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Il est connu que la cortisone et les substances apparentées qui sont les 21-hydroxy-prégnènes ou 21-hydroxy-prégnadiènes ont un effet fa- vorable sur les patients souffrant d'un choc. Dans le traitement d'états de ce genre, il est cependant désirable que l'effet se montre rapidement.
L'obtention d'un effet rapide par ces substances est cependant compromis par le fait qu'elles ne sont que légèrement solubles dans l'eau de sorte qu'elles ne peuvent pas être introduites directement sous la forme de solu- tions aqueuses dans la circulation sanguine. On a, par conséquent, accou- tumé de dissoudre le corticoïde dans de l'éthanol et d'injecter ou d'infu- ser par voie intraveineuse la solution ainsi obtenue dans un état dilué de façon appropriée. Cette méthode souffre cependant d'inconvénients très importants, spécialement du fait du volume considérable de liquide qu'il est nécessaire d'utiliser. De plus, une telle infusion ne peut pas normalement s'effectuer en dehors des hôpitaux bien que le traitement soit souvent avan- tageux ailleurs, par exemple sur place lors d'un accident.
Pour cette raison et d'autres encore, il serait désirable de dis- poser de solutions dans lesquelles la dose nécessaire est contenue dans quelques millilitres d'un liquide injectable dans le sang et qui est sous une forme telle que la substance active soit disponible pour les urgences de l'organisme avec une rapidité suffisante.
Des comprimés de corticoïdes ayant une plus grande solubilité dans des fluides aqueux que le corticoïde lui-même, mais qui ne sont pas nécessairement très facilement solubles peuvent également être utilisables pour d'autres buts, par exemple pour la production d'onguents ayant une ac- tion corticoïde en dermatologie, par exemple contre l'eczéma..
On a maintenant trouvé que des composés inconnus jusqu'à présent de corticoïdes, qui sont les 21-hydroxy-prégnènes ou 21-hydroxy-prégnadiènes, peuvent être produits, ces composés étant solubles avec des bases dans de l'eau, et que la production de ces composés peut être réalisée en introdui- sant dans la position 21 du corticoïde le groupe -O-CS-SH, de sorte que des xanthogénates ou des acides xanthogéniques contenant le résidu alcooli- que du stéroïde en cause sont formés.
Les composés produits par cette méthode peuvent être considérés comme des esters d'acide dithiocarbonique au groupe hydroxy de celui-ci, esters dans lesquels le groupe sulfhydryle acide de l'acide dithiocarboni- que est libre, raison pour laquelle ils peuvent se dissoudre dans l'eau grâce à des bases pour former des xanthogénates, la solubilité dépendant de la nature de la base. On a trouvé que les xanthogénates s'hydrolisent très rapidement en présence d'eau aux valeurs de pH voisines du pH neutre, de sorte que le corticoïde est libéré, et que, lors d'une administration intra- veineuse des xanthogénates dans l'organisme humain, un effet corticoïde se montre très rapidement.
Lors de l'estimation biologique de l'effet gluco-oorticoide sur des rats, les nouvelles substances montrent le même effet qu'une hormone stéroïde correspondante.
Du fait de l'hydrolyse rapide des solutions de xanthogénates, les nouvelles substances doivent être fournies pour une utilisation thérapeuti- que, soit sous la forme d'une substance sèche, qui peut être dissoute dans de l'eau, soit sous la forme de l'acide xanthogénique libre qui peut être mélangé immédiatement avant usage avec une solution aqueuse d'une base, soit sous la forme d'onguents contenant un xanthogénate plus ou moins soluble et destiné à une application externe.
L'introduction du groupe -0-CS-SH- en position 21 des 21-hydroxy- prégnènes ou 21-hydroxy-prégnadiènes peut être réalisée en les mettant en
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réaction dans un milieu liquide avec un hydrate de métal alcalin et du sul- fure de carbone.
De cette manière, des acides xanthogéniques de @ 4-3,20-dicéto- 17 #, 21-dihydroxyprégnènes et -prégnadiènes peuvent être produits en partant des corticoïdes correspondants comprenant non seulement l'acide 4¯ prégnène-3,11,20-tricéto-17 # , 21-diol-21-xanthogénique et l'acide prégnène-3,20-dicéto-11,17#,21-triol-21-xanthogénique (où le groupe 11-hy- droxy peut être dans la position # ou (3 ), mais également l'acide 1,4- prégnadiène-3,11,20-tricéto-17#, 21-diol-21-xanthogénique et l'acide 1,4- prégnadiène-3,20-dicéto-11,17a, 21-triol-21-xanthogénique (où le groupe 11-hydroxy peut être dans la position a ou ss) et des composés apparentés.
Comme exemples de composés apparentés englobés par l'invention, on peut mentionner des composés correspondant à ceux spécifiés ci-avant, ayant du méthyle comme substituant dans la position 6 a. En partant de ces composés apparentés, des acides xanthogéniques et des xanthogénates peuvent égale- ment être produits de la même manière en conservant l'action corticoïde améliorée caractéristique des corticoïdes substituées de cette manière.
En mettant en oeuvre le procédé suivant l'invention, divers mi- lieux de réaction peuvent être utilisés, pourvu qu'ils soient capables de dissoudre le stéroïde et ne réagissent pas avec les alcools et le sulfure de carbone pour former des xanthogénates. Des solvants contenant des groupes alcooliques'sont, par conséquent, généralement hors de question. On a en outre trouvé que le milieu de réaction doit avoir une certaine miscibilité avec l'eau, de préférence d'une importance telle qu'il dissolve au moins 5 à 10 % d'eau.
C'est ainsi que, sous des conditions qui sont à part cela pratiquement similaires, le rendement de xanthogénate, lorsqu'on utilise de la méthyl-isobutyl-cétone comme milieu de réaction, ne sera que d'un tiers de celui obtenu lorsqu'on utilise par exemple du dioxane, ce qui cor- respond à la miscibilité inférieure avec l'eau du premier solvant. A titre d'exemples de milieux de réaction qu'on peut utiliser au lieu de ceux déjà mentionnés, on peut citer l'acétone et d'autres cétones, par exemple le méthyl-éthyl-cétone et le diméthyl-formamide. L'acétone et le diméthylfor- mamide, dans tous les cas où ils ont été essayés, produisent d'aussi bons rendements que le dioxane.
La réaction est, de préférence, mise en oeuvre en traitant la so- lution du stéroïde dans le solvant organique qui a été choisi et qui est au moins partiellement miscible avec l'eau, avec un hydrate de métal alcalin et en faisant réagir l'alcoolate ainsi formé avec du sulfure de carbone, après quoi le xanthogénate formé ou (après addition d'un acide) l'acide xanthogénique libre sont isolés de la solution. Durant la réaction, on uti- lise de préférence un refroidissement, si nécessaire à des températures voi- sines du point de congélation du solvant.
L'hydrate de métal alcalin peut être d'abord ajouté en solution aqueuse et, après mélange des deux phases pendant un temps court, on peut ajouter du sulfure de carbone ou une solu- tion de celui-ci dans le même solvant que celui utilisé pour dissoudre le stéroide, ou un autre solvant ayant des propriétés similaires. Lorsque le sulfate de carbone a agi pendant un certain temps, le xanthogénate sera formé et la phase aqueuse peut être enlevée. La phase organique peut alors être traitée de diverses manières pour isoler soit le xanthogénate de la base en question, soit l'acide xanthégénique libre. Dans le premier cas, la solution peut être séchée et évaporée jusqu'à siccité, ou bien un sol- vant diminuant la solubilité du xanthogénate dans le mélange peut être ajou- té, par exemple un éther, grâce à quoi le xanthogénate se sépare.
Dans le dernier cas mentionné ci-avant, un acide fort, tel que de l'acide chlor- hydrique ou sulfurique, et un solvant peuvent être ajoutés, et après que la phase aqueuse a de nouveau été enlevée, la phase organique peut être compa-
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rée jusqu'à siccité-(l'eau restante étant enlevée par dessiccation, si on le désire, afin d'éviter une hydrolyse), ou bien un solvant peut être ajou- té afin de séparer l'acide libre, l'acétone pouvant, par exemple, être uti- lisé à cet effet. Le xanthogénate ou l'acide xanthogénique isolés peuvent être recristallises et des sels peuvent être produits à partir de l'acide en le dissolvant dans la base correspondante.
Les acides xanthogéniques libres sont modérément solubles dans l'eau mais de nombreux sels sont facilement solubles et de ce fait et du fait également de leur déliquescence, il peut être difficile de les produire à l'état cristallin pur. C'est ainsi que les sels de sodium sont déliques- cents, tandis que les sels de potassium, bien qu'encore très facilement so- lubles, peuvent être obtenus plus facilement à l'état pur. Les sels de cal- cium et les sels de zinc sont également facilement produits sous forme so- luble, mais certains sels d'amines peuvent être obtenus spécialement faci- lement sous la forme cristalline pure en dépit d'une bonne solubilité, par exemple les sels d'éthanolamine, de diéthylamine et de N-éthyl pipéridine.
On peut même produire des sels d'ammonium quaternaire.
A titre d'exemples de sels d'amines modérément solubles, on peut mentionner: les sels de diisopropylamine et les sels de diéthyl amino-pro- pylamine, de n-butylamine et de triéthanolamine.
Pour illustrer la solubilité d'un certain nombre de sels solubles, spécialement les sels d'amines, la quantité d'une solution aqueuse de diver- ses bases dans laquelle 50 mgr d'acide hydrocortisone-21-xanthogénique se dissolvent avec formation de sels, s'établit de la manière suivante :
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<tb> 0,5 <SEP> ml <SEP> de <SEP> solution <SEP> aqueuse <SEP> à <SEP> 1,1 <SEP> % <SEP> d'éthylamine
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 1,2 <SEP> % <SEP> de <SEP> triéthylamine
<tb>
<tb>
<tb> 0,5 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 2,7 <SEP> % <SEP> de <SEP> ss-diéthyl <SEP> amino <SEP> éthanol
<tb>
<tb>
<tb> 0,5 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 3 <SEP> % <SEP> de <SEP> p-diméthyl <SEP> amino <SEP> éthanol
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> il <SEP> 0,85 <SEP> % <SEP> de <SEP> t-butylamine
<tb>
<tb>
<tb> 0,
5 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 2,5 <SEP> % <SEP> de <SEP> 1-amino-2-propanol
<tb>
<tb>
<tb> 0,5 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 3 <SEP> % <SEP> de <SEP> 1-diéthylamine-2-propanol
<tb>
<tb>
<tb> 0,5 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 0,6 <SEP> % <SEP> d'ammoniaque
<tb>
<tb>
<tb> 1 <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> " <SEP> 0,5 <SEP> % <SEP> d'hydrate <SEP> de <SEP> sodium.
<tb>
La production des acides xanthogéniques et de divers sels de ceux- 'ci sera illustrée ci-après par un certain nombre d'exemples.
EXEMPLE 1. - Acide 4-prégnène-3,11,20-trione-17a,21-diol-21-xanthogénique.
On dissout 3 gr de cortisone avec chauffage modéré dans 90 ml de ,dioxane exempt de peroxyde et la solution est refroidie dans un mélange de glace et d'eau jusqu'au point de congélation du dioxane. Ensuite, une so- .lution préalablement refroidie de 3 gr de KOH dans 30 ml d'eau est ajoutée pendant une agitation vigoureuse. L'agitation et le refroidissement sont 'poursuivis pendant 5 minutes, après quoi une solution de 3 gr de CS2 dans 5 ml de dioxane est routée en une portion. Après nouvelle agitation pendant 15 minutes, le mélange de réaction est dilué avec 200 ml de benzène et aci- difié en ajoutant 9 ml d'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est enlevée et la solution dans du benzène est lavée trois fois avec de l'eau.
Après séchage avec du Na2SO4' la solution est évaporée jusqu'à sic- cité dans le vide à la température ambiante, et le résidu est cristallisé . en ajoutant de l'acétone. Les cristaux sont enlevés par filtration, étalé'$ en une mince couche et séchés au repos dans l'air à la température ambian-' te. Le rendement de produit séché est de 2,55 gr. La substance fond à 127-1300C, mais, par un nouveau chauffage, elle se solidifie et fond à nou- veau à 230-232 C.
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EXEMPLE 2. - Acide Ll-4 prénène-3,20-dione-118; 17a, 21-triol-21-xantho;é- nique.
3 gr d'hydrocortisone sont traités comme décrit à l'exemple 1, la seule différence étant que le mélange de réaction est dilué avec 300 ml d'éther au lieu d'avec 200 ml de benzène. Par lavage de la solution avec de l'eau, l'acide hydrocortisone-21-xanthogénique est précipité. Le pré- cipité est enlevé par filtration, lavé avec de l'éther et séché à l'air à la température ambiante. On obtient ainsi 3 gr de la substance désirée.
Le produit fond à 110 -113 C, mais, lors d'un nouveau chauffage, il se so- lidifie et fond à nouveau à 210-213 C.
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EXEMPLE 30 - Acide l'4-prénadiène-3,11,20-trione-17cx1-diol tho- génique.
3 gr de 1-déhydrocortisone sont dissous dans 180 ml de dioxane, et la solution est refroidie jusqu'au point de congélation du dioxane. En- suite, une solution de 3 gr de KOH dans 60 ml d'eau est ajoutée pendant une agitation vigoureuse. Celle-ci est poursuivie pendant 5 minutes, après quoi une solution de 3 gr de CS2 dans 5 ml de dioxane est ajoutée en une portion.
Après nouvelle agitation pendant 15 minutes, le mélange de réaction est di- lué avec 300 ml d'éther et acidifié par addition de 9 ml d'acide chlorhy- drique concentré. La phase aqueuse est enlevée et la phase éthérée est la- vée trois fois avec de l'eau. Après séchage avec du NaSO4' la solution est évaporée jusqu'à siccité dans le vide à la température ambiante, et on ,ajoute 9 ml d'acétone au résidu. Après repos pendant un certain temps à .
0 C, les cristaux d'acide xanthogénique sont enlevés par filtration et sé- chés à l'air à la température ambiante. Le rendement est de 1,95 gr. Le produit fond à 120 -122 C, mais, lors d'un nouveau chauffage, il se soli- difie et refond à 222 -224 C avec destruction.
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EXEMPLE 4. Acide A le4 prégnadiène-3,20-dione-11 0, 17 (X. 21-triol-21xanthogénique
3 gr de prednisolone sont dissous avec chauffage modéré dans 90 ml de dioxane exempt de peroxyde, et la solution est refroidie dans un mé- lange de glace et d'eau jusqu'au point de congélation du dioxane. Ensuite, une solution préalablement refroidie de 3 gr de KOH dans 30 ml d'eau est ajoutée avec agitation énergique. L'agitation et le refroidissement sont poursuivis pendant 5 minutes, après quoi la solution de 3 gr de CS2 dans 5 ml de dioxane est ajoutée en une portion. Après nouvelle agitation pen- dant 15 minutes, le mélange de réaction est dilué avec 500 ml d'éther, et acidifié par addition de 9 ml d'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est enlevée et la phase éthérée est lavée trois fois avec de l'eau.
Après repos pendant une courte période de temps, l'acide prednisolone-21- xanthogénique est précipité. Le précipité est enlevé par filtration, lavé à l'éther et séché à l'air à la température ambiante. 2,1 gr de la sub- stance désirée sont ainsi obtenus. Le produit fond à 127-128 C, mais, lors d'un chauffage ultérieur, il se solidifie et refond à 227 -228 C.
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EXEMPLE 5. - Acide 4-prén.'ne-3,20-dione-ll,tx, 17 a, 21-triol-21-xan- thogénique.
5 gr de la substance susmentionnée sont dissous avec agitation modérée dans 150 ml de dioxane, et la solution est refroidie dans un mélan- ge de glace et d'eau jusqu'au voisinage du point de congélation du dioxane.
Une solution préalablement refroidie de 4 gr de NaOH dans 50 ml d'eau est ajoutée avec agitation vigoureuse. L'agitation et le refroidissement sont
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poursuivis pendant 5 minutes et ensuite on ajoute une solution de 8 ml de CS2 dans 10 ml de dioxane en une portion. Après nouvelle agitation pendant 15 minutes, le mélange de réaction est dilué avec 850 ml d'éther et acidifié en ajoutant 15 ml d'acide chlorhydrique concentré. La phase aqueuse est enlevée et la phase éthérée est lavée deux fois avec de l'eau. D'acide 21-xanthogénique ainsi formé précipite et, après repos pendant une courte période à 0 C, le précipité est enlevé par filtration, lavé avec de l'é- ther et séché à l'air à la température-ambiante. Le rendement est de 3,5 gr.
Le produit fond à 135-137 C, mais, lors d'un chauffage ultérieur, il se solidifie et refond à 216- 217 C.
EXEMPLE 6. Acide 4-prégnène-3,11,20-trione-17 #, 21-diol-21-xanthogéni-
Que.
On dissout 1 gr de cortisone en le chauffant dans 200 ml de méthyl isobutylcétone, et la solution est refroidie jusqu'à la température ambian- te. 1 ml de CS2 et 1 gr de KOH dissous dans 10 m1 d'eau sont ajoutés avec une agitation énergique. L'agitation est poursuivie pendant 45 minutes.
La phase inférieure est enlevée et la phase méthyl isobutylcétone est la- vée avec de l'acide chlorhydrique 1 n. La phase méthyl isobutylcétone est' séchée avec du na2SO4 et filtrée, et un éther de pétrole est ajouté. Après repos à O C pendant un. certain temps, la solution est filtrée pour enle- ver les cristaux qui y sont formés, et ces cristaux sont séchés dans l'air à la température ambiante. On obtient 0,3 gr de l'acide xanthogénique dé- siré.
EXEMPLE 7. Le sel potassique d'acide 6a-méthyl-cortisone-21-xanthogénique.
3 gr de 6 a-méthyl-cortisone sont dissous dans 9 ml de diméthylfor- mam.ide. Une solution de 3 gr de KOH dans 2,3 ml d'eau et ensuite 3 ml de CS- sont ajoutés à la température ambiante avec agitation énergique. L'agitation est poursuivie pendant 45 minutes. La phase inférieure est enle- vée, et l'éther est ajouté à la phase de diméthylformamide restante. Un précipité se sépare et après repos pendant une courte période, l'éther est enlevé par décantation. On ajoute de l'acétone au précipité restant après décantation, le mélange est filtré et la liqueur mère est une fois de plus précipitée avec de l'éther. Le précipité formé est enlevé par filtration, lavé avec de l'éther et séché à la température ambiante sous le vide sur du P2O5. On obtient 2,7 gr du sel potassique désiré.
Le spectre aux rayons ultraviolets montre des maxima à 244 m u # = 15.100) et à 304 m # ( # =13.500) pour une solution fraîchement préparée dans de l'eau.
EXEMPLE 8. Sel potassique d'acide hydrocortisone-21-xanthogénique.
On dissout 3 gr d'hydrocortisone dans 9 ml de diméthylformamide.
Une solution de 3 gr de KOH dans 2,3 ml d'eau est ajoutée avec agitation énergique à la température ambiante. Ensuite, on ajoute 3 ml de CS . L'agitation est poursuivie pendant 45 minutes. La phase inférieure est enle- vée et l'éther est ajouté à la phase de diméthylformamide. Un précipité se forme et après repos pendant un temps court, l'éther en est enlevé par dé- cantation. De l'acétone est ajoutée au précipité, le mélange est filtré et la liqueur mère est une fois de plus précipitée avec de l'éther. La substance précipitée est enlevée par filtration, lavée avec de l'éther et .séchée à la température ambiante sous le vide sur du P2O5. On obtient 2,7 gr du sel potassique désiré.
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EXEMPLE 9.
Sel potassique dl,acide.prednisolone-21-xanthogéniciue,
620 mg de KOH pulvérulent et 2m1 de CS2 sont ajoutés à un mélange de 2 gr de prednisolone et de 60 ml d'acétone. Après agitation pendant 10 minutes, le mélange de réaction est filtré et ajouté à de l'éther. Un pré- cipité se forme ; onl'enlève par filtration, on le lave avec de l'éther et on le sèche à la température ambiante sous le vide sur du P2O5. On obtient 2,1 gr du sel potassique désiré.
EXEMPLE 10. Sel potassique d'acide cortisone-21-xanthogénique.
3 gr de cortisone sont convertis de la manière décrite à l'exemple 1 en une solution séchée d'acide xanthogénique dans du benzène, et la so- lution est placée sous le vide pendant 30 minutes à la température ambiante afin d'enlever l'excès de CS2. Ensuite, on ajoute 42 ml d'une solution alcoolique à 1,6% de KOH. Après repos pendant un certain temps, la sub- stance précipitée est enlevée par filtration, lavée à fond avec du benzène et séchée à l'air sans chauffage. 2,4 gr de la substance désirée sont ain- si obtenus avec un point de fusion de 165 -167 C (destruction) et 13,6% de S (calculé : 13,51 % de S).
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EXEMPLE 11. Sel potassique d'acide hydrocortisone-21-xant.oénidue. EXEMPLE Sel
1,5 gr d'acide hydrocortisone-21-xanthogénique est mélangé avec 10 ml d'une solution alcoolique à 2% de KOH. La substance se dissout.
Après repos pendant un moment, le sel potassique commence à se séparer, et .après un nouveau repos pendant un certain temps, le sel est enlevé par fil- tration, lavé avec de l'éther et séché. Le rendement est de 1,3 gr; 8,12 % de K (calculé : 8,2 % de K).
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EXEMPLE 12. Sel¯ potassique d'acide prednisolone-21-xanthogénique.
1,5 gr d'acide prednisolone-21-xanthogénique est mélangé avec 10 ml d'une solution alcoolique à 2% de KOH. La substance se dissout. Après re- pos pendant un moment, le sel potassique commence à se séparer et après re- pos pendant une courte période, le sel est enlevé par filtration, lavé à l'éther et séché. Le rendement est de 1,4 gr.
Le spectre aux rayons ultraviolets montre des maxima à 244 m #
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( t = 15.200) et à 304 m J1 ( = 13.400) (eau).
EXEMPLE 13. - Sel d'éthanolamine d'acide hydrocortisone-21-xanthogénique.
A 4 gr d'acide hydrocortisone-21¯xanthogénique fraîchement préparé, on ajoute 20 ml d'une solution à 3,1 % d'éthanolamine dans de l'éthanol à 99 %. L'acide xanthogénique est ainsi dissous et,après quelques minutes, un précipité se forme. Après repos pendant un moment, le précipité est en- levé par filtration, lavé à fond avec de l'éthanol à 99 % et ensuite avec de l'éther, et séché dans le vide sur du P2O5. De la sorte, on obtient 2,7 gr du sel désiré. Son spectre aux rayon ultraviolets montre des maxima
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à 245 mp (t = 17.500) et 304 m / (É= 14.400) pour une solution aqueuse fraîchement préparée.
EXEMPLE 14. Sel de diéthylamine d'acide hydrocortisone-21-xanthogénique.
A 4 gr d'acide hydrocortisone-21-xanthogénique fraîchement pré- paré, on ajoute 27 ml d'une solution à 2,5 % de diéthylamine dans de l'é- thanol à 99 %. L'acide xanthogénique est dissous et on précipité se forme.
Après repos pendant un moment, le précipité est enlevé par filtration, la- vé à fond avec de l'éthanol à 99 % et ensuite avec de l'éther, et séché
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sous le vide sur du P2O5. De la sorte, on obtient 3,5 gr du sel désiré.
Son spectre aux ultraviolets montre des maxima à 246 m # # = 18.200) et
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à 304 m ? ( L = 1°.400 pour une solution aqueuse fraîchement préparée. EXEMPLE 15. Sel de tétraéthylammonium d'acide hydroc or t is on e-21-xanthogéni- que.
5 gr d'iodure de tétraéthylammonium sont dissous dans 80 ml de méthanol et on ajoute à la solution 1 ml d'eau et 3,5 gr de Ag2O. Après ¯ agitation pendant 3 heures, le mélange est filtré, et le filtrat est dilué avec du méthanol jusqu'à 100 ml. A 4 gr d'acide hydrocortisone-21-xan-
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' thogénique, on ajoute 48 ml du filtrat dilué. L'acide xanthogénique est ;dissous et après quelques minutes on ajoute de l'éther. Un précipité hui- leux se forme, le liquide est enlevé par décantation, et le précipité est dissous dans de l'acétone. De l'éther est à nouveau ajouté et la substan- ' ce ainsi précipitée est enlevée par filtration, lavé à fond avec de l'é- ther et séché sous le vide sur du P2O5. De la sorte, on obtient 2,8 gr du sel désiré.
Son spectre aux ultraviolets montre des maxima à 245 m #
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( = 17.500) et à 303 mi., C E.= 14.000) pour une solution aqueuse fraîche- ment préparée.
EXEMPLE 16. Sel de N-éthylpipéridine d'acide hydrooortisone-21-xanthogéni- que.
A 4 gr d'acide hydrocortisone-21-xanthogénique fraîchement pré- paré, on ajoute 4 gr de N-éthylpipéridine dissous dans 20 ml d'éthanol à
99 %. De la sorte, l'acide xanthogénique est dissous et après quelques mi- nutes il se forme un précipité. Le précipité est enlevé par filtration, - lavé avec de l'éther et séché sous le vide sur du P2O5. De la sorte, on obtient 4,4 gr du sel désiré. Son spectre aux ultraviolets montre des ma-
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xima à 246 moi C é. = 17.600) et à 303 m)l (c= 13.800) pour une solution aqueuse fraîchement préparée.
EXEMPLE 170 Sel calcique d'acide hydrocortisone-21-xanthogénique.
A 85 mg d'hydrate de calcium dans un mortier, on ajoute 1 gr d'acide hydrocortisone-21-xanthogénique fraîchement préparé et 10 ml d'é- thanol à 99 %. Le mélange est agité avec pistil pendant 5 minutes et en- suite filtré. La substance solide est lavée avec de l'éthanol à 99 %, de l'éther, et séchée sous le vide à la température ambiante sur du P2O5. De la sorte, on obtient 1 gr du sel désiré. Son spectre aux ultraviolets
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montre des maxima à 245 m p. C é =30.000) et à 304 m u CE. z pour une solution aqueuse fraîchement préparée.
EXEMPLE 18. Sel de zinc d'acide Mdrocortîsone-21-xanthog.6nique.
A 452 mg d'hydrate de zinc dans un mortier, on ajoute 40 ml d'éthanol à 99 % et 4 gr d'acide hydrocortisone-21-xanthogénique fraîche- ment préparé. Le mélange est agité avec un pistil pendant 5 minutes et ensuite filtré. La substance solide est lavée avec de l'éthanol à 99 %, de l'éther, et séchée sous le vide sur du P2O5. De la sorte, on obtient 3,9 gr du sel désiré. Son spectre aux ultraviolets montre des maxima à
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245 m 3z ( é. = 30.400) et à 304 m p Cl = 28.100) pour une solution de NaOH 0,1 n aqueuse fraîchement préparée.
Des solutions aqueuses de sels, par exemple des sels de potas- sium ou des sels de diéthanolamine, sont rapidement hydrolysées, la pé- riode de demi-vie à un pH de 7,2 et à 37 C étant de 15 minutes dans le cas de ces sels. De la sorte, l'hormone stéroïde en question, par exem- ple de 1''hydrocortisone sera libérée. Lorsque des solutions de ces sels
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dissous dans un petit volume d'eau sont injectées par voie intraveineuse, l'hydrocortisone ou, d'une façon générale, le corticoïde compris dans le xanthogénate seront libérés dans le sang après une courte période de temps.
REVENDICATIONS.
1. Procédé de production en partant de corticoïdes, qui sont des 21-hydroxyprégnènes ou 21-hydroxyprégnadiènes, de dérivés à activité cor- ticoïde qui sont plus facilement solubles dans l'eau et les bases que ne le sont les corticoïdes eux-mêmes, caractérisé en ce que le groupe -0-CS-SH- est introduit dans la position 21 desdits corticoïdes pour former des aci- des xanthogéniques ou des xanthogénates comprenant le résidu alcoolique du stéroïde en question.