BE471666A - - Google Patents

Description

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  "Procédé de préparation d'acides hydrophénanthrènemonocarboxy- liques et de leurs dérivés." 
La demanderesse a trouvé qu'on obtient des acides hydrophénanthrènemonocarboxyliques et leurs dérivés, lorsque, dans les acides   hydrophénanthryl-(1)-alcandiques   qui portent   en   position 2 un substituant pouvant être transformé en groupe   c arboxylique   par hydrolyse, on transforme le groupe carboxylique du reste alcandique en un groupe méthylique par traitement de ces dérivés fonctionnels par des réducteurs, etle cas échéant 

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 qu'on traite les produits obtenus par des agents hydrolysants. 



   Les produits initiaux portent en position 2, par exemple, un groupe carboxylique estérifié, un groupe nitrile ou un groupe amidique et peuvent porter encore d'autres sub- stituants, par exemple en position 2 des radicaux d'hydrocar- bures,entre autres alcooliques, et en position 7 des groupes hydroxyles ou des   sub stituants   pouvant être transformés en ces groupes, par exemple des groupes hydroxyles éthérifiés ou estérifiés. On peut les préparer entre autres par saponifica- tion partielle de diéthers-sels des acides   2-oarboxyhydro-     phénanthryl-(l)-alcandlques   correspondants qui peuvent être obtenus eux-mêmes, par exemple, par scission oxydante du noyau à 5 chaînes des 16,17-dioxy- ou 17-céto-stéroïdes, par synthèse ou dégradation des produits ainsi obtenus, ou par synthèse totale.

   Les acides   dicarboxyliques   de ce genre sont 
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 par exemple les acides 7-oxy-2-méthyl-2-carboxy-l,2,3,4,9,10,ll,l2- oct ahydro-phénanthryl-(1)-alcandiques, tels que les acides 7-oxy-2-méthyl-2-c arboxy-1,2,3,4,9,10,11,12-oct ahydrophénanthryl- (l)-acétique, -propionique ou-formique Lvoir Marrian et   Hazlewood,   J.Soc.Chem.Ind.   51   II, 279 T (1932); Mac Corquodale, Levin, Thayer et Doisy, J.biol.Chem. 99, 327 (1933);

   Heer et Miescher, Helv. 28, 156 (1945);   B achmann,     J.Am.Chem.Soc.   62,824 (1940), J.Am.Chem.Soc. 64, 974 (1942)¯7, les acides'7-oxy-2- 
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 méthyl-2-carboxy-1,2,5,4-tétrahydrophénanthryl-(1)-alcandiques, tels que l'acide bis-dehydromarrianolique ±voir Mac Corquodale, Levin, Thayer et Doisy, J.biol.Chem. 101, 753 (1933); brevet américain No.2.069.096 du 9 août 1933, au nom du "President and Board of Trustees of St.

   Louis University", ainsi que Heer, 

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 Billeter et Miescher, Helv. 28, 991   (1945)-7,   les acides 
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 a- et p-2-méthyl-'2-oarbométhoxy-l,2,3,4-tétrahydrophénanthryl- (l)-acétiques (Bachmann,   J.Am.Chem.Soc.   62, 2084 (1940)], ainsi que l'acide   7-oxy-2,13-diméthyl-2-carboxy-hydrophénanthryl-(1)-   acétique (acide   #5,6-3-oxy-étio-biliénique).   



   Suivant la présente invention, le groupe carboxylique du reste alcanoïque peut avantageusement être transformé en groupe halogénure d'acide, puis par le stade aldéhydique ou carbinolique, en groupe méthylique. On peut donc par exemple réduire les halogénures d'acides en aldéhydes par de l'hydro- gène activé   cat alytiquement.   Le groupe aldéhydique peut être ensuite réduit en groupe méthylique directement, par exemple avec du zinc et de l'acide chlorhydrique, avec des sels de chrome ou avec de l'hydrazine et un alcoolate alcalin, ou indirectement en passant par les hydrazones, les semicarbazones, les thioacétals ou les dihalogénures. D'autre part les halo- génures d'acides peuvent être tout d'abord transformés en thio- éthers-sels et ceux-ci peuvent être ensuite réduits catalytique- ment. 



   Les groupes carboxyliques sous forme de dérivés fonctionnels, éventuellement encore présents, tels que les groupes nitriles ou carbalcoxy ou aussi les groupes trans- formables en groupes hydroxyliques, tels que les groupes hydroxyliques estérifiés ou éthérifiés, par exemple les groupes alcoxy ou acyloxy, peuvent le cas échéant être convertis en groupes carboxyliques ou hydroxyliques libres. A cet effet, on utilise,notamment dans le cas d'éthers-sels ou d'éthers-oxydes, 

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 des agents à action hydrolysante. 



   D'autre part, les composés obtenus comportant des groupes carboxyliques ou hydroxyliques libres peuvent être convertis en éthers-sels ou en éthers-oxydes correspondants. 



  En outre, on peut transformer les acides carboxyliques libres en sels d'acides carboxyliques. 



   On sait que l'on peut transformer en équilénine active l'éther-sel méthylique carboxylique de l'acide ss-7- méthyl-bisdéhydro-marrianolique, fondant à 111 - 112  C, tandis qu'à partir de l'isomère a correspondant, fondant à 137 - 138 , on peut obtenir l'iso-équilénine inactive   LBachmann,     A.Soc.   62,   824   (1940)]. Suivant la présente invention, on obtient de   @   
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 façon surprenante l'acide 7-oxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,3,4-tétra- hydrophénanthrène-2-carboxylique (acide bisdéhydro-doisynolique) inactif à partir du composé ss et l'acide actif, au contraire, à partir du composé a. 



   Les produits obtenus suivant l'invention sont utilisables en thérapeutique ou comme produits intermédiaires. 



   L'invention est décrite plus en détail dans les exemples suivants qui ne sont pas limitatifs. Sauf mention spéciale, les quantités indiquées s'entendent en poids. 

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Exemple 1. 



  2 parties d'acide   7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy-   
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 l,2,,4-tétrahydrophénanthryl-(l)-acétique dextrogyre, fondant à 192  C, de formule I : 
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I   [#éther-sel   monométhylique de l'acide 7-méthyl-bisdéhydro- marrianolique", voir Heer, Billeter et Miescher; Helv. 28, 1000, (1945)] sont dissoutes dans   4   parties en volume de benzène absolu et chauffées doucement avec 2 parties en volume de chlorure d'oxalyle jusqu'à ce qu'il ne se dégage plus d'acide chlorhydrique. Après évaporation du mélange réactionnel, il reste le chlorure de l'acide 7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy- 
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 1,2,3,4-tétrahydrophénanthryl-(1)-acétîque de formule II : 
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II sous forme d'une masse cristalline incolore, fondant à 128 - 130  C. Le produit purifié fond à 135 - 136  C. 



   On dissout ce chlorure d'acide dans 15 parties en volume de toluène et, après addition de 1 partie- d'un mélange 

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 de palladium et de noir animal, on introduit de l'hydrogène sec, à 80 - 90  C, jusqu'à ce qu'il ne se sépare plus d'acide chlorhydrique. On filtre la solution réactionnelle et évapore le filtrat. On sépare du résidu la fraction aldéhydique,de manière connue, au moyen du chlorure de l'hydrazide de l'acide pyridiniumacétique. On obtient ainsi le 7-méthoxy-2-méthyl-2- carbométhoxy-1,2,3,4-tétrahydrophénanthryl-(1)-acétaldéhyde de formule III : 
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III avec un bon rendement. A l'état pur il fond à 118 - 120  C et sa semicarbazone fond à 192 - 194  C en se décomposant. 



   On chauffe plusieurs heures à l'ébullition 1 partie de l'aldéhyde avec un mélange de 5 parties en volume de toluène, de 65 parties de zinc, de 2 parties d'eau et de 6 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré. On reprend ensuite dans l'éther, traite par du diazométhane pour estérifier l'acide carboxylique libre présent, évapore à siccité et purifie le résidu huileux par recristallisation ou chromatographie sur l'oxyde d'aluminium. On obtient ainsi l'éther-sel méthylique de l'acide   7-méthoxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydrophénan-   thrène-2-carboxylique, l'éther-sel méthylique de l'acide d-iso- méthyl-bisdéhydro-doisynolique, à l'état de petites aiguilles plates fondant à 99  C.

   L'hydrolyse du groupe carboxylique 

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 estérifie et du groupe méthoxy donne l'acide iso-bisdéhydro- doisynolique dextrogyre libre, fondant à 254 - 2560 C, de formule IV : 
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IV. 



   Exemple 2. 



   1,7 partie d'acide a-7-méthoxy-2-méthyl-2-carbo-   méthoxy-1,2,3,4-tétrahydrophénanthryl-(1)-acétique   racémique, fondant à 137 -   138    C Lvoir Bachmann,   Am.Soc.   62,824 (1940)], dissoute dans 5 parties en volume de benzène, est convertie en chlorure d'acide correspondant au moyen de 3 parties en volume de chlorure d'oxalyle. On réduit ensuite le produit réactionnel brut dans 20 parties en volume de toluène, en utilisant 1 partie d'un catalyseur au palladium et au sulfate de barium, suivant l'exemple 1. Au moyen du chlorure de l'hydra- zide de l'acide pyridinium-acétique, on isole 1 à 1,2 partie    d'a-7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy-1,2,3,4-tétrahydrophénan-     thryl-(1)-acétaldéhyde   qui forme une semicarbazone fondant à 202 - 2030 C. 



   On chauffe assez longtemps à 180 - 2000 C 1 partie de l'aldéhyde ainsi obtenu avec un mélange de 50 parties en volume de glycol, 2,5 parties de sodium et 0,25 partie - 

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 d'hydrate d'hydrazine. On introduit ensuite la solution réactionnelle dans de l'eau, extrait par de l'éther une petite quantité de produits accessoires neutres et acidifie la solution alcaline. On purifie avantageusement l'acide 7-méthoxy-1-éthyl- 
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 2-méthyl-1,2,3,4-tétrahydrophénanthrène-2-carboxylique ainsi obtenu en le convertissant en son éther-sel méthylique.

   Ce dernier fond à 75 - 76  C et donne, par hydrolyse des groupes carbométhoxy et méthoxy, par exemple tout d'abord en solution alcaline, puis avec du chlorhydrate de pyridine, l'acide 7-oxy- 
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 1-éthyl-2 -méthyl-1,2,3,4-tétrahydrophénanthrénecarboxylique, l'acide bisdéhydro-doisynolique racémique normal, fondant à 202  C. 



   Exemple 3. 



   3,5 parties d'acide 7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy- 
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 l ,2,5,4,9,10,11,12-oct ahydrophénanthryl-( 1) -acét ique dextrogyre, de formule V : 
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 v (huile bouillant à 1600 C sous 0,1 mm de pression, obtenue par scission oxydante de l'oestrone [J. Heer et K. Miescher, Helv. 



  28, 163 (1945)] au moyen d'hypoiodite de potassium,estérifica- tion de l'acide dicarbonylique ainsi obtenu avec du diazométhane et demi-saponification de l'éther-sel diméthylique huileux) sont transformées, dans 10 parties en volume de benzène, au moyen de 

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 4 parties en volume de chlorure d'oxalyle, en chlorure d'acide de formule VI : 
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VI Sans autre purification, on dissout le produit brut huileux dans 30 parties en volume de xylène, ajoute 4 parties d'un mélange de palladium et de noir animal et réduit par un courant d'hydrogène, à 110 - 120  C. Au bout d'une heure et demie, la réaction est terminée. On filtre pour séparer le catalyseur, reprend dans de l'éther et élimine l'acide carboxylique qui n'a pas réagi au moyen d'une solution diluée de carbonate de sodium.

   On évapore ensuite sous pression réduite jusqu'à siccité et sépare, comme dans les exemples précédents, la fraction aldéhydique des produits accessoires. L'aldéhyde est huileux, tandis que la semicarbazone correspondante fond à 209  C. 



   On réduit 1 partie de l'aldéhyde ainsi obtenu, de formule   VII :   
 EMI9.2 
 
VII dans un mélange de 30 parties en volume de triéthylèneglycol, de 2,5 parties de sodium et de 0,23 partie d'hydrate d'hydrazine, 

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 à 190 - 2000 C. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau et l'on extrait par de l'éther la solution alcaline pour éliminer les produits accessoires neutres. En acidifiant la solution aqueuse, l'acide 7-méthoxy-1-éthyl-2-méthyl- 
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 1,2,3,4,9,10,11,12-octahydrophénanthrène-2-carboxylique se sépare. On reprend ce dernier dans de l'éther, on sèche la solution ainsi obtenue et on évapore l'éther. On purifie l'acide brut soit par recristallisation, soit, de préférence, en passant par son éther-sel méthylique.

   Après hydrolyse de l'éther-sel méthylique purifié, on obtient 1.'acide carboxylique pur sous   forme de plaquettes épaisses ; ilfond, à 192 - 193  C et,    par chauffage avec un excès de chlorhydrate de pyridine, se transforme facilement en l'acide 7-oxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,3,- 
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 +,9,10,11,12-octahydrophénanthréne-2-carboxylique dextrogyre libre, l'acide doisynolique qui fond à 196-198  C, de formule VIII : 
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VIII exemple 4. 
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 L'acide A 1-7-acétoxy-2,13-diméthyl-2-carbométhoxy- hydrophénanthryl-(1)-acétique, fondant à 1670 C, de formule IX :

   

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IX (éther-sel monométhylique de l'acide   #5-3t-acétoxy-étio-   biliénique, obtenu par exemple par hydrolyse partielle de l'éther-sel diméthylique de l'acide   #5-3t-acétoxy-étiobi-   liénique décrit par Wettstein, Fritzsche, Hunziker et Miescher, Helv.   24,   351 E [1941], suivie d'un acétylation) est transformé, suivant les exemples 1 à 3, en chlorure d'acide correspondant, de formule X : 
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 x f ondant à 135  C. On dissout 1,2 partie de ce chlorure d'acide   @   dans 15 parties en volume de toluène et on réduit en présence de 0,6 partie d'un mélange de palladium et de noir animal, par de l'hydrogène, à température élevée, pour obtenir l'aldéhyde. 



  Au bout d'une heure et demie environ, la scission d'acide chlorhydrique est pratiquement terminée. On filtre pour séparer le catalyseur, on dilue le filtrat par de l'éther et élimine   1''acide   carboxylique qui n'a pas réagi par extraction au moyen d'une solution diluée de bicarbonate de sodium. On évapore 

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 ensuite l'éther de la solution éthérée, séchée, et purifie le résidu par   recrist allisation   dans du méthanol dilué. On obtient ainsi, avec un très bon rendement, le 14-7-acétoxy- 
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 2,13-diméthyl-2-carbométhoxy-hydrophénanthryl-(1)-acét aldéhyde, de formule   XI :   
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XI sous forme de petites aiguilles fondant à 125  C. 



   On chauffe 20 heures, à 180 - 190  C, 9 parties de ce composé avec un mélange de 220 parties en volume d'éthylène- glycol, 12,5 parties de sodium et 2 parties d'hydrate d'hydra- zine. Après refroidissement, on verse la solution réactionnelle dans de l'eau, ajoute de l'acide chlorhydrique, reprend le précipité dans de l'éther et extrait la solution éthérée au moyen d'une solution très diluée de carbonate de sodium. En ajoutant un acide minéral à la solution alcaline, on précipite 
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 l'acide ..1-7-oxy-1-éthyl-2,13-diméthyl-hydrophénanthréne-2- carboxylique de formule   XII :   
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 XII 

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Par recristallisation dans du méthanol dilué, cet acide donne de longues aiguilles qui fondent à 204 - 206  C. 



   Exemple 5. 



   1,3 partie d'acide 7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy- 
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 1,2,3,4,9,10,11,12-octahydro-phénanthryl-(1)-acétique, fondant à 99 - 100  C, de formule XIII : 
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XIII (obtenu par exemple par scission oxydante de l'éther-oxyde méthylique de la lumi-oestrone de A. Butenandt [B.74, 1308 (1941)] au moyen d'hydroxyde de potassium et de l'oxygène de l'air, suivie d'une demi-hydrolyse de l'éther-sel diméthylique qui fond à   90  C )   est convertie, suivant les exemples 1 à 4, au moyen de chlorure d'oxalyle, en chlorure d'acide correspondant, fondant à 95 - 100  C.

   On réduit ce dernier, dans 30 parties en volume de xylène, par un courant d'hydrogène, en contact intime avec 0,6 partie d'un mélange de palladium et de noir animal à 10% de palladium, en 7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy- 
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 1,2,3,,9,10,11,12-octahydrophénanthryl-(1)-acétaldéhyde, de formule XIV : 

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XIV Cet aldéhyde fond à 90,5 - 91  C et donne une semicarbazone qui fond à 171 - 173  C. 



   On chauffe 12 heures, en récipient scellé, à 190 -   2000   C, 0,8 partie de la semicarbazone, dans un mélange de 0,8 partie de sodium et de 10 parties en volume de méthanol. 



  On verse ensuite dans de l'eau, extrait les traces d'huile neutre avec de l'éther et précipite par de l'acide chlorhydrique dilué l'acide libre   7-oxy-1-éthyl-2-méthyl-1,2,3,4,9,10,11,12-   octahydrophénanthrène-2-carboxylique de formule XV : 
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XV Cet acide cristallise dans le méthanol dilué en petites aiguilles qui fondent à 151 - 153  C. C'est un stéréoisomère de l'acide de l'exemple 3. En estérifiant avec du diazométhane, puis en traitant par du sulfate de diméthyle en présence d'une solution d'hydroxyde de sodium, on obtient l'éther-oxyde, éther-sel qui fond à 109  C. 



    @   

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Exemple 6. 



   On maintient quelques heures à l'ébullition, au ré- frigérant à reflux, 5 parties d'éther-sel méthylique de l'acide   7-méthoxy-2-méthyl-2-carbométhoxy-1,2,3,4-tétrahydro-phénan-     thryl-(1)-propionique   ±voir   Bachmann,   J.Am.Chem.Soc. 62,   824   (1942)] dans un mélange de 50 parties en volume de méthanol, de 5 parties d'eau et de 5 parties de carbonate de potassium. 



  On verse dans de l'eau et on élimine au moyen d'éther les traces du produit initial non saponifié, puis on acidifie la solution alcaline limpide et dissout dans de l'éther le produit de réaction précipité. Après avoir lavé et séché la solution éthérée, on évapore l'éther. Le résidu cristallise dans du méthanol en plaquettes qui fondent à 120 - 122  C; c'est l'acide 
 EMI15.1 
 7-méthoxy-2-méthyl-2-earbométhoxy-1,2,5,4-tétrahydrophénan-   t hryl-(1)-propionique   de formule XVI :

   
 EMI15.2 
   XVI   
On convertit 1,5 partie de ce demi-éther-sel au moyen de chlorure d'oxalyle en chlorure d'acide correspondant brut qui fond à 95 - 100  C et ce dernier est réduit suivant les exemples précédents par un courant d'hydrogène, en présence de 0,75 partie d'un mélange de palladium et de noir animal à 10% de palladium,dans 30 parties en volume de xylène, à 100  C, 

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 en aldéhyde de formule XVII, qui fond à 99 - 101  C : 
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XVII 
On dissout   0,4   partie d'aldéhyde dans 5 parties en volume de toluène et maintient   24   heures à l'ébullition en présence d'un mélange de 3 parties en volume de zinc amalgamé, de 9 parties en volume d'acide chlorhydrique concentré et de 3 parties d'eau.

   Après refroidissement, on reprend dans de l'éther, lave la solution éthérée avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium puis avec de l'eau et évapore l'éther. 



  Pour éliminer le carbinol formé pendant la réduction, on chauffe le produit brut dans un mélange de 5 parties en volume de pyridine et de 0,5 partie d'anhydride succinique, dilue avec de l'éther, élimine tout d'abord la pyridine au moyen d'acide chlorhydrique dilué, puis le produit de réaction acide au moyen d'une solution diluée de carbonate de sodium et chasse l'éther par distillation. On dissout le résidu huileux coloré dans un mélange à parties égales de benzène et d'éther de pétrole et filtre à travers une colonne de 5 parties d'oxyde d'aluminium. 



  On évapore le filtrat incolore à siccité et obtient 0,2 partie d'un produit huileux peu fluide, le 7-méthoxy-1-propyl-2-méthyl-   2-carbométhoxy-l,2,3,4-tétrahydrophénanthrène   de formule XVIIIa. 



  On hydrolyse l'éther-sel au moyen d'une solution aqueuse- 

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 alcoolique concentrée d'hydroxyde de potassium pour obtenir 
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 l'acide 7-méthoxy-1-propyl-2-méthyl-1,2,3,-tétrahydrophénan- thrène-2-carboxylique de formule XVIIIb, qui fond à 207 - 208  C : 
 EMI17.2 
 CH3 -COOR / ¯C 3 H 7 R CH3 CH30- 1 ) b: R = H XVIII 
Les acides 7-oxy-hydrophénanthrène-2-monocarboxyliques obtenus suivant les exemples 1 à 6 peuvent être convertis en composés correspondants   7-acyloxy-   ou 7-alcoyloxy- et/ou 2-carbalcoxy, par exemple soit en acétates, propionates, butyra- tes, benzoates, soit en éthers-oxydes méthyliques ou éthyliques, soit en éthers-sels méthyliques ou éthyliques.

   On peut aussi préparer des sels solubles dans l'eau tels que les sels alcalins, alcalino-terreux ou d'ammonium à partir des acides oxymono- carboxyliques libres ou éthérifiés ou estérifiés au groupe 7-oxy.

Claims (1)

1. Revendications.

   L'invention s'étend notamment aux caractéristiques ci- après et à leurs diverses combinaisons possibles.

   1.) Procédé de préparation d'acides hydrophénanthrène- monocarboxyliques et de leurs dérivés, caractérisé en ce que, dans les acides hydrophénanthryl-(1)-alcanoïques qui portent en position 2 un substituant pouvant être transformé en groupe carboxylique par hydrolyse, on transforme le groupe carboxy- lique du reste alcandique en un groupe méthylique par traitement de ses dérivés fonctionnels par des réducteurs, et traite le cas échéant les produits obtenus par des agents hydrolysants.

   2. ) Procédé suivant la revendic ation 1, caractérisé en ce que, dans les acides hydrophénanthryl-(1)-alcanoïques qui portent en position 2 un groupe carboxylique estérifié, on transforme en groupe méthylique le groupe carboxylique du radical alcanoïque, en passant par les halogénures d'acides, au moyen de réducteurs.

   3.) Procédé suivant les revendications 1 et 2, caractérisé en ce que la transformation du groupe carboxylique en groupe méthylique a lieu en passant par le stade halogénure d'acide et par le stade aldéhydique.

   4.) Procédé suivant les revendications 1 - 3, consistant à transformer tout d'abord les acides carboxyliques en halogénures d'acides correspondants qu'on convertit en aldéhydes au moyen de réducteurs et à chauffer ces derniers avec de l'hydrate d'hydrazine et un alcoolate d'un métal alcalin.

   5. ) Procédé suivant les revendications 1 - 3, consistant à transformer l'aldéhyde em semicarbazone et à la chauffer avec <Desc/Clms Page number 19> un alcoolate d'un métal alcalin.

   6. ) Procédé suivant les revendications 1 - 3, consistant à chauffer l'aldéhyde avec du zinc et un acide halogènehydrique.

   7. ) Procédé suivant les revendications 1 - 6, consistant à employer comme'produits initiaux les acides hydrophénanthryl- (l)-alcandiques qui portent en position 2 un groupe carboxylique estérifié et en position 7 un hydroxyle estérifié ou éthérifié.

   8. ) Procédé suivant les revendications 1 - 7, consistant EMI19.1 à employer l'acide 7-méthoxy-2-méthyl-3-carbométhoxy-1,2,3,+- tétrahydrophénanthryl-(1)-acétique comme produit initial.

   9.) Procédé suivant les revendications 1 - 8, consistant à transformer les composés obtenus, qui contiennent des groupes carboxyliques ou hydroxyliques libres, en éthers-sels ou en éthers-oxydes correspondants. la.) Les halogénures hydrophénanthryl-(1)-alcanoïques portant en position 2 un substituant pouvant être transformé par hydrolyse en un groupe carboxylique. il.) Les hydrophénanthryl-(1)-alcanals qui portent en position 2 un substituant pouvant être transformé par hydrolyse en groupe carboxylique.

   12. ) Les composés conformes à ceux pouvantêtre obtenus suivant les revendications 1 - 9 pour autant qu'ils ne sont pasemployés en thérapeutique humaine.