<Desc/Clms Page number 1>
Procédé de préparation de silicates de bases organiques.
On sait que l'on peut adsorber des bases organiques ou leurs sels à partir d'une solution sur des substances ap- propriées à surface active, comme le charbon actif ou le kie- selguhr. En l'occurrence, l'adsorbant adsorbe les molécules étrangères jusqu'à, ce que sa surface ou ses centres actifs oient occupas. Si l'on effectue l'adsorption à partir d'une solution, les centres actifs de la surface de l'adsorbant sont de même occupés en partie par des molécules du solvant, si bien que généralement l'adsorbant résultant n'est enrichi . qu'à un pourcentage faible en la substance à adsorber.
Si . par exemple on dissout 2,5 g de diphosphate de 4-(4'-diéthyl- amino-1'-méthyl-butylamino)-7-chloroquinoléine (I) dans 25
<Desc/Clms Page number 2>
EMI2.1
OM3 d'eau et on agite cette solution pendant 30 minutes : ave o 7,5 g de silice hautement active, on obtient un adaorbat qui a adsorbé 0,55 g de 1 et par conséquent 7,4% par rapport à I.
Inversement, on peut à partir de cet adsorbat rapidement et quantitativement extraire par lavage avec de l'eau le I ad-
EMI2.2
sorbe. - "'#'.<
On peut aussi employer des silicates de nature varia- ; ble, comme les zéolithes ou les permutites, ou des résines
EMI2.3
synthétiques d'échange d'ions pour l'adsorption de bases ar'y ganiques, ces bases étant retenues comme ions sur la maôromo'v lécule de l'échangeur d'ions (caf. Brevet français r 799*950 du 27.3.35 et "Reports of the Médical Researoh Couoil for' the Year", 1959 - 1960, page 52).
Mais, comme le mode d'action V d'un échangeur d'ions consiste à échanger des ions, ces com- posés présentent l'inconvénient important que lea ions adsor-. bés peuvent être aisément déglacés par d'autres ions, Par exemple, on peut facilement éluer le I fixé sur un échangeur de cations avec une solution concentrée de sel de cuisine, @ l' échangeur d'ions se chargeant ainsi d'ions sodium.
EMI2.4
On vient de découvrir que l'on peut obtenir des s11io tes de bases organiques lorsqu'on fait réagir en solution aqueuse des sels de quinoléines, acridines, thioxanthones, , . diphénylcarbinols et anthrapyrazoles, portant des substituants basiques, avec une solution de silicates alcalins dans de l'eau.
Les anions acides des sels organiques réagissent ici avec les cations alcalins des silicates alcalins avec forma- ' tion d'anions condensés d'acide silicique, sur lesquels les, . bases organiques sont fixées comme cations de manière analogue
EMI2.5
à un sel* - , Il s'est avéré avantageux d'ajouter au mélang de rêàéoo tion des sels du troisième ou deuxième groupe principal du
EMI2.6
système périodique, par exemple du ohlorurs, d'aluminium, du chlorure de béryllium ou du chlorure de calcium, sous la forme solide ou dissoute dana l'eau.
<Desc/Clms Page number 3>
Dans ce procédé on obtient des composes qui, en ce qui
EMI3.1
concerne la base organique, sont beaucoup plus fortement en: ..1 riohis que ceux pouvant être obtenus par absorption.'En outre, ces composés contiennent le cation organique si fortement at- taché qu'il ne sait pas être extrait,ou l'être seulement dans une très faible mesure, par l'eau, les solutions aqueuses de sels neutres, les acides aqueux ou les solvants organiques.
EMI3.2
Ainsi, lorsqu'on agite par exemple du silicate de 4-(4'-diéthyl amino'<'1''-méthyl'-butylamino)-7-'ohloro-quinoiéine (II) avec la quantité quintuple d'eau à la température ordinaire ou à 10000, ou avec une solution concentrée de chlorure de sodium, on n'arrive à décaler dans la phase aqueuse que des traces de
EMI3.3
4À'd3thy.amino-i méthyi.buty.anno)'iah3.orog,uina..n (III)t Lorsqu'on extrait par agitation Il* sur lequel sont fixés 5 g de III, avec 50 OM3 dit benzène pendant 30 minutes à la température ordinaire, on ne trouve dans le benzène que des traces de III, malgré que dans de telles conditions il se
EMI3.4
dissolve 5 g de III dans 50 OM3 de benzène.
On a donc affaire ici ni à des adaorbatàe ni à des composés comparables à ceux des échangeurs d'ions, mais à de vrais composes du genre sel, dans lesquels le cation de la base est fixé sur l'anion acide silicique. Mais, comme les anions d'acide silicique, suivant les conditions de précipi- tation, le séchage ou le vieillissement, se condensent avec départ d'eau en macromoléoules plus ou moins grandes, et que ces anions réticulés possèdent généralement une teneur en as variable, ce ne sont pas des composés définis (cf. H. Remy,
EMI3.5
Lehrbuoh der anorganisohen Chemie, 78 édit., tome I, pages 421 et suiv.). De même, on ne sait pas donner aux produits du procédé conforme , W'.nvantian des formules chimiques ri- goureuses.
Cependant, dans des conditions expérimentales constantes, on les obtient avec des rendements constants et avec une teneur en azote définie.
Les silicates de quinoléines, aoridines, thioxantho-
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
nes, diphènylcarbinole et anthrapyrazoles portant des sub-
EMI4.2
stituants basiques, obtenus par le procédé conforme à l'in- vention, constituant des produits pharmaceutiques doués de nouvelles propriétés précieuses et ouvrent de nouveaux champs d'indication.
En raison deleur solubilité difficile,
EMI4.3
ils sont pratiquement sans goût, contrairement aux bases ',' :.., ' i de départ ou à leurs sels aisément solubles# qui ont un goût ' amer désagréable Ils conviennent donc spécialement pour la.- préparation de formulations md.samentfj=3e destinées aux ' . soins des enfants. Leur toxicité par rapport aux basée de
EMI4.4
départ n'est pas plus grande que celle de la matière active, C'est pourquoi, contrairement à d'autres sels difficilement eolubles, par exemple au sol de la 4'<'(4'''*diéthylamino'''<'" méthyl-butylamino)'-7'*ohloroquinoléine avec l'acide 2.2'...d:l.- hdror-),1'.d.ttphty,mithew,,'.dioarbatyl.qua ils poe- #< sèdent une efficacité physiologique totale.
Ce sont donc les. premiers sels de leur classe de composés qui possèdent une efficacité complète en même temps qu'une insolubilité extrême' dans l'eau.
En outre,les nouveaux composés se distinguent par une. stabilité thermique remarquable, Ils ne fondent pas en-dessous
EMI4.5
de 25000 et ne présentent pas de modifications notables quand on les chauffe pendant peu de temps à cette température. Par traitement pendant 24 heures avec de l'eau bouillante, ou
EMI4.6
avec de l'huile d'olive à 100*ot on ne décèle pas de décompo- sition des produits. Même lors d'un chauffage durant une heure dans de l'huile d'olive à 200 C, on peut encore déceler plus de 98% de la matière active mise en jeu après traitement de la matière .
Ces propriétés font qu'ils conviennent pour l'addition à des aliments de base ou autres matières de base vitales. On peut employer ces matières de base, pourvues d'un médicament approprié, pour administrer dans chaque cas une dose prophy- lactique de ce médicament à des populations éloignées qui -
<Desc/Clms Page number 5>
EMI5.1
vivent dans les régions tropîoaleo Mans contr8lê Médical or, tioatit et sans hygiène ouìsante# et pour leur amouver ainsi une protection efficace contre les maladie. ihfaotieuats tro * pioalea importances t oomrae la malaria ou la bïlharoiooëo On peut par uxemple ajouter au sel de oui sine lut:
f'18/iLmm.nt de silicate de 4-{4l-diéthylamino-1Cméthyl*l3tttyleaaino) *î*ohlerot quinoléine (II) pour que toute personne, qui absorbe une dose quotidienne moyenne de sel de cuisine, reçoive en même temps une protection prophylactique efficace contre la malaria. :
Par cette mesure, le goût du sel de cuisine n'est pas altéré, et le composé II n'est pas extrayable du sel de cuisine*
En vue de la préparation de silicates à poids molécu- laire élevé et difficilement solubles, peuvent convenir tous les sels de quinoléines, acridinea, thioxanthones, diphényl- ourbinols et anthrapyrazoles, portant des substituants basi- quea, avec des acides minéraux ou organiques, à la condition qu'ils soient solubles dans l'eau ou respectivement dans les solvants organiques contenant de l'eau et qu'ils forment
EMI5.2
un anion non toxique.
Par quinoléines, aorïûïnes, thioxantho- nes, diphériyloarblnols et portant des substi- tuants t)asiquMS on entend des composés qui contiennent en un endroit quelconque de leur système nucléaire un reste dlipha,- tique contenant de l'azote, qui peut $bre relié aueystsme nual4elre par l'intarmsdiaire d'un atome de carbone ) 1'azote. d* oxygène ou de ooufret Par routen aliphatique. oontenant de l'azote, on entend des composés de formulée générales À ou B Il
EMI5.3
EMI5.4
Dans celles-ci il, et R" peuvent représenter de l'hydrogène des reetes aliphatiques inférieurs , lesquels peuvent éven- tuellement être relira en un cycle, et des restes arylalipha- ;
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
tique., X de l'hydrogène, des restée aliphatiquee Inférieure, ' dee restes hydroxyle) halogène, alcoxy ou aealooxet Blot de l'hydrogène, des restes aliphatique. inférieure ou arCift1a:b:L-,.: que et RMM de l'hydrogène, un groupe hydroxyle ou aloovia- m1noalcoyle, pouvant 3tre les nombres entiers de 1 à %* Les compoaêop en plus de ces restes basiques, peuvent posséder sur leur système nucléaire encore d'autras atomes ou groupes d'atomes. DeM exemples de cela atomes ou groupes 1t, d'atomes sont les halogènes, les groupas alooyie, ayalooyie, aryle, alooxy, aralcoxy et aoyloxv.
Comme exemples de quino- Idînest aoridines, thioxanthonee, diphényloarbinole et anthra- pyrazolea portant des subatituante basiques, on mentionnera 4-(4t-diéthylamino-1'-méthyl-butylamino)-7-ohloroqu1nQl1nt, 4-(3'-d1métbylamino-propylamino)-7-ohloroquinoléine, 3-ohloro.- 7--méthoxy-9'-(4 ' -dititylamino- ' -mthylhutylamino )-acridine t 3-ohloro-7-méthoXY-9-(3'-di6thylamino-2f-hydroxy-proylamino)- , acrïdïnov 1-diéthylaminoétl1-amino-4-méthylthioxanthone, 1- phéni'l-1 Û ohlorophényl-'3'-dljaéthylaaino-propanol (1 et* 2,7- di-.(t'-diett!ylaminometh'l-2'-diëthylaminothyl)-anthra-<(1t9*' o,d î 5,1O-.ol d')-dipyraaol .
Bu tant que silicates aloalins on envisage surtout ceux
EMI6.2
qui sont fabriqués industriellement en $rand et qui sont pro-'
EMI6.3
curables dans le commerce sous forme de leurs solutions aqueu- ses ooËUM verre soluble. Il est sans importance ici que l'on ait affaire à du silicate aodique ou potal4diqu. ou à un inélan- se des deux* On peut auoài employer les alliouteo aloalins ' cristallieds oolubleu dans l'eau, par exemple Io mta8i11oat' de sodium contenant de l'eau de oristallisation et existant dans le ooameroe sous l'appelation de ItAlkl1sillf. Un outre on peut encore opérer en aorte d'obtenir le oilîoate alcalin seulement, pendant la réaction à partir d'acide oilioîquo et
EMI6.4
d'aloalia caustiques.
EMI6.5
La conversion tlle-3m$ se fait de préférence en aolu-" tien aqueuse à des températures entre 0 et 1O0 O Hais on peut
<Desc/Clms Page number 7>
aussi opérer dans des solutions aqueuses qui .contiennent entre 1% et 50 d'un alcool inférieur, par exemple du méthanol
EMI7.1
ou de 1 tr.lène glycol.
A partir des suspensions obtenues, qui ont ,généralement une réaction alcaline, on peut soit isoler la matière solide et la luver à l'eau jusqu'à neutralité, ou bien on ajoute à la suspension directement un acide faible, de préférence de l'acide carbonique, et on isole ensuite la matière solide à partir de la suspension neutralisée ou presque neutralisée.
Les produits obtenus sont séchés pendant 48 heures à 80 c et ce sont alors des poudres inodores et insipides, insolu- bles dans l'eau.
Exemple 1 -
On dissout 52 parties en poids de diphosphate de 4-
EMI7.2
(4'-diéthylamino-'t'-méthylbutylamino)-7-chloroquinoléine dans 520 parties en volume d'eau et on y ajoute goutte à goutte à 20 0 tout en agitant 200 parties en poids d'une solution de silicate de soude en 30 minutes. On agite ensuite durant 15 minutes, puis on règle la suspension à une valeur de pH de 7,5 par addition d'acide carbonique solide. On sépare le précipité avec succion, on le lave quatre fois avec.100 par-*
EMI7.3
ties en volume d'eau et on sèche pendant 4a heures à 800C.
Rendement : 92 parties en poids; teneur en azote : 3,89%.
On déduit de ceci que la teneur en base fixée est de 29,8%.
Dans un essai similaire on obtient un rendement de 92,5 par- ties en poids. Teneur en azote : 3,84%.
D'après ceci on calcule que la teneur en base fixée est de 29,2%.
Exemple 2 -
On dissout 52 parties en poids de diphosphate de 4-(4
EMI7.4
diéthylamino-11-méthylbutylamino)-7-chloroa.uinoléine dans :5;-' parties en volume d'eau et on ajoute goutte à goutte à 80 C
EMI7.5
tout en agitant OO parties en poids d'une solution de sili. cate de soude en l'espace de 30 minutes. Le traitement se
<Desc/Clms Page number 8>
fait comme décrit à l'exemple 1,
EMI8.1
Rendement s 88 parties en poids; teneur en' azote : t 3,73' D'après cela la teneur en base fixée est de 28,3% Exemple 3-
EMI8.2
On dissout 3316 parties en poids de dichlorhydrate de .
4-(3'-dimethylaminopropylamino)-7-ohloroquinoleine dans 400 J parties en volume d'eau et on ajoute goutte à goutte à 20 C tout en agitant 200 parties en volume de solution de silicate de soude en 30 minutes. On continue à agiter pendant 30 minu- test puis on règle le pH à 7,5 avec de l'acide carbonique soli- de. On filtre alors avec succion, on lave quatre fois avec
EMI8.3
100 parties en vdume d'eau et on sèclie pendant 48 heures à 80 C. Rendement : 84 parties en poids; teneur en azote : 4,41% D'après cela on calcule que la teneur en base combinée est de 27,8%.
Exemple 4-
EMI8.4
On dissout en chauffant 46 parties en poids de diohloxtydrate de 3-ohloro-7-méthoxy-9-(3'-diethylamino-2'-hydroxy-propylamino )- acridine dans 100 parties en volume d'acide chlorhydrique 1N et 360 parties en volume d'eau et, après que la solution a été refroidie à 20 C, on ajoute goutte à goutte en 30 minutes tout en agitant 200 parties en volume d'une solution de silicate de soude. On agite ensuite pendant une heure puis on règle la valeur du pH à 7,5 avec de l'acide carbonique solide. On sé- pare le précipité avec succion, on le lave 4 fois avec 100 parties en volume d'eau et on sèche pendant 48 heures à 80 C.
EMI8.5
Rendement t 90 parties en poids; teneur erazota s 3t9le* D'après cela on calcule que la teneur en base combinée est de 36,1%.
Dans un essai similaire on obtient un rendement de 99,5 parties en poids. Teneur en azote t 3,75%. D'après ce résultat la teneur en base fixée est de 34,8%.
EMI8.6
jSxemPle, iri5.. - On dissout 38 parties en poids de chlorhydrate de d3thyxam9.now4thy.amino..4..méthy,thi.oxanthone dans 100 parties
<Desc/Clms Page number 9>
en volume d'acide chlorhydrique 1N et dans 280 parties en volume d'eau et on ajoute goutte à goutte à 20 C tout en agitant 105 parties en volume d'une solution de silicate de soude en 30 minutes. On agite ensuite pendant une heure à 20 C, on règle aveo de l'acide carbonique solide le pH à 7,5 et on
EMI9.1
sépare aveo succion.
On lave le résidu de filtration à quatre reprises avec 100 parties en volume d'eau et on le sèche pen- dant 48 haures à 8000.
Rendement : 61 parties en poids; teneur en azote : 4,30%.
D'après cela on oalcule que la teneur en base fixée s'élève à 52%.
Exemple 6 -
On dissout 32,7 parties en poids de chlorhydrate de 1-
EMI9.2
phényl.l-0-ehl.vrphényl-3-diméthylaminopropano.(1) dans 100 parties en volume d'acide chlorhydrique 1N et 227 parties en volume d'eau, et on ajoute à 45 c 125 parties en poids d'une solution de silicate de soude* On agite encore pendant une
EMI9.3
heure , 45 0, puis on règle le Ii 75 aveo de l'acide car- bonique solide. On sépare le précipité avec succion, on le lave quatre fois avec 100 parties en volume d'eau et on le mèche pendant 48 heures à 80 C.
Rendement 61 parties en poids ; teneur en azote : 2,15%.
D'après ceci on calcule que la teneur en base est de 44,6%.
Exemple 7-
On dilue 100 parties en volume d'une solution à 10%
EMI9.4
de tétraohlorhydrate de 2,7-di(1'-diéthylaminométhyl-2'-di- éthylaminoéthyl)-anthra-(1,9**o,d : s 5,10-v' , d' )-dipyrzole avec 100 parties en volume d'acide ohlorhydrique 1N et on y ajoute à 20 C 90 parties en volume d'une solution de silicate de soude. On agite ensuite pendant une heure à 20 C, puis on règle le pH à 7,5 avec de l'acide carbonique solide. On sépare le précipité avec succion, on le lave quatre fois avec 50 par- ties en volume d'eau et on sèche pendant 48 heures à 8000.
Rendement :45 parties en poids ; teneur en azote t 3,51%.
<Desc/Clms Page number 10>
On calcule d'après cela que la teneur en base fixée est de 18,8%
EMI10.1
Exemple 8 - .. , , 1 -, Y r 1 1 On dissout à chaud 38 parties en poids de chlorhydrate te 1-diéthylaminoéthylaï<iino-4-'méthylthioxanthone dans 380 parties en poids d'eau, on refroidit à 20 c et on y ajoute une solution de 5 parties en poids de chlorure d'aluminium anhydre dans 100 parties en volume d'eau.
On ajoute alors goutte à goutte à 20 C tout en agitant 135 parties en poids d'une solution de silicate de soude en 30 minutes, on agite ensuite pendant 1 heure et on règle alors la valeur du pH à 7,5 par addition d'acide carbonique solide. On sépare le précipité avec succion) on le lave quatre fois avec 100 parties en volume d'eau et on le sèche à 8000 pendant 48 heures. Rendement s 80,6 g; teneur en azote : 3,19%. D'après ce résultat on calcule que la teneur en base fixée est de 38,7%.
REVENDICATIONS
1. Procédé de préparation de silicates de bases orga-, niques, caractérise en ce qu'on fait réagir, en solution aqueu-
EMI10.2
se, des sels de quincléinoup aorid1nes, thioxanthonea, diphé-. nylcarbinols et a.nthrapn"a.olea, portant des substituants ba- siques, avec une solution d'un silicate alcalin dans de l'eau.