BE572021A

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Publication number: BE572021A
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Description


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   La présente invention est relative à un nouveau procédé pour la pré- paration de céto-stéroides à partir des   hydroxy-stéroides   correspondants. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé pour oxyder les groupes hydroxy- le nucléaires secondaires d'hydroxy-stéroides en groupes céto. 



   On connaît plusieurs procédés d'oxydation des groupes hydroxyle nu- cléaires secondaires de   stéroides.   L'anhydride chromique s'est révélé très satis- faisant en laboratoire, mais un inconvénient important de ce composé est le coût élevé de son utilisation. On a également suggéré d'employer des solutions alca- 
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 lines d'hypochlorites, comme agents oxydants pour hydroxy-stéroïdes. Bien que plus économiques que l'anhydride chromique, les hypochlorites donnent lieu à la formation de produits impurs et ne donnent que des rendements modérés. 



   La présente invention a pour objet un procédé économique pour obte- nir, sous forme pure et avec un rendement élevé, des   céto-stéroides   à partir des 
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 hydroxy-stéroides correspondants. 



  Conformément à la présente invention, les hydroxy-stéroides compor- tant des groupes hydroxyle nucléaires secondaires sont oxydés en groupes céto correspondants à l'aide de chlore élémentaire dans un milieu acide. Le milieu est, de préférence, un solvant organique, soit un solvant organique anhydre, soit un mélange d'un solvant organique et d'eau. 



   L'emploi d'un milieu acide pour effectuer l'oxydation à l'aide de chlore, conformément à la présente invention, donne lieu à la formation du céto- stéroide désiré avec un rendement élevé et sous forme pure. Par contre,   l'oxyda 4-   tion à l'aide d'hypochlorite s'effectue avec un rendement moindre et fournit un. produit moins pur. 



   Les matières de départ du procédé suivant l'invention sont les   hy     droxy-stéroldes   comportant des groupes hydroxyle secondaires nucléaires. L'ex- pression "groupes hydroxyle secondaires nucléaires" désigne des groupes hydroxyle secondaires figurant dans l'une quelconque des positions nucléaires 1 à 17 d'un   stéroide.   On peut oxyder n'importe quel groupe hydroxyle secondaire nucléaire, 
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 qui n'est pas bloqué contre une oxydation. Ainsi, un groupe 11-a-hydxoxy est blo- qué et ne peut pas être oxydé au moyen de chlore, conformément à la présente invention. Celle-ci trouve son utilité la plus grande dans l'oxydation de composés 
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 comportant un groupe hydroxy fixé dans au moins une des positions 3ocq 3fi, 6a, 7a, 11 , 12a et 17fi. 



   Les matières de départ peuvent comporter des chaînes latérales en 17 de longueurs variables ou peuvent être exemptes d'une telle chaîne latérale. 



  Parmi les matières de départ, qui peuvent être utilisées conformément à la pré- sente invention, on peut citer le cholestanol, le 5,6-dibromocholestanol, l'acide 
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 cholique, l'acide 3a, 6a-dihydroxycholaniquee l'acide 3axe 120E-dihyàroxycholani- que, l'acide 3cx-benyloxy.-12a-hydroxycholanique, l'acide 3a-acétoxy-12a-hydroxy- cholanique, la prégnane-3cx-21-diol-11,20-dione et son 21-acétate, la prégnane 30:,170:,21-triol-ll,20-dione et son 21-acétate, la prégnane-3o4,11,21-txiol-20-one et son 21-acétate, la prégnène-llp,17(X,2l-triol-3,20-dione et son 21-acétate, l'alloprégnane-3P-ol-20-one, l'androstane-3-one-7-ol, l'androstane-3a-17-diol, ainsi que la à 17,20 -cyanoprëgnène-1.,21-diol-3-one et son 21-acétate. 



   Le procédé suivant la présente invention est le plus avantageusement appliqué à des stérides saturés, car il ne se produit virtuellement pas de réactions secondaires avec ces matières de départ. Cependant, de bons résultats sont également obtenus avec des composés comportant une double liaison entre les positions 17 et 20'. Une non-saturation entre deux positions nucléaires, par exem- ple les positions 4 et 5 ou 5 et 6, peut dans certains cas donner lieu à la for- mation de produite de réaction secondaire, par suite d'une addition sur la double liaison. 



   Des composés comportant un ou plusieurs groupes hydroxyle secondai- res nucléaires peuvent être traités par le procédé suivant la présente invention. 

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  Une mole de chlore réagit pour chaque groupe hydroxyle à oxyder. Si on le dési- re, des polyhydroxy-stéroides peuvent être partiellement oxydés. En général,   un;   groupe hydroxyle s'oxyde plus facilement qu'un autre, en sorte que l'on peut ob- tenir des produits relativement purs. La réaction peut être schématisée comme suit 
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 -Des composés comportant une chaîne latérale en 17 avec des groupes hydroxyle dans les positions 17a et/ou 21 peuvent être traités par le procédé . suivant l'invention, sans qu'il se produise une oxydation dans ces positions. 



  ' Le groupe   21-hydroxy,   qui est un groupe hydroxyle primaire, n'est pas altéré par le chlore.   -Le   groupe 17a -hydroxy, qui est un groupe hydroxyle tertiaire,   n'est   pas non plus affecté par le chlore. 



     'Le   milieu réactionnel dans le procédé suivant l'invention est formé' par un solvant organique ou par un mélange d'un solvant organique et d'eau. Comme exemples   ilustratifs   de solvants, dont l'utilisation s'est révélée appropriée ,dans le propédé suivant la présente invention, on peut citer l'acide acétique glacial, l'acétone, les solutions aqueuses d'acide acétique, les mélanges acéto-    ne-eau et analogues. Le milieu de réaction contient du chlore élémentaire gazeux ,,en dissolution à n'importe quelle concentration désirée jusqu'à la saturation.   



  ! De bons résultats ont été obtenus, dans le procédé suivant la présente invention,   iavec des solutions non saturées, obtenues en saturant le solvant à l'aide de 1 ,chlore, puis en diluant par addition d'une quantité supplémentaire de solvant;. !    
En plus du chlore, il est souhaitable d'incorporer au milieu réactionnel un sel; ;de métal alcalin, tel que l'acétate de sodium ou un autre sel de métal alcalin   soluble dans le milieu réactionnel. Ceci facilite la réaction et l'élimination du chlorure-d'hydrogène formé par la réaction, sous forme de chlorure de sodi-   um. 



   'Les produits formés par le procédé de la présente invention sont les   céto-stéroides   correspondant à l'hydroxy-stéroide de départ. Ainsi, le 
21-acétate de   prégnane-3a,   17a,   21-triol-ll,20-dione   forme du 21-anétate de ; prégnane-17a,21-diol-3,11,20-trione, lorsqu'il est oxydé conformément à la pré- sente invention. On notera que l'oxydation se produit dans la position 3, mats pas ,dans les positions 17 ou 21.

   Lorsque le composé de départ contient plus d'un 1 . groupe hydroxyle secondaire nucléaire, comme, par exemple, dans le cas de l'acide cholique (acide 3a,7a,17a-trihdroxycholanique), le produit obtenu en utilisant trois moles ou un excès de chlore est l'acide 3,7,12-tricéto-cholanique D'autres produits, qui peuvent être obtenus conformément à la présente invention, seront évidents pour les spécialistes. 



   L'invention sera illustrée davantage en détails dans les exemples suivants. 



   EXEMPLE1      
On a fait barboter du chlore gazeux dans de l'acide acétique glacial à température ambiante, de manière à former une solution saturée (environ O,86 molaire). Une fraction de 40 ce de cette solution a été mélangée à 69,2 ce d'   @     acétate de sodium anhydre 1,0 N dans de l'acide acétique glacial. A la solution résultante, on a ajouté 4,06 g de 21-acétate de prégnane-3a,17a-21-triol-11,20   dione, en agitant. Le stéroïde s'est rapidement dissous. La solution a été pé-   riodiquement   analysée en vue de déterminer sa teneur en chlore. Les vérifications effectuées servent à indiquer que la réaction était terminée.

   Après 1 1/2   heure'   environ, on a ajouté 2 à 3 cc environ d'alcool allylique destiné à réagir avec l'excès de chlore, après quoi on a encore ajouté 280   cc   d'eau. Ceci a provoqué la précipitation du produit constitué par du 21-acétate de prégnane 17a, 21-diol- 3,11,20-tripen La Bouillie obtenue a été refroidie, laissée au repos pendant . 

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 une demi-heure et filtrée. Le gâteau de filtration a été lavé à l'aide de quatre fractions de 50 ml d'eau et séché. Rendement . 3,78 g   (93%) ;   P.F. : 231 à   233 C.   



   EXEMPLE 2. 



   On a répété le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 si cé n'est 
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 qu'on a utilisé, comme matière de départ, de la prégnane-30E,21-diol-11,20-dione, de façon à obtenir de la   prégnane-21-ol-3,ll,20-trione.   Cette réaction était 
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 achevée en 24 minutes. Rendement 3,03 g (93%); P.F. : 135 à 14000. 



   EXEMPLE 3. 



   On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est que l'on a utilisé, comme matière de départ, du 21-acétate de ¯   17-20-oyanoprégnène-llp,   
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 21-diol-3-one-, de façon à obtenir du 21-acétate de 17-.20-cyanoprégnène-21- 0l-3,ll,d.one< La réaction était achevée en moins de 15 minutes. Rendement 3,83g (97fui); 192 à 195 0.   EXEMPLE 4.   



  On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on 
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 a utilisé, comme matière de départ, du 21-acétate de prégnane-11pel7z.121-triol- 3,20-dione, de façon à obtenir du 21-acétate de   prégnane-l7oc,21-diol-3,11,20-   trione. Cette réaction était achevée en moins de 15 minutes. Rendement :3,81 g 
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 (94%); ?ofo g 228 à 231 aa   EXEMPLE   5. 



  On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on a 
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 utilisé, comme matière de départ, de l'acide 3cx, 6cx-dihydroxyeholanic3,ue, de ma- nière à former de l'acide 3t-hydroxy-6-cétocholanique. La réaction était achevée en   24 minutes.   Rendement : 3,1 g   (82%);   P.F. : 1690 à   176 C.   



     EXEMPLE   6. 



   On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on a utilisé, comme matière de départ, de l'acide cholique, de manière à former de 1 acide déhydrocholique ou acide   3,7,12-tricétocholanique.   La réaction était ter- minée en 80 minutes. Rendement 0,93 g   (70%);   P.F. :236 à 237 c 
EXEMPLE 7. 



   On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on a 
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 utilisé, comme matière de départ, de l'acide 3a'l2oc-dihydroxycholanique, de ma- nière à former de l'acide 3, 12-dicétocholanique. La réaction était achevée en 30 minutes. Rendement : 3,32 g   (86%);   P.F. : 182 à 18° Ce 
EXEMPLE 8. 



   On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on a utilisé, comme matière de départ, de l'ester méthylique de l'acide 3a,12a-dihy- droxycholanique, de manière à obtenir l'ester méthylique de l'acide 3,12-dicé-   tocholanique.   La réaction était terminée en 38 minutes. Rendement : 3,48 g   (86%);     P.F. :    s 120    à   124 C.   



   EXEMPLE 9. 



   On a répété le mode opératoire de l'exemple 1, si ce n'est qu'on a utilisé, comme matière de départ, l'ester méthylique de l'acide 3a-benzyloxy-   12a-hydroxycholanique,   de façon à former l'ester méthylique de l'acide   3a-ben-   
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 zyloxy-12-cétocholanique. La réaction était achevée en moins de 15 minutes. Deux récoltes de cristaux ont été obtenues. Rendement :   4,45   g (90%); P.F. 126 à 

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 127 C. 



     EXEMPLE   10. 



   On a fait barboter du chlore gazeux dans' de l'acide acétique glacial à température ambiante, de manière à produire une solution saturée (environ 0,86 molaire). Une fraction de 4 cc de cette solution a été mélangée à   7, 6   cc d'une solution 0,93 N d'acétate de sodium anhydre dans de l'acide acétique glacial. 



  A la solution résultante, on a ajouté 290 mg (0,001 mole) d'androstane-3-one- 17ss-ol La réaction a été admise à se dérouler pendant 25 minutes, après quoi l'analyse de la teneur en chlore a indiqué que la réaction était complète. On a ensuite ajouté 0,2 cc d'alcool allylique destiné à réagir avec l'excès de chlo- re ; puis on-a encore ajouté 30 cc d'eau. Ceci a provoqué la précipitation d'an drostane-3,17-dione. La bouillie a été laissée au repos, à froid, pendant une demi-heure, puis filtrée, lavée et séchée. On a obtenu deux récoltes de cristaux. 



  Rendement : 228 mg (79%) (222 mg-première récolte); P.F. : 128 à   130 C.   



     EXEMPLE   11. 



   On a fait barboter du chlore gazeux dans de l'acide acétique glacial à température ambiante, de façon à former une solution saturée (0,86 molaire en- viron). Une fraction de 20,5 cc de cette solution a été mélangée à 38,3 cc d'une solution 0,93 N d'acétate de sodium dans de l'acide acétique glacial. A cette solution, on a ajouté 1,00 g (0,0034 mole) d'androxtane-3ss,17ss-diol La réaction s'est déroulée rapidement, comme l'indiquait la cristallisation de chlorure de sodium. Des analyses périodiques de la teneur en chlore ont indiqué que la réac- tion était terminée après 25 minutes,environ, Après une heure, 0,7 cc d'alcool allylique a été ajouté, pour réagir avec l'excès de chlore. 250 cc d'eau ont ensuite été ajoutés lentement. La solution a été ensemencée pour amorcer la cristallisation.

   L"androxtane-3,17-dione cristalline obtenue a été filtrée, la- vée et séchée. Rendement 0,48 g ; P.F. ; 128 à 132 C. 



   EXEMPLE 12. lcc d'acide acétique glacial, 58 mg d'acétate de sodium anhydre et 32 mg d'alloprégnane-3ss-ol-21-one ont été mélangés dans un tube de 15 cc Ce tube a été rempli de chlore gazeux, bouché hermétiquement et agité pendant une heure. Des cristaux d'alloprégnane-3,20-dione se sont formés. Le mélange réac- tionnel a été laissé au repos et les cristaux ont été filtrés,.lavés et séchés. 



  Rendement 20 mg ; P.F. : 181  à 185 C. 



   EXEMPLE 13. 



   On a préparé du 5,6-dibromocholestanol, par réaction de 3,87 g   (0,01   mole) de cholestérol dissous dans 75 cc d'éther avec 0,517 ce (1,60 g ou   0,01   mole) de brome dans 15   cc   d'éther, et par évaporation du mélange réactionnel jusqu'à siccité. La qantité totale (5,75 g) de 5,6-dibromocholestanol a été ajou- tée à une solution de chlore et d'acétate de sodium dans de l'acide acétique gla- cial, laquelle solution a été préparée en combinant 40   cc   d'une solution saturée de chlore dans de l'acide acétique avec 74 cc d'une solution 0,93 N d'acétate de sodium anhydre dans de l'acide acétique glacial. Le mélange a été admis à réagir sans application de chaleur extérieure pendant environ 7 1/2 heures.

   Le mélange réactionnel a alors été refroidi et 0,5   cc   d'alcool allylique a été ajouté, pour réagir avec l'excès de chlore. Après addition de 280 cc d'eau, le produit a été filtré et séché. Le produit obtenu était constitué par de la 5,6-dibromochloestane- 3-one, Rendement : 5,40 g; P.F. ; 100  à 110 C (décomposition). 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

1. Procédé pour oxyder les groupes hydroxyle secondaires nucléaires <Desc/Clms Page number 5> d'un hydroxy-stéroide comportant un noyau saturé, dans lequel procédé on met une solution du stéroide dans un milieu organique acide en contact avec du chlore et on récupère le céto-stérioide résultant.

2. Procédé pour oxyder les groupes hydroxyle secondaires nucléaires EMI5.1 d'un hydroxy-stêroide saturé, dans lequel procédé on met une solution de l'hy- droxy-stéroide dans un milieu organique acide en contact, avec du chlore et on récupère le céto-stéroide résultant.

3. Procédé pour oxyder les groupes hydroxyle secondaires nucléaires d'un stéroide saturé comportant un groupe hydroxyle fixé dans l'une au moins EMI5.2 des positions 3a,36as7a,11,12cx et 17, dans lequel procédé on met une solution du stéroide dans un milieu organique acide en contact avec du chlore gazeux et- on récupère le céto-stéroide résultant.

4. Procédé pour,oxyder un 3a,hydroxy-stéroide saturé, de manière à former le 3-céto-stéroide correspondant, dans lequel procédé on met une solution du stéroide dans un milieu organique acide en contact avec du chlore gazeux et EMI5.3 on récupère le 3- oéto-stéroide résultant.

5. Procédé pour oxyder un 6cx-hydroxy-stéroide saturé, de manière à former le 6-oéto-stérode correspondant, dans lequel procédé on met une solu- tion du stéroide dans un milieu organique acide en contact avec du chlore gazeux et on récupère le 6-céto-stéroide résultant.

6. Procédé pour oxyder un 7a-hydroxy-stéroide saturé, de manière EMI5.4 à former le 7-céto-stéroide correspondant, dans lequel procédé on met une solu- tion du stérolde dans un milieu organique acide en contact avec du chlore gazeux et on récupère le 7-céto-stéroide résultant. EMI5.5

7. Procédé pour oxyder un lls-hydroxy-stéroide saturé, de manière à former le 11-céto-stérolde correspondant, dans '.lequel procédé on met une solu- tion du stéroide dans un milieu organique acide en contact avec du chlore ga- EMI5.6 zeux et on récupère le 11-céto-stéro'ide résultant.

8. Procédé pour oxyder un 12a-hydroxy-stéroide saturé, de manière à former le 12-céto-stéroide correspondant, dans lequel procédé on met une solu- tion du stérolde dans un milieu organique acide en contact avec du chlore ga- zeux et on récupère le 12-céto-stéroide résultant. EMI5.7

9. Procédé dans lequel on met une solution de prégnane-3a, 17a., 2"1- triol-ll,20-dione ou du 21-acétate de ce composé dans un milieu organique acide en contact avec du chlore et on récupère le produit résultant constitué par EMI5.8 de la prégnène-l7cx-21-diol-3,11,20-trione ou son 21-acétate.

10. Procédé dans lequel on met une solution d'acide cholique dans un milieu organique acide en contact avec du chlore et on récupère l'acide 3,7,12- EMI5.9 trioétooholanique résultant.

11. Procédé dans lequel on met une solution de prégnane-3c,21-âQZ- 11,20-diol ou de son 21-acétate dans un milieu organique acide en contact avec du chlore et on récupère le produit résultant constitué par de la prégnane-17a, EMI5.10 2J-diol-3,11,20--trione ou son 21-acétate.

12. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 à 11, dans lequel la réaction est exécutée en présence d'acétate de sodium.

13. Stéroides oxydés obtenus par le procédé suivant l'une ou.l'autre des revendications 1 à 12.