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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE L'ACIDE ISONICOTINIQUE.
L'invention a trait à un procédé pour la préparation de nouveaux dérivés de l'acide isonicotinique, procédé qui réside dahs le fait que l'hy- drazide de l'acide isonicotinique est traitée avec un composé carbonyle de la formule générale RO, dans laquelle R représente un radical alcoylidène a- liphatique ou araliphatique substitué avec un ou plusieurs groupes contenant au moins un atome différent de l'hydrogène et du carbone, et que le produit de condensation obtenu est éventuellement hydrogéné.
Comme matière de départ, on peut utiliser des composés carbonyles substitués par des groupes hydroxyles, acyloxy, alcoxy, alcoylthio, arylthio- dialcoylaminés, aldéhydes, carboxyles, carbalcoxy ou acyles, tels que par exemple :l'acétol, la méthyl-(-oxypropyl)-cétone, la méthyl-(ss-oxy-ss-néthyl- n-propyl)-cétone, 1'#,# -diméthyl-ss-oxy-propionaldéhyde, la dioxy-acétône, l'acétoxy-acétone, la méthoxyméthyl-( -méthoxyéthyl) -cétone , le -phenylthio- butyraldéhyde, 1'#, #-diméthyl-ss-diéthylamino-propionaldéhyde, le glyoxal, le succindialdéhyde, l'acide pyruvique, l'acide phényl-pyruvique, l'acide lévuli- que, l'ester éthylique de l'acide acétylacétique, le diacétyle, l'acétylacé- tone,
l'acétonylacétone. Pour la réaction de l'hydrazide de l'acide isonico- tinique avec le composé carbonyle, il est avantageux d'utiliser des quantités équimoléculaires des constituants de la réaction. Dans le cas où le composé carbonyle utilisé contient plusieurs groupes aldéhydes ou céto, chaque groupe carbonyle réagit en règle générale avec chaque fois ure molécule d'hydrazide de l'acide isonicotinique, de telle sorte que les quantités de matière de dé- part à incorporer doivent être calculées de façon appropriée dans des cas de ce genre. Il est recommandé d'effectuer la réaction dans un agent de dilution, par exemple de l'eau ou un alcool inférieur, comme par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou dans des mélanges d'eau et d'alcool.
Il est avantageux que la réaction soit effectuée à une température élevée.
L'hydrogénation des produits de condensation se formant d'abord
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est réalisé de préférence par voie catalytique en agitant avec de l'hydro- gène en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple du noir de pla- tine. Pour ce faire on travaille avantageusement à la température ambiante.
Les produits de condensation qui peuvent être obtenus suivait le procédé con- forme à l'invention peuvent être représentés par la formule suivante :
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Dans cette formule;, R représente un radical mono- ou poly-alcoylidène alipha- tique ou araliphatique substitué avec un ou plusieurs groupes contenant au moins un atome différent de l'hydrogène et du carbonée et n représente un nombre compris entre 1 et 3. Le nombre n correspond au nombre total des grou- pes aldéhydes et céto dans le composé carbonyle utilisé comme matière de dé- part. Leurs produits d'hydrogénation présentent, à la place de la double liai- son -N=R, une liaison simple.
Des exemples de composés qui peuvent être préparés conformément
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à l'invention sont : la UI-isonicotinyl-N2-(1-méthyl-4-oxy-n-butylidène)-hy- drazine, la id--isonicotinyl-?d---(1,3-dïméthyl-3-oxy-n-butylidène)-hydrazine, la ttl-isonicotinyl-NZ-(2,2-diméthyl-3-oxy-propylidène)-hydrazine, la 14'-iso- nicotinyl-N2¯(,'-dioXY-isopropylidène)-hydrazine, la Nl-isonicotinyl-N2¯(1- méthox,rméthyl-3 méthoxy-n-propylidène)-hydrazine, la l-isonicotinyl-N2-(2,2- diméthyl-3-diéthylamino-n-propylidène)-hydrazine, la , -2-g1yoxal-bis-(- isonicotinyl-hydrazone), la 2,2-succindialdéhyde-bis-(-isonicotinYl-hydra- zone), la 23l-isonicotic.yl-iv'z-(C-carboxy-éthylidène)-hydrazine, la 2--isonico- tinyl-2¯(-carboxy--phé1-éthYlidène)-hydrazine, la 1-isonicotinyl-!'-(o méthyl--carboxy-n-propYlidè8)-hydraZine,
la N1-isonicotinyl-N2-(d méthyl- -carbéthox-.r-éthylidène)-hydrazine, la ,Tz, d-- butandione-(2, 3 ) -bis-(Nl- isonicotinyl-hydraaone), la .,.,z -Chexa.ndïone-(2,5) -bis-(Nl-isonicotinyl- hydrazone), la T-isonicot.nßl-R-¯-(1-méthyl-,-oxy-n-butyl)-hydrazine, la Nl- isonicotir.yl I32-(2,2-diméthyl-3-oxy n-propyl)-hydrazine, la N1-isonicotïnyl- él-(1-méthoxymétb/1-3-méthoxy-n-propyl)-hydrazine, la Nl-isonicotinyl-N2-(P, fi -diméthyl-(-àîéthylamino-n-propyl)-hydrazi=1e, la If-isoni cotinyl-1- f-car- boxy--thyl-hydrazine, la nl-isonicotinYI-n2- (ôl-méthyl-1-carboxy-n-propyl) hydrazine, la if -isonicotinyl-:
rf --méthyl-carbéthoxy-hYdrazine, la ï?- -iso- nicotinul- ¯-(1,3-d.inéthyl-3-oxy-n-butyl)-hydrazineo Les produits conformes à l'invention comportent des propriétés remarquables dans le domaine de la chimiothérapeutique et peuvent être utilisés comme médicaments, avant tout pour combattre la tuberculose.
EXEMPLE 1.
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lI-Isonicotinrl-il-(:-xo=r-1-méth-rl-n-but;rlidène)-h-rdrazine.
28 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et 22
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parties en poids de Y -acétopropanol'sont dissoutes dans 100 parties en volu- me d'alcool chaud A@@ès avoir laissé reposer pendant environ 16 heures, la solution est évaporé jusqu'à siccité. En recristallisant le résidu visqueux
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dans du benzène, on outient la ill-isonicotinyl-N2-(4-ozy-1-méthyl-n-butylidène)
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-hydrazine à point de fusion 121 C.
EXEMPLE 2.
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N1-Isonicotin 1-N2- -o -1 -dimêth 1-n-but lidêne - drazine.
28 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et 26 'parties en poids d'alcool de diacétone sont chauffées pendant 4 heures dans 150 parties en volume d'alcool à 70-80 C, après quoi le mélange de la réaction
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est évaporé jusqu'à siccité. On obtient la ÎII-isonicotinyl-N2-(3-oxy-1,3-di- méthyl-n-butylidène) -hydrazine sous la forme d'une huile.
EXEMPLE 3.
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Nl-Isonicotn 1 N2- -o -2 2-dimét 1-n- ro lidène - drazine
20 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont chauffées avec 16 parties en poids d'aldéhyde 3-oxy-2,2-diméthyl-propionique dans 50 parties en volume de méthanol pendant 1/2 heure avec reflux, après quoi le produit de la réaction se sépare. Après le refroidissement, on fil- tre par aspiration et on recristallise dans du méthanol. La Nl-isonicotinyl- N2 - (3-oxy-2,2-diméthyl-n-propylidène)-hydrazine ainsi obtenue fond à 193- 194 C.
EXEMPLE 4.
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Nl-2sonicotin 1-IV- '-dio -îso ro lidène - drazine, , Une solution de 20 parties en poids d'hydrazide de l'acide isoni- cotinique dans 100 parties en volume d'eau chaude est incorporée à une solu- tion de 9 parties en poids de dioxy-acétone dans 30 parties en poids d'eau.
Au. bout de quelques minutes, des cristaux commencent à se former. Après avoir laissé reposer pendant plusieurs heures, ces cristaux sont séparés par filtra-
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tion et sont lavés à l'eau glacée. La Nl-isonicotinyl-N2-(;('-dioxy-isoprn- pylidènehydrazine ainsi obtenue fond à 153 C.
EXEMPLE 5.
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N-Isonicotinyl-N-(1-méthoxyméthyl-3-méthôxy-n-propylidène)-hydrazineo
20 parties en poids de 1,4-diméthoxy-2-butanone et 20 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont chauffées pendant 4 heures dans 200 parties en volume de méthanol, après quoi le mélange de la réaction
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est évaporé jusqu'à siccité. On obtient la Nl-isonîcotinyl-N2-(J-méthoxymé- thyl-3-méthoxy-n-propylidène) -hydrazine sous la forme d'une huile.
EXEMPLE 6.
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N2N2-glyoxal-bis-(Nl-îsonicotiivl-hydrazone).
A une suspension de 27,4 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique dans 300 parties en volume d'isopropanol chaud sont incorporées 40 parties en volume d'une solution aqueuse d'hydrate de glyoxal à environ 30%. Le mélange est chauffé pendant 20 minutes dans le bain d'eau. Une par-
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tie passe en solution d'abord, et ultérieurement la N2,N2-giyoxal-bis-(Nl-iscl nicotinyl-hydrazone) se sépare. Ce produit est obtenu sous la forme de micre- cristaux blancs qui ne fondent qu'à 320 C.
EXEMPLE 70 ----------
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N2.-succindialdéhyde-bis-(Nl -isonicotinyl-hYdrazone)
37 parties en poids de 2,5-diéthoxy-tétrahydrofurane sont agitées dans 50 parties en volume d'eau avec 1 partie en volume d'acide chlorhydrique 3n pandant 1 heure à la température ambiante. On neutralise alors avec de l'hydroxyde de sodium 3n et on ajoute une solution de 56 parties en poids d'hy-
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drazide de l'acide isonictonique avec 400 parties en -.olume d'eau, Au bout
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d'un court laps de temps, la N2, N2 -succindialdêhyde bis-(Nl-isonïeotinyl- hydrazine) commence à se séparer. Elle est filtrée par aspiration, bien la- vée à l'eau et séchée, puis elle est recristallisée dans de l'éthanol dilué.
Pt de fus. 208 C.
EXEMPLE 8.
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âl-Tsonicotinyl-iV2-(o-carboy-éthylidène;,hydrazine
14 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont dissoutss à 25 C dans 200 parties en volume d'eau et on y ajoute 10 parties en poids d'acide pyruvique. En 1 minute, il se forme des cristaux; ces der- niers sont séparés par filtration et sont lavés à l'eau, après avoir laissé
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reposer le mélange pendant 3 heures. La Nl-isonicotinyl-N2-(0(-carboxy-éthyli- dène)-hydrazine formée à 213 C.
EXEMPLE 9.
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N 1 -Isonicotinyi-IÎ2-(Y-carboxy4-méthvl-n-propvlidène)-hydrazine.
28 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont dissoutes par chauffage au bain d'eau dans 250 parties en volume d'eau, après quoi une solution de 26 parties en poids d'acide lévulique dans 50 parties en volume d'eau est ajoutée en une fois. Au bout de quelques secondes commence la cristallisation. 4 heures plus tard, le produit saparé est filtré, la-
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vé à l'eau froide et séché.- La N1 -isonicotinyl-N2¯(J"-carboxy-<:{-méthyl-n-pro- pylidène)-hydrazine ainsi obtenue a un point de fusion de 222-223 C.
EXEMPLE 10.
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Nl-Isonicotinyi-N 2¯ (P-carbéthoyv-d,-MétIX71-éthylidène -hydrazine.
14 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et 14 parties en poids d'ester éthylique de l'acide acétylacétique sont chauffées pendant 3 heures dans 50 parties en volume de méthanol sur le bain d'eau, a- près quoi le mélange de la réaction est évaporé jusqu'à siccité. La N1-iso¯
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nicotinyl-N2¯(-carbéthoxy-(-méthyl-éthylidàne)-hydrazine formée est obtenue sous forme d'une huile.
EXEMPLE 11.
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Il 2- /butandione-(2,3)/-bis-(ll-isonicotinyl-h-rdrazone)a
Un mélange de 27,4 parties en poids d'hydrazide de l'acide isoni- cotinique et de 8,6 parties en poids de diacétyle dans 250 parties en volume d'isopropanol est chauffé jusqu'à dissolution totale à l'ébullition avec re- flux. A ce moment, la solution bouillante reçoit une partie en volume d'acide chlorhydrique 3n après quoi un précipité commence à se séparer. Le mélange est refroidi, neutralisé avec une partie en volume d'une solution d'ammoniaque 3n et le produit qui se sépare est filtré et lavé avec du méthanol chaud. La
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i2 2-,butandione-(2,3.),-bis-(N1-isonicotinyl-hydrazone) pure formée est ob- tenue sous forme de cristaux blancs à point de fusion 220,5-281,5 C.
EXEMPLE 12.
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hz,i-/hexandione-(2,,5,bis-(N1-isonicotinyl-hydrazone)e
Une solution chaude de 54,8 parties en poids d'hydrazide isonico- tinique dans environ 500 parties en volume de méthanol est additionnée de 30. parties en volume d'acétonyl-acétone. Le chauffage est poursuivi pendant
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environ 15 minutes, après quoi la N2,NZ hexadione-(2,5,%-bis-(Nl-isonicoti- nyl-hydrazone) commence à se séparer. Au bout de quelque temps, elle est fil- trée et est lavée avec du méthanol chaud. Elle forme des microcristaux blancs
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à point de fusion 165,5-167,5 C.
EXEMPLE 13.
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Nl-Isonicotin l-N2- -o -1-mêth 1-n-butrl-¯-h drazine.
Un mélange de 42 parties en poids de la Nl-isonicotinyl-N2-(4- oxy-l-méthyl-n-butylidène)-hydrazine obtenue suivant l'exemple 1 et de 200 parties en volume de méthanol est agité en présence de 0,5 partie en poids d'oxyde de platine à 30-40 C et sous une pression de 35 atm. pendant environ 4 heures avec de l'hydrogène. Après la séparation du catalyseur, la solution est évaporée jusqu'à siccité.
Le résidu constitué par la N -isonicotinyl-N2-
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(4-oxy-l-métbyl-n-butyl)-hydrazine est dissous dans 250 parties en volume d'al- cool absolu, et la solution est neutralisée avec 130 parties en volume d'un acide chlorhydrique alcoolique 4,8n. Le dihydrochlorure de la N1-iso-nicoti-
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nyl-N2-(±-oxy-1-méthyl-n-butyl)-hydrazine cristallise; il est filtré, lavé d'abord avec de l'alcool puis avec de l'acétone, et finalement est séché sur de l'hydroxyde de potassium. Il fond à 153-155 C.
EXEMPLE 14.
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TJ1-Tsonico;tzn 1-N2- -o -1 -dimêt 1-n-but 1 -h drazine.
Un mélange de 28 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonico tinique, de 26 parties en poids d'alcool de diacétone et de 150 parties en volume d'alcool est chauffé pendant 4 heures à 70-80 C. La solution est alors agitée, en présence de 0,3 partie en poids d'oxyde de platine, à 30-40 C et sous une pression de 35 atm. pendant 5 heures, avec de l'hydrogène. La solu- tion est filtrée et est évaporée jusqu'à siccité, après quoi on obtient 40
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parties en poids de lll-isonicotinyl-82-(3-oxy-1,3-diméthyl-n-butyl)-hydrazine sous la forme d'une huile visqueuse jaune clair. Lors de la neutralisation de la base dans l'alcool au moyen d'acide chlorhydrique alcoolique, on peut obtenir le dihydrochlorure correspondant à point de fusion 212-215 C.
EXEMPLE 15.
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Nl-Isonieotin¯l--N2- -o -2 2-diméth .I-n- ro 1 -h drazine.
24,8 parties en poids de la T-ïsoni.cotinyl-N2-(3-oxy-2,2-dimêtbyl- n-propylidène) -hydrazine préparée suivant l'exemple 3 sont agitées dans 200 parties en volume de méthanol avec 0,5 partie en poids d'oxyde de platine sous une pression de 30 atm. et à 70 C pendant 6 heures avec de l'hydrogène. Le filtrat séparé du catalyseur est évaporé jusqu'à siccité, le résidu est dissous dans l'acétone et la solution est évaporée à nouveau avec de l'acide chlorhy- drique éthanolique. Après absorption dans du méthanol, l'hydrochlorure de
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la NI-isonicotinyl-iq2-(3-oxy-2,2-diméthyl-n-propyl)-hydrazine se sépare après incorporation d'acétone. Le point de fusion se trouve à 180-190 C.
EXEMPLE 16.
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Nl-Isonicotin-I-IT2- P '-dio -iso ro 1 -h drazine.
19 parties en poids de la Nl-isonicotinyl-N2 -( (!I , ' '-dioxy-isopro- pylidène)-hydrazine préparée suivant l'exemple 4 sont mises en suspension dans 280 parties en volume de méthanol et la suspension est agitée en présence de 0,5 partie en poids d'oxyde de platine à une température de 26 C et sous une pression de 35 atm. pendant 5 heures avec de l'hydrogène. La solution est alors filtrée et évaporée jusqu'à siccité. En laissant reposer,;le résidu huileux cristallise. Il est recristallisé dans 150 parties en volume d'iso-
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propanol, après quoi on obtient la :dl-isonicotinyl-d2-(,('-dioxy-ïsopropyl)- hydrazine à point de fusion 122-124 C.
EXEMPLE 17.
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Nl-Isonicotinyl-N2-l-métho ;yméthYl-,-métho ro-pyl)-hdrazine.
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20 parties en poids de l, -. dimé hoxT-2=out;:none et 20 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont chauffées pendant 4 heu- res dans 200 parties en volume de méthanol. A ce moment, la solution refroi- die est agitée en présence de 0,5 partie en poids d'oxyde de platine à une température de 40-500C et sous une pression de 28-35 atm. pendant 5 heures avec de l'hydrogène. La solution d'hydrogénation est filtrée et évaporée jus-
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qu'à siccité, après quoi il reste un résidu huileux de Nl-îsonicotinyl-N2-(1- méthoxyméthyl-3-méthoxy-propyl)-hydrazine.
Ce produit est dissous dans 400 parties en volume d'acétone et est additionné lentement de 150 parties en vo- lume d'un acide chlorhydrique alcoolique 4,8n, après quoi le dihydrochlorure correspondant à point de fusion 180-181 C se sépare.
EXEMPLE 18.
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t-Isonicotinyl-N2-(3-diê thYlam'.no-2.2-diméthyl-n-propYl)-h,ydrazine.
15 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique sont chauffées à ébullition dans 250 parties en volume de méthanol avec 18,9 par-
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ties en poids d'aldéhyde dîéthylamino-pîvalîque pendant 1 heure avec reflux.
Après refroidissement, le produit est pré-cipité avec de l'eau, filtré par as- piration et recristallisé dans du méthanol dilué. 19,7 parties en poids de
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. la N -isonicotinyl-N2-(3-diéthylamino-2,2-diméthyl-n-prowlidène)-hydrazine ainsi obtenue à point de fusion 123-124 C sont agitées dans 100 parties en volume de méthanol sous une pression de 30 atm. et à la température ambiante avec de l'hydrogène, en présence de 0,5-partie en poids d'oxyde de platine.
Le filtrat séparé du catalyseur est évaporé jusqu'à siccité et le résidu est
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distillé dans le vide. La Nl-isonicotinyl-N2-(3-diéthylamino-2,2-diméthyl-n- propyl) -hydrazine ainsi obtenue est une huile résineuse à point d'ébullition 156 /0,1 mm.
EXEMPLE 19.
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Nl¯ISOnicotinYl-N2¯(-catboxY-éthYl)-vdrazine.
40 parties en poids de la N1-isonicotinyl-N2-(# -carboxy-éthyli- dène) -hydrazine préparée suivant l'exemple 8 sont mises en suspension dans 200 parties en volume de méthanol et la suspension obtenue est agitée en pré- sence de 0,5 partie en poids d'oxyde de platine, à 50 C et sous une pression de 28 atm.pendant 5 heures, avec de l'hydrogène. Le mélange de la réaction est séparé par filtration du catalyseur et d'un peu de résidu, après quoi le filtrat est refroidi pendant 24 heures à 4 C. Les cristaux obtenus sont sé- parés par filtration et sont recristallisés dans du méthanol, après quoi la
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kl-isonicotinyl-N2-(cL-carboxy-éthyl)-hydrazine à point de fusion 180 C est obtenue.
EXEMPLE 20.
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¯I--I s oni cotinyl-N2- ('-carbox.y-i-méth,.yl-n.-prop.yl J -hdrazine .
12 parties en poids de la N 1 -isonicotinyl-N 9 -(\-carboxy-o(- méthyl- n-prôpylidène)-hydrazine préparée suivant l'exemple 9 sont agitées dans 230 parties en volume de méthanol, en présence de 0,5 partie en poids d'oxyde de platine, à une température de 50 C et sous une pression de 21 atm., pendant 3 heures avec de l'hydrogène. Le mélange d'hydrogénation est filtré et est évaporé jusqu'à siccité. Lors du chauffage du résidu huileux avec de l'iso- propanol, le produit cristallise. Les cristaux sont chauffés dans peu d'eau et la solution formée est étendue avec 250 parties en volume d'alcool. En
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laissant reposer à 400, la Nl-isonicotinyl-N2-(t-carboxy-±-méthyl-n-propyl)- hydrazine à point de fusion 181-182 C. cristallise.
EXEMPLE 21.
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Nl-IsonicotinYl- 2¯(-carbéthoXY-méthYl-éthYl)-bydrazine.
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. 14 parties en poids d'hydrazide de l'acide isonicotinique et 14 parties en poids de l'ester éthylique de l'acide acétylacétique sont chauffées dans 50 parties en volume de méthanol pendant 3 heures sur le bain marieo La solution obtenue est agitée en présence de 0,1 partie en poids d'oxyde de platine à une température, de 65 Co et sous une pression da 35 atm. pendant 5 heures avec de l'hydrogène. il. ce moment, le mélange d'hydrogénation est filtré et est additionné d'acide chlorhydrique alcoolique, jusqu'au moment où la coloration jaune qui apparaît d'abord vient à disparaître. Lors du frbt-
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tement, le dihydrochlorure de la Nl-isonicotinyl-N2-(-c±rbétoxy-méthyl-éthy hydrazine à point de fusion 195-198 C. cristallise.
REVENDICATIONS.