MC608A1 - Nouveau i-dialkylamino-alcoxy-2-alcoxy 4-alkyl-5-chlorobenzène et leur procédé de préparation - Google Patents

Description

BREVET D'INVENTION

NOUVEAUX 1-DIAIKYLAMIN0-ALC0XY-2-ALC0XY-4-ALKYL-5-CHLG~C " :'.EUR

PROCEDE DE PREPARATION

LABORATOIRES MARSAN ■(inventeur I. EPURAN)

La présente invention a pour objet de nouveaux composes chimiques possédant d'intéressantes propriétés pharmacologiques et leur procédé de préparation. Il est bien entendu que la présente invention ne concerne pas les produis lorsqu'ils sont employés en thérapeutique.

5 Les composés répondent à la formule générale suivante :

<

- s -

dans laquelle ;

R^, =■ H ou radical alkyle inférieur

. = radical alkyle inférieur R^ = radical alkyle inférieur ou radical amino substitué ou non

55 = halogène ou trifluorométhy n «« 2 ou 3

ainsi que les sels d'addition de ces bases avec des acides organiques ou minéraux.

La méthode de préparation des composés de la présent, = invention, 10 10 consiste à partir du crésol ou de l'eugénol ou de l'isoeugénol ou e.icore du

2 méthoxy 4 amino phénol, etc... On réduit chimiquement ou par catalyse quand, à partir d'eugénol ou d'isoeugénol, on veut obtenir un radical alkyle saturé en 4. On halogène en 5 suivant les techniques connues, puis on é thé ri fie la fonction phénol libre du composé obtenu par un groupement halo^énoamiroalkyle 15" 15 ou un halogénure de dialkylaminoalkyle. La base obtenue est ensuite-. 3_ désiré, salifiée en faisant réagir en quantité équimoléculaire sur cett de -c an acide organique ou minéral.

Les exemples suivant sont donnés pour illustrer le préparation des composés de l'invention et ce sans limiter en rien . 20 20 dernière.

EXEMPLE 1

Préparation du chlorhydrate de 1-diéthylamino éthoxy 2-méthoxy 4-propyl 5-chloro benzène

- 3 -

och2-ch2-n

/

C2H5

Cl CH2-CH2-N

C2H5

X

c2h5,hci

\

Na OH

ochj

«2-ch2-CH5

C2H5

>:ei

/2H5

och_-ch_-n

2 2

X»5

dh,

, hc1

ch2-ch2-ch3

Stade A : Préparation du 2-méthoxy 4-propyl 1-phénol :

Dans un autoclave de 5 litres permettant le travail sous pression, on introduit :

- isoeugénol (ou eugénol) 730 g

^5 - alcool éthylique 1340 ml

- Nickel de Raney 13 S

On ferme l'appareil, on élimine l'air à l'intérieur de l'appareil, en faisant passer un courant d'azote et introduit :

2

- hydrogène 80 Kg/cm

■]_q ;lo On met l'agitation en marche et on maintient à la te....t-rature ambiante pendant 27 heures. Au bout de 25 heures, il y a 30 kilos d'Hydrogène absorbé. La réaction est pratiquement terminée, mais on continue toutefois l'opération encore deux heures'.

- ** -

On essore le Nickel de Raney et lave àl'alcool chaud. On laisse toujours le Nickel de Raney humecté d'alcool, pour éviter qu'il s'enflamme à l'air (on.peut hydrogéner également à 50° et dans ce cas la réaction est terminée en deux heures).

cj ^ On distille la solution alcoolique d'abord à la pression ordinaire pour éliminer l'alcool, puis sous vide et on recueille à 115 - 117° / 6 - 7 mm / Hg 635 gramme de 2 - méthoxy 4 - propyl 1 - phénol (Rt : 85,5 %) ■

Stade B : Préparation du 1 - hydroxy 2 - méthoxy 4 - propyl 5 - chlcr _ne

Dans un ballon pyrex de trois litres muni d'une agit. 10 10 mécanique, d'un thermomètre et d'un réfrigérant ascendant, on introc...

- acide acétique pur 150 ml

- 1 hydroxy 2 ---méthoxy 4 -

propyl benzène 166 g (1 mol)

(préparé suivant la technique précédente)

15 - 15 Pu*s à 20 - 25° sous agitation :

- chlore 71 g (l raol ;

En fin d'introduction, on ajoute :

- eau déminéralisée 1500 ml

On verse le mélange obtenu dans une ampoule à décanter de cinq

*

20 2C litres et on extrait à plusieurs reprises au chlorure de méthylène, puis on lave à l'eau la solution organique.

On sèche sur chlorure de calcium, puis distille à la pression ordinaire pour éliminer le solvant et ensuite sous vide de 2 à 3 mm Hg et recueille les coeurs à 135 - 136°C. On obtient environ 140 grammes de 1-hydroxy 25 25 2-méthoxy 4 -, propyl-5-chJ.orobenzène. (Rt. s 70$) F.: 63-64°.

Stade C : Préparation du 1-diéthylaminoéthoxy 2 - méthoxy 4-propyl 5------ ' •_ zer.e

Dans un ballon d'un litre à trois tubulures, muni d'une agitation mécanique, d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre, et d'une ampoule à brome, on introduit :

- propyl méthoxy chlorophénol 70 g (0,35 mol)

30 30

- éthanol à 95 % 150 ml

>

<

- 5 -

10

On refroidit dans un bain de glace à 4-5° C, puis ajo;. ,, s goutte sous agitation, une solution de soude obtenue en disolvanx :

- 15 grammes de soude en pastilles

- 35 ml d'eau déminéralisée.

En maintenant la température entre 13 et 15°C, on ajy_.te sucees^. vement et par petites fractions s

- solution refroidie de chlorhydrate contenant :

- chlorhydrate de diéthylamino chloréthane : 66,5 S

- eau déminéralisée JO ml

- solution refroidie de soude contenant :

- soude en pastilles 17,5

- eau déminéralisée 26 ml

Après l'addition de ces réactifs, on agite me demi-heure à la 15" 15 température ambiante, puis porte très lentement au reflux et maintient pendant trois heures à cette température. Ensuite, on enlève le chauffage et abandonne au repos à la température ambiante pendant 10 heures. On distille l'alcool sous vide, refroidit à 20 - 25° C et ajoute 350 ml d'eau déminéralisée, puis on verse l'ensemble sous agitation dans un bêcher de 2 litres contenant 500 ml d'eau dé-20 20 minéralisée. La solution aqueuse est extraite trois fois avec chaque fois : 60 ml " _ de chlorure de méthylène. La solution organique est ensuite lavée à plusieurs reprises à l'eau déminéralisée froide.

On sèche sur sulfate de sodium anhydre ou sulfate de magnes..

distille le chlorure de méthylène à pression ordinaire, puis on recueille se. 25 25 1,5 mm/Hg et à 152 - 153° C : 71 g de 1 - dléthylaminoéthoxy 2-méthoxy 4-prcpyI 5-chloro benzène (Rendement : 67,6 %).

On dissout la base dans 350 ml d'éther éthylique, on effectue un passage au noir végétal (5%), on filtre et emploie telle quelle la solution éthérée décolorée pour le stade suivant.

C

- u -

Stade D : Préparation du Chlorhydrate de (l-diéthylaminoéthoxy) -:v

4-propyl 5-chloro benzène :

On prépare une solution d'acide chlorhydrique dans l'c-zhcr-dissolution de 6,35 grammes HCl gaz dans 65 ml d'éther éthylique froid.

^ ^ Ensuite, on ajoute cette solution d'éther chlorhyd'.-i:.u;- à ^

solution éthérée du stade précédent. Le chlorhydrate précipite, or. j.—.or. lave à l'éther éthylique et sèche sous vide à 40°C.

On obtient : 84 g de :

Chlorhydrate de (1-diéthylaminoéthoxy) 2- méthoxy 4-propyl 5- chlcro b 3 3_0 ]_o (Rendement : $0 %).

P. : 100 - 102° C

On effectue ensuite une cristallisation à chaud de ce produ brut, dans :

- acétate d'éthyle 850 ml

- noir 40 g

15 15

On filtre, refroidit le filtrat entre 0 et 5°» essors le produit sous vide à 40 - 50° C.

On obtient environ 75 grammes de produit blanc pur. (Renderr.o P. : 105 - 106° C.

Claims (3)

RESUME

1) - A titre de produits industriels nouveaux, et ce pour autant q-'ils ne sor.r„ pas utilisés en thérapeutique, les composés de formule générale :

dans laquelle :

R^, Rg = H ou radical alkyle inférieur

R_ = radical alkyle inférieur

3

R^ = radical alkyle inférieur ou radical amino sucstitué ou non

R_ = halogène ou trifluoro méthyle 5

n = 2 ou J

ainsi que les sels d'addition de ces bases avec des acides organiques c.. minéraux.

2) - Le (l-diéthyl aminoéthoxy) 2-méthoxy 4-propyl 5-chlorobenzène e- ses sels.

3) - Un procédé de préparation des composés suivant 1) caractérisé par- _ poir.

suivants pris séparément ou en combinaison.

a) réduction de l'eugénol ou l'isoeugénol.

b) halogénation du 4-propyl -2 méthoxy -1 phénol.

ou du 4-amino 2-méthoxy 1-phénol, etc...

c) éthérification de la fonction phénol par un halogé \c- air.ino-alkyle ou un halogénure d'alkyle-amino-alkyle.

d) formation des sels non toxiques avec des acides minéraux ou organiques.

LABORATOIRE Df. RECHERCHE-S C^(^0^«?I«!ÎLLES QÈKARP, MAFcSAN

EU BLÉ

Mpr^cj:

Téléphona 3p.8l.75

IMME'U^LÊ /H£j

7 Pages. > ' i