BE504872A - - Google Patents

Description

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  PROCEDEPOUR LA PREPARATION DE SELS D'EPHEDRINE. 



   L'invention présente a trait à la préparation de nouveaux sels d'ephédrine avec des esters sulfuriques possédant une activité inhibitrice de la coagulation du sang. De tels esters sulfuriques sont par exemple? - la substance uniforme, que l'on peut séparer de préparations d'héparine impures sous forme d'un sel zincique difficilement soluble dans l'alcool dilué, qui titre 50   U.I./mg   et qui contient 6% de soufre ;

   - tous les produits naturels ou artificiels, auxquels la sulfuration con- fère une action inhibitrice sur la coagulation du sang., en particulier les ester polysulfuriques de l'alcool polyvinylique, les esters.poly- sulfuriques de chondroitine et d'autres substances similaires, ou les sous-produits peu actifs de la fabrication d'héparine, qui ont été sou- mis à une sulfurationo 
Le procédé suivant l'invention pour la préparation de ces nou- veaux sels d'ephédrine est caractérisé par le fait que des esters sulfuri- ques exerçant une action inhibitrice sur la coagulation du sang sont mis en réaction avec de   l'ephédrineo   
Comme les ester sulfuriques anti-coagulants, utilisés comme substance de départs se présentent presque toujours sous forme de leurs sels alcalins, ces derniers doivent d'abord être transformés en les acides libres,

   ce que l'on effectue avantageusement par traitement au moyen d'un échangeur d'ions acide   approprie,   tel que l'un des produits connus sous les marques   AMBERLITE   IR 100 ou IONAC-C-200. 



   Quand on administre ces nouveaux sels par voie intraveineuse, on constate à part le puissant effet inhibiteur sur la coagulation du sang une amélioration de la circulation sanguine. Ces deux effets sont 

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 observés également quand l'injection est intramusculaireo En outre, l'in- jection intramusculaire provoque une prolongation de l'effet anti-coagulant, due à l'action rétrécissante du composant basique sur les vaisseaux capil- laires. 



   Exemple 1. 



   10 parties en poids d'une préparation d'héparine titrant 80-90   UoIo/mg   sont dissoutes dans 200 parties en volume de méthanol à   40%   et additionnées   de 4   parties en poids de chlorure de zinc. On chauffe pour quelques instants à ébullition, ce qui provoque la séparation du sel zin- cique floconneux d'un anticoagulant titrant 50   U.I./mg.'   On centrifuge et on lave le sel zincique trois fois avec 60 parties en volume d'une solu- tion de chlorure de zinc à 2% dans du méthanol à 40%. 



   Une partie en poids de sel   zincique   est dissoute dans 20 par- ties en poids d'eauo -On laisse passer cette solution à travers une colon- ne de 20 parties en poids   d'AMBERLITE     IR   100 traitée par de l'acide chlor- hydrique. On rince la colonne deux fois avec 100 parties en poids d'eau, puis on additionne la solution acide de 1 partie en poids d'ephédrine dis- soute dans 20 parties   en   poids   d'alcool.   On évapore dans le vide jusqu'à siccité et on lave le résidu avec de l'acétone et de   l'éther.   Après avoir séché dans le vide, on obtient un sel légèrement soluble dans l'eau, qui contient environ 26% d'ephédrine et qui possède par mg une activité anti- coagulante correspondant à 35 U.I. d'héparine. 
 EMI2.1 
 
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  Analyse: <SEP> C34H51O16N3S <SEP> Calcules <SEP> N <SEP> 5,32 <SEP> % <SEP> S <SEP> 4,06 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
<tb> 
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<tb> Trouvé: <SEP> N <SEP> 5,18 <SEP> % <SEP> S <SEP> 4,23 <SEP> %
<tb> 
 
Exemple 2. 



   3,2 parties en poids du sel sodique de l'ester polysulfurique de chondroitine, .que l'on obtient par exo par sulfuration d'ester sulfuri- que de chondroitine selon S. Bergstrom (Zeitschrift für physiologische Chemie, volume 238 (1936) , page 163), sont dissoutes dans environ 50 parties en volume d'eau. On fait passer la solution à travers une colon- ne de l'échangeur cationique IONAC-C-200, traitée préalablement avec un acide. Après avoir rincé la colonne, on neutralise l'ester polysulfuri- que de chondroftine avec une solution concentrée d'ephédrine dans le mé- thanol. La solution salée est évaporée ensuite sous pression réduite, on dissout le résidu presque sec dans un peu de méthanol et on précipite le sel d'ephédrine au moyen d'acétone.

   Après avoir éloigné   l'eau-mère   par précipitation et par succion, on sèche à environ 80 C sous pression ré- duite. L'activité anti-coagulante par mg correspond à 57 U.I. d'héparine. 
 EMI2.2 
 
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  Analyse: <SEP> Calcules <SEP> N <SEP> 5,47 <SEP> % <SEP> S <SEP> 7,50 <SEP> %
<tb> 
<tb> Trouves <SEP> N <SEP> 5,41 <SEP> % <SEP> S <SEP> 7,87 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
Exemple 3. 



   3 parties en poids du sel sodique de l'ester polysulfurique d'alcool polyvinylique, tel qu'on l'obtient par sulfuration d'alcool po-   lyvinylique suivant la méthode de E. Chargaff et coll. (Journal of Biological Chemistry, volume 115 (1936) , page 155), sont dissoutes dans   50 parties en volume d'eau et traitées au moyen de l'échangeur cationique IONAC-C-200. L'ester acide formé est neutralisé au moyen d'une solution d'ephédrine dans l'alcool.

   La solution est évaporée dans le vide jusqu'à la consistance du point de fusion., le résidu est repris dans le méthanol, 

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 puis on précipite avec de   1-'éther.   Après avoir séché dans le vide à 60 C, on obtient un sel d'ephédrine dont l'activité par mg correspond à 60 U.I.   d'héparine     Analyse :   (calculé pour le sel d'ephédrine   d'un   ester polysulfurique d'alcool polyvinylique complètement sulfuré) 
 EMI3.1 
 
<tb> Calculés <SEP> N <SEP> 4,84 <SEP> % <SEP> S <SEP> 11,08 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
<tb> Trouves <SEP> N <SEP> 4,72 <SEP> % <SEP> S <SEP> 10,47 <SEP> %
<tb> 
 
Exemple 4. 



   Un des sous-produits peu actifs provenant de la préparation d'héparine, par ex.   -la   fraction que l'on obtient à partir de préparations d'héparine impures sous forme d'un sel de zinc ou de cadmium dans l'alcool dilué, ou l'acide héparine-mono- et disulfurique, ou la fraction d'hépa- rine brute pouvant être précipitée au moyen d'alcool ou d'acétoneou la fraction pouvant être précipitée des eaux-mères de la préparation d'hépa- rine au moyen de solvants organiques tels que l'acétone ou l'alcool, est transformé'par sulfuration en une préparation fortement active.

   Le pro- duit de sulfuration est précipité du mélange de sulfuration par un alcaloi- de, puis il est transformé en le sel sodique correspondant au moyen d'hydro- xyde de sodium. l partie en poids de ce sel sodique (sel sodique d'un ester polysulfurique de mucoitine) est dissoute dans 50 parties en volume d'eau, puis on traite la solution obtenue avec   l'échangeur   d'ions acide AMBERLITE IR 100. La solution acide obtenue est additionnée de 2 parties en poids d'ephédrine dans 50 parties en volume d'eau, puis elle est évaporée dans le vide jusqu'à siccité. Le résidu, que l'on a lavé préalablement avec de l'acétone et de l'éther,est séché dans le video Le nouveau sel d'ephédrine possède par-mg une activité correspondant à 78 U.I. d'hépa-   rine.   
 EMI3.2 
 
<tb> 



  Analyse: <SEP> (calculé <SEP> pour <SEP> la <SEP> formule.- <SEP> C54H81O24N5S3)
<tb> Calculé-. <SEP> N <SEP> 547 <SEP> % <SEP> S <SEP> 750 <SEP> % <SEP> 
<tb> Trouvé: <SEP> N <SEP> 5,52 <SEP> % <SEP> S <SEP> 8,15 <SEP> % <SEP> 
<tb> 
 
REVENDICATIONS. 



   1) Procédé pour la fabrication de sels d'ephédrine, caractérisé par le fait que   l'on   fait réagir des esters sulfuriques, possédant une ac- tivité inhibitrice de la coagulation du   sang..   avec de l'ephédrine.

Claims (1)

1. 2) Procédé suivant revendication 1, caractérisé par le fait que la solution aqueuse des esters sulfuriques est neutralisée avec une solu- tionde la base d'ephédrine et que le produit de neutralisation est isolé par évaporation de la solution.