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La présente invention se rapporte à un perfection-
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nement de la préparation du .5,i5'-déhydro ;; caroCbnc qui est un intermédiaire important pour la synthèse totnLo du 1-oarotèneo 11 est connu de préparer le 15,.5'c:h,ydxo--
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carotène par un procédé qui consiste à condenser 1 "<z,y,y1 c',e avec le 8-',6',6'-trirnéthyl-cycloliexén-(l' )-y-?,C>- dimthy7.-octatrién.-(2,°,6)-a.-(.) - dénommé aldéhyde zig dans la suite * et à chauffer, pendant peu de temps, le 1 t18-di-.L2' ,6' ,6'-tr.méthyl-cyclohexn--(7.' ).-yM3,7,a '1G- tétxamthy7.-8,.1-dihydroxy-octadé cahexaén--( r, 4, , 2 ,1',:
L 6 )-
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yne-(9) résultant - dénomaid diol 0-040 dans la-suite -, ou un diester de ce diol, au sein de benzène ou de toluène, à ébullition, en présence d'une petite quantité d'acide
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p-toluènesulfonique. Ce procédé ne permet cependant d'obtenir que de faibles rendements et ne se prête pas à une mise en oeuvre à grande échelle.
On a maintenant trouvé qu'il est possible d'obte- nir un rendement considérablement supérieur et de simpli- fier le procédé en utilisant un acide halogènehydrique au
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lieu de l'acide p-toluènesulfonlque. On a, en outre, trou- vé que l'on peut aussi condenser le 8-',6',6'-triéthyl- cyclohexylidèn> 2,6-dimëthyl-octatriéx (2,4,6).-al.-(1) - dénommé aldéhyde iso-C19 dans la suite -, au lieu de l'aldéhyde ss-C19' avec l'acétylène et soumettre le 1,18-
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di-2 f ,6 ' -6 ' -triméthyl-oyolohexylld&n-3,7,12 ,16-tétra- méi-hyl-8 ,11-dihydroxy-o c t a dëa ahexaén.- ( 2 p . , 6 ,12 ,14,16 ) -yne- (9) résultant - dénommé diol iso-C40 dans la suite -, le cas échéant après transformation de celui-ci en un diecter, à un traitement avec de l'acide.
La présente invention a donc pour objet un procédé
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pour la préparation de 15,15'-déhydro-p-carotenet dans le- quel on condense soit le 8-J.', 6',6 '-triméthyl-cyclohcx6n- (l' )-y 2,6-diméthyl-octatrién-(2,4,6)-a.w(l) soit le 8 ' r6' ,6'-trimërthyl-cyclohexylidën-2,6-dirnéthyl-.octâtr.- én-(2,4,6l)-al-(l) avec de l'acétylène pour obtenir le z18- di-' , 6 , 6'--tri.méthyl-cyclohexën.-( l' )-y 3 7,12 ,1G- té traméthyl-.8,11-dihydroxy-o tadécahex3én-( 2, 4, 6 rl2 ;14 r16 )-- yne-(9) ou i.e 1,18.-di-' , 6' , 6' -triméthyl-cyclohexylidén- 3, 7 r l2 ,16-.tëtxaméth,yl-8 ,13.-dihydraxy.-oct adëcahexaén.( 2 , 4, 6,-
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.L,3¯4,:
.6)...ne¯(g)a respectivement, et on soumet le produit de condensation, le cas échéant après estérification de ses groupes hydroxy, à un traitement provoquant l'élimi- nation de deux molécules d'eau ou d'acide, respectivement, en même temps qu'une transposition allylique, ce procédé étant caractérisé en ce que l'élimination d'eau ou d'acide est effectuée par traitement du produit de condensation avec un acide halogènehydrique.
Le diol iso-C.Q, qui est l'un des composés de départ requis pour la mise en oeuvre du procédé selon l'in- @ention, peut être préparé comme suit:
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On soumet l'éthoxyaoétylcnecarbinol obtenu par condensation d'éthoxyacétylène avec la 2,.6,6-triméthyl'- cyclohexanone-(l)t à une hydrogénation partielle sur la
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triple liaison, selon une méthode connue. Le 2,6,6-tari- méthyl¯cyclohexylxdône¯-acét aldéhyde résultant est aoétalisé à l'aide d'orthoformiate d'éthyle* L'acétal obtenu est condensé, on présence d'un agent de condensation acide avec l'éther éthyl-propénylique et ensuite hydrolyse par
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traitement avec un acide.
Le 4-' , 6' , 6' tx.irrthy..aya:Lo- hexylida.%..arthylbutn.(2).al.(J.) résultant est acétalisé "1.' a.çle .d' ortho:orm.at e d' éth.y7.e, condensé avec l'éther éthyl-vinylique et hydrolyse par traitement avec un acide. Le 6-' â' t 6' riru thy:l..-oycl.ohexy..dcne%-..-mé.., thyl-hexadién-(2,4)¯al-(l) résultant est également ajouta- lisé à l'aide d'orthoformiate d'éthyle, condensé avec l'éther éthyl-propénylique et hydrolysé par traitement avec
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un acide. Le 8-/?' , 6* 6l¯triméthyl¯cyclohexylidèng7"'2!,6*- ainsi obtenu est condensé
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.lTB de l'acétylène i'ar tiie (tri 1"Lï<r:¯uiizE':.^¯ -'v.i.;: obtient ainsi le 1,18-di -s ' "(j' F t --f;imét:?lûy a-Y C::l:v.:Lai':2t?.
3, S.F wrLar:f;hy.-rl.=â.i¯hydxoxzj.c'a.d:cahexa:zz-- ;.'t.'r,at12,U,16)-yiie-(9).
L'élimination d'eau, ou. d'acide avec' transposition :-.i...='î..x.Cft'.Wz lieu sous l'action d'un acide Ciz,I.L'3,r:llia soit aqueux soit anhydre. On peut soumettre à cette réaction soit le diol p -0 40 soit le diol iso-0 40 ou un diester de l'un ou l'autre de ces diols, par exemple le diacétate.
Ces esters peuvent être obtenus de manière connue par exemple en faisant agir des anhydrides d'acides sur les diols, en présence de bases tertiaires.
Suivant l'un des modes de mise en oeuvre du présent procédé, on agite soit le diol ss-C40 soit le diol iso-C40 ou un diester de l'un ou l'autre de ces diols, au sein d'un solvant inerte tel que, par exemple, le chlorure de méthylène ou le chloroforme, avec un acide halogène- hydrique aqueux concentré, de préférence de l'acide bromhydrique à 50-60 %. Il convient d'effectuer la réaction à une température inférieure à 10 C. Le diol
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3-0 40 et'le diol isoC 40' respectivement, ou leurs diccrfcors se transforment alors rapidement en leurs dérivés dihalogénés, peu stables.
Lorsqu'on les traite avec de l'eau, ces dérivés dihalogénés se transforment en
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35r1'déhydro-p-aarone avec perte d'acide halogène- hydrique* On peut ajouter des composés alcalins tels que, par exemple, des hydroxydés, carbonates ou bicarbonates de métaux alcalins, pour neutraliser l'acide dégagée
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Suivant un autre mode de mise en oeuvre du présent procède, on traite par un acide halogènehydrique anhydre,
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une solution soit du diol -0 40 soit du diol iso-C 40 ou d'un ester de l'un ou l'autre de ces diols dans un solvant inerte tel que, par exemple, l'éther diéthylique, le dioxane ou le chlorure de méthylène.
Lorsque la réaction est accé- lérée par chauffage, il suffit d'utiliser unepetite quantité
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d'acide halogènehydrique, par exemple environ 1/10 mole d'acide halogènehydrique pour 1 mole de diol C40 ou de diester. Il est avantageux d'effectuer la réaction 4 froid, au sein d'éther diéthylique, en utilisant un excès d'acide
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oh.1 orhydrique alcoolique. Le 15,15'-déhydro-,;-carot'cno qui se forme cristallise spontanément.
Un mode de mise en oeuvre particulièrement simple du présent procédé consiste à traiter directement avec de l'acide ohlorhydrique alcoolique, la solution éthérée obtenue par condensation organométallique d'acétylène
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avo l'aldéhyde 0- 19 ou l'aldéhyde iSO-C19 dans de l'éther sans isoler préalablement le diol -C.Q ou iso-C40 farrnéo
Le procédé suivant la présente invention permet
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d'obtenir du 15,.5'-déhyüxo-Fi.-carot;ne très pur avec un rendement excellent, Par rapport au procédé dans lequel l'élimination d'eau ou d'acide à partir du diol C40 est effectuée à l'aide d'acide p-toluènesulfonique, le procédé suivant l'invention est beaucoup plus simple et permet d'obtenir des rendements considérablement plus élevés.
La mise en oeuvre du présent procédé sera mainte- nant illustrée de manière non-limitative par les exemples suivants. Les températures figurant dans ces exemples sont .degrés centigrades.
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On dissout 26 parties en poids de 191.8-di-2te6il- 6'-trinif-thjl-cyclohexén-(1' )--y--54'; pT.?,.6--tétxarnétlzyL-i3,11-- diliydroxy-octad6cahe7-a6n-(2,4,6,1..-L.1,1.6)-.yne.-(9) (obtenu à partir d'acétylène par double 'condensation, organe-métallique avec 24 parties en poids de 8-, 6' r 6'--tx5¯cc:thy7...eyclohexén- (l' )ay 2,6.diurthyloctat2 ién.(2r ., G)wzl.(.j ) dans 4U0 par- ties en volume de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à -40 en y ajoutant de l'anhydride carbonique soli- de On ajoute ensuite 15 parties en volume d'acide acétique cristallisable.
Sous l'influence de cette addition la tem- pérature de la solution s'élève à environ -36 0 On ajoute au mélange, dans l'espace de 20 secondes, 16 part ies en volume d'acide bromhydrique à 60 %. On aito vigoureusement le mé-
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lange à -30 à -32 pendant li minute et ensuite on y ajoute 400 parties en volume d'eau ra --J.U On I1Gi i{e le mélange dans un bain de glace à 0-5 pendant 1 heure dans une atmosphère
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d'anhydride carbonique. f'nGuttp,9 on sépare la solution de chlorure de méthylène et on la lave- 3 fois avec 100 parties en volume d'eau. Le résidu cristallin obtenu par évaporât ion de la solution est agité vigoureusement avec 75 parties en
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volume d'éther de pétrole (p. db. 30-50 ).
On filtre le mélange et on lave le résidu solide avec 50 parties en vo- lume d'éther de pétrole. On obtient ainsi 15t5 parties en
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poids de 15tl5'-dêhydro-i-carot,-,ne.,Ue composé se laisse recristalliser dans le chlorure de méthylène et le mé'thanola Il fond alors à 154-155 vans le sp.-eotre d'absorption U.V.,
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ce composé" présente 2'maxirua d'absorption à 431 mu
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' - 108.000) et 457 mû ( = 88.600) dans l'éther d-- pétrole-, Exemple 2 tt,
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On dissout 26 parties en poids /de 1 r 7.8-ç.w ' , â' , > , , , 1 c.hydxoxy-octadécahexaz(2,4,,12,:4a ,yn.e(9 'brut.
(obte- nu de la manière décrite dans l'exemple dans 23 parties en volume de chlorure de méthylène. On ajoutera la solu-
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tison 9 parties en volume de pyridine et ensuite, goa4tc à goutte, à une température inférieure à 10 , 4 parties en volume de chlorure d'acétyle dans 4,5 parties en volume de chlorure de méthylène. On agite alors le mélange pondant 1 heure à 5-10 et ensuite pendant 1 heure à 25 On verse le mélange réactionnel sur de la glace.
On sépare la solu- tien'de chlorure de méthylène et on la lave 2 fois à l'acide chlorhydrique dilué et une fois à l'eau. On étend, la solu- tion de chlorure de méthylène à 400 parties en volume par du chlorure de méthylène et ensuite on la traite par de ' l'acide bromhydrique de la manière décrite dans l'exemple 1.
On obtient, comme dans l'exemple 1, 15,5 parties or) poids.
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de .5,.5'-déhydxoT3-oaxotènea Exemple 3
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Une solution éthérée de 1,.8d. ',b' Hli',.tr:l:, thylcyalohexn-.(l' )-y3,?,3.2,.6..tétramthy,.y,l.â. c.oxy- actadoahexaénM(2,4,6,1.2,..,16)-yne.-.(9) brut (obtenu pat\ double condensation organo-métallique d'ac6ty'lùr.lavoo 100 parties en poids le 8-.',6'r6'tricsthy7.eyc.ohtixn.(llrl)- 5'"'2,6-dicnthy..aatrtx.én-e,4,ô)--al-iâ.f est étendue à
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700 parties en volume par de l' éther. On ajoute à la solu- tion étendue, à la température ambiante, 180 parties en volume d'acide chlorhydrique éthanolique à 8 %.
On laisse reposer le mélange, en l'agitant de temps en temps, rendent 5 heures à la température ambiante et ensuite à 0 . On sépare les cristaux par filtration, on les lave à l'cthanol et on les sèche. On obtient ainsi 62 parties en poids de
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15 15'-déhydro-p-earotène (63 % de la théorie, par rapport au 8 ' , 6' , 6' -tr.fnëthyl-.cyclohexén-( L' y-y-2, 6-diucthyl- ootatrién-(2,4,6)-al-(l))0 Exemple 4 On dissout 100 parties en poids de 1,.8=di ' ,6' ,- 6'..trirnéthyl--cyalohexén (lf).yl%-3,,x2,16-.têtraméthyl-E3,11. dihy droxy-ootadécahexaén¯(2, 4 6,12, 14* 16 )-yne¯( 9) (obtenu de la manière décrite dans l'exemple 1) dans 500 parties en volume de chloroforme.
On ajoute à la solution 60 parties en volume d'éthanol et 32 parties en volume d'acide brom- hydrique aqueux à 64 %.On laisse reposer le mélange pendant
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la nuit et ensuite on sépare le 15,15'-déhydro.i-carotène précipité, de la manière décrite dans les exemples précé- dents.
Exemple 5
On chauffe à reflux, pendant 2 heures, 5 parties
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en poids de l,18-di-' , 6' , 6' -.trzmêthy3.mcycltih.exêx ( l' ).- yl/-3 7 , 12 , 16-t é tramé t hyl 8 , 11-dihydroxy-oc tadé cahexaén- (2*4,6,12,14 i6)-yne-(9) (obtenu de la manière décrite dans l'exemple 1) avec 100 parties en volume d'une solution N
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; de H(J1 gazeux dans de l'éther. Le 15,.5'.dé:t.ydro-;- carotcne se sépare sous forme de paillettes déjà au cours du chauffage du mélange.
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Isyc: rn 1 c. G On dissout 2 parties en poids de 1 f 18-01-/2 ' ,6V 6' .trimthylcyclohexén( ." ) ry.3 t r P .2 16.; vxamê tnyl-- 8,7.L-dihydxoxy-octadécahe.an-(2,4,6r12J.4,16)r..yne(9) brut (obtenu de la manière décrite dans l'exemple 1) dans 50 par- ties en volume de benzène* On ajoute à la solution 10 par- ties en volume d'acide chlorhydrique éthanolique à 3 %.
On laisse reposer le mélange pendant la nuit. Le 15,15'-
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déhydro¯(3¯carotène se sépare sous forme de paillettes avec un bon rendement.
Exemple 7,
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On soumet 100 pari, :LOG en poids de Z,1.3.di-' , 6' , 6' ..trirne: thyl-cyclohe:xns ( t' ).y-3 f'Î 12 n 16t CtraméthylwB,1. dihydroxy oct adécahexaonm(: t 4-, 6r 12, 14t 16 ).yne-( 9) (obtenu de la manière décrite dans l'exemple 1) à l'aeétylation avec du chlorure d'acétyle dans du chlorure de méthylène, à 50 . en présence de pyridine. On obtient ainsi avec un
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bon rendement le 1., 7.Swci ' , 6', 6'-tximéthyl.cyclohe:én.
.')"Y^3p7,12,16.tctra:nCthylr8,ll.diacétoxy-octadécahcxaïn (2,4,6,7.2,14,7.6).-yne-(9) qui fond à 107 0 On chauffe -Il refluxv pendant 4 heures, 5 parties en poids de 1, .8.-dz--' , 6' , 5' ..trirrréthyl.cyclohexén-(l').-y 3,7,.2,:L6-tétrméthyl.3,11.diactoxy-.octadéaahexaén-(2,4,6, 12,14,16).yn.e-(9) avec z) parties en volume d'éther di6thyli-
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.:.'.; l::-!;if;;S on volume d'aciae chlorhydrique .:lqU...:1.E 36 Î'" eh t: 3 parties en volume d'éthanolo Déjà au cours du chauffage du mélange, le 15 .15'=déhydro,,)=carotène produit-.' sous forme de belles paillettes. On complète la cristallisa-
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bien en lo.:;ssçmt reposer le mélange à 0 e On obtient ainsi 3s 3 P2.1'j-':3 en poids de 15?15'-déhydro-p-carotene (83 de la théorie).
Exemple 8
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On dissout 26 parties en p .ds de l,18-di-'.6',- 6' .tx irné thyl-cycLohexyl idên-3 .3.2 ,16.té tZ amét hy..-8 01I-- dihydroxy-.octadêcahexaén-(284,6,12,14s16yne--(9) (maxima d'absorption U aV à 310, 324 et 339 mu, dans l'éther de pétrole), obten1.s à partir d'acétylène par double condensa- tion organo-métallique avec 24 parties en poids de 8.-' Y G' , t= 6' - trirné t hy1=cy cl ohexy3. idên-2 y 6-dirnéthy..o at atrién-- ( 2¯ 9 - " 6)-al-(1) (maxima d' absorption U.V. à 338, 354 et 372 m , dans l'éther .de pétrole) dans 380 parties en volume de chlorure de méthylène et on refroidit la solution à -40 en y ajoutant de l'anhydride carbonique solide.. Ensuite, on ajoute 15 parties en volume d'acide acétique cristallisa- ble.
Sous l'influence de cette addition* la température
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de la solution s'élève à environ 36oo 01' ajoute au :af;ln,eg dans l'espace de 20 se-.ar-¯âe., 16 parties en volume d'acide brorrJlyùr5.que à 60 %e, Ou 'agite vigoureusement le mélange à ::iOo 2. -52 pc:n.çïan . minute et ensuite on l'additionne de 380 parties en volume d'eau à +10 . On agite le mélange dans un bain de glace à 0-5 pendant 1 heure' clans une atmo- sphère d'anhydride carbonique Ensuite, on sépare la solu-
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tion de chlorure de méthylène et on la lave 3 fois avec : 00 parties en volume d'eau.
On agite vigoureusement le rési. du, cristallin obtenu par évaporation de la solution,avec
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"r[l parties en volume à' et lier de pétrole (p. o éb 3()-500) /in ras filtration du mélange on lave le résidu solide ;: 7eo de l'éther de pétrole. On obtient ainsi 10 parties en poids daLFIa'dChydxo3s=cnxotêze qui;fond à 141ij a après recristallisation dans du chlorure de méthylène et du méthanol. Dans le spectre ultraviolet, le' produit obtenu
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présente 2 maxima d'absorption à 431 mu (. - 7.0±3UUU) et à 457 mu , = 88.600) .dans l'éther de pétrole.
Exemple ,9 ' On' dissout 26 parties en poids de lp.td. j2' G' p 6' .a:Lrnëthy.mcyclohexylidéné;%37p.r.(-xanrhy1--3.1. dihydroxy-octadëoahexa($u-(246,1214,,16)--yne-(9) (obtenu de la '.manière décrite dans l'exemple 8) dans 23 parties en
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volume de chlorure de méthylène J0 ajoute a la solution 9 parties en volume de pyridine et ensuite, goutte à goutte, à une température inférieure à 10 , 4 parties en volume de chlorure d'acétyle au sein de 4,5 parties en volume do
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chlorure de méthylone* On agite le mélange pendant 1 hcuro à Fï.:i.C7o et ensuite pendant 1 heure, à 25 Le* mélange est ensuite verse sur de la glace.
On sépare la solution de chlorure çln mé- thylne et on la lave 2 fois a l'acide chlorhydrique dilud et 1 fois à l'eau. On étend la solution de chlorure de r¯;ét3..y.Î:ne à 380 parties en volume par du chlorure de Méthylène et en- suite on traite la solution étendue par de l'acide bromhy- drique de la manière décrite dans l'exemple 8. On obtient ainsi comme dans l'exemple 8, 10 parties en poids de
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'15,.1 'il r- (éhydr:) '@,"'cn:cct0l1Q )f Ul}21 !?¯,.lC2.
Une solution éthérée de 118di-L2t6' 61-tri- r.-Ey c; J r; f ox.,.<lict%r^ %-> t'1 F? p 16=té txarec:ihyl<=g,.l.? -=ciily drCxy. oc,LdEc:ah.;:::<^-(2F 612G¯z.ça5'yne-(j (obtenu par double '1ft:.d::nGat :ton o,4rt .. ...icru el' ±locH ..ylo11.c avec 24 parties un poids do c-w a r ' 6' tri yj"ïI,C: l.jt'yclohexylidn7y ... c.r.n:'c,h.ocatx?.rz2.j95j.alx) j est étendue à 170 parties en volume par de l'éther* On ajoute à la solution., ù. 10. tom- pérature ambiante,, 60 parties en volume d'acide chlorhydrique éthttaolique è 8 % On laisse reposer le mélange, en 1'agitant de 1;('J[rÇc.!, en temps pendant 5 heures à la température ambiante et ensuite à oc, .. Les cristaux précipites sont séparer par filtration lavés, à l'éthaiiol et f;;6chéfJo On: obtient ainsi du 7¯ 91.'.d.hydxe--;--o.i ot:xze fondant à 154-0 55