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MEMOIRE DESCRIPTIF déposé à l'appui d'une demande de brevet d' I N V E N TION Procédé pour la préparation des éthers-sels de l'acide
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2 -dioxo- -dialco 1-tétrah dro ridine-6-carboniaue, respectivement des acides libres correspondants.
D'après le procédé du brevet No.415'768 on peut trans- former les éthers-sels aminométhylène-dialcoyl-acéto-acéti- que, qu'on obtient par condensation des éthers-sels dial- coyl-acéto-acétique avec des éthers-sels de l'acide formi- que, et après avoir également laissé agir de l'ammoniac, en des dérivas de la pyridine au moyen de condensateurs al- @ calins.
On a trouvé qu'on peut obtenir des éthers-sels de
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l'acide 2,/-dioxo -3,3-dialcoyl-tétrahydropyridine-6-carbo- nique, respectivement les acides libres, en faisant réagir
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des alcalis alcoolates sur les éthers-sels (1,6)-dialcoy- @ lés du (4)-diacide 2,2-dialcoyl-3-oxy-5-amino-hexènique, qu'on obtient en faisant réagir des éthers-sels (1,6)-di- alcoylés du diacide 2,2-dialcoyl-3,5-dioxo-hexanique sur l'ammoniac et en saponifiant les éthers-sels obtenus.
On ne connaît pas jusqu'ici des corps obtenus par ré- action d'éthers-sels oxaliques sur les éthers-sels dial- coyl-acété-acétiques, c'est-à-dire les éthers-sels (1,6)- dialcoylés du diacide 2,2-dialcoyl-3,5-dioxo-hexanique.
Ils sont constitués par des liquides huileux incolores ne se décomposant pas dans des récipients clos, mais bouillis- sant à des températures assez élevées. Les deux groupes d'éthers-sels carboxyl ne sont pas modifiés par l'action de l'ammoniac. Il se forme dans ce cas tout d'abord des sels d'ammonium de l'éther-sel dioxo qu'on peut, au moins sous sa forme de sel, considérer comme l'éther-sel (1,6)- dialcoylé du (4)-ol-(5)-diacide 2,2-dialcoyl-3-oxo-hexèni- que. Ces sels d'ammonium sont transformés par léger chauf- fage et par élimination d'eau dans les (1,6)-di-éthers-sels du (4)-diacide 2,2-dialcoyl-3-oxo-5-amino-hexènique. Les éthers-sels de l'acide amino-hexènique sont également des liquides huileux qui bouillissent à des températures éle- vées dans des récipients clos, sans être décomposés.
Il se forme des éthers-sels de l'acide 2,4-dioxo-3,3-dialcoyl- tétrahydropyridine-6-carbonique si on fait réagir sur ceux- ci des alcoolates d'alcali. On peut représenter comme suit les réactions citées ci-dessus, dans lesquelles R = alcoyl, R' et R"=des alcoyls qui peuvent être identiques ou diffé- rents:
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Ces nouveaux éthers-sels de l'acide 2,4-dioxo-3,3- dialcoyl-tétrahydropyridine-6-carbonique sont des combinaisons fondant à basse température, distillables et facilement saponifiables par l'action des alcalis. Les acides libres correspondants cristallisent facilement et donnent des sels alcalins ayant une réaction neutre et facilement soluble dans l'eau. Ce sont des corps intermédiaires utilisables dans la fabication de médicaments.
En partant des acides libres par décarboxylation, on peut obtenir les hypnogènes de la série pyridine bien connue par le brevet .no. 415'768.
Exemple 1.
24 parties en poids de sodium pulvérisé sont réparties en agitant dans 450 parties en poids de toluol sec. On introduit environ 1/10 d'un mélange de 1$6 parties en poids d'éther-sel de l'acide diéthyl-acéto-acétique et 146 parties en poids d'éther-sel diéthyl-oxalique, c'est-à-dire 35 parties en poids, et on chauffe le tout en agitant continuellement. La réaction commence entre 50 et 60 . On interromp le chauffage et on tempère par un léger refroidissement
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afin de tenir la température toujours égale. Lorsque le gros de la réaction est passé, on laisse couler goutte à goutte le 9/10 restant du mélange, de telle fa- çon que la température reste toujours entre 50 et 55 sans apport extérieur de chaleur.
Lorsque tout le liquide a été introduit, c'est-à-dire après environ une heure, on agite pendant 30 minutes à 50 . Le sodium a complètement disparu. La solution est brune-jaunâtre et liquide.
On refroidit alors en continuant à agiter. On ajoute 100 parties en poids de glace et 340 parties en volume d'acide sulfurique 3-n. Toute la masse est devenue presque incolore après agitation pendant 11/2 heures. La couche de toluol contient l'éther-sel (1,6)-diéthylé du
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diacide 2,2-diµthyl-3,5-dioxo-hexanique.Cnlepurifie par distillation du toluol. Il bout à 14 mm à 175-176 .
On continue l'opération en diluant 286 parties en poids de l'éther-sel ainsi obtenu avec 100 parties en poids de méthanol et on ajoute, en refroidissant continuellement avec de la glace et en agitant, peu à peu 200 parties en poids d'ammoniac en solution à 15% dans l'alcool méthylique, de telle façon que la température ne dépasse pas 20 .
Le sel d'ammonium de l'éther-sel (1,6)diéthylé du diacide 2,2-diéthyl-3,5-dioxo-hexanique est débarassé de l'excès d'ammoniac et du méthanol sous pression réduite à environ 40 et le sel d'ammonium solide chauffé au bain-marie lentement sous pression réduite jusqu'à ébullition de l'eau, de telle sorte qu'après élimination de l'eau le sel d'ammonium est transformé en l'éthersel (1,6)-diéthylé du (4)-diacide-2,2-diéthyl-3-oxo-5-
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amino-hexénique. L'élimination de l'eau est complète après environ une heure. Le liquide huileux restant est distillé dans le vide. L'éther-sel (1,6)-diéthylé du (4)-diacide 2,2-diéthyl-3-oxo-5-amino-hexènique bout sous 14 mm à 181-183 .
Pour parfaire la fermeture de noyau, on chauffe 11/2 heures dans un réfrigérant à reflux 285 parties en poids de cet éther-sel avec une solution de méthylate de soude qu'on a préparéé à partir de 200 parties en poids de méthanol et 23 parties en poids de sodium. La solution re- froidie est légèrement acidifiée (congo) au moyen de 90 parties en poids d'acide chlorhydrique. On chasse alors le méthanol. La bouillie cristalline qui reste est reprise par de l'éther et la solution éthérée lavée avec de l'eau.
Après élimination de l'éther par distillation et recristallisation du résidu par de l'éther dibutylique, on obtient l'éther-sel méthylé de l'acide 2,4-dioxo-3,3-diéthyl-tétra- hydropyridine-6-carbonique par fermeture de noyau et re- éthérification, qui fond à 80-81 et qui se présente sous forme de cristaux légèrement jaunâtres.
Si l'on dissout cet éther-sel dans une quantité quadruple de lessive de soude 3 -n, il se produit bientôt une élévation de température par saponification de l'éthersel. On acidifie de nouveau après 20-30 minutes. L'acide
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2,4-dioxo-3x,3-diéthyl-tétrahydropyridine-6-carbonique pré- cipite sous forme de cristaux grossiers, qu'on redissout par de l'eau chaude. Cet acide cristallise avec de l'eau de cristallisation et fond anhydre vers 145-146 .
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Exemple 2.
A 24 parties en poids de sodium pulvérisé, réparti dans 450 parties en poids de toluol sec, on ajoute un mélange de 210 parties en poids d'éther-sel diallyl-acétoacétique et 146 parties en poids d'éther-sel diéthylé de l'acide oxalique, de la même façon que dans l'exemple 1.
La réaction commence à environ 50 et doit ëtre modérée par refroidissement. L'éther-sel (1,6) -diéthylé du diacide 2,2-diallyl-3,5-dioxo-hexanique fond sous 14 mm vers 196-197 .
L'éther-sel (1,6) -diéthylé du (4)-diacide 2,2-diallyl-3-oxo-5-amino-hexènique obtenu également selon le procédé de l'exemple 1) avec de l'ammoniac, présente un point d'ébullition de 206-207 sous pression de 14 mm.
23 parties en poids de sodium sont dissoutes dans 260 parties en poids d'éthanol absolu, la solution est additionnée de 309 parties en poids de l'éther-sel décrit et chauffé une demi-heure dans le réfrigérant. La solution refroidie est rapidement ramenée à une faible acidité (congo) avec environ 90 parties en poids d'acide chlorhydrique concentré. L'éthanol est distillé dans le vide, le liquide huileux restant repris par de l'éther et cette solution lavée au moyen d'une solution de bicarbonate et par de l'eau. Le liquide huileux restant est distillé sous pression réduite après élimination de l'éther par distillation. Ltéther-sel éthylique du 2,4-dioxo-3,3-di- allyl-tétrahydropyridine-6-carbonique bout sous pression de 14 mm à 202-203 . Il est constitué par un liquide huileux jaunâtre.
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Si on dissout dans une quantité quatre fois plus grande de lessive de soude 3-n et si on acidifie la solution 30 minutes après, l'acide 2,4-dioxo-3,3-diallyl-tétrahydropyridine-6-carbonique se prend bientôt en un liquide huileux. La bouillie cristalline filtrée est redissoute dans du méthanol dilué. Cet acide fond à 148-150 .
Exemple 3.
On obtient'de la même façon à partir de l'éther-sel di-n-propyl-acéto-acétique l'éther-sel (1,6)-diéthylé du diacide 2,2-di-n-propyl-3,5-dioxo-hexanique ayant son point d'ébullition à 195-197 sous 14 mm et l'éther-sel (1,6)diéthylé du (4)-diacide 2,2-di-n-propyl-3-ôxo-5-amino-hexènique, point d'ebullition 202-2040 sous 14 mm.
On chauffe pendant 30 minutes dans le réfrigérant à reflux 313 parties en poids de cet éther-sel avec 290 parties en poids de solution éthylate de sodium, contenant 23 parties en poids de sodium. La solution brune est refroidie et acidifiée avec environ 90 parties en poids d'acide chlorhydrique concentré, ce qui fait virer la couleur jusqu'au jaune-clair. On reprend dans l'éther l'éther-sel éthylé de l'acide 2,4-dioxo-3,3-di-n-propyl-té- trahydropyridine-6-carbonique libéré de l'alcool éthylé.
On lave la solution éthérée avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium et on distille, sous pression réduite, le résidu restant, après avoir chassé l'éther. Il bout sous 14 mm à 205-206 et fond à 64-650. Il se dissout très facilement dans les solvants organiques et on peut le recristalliser avec une quantité identique d'éther de pétrole à point d'ébullition élevé.
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L'acide 2,4-dioxo-3,3-di-n-propyl-tétrahydropyri- dine-6-carbonique cristallise dans l'alcool dilué avec de l'eau de cristallisation et fond vers 110-111 .
On peut obtenir immédiatement l'acide libre sans séparation préalable de l'éther-sel si après le chauffage avec l'éthylate de sodium on additionne la solution alcoolique de l'éther-sel du sel de sodium avec une quantité identique d'eau et si après élimination de l'alcool par distillation on acidifie légèrement (congo).
Exemple. 4.
L'éther-sel 2,2-méthyl-n-propyl-acéto-acétique est transformé selon la méthode décrite dans l'exemple 1 avec l'éther-sel oxalique en l'éther-sel (1,6)-diéthylé du diacide 2,2-méthyl-n-propyl-3,5-dioxo-hexanique (point d'ébullition 182-184 sous 14 mm) et par traitement par l'ammoniac on obtient l'éther-sel (1,6)-diéthylé du (4)-dia-
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cide 2,2-metTl-n-propyl-3-oxo-5-amino-hexènique comme dé- crit, dont le point d'ébullition est à 200-202 sous 14 mm.
Si on ajoute 285 parties en poids d'éther-sel (1,6)diéthylé du (4)-diacide 2,2-méthyl-n-propyl-3-oxo-5amino-hexènique à une solution alcoolique d'éthylate de sodium préparée à partir de 23 parties en poids de sodium et 260 parties en poids d'alcool absolu et si on chauffe le tout une demi-heure dans un réfrigérant à reflux, il se forme l'éther-sel éthylé de l'acide 2,4-dio- xo-3,3-méthyl-n-propyl-tétrahydropyridine-6-carbonique.
On acidifie avec de l'acide chlorhydrique concentré pour le libérer jusqu'à réaction faiblement acide (congo) et
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on chasse l'alcool par distillation à pression réduite.
Si l'on extrait alors le résidu avec de l'éther et si on lave la solution éthérée avec une solution de bicarbonate de soude et d'eau, on peut distiller la combinaison sans qu'elle se décompose, après distillation de l'éther, dans un récipient clos (point d'ébullition 197-198 sous 14 mm). Le distillat se prend en une masse et il est redissout dans une quantité double en poids d'une fraction d'éther de pétrole qui bout à 80-1050. L'éther-sel éthylé de l'acide 2,-dioxo-3,3-méthyl-n-propyl-tétrahydropyri- dine-6-carbonique est constitué par des cristaux légèrement jaunâtres fondant à 84-85 .
Par saponification au moyen des méthodes habituelles on obtient l'acide libre 2,4-dioxo-3,3-méthyl-n-propyl- tétrahydropyridine-6-carbonique. Point de fusion 144-145 .