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Procédé pour la préparation de l'amide de l'acide tropique et de ses dérivés neutres N-substitués.
Ces dernières années, la nécessité de trouver un fort oholérétique s'est fait sentir de plus en plus. En effet, on s'est rendu compte qu'une sécrétion plus active de la bile influence d'une manière très favorable certaines maladies du foie et des cholédoques. A la suite de cet inté- rêt grandissant, un grand nombre de stimulants du flux biliaire sont apparus dans le oommeroe. Les plus connues de ces prépara-
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tions contiennent comme principes actifs des dérivés de l'acide biliaire, de la podophylline ou des extraits vé- gétaux (par exemple: extrait de raifort). D'ailleurs, on a déjà eu recours dans ce but à des extraits hépatiques ou de vésicules biliaires.
Il a été actuellement établi que l'amide de l'acide tropique et ses dérivés neutres N-substitués ont une forte activité oholagogue.
Mais de toutes ces diverses combinaisons possibles, seule l'amide de l'acide tropique a été men- tionnée dans la littérature (Annalen der Chemie 389 [1912] p.lll). Celle-ci a été obtenue en passant par les inter- médiaires suivants : acide tropique, acide atropique, acide ss -bromo- [alpha]-phén-lpropionique. L'obtention de l'acide atropique comme celle de l'acide ss -bromo- [alpha]-phénylpropionique est rendue pénible par suite des produits secondaires dont la formation ne peut pas être empêchée (annalen der Chemie 209 [1881] p.12, al. 4).
D'autre part, la transformation de l'a- cide @ -bromo-[alpha]-phénylpropionique en amide de l'acide tro- pique ne donne pas un rendement suffisant, car il se forme de l'acide atropique et de l'acide atrolaotique, ainsi que du styrol (Annalen der Chemie 115 [1860] p.159; 209 [1881] p.ll). Il n'est donc pas possible d'utiliser ce procédé pour la synthèse technique de l'amide de l'acide tropique.
On peut éviter les inconvénients cités en pro- duisant l'amide de l'acide tropique par un autre procédé. En effet, il est possible de l'obtenir en faisant réagir de l'ammoniac sur le chlorure de l'acide 0-aoétyl-tropique. Dans ce but, on se sert de l'ammoniac, soit en solution aqueuse, soit dissous dans un solvant organique approprié tels que le
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benzéne, le toluol, l'éther, le chloroforme, l'éther de pétrole. De cette manire, on a un bon rendement en amide de l'acide 0-acétyl tropique. En traitant cette combinaison par des aoides ou des alcalis, on peut soinder le groupe aoéty- lique, du moins dans certaines oonditions.
Si,d'une façon analogue, on fait réagir sur le ohlorure de l'acide O-acétyl tropique, des amines, par exemple des amines aliphatiques et aromatiques primaires et secondaires, de la pipéridine et ses dérivés C-substitués, des aralcoylamines, des oyoloalooylamines, on obtient les amines substituées correspondantes de l'acide 0-aoétyl tro- pique. Il est indiqué d'employer les dites amines, soit en solution aqueuse, soit dissoutes dans un solvant organique.
Dans les amides de l'acide 0-aoétyl-tropique substituées dans le groupe aminé, le groupe aoétylique est scindé sous l'effet d'alcalis ou d'aoides.
L'amide de l'acide tropique et ses dérivés neutres N-substitués sont des oombinaisons incolores. Les représentants inférieurs de cette série sont cristallisés, les supérieurs, par oontre, sont généralement liquides,Ils sont utilisables comme oholérétiques. Leur action stimulante sur le flux biliaire a été contrôlée selon la méthode de Grabe (Arohiv fûr experimen- telle Pathologie und Pharmakologie 176 [1934] p.673). D'après ce procédé on commence par déterminer sur une période de 2 heures la sécrétion biliaire d'un rat en narcose, puis on administre, à l'aide d'une sonde oesophagienne, la préparation à examiner* Il suffit par la suite de mesurer la différence dans la séoré- tion avant et après l'administration du produit.
En oomparant l'action oholérétique de la dimé-
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thylamide de l'acide tropique avec celle de l'acide désoxy- cholalique, connue dans la littérature (Biochemische Zeit- schrift 130 [1922] p.556; Zeitschrift für die gesamte experi- mentelle Medizin 30 [1922] p.423), la supériorité incontes- table de ce nouveau groupe de combinaisons se manifeste nette- ment.
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Exemple 1.
45 parties de chlorure de l'acide 0-aoétyl tropique (Berichte der Deutsohen Chemisohen Gesellsohaft 41 [1908] p.730) sont ajoutées, goutte à goutte, en agi- tant à 45 parties d'ammoniac en solution aqueuse 25%.
Pendant l'opération, la température est maintenue 10 à 20 par un systéme de refroidissement extérieur. L'amide de l'acide 0-aoétyl tropique, précédemment constituée, est éliminée sous forme solide. Elle est aspirée, puis trans- formée en amide de ltaoide tropique en la chauffant en pré- senoe de 200 parties de lessive de soude 4%. Cette amide de l'acide tropique, après reoristallisation en solution aqueuse, a un point de fusion de 169 , Le rendement pra- tique dépasse le 70% du rendement théorique.
Exemple 2.
45 parties de chlorure de l'acide 0-aoétyl tropique sont ajoutées, goutte goutte, tout en agitant, à 56 parties de solution aqueuse d'éthylamine 33%, cela à une température stable de 20 à 30 , Le produit de réaotion est extrait au benzène. Apres évaporation du benzène, on ob- tient environ 35 parties d'éthylamide de l'acide Oaoétyl tropique à l'état brut. En chauffant brièvement en présence de lessive de soude diluée, le groupe aoétylique est scindé et l'on obtient l'éthylamide de l'acide tropique qui possède un point de fusion de 1290. Le rendement du procédé est d'environ 80% de celui indiqué par la théorie.
Si, à la place de l'éthylamine, on emploie l'allylamine, on obtient par cette série de réaotions l'allyl-
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amide de l'acide tropique dont le point de fusion est de 1400.
Exemple 3.
45 parties de chlorure de l'aoide 0-aoétyl tropique sont ajoutées, goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant avec de la glace, à 55 parties de solution aqueuse de diméthylamine à 32%. On extrait au benzène pour obtenir 44 parties de diméthylamide de l'acide 0-acétyl tro- @ pique ayant un point de fusion de 68 .En chauffant avec de la lessive de soude à 12%, le groupe aoétylique est scindé. On obtient de la sorte 30 parties de diméthylamide de l'acide tropique dont le point de fusion est de 96 .
Exemple 4.
45 parties de chlorure de l'acide 0-aoétyl tro- pique sont dissoutes dans 100 parties de chloroforme, puis ajoutées, goutte à goutte, tout en agitant et en refroidissant, à 30 parties de diéthylamine dans 100 parties de chloroforme.
La solution est évaporée jusqu'à siocité et le résidu est mé- langé avec de l'eau et du benzène. La solution benzolique est séparée et évaporée à siccité. Le résidu est laissé 2 jours en contact avec un mélange de 200 parties de méthanol et de 40 parties d'acide chlorhydrique concentré à la température ordinaire. Au bout de ce temps, le mélange est neutralisé et évaporé à siocité. On obtient de cette manière la diéthylamide de l'acide tropique ayant un point de fusion de 84 .
Exemple 5.
45 parties de chlorure de l'acide 0-acétyl tro- pique sont dissoutes dans 120 parties de benzène, puis on l'ajoute, goutte à goutte, à une solution de 52 parties de
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di-n-butylamine dissoute dans 350 parties de benzène. Pen- dant toute cette opération ,il faut refroidir et agiter à la turbine. Le produit de réaction est extrait aveo de l'eau et la solution de benzène est évaporée. En faisant réagir une lessive hydro-alcoolique, le groupé aoétylique est sépare.
On obtient de cette manire la di-n-butylemide de l'acide tro- pique dont le point de fusion est de 61 ,
Exemple 6.
45 parties de chlorure de l'aoide 0-aoétyl tropique sont ajoutées, goutte à goutte, tout en agitant et en refrodissant, à une solution de 40 parties de pipéri- dine dans 200 parties de benzène. Le produit de réaction est extrait avec de l'eau et évaporé jusqu'à siccité, Cette: réao- tion donne la pipéridide de l'acide o-acétyl tropique ayant un point de fusion de 83 .Par saponification aveo une lessive hydro-alooolique, on obtient la pipéridide de l'acide tropique dont le point de fusion est de 102 . Le rendement est de 80%.
Exemple 7.
25 parties de ohlorure de l'aoide 0-aoétyl tropique sont dissoutes dans 100 parties de benzène et ajou- tées, goutte goutte, tout en agitant et en refroidissant, à une solution de 30 parties d'aniline dans 100 parties de benzène. Le produit de réaotion est extrait avec de l'eau.
Par réduotion du volume de la solution de benzène, on obtient 40 parties d'anilide de l'aoide 0-aoétyl tropique ayant un point de fusion de 131 .La saponification à 70 dans l'alcool éthylique a 80% avec de la lessive de soude 10% donne de
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l'anilide de l'acide tropique, qui, à partir du benzène cristallise en aiguilles fondant 145 , Le rendement est de 80%.
Exemple 8.
25 parties de chlorure de l'acide 0-acétyl tropique sont dissoutes dans 100 parties de toluol. Le mé- Lange est ajouté, goutte à goutte, tout en refroidissant, à une solution de 35 parties de benzylamine dans 300 parties de toluol. Après extraction aveo de l'eau et aveo un acide dilué, on évapore le toluol dans le vide. Il reste alors 41 parties de benzylamide de l'acide 0-acétyl tropique ayant un point de fusion de 83 . Par dissolution dans 100 parties d'al- @ cool et apr avoir ajouté (à 40) la quantité voulue de les- sive de soude aqueuse à 20%, le groupe acétylique est séparé.
La benzylamide de l'acide tropique est obtenue par évaporation de la solution ou par adjonction d'eau. En cristallisant à partir du benzène, on l'obtient pure. Le point de fusion est situé 124 .