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PROCEDE POUR LA PREPARATION DE DERIVES DE L'ACIDE ISONICOTINIQUE.
La"présente invention concerne un nouveau procède pour la prépa- ration de dérivés de l'acide isonicotinique qui consiste à faire réagir l'hy- drazide de l'acide isonicotinique avec un composé carbonylé de la formule gé- nérale R = 0, R représentant un radical alcoylidèhe,. cycloalcoylidène., furfu- rylidène ou pyrimidylidène, et le cas échéant, à hydrogéner la 1-isonicotinyl- 2-R-hydrazine formée.
Comme produit de départ pour le procédé en question peuvent en- trer en considération par ex. les composés carbonylés suivants: des aldéhydes ou des cétones aliphatiques tels que l'acétaldéhyde, le propionaldéhyde, les butyraldéhydes, les pentaldéhydes, 19acétone les butanones, les pentanones, les hexanones; des aldéhydes ou des cétones cycloaliphatiques.,, tels que la cyclohexanone; le furfural ou l'alloxane.
Pour leur mise en réaction., lhydrazide de l'acide isonicotini- que et le composé carbonyle sont employés avantageusement en quantités équi- moléculaires. Il est en outre recommandable d'ajouter un diluant., par ex. du méthanol ou de léthanol. On peut tout aussi bien utiliser comme diluant un excès d'un des deux partenaires de la réaction.,, à condition que ce parte- naire s'y prête du point de vue de ses propriétés physiques.
C'est le cas, par exemple., pour les cétones inférieures comme l'acétone. La réaction s'effectue de préférence à la température ambiante ou à une tempéra- ture légèrement plus élevée.
L'hydrogénation des l'isonicotinyl-2-R-hydrazines a lieu de pré- férence par catalyse. A cet effet,, on les secoue avec de l'hydrogène en pré- sence d'un catalyseur d'hydrogénation par ex. du noir de platineavantageu- sement à la température ambiante ou à une température légèrement plus élevée, et sous pression normale ou légèrement.surélevée.
Les l'isonicotiny1-2-R-hydrazines et leurs dérivés dihydrogénés
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obtenus selon l'invention sont des composés nouveaux possédant des qualités chimiothérapeutiques remarquables et pouvant être employés comme médicaments,
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en particulier pour combattre la tuberculose. La 1-.sonicotinyl-2isopropyl hydrazine est particulièrement active ; on l'obtient en faisant réagir l'hydrazide de l'acide isonicotinique avec de l'acétone et en hydrogénant ensui te l'hydrazone ainsi formée.. @ " '
Exemple l.
Un mélange de 30 g d'hydrazide diacide isonicotinique, 40 cc d'acétaldéhyde et 300 ce d'isopropanol est chauffé sur le bain-marie jusqu'à dissolution complète. Au refroidissement du mélange, il s'en sépare la 1-.
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isonicotinyl-2-éthylidène-hydrazine pratiquement pure sous forme de cristaux blancs. Ce composé cristallise dans l'isopropanol ou dans le chloroforme
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sous forme d'aiguilles blanches du point de fusion 175>5-176 Co
Exemple 2.
Un mélange de 40 g d'hydrazide d'acide isonicotinique et 600 cc d'acétone est chauffé sur le bain-marie jusqu'à dissolution complète.
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Au refroidissement du mélange, la 1-isonicotinyl-2-isopropylidène-hydrazine s'en sépare sous forme d'aiguilles blanches du point de fusion 161-161,50C.
Exemple 3.
21 g d'hydrazide d'acide isonicotinique sont dissous dans 250 ce d'eau et additionnés ensuite de 15 de cyclohexanone.
Le système biphasique ainsi formé est secoué jusqu'à dissolution complète de la cyclohexanone. La 1-isonicotinyl-2-cyclohexylidène-hydrazine se précipite
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peu à peu sous forme d'aiguilles blanches fondant à 167 5-169>5 c.
Exemple 4.
Un mélange de 40 g d'hydrazide d'acide isonicotinique, 30 cc de furfural et 200 cc de méthanol est chauffé jusqu'à ébullition pendant env.
10 minutes. Le mélange réactionnel est refroidi et les fines aiguilles de 1-
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isonicotinyl-2-furfurylidène-hydrazine formées sont séparées par filtration.
Le composé fond à 217-218 C.
Exemple 5.
Un mélange de 40 g d'hydrazide d'acide isonicotinique,50 cc de méthylhexylcétone et 300 cc de méthanol est chauffé à ébullition pendant 4 heures avec reflux. On éloigne le méthanol dans le vide. On addutionne le ré- sidu de 200 cc de ligroine (intervalle d'ébullition 60 - 90 C). Le mélange est chauffé sur le bain-marie, secoué et finalement refroidie ce qui provo- que la formation d'aiguilles blanches de 1-isonicotinyl-2-(1-méthyl-heptyli-
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dène)-hydrazîne. Ce composé fond à 75-77 Co Exemple 6.
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27,4 g d'hydrazide d'acide isonicotinique dans 375 cc d'eau sont mélangés avec 32 g d'alloxane dans 160 ce d'eau.
La 1-isonicotinyl-2-(2>4,6-trioxo-hexahydro-5-pyrimidylidène)-hydrazine se précipite sous forme de cristaux blancs. Elle fond en se décomposant à 243,5 C.
Exemple 7.
On mélange 40 g d'hydrazide d'acide isonicotinique, 40 cc d'al- déhyde butyrique et 300 cc de méthanol. La température du mélange s'élève spontanément et on obtient une solution limpide. On éloigne le méthanol et l'aldéhyde en excès dans le vide. En refroidissant, le résidu cristallise Une recristallisation dans le toluène livre des cristaux granuleux blancs de
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l'is nicotinyl-2-butylidène-hyàrazine fondant à 113-114 C.
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Exemple 8. -
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On mélange 20 g d'hydraz.de d9acide isonicotinique 20 cc deal- déhyde propionique et 100 cc de méthanol. La température du mélange s'élève spontanément et on obtient une solution limpide. On éloigne le méthanol et l' aldéhyde en excès dans le vide. En refroidissant, le résidu cristallise. Une recristallisation dans l'acétate d'éthyle livre des cristaux incolores de 1-
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isonicotinyl-2-propyliàène-hyàrazine fondant à l42p5-143s5 C.
ExempJ,e 9 0= On mélange 20 g d'hydrazide d9acide isonîcotinique., 18 g de 2(éthyl-hexanal et 150 cc d'eau, ce qui donne lieu à la formation d'un sys- tème biphasique d'eau et d'huile. Quand on agite, la phase huileuse livre
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un précipité blanc de 1-isonicoiinyl-2-(2-éthyl-hexyliàène)-hydrazineo Quand on le recristallise dans un mélange de ligroïne (intervalle d'ébullition 60-
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90 C) et de xylène ce composé fond à $9s51,5 Co Exemple10.-
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On mélange 20 g d'hydrazide d9acide isonicotinique, 17 g d9 heptanal et 150 cc d'eau ce qui donne lieu à la formation d'un système bi- phasique d9eau et d'huileo Quand on agite,
la phase huileuse livre un précipi-
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té de 1-isçnicotinyl-2-heptyliàène-hyàrazineo Après une recristallisation dans le xylènes ce composé a un point de fusion de 101-102 C.
Exemple 11.-
Un mélange de 20 g d9hydrazide diacide isonicotinique, 20 cc d'hexanal et 150 cc de méthanol est chauffé jusqu9à dissolution. On éloigne ensuite le méthanol dans le vide. On obtient un sirop visqueux qui, quand il est traité avec de 1?éther livre un précipité blanc de 1-isonicotinyl- 2-hexylidène-hydrazine.
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Après recristallisation dans du xylène., ce composé fond à 12li5-1230C.
Exemple 12.-
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On ajoute 20 cc à9aldéhyde isobutyrique à une solution chaude de 20 g d9hydrazide diacide isonicotinique dans 150 cc de méthanol,, puis on laisse reposer le mélange pendant 15 minutes.
On éloigne ensuite le méthanol et l'aldéhyde en excès dans le vide et on
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obtient la 1isonicot.nyl2isobutyl.dènehyârazâ.n.e sous forme d'un corps solide. Une recristallisation dans le benzène livre ce composé sous forme de
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rhomboïdes incolores du point de fusion 136s5m13$ Co Exemple 130 Une solution de 4s89 g de .misonâcotinylm2éthylidènehydrazim ne (préparée suivant l'exemple 1) dans 150 cc de méthanol est agitée avec de l'hydrogènes à la température ambiante et sous une pression de 2,8 atmosphè- res, en présence de 300 mg de noir de platine. Après l'absorption de 1 équi- valent moléculaire d'hydrogène l'hydrogénation est interrompue.
On filtre le mélange réactionnel,, on éloigne le méthanol et on dissout le résidu dans de
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19isopropanol, On ajoute à la solution de l'acide chlorhydrique éthanolique en excès ce qui provoque un précipité de dihydrochlorure de 1-isonicotinyl- 2-éthyl-hydrazineo Ce composé est purifié par recristallisation dans un mélan- ge de méthanol et d'acétone. Les cristaux obtenus, incolores et d'apparence duveteuse, se décomposent à 22-222 C.
On prépare la base libre en dissolvant le dihydrochlorure dans de l'hydroxyde d'ammonium concentrée en évaporant la solution jusqu'à sicci- té et en extrayant le résidu au moyen de chloroforme. Après avoir éloigné le chloroforme de l'extrait chloroformée on obtient la base libre sous forme
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de cristaux blancs fondant à 105-107 Co
Exemple 14.1
Une solution de 20 g de l-isonicotinyl-2-isopropylidène-hydrazi- ne (préparée suivant l'exemple 2) dans 150 cc de méthanol est agitée avec de
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1-lhydrogène, à la température ambiante et sous une pression de 3,5 atmosphères, en présence de 300 mg de noir de platine. Le produit de l'hydrogénation est transformé en le dihydrochlorure selon le procédé de l'exemple 13.
Après l' avoir recristallisé dans un mélange de méthanol et d'isopropanol, on obtient
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le dihydrochlorure de 1-isonicotinyl-2-isopropyl-hyàrazine sous forme de rhom- boides blancs qui se décomposent à 224,5 C.
La base libre,, qui peut être préparée à partir du dihydrochloru- re, suivant l'exemple 13, consiste en des aiguilles blanches fondant à 112 C.
Exemple 15.-
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Une solution de 17.7 g de 1-isonicotinyl-2-propylidène-hyàrazi- ne (préparée selon l'exemple 8) dans 150 cc de méthanol est hydrogénée suivait le procédé de l'exemple 13 pour produire la 1-isonicotinyl-2-propyl-hydrazine. Une recristallisation dans un mélange de benzène et d'éther de pétrole livre le composé sous forme d'aiguilles blanches et tendres, qui fondent à 60-60,5 C.
Exemple 16.-
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Une solution méthanolique de 19,1 g de 1-isonicotinyl-2-butylidène-lzP drazim(obtenue suivant l'exemple 7) est hydrogénée suivant la procédure de 1' exemple 13, la température de l'hydrogénation étant portée à 50-60 C. Une recristallisation dans le xylène livre la 1-isonicotinyl-2-butyl-hydrazine formée à l'état d'aiguilles blanches du point de fusion de 76-77 C.
Exemple 17.-
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Une solution de 14 g de 1-isonicot.nylz-isobutylidênehydra- zine (obtenue suivant l'exemple 12) dans du méthanol est hydrogénée comme il est décrit dans l'exemple 16. La 1-isonicotinyl-2-isobutyl-hydrazine for- mée est transformée, après avoir éloigné le méthanol en le dihydrochlorure par traitement avec de l'acide chlorhydrique éthanolique. Quand on recris-
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tallise dans un mélange de méthanol et d'isopropanol, on obtient le dihydro- chlorure de 1-isonicotinyl-2-isobutyl-hydrazine sous forme de cristaux blancs
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fondant à 223 5-224,5 C.
Exemple 18. - On transforme 14 g .de 1-isonicotinyl-2-heptylidène-hydrazine(pré- parée suivant l'exemple 10), selon le procédé de l'exemple 13, en dihydroch2o- rure de 1-isonicotinyl-2-heptyl-hyàrazineo Ce composé cristallise dans un mé- lange de méthanol et d'isopropanol sous forme de flocons brillants fondant à 222, 5-224, 5 c .
Exemple 19.- On soumet une quantité de 15 g de 1-isonicotinyl-2-(l-méthyl- heptylidène) -hydrazine (préparée suivant l'exemple 5) à une hydrogénation selon le procédé de l'exemple 13, ceci à une température de 50-60 C. La 1- isonicotinyl-2-(l-méthyl-heptyl)-hydrazine obtenue est transformée au moyen d'acide chlorhydrique éthanolique en son dihydrochlorure, qui est isolé sous
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forme de flocons brillants blancs du point de décomposition 221,5-223 5 C.
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Exemple 20. -
20 g de l-isonicotinyl-2-hexylidène-hydrazine(préparée suivant l'exemple 11) sont dissous dans du méthanol et transformés suivant le procé- dé de l'exemple 13 en le dihydrochlorure de l-isonicotinyl-2-hexyl-hydrazine, Ce composé cristallise dans l'acide acétique glacial sous forme de plaques blanches se décomposant à 214-215 C.
Exemple 21.-
On agite avec de l'hydrogèbe un mélange de 21 g d'hydrazide d'acide isonicotinique et 15 g (16 cc) de cyclohexanone dans du méthanol à la température ambiante et sous une pression de 3,5 atmosphèress en présen- ce de 300 mg de noir de platine.
Pendant le cours de l'hydrogénation, le corps solide tend à se séparer de la solution. Après l'absorption d'un équivalent moléculaire d'hydrogènes on interrompt l'hydrogénations on chauffe le mélange jusqu'à dissolution et on filtre du catalyseur. Pendant le refroidissement de la solution méthanoli- que,, la l'isonicotinyl-2-cyclohexenyl-bydrazine se sépare et est filtrée.
Une quantité supplémentaire est obtenue lorsqu'on ajoute de l'eau au fil- trat.Leproduit cristallise dans l'éthanol sous forme d'aiguilles blanches du point de fusion de 148,5-149 C.
REVENDICATIONS.-
1) Procédé pour la préparation de dérivés de l'acide isonico- tinique9 caractérisé par le fait que l'on fait réagir l'hydrazide de l'aci- de isonicotinique avec un composé carbonylé de la formule générale R = 0, dans laquelle R représente un radical alcoylidène, cycloalcoylidène, furfu- rylidène ou pyrimidylidène, et que, le cas échéante on soumet la 1-isonico- tinyl-2-R-hydrazine formée à une hydrogénation.