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PERFECTIONNEMENTS A DES COMPOSES COMPLEXES ET A DES COMPOSITIONS A BASE DE CES COMPOSES9 AINSI QU'A LEUR PREPARATION.
La présente invention est relative aux sels complexes de gluconate de calcium ou de lévulinate de calcium avec du quinate de calcium, ainsi qu'aux solutions aqueuses à usage thérapeutique, préparées au départ de ces sels et convenant particulièrement pour les injections parentérales.
L'invention fournit des préparations aqueuses injectables, conte- nant du calcium à des concentrations supérieures à celles pouvant être obtenues avec des solutions de gluconate de calcium ou de lévulinate de calcium seul.
Ainsi, une solution concentrée préparée au départ d'une proportion molaire de deux parties de quinate de calcium pour une partie de gluconate de calcium contient environ 52 mgr, de calcium par cc, alors que la concentration stable la plus élevée en calcium pouvant être obtenue dans une solution aqueuse contenant du gluconate de calcium seul est de 3,1 mgr. de calcium par ce.
Pour illustrer combien la solubilité du lévulinate de calcium est améliorée, lors de la formation du sel complexe avec du quinate de calcium, on peut signaler qu'une solu- tion concentrée, préparée à partir d'une proportion molaire d'une partie de quinate de calcium pour une partie de lévulinate de calcium, contient environ 72 mgr. de calcium, alors que la concentration stable la plus élevée en calcium pouvant être obtenue avec une solution concentrée de lévulinate de calcium seul est d'environ 47 mgr. de calcium par ce.
En raison de la solubilité améliorée du gluconate de calcium ou du lévulinate de calcium, en présence de quinate de calcium, il est clair que le quinate de calcium donne lieu à la formation d'une sorte de sel complexe avec chacun de ces deux sels, en sorte qu'on obtient des solutions précieuses en thérapeutique, ces solutions présentant une teneur élevée en calcium.
Les solutions aqueuses des préparations de lévulinate de calciumquinate de calcium et de gluconate de calcium-quinate de calcium sont sensiblement exemptes de propriétés toxiques et irritanteso
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Les préparations aqueuses suivant l'invention sont avantageusement obtenues en dissolvant ensemble les quantités appropriées de gluconate de calcium ou lévulinate de calcium et de quinate de calcium dans de l'eau chaude ou bien en traitant une solution aqueuse d'acide quinique avec la quantité calculée d'hydroxyde de calcium et en y ajoutant ensuite, à chaud, du gluconate de calcium ou du lévulinate de calcium.
Au surplus,les préparations aqueuses peuvent être obtenues en chauffant un mélange aqueux d'acide quinique, d'acide gluconique ou d'acide lévulinique, en présence d'une quantité calculée d'hydroxyde de calcium. Dans les deux derniers procédés, le pH de la solution résultante est ajusté à la valeur voulue par exemple à environ 6,0, après quoi la solution est diluée à l'eau, jusqu a obtention de la préparation injectable. Lors de la formation de préparations aqueuses de gluconate de calcium-quinate de calcium,on a constaté que la quantité molaire préférée de quinate de calcium doit être d'environ 2/3 à 6 fois celle du gluconate de calcium.
Les meilleurs résultats ont été obtenus pour des préparations de lévulinate de calcium-quinate de calcium, lorsque la quantité molaire de quinate de calcium est d'environ 1/3 à 2 fois celle du lévulinate de calcium.
La présente invention englobe également les compositions sèches contenant du gluconate de calcium ou du lévulinate de calcium et du quinate de calcium, la quantité de quinate en présence étant suffisante pour augmenter la solubilité du gluconate de calcium ou du lévulinate de calcium dans l'eau, en sorte que la solution aqueuse résultante possède une concentration en calcium supérieure à celle pouvant être obtenue avec des solutions concentrées de gluconate de calcium ou de lévulinate de calcium seul. Ces compositions solides sont préparées 'soit par évaporation des solutions aqueuses, soit par précipitation des préparations aqueuses à l'aide d'un solvant organique et séchage du produit résultant.
On ne connaît pas la constitution chimique exacte des sels complexes suivant l'invention. La demanderesse a constaté qu'il est extrêmement difficile d'obtenir des données analytiques correspondant aux proportions stoechiométriques pour ces sels, probablement par suite de l'élimination incomplète de l'eau d'hydratation, lors du séchage. Toutefois, on suppose que les sels complexes en question sont de véritables sels doubles et ne constituent pas simplement des mélanges, à cause de la solubilité améliorée du gluconate de calcium ou du lévulinate de calcium en présence de quinate de calcium et à cause de la stabilité des solutions obtenues.
L'invention sera illustrée davantage par les exemples suivants, sans toutefois y être limitée.
EXEMPLE 1.
Une solution de gluconate de calcium-quinate de calcium, contenant 52,4 mgr. de calcium par cc, est préparée comme suit : 15,35 gr. d'acide quinique sont dissous dans une quantité minimum d'eau à température ambiante et la solution obtenue est additionnée de 2,96 gr. d'hydroxyde de calcium. Le mélange résultant est agité pendant environ 30 minutes, pour obtenir une dissolution complète. A cette solution, on ajoute 8,97 gr. de gluconate de calcium monohydraté et la pâte résultante est chauffée à l'ébullition. Après quelques minutes, la dissolution est complète. La solution résultante (40 ce) est filtrée à travers un agent de filtration, laissée au repos dans un récipient à bouchon en verre pendant quatre jours et filtrée. Le filtrat contient 52,4 mgr. de calcium par ce.
La composition décrite plus haut a été préparée en utilisant 2 moles de quinate de calcium par mole de gluconate de calcium. Toutefois, la quantité molaire de quinate de calcium peut varier d'environ 2/3 à 6 fois celle du gluconate de calcium, ces proportions donnant encore des solutions satisfaisantes.
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EXEMPLE 2
Une préparation très soluble de gluconate de calcium-quinate de calcium est obtenue comme suit Un mélange de 16,9 gr de quinate de calcium et de 17,2 gr. de gluconate de calcium monohydraté est dissous dans 80 cc d'eau, en chauffant au bain de vapeur. La solution est alors versée dans environ 1500 ce d'étanol absolu, en sorte qu'on obtient une matière cristalline blanche fi- nement divisée. Le précipité est d'abord séché sous vide à température ambiante pendant 8 heures (39,2 gr), puis sous vide à 95 C. (36,5 gr). On constate que cette matière solide contient 7,86 % de calcium et 0,39 % d'eau et est très so- luble dans l'eau.
EXEMPLE
Une solution de lévulinate de calcium-quinate de calcium conte- nant 72,8 mgr. de calcium par cc est préparée comme suit : à une solution de
15,38 gr. d'acide quinique dissous dans une quantité minimum d'eau à tempéra- ture ambiante, on ajoute 2,96 gr. d'hydroxyde de calcium et on agite le mélange résultant pendant environ 30 minutes, pour obtenir une dissolution complète. A la solution obtenue, on ajoute 24,50 gr. de lévulinate de calcium dihydraté et on chauffe le mélange résultant à l'ébullition, pour obtenir une dissolution complète. La solution résultante (59 ce) est filtrée à travers un agent de fil- tration, laissée au repos dans un récipient à bouchon en verre pendant 4 jours et filtrée. On constate que le filtrat contient 72,8 mgr. de calcium par ce.
Dans la préparation précédente, un rapport molaire de 1:2 de quinate de calcium et de lévulinate de calcium a été utilisé. Toutefois, d'autres rapports molaires peuvent être employés. Enfait, on a constaté que la quantité molaire de quinate de calcium peut varier d'environ 1/3 à 2 fois celle du lévulinate de calcium. Une solution de lévulinate de calcium-quinate de calcium peut encore être préparée comme suit : un mélange contenant 192 gr. d'acide quinique, 116 gr. d'acide lévulinique, 74 gr. d'hydroxyde de calcium et 600 cc d'eau est chauffé à l'ébullition jusqu'à obtention d'une solution claire. La solution est alors diluée à l'eau jusqu'à un volume de 800 ce et filtrée. Cette solution contient 50 mgr. de calcium par ce.
EXEMPLE 4
Une préparation très soluble de lévulinate de calcium-quinate de calcium est obtenue comme suit : un mélange de 16,9 gr. de quinate de calcium, 10,8 gr. de lévulinate de calcium et 50 ce d'eau est chauffé au bain de vapeur, pendant environ 30 minutes,jusqu'à dissolution des sels. La solution résultante est versée dans 700 ce d'éthanol absolu. On obtient ainsi une matière cristalline blanche finement divisée. Le précipité est recueilli et séché sous vide, à température ambiante, pendant 8 heures. On constate à l'analyse qu'un échantillon de cette matière contient 10,25 % de calcium et 5,03 % d'eau. Par ailleurs, cette matière est très soluble dans l'eau.
REVENDICATIONS.
1. Composition sèche capable de former une solution aqueuse, contenant du calcium en concentration supérieure à celle pouvant être obtenue avec une solution concentrée de gluconate de calcium ou de lévulinate de calcium, cette composition contenant du quinate de calcium et du gluconate de calcium ou du lévulinate de calcium, ces ingrédients étant présents en quantités suffisantes pour que la solution aqueuse présente la concentration élevée voulue en calcium.