合物
NZ299781A (en) 4-(substituted phenyl)-cyclohexanone derivatives and pharmaceutical compositions thereof