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La présente invention a pour objet un procédé de prépa- ration de dérivés acylés d'hormones stéroïdes qui excellent par une activité prolongée et une solubilité satisfaisante dans les huiles végétales servant de véhicule d'injection. Elle a égale- ment pour objet lesdits dérivés acylés.
Ces nouveaux produits dérivent de l'acide trans-hexahy-
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UUUtI drotéréphtalique 0ouuuft dont l'un des groupes carboxyles a HOOC été estérifié au préalable par un alcool aliphatique"
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Ils correspondent donc à la formula I
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dans laquelle R représente un radical a.>:0y'1::- b" ': T.1 --- . L d'une hormone stérolde.
Selon le procédé de la présente invention, on optient le? nouveaux dérivés acylés suivant les méthodes connues,par réaction du chlorure d'acide d'un hémiester hexahydrotéréphtalique II
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sur le stéroîde, en présence d'une base tertiaire, telle que la pyridine, la méthyléthylpyridine ou la triéthylamine, etc... en opérant à la température ordinaire ou à chaud. La réaction peut être effectuée en présence ou en absence d'un solvant inerte. On reprend le mélange réactionnel par un solvant non miscible à l'eau, lave aux acides minéraux dilués ou carbonate ou bicarbonate de soude, et finalement à l'eau.
Après séchage et distillation du solvant,on obtient les nouveaux hexahydrotéréphtalates mixtes bruts que l'on purifie par cristallisation ou chromatographie.
Les chlorures d'acides de départ, II, inconnus jusqu'ici et qui servent à acyler les stéroïdes, sont obtenus . selon les méthodes connues à partir des hémiesters hexahydrotéréphtaliques, facilement accessibles par monosaponification des diesters cor- respondants. On peut encore les préparer avec de moins bons ren- dements par hydrogénation du monoester téréphtalique correspondant ou par monoestérification de l'acide trans-hexahydrotéréphtalique.
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C'est le chlorure de thionyle qui convient le mieux à la prépara- tion des nouveaux chlorures d'acides. On peut, bien entendue sans du cadre s'éloigner pour cela/de l'invention, faire réagir les nouveaux chlorues d'acides sur un dérivé de l'hormone stéroïde ec prépa- rer l'ester mixte désiré à partir de l'intermédiaire obtenu.
En préparant par exemple un 17-trans-hexahydrotéréphtalate de la 17-hydroxy étiocholanone, on peut ensuite brumer ce composé en position 4 et débromhydrater avec formation de l'ester cherché de testostérone. dérivés dérives
Les nouveaux/acylés peuvent être employés en solution dans les huiles végétales neutres, additionnées ou non d'un glycol ou en solution dans -d'autres solvants injectables. Les concentra- tions variables ne sont limitées que par les solubilités. Les produits dont la préparation fait l'objet de la présente inven- tion peuvent être employés sous forme d'un gel thixotropique qu'on obtient en ajoutant aux solutions huileuses de ces esters du mo- nostérate ou du 2-éthyl hexanoate d'aluminium.
On peut encore les ni 1 admstrer sous forme de suspensions aqueuses microcristalines ou d'émulsions dans l'eau, de solutions dans un tiers solvant en présence d'un agent émulsionnant neutre et non irritant. Les pré- parations sont réalisées par les procédés connus.
Bien entendu, les exemples suivants ne sont donnés qu'à titre indicatif et ne sont pas limitatifs de l'invention.On peut notamment faire varier la nature des solvants, celle des agents de condensation, opérer en présence ou absence de catalyseurs appropriés, modifier les conditions de température sans sortir pour cela du cadre de la présente invention.
Pour la préparation des hémiesters de l'acide trans- hexahydrotéréphtalique, il est évidemment possible d'hydrogener directement l'acide téréphtalique préalablement estérifié.
Lors de la préparation des esters mixtes de la présente invention,on peut, bien entendu, préparer d'abord le trans-hexa-
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hydrotéréphtalate de l'hormone stéroïde choisie estérifier- en- suite ce dernier de la manière désirée. Il est également possible de faire réagir un hémiester de l'acide trans-hexahydrotéréphta- lique sur l'homone stéroïde, en présente d'un catalyseur d'esté- rification approprié, en évitant ainsi l'utilisation du chlorure d'acide.
EXEMPLE 1 : Préparation du chlorure d'acide du trans-hémihexahy- drotéréphtalate de n-butyle- Formule II, R = n-butyle - a) Préparation de l'ester diméthylique de l'acide téréphtalique
Cet ester est préparé selon la technique de ULLMANN et SCHLAEPFER (Ber. dtsch. Chem. Ges. 1901r, 37, 2 002),par estérifi- cation de l'acide téréphtalique par le méthanol en présence d'aci- de sulfurique. A partir de 50 g d'acide téréphtalique, on obtient 43 g de diester brut,que l'on purifie par recristallisation en acétone et passage au noir. On obtient ainsi 34 g de téréphtalate de diméthyle, F. 140 . b) Hydrogénation de l'ester diméthylique de l'acide téréphtalique ;
On opère selon la technique de FICHTER et HOLBRO (Helv.
Chim. Acta, 1938, 21, 141), en hydrogénant le diester préparé selon a) en acide acétique pur à 99% et en présence d'oxyde de platine. A partir de 30,4 g d'ester méthylique, on obtient, après absorption de la quantité pratiquement théorique d'hydrogène, filtration de la solution pour éliminer l'oxyde de platine et évaporation de l'acide acétique sous vide, une huile jaune clair constituée par le mélange des esters diméthyliques cis-et trans- hexahydrotéréphtaliques formés quantitativement. Ce produit est suffisamment pur pour être transformé par hydrolyse en acides cis- et trans-hexahydrotéréphtaliques. c) Préparation de l'acide trans-hexahydrotéréphtalique :
On opère selon la technique de FICHTER ET HOLBRO (Helv.
Chim. Acta, 1938, 21, 141),en hydrolysant d'abord le mélange de diesters bruts obtenus selon b) par l'acide chlorhydrique dilué à 10% et en transposant ensuite le mélange d'acides cis-et trans- hexahydrotéréphtaliques en acide trans-hexahydrotéréphtalique par chauffage avec l'acide chlorhydrique concentré sous pression
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à 125 pendant 15 heures.
Pour hydrolyser le mélange de diesters, on chauffe 49,2 g de produit brut avec Il-92 cm3 d'acide chlorhydrique à 10% pendant 4 heures au bain-marie bouillant. L'huile se transforme petit à petit en cristaux blancs.Après avoir refroidieon essore, lave à l'eau et sèche. Les eaux mères fournissent, par concentra- tion, un deuxième jet du mélange d'acides cis-et trans-hexahydro- téréphtalique.Le rendement global est de 40 g environ.
29 g de ce mélange d'isomères sont chauffés en tube scellé avec 35 cm3 d'acide chlorhydrique concentré pendant 15 heures à 125 .On refroidit, ouvre le tube, essore le contenu, lave avec un peu d'eau glacée, empâte deux fois avec du chloro- forme pour enlever le reste éventuel d'isomère cis, qui y est très soluble,et sècheoFinalement, on obtient 27, 4 g d'acide ' trans-hexahydrotéréphtalique , F: supérieure à 300 (sublimation) soit en rendement de 90-91%.
Le produit peut être purifié par re- cristallisation dans l'eau bouillante. di d) Préparation de l'ester n-butylique de l'acide trans- hexahydrotéréphtalique :
Ce composé est préparé le plus commodément par estéri- fication de l'acide trans-hexahydrotéréphalique préparé selon c) par le n-butanol en présence d'acide sulfurique concentré.
On chauffe à reflux pendant 4 heures :
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<tb> Acide <SEP> trans-hexahydrotéréphtalique <SEP> 26,8 <SEP> g
<tb>
<tb> n-butanol <SEP> redistillé <SEP> 5 <SEP> volumes-
<tb>
<tb> Acide <SEP> sulfurique <SEP> concentré <SEP> 2 <SEP> cm3
<tb>
Après 4 heures d'ébullition, on distille l'excès de butanol. sous vide, puis reprend deux fois par le benzène,que l'on distille cha- que fois. On obtient une huile jaune clair.que l'on dissout dars 100 cm3 d'éther. La solution éthérée est lavée deux fois avec une solution de carbonate de soude à 5%, puis à l'eau jusqu'à neutra lité des eaux de lavage. On sèche la solution sur sulfate de sodium, distille l'éther et reprend le résidu par l'éther de pé-
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trole léger. On filtre cette solution et évapore à sec.
L'huile restante est abandonnée en glacière et cristallise. On essore et obtient après séchage 43,5 g (98%) d'ester dibutylique brut, F. : 30-32 . Le produit distille intégralement sous 0,5 mm à 146-148 .
Par refroidissement, le composé distillé cristallise en aiguilles incolores et présente le même point de fusion que précédemment.
Il est soluble en alcool, éther, éther de pétrole, acétone, ben- zène et chloroforme, insoluble dans l'eau, les acides et alcalis dilués aqueux. Ce composé est nouveau.
Indice de saponification calculé : 394. trouvé : 387,5-389. e) Préparation de l'hémiester n-buthylique de ltacide trans-he- zahydrotéréphtalique :
Ce composé se prépare par monosaponification du diester préparé selon d).
Dans une solution de 56,9 g d'ester dibutylique dans 435 cm3 de n-butanol, on introduit, sous agitation, 12,5 g de potasse dissoute dans 30 cm3 d'eau. On continue l'agitation pen - dant 4 jours à la température ordinaire. On distille ensuite le butanol sous vide, reprend 3 fois par le benzène,,qu'on distille chaque fois,et obtient un résidu solide blanc constitué par le sel de potassium de l'hémiester cherché. Ce résidu est dissous dans l'eau . La solution aqueuse est lavée deux fois à l'éther pour extraire le diester non saponifié, puis on acidifie par l'a- cide chlorhydrique concentré jusqu'au virage au bleu du papier au rouge congo. On extrait l'hémiester n-butylique au chloroforme. de Un peu/diacide précipite dans la solution aqueuse, d'où on le sépare par filtration.
La solution chloroformique est lavée à l'eau jusqu'à neutralité, séchée sur sulfate de sodium e t distillé à sec. On reprend le résidu par de l'écher de pétrole léger qu'on chasse sous vide. On obtient un produit cristallisé presque pur, fondant à 55-56 avec un rendement de 66%. D'autre part, on récu-
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père environ 10p d'ester di:r,r'1 . q=ae non trar:::c>x-,:é à partir de l'éther avec lequel on a lavé la solution '1eUe du sel de po- tassium de lh6niestor.
Pour purifier 1 hémi e ster on le dissout dans deux volumes d'éther de pétrole (Ee 35^75 9 refroidie à -3üiOO laisse cristalliser et essore les cristaux 1:. cette t'7J1lp4Y'nt"J,'e.
Le produit se présente sous forme de petits cristaux, Fe 5657
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solubles dans les solvants organiques et les alcalis dilués, in- solubles dans l'eau et les acides dilués aqueux,,
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Analyse : Cl2H200ir 22 Calculé s 0% z1 H% 0,8 0% 28e8 Trouvé 63 2 3, 28.4 Ce composé est nouveau. f) 'ransforïna-cion de 7¯ hémiester nGbut li ue de l'acide trans- hexahydrotéréphtalique en chlorure d'acide :
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On chauffe à 50 à l'abri de l'humidité :
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Hémiester n¯butylique 1 de l'acide trans
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hexe.hydrotérph.taliqae h 3g Chlorure de thionyle ' 4,,JF cm3
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Après une heure de chauffage, on élève la température
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du bain, lentement de 50 à $o z.5 minutes. On distille ensuite l'excès de chlorure de thionylereprend deux fois avec cm3
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de benzène anhydre qu'on distille.
Le résidu est constitué par 3 g de chlorure d'acide cherché, huileux,de couleur jaune claire
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Analyse C1H19CCl = 246,7 Calculé : C17 = 11kerk Trouvé : 01% = 11F)O Le produit renferme donc 97 jo de chlorure pur, qui se
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décompose lorsqu'on essaie de la distiller. On l'emploie tel
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quel poar la réaction avec la testostérone.
Ce composé est nou"
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veau.
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EXEMPLE 2 ,? Préparation du chlorure d'acide du trans-hém--hexa-
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hydrotéréphtalate de méthyle - On prépare l'acide trans7hexahydrotéréphtalique comme
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dans l'exemple ls estérifie par l'alcool méthylique,comme on
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),la décrit précédemment, avec l'alcool butyrique et, effectue la monosaponification du trans-hexahydrotéréphtalate de diméthyle comme précédemment mais en opérant au sein du méthanol. On fait réagir l'hémiester purifié comme précédemment avec le chlorure de thionyle et aboutit ainsi au chlorure d'acide brut pouvant être utilisé directement pour la condensation avec la testesté- rone.
EXEMPLE Préparation du chlorure d'acide du trans-hérnihexa- hydrotéréphtalate d'iso-propyle : Formule II, R = iso-propyle. a) Préparation du diester : On chauffe à reflux pendant 4 heures :
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<tb> Acide <SEP> trans-hexahydrotéréphtalique <SEP> 15 <SEP> gr
<tb>
<tb> Alcool <SEP> iso-propylique <SEP> pur <SEP> 75 <SEP> cm3
<tb>
<tb> Acide <SEP> sulfurique <SEP> concentré <SEP> i,2 <SEP> cm3
<tb>
Après élimination de l'excès d'alcool iso-propylique et traitement comme indiqué en 1 d), on obtient 14,8 g (66) d'ester di-iso-propylique de l'acide trans-hexahydrotéréphtali- que.
Ce produite qui est nouveau, fond à 80 5 (sur bloc) et se présente sous forme de petits cristaux incolores, insolubles dans l'eau, peu solubles dans l'éther, solubles dans l'alcool, l'acétone, le benzène, le chloroforme. b) Préparation de lthémiester :
On chauffe à 60 C, pendant 2 heures, une solution cons- tituée par 12,9 g de diester iso-propylique de l'acide trans- hexahydrotéréphtalique, 105 cm3.d'iso-propanol pur, 2,8 g de potasse caustique et 3 cm3 d'eau. On élimine l'iso-propanol par distillation sous vide, reprend le résidu dans 130 cm3 d'eau et ajoute quelques cm3 d'une solution aqueuse à 10% de carbonate de sodium jusqu'à réaction alcaline. La solution obtenue est lavée à l'éther, acidifiée par l'acide chlorhydrique concentré et extraite au chloroforme.
La solution chloroformique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec sous vide.
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On mn,¯w%:. ainsi 6)7 g (85) dhémi6-:;"r iso-propyli- que de l'acide t,;'8.ns-hexahyctrot.6réphtalique $ F 0 88-89 C (sur bloc). Ce produis qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme d'aiguilles incolores, insolubles dans l'eau, so 2 c.5.. bles dans l'alcool;, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloro- forme. Onle recristallise pour l'analyse dans 20 volumes d'éther
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de pétrole (Eb. 35-75 ) Analyse : C11H1g0i 132,1 Calculé : Bzz 61y7 H 8,5 Trouvé : 61,7 8,5 c) Préparation du chlorure d'acide
On opère comme en 1 f), par chauffage de l'hémiester en présence de chlorure de thionyle.
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EXEMPLE 110 PrJparbioJu¯¯chlorure d'acide dutrans- hémihexatl drotéré.¯ate de n-octyJ. ; Formule II, R # n¯octyle, a)Préparationdu diester : On chauffe à reflux pendant 3 heures :
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Acide trans-hexahydrotéréphtaliqua 8 gr
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<tb> Alcool <SEP> n-octylique <SEP> 40 <SEP> cm3
<tb>
<tb> Acide <SEP> sulfurique <SEP> concentré <SEP> 0,6 <SEP> cm3
<tb>
On refroidit, neutralise par addition de 2,5 g de car- bonate de baryum, filtre, ajoute au filtrat un volume d'éther,
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lave avec une solution aqueuse à 5o de carbonate de sédium, à l'eau, sèche sur sulfate de sodium et évapore à sec sous vide.
Le résidu fournit, après distillation sous vide, 12,6 g (68%) d'ester di-n-octylique de l'acide trans-hexahydrotéréphtalique.
Ce produite qui est nouveau,se présente sous forme d'une huile
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incolore, Eb. sous 0,8 mm : .00-5 C. insoluble dans l'eau et soluble dans les solvants organiques. Il est suffisamment pur pour sa transformation ultérieure en hémiester.
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b) Préparation de lthérniester
On abandonne 48 heures à la température ambiante une solution constituée par 10 g de diester n-octylique de l'acide
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trans-hexal.y .ro3rélhtO¯if;tï , 50 cri3 i t :: 1 r¯...:.1 n-octyliqu" 1,51 g de potasse caustique et cm3 d'eau. On élimine l'alcool'n- octylique par distillation sous vide, ajoute au résidu 200 cm3 @
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d'eau, lave à l'éther, acidifie par l'acide ch1orhydr''1':: concen- tré et extrait au chloroforme.
La soluionchloroformiqu est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnés:: "t 3T- cv.v/-oréé a sec. sous vide.
On obtient ainsi h, 2. g (58?'} d'hémiester '-occylique de l'acide trans-hexahydrotéréphtalique, F. : 50 C (sur bloc).
Ce produit,qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de cristaux insolubles dans l'eau, solubles dans les solvants organiques. On le recristallise pour l'analyse, dans 1 volume d' éther de pétrole (Eb. 35-75 ).
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Analyse : C16H2801. ,.. 204,2 Calculé : C,o 67,5 H% 9,9 O;b 22,5 Trouvé : 67,8 10,1 22,7 c) Préparation du chlorure d'acide :
On opère comme en 1 f), par chauffage de l'hémiester en présence de chlorure de thionyle.
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EXEMPLE 5 : Préparation du trans-hexahydrotéréphtalate mixte de n-butyle et de testostérone : Formule I, R = n-butyle,
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On dissout 2 g de testostérone dans " cm3 de pyridine, A cette solution, on ajoute lentement, sous agitation et en re- froidissant le ballon par un bain de glace, 2,1 g de chlorure d'acide de l'hémiester n-butylique hexahydrotéréphtalique prépa- ré selon l'exemple 1, dissous dans 2 cm3 de benzène.
La réaction est exothermique et du chlorhydrate de pirydine précipite immé-
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#.t'jzenzo On abandonne ;"- heures le mélange r<;!.c1jiùnnel qui s'est coloré en roseo Or. l'agice ensuite pendant j.5 minutes avec 20 cm3 d'eau pour détruire l'excès de chlorure d'acide et extrait.
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par l'éther i30propyliqueo La solution. éthérée est lavée à l'acide ch'1 t..rî:;:nique puis au carbonate de soude et enfin à l'eau jusqu'à neutralisé..
On sèche sur sulfate de sodium et chasse 1 et.ne= On obtient un résidu cris'Ccu-livi fondant ver a 95 constitué par l'ester mixte bruto Soumis à la chropiatogre- phie en solution benzénique sur alumine, on obtient par élutiou au même solvant,une fraction fondant entre 70 et 95 . Un deuxiè- me éluat obtenu par le benzène renfermant 10% d'éther éthylique
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fond entre lulu et 110 Un,3 deuxième chromatographie faite séparément sur cha-
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cune de ces fractions conduit au même produit principale fl F 110 , avec un rendement global de 60%. Ce produit est constitué par le trans-hexahydrotéréphtalate mixte de n-butyle et de testostérone cherché.
Le point de fusion ne monte plus après une recristalli- sation dans l'éther de pétrole (E. 50-70 ) suivie d'une nouvelle cristallisation dans l'éthanol à 50%. Le produit se présente sous forme de petits cristaux incolores, F. 110 , / [alpha] /D20
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+ Ôl 5 (c 1i;,9 éthanol). Il est très soluble dans tous les solvants organiques sauf @ l'éther de pétrole.Sa solubilité dans l'huile d'olive est de 10%,ce qui le distingue avantageuse- ment de la plupart des autres esters de la testostérone.
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Analyse ô C31H,60 = 490,6 Anal.e g C31Hl.605 1.98,6 Calculé .C7Ó 74,66 H5 9,29 0% 16,04 Trouvé : 74,9 9,3 16,3
Ce composé est nouveau. mâle Essayé sur le rat/castré dans le test de la modifica- tion du poids des vésicules séminales à la aose correspondant à
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17 mg dEiGestostérone, soit 30 mg de produit, on constate que le poids moyen des vésicules au bout de 10 jours est de 635 mg, au bout de 17 jours de 668 mg et de 621 mg au bout de 24 jours.
Si l'on administre une dose équivalente de propionate de testostérone, soit 20,8 mg, les poids respectifs sont de
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299, 48 et 30 mg, c'est-à-dire que le nouveat produit a une ac- tivité à la fois plus grande et plus prolongée, Avec l'oenanthate de testostérone, employé toujours rune dose équivalence à 17 mg de testostérone, soit 24,1 mg d'oenanthate, les chiffres respec- tifs sont de 452, 514 et 465 mg. On constate donc même dans ce cas une supériorité nette du nouveau produit.
EXEMPLE 6 : Préparation du trans-hexahydrotéréphtalate mixte de n-butyle et d'estradiol : Formule 1, R = n-butyle,
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On chauffe au reflux pendant une demi-heure, 1,25 g que d'hémiester n-butyli de l'acide trans-hexahydrotéréphtalique préparé selon l'exemple 1 et 5 cm3 de chlorure de thionyle. On chaqse l'excès d'agent chlorurant sous vide, reprend le résidu dans 6 cm3 de benzène, refroidit à 10 C et verse dans une solu- tion refroidie à 10 C de 1,14 g de 3-monoacétate d'estradiol dans 5,7 cm3 de pyridine. On abandonne deux heures à la tempéra- ture ambiante, ajoute 1 cm3 d'eau, verse dans l'acide chlorhy- drique N, et extrait au chloroforme. Les extraits réunis sont lavés à l'eau, à la soude N/5, sèches sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vide.
On reprend le résidu dans 40 cm3 d'éthanol, ajoute 0,5 cm3 de lessive de soude et abandonne une demi-heure à 20 C. On verse dans l'eau, acidifie par l'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. Lee extraits éthé- rés réunis sont séchés puis évaporés à sec. On obtient ainsi un résidu incolore qui cristallise par reprise dans le méthanol à 90% pour fournir 1,1 g (60%) de trans-hexahydrotéraphtalate de n-butyle et estradiol, F. = 136 C, /[alpha]/D20 = + 45 ¯ 2 (c = 0,5%, éthanol). Le produit se présente sous forme de.fines aiguilles incolores, insolubles dans l'eau, solubles dans l'acétone, le benzène, le chloroforme, très solubles dans l'éther. Il n'a pas encore été décrit.
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Analyse s Cv . O0¯ # .--62 36 Calculé 9 Cj 71,, 6 Hy. 8,8 Trouvé 74; 6 8,8 EXEMPLE 7 Préparation du trans-h,-xahydro-1,-ré±htala',,, ,::,s ,e"¯,¯,e âe n-butyle et de cortisone s Formule 1, Bzz= n.-butyle
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On opère comne dans l'exemple précédent au départ de
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1 g d'hémiester n-butylique de l'acide trans-hexahydrotèr8phta. lique;, 4 cm3 de chlorure de thionyle (le chlorure d'acide étant repris dans 5 cm3 de benzène) et 1 g de cortisone dans 5 cm3 de pyridine
La réaction terminée, on ajoute 1 cm3 d'eau, verse dans l'acide chlorhydrique N, extrait au chloroforme, lave à l'eau, à la soude N, à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec.
On reprend le résidu dans un mélange de 60 cm3 d'éthanol et 6 cm3 de chloroforme, ajoute une solution de 150 mg de perio
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date de sodium eb le5 cm3 d'acide sulfurique N dans 10 can3 et abandonne une demi-heure à 25 C. On verse oans l'eau, extrait au chloroforme, lave l'extrait à l'eau, le sèche sur sulfate de
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magnésium et le chroI'lé3:Gographie sur 0 g d'alumine neutre . L'é- lution par le chloroforme à 10% de méthanol fournit, après éva- poration à sec et cristallisation dans l'acétone auquese, 750 mg (50%) de trans-hexahydrotéréphtalate de n-butyle et de cortisone,
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F. : r lF3g C, /oC /D0 -!- 11$o :!: ;2 (c = 0,5%, acétone).
Le pro- duite qui est nouveau,se présente sous forme de paillettes inco- lores insolubles dans l'eau, peu soluules dans l'alcool et l'é-
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their, solubles dans l'acétone, le benzène et le chloroforme..
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Analyse : C33Hl.60$ :; 570,7 Calculé : CI" 69,4 1141. 8, 1 0,. ,22, L- Trouvé : 69,2 8,2 22,6 EXEMPLE 8 : Préparation du trans-hexahydrQ"l,.sréph"lala'te --le n-butyle et ùe prednisone : Formule I, H "3 n-butyle
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On opère comme dans l'exemple 6, au départ de 1,5 g téré
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d'hémiester n-butylique de l'acide trans-.hexahydrdphtalique, 6 cm3 de chlorure de thionyle ( le chlorure d'acide étant repris dans 7a5 cnl3 de benzène ) et 1,5 g de prednisone, ou A 1-dél,y- drocortisone, dans 7,5 cm3 de pyridine. La réaction terminée, on ajoute 1 cm3 d'eau, verse dans l'acide chlorhydrique N, et extrait au chloroforme.
Les extraits réunis sont lavés à l'eau,
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à la soude N, séchés sur sulfate de magnésium et chromatogra- phiés sur 40 g d'alumine neutre. L'élution par le chloroforme fournit, après évaporation à sec et cristallisation dans l'éther, 800 mg (50%) de trans-hexahydrotéréphtalate de n-butyle et de
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prednisone, F. : 189002 /oc / -10, + info' + 2 (c = 0,5f acétone) Le produit,qui n'a pas encore été décrit, se présente sous forme de paillettes incolores, insolubles dans l'eau, peu solubles dans, l'éther, solubles dans l'alcool, l'acétone, le,benzène et le chloroforme.
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Analyse : 33Hl.1. 8 568e7 Calculé : C% ex9, 7 H>S 7,S Trouvé : 6go8 S a 0 EXEl.iPLE 9 : Préparation du trans-hexahydrotéréphtalate mixte de méthyle et de testostérone : Formule I, R = méthyle
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On opèe comme dans l'exemple 5, au départ de 1 g
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dBhémiester méthylique as l'acide trans-hexahydrotéraphtalique préparé se-Lon l'exemple 9 h cp'.) :3:: chlorure ai:- thiorylei Me chlorure d'acide étant repris dans 5 cm3 de benzène) et 1 g de testostérone dans 5 cm3 de pyridine. La réaction étant terminée on ajoute 1 cm3 d'eau,verse dans l'acide chlorhydrique N et extrait au chloroforme.Les extraits réunis sont lavés à l'eau, à la soude N, séchés sur sulfate de magnésium et évaporés à sec sous vioe.
Le résidu ainsi obtenu est recristallisé dans le méthanol aqueux pour fournir 1,1 g (70% de trans-hexahydrotéré- phtalate de méthyle et testostérone,F. = l6l C, /[alpha] /D20
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z' 96 ' (c ts5;', chloroforme).
Ce produit,qui est nouveau,se présente sous forme de paillettes incolores, insolubles dans l'eau, solubles dans l'al- cool, l'éther, l'acétone, le benzène et le chloroforme.
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Analyse C.2SH1-005 456,6 Calculé 07S 73 i 6 H;o 8,8 0% 17,5 Trouvé s 73,6 8,9 17,9 EXEMPLE! 10 ; Préparation du rans-.hexah drotér. htalate mixte d'isopropyle et de testostérone :Formule I, R = isopropyle
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On opère comme dans l'exemple 5, au départ de 1,5 g d'hémiester iso-propylique de l'acide trans-hexahydrotéréphtali.- que préparé selon l'exemple 3, 6 cm3 de chlorure de thionyle (le chlorure d'acide étant repris dans 6 cm3 de benzènes) et 1 g de testostérone dans 5 cm3 de pyridine. La réaction étant termi- née, on lave la solution benzénique à l'eau, à l'acide chlorhy-
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drique 2 N, à ll;;,u, au bi.c,,;,'i-,Ü1-:Ji',0 de ûou . .. l'eau, la s-'.che sur sulfate de magnésium et la clwo.¯ :yï;..¯ ¯i1-: , .Ül ':;0 .::.; -j ' Alumine neutre.
L'élution par l'éther fournit, après Evaor wtir,r T. 3HC et cristallisation dans l'éther i:::cfpropyllq1.E, 500 ma, (Su.) de trans-hexahydrotéréphtalate d'i^ß.c.2e et de tes tost,ér 0!.t':. F. == 156-157 C, r t7r,.. ¯ + 89 + 2 {c = O5ï&$ chlor0.fC::l11r i.
Ce produit, qui n'a pac eIG"'-} été aëer-iu, se i'u3r.t,e sous forme de paillettes incolores, insolubles dans l'eau très
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solubles dans le benzène et le chloroforme, peu solubles (]",,11:-:; l'éther iso-propylique <,
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Analyse : C]OHM..05 = 4S4}6 Calculé : C/0 714,3 . H% 9,2 0% 16,5 Trouvé . 74,3 9,2 16,8
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R E S U H E
A) L'invention a pour objet un procédé de préparation. de trans-hexahydrotéréphtalate d'alcoyle et d'hormone stéroïde de formule générale :
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