WO1984002902A1 - Prostacyclines et leur procede de preparation - Google Patents

Description

明 柳 発 明 の 名 称 .

プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類及 びそ の製 造法

技術 分野

本 発 明 は プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類及びその製造法に 関 す る 。 更 に 詳細 に は 本発 明 は プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン の 6 ， 9 —位 の酸 素 原 子 が メ チ ン 基す な わ ち

- -HC= で置換 された新規な プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類 及 び そ の製 造 ft に 関 す る 。

背 景 技術

天然 プ ロ ス タ サ イ ク リ ン は 、 生体 に お い て 、 主 と し て動脈 の 血管 内壁 で産 出 さ'れ る 局所 ホ ル モ ン で あ り 、 そ の 強 力 な生理活性 、 '例 え ば 血小 板凝集 抑 制 活性 ， 血管 拡張 活性等 に よ り 生体 の 細胞機能 を 調節す る 重 要 な 因子 であ り 、 こ の も の を 直接 医 薬 品 と し て供 す る 試 み が行 な わ れ て い る （ P . J .

Lewi s >J .O.Grady ら ， Cl ini ca l Pharmaco logy of Prostacyc lin" , Raven Press，N.Y.， l 9 8 l ) ₀ し カゝ し 天然 プ p ス タ サ イ ク リ ン は 分子 内 に 非常 に 加 水分解 さ れ や す い ュ ノ - ル ェ - テ ル 結合 を 有す る た め 、 中性 又 は 酸性 条件 では 容易 に失 活 し 、 医 藥 品 と し て は そ の 化 学的不 安定性 の た め 好 ま し い 化合物 と はい え な こ の た め 天然 プ ロ ス タ サ イ

¾XJk 、

O FI

WHO ク リ ン と 同 様 の生理活性 を 有す る 化学的 安定 な 合成 プ ロ ス タ サ イ ク リ ン誘導体 が 内外 で鋭意検討 さ れ て 、 る 。

な 力 で も プ ロ ス タ サ イ ク リ ン の 6， 9 一 位 の 酸素 原子 を メ チ レ ン 基 で置換 し た 誘導体 、 す な わ ち

6 ，9 (0) —— メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン （ カ ノレ ノく サ イ ク リ ン ） は化学的 安定性 を 十分 に 足す る プ ロ ス タ サ イ ク リ ン類 と し て.知 ら れて お り （ J.R.Vane ら， Prostacycl : . n" ， Raven Press , N.Y. ， l 9 7 9 ， pp 3 1 一 4 1参照 ) 医 薬品 と し て 期待 さ れ てい る 。 し 力 し こ の 6 , 9 (0) — メ タ ノ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン Jま その 生物活性 が天然 の プ ロ ス タ サ イ ク リ ン よ り も 弱 く し カゝ も そ の 作用 選択性 に お い て 特異 的 と は言 え ず、 必 ず し も 好 ま し い化合物 と は言 え な い。 一 方 安定 な プ ロ ス タ サイ ク リ ン類 と し て 6， 9 —位の 酸 素原子 を一 N =基 で置換 し た誘導 体 、 す な わ ち 二 ト 口 プ ロ ス タ サ イ ク リ ン が 知 ら れ、 その生物活 性 は天然 プ ロ ス タ サイ ク リ ン類 に匹散す る こ と が 知 ら れ て い る （： G.L.Bundyら ， Tetrahedron Letter,

1 3 7 1 ( 1 9 7 8 ) 及び W. Ba r tma nら ， Tetrahedron

Le 11 er ， 2 3 , 3 6 4 7 ( 1 9 8 2 ) . 参照 ) 。

明 の.開示

本発 明 者 ら は 上述 し た安定化 さ れた プ 口 ス タ サ ィ ク リ ン誘導体 の化学構造 に着 目 し 、 新規に 6 , 9

ヘ

、 ίϊ 一 位 の酸素 原子 を メ チ ン 基す な わ ち —C H= 基 で置 換 し た 誘導体 を 合成 し 、 力 力 る プ ロ ス タ サ イ ク リ ン誘導 体 が 、 化学的 に 安定 であ り 、 作用 選 択性 に お い て も 優 れ て お り 医 薬 品 と し て有用 で あ る こ と を 見 出 し 、 本発 明 に 到達 し た も の で あ る 。 す な わ ち 本 発 明 は 下記式 〔 I〕

〔 I〕

式 中 、 2 位 と 3 位 と の 間 の 表示 は 2 位 と") 3 位との間が単結合 又 は二重 結合 で あ る こ と を 表 わ し て お り ； G は 一 C0₂ R⁵ 又 は 一 CONR^eR⁷ で あ り 、 こ こ で R⁵は 水素 原子 ， 〜 C₁₀の ア ル キ ル 基 ， 置換 も し く は 非 置換 の脂環式基 ， 置換 も し く は非 置換 の フ エ ニ ル （ 〜 c₂ ) ァ ノレ キ ル 基 ， ト リ （ c_t 〜 c₇ ) 炭化 水 素 一 シ リ ル 基又 は 一 当 量 の カ チ オ ン で あ り 、 R^a ， R⁷は 同 一 も し く は 異 な り 水 素原子 ， 〜 C₁₀ の アル キル 基

O PI 又 は R^e と R⁷は それ ら が結合 し て い る 窒 素原子 と 一緒 に な っ て更 に へテ ロ 原子 を 含有 し て い て も よ い 5 〜 6 員 の 置換 も し く は非 置換 の 環 で あ り R¹は 水素原子は メ チ ル 基 で あ り ； R² は 非置換 の C₃〜 C_sのア ル キ ル基 ， 置換も し く は非 置換 の脂環式基又 は置換 さ れ て い て も よ い フ ェ ニ ル 基 ， フ エ ノ キ シ 基 ， 〜 C₃ の ア ルコ キ シ 基 も し く は C₅〜 C_eの シ ク 口 ア ル キ ル基 で置 換 さ れ てい る 置換 〜 C₃ の ア ル キ ル基 であり ； R³ ， は同 一 も し く は異 な り 水素原子 ， C₂〜 C₇の ア シ ノレ 基 ， ト リ （ 〜 C₇ ) 炭化 水素一 シ リ ル 基又 は水酸基 の酸 素原子 と 共 に ァ セ タ - 、ル 結合 を 形成す る 基で あ る 。

で表 わ さ れ る 新規 プ ロ ス タ サ イ ク リ ン類 及 びその 製造法 であ る 。

発明 を 実 施す る た め の最 良 の形態

本発 明 の 上記式 〔I〕 で表 わ さ れ る プ ロ ス タ サイ ク リ ン類 に お い て 、 2 位 と 3 位 と の 間 の表示 は 2 位 と 3 位 と の 間 が 荦結合又 は 二重結合 で あ る こ と を 表わ し て い る 。

上記式 〔 I〕 に おい て G は一 C0₂ R⁵又 は一 C0NR^e R⁷ を 表 わ し 、 こ こ で R⁵は 水素原子 ， 〜 C₁₀ の ァル キ ノレ 基 ， 置換 も し く は非置換の フ ユ ニ ル 基 ， 置換 も し く は非置換 の脂環式 基 ， 置換 も し く は非 置換 の

Ο—Μ- ?Ι フ エ 二 ノレ （ 〜 C₂ ) ア ル キ ル 基 ， ト リ （ 〜 c₇ ) 炭 化 水素 ー シ リ ル 基 ， ヌ は 一当 量 の カ チ オ ン であ る 。 〜 c₁₀の ァ ノレ キ ノレ基 と し て は 、 例 え ば 、 メ チ ノレ ， ェ チ /レ ， n ― プ ロ ピ ノレ ， i so 一 フ ロ ビ ノレ ， n 一 フ" チ ノレ ， sec ― フ" チ ノレ ， tert 一 7 チ ノレ ， n ― ペ ン チ ノレ ， n 一 へ キ シ ノレ ， n ― ヘ プ チ ノレ ， n ― 才 ク チ ル ， _n — ノ ニ ル ， _n — デ シ ル 等 の 直 鎖状又 は 分岐 状 の も の を 挙 げ る こ と 力； で き る 。

置換 も し く は 非 置換 の フ ニ ニ ル 基 の 置換 基 と し て は 、 例 え ば ハ ロ ゲ ン原子 ， ヒ ド ロ キ シ 基 ， C₂〜 C₇ ァ シ ロ キ シ 基 ， ハ ロ ゲ ン原 子 で置換 さ れ てい て も よ い C _t〜 C₄ ア ル キ ル 基 ， ハ 口 ゲ ン 原子 で置換 さ れ て い て も よ い Ct C* ァ ノレ コ キ シ 基 ， 二 ト リ ノレ 基， 力 ノレ ボ キ シ ル 基 又 は （ C _t〜 C_e ) ァ ノレ コ キ シ 力 ノレ ボ 二 ノレ 基 等 が好 ま し い も の と し て 挙 げ ら れ る 。 こ こ で ハ ロ ゲ ン 原子 と し て は ， 弗 素 ， 塩素又 は 臭 素等 、 特 に 弗素 又 は塩素 が好 ま し い 。 C₂ 〜 C₇ァシ ロ キシ基 と し ては 、 例 え ば ァ セ ト キ シ ， プ ロ ピ オ 二 ル ォ キ シ ， n — ブ チ リ ノレ ォ キ シ ， i so — ブ チ リ ノレ オ キ シ ， n — ノく レ リ ノレ ォ キ シ ， i so — .パ' レ リ /レ オ キ シ ， 力 プ ロ イ ノレ オ キ シ ， ェ ナ ン チ ノレ オ キ シ 又 【ま べ ン ゾ ィ ノレ ォ キ シ 等 を 挙 げ る こ と 力 で き る 。

ハ 口 ゲ ン で置換 さ れ て い て も よ い C 〜 C₄ ア ル キ ノレ 基 と し て fま 、 メ チ ノレ ， ェ チ ル ， n — プ ロ ピ ノレ ，

¾ -、 ' i so 一プ ロ ピ ノレ ， n 一 プ チ ノレ ， ク 口 ロ メ チノレ ， ジ ク 口 ロ メ チ ノレ _， ト リ フ ノレ オ ロ メ チ ノレ 等-を 好 ま し 、、 も の と し て挙 げ る こ と 力； で き る 。 ハ ロ ゲ ン で置換 さ れ ていて も よ い C _t〜 C₄ ア ル コ キ シ 基 と し ては 、 例 え ば メ ト キ シ ， エ ト キ シ ， n —プ ロ ボ キ シ ， i s 0 一プ ロ ボ キ シ ， _n — ブ ト キ シ ， ク ロ ロ メ ト キ シ ， ジ ク ロ ロ メ ト キ シ ， ト リ フ ル ォ ロ メ ト キ シ 等 を 好 ま し い も の と し て挙げ る こ-と が で き る 。 （Ct C_e ) ア ル コ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ 基 と し て は 、 例 え ば メ ト キ シ カ ノレ ポ' 二 ノレ ， エ ト キ シ カ ノレ 'ボ 二 ノレ ， ブ ト キ シ カ ル ボ ニ ル ， へ キ シ ル ォ キ シ 力 ノレ ボ ニ ル 等 を 挙げ る こ と が で き る 。

置換 フ ユ ニ ル 基 は 、 上 記 の 如 き 置換基 を 1 〜 3 個 、 好 ま し く は 1 個持 つ こ と が で き る 。

置換 も し く は非置換 の脂環式基 と し て は 、 上記 し た と 同 じ 置換基で置換 さ れ てい る か 又 は非置換 の 、 飽和又 は不飽和 の C₅ 〜 C₈ 、 好 ま し く は C₅〜 C6 の 基 、 f!l え 、ン ク ロ ペ ン チ ノレ ， シ ク 口 へ キ シ ノレ ， シ ク ロ へ キ セ 二 ./レ , シ ク ヘ プ チ ノレ ， シ ク ロ ォ ク チ ノレ 等 を 挙げ る こ と が で き る 。

置換 も し く は非置換 の フ エ ニ ル （ 〜 C₂ ) ア ル キ ル 基 と し て は 、 該 フ エ ニ ル 基 が 上記 し た と 同 じ 置換基 で置換 さ れ て い る か 又 は 非置換 の ベ ン ジ ル ， α — フ エ ネ チ ノレ ， ^ — フ エネ チ ノレ が 挙げ ら れ る 。 ト リ （ 〜 c₇ ) 炭 化 水 素 シ リ ル と し て は 、 例 え ト リ メ チ ノレ シ リ ノレ ， ト リ エ チ ノレ シ リ ノレ ， t — ブチ ル ジ メ チ ノレ シ リ ル 基 の如 き ト リ （ 〜 c₄ ) ァ ノレ キ ノレ シ リ ノレ ； t — ブチ ノレ ジ フ エ 二 ル シ リ ノレ 基 の 如 き ジ フ エ 二 ノレ （ 〜 c₄ ) ァ ノレ キ ノレ シ リ ノレ ； ト リ ベ ン ジ ノレ シ リ ノレ 基又 は ジ メ チ ノレ ー （ 2 ， 4 ， 6 ― ト リ 一 t —— ブ チ ノレ フ エ ニ ノレ オ キ シ ） シ リ ノレ 基等 を 好 ま し い も の と し て 挙げ る こ と 力 で き る 。 一 当 量 の カ チ オ ン と し て は 例 え ば 、 Na+ ， K+ な どの ァル 力 リ 金 属 カ チ オ ン ； 1 Z 2 Ca²⁺ ， 1 2¾%²丁 ， 1 3A 1^{3 +} な ど の 2 価 も し く は ³ 価 の金 属 カ チ オ ン ； ア ン モ ニ ゥ 厶 イ オ ン ， テ ト ラ メ チ ノレ ア ン モ ニ ゥ ム イ オ ン な ど の ア ン モ ニ ゥ 厶 カ チ オ ン な ど 力； 挙 げ ら れ る 。

- CONR^e R⁷ <n R^e , R⁷は 同 一 も し く は 異 な り 水 素 原 子 ， 〜 C_l0の ア ル キ ル 基 又 は R^eと R⁷ は そ れ ら が 結 合 し てい る 窒素 原子 と 一緒 に な っ て 更 に へ テ ロ 原 子 を 含有 し て い て も よ い 5 〜 6 員 の 置換 も し く は 非 置換 の 環 を 表 わ す 。 こ こ で C! 〜 C ₁₀の ア ル キ ノレ 基 は 前 述 し-た と 同 様 の ア ル キ ル 基 が挙 げ ら れ る 。 ま た 上記 置換 も し く は 非 置換 の 環 に お け る 置換 基 と し て は 前 述 し た と 同 様 の 置換基 が 挙げ ら れ 、 へ テ 口 原 子 と し て は 望 素 ， 硫黄又 は 酸 素 原 子 を 挙 げ る こ と が で き る 。 上 記 環 と し て は 例 え ば 、 1 一 ピ ロ リ ジ ノレ ， チ ア ゾ リ ノレ ， 1 — ピ ペ リ ジ ノレ ， モ ル ホ リ ノレ ， ピ ベ ラ ジ ノレ 又 は 5， 6 — ジ ヒ ド ロ フ エ ナ ン ト リ ジル 基な ど を 挙げ る こ と が で き る 。

G " と し ては 、 一 C0₂ R⁵で R⁵が水素原子 ， 〜 C_l0 ア ル キ ル 基 , ァ ノレ 力 リ 金属 力 チ オ ン が好 ま し く 、 特 に カ ル ボ キ シ 基 又 は メ チ ル 基 で あ る 一 CC^ R⁵ 好 ま し い 。

R¹は 水素 原子又 は メ チ ル 基で あ る 。 水素原子が 好 ま し い 。

^は非置換 の C₃〜 C₈の ア ル キ ル 基 ； 置換 さ れ て い て も よ い フ エ ニ ル 基 ， フ エ ノ キ シ 基 ， C₁〜 C₃ 7 ル コ キ シ 基 も し く は C₅〜 C₃ シ ク 口 ア ル キ ル 基 で 置 換 さ れ て い る 置換 C_t〜 C₅ ア ル キ ル 基 ； 又 は 置換 も し く は非置換 の脂 環式基 であ る 。 C₃〜 C₈ の 非置換 の ア ル キ ル 基 と し ては 、 直鎖状又 は分岐状 の いず れ で あ っ て も よ く 、 例 え ば n ^ ン チ ル ， n ^ キ シ ノレ ， 2 — メ チ ノレ 一 1 — へ キ シ ノレ ， 2 — メ チ ノレ — 2 — へ キ シ ノレ ， n 一 へ プ チ ノレ ， n — ォ ク チ ノレ 等 好 ま し く は n — ペ ン チ ル ， n — へ キ シ ル ， 2 — メ チル一 1 —へキシル ， 2—メチルー 2 —へキシル , 1 —メチルー 1 —ペンチル 等 を 挙げ る こ と が で き る 。 置換 〜 C₅ ア ル キ ル基 の ア ル キル 基 と し て は 、 直 鎖 状 又 は 分 岐 状 の い ずれ で あ っ て も よ く 、 例 えば メ チ ル ， ェ チ ル ， n — プ ロ ピ ノレ ， i s 0 ― プ ロ ピ ノレ ， n ― 7 チ ノレ ， sec — ブ チ ノレ ， t —— ブ チ ノレ ， n ^ ン チ ノレ 等を 挙げ る こ

へ ,■

、一 ,、- ν/ίϊ と 力； で き る 。 こ れ ら の ア ル キ ル 基 は 、 フ エ ニ ル基 . フ エ ノ キ シ 基 ； メ ト キ シ ， エ ト キ シ ， n — プ ロ ボ キ シ ， i s 0 — プ ロ ボ キ シ ， n — ブ ト キ シ ， i s 0 — ブ ト キ シ ， t 一 ブ ト キ シ ， n — ペ ン ト キ シ ， n — へ キ ソ キ シ な ど の 〜 C_e ァ ノレ コ キ シ 基 ； シク 口 ベ ン チ ノレ ， シ ク 口 へ キ シ ノレ な ど の C ₅〜 C₆ シ ク ァ ノレ キ ル 基 で置換 さ れ て い る 。 こ れ ら の 置換基 は さ ら に R⁵の 置換 フ ニ ニ ル 基 の ¾換 基 と し て挙 げ た 置換 基 に よ っ て 置換 さ れ て い て も よ い 。

置換 C₁〜 C ₅ ァ ノレ キ ノレ 基 と し て は 、 こ れ ら の う ち 例 え ば弗素原子 ， 塩 素 原子 ， メ チ ル ， ェ チ ル も し く は ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル 基 で置換 さ れ て い て も よ ぃ フ エ ノ キ シ 基 も し く は フ エ ニ ル 基 に よ っ て 置換 さ れ た 〜 C₂ ア ル キ ル 基 ， 又 は プ ロ ボ キ シ メ チ ル ， エ ト キ シ ェ チ ノレ ， プ ロ ボ キ シ ェ チ' ノレ ， ブ ト キ シ メ チ ノレ ， メ ト キ シ プ ロ ピ ノレ ， 2 — ェ ト キ シ 一 1， 1 —— ジ メ チ ノレ エ チ ノレ , プ ロ ボ キ シ ジ メ チ ノレ メ チ ノレ ， 又 ま シ ク 口 へ キ シ ノレ メ チ ノレ ， シ ク 口 へ キ シ ノレ ェ チ ノレ， シ ク ロ へ キ シ ノレ ジ メ チ ノレ メ チ ノレ ， 2 — シ ク ロ へ キ シ ノレ 一 1 , 1 — ジ メ チ ル ェ チ ル 等 力 好 ま し ヽ o

置換 も し く は 非 置換 の脂環 式基 と し て は R⁵に挙 げた も の と 同 じ も の を 挙-げ る こ と 力； で き る 。 と し て ίま 、 n—ペンチノレ ， 2—メチルー 1—へキシル， 1—メチルー 1ーぺ ンチル，シ ク 口 ベ ン チ ノレ 又' ^; シ ク 口 へ キ シ ノレ 基 力； 特 に

O PI

^^?° 好 ま し い。

R³お よ び R⁴は同一も し く は異 な り 、 水素 原子 ， C₂〜 C₇ ア シ ノレ 基 ， ト リ 〔 〜 C₇ ) 炭素水 素 ー シ リ ル 基 又 は 水酸基 の 酸素原子 と 共 に ァ セ タ ー ル 結合 を 形成 す る 基 で あ る 。

c₂〜 c₇ ア シ ノレ 基 と し て は 、 例 え 、 ァ セ チ ノレ ， プ ロ ピ オ 二 ノレ ， n — ブチ リ ノレ ， i s 0 一 フ チ リ ノレ ， n 一 レ リ ノレ , i s 0 一 レ リ ノレ ， カ フ ロ イ ノレ ， ェ ナ ン チ ノレ ， ベ ン ゾ ィ ノレ 等 を 挙げ る こ と が で き る 。

こ れ ら の う ち 、 C₂〜 C_e脂肪族 ァ シ ル 基例 えば ァ セ チ ノレ ， n ——又 ^: i s 0 — ブチ リ ノレ ， 力 プ ロ ィ ノレ ， 又 は べ ン ゾ ィ ノレ 力；好 ま し い 。

ト リ （ ^〜 C₇ ) 炭化水素ーシ リ ル 基 と し て は 、 R⁵ で挙 げた も の と 同 様 の も の が 挙 げ ら れ る 。

水酸基 の 黢素原子 と 共 に ァ セ タ - ル 結合 を 形成 す る 基 と し て は 、 例 えば メ ト キ シ メ チ ノレ ， 1 — ェ ト キ シ ェ チ ノレ ， 2 — メ ト キ シ 一 2 — プ ロ ピ ノレ ， 2

—エ ト キ シ 一 2 — プ ロ ビ ノレ ， （ 2 — メ ト キ シ エ ト キ シ ） メ チ ノレ ， ベ ン ジ ル ォ キ シ メ チ ル ， 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ニ ノレ ， 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ニ ノレ ，

4 — ( 4 — メ ト キ シ 一 テ ト ラ 匕 ド ロ ビ ラ 二 ノレ ） 基 又 は 6， 6 — ジ メ チ ノレ 一 3 —ォ キ サ一 2 —ォ キ ソ 一 ビ シ ク ロ 〔 3 ， 1 ， 0 〕 へ キ ス 一 4 — ィ ル 基 を 挙 げ る こ と 力； で き る 。 こ れ ら の ち 、 2 — テ ト ラ 匕 ： ド ロ ビ ラ 二 ノレ ， 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ニ ノレ ， 1 — エ ト キ シ ェ チ ノレ ， 2 — メ ト キ シ 一 2 —— プ ロ ピ ノレ ， ( 2 —メ ト キ シ エ ト キ シ ；） メ チ ノレ ， 4 — ( 4 — メ ト キ シ テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二 ノレ ） 基 ， 6 ,6 — ジ メ チ ノレ 一 3 — ォ キ サ 一 2 — ォ キ ソ ー ビ シ ク ロ 〔 3 , 1 , 0 〕 へ キ ス ー 4 — イ ノレ 基 又 は ジ メ チ ノレ （ 2 ， 4 ， 6 — ト リ ー t ー ブ チ ノレ フ エ ニ ノレ オ キ シ ） シ リ ノレ 基 力； 特 に 好 ま し い 。

R³又 は R⁴ と し て は 、 こ れ ら の う ち t — ブ チ ル ジ メ チ ル シ リ ノレ 基 ， 2 — テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二 ノレ 基 ， ァ セ チ ノレ 基 , 1 ー メ ト キ シ 一 1 — メ チ ノレ エ チ ノレ 基 ， 4 ― ( 4 — メ ト キ シ テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二 ノレ ） 基 ， 6，6 — ジ メ チ ノレ 一 3 — ォ キ サ 一 2 — ォ キ ン ビ シ ク p C 3 ， 1 ， 0 〕 へ キ ス 一 4 — イ ノレ 基 ， ジ メ チ ノレ ( 2 ， 4 ， 6 — ト リ 一 t —— ブ チ ノレ フ エ ニ ノレ オ キ シ） シ リ ル 基 力 好 ま し い 。

本 発 明 に よ り 提供 さ れ る プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類 の 好 ま し い具 体 例 を 挙 げ れば以 下 の も の が あ る 。 ( 1 0 0 ) 9 ）一メタノ ー厶 ^β(⁹) —プロスタ グラ ンジン 1₁

( 1 0 2 ) 1 6 , 1 7 , 1 8 , 1 9 , 2 0 ^ンタ ノノレ一 1 5 ーシク 口ベンチノレ 9 (0)—メ タ ノ ー厶 ⁸ (⁹) —プロスタ グラ ンジン 11

( 1 0 4 ) 1 6 ， 1 7 ， 1 8 ， 1 9 ， 2 0 —ペンタ ノノレ一 1 5 ーシク ロへキシルー 9 (0)—メタ ノ ー厶 ⁸、⁹ ) 一 プロ ス タ' ,、 w; c タ グランジン I

( 1 0 6 ) 1 7 ， 1 8 ， 1 9 , 2 0 —テ ト ラノ ノレ ー 1 6 —シ ク

口へキシノレ一 9 (0)—メ タ ノ ー厶 ^β(⁹) —プロスタグラ ンジン 11

( 1 0 8 ) 1 7 ， 1 8 ， 1 9 ， 2 0 —テ ト ラノ ノレ ー 1 6 —シク 口ぺンチル一 9 (0)—メ タ ノ ー厶 ⁶(⁹)—プロスタグラン ジン I i

C 1 1 0 ) 1 7 , 1 8 ， 1 9 ， 2 0 —テ ト ラ ノ /レ ー 1 6—フエ ノ キシー 9 (0)—メ タノ ー厶 ⁸(⁹) —プロスタグランジン

1 2 ) 1 7 ， 1 8 ， 1 9 , 2 0 テ ト ラ ノ-ノレ 一 1 6 —〔 p —フルォロ フエノ キシ ）一 9 (0)—メ タ ノ一 Δ^β(⁹) — プ口 スタ グラ ンジン I_t

4 ) 1 7 , 2 0 ージメチル一 9 (0)—メ タ ノ一厶⁸、⁹一プロ スタグラ ンジン I _t

6 ) 1 6—メチルー 9 (0)—メ タ ノ ー厶 ⁸、 一プロスタ グラ ンジン I i

8 ) 1 5—メチルー 9 (0)—メ タ ノ ー厶 一プロ スタ グラ ンジン I 1

( 1 2 0 ) 1 6 ， 1 6—ジメチルー 9 (0)—メ タ ノ 一厶 ⁶(⁹)—プ口 スタ グラ ンジン 11

( 2 2 ) ( 1 ひ 0 )■ のメチノレエステノレ

( 2 4 ) ( 1 0 2 ) のメチノレエステノレ

C 2 6 ) ( 1 0 4 ) のメチルエステノレ ( 1 2 8 ) ( 1 0 6 ) のメチノレエステノレ ( 1 3 0 ) ( 1 0 8 ) のメ チノレエステノレ ( 1 3 2 ) ( 1 1 0 ) のェチルエステル

( 1 3 4 ) ( 1 1 2 ) のニチルエステノレ ( 1 3 6 ) ( 1 1 4 ) のプロ ピルエステル

( 1 3 8 ) ( 1 1 6 ) のブチルエステル

( 1 4 0 ) ( 1 0 0 ) のナ ト リ ウム塩

( 1 4 2 ) ( 1 0 2 ) のナ ト リ ウ ム塩

( 1 4 4 ) ( 1 1 4 ) のナ ト リ ウム塩

( 1 4 6 ) ( 1 1 6 ) のナ ト リ ウム塩

( 1 4 8 ) ( 1 2 2 ) の 1 1 ， 1 5 —ビス一 （ t 一ブチノレジメ チノレ シ リノレ ） エーテノレ ( 1 5 0 ) ( 1 2 4 ) の 1 1 ， 1 5 —ビス一 （ t 一ブチルジメ チノレシ リ ノレ ） エ ーテノレ ( 1 5 2 ) ( 1 2 6 ) の 1 1 ， 1 5—ビス一 （ t 一ブチノレジメ チノレシ リ ノレ ） エーテル

本 発 明 の プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類 は 下 記 式 〔π〕

〔Π〕

OMFI

、 WIPO , 式 中 、 2 位 と 3 位 と の 間 の 表示—— ， G , R¹

R² , R³ , R* は 前記定義 に 同 じ であ る 。

で表わ さ れ る エ ポ キ シ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類 を 、 ア ル 力 リ 金属 の ハ 口 ゲ ン化物 と 酸無水物 で処理 し、 次 い で ァ ノレ 力 リ 土類金属 で還元 せ し め 、 必要 に応 じ て 脱保護反 応 ， 加 水分解反 応 ， あ る いは塩生成 反応 に 付す こ と に よ っ て製造 さ れ る 。

原料化合 物 で あ る 上記式 〔Π〕 の エ ポ キ シ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類は新規化合物 であ り 後述 す る 製造 法 に よ り 製造 さ れ る 。

二 ボ キ シ プ ロ ス タ サイ ク リ ン類は先づ ァ ノレ 力 リ 金 属 の ハ 口 ゲ ン化物 と 酸 無水物 で処理す る 。 ア ル 力 リ 金属 の ハ ロ ゲ ン化物 と し て は下 記式 〔III〕

M X 〔m〕 式 中 、 M は ア ル 力 リ 金 属 ， X は ハ ロ ゲ ン原子' を 表わす 。

で表 わ さ れ る 化 合物 が挙 げ ら れ る 。 Mは リ チ ウ ム， ナ ト リ ゥ ム ， 力 リ ゥ 厶 等 の ァ ノレ 力 リ 金属 を 表 わ し、 X は塩素 ， 臭素 ， ヨ ウ 素 な ど の ハ ロ ゲ ン原子 を 表 わ す 。 か 力 る ァ ノレ カ リ 金 属 の ハ ロ ゲ ン ィヒ 物 と し て は 、 例 えば ヨ ウ 化 ナ ト リ ウ 厶 ， ヨ ウ ィヒ カ リ ウ ム ， 臭ィ匕 ナ ト リ ゥ 厶 な ど が好 ま し く 特 に ョ ゥ 化 ナ ト リ ゥ ム が 好 ま し い 。

• O fl 酸 無水物 と し て は 、 無水酢黢 ， 無 水 ト リ フ ル ォ 口 酢酸 ， 無 水 プ ロ ピ オ ン酸 ， 無 水 な， 一ジ フ ル ォ 口 プ ロ ピ オ ン 酸 ， 無水 酪酸 ； あ る いは酢 酸 と ト リ フ ル ォ P 酢酸 の 混合酸 無水物 な ど が 挙げ ら れ る 。 な か で も 特 に 無水 ト リ フ ノレ オ 口 酢酸 カ 好 ま し い 。

反 応溶媒 と し て は 、 ジ ェ チ ル エ ー テ ル ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ THF ) ， ジ ォ キ サ ン な ど の エ ー テ ノレ 類 力 好 ま し い。

ア ル 力 リ 金 属 の ハ p ゲ ンィ匕物 の使 用 量 は 、 原料 化合物 の エ ポ キ シ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類 に 対 し 、 好 ま し く は 0 .5 〜 3 0 当 量 、 特 に 好 ま し く は 4 〜 1 0 当 量 で あ り 、 酸無水物は 、 ェ ボ キ シ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン類 に 対 し 、 好 ま し く は 0 .1 〜 1 .⁵ 当 量、 特 に 好 ま し く は 0.2 〜 0 .5 当 量 であ る 。 反 応温 度 は好 ま し く は 一 3 0 °C 〜 1 0 0 °C 、 特 に 好 ま し く は 1 0 〜 3 0 °C で あ る 。 ァ ノレ 力 リ 金属 の ハ ロ ゲ ン化物 と 酸無 水物 で処 理 す る こ と に よ り 、 先 づ駿 ハ ロ ゲ ン化 物 が生成 し 、 こ の 酸 ハ ロ ゲ ン 化 物 力' ェ ボ キ シ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類 の エ ポ キ シ 構造 と 反 応 す る も の と 考 え ら れ る 。

引 き 続 い て 、 ア ル 力 リ 土 類金属 で還元 せ し め る。 ア ル 力 リ 土類 金 属 と し て は亜 鉛 ， 銅 等 が 挙 げ ら れ、 特 に 亜鉛 が好 ま し い 。 ア ル カ リ 土 類金属 の 使 用 量 は 、 好 ま し く は 1 〜 5 0 当 量 、 特 に 好 ま し く は 1 0 3 0 当 量 であ る 。 反応 温度 は 0 C 1 0 0 て が好 ま し く 、 特 に ⁴ 0 〜 ⁷ 0 c が好 ま し い。 アル カ リ 土類金属 の 還元 反 応は 、 上記 ァ ノレ 力 リ 金 属 の ハ ロ ゲ ン化物 と 酸無水物 と の処理 に 引 き 続 き 同 じ 反応 系 中 で好 ま し く 行わ れ る 。

か く し て得 ら れ た 反応液 の 処理は 、 通常 行 な わ れ る 方法 に準 じ て後処理すれば よ い 。 例 えば へ キ サ ン ， ベ ン タ ン ， 石油 テ ノレ ， ェ チ ル テ ル な ど の水 に難溶 の 有機溶媒を 加 え る か あ る いは 、 反応 混合物 を 直接 減圧凝縮 後 同 様 の操 作 を し て得 た 有機混合物 を 食塩水 で洗浄 し 、 無 水硫酸 マ グネ シ ゥ 厶 ， 無水硫酸 ナ ト リ ウ ム ， 無水炭酸 力 リ ゥ ム な ど の乾燥剤 に て 乾燥後有機媒体 を 減圧除ま し て 粗生成物 が得 ら れ る 。 粗生成物は 、 所望 に よ り 、 カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー ， 薄 層 ク P ト グ フ ィ 一 ， 液 体 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー な ど好 ま し く は ト リ エ チ ル ア ミ ン 等 の ア ミ ン類 で塩基性 雰 囲 気 に し た カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ ー な ど の 精製手段 に よ り 、 精製す る こ と が 出 来 る 。 カゝ く し て得 ら れた生 成物 は更 に 必荽 に 応 じ て脱 保護反応 , 加水分解反 応 ， 塩生成 反 応 に 付す こ と が で き る

水酸基 の保護基 の除去 〔 脱 保護反 応 ） は 、 保護 基 が 水漦基の 酸素原子 と 共 に ァ セ タ - ル 結合 を 形 成 す る 基 の場合 に は、 例 えば群酸 ， P 卜 ノレ ン ス ノレ ホ ン酸 の ピ リ ジ ニ ゥ ム 塩 又 は 陽 ィ オ ン 交 換樹 脂等 を 触媒 と し 、 例 え ば 水 ， テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ェ チ ル エ ー テノレ ， ジ ォ キ サ ン , ァ セ ト ン ァ セ ト 二 ト リ ル 等 を 反 応溶媒 と す る こ と に よ り 好適 に 実 施 さ れ る 。 反応 は 通 常 一 ⁷ 8 ° (： 〜 + 3 0 °C の温 度 範 囲 で 1 0 分 〜 3 日 間程度行 な わ れ る 。 ま た 、 保 護基 力； ト リ （ C_t 〜 C₇ ) 炭 ィヒ水 素 ー シ リ ル 基 の 場合 に は 、 例 え ば酢酸 ， テ ト ラ ブチ ノレ ア ン モ ニ ゥ 厶 フ ノレ オ ラ ン ド ， セ シ ウ ム フ ノレ オ ラ イ ド 等 、 好 ま し く は後 2 者 のい ずれか （ 更 に 好 ま し く は 、 ト リ テ ル ア ミ ン な ど の塩基 性 化合物 の 存 在下 ) の 存在下 に 、 上記 し た 如 き 反 応溶媒 （ 好 ま し く は 水以外 の 反 応 溶媒 ） 中 で同 様 の温 度 で同 様 の 時 間 実 施 さ れ る 。 ま た 保護 基 力 ァ シ ル 基 の 場合 に は 、 例 え ば 苛 性 ソ 一 ダ ， 苛 性 カ リ ， 水酸ィヒ カ ノレ シ ゥ ム の 水溶 液 も し く は 水一ア ル コ ーノレ 混合溶液 、 あ る い は ナ ト リ ウ 厶 メ ト キ シ ド ， 力 リ ウ ム メ ト キ シ ド ， ナ ト リ ゥ 厶 エ ト キ シ ド を 含 む メ タ ノ 一ノレ , タ ノ 一ノレ 溶 液 中 で、 加水分 解せ し め る こ と に よ り 実 施 す る こ と カ で き る 。

カ ル ボ キ シ ル 基 の エ ス テ ノレ 基 の 加 水分 解反 応 は、 例 え ば リ パ - ゼ等 の 酵素 を 用 い 、 水又 は 水 を 含 む 溶媒 中 で一 1 0 °C 〜 + 6 0 °C の温 度範 囲 で 1 0 分 〜 2 4 時 間 程度行 な わ れ る 。 脱 保護反応 又は加水分解反 応 の 後 の 生成物は 上 記 し た と 同 様 の精製手段 に よ り 精製す る こ と が で ぎ る■。

上記 の如 き 保護基 の除去 反応 に よ り 生成 せ し め た カ ル ボ キ シ ル 基 を 有す る 化合物 は 、 次 いで必要 に よ り 、 更 に塩生成 反応 に 付 さ れ栢 当 す る カ ル ボ ン酸塩 を 与 え る 。 塩生成 反 応 はそれ 自 体 公知 であ り 、 カ ル ボ ン 酸 と ほ ぼ等量 の 水酸化 ナ ト リ ゥ ム ， 水酸ィヒ カ リ ウ ム ， 炭酸 ナ ト リ ゥ ム な どの 塩基化合 物 、 あ る いは ア ン モ ニ ア ， 卜 リ メ チ ノレ ア ン モ ノ タ ノ 一 ノレ ア ミ ン ， モ ノレ ホ リ ン等 と を 通常 の 方 法 で中 和反応 せ し め る こ と に よ り 行 な わ れ る 。 カゝ く し て本発明 の プ ロ ス タ サイ ク リ ン類 が得 ら れ ¾o 本発 明 の 製法 で用 い ら れ る 原料化合物 ボ キ シ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類 は 以 下 に示 す反応 に よ っ て 得 る こ と が で き る 。

〔V〕

る一 (1)ハロゲン化合物 )酸化

〔VI〕 〔W〕

〔Π〕 上 記式 〔IV〕 の化 合物 は 公知化 合物 であ り 、 文献 Prostaglandins , 1 7 ， 6 5 7 ( 1 9 7 9 ) ； U . S . P 4 ,

1 3 7 , 4 0 3 等 に 記載 さ れ た 方 法 に よ り 製造 す る こ と 力 で き る 。

ィ匕 合物 〔V〕 は 、 ィヒ 合物 〔IV〕 を 選 択的 ハ イ ド ロ ボ レ ー シ ヨ ン に 付 し 、 次 い で ア ル カ リ 性 条 件 下 に 酸 化 す る こ と に よ り 得 ら れ る 。 選択的 ハ イ ド ロ ボ レ

— シ ヨ ン剤 と し て は 9 — ボ ラ ビ シ ク ロ 〔 3 , 3 , 0

ノ ナ ン （ 9 — B B N ) ， テ キ シ ノレ ボ ラ ン ， ジ ノ ン 力 ン ホ ニ ル ボ ラ ン 等 の立体的 に カ サ 高 い試 薬 が 好 ま し く 用 い ら れ 、 反 応は テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン ， ェ - テ ル 類 中 で 、 通 常 は氷 冷 下 で行 わ れ る 。 つ い で ί ΟΜΡΙ ヽ こ の 反応液 を ア ル 力 リ 性条件 下 で酸化 し て生成物 〔V〕 を導 く 訳 であ る 。 ア ル カ リ 性条件 下 の 酸化 に は 特 に好 ま し く は 5 M—苛性 ン ー ダ 水溶 液 と 過 黢 化 水素 水 が用 い ら れ る 。 反応 は通常 は氷冷 下 で行 わ れ る 。

化 合物 〔λΊ〕 は化合物 〔V〕 を ハ ロ ゲ ン化合物 と 反 応せ し め 、 次 いで塩基性化合物 で処 理 し 、 更 に酸 性化 合物 で処理す る こ と に よ り 得 ら れ る 。 ハ ロ ゲ ン化 合物 と し ては 、 ヨ ウ 素 ， 臭 素 ， ヨ ウ 化 カ リ ゥ 厶 ， Ν"— ブ ロ モ ス ク シ ン ィ ミ ド な ど が好 ま し く 、 反応溶媒 は塩化 メ チ レ ン ， ク 口 ロ ホ ノレ ム ， 四 塩化 炭素 ， ジ ェ チ ル エ ー テ ル な ど 力； 用 い ら れ る 。 反 応 温度 は通常氷冷 下 で行わ れ る 。 ハ ロ ゲ ン 化 合物 と の 反応 に よ っ て化合物 〔V〕 は 下記式

で表 わ さ れ る ハ 口 ゲ ンィヒ ェ — テ ル類 に変換 さ れ る。 か か る 化 合物 は次 いで塩基性化合物 で処理す る 。 塩基性化 合物 と し ては 、 1 , 5 —ジ ァザ ビ シ ク ロ 〔 5 ， 4 ， 0 〕 ゥ ン デ セ ン一 5 ( D B U ) ， 1 , 5 —

CMPI

, IFO ジ ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 ， 3 ， 0 〕 ノ ネ ン 一 5 ， 1 , 4 — ジ ァ ザ ビ シ ク ロ 〔 2 ， 2 ， 0 〕 オ ク タ ン な ど の ア ミ ン類 カ 好 ま し い 。 反応 溶媒 は ベ ン ゼ ン ， ト ル ェ ン ， キ シ レ ン な ど 力；好 ま し い 。 反 応温 度は 1 0 °C 〜 6 0 °C の範 囲 が 好 ま し い 。 次 い で酸性 化 合物 で処理 す る 。 酸性化 合物 と し て は 、 塩酸 ， 硫酸 ， 臭ィヒ 水素 酸 ， パ ラ ト ル ニ ン ス ル ホ ン 酸 な ど が好 ま し く 、 反 応 温 度 は ³ 0 °C 〜 8 0 °C 力； 好 ま し い。 上 記 し た 塩基性化 合物 ， 酸性 化 合物 で処理 す る こ と に よ っ て ハ ロ ゲ ンィヒ エ ー テ ル 類 は 下記式

酸性化合物

〔VI〕 で表 わ さ れ る よ う に し て 、 化合物 〔VI〕 に 変換 さ れ る

化 合物 〔¾〕 は ィ匕 合物 〔VI〕 の 9 位 の ヒ ド ロ キ シ メ 、、 チ ル 基 を 酸化 し て ア ル デ ヒ ド と し 次いで こ の ホ ル ミ ノレ基 と 6 位の カ ノレ ボ ニ ノレ 基 を 縮合す る こ と に よ っ て得 ら れ る 。

ヒ ド ロ キ シ メ チ ル 基 の 酸化 に 際 し ては 一級 ア ル コ ー ノレ を ァ ノレ デ ヒ ド に 酸化 す る ア ミ ン 一三酸化 ィ ォ ゥ 《 ピ リ ジ ン 複合体ー ジ メ チ ノレ ス ル ホ キ シ ド の 系 を 用 い る 酸化 剤 が特 に好 ま し く 用 いら れ る 。 反 応 は通常 は 1 0 。C 〜 4 0 の範囲 で進行 し 、 用 い ら れ る 酸化剤 の量は ² 〜 1 0 0 倍 モ ル と 過 剰 に 用 い る の が好 ま し い。 中 間 体 と し て 下記式

で表 わ さ れ る 化 合物 が生成 す る 。 こ の化合物 を 次 い でル イ ス酸一 ア ル カ リ 土 金属 の 系 で処理 す る こ と に よ り ィヒ 合物 〔W〕 と す る こ と が 出 来 る 。 用 い ら れ る ル イ ス 酸 と し ては第二塩 化 チ タ ン ， 第二塩化 ス ズ等が用 い ら れ る 。 ア ル 力 リ 土金属 と し て は亜 鉛が 特 に好 ま し く 用 い ら れ る 。 反応溶媒 と し て は テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン , エ ー テ ノレ 等 の エ ー テ ル類 力 用 い ら れ、 反応 は通常 は氷 冷 下 で行な わ れ る 。

化 合 物 〔Π〕 の ェ ボ キ シ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類 は、

ΟΜΡΙ ィ匕 合物 〔¾!〕 を 有機 ス ル ホ ン 酸 の 口 ゲ ン化 合物 と 反 応 せ し め次 い で塩基性化 合物 で処理 す る こ と に よ っ て 得 ら れ る 。

有機 ス ル ホ ン酸 の ハ ロ ゲ ンィヒ 合物 と し て は 、 例 え ま メ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ク 口 リ ド ， エ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ク ロ リ ド ， n —— ブ タ ン ス ノレ ホ ニ ル ク ロ リ ド ， ト リ フ ノレ オ ロ メ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ク ロ リ ド ， p ー ト ノレ エ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ク 口 リ ド な ど 力 挙 げ ら れ る 。 有機 ス ノレ ホ ン酸 の ハ ロ ゲ ンィ匕 合物 と と も に ト リ エ チ ノレ ア ミ ン ， 4 ー ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン ， ジ イ ン プ 口 ピ ル シ ク 口 へ キ シ ル ア ミ ン な ど の塩基性 化合 を 用 い る の 力 好 ま し い 。 反 応 溶媒 は ジ ク 口 口 メ タ ン ， ク ロ ロ ホ ノレ 厶 ， 四塩ィ匕 炭 素 な ど の ハ ロ ゲ ンィ匕 炭化 水素 類 が好 ま し い 。 有機 ス ル ホ ン 酸 の ハ ロ ゲ ン 化 合物 は化 合物 〔 W〕 と 等 モ ル 量'用 い 、 塩 基性 化 合物 は 2 倍 モ ル 以 上 用 い る の が好 ま し く 、 反 応溶 媒 と し ては ベ ン ゼ ン ， ト ノレ ェ ン ， キ シ レ ン な ど が 好 ま し い。 反 応温度 は 1 0 °C 6 0 °C の範 囲 が好 ま し い 。 か く し て 本発 明 の 製造 法 の原 料化 合物 で あ る 式 〔Π〕 の エ ポ キ シ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類 が 得 ら れ る 。

本発 明 に よ っ て 提供 さ れ る 式 〔I〕 で表わ さ れ る 新規 プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類 は 驚 く べ き こ と に 非 常 に 強 い生物 活 性 を 有 し て い る 。 例 え ば 9 (0) — メ タ r OMPi ノ 一厶⁸(⁹)— プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン は A D P 誘起の ゥ キ ギ血小板 凝集 を I C ₅。 = 0 . 0 0 5 4 fig Mで抑制 出 来 る の み な ら ず、 ゥ サギ骨 上皮細胞の _DH ³ での細 胞致死作用 に 対 し 1 0 _ ⁶ M で細胞保護 作用 を 有 し てい る こ と が判 明 し た 。 ま た 本発明 の化 合物 は特 に抗血小板 凝集作用 が他 の薬理作甩例 えば降圧 作 用 に 比 し て 強 く 、 作用 選択性 の 高い化 合物 で も あ

O o

こ れ ら の事実等か ら 、 本発明 化 合物 は抗血拴剤， 抗 動脈硬化剤 ， ガ ン転移防止 剤等 に 応用 出 来 、 ま た 抗漬瘍剤 ， 抗喘息 剤等へ の応 用 も 期待 さ れ る 意 義桀 ぃ化 合物 で あ り 、 ま た こ の製造 に あ た っ て 中 間 に生成 す る 中 間 体 に も それ 自 体強 い生理活性 が 期待 さ れ る ばか り でな く 、 新 し い プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン 類 に 誘導 し 得 る も の が あ り 工業的 意義は大 き い o - 以下実 施例 を 挙げて 本発明 を説 明 す る が 、 こ れ ら に 限定 さ れ る も の では な い。

― 〜. ^ .

、 '·^ο ~ 実施 例 i

室温 で、 乾 燥 T H F ( 5 ） に 攪拌 下 Nal ( 3 0 0 mp , 2 mmo 1 ) と 無水 ト リ フ ノレ 口 ォ ロ 酢酸 （ 0 . 075 nt ， 0 .5 mmo 1 ) を 加 え 約 1 0 分攪拌 す る と

CF₃COI の濃黄色溶液 が 生成 し た 。 こ れ に T H F ( 3 ) に 溶 力 し た エ ポ キ シ ド （ ） （ 1 4 0 ^ , 0. 2 5 5 mmo 1 )を シ リ ン ジ で徐 々 に 滴 下 し 、 滴 下後 寒温 で約 1 ⁵ 分攪拌 す る と T L C ( エ ー テ ル ； 石 油 エ ー テ ル = 1 ： ) に て 原 料 は ほぼ 消 失 し 、 U V 吸収 の あ る 生 成 物 が認 め ら れ た 。 こ の 反 応 液 に 室 温 で過 剰 の 亜鉛 末 （ 3 5 0 m.g ， 5 .3 8 mmo I ) を一 気 に 加 え 、 室 温 で 1 時 間 反応 さ せた 後 、 徐 々 に 昇 温 し 6 0 〜 6 5 に て 1 時 間 攪拌 し 反 応 を 完結 し た 。 室 温 に 戻 し た 後 、 反 応液 を エ ー テ ル （ 約 8 0 ^ ) で希釈 し 、 F 10 r i g i 1 少量を加え短かい

Fl o r i g i 1 層 を通 し 、 ま ず無機物 を 除 いた 。 残 査 は エ ー テ ル （ 3 0 X 2 ) で十分 に 诜 ぃ 、 エ ー テ ル

O PI 層 は一つ に 合 し 、 分液 ロ ー ト 中 に移 し 、 sa t

NaHC0₃ aq， sa t NaCiaq に て 法净後 MgS0₄ で乾燥 し た。 ェ — テ ル を 留去 し 得 ら れ る 残査を S i0₂ カ ラ ム ク ロ マ ト ク、' ラ フ ィ 一 （ ェ 一 テ ノレ ： 石、油 ェ 一 テノレ = 1 ： ) に て分錐精製す る と 、 極性 の低い部分か ら 曰 的 す る ォ レ フ ィ ン 2 ( 6 0 ， 4 4。 2 ） カ^ 淡黄色 油状物 と し て得 ら れ、 よ り 極性 の高 い部分 力 ら 原料 の ェ ボ キ シ ド 1 ( 6 0 W ， 4 3 f, ) 力 回 叹 さ れた 。

生成物 ： I H ( nea t ) ：

2 9 2 5 , 2 8 5 0 , 1 7 3 5 , 1 4 4 0 cm一¹

NMR ( δ ， CDC ) ：

5.4 5 ( m ， 2 H ) ， 5.2 5 ( br .S , 1 H ) ， 4.6 8 ( m , 2 H ) ， 4.2 0 - 3.7 0 ( m ， 4 H ) , 3.6 8 ( S ， 3 H ) ， 3.6 5 — 3.2 5 ( m ， 2 H ) , 2.9 5 ( m ， 1 H ) ， 0。9 0 ( m , 3 H ) ；

Ma s s ( m/ e j '.

5 0 1 C M= OCH₃ ) , 3 4 5 ; C m e ) 5 0 1 . 3 5 3 8 ( ca l ed f o r C₃₁H₄₉0₅ ， 5 0 1 . 3 5 6 7，

O PI 実施 例 2

テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二 ノレ 体 2 ( 2 4 , 0.0 4 5 mmo 1 ) に 室温 に て AcOH— H₂0— THF ( 3 : 1 : 1 ) 溶液 （ 1 ^ ) を 加 え 徐 々 に 昇温 し 、 5 0 て 〜 5 5 。(： に て 1 時 間 攪拌 す る と T L C ( ェ — テ ノレ ） 上 で 原 料 は完全 に 消 失 し 、 極性 の 高 い 2 つ の生成 物 が

,

観 察 さ れ た 。 反 応 液 を 室 温 に 戻 し た 後 、 エ ー テ ル ( 約 3 0 π£ ) で希釈 し 、 攪拌下 に 過 剰 の sat . NaHC0₃aq ( 約 1 0 を 加 え 中 和 し た 。 水 層 を ェ

— テ ル （ 約 8 0 M ) で 十分 に 佃 出 し エ ー テ ル 層 を sat NaC^ ( 5 m£ x 2 ) で洗 浄 し MgSり ₄で乾燥 した。 エ ー テ ル 留 去 後得 ら れ た 残 査 （ 2 5 /¾) ) を 810₂薄 層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 （ 0 .2 5 mm X 2 0 cm. X 2 0 cm χ 1 ， エ ー テ ル ） に て 分 錐精 製 す る と 極性 の高 い 部 分 （ R f = 0. 1 3 ， ェ 一 テノレ ） 力 ら 目 的 の 1 5 α — ジ ォ 一 ノレ エ ス テ ノレ 体 3 ( 9.0 , 5 5.8 % ) 力 無色 油状物 と し て得 ら れ た 。 又 極性 の低い 部分 ( R f = 0.3 1 ， エ ー テル ；） か ら は異性体の 1 5 β -C —ジ オ ー ル が 3.1 /^ ( 2 2.3 ） 無 色 油状物 と し て 得 ら れた 。

1 5 な 体 j

I R C ne a t ) I

3 3 5 0 , 2 9 2 5 , 2 8 5 0 , 1 7 4 0 , 1 4 3 5 ,

1 2 0 0 , 1 0 2 0 ιΓ ¹ ； NMR ( «5 ， CDC ₃ ) ：

5.5 5 ( m ， 2 H ) , 5.3 0 C brs ， 1 H ) ， 4.25 — 3.9 5 ( m ， 2 H ) ， 3„6 8 C s ， 3 H ) ， 3.9 0 - 3.5 5 ( m 2 H ) ， 3.20-2.80 (m， 2H) ， 0.9 0 C m , 3 H ) Ma s s C / e ) . '

3 4 6 ( M— H₂0 ) , 3 2 8 ， 3 1 5 , 3 0 2 ( mZ e )

3 4 6 . 2 5 1 6 ( ca l ed f or C₂₂H₃₄0₃ ， 3 4 6 .

2 4 9 9 ， M -H₂0 ) 1 5 体 ；

I R (neat) '.

3 3 5 0 , 1 7 4 0 cw~^L NMR C δ , CDC ₃ ) ：

5.5 0 ( m , 2 H ) ， 5.3 l ( brs ， l H ) ， 4.3〜 3.9 ( m ， 2 H ) ， -3.6 5 ( s , 3 H ) Mass ( 2 0 eV , mZe ) ： 3 4 6 ( M+- 1 8 )

OMPI IPO 施例 3

エ ス テ ル 体 3 ( 9 ηψ ， ο .Ο 2 5 mmo 1 ) を室温で T H F -H₂0 ( 3 ： l ， l me ) に 溶 か し 、 こ れ に 5 M -NaOH ( 0 .2 m£ ) を 加 え 室温 で一夜 攪拌 を 続 け た 。 次 い で徐 々 に 昇温 し ⁴ 0 °C に て 2 0 時 間 反 応 さ せ る と T L C ( エ ー テ ル ） に て 原 料 は 完全 に 消 失 し た 。 反.応 液 を 室温 に 戻 し た 後 エ - テ ル （ 約 2 に て希釈 し 次 い で 1 0 HC と P H =

4 .0 緩衝液 に 攪拌 下注意 深 く 中 和 し 最終 的 に P H = 3 〜 4 と し た 。 こ れ に AcOEt C 4 0 M ) を 加 え 抽 出 し 、 水 層 を 再度 AcOEt ( 2 0 M ) よ り 抽 出 し た 。 有 機層 は 一つ に 合 し sat NaC aq ( 3 ^ X 2 ) で洗 浄 し MgS0₄ で乾燥 し た。 溶媒留去 後 得 られ る 粗 生成物 を さ ら に Si0₂キ ヤ ビ ラ リ — カ ラ ム （ AcOEt： MeOH = 1 5 ： 1 ) に て簡潔に分離精製 し 純粋な 力 ル ボ ン 酸 体 4 ( 9 (0)— メ タ ノ ー Δ^{α )}—プ ロ ス タ グ ラ υ

CMFI ン ジ ン It ) ( 8 ， 9 2 <K> ) を 得 7t 。

I R ( neat ) ：

3 3 5 0 , 2 9 1 0 , 2 8 5 0 , 1 7 0 0 , 1 4 5 0 ， 1 2 5 0 c 一¹ ； NMR C δ , CDC£₃ ) ：

5.5 5 ( m , 2 H ) , 5.3 0 ( brs ， 1 H ) ， 4.5 5 ( m , 3 H ) ， 4.1 0 ( m ， 1 H )， 3.7 5 (m， 1H) ， 3.0 0 ( m ， l H ) , 2.7 5 - 2.2 0 ( m , 4 H ) ， 2.2 0 - 1.9 0 ( m , 2 H ) Ma ss CC ， H₃ ) ： mZ e ， 3 6 8 ( M⁺ +NH₄ ) mp ： 7 3 - 7 9 0

〔a〕 D : l 6.0° ( C ， 0.2 5 ， Me OH)

実施 例 4 実 施例 1 ， 2 と 同様 に し て 、 1 6 ， 1 7 ， 1 8， 1 9 , 2 0 ン タ ノ ノレ一 1 5 — シ ク ロ ペ ン チ ノレ 一 9 )— メ タ ノ ー Δ^β(⁹)—プ ロ ス タ グ ラ 、ノ ジ ノ、 メ チ ノレ エ ス テ ノレ を 得 た 。

I R ( CHC^a ) ：

3 6 0 0 , 3 4 0 0 , 2 9 5 0 , 2 8 5 5 , 1 7 3 0 , 1 3 5 , 9 7 0

NMR ( δ ， CDCi₃ ) ：

5.7 0— 5.5 5 C m ， 2 H ， olef Inic ) ， 5.3 0 ( brs ， 1 H ， olef inic ) ， 3.7 0 ( s ， 3 H ， OMe )，

CMFI

WIfO M S m/ e ： 3 6 2 ( M⁺ ) ， 3 4 4 C M⁺— H₂0 )

実 施例 5

実 施例 4 で得 ら れ た 1 6 ， 1 7 ， 1 8 ， 1 9 ， 2 0 ― ペ ン タ ノ ノレ 一 1 5 — シ ク ロ ペ ン チ ノレ 一 9 (0) — メ タ ノ 一 Α^β(⁹)— プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン I！ メ チ ノレ エ ス テ ノレ ⁷ を メ タ ノ 一 ノレ （ 1 .5 £ )— 1120 ( 0。53^ )に と カ し 室温 で 5 M— NaOH 溶液 （ 0 .2 ) を滴下し、 約 2 時 間 攪拌 を 続け た 。 実 施例 ³ と ほ ぼ 同様 の 後処理 、 精製 を 行 な い 1 6 ， 1 7 ， 1 8 ， 1 9 ， 2 0 —ペ ン タ ノ ル — 1 5 — シ ク ペ ン チ ノレ 一 9 (0) — メ タ ノ ー Δ^β(⁹) —— プ Ρ ス タ グ ラ ン ジ ン 5 τ ( 7 5.6 H> ) を 得 た 。

I R ( ) ：

3 4 0 0 , 2 9 5 0 , 2 8 65 , 1 70 5 , 1 4 7 0 , 9 7 0

NMR ( 3 ， COC£₃ ) ：

5.6 0 — 5.4 0 ( m ， 2 H ， olef inic) ， 5.2 0 ( brs ， 1Η , olef inic ) ， 4.3 0 — 3.3 0 ( m ， 9 H )

m.p. : 1 1 5〜： l 1 6 °C

実施 例 6

実 施例 1 ， 2 と 同 様 に し て 1 6 — メ チ ル 一 9 (0) 一 メ タ ノ ー 厶 ³、⁹ノープ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン メ チ ル エ ス テル を 得 た 。

ΟΜΡΙ I R CHC ₃) : 3 6 0 0 , 3 4 0 0 , 2 9 2 0 ， 2 8 5 0 ，

1 7 2 0 , 1 4 5 0 , 1 4 3 0 , 1 2 3 0 , 9 6 5

NMR ( δ ， CDC ₃ ) ： 5。75—5.55 (m，2H， olefinic )， 5.30

Cbs， 1H， olefinic)， 3.75 (_s， 3H,O e ) , l .10 -0.80(m,6H) MS m e ·· 3 7 8 ( M+) ， 3 6 0 ( M+ - H₂0 ) 施例 7

実施例 6 で得られた 1 6 —メ チ ノレ ー ⁹ (0)—メ タ ノ 一厶⁸ ) 一プ ロ ス タ グラ ンジ ン メ チル エス テル （； 7 ） をメ タ ノ ール （ 1 .5 ma 一 H₂O ( 0.5 )に と かし室温攪 i 下、

5 M -NaOH溶液 （ 0.2 ） を滴下し、 室温で約 2 時間攪 拌を続けた。 反応液を少量のエ - テル で希釈後 1N— HC

( 1 ） にて ΡΗ^ ι〜2 と した。 さらにエ ー テルを加え、ェ 一テル層を少量の飽和 NaC^水にて洗浄した。 MgS0₄ 乾 燥後、 エ ー テルを留去し得られる粗生成物をさ らにシ リ 力 ゲル シ ョ ー ト カ ラ ム （AcOEt： MeOH= 1 5 : 1 )に て精 製 し 純粋 な 1 6—メチル一 9 (0)—メ タ ノ ー厶 8(⁹)—プロ スタ グ ラ ンジン L ( 5ΐ , 7 6.3 ) を淡黄色油状物と して得た。 I R C CHC ₃) ：

3 3 5 0 , 2 9 25 , 2 85 0 , 1 70 5 , 1 4 50 , 9 65

NMR C δ , CDCi₃ ) ：

5.75-5.45 Cm, 2H, olefinic ) , 5.35 Cbrs, IH, olefinic )， 5.00-4.50 Cm, 3H, OH) , 1.10-0.80 Cm, 6H，CH₃ )

O PI

麵 ^ 参考例 1

T

4

9 一メ チ レ ン体 （ 3 0 0 m ， 0 .5 6 mmo 1 ) を 乾燥 T H F ( 3 M ) に 溶 力ゝ し 氷 浴 に て 0 °C に 冷 却 し た 溶液 に 、 9 一 ： B B N の T H F 溶液（ Aldrich. 0.3 8 M , - 6 ^ , 2. 2 8 mmo 1 ) を シ リ ン ジ で徐 々 に 滴 下 し た 。 反 応 混合物は 0 °C に て 3 時 間 攬拌 後 、 同温 に て 5 -NaOH ( 1 ^ ) と 3 1 % H₂0₂ ( を 加 え 徐 々 に室温 ま で昇温 し た 。 次 い で 室 温 に て 1 時 間 ， 4 0 〜 5 0 °C に て 1 時 間 加熱 し 反 応 を 完結 し た 。 反 応液 を 室 温 に 戾 し た 後 ユ - テ ル （ 約 5 0 M ) で希釈 し 、 飽 和 チ ォ 硫酸 ナ ト リ ゥ ム 水 溶液 （ sat .N0₂S₂0₃aq 約 5 π£ ) を加え攪拌 し Κ I でんぷん紙が青変 し ない のを確めた。 有機層 を —且分離後水層 を再度 — テ ル （ 3 0 m£ ) で抽出 し た 、 ェ - テ ル 層 は 一 つ に 合 し 1 0 % HC£ ， sat. NaHCOsaq ， sat . NaC aq に て洗浄 し 、 MgS0₄ で乾 燥 し た 。 溶媒 留 去 後得 ら れ る 残査 を Si 0₂ カ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ ー （ AcOEt ； 石油 エ ー テ ル = 1 ： 2 ) に て分離精製す る と 純粋な ァ ノレ コ ー ソレ体

( 2 0 0 ， & 4 .5 ） が無色 油状物 と し て得 ら れた 。

I R C nea t J ：

3 4 5 0 , 2 9 5 0 , 2 8 5 0 , 1 4 0 , 1 4 4 0 ,

1 0 2 0 cm ；

NMR C δ , CDC ₃ )

5.4 0 〔 m ， 4 Η ) 4.6 5 C m 2 H ) , 3.65 Cm, 2H)

0.9 0 C m , 3 H )

Ma s s C m/ e )

5 3 2 ( M-H₂0 ) 4 4 8 , 4 3 0 , 4 1 7 , 4 0 0 , 34 5 考例 2

ァノレ コ ー ノレ 体 5 ( 2 3 3 τ , 0.4 2 mmo 1 ) -を CH₂C ₂ ( 5 m£ ) と sat . NaHC0₃a 5 in ) に 瑢 か し 氷冷 （ 0 て ） し た溶液 に ヨ ウ 素 （ 2 2 0 , 0 . 8 7 mmo 1 ) を 固体の ま ま一気 に加 えた。 暗赤色 反 応 混合物 を 同 条件 下 ³ 0 分 攪拌 す る と T L C

( 酢酸 ェ チ ル ： 石油 エ ー テ ル = 1 ： 2 ) に て 原 料 は 完全 に 消失 し た 。 そ こ で反 応 液 を 少 量 の エ ー テ ノレ （ 約 2 0 m£ ) で希釈 し 、 sa t . Na₂ S₂0₃ a q ( 約 5 ) を 加 え ョ ゥ 素 の 暗赤色 が 消 え る ま で攬拌 を 続け た。 次 い で反 応液 に エ ー テ ル （ 約 ² 0 M ) を 加 え 分 液 ロ ー ト 中 に 移 し 、 sa t . NaC^aq ( 5 X 2 ) で十 分 洗浄 し MgS0₄で乾 燥 し た 。 溶 媒 を 留ま す る と 粗 の ョ 一 ド エ — テ ル （ 2 3 0 ) が淡黄色 油状物 と し て 得 ら れた 。 こ れ を ベ ン ゼ ン よ り 数 回 共沸 乾燥 し た 後 、 精製 せず に 乾燥 ト ル エ ン （ ² .⁵ ） 中 に 溶 力 し 室温 に て こ れ を D B U ( 0 .5 ） を シ リ ン ジ で一気 に 加 え た 。 反 応液 は徐 々 に 6 0°に 昇温 し 同 温 に て 約 6 時 間 攪拌 を 続 け る と - T L C ( 酢酸 ェ チ ル ： 石 油 エ - テ ル = 1 ： 2 ) に て 原 料は 完全 に 消 失 -し た 。 そ こ で 反 応液 を 室温 に 戻 し 、 少量 の ェ ー テノレ 〔 2 0 )^ ) で希釈 し 1 0 % HC ( 5 ) を 加 え し ば ら く 攪拌 し た 。 有機層 が 透明 に な っ て か ら エ ー テ ノレ （ .5 0 ） を 加 え 分液 ロ ー ト 中 に 移 し 水 層 が酸性 に な る ま で さ ら に 1 0 % RC£ で洗浄 を く り 返 し た 。 次 い で エ ー テ ル 層 を sa t . NaHC0₃ a q ， sa t . NaC^aq に て 十分洗 浄 し 、 MgS0₄に て 乾燥した。 エ - テ ル を 留 ま す る と 褐色 油状 物 （： 2 4 0 ^ ) が

O PI WIPO 得 ら れ こ れは精製せず氷冷 下 に AcOH - ¾0 - THF ( 1 ： 1 ： 1 溶液 ， 2 ） 中 に溶 力 し 0°〜室温 に て 2 時 間攪拌下 に 反 応 さ せた 。 反応終 了後 、 反 応液 に 少量 の エ ー テ ル （ 釣 1 0 m£ ) を 加 え sat . NaHC0₃ a q に て 中和 し 、 エ ー テ ル （ 1 0 θ τ^ ) よ り 抽 出 を 行 な っ た 。 エ ー テ ル 層は sa t NaC aq ( 5 ^ X 2 ) で 洗浄 し MgS0₄よ り 乾燥 した。 エ ー テル 留去後得 ら れ る 残査 を Si0₂ カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ AcOEt： 石 油 エ ー テ ル = 1 ： 2 ) に て 精製す る と 純粋 な ケ ト ア ル コ ー ノレ 体 6 C 1 0 ， 5 8.4 多 ） が 無色 油 状物 と し て得 ら れた 。

I R〔 neat ) ：

3 4 0 0 , 2 9 2 5 , 2 8 5 0 7 4 0 , 1 7

1 4 4 0 , 1 0 2 0 ιΓ¹

NMR ( δ ， CDC ) ：

5.4 0 ( m , 2 H ) 4.7 0 m , 2 H ) , 3.6 5 C s , 3H)

0.9 0 ( m ， 3 H )

Ma s s L m/ e ) '.

5 4 8 ( M=H₂0 ) 5 1 7 ( M— H₂0一 OCH₃ ) ， 4 6 3

4 4 8

m/ e

5 1 7 . 3 5 1 8 ( ca lcd f 3 5 1 6 M-H₂0-OCH₃ )

-一一， 、、、

OMPI WIfO 参考例 3

HO HO

ケ ト ァ ノレ コ ー ノレ ^: 6 ( 1 4 0 ΤΊ , 0 .2 4 7

腿 ο 1 ) と 蒸留 ト リ ェチ ノレ ア ミ ン （ Et₃N ， 0.3 5 M£ , 2 .5 mmo 1 ) の乾燥ジ メ チ ル ス ル ホ キ ド （ DMS 0， 2 M ) 溶液 に 室温 攙拌 下 に S0₃— ピ リ ジ ン複 合 体

C Al dr i ch , 2 0 0 ιψ ， 1.2 5 mmo 1 ) の D Μ S 0 ( l ） 溶液 を シ リ ン ジ で滴 下 し た 。 反 応 液 を 室 温 に て約 3 0 分攪拌 し た後 さ ら に S0₃ — ピ リ ジ ン複 合体 （ 2 0 o m^ ) の DMS O ( 1 ） 溶液 を 滴 下 す る と T L C ( AcOEt ： 石 油 エ ー テ ル = 1 ： 2 ) に て 原 料 は ほ ぼ 消失 し た 。 そ こ で反応液 を 一且 ェ ―

OMPI テ ル ( 約 2 0 m£ ) で希釈 し sat.Na0 aq ( 2 π£ ) ， 1 0 5δ HCi ( 2 wl ) を 加 え有 ^層 が ほぽ透明 と な る ま で攪拌 し た 。 次いでエ ー テ ル （ ⁴ 0 M ) を 加 え 分液 p - ト 中 に移 し 、 水層 が酸性 に な る ま で 1 0 HC で洗 浄 し 、 引 き 続 き sat .NaHC0₃ aq に て 中和、 sat.NaC^aq にて洗浄を く り 返 し た後 、 有 機 層 を分取 し 、 MgS0₄で乾燥 し た 。 溶媒 を 留 去 す る と 粗 ケ ト ア ル デ ヒ ド （ 1 4 0 B¾« ) が淡褐色 油状 物 と し て得 ら れ、 こ れは精製せず直 ち に 次 の反応 に 付 し た 。 即 ち氷 ^下乾燥 T H F ( 5 ） 中 に蒸 留 し た 。 Ti C^₄ C 0.0 7 ^ ， 0.6 3 9 nimo 1 ) を シ リ ン ジ で徐 々 に加 え生成 し た黄色 溶液 中 に 亜鉛末

( 1 3 0 ， 2 mmo 1 ) を一気 に加え、 同温 （ 0°C ) に て 約 1 0 分攪拌 し た 。 こ の 暗青色 溶液に 0 に て 上記 の粗 ケ ト ァ ノレ デ ヒ ド （ 1 4 0 ^ ) の T H F ( 2 ） 溶液 を 徐 々 に滴 下 し 、 滴下終了後 同 条件 下 に 約 1 時間 攪拌 す る と 原料は完全 に 消失 し た 。 そ こ で反応液 を エ ー テ ル （ 約 3 0 mi ) で希釈 し 冷 却 下 に飽和炭酸 力 リ ゥ ム 水溶液 （： sat . ₂C0₃aq 約 5 M ) を 加 え反応 を 停止 し た 。 水層 及び有機層 が

—様 に な る ま で撩拌を 続 け 、 エ ー テ ル 〔 約 1 5 0 で十分 に抽 出 を行 な った 。 次 に - テ ル 層 を sat .NaHC0₃aq ( 5 BI^ X l ) ， sat .NaCiaq ( 5 X 2 ) に て洗 浄 し 、 MgS0₄に て乾燥 し た 。 溶媒 を 镔 圧下 に 留ま す る と 粗 の ジ オ ー ル 体 L ( ^{1 3} o ^ ) が淡黄色 油 状物 と し て 得 ら れ 、 こ れ も 精製せ ず次 の反 応 に 付 し た 。

I R L neat ) ：

3 4 2 0 , 2 9 1 0 , 2 8 5 0 , 1 7 3 5 , 1 4 0 cm

NMR ( δ ， CDC ₃ ) ：

5.5 0 ( m ， 2 H ) ， 4.7 0 ( m ， 2 H ) ， 3.70(s， 3H) ， 0.9 0 ( m ， 3 H )

参考例 4

一

粗 ジ ォ ー ノレ 体 7 ( 1 1 2 /^ ， 約 0 。 2 腿 ol ) を CH₂C ₂ ( 1 .5 ） に 溶 力 し 一 2 5 °C に 冷却 し た 溶 液 に 蒸留 し た Et₃N ( 0.0 5 m£ ， 0.3 5 6 mmo 1 ) と メ タ ン ス ノレ ホ ニ ノレ ク ロ リ ド （ 0 .0 2 5 m£ ，

0。 3 2 mmo 1 ) を こ の順 に加え 同瘟 に て約 1 0 分 間 攪拌 す る と T L C C AcOEt ： 石油 エ ー テ ル = 1 ： 2 ) に て原料 7 よ り やや極性 の近い生成物 が観察 さ れ た 。 そ こ で反応液 を 少量 のェ - テ ル （ 約 ² 0

M ) で希釈 し sat .NaC aq ( 5 m£ ) を加えた後、 冷 却器 を はず し 室温 に て 有機層 がほぼ透明 と る ま で攪拌 し た 。 次 に水 層 を エ ー テ ル （ 約 1 0 0 ^ ) で抽 出 し 、 エ ー テノレ 層 を sa t .NaHC0₃aq , sat ·

NaCiaq にて洗浄 し MgS0₄ で乾燥 し た 。 エ ー テ ル 留 去後得 ら れ る 残査 （ 1 2 0 ， 淡黄色 油状物 ） は 精製せず直 ち に乾燥 ト ル エ ン （ 1 ^ ) に 溶 カゝ し 、 こ れ に 室温 で D B U ( 0.2 ） を 加 えた。 反応液 は室温 で約 2 時間 攪拌 し 、 反応 開始後 3 0 分 ， 1 時 間 ， 1.5 時間 ， 2 時間 目 に D B U 〔 0 .1 ^ ) を 追加 し た が T L C 上 目 立った変ィヒ は認 め ら れな か つ た 。 反応液 を エ ー テ ル （ 約 2 0 Mi ) で希釈 し た 後 sa .NaC aq C 3 ^ ) ， 1 0 RC£ C 2 m£ ) を 加 え し ば ら く 攪拌 し 、 エ ー テ ル 〔 約 8 0 M ) に て抽 出 を 行 な っ た。 エ ー テ ル 層 は 1 0 HC で水層 が 酸性 と な る ま で洗浄 し 、 次 に sa t .NaHC0₃aq , sat. NaC で洗浄 し 、 MgS0₄で乾燥 し た。 エ ー テ ル 留去 後得 ら れ る 残査 を Si 0₂カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ 一 〔 エ ー テ ル ： 石油 ェ テル = ι ： 1 ) に て分雜精

ひ、

" IPO 製 す る と 純粋 な ェ ボ キ シ ド体丄 （ ³ 1 ， 二 よ り

2 6.5 ) が 無色 油 状物 と し て 得 ら れ た 。

I R ne a t ) ：

2 9 2 5 , 2 8 5 0 ， 1 7 3 5 , 1 4 4 0 cm ¹

NMR δ ( CDCi₃ ) ：

5.4 0 ( m ， 2 H ) , 4.7 0 ( m ， 2 H ) ，

4.2 0 - 3.7 0 ( m , 4 H ) , 3.6 8 ( s , 3 H ) ，

3.6 5 - 3.3 0 ( m , 2 H ) ， 3.2 5 ( s ， 1 H ) ，

0.9 0 ( m , 3 H )

Ma s s ( m/ e ) '.

5 4 8 ( M+ ) , 5 3 4 , 5 0 3 , 4 7 4 , 4 6 4 , 4 5 6

m/ e ：

5 4 8 . 3 6 8 5 ( calcd f

5 4 8 . 3 6 9 9 , M⁺ ) 参考例 5

(i) in vitro 血小 板凝集 阻止 作用

実 施例 3 で得 ら れた 9 (0)— メ タ ノ ー 厶 ^β(⁹) — プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン の in vitro 血小 板凝集阻 害 作用 を 兎 を 用 い て 検 定 し た 。 即 ち 体重 ².⁵ 〜

3.5 ΐ の 日 本在来 白 色 雄性 家 兎 の耳静脈 よ り

3, 8 ク ェ ン酸 三 ナ ト リ ゥ 厶 溶液 1 に 対 し て 血 液 9 の 割合 で採血 し 、 1 0 0 0 rpm 1 0 分 遠心分 離 後 上層 部 を P R P ( 富血小 板 血 漿 ） と し て 取

OMPI W^IPO- り 分け た 。 下層部 は さ ら に ^{2 8} 0' 0 rpm 1 0 分 間 遠心分錐 し 二層 に分 か れ る P P P ( 乏血小板血 漿 ） と し て取 り 分 けた 。 血小板数は ⁶ 〜 ⁷ X 1 ^/n& に P P P で稀釈調整 し た 。 調整後 の P R P 2 5 0 ^に 被検薬 2 5 を 加 え て 3 7 て で 2 分 間 re incuba "(^ し た後 0 ? 1 0 M C f inal ) を 添加 し て ァ ク リ ゴ メ — タ 一 で透過 度 の変化を 記録 し た 。 な お 、 被検案物 は ュ タ ノ - ノレ に と な る よ う に 溶解 し た 後、 リ ン酸緩衝液 （ pH 7 , 4 ) にて順次稀釈 し て使 用 し た 。 凝集 阻害率は 下記式 に て求め た 。

T 、

阻害率 （ ） = ( ) X 1 0 0

To

To ： ( リ ン酸緩衝液添加系 ） の透過度 T ： 被検藥 添. 系 の透過度

阻害率 が 5 0 ^ を 越 す薬物 の 最低饞度 を IC₅₀ 値 と し て示 し た 。 結果は第 1 表 に示 し た 。

(ii) 血圧 降下作用 の測 定

麻酔下 で の 静脈 内 注 入 に よ り 、 実施例 3 で得 ら れ た 9 (0)— メ タ ノ ー厶 ³(⁹⁾— プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン の ラ ッ ト の 血圧及び 心拍数 に 対す る 作用 を 調 ベ た

すな わ ち 、 体重 約 2 5 0 の雄性 ウ イ ス タ — 系 ラ ッ ト を 用 ^、 、 こ の ラ ッ ト に ウ レ タ ン 5 0 0 / k? 及 び な 一ク 口 ラ 口 ー ス ( a— c hloralo se) 1 0 0 )¾« Z k5 を 腹腔 内投与 し 、 麻 酔 し て 固定 し た

被検化 合物 は 、 少量 の ユ タ ノ - ル に 溶 解後 、 0.0 5 M ト リ ス 緩衝液 （ _pH 9 ) に て希釈 し 、 最 終 的 に エ タ ノ ー ル の量 が ⁵ 以下 の湊度 に し て 大腿 静脈 内 に 挿入 し た カ テ — テ ル を 介 し 、 ラ ッ 卜 の 静脈 内 に 注入 し た 。

ラ ッ 卜 の総 頸動脈 内 に 挿 入 し た カ テ ー テ ル を 介 し て 、 圧 ト ラ ン ス ジ ユ ー サ - に て血圧 を 測 定 し 、 ま た そ の 血圧波 形 よ り 心拍 数 を 測定 し た 。

そ し て 、 被検化 合物 の血圧 に 対す る 作用 を 、 被検化 合物 の 投与 前 の平均血圧 の 値 に 対 し 平均 血圧 を 2 0 下降 さ せ る 被検化 合物 の 用 量（ED_∞ . 9 /k9 ) と し て示 し た 。 ま た 心拍 数 に 対 す る 作 用 は 、 投与 前 の心 拍数 に 対 し 心拍数 を 1 0 増 加 さ せ る 被 検化合物 の 用 量 （ ED₁₀ ' / ) と し て示 し た 。

結果 は第 1 表 に 示 し た通 り で あ る 。

Ciii) 上記（i) ， (ii) で得 ら れ る 血小板凝集 作用（ic₅₀)， 血圧降 下 作用 （ ED₂₀ )の 値 か ら ED₂₀ / IC₅₀ を 求 め 作用 選択性 の指 標 と し た 。 結果は第 1 表 に 示 し た 通 り であ る 。

し £A

OMPt WPPOO 血小板^^阻 降下作用 心拍数勸 Π

化 合 物 止作用 IC₅₀ ED₂₀ ED to EDao/ICso

Qng/me ) oaz^ )

9(0)—メタノー

厶 一プロスタ 5 .4 1 .7 >30 314 グランジン II

PG I₂ 1 .6 0.068 >10 43

第 1 表か ら 明 ら か な よ う に 、 本発 明 の化 合物 は 、 特 に血小板凝集 阻止 作用 が選択的 に 強い化 合物 であ り 、 作用 選択性 の 高 い も の で あ る 。 産業 上 の利 用 可能性

本発明 の プ p ス タ サ イ ク リ ン類は 、 優 れた 抗 血 小 板凝集作用等 を 有 し て お り 、 抗血栓剤 ， 抗動脈 硬化剤 ， ガ ン 転移防 止剤等 の 医薬品 と し て 有用 で あ り 、 ま た抗 *瘍剤 ， 抗 喘息 剤等へ の 応用 も 期待 さ れ る も の であ る 。

Claims

下 記式 〔 I 〕

售 〔 I 〕

囲

/ ヽ 式 中 、 2 位 と 3 位 と の間 の表示 は 2 位 と

3 位 と の間 が単結合又 は二重 結合 であ る こ と を 表 わ し て お り ； G は - COz R⁵又は一 CONR^e R⁷ で あ り 、 こ こ で R⁵は 水素 原子 ， 〜 C ₁₀のアル キ ル 基 ， 置換 も し く は 非 置換 の フ ユ ニ ル 基 ， 置換 も し く は非 置換 の脂環式 基 ， 置換 も し く は 非 置換 の フ エ ニ ル （ 〜 c₂ ) ァノレ キ ノレ 基 ， ト リ 〔 〜 c₇ ) 炭化 水素 一 シ リ ル 基 又 は 一 当 量 の カ チ オ ン で あ り 、 R^e ， R⁷ は 同一 も し く は異 な り 水 素 原子 ， 〜 C_lQ の ア ル キ ル 基又 は R^e と R⁷ は そ れ ら が結合 し て い る 望素 原子 と 一緖 に なつ て 更 に へ テ ロ 原 子 を 含有 し て いて も よ い 5 〜 6 員 の置換 も し く は非 置換 の 環 で あ り；

OMPI R¹は水素 原子 ， 又 は メ チ ル 基 で り ； R²は非 置換の C₃ 〜 C_sの ア ル キ ル基 ， 置換 も し く は 非 置換 の脂環式基又は置換 さ れ て いて も よ い フ ェ ニ ル 基 ， フ エ ノ キ シ 基 ， Ct Ce の ア ル コ キ シ 基 も し く は C₅〜 C₆ の シ ク ロ ア ノレ キ ノレ 基 で置 換 さ れ て い る 置換 CL 〜 C_S の ア ル キ ル基で あ り； R³ ， R⁴は同一 も し く は異な り 水素原子 ， C₂〜 C_T の ァ シ ル 基 ， ト リ （ 〜 C₇ ) 炭化水素ー シ リ ル 基又 は水酸基 の酸素 原子 と 共 に ァ セ タ ー ル結 合を 形成 す る 基 であ る 。 - で表 わ さ れ る プ ロ ス タ サ イ ク リ ン類。

2. 上記式 〔I〕 に お い て G が一 C0₂ R⁵ であ り 、 こ こで が 水素原子 ， Ci〜 C₁₀の ア ル キ ノレ基 、 又 は ア ル 力 リ 金属 カ チ オ ン であ る 請 求 の範囲 第 1 項 記載の プ ロ ス タ サ イ ク リ ン類 。

3. 上記式 〔I〕 に お い て R²が n—ペンチル基， 2—メチル一 1 キシル基， I ーメチル一 1一ペンチル ， シク口へキシ ル 基 又 ^: シ ク 口 ペ ン チ ル 基であ る 請求 の範 囲 第 1 項又 は第 2 項 記載 の プ ロ ス タ サイ ク リ ン類。

上記式 〔 I〕 に お いて ， が 同一 も し く は異 な り 水 素原子 ， t —ブチ ノレ ジ メ チ ノレ シ リ ル 基 ， 2 ― テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二 ノレ 基 ， ァ セ チ ノレ 基 ， 1 — メ ト キ シ — 1 ー メ チ ノレ エ チ ノレ 基 ， 4 — C 4 ー メ ト キ シ テ ト ラ ヒ ド ロ ビ ラ 二 ノレ ） 基 ， 6 , 6 — ジ メ チ ル ー 3

ΓΛ, - wipo 一ォ キ サ一 2 —ォ キ ン ビ シ ク ロ 〔 3 , 1 ， 0 〕 へ キ ス 一 4 — イ ノレ 基 又 【ま ジ メ チ ノレ （ 2 ， 4 ， 6 — ト リ ー t ー ブチ ノレ フ エ ニ ノレ オ キ シ ） シ リ ノレ 基 で あ る 請求 の範 囲 第 1 項 〜第 ³ 項 の い ずれ か 1 項 記載 の プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類 。

5. 下 記式 〔II〕

〔Π〕

式 中 、 2 位 と 3 位 と の 間 の表示 , G ， R¹ ，1

R² ， R³ ， は 前 記定義 に 同 じ であ る 。

で表 わ さ れ る エ ポ キ シ プ ロ ス タ サ イ ク リ ン 類 を 、 ア ル カ リ 金属 の ハ ロ ゲ ン ィヒ物 と 酸 無水物 で処理 し、 次 い で ア ル 力 リ 土類金属 で還元 せ し め 、 必要 に 応 じ て 脱 保護 反 応 ， 加 水分解 反 応 、 あ る いは 塩生成 反応 に 付 す こ と を 特徴 と す る 下 記式 〔I〕

〔 I〕

O PI 式 中 、 2 位 と 3 位 と の 間 の表示 G , R¹ ,

R² ， R³ ， R⁴ は前記定義 に 同 じ であ る 。

で表わ さ れ る プ ロ ス タ サイ ク ひ ン類 の製 }i 0

6. ァ ノレ 力 リ 金属 の ハ ロ ゲ ン 匕物 が下記式 〔ΠΓ〕

M X ·'· '· · · - 〔m〕

式 中 、 Mは ア ル 力 リ 金属 ， X は ハ ロ ゲ ン 原

を 表わ す。

で表わ さ れ る ア ル 力 リ 金属 の ハ ロ ゲ ン化物 であ る 請求 の範 囲 第 5 項 記載 の プ ロ ス タ サ イ ク リ ン類 の 製法。

7. 酸無水物 が無水醇酸 ， 無水 ト リ フ ル ォ 口 酷酸 J 無水 プ ロ ビ オ ン酸 ， 無水 t， ー ジ フ ノレ オ 口- プ 口 ピ オ ン酸、 又は酢酸 と ト リ フ ノレ オ 口 酷酸 と の 混合醭 無水物 であ る 請求 の範囲 第 5 項又 は第 6 項 記載の プ ロ ス タ サイ ク リ ン類 の製法。

8. ア ル 力 リ 土類 金属 が亜鉛 であ る 請求 の範 囲 第 5 項 〜第 ⁷ 項 の いずれか 1 項 記載 の プ ロ ス タ サ イ ク リ ン類 の製法 。

、' 5- '- U