BE562852A - - Google Patents

Description

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   Dans son brevet n  550.590 du 25 août 1956, la so- ciété demanderesse a décrit un procédé de préparation de nouveaux dérivés acylés d'hormones stéroïdes de formule générale 1 : 
 EMI1.1 
 dans laquelle R représente un radical alcoyle et R' le radical 

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 d'une'hormone stéroïde. Le procédé consiste à faire réagir le chlorure d'acide d'un hémiester hexahydrotéréphtalique II 
 EMI2.1 
 sur l'hydroxyle du stéroide en présence d'une base tertiaire, tel- le que la pyridine, la méthyléthylpyridine ou la triéthylamine, etc., en opérant à la température ordinaire ou à chaud en présen- ce ou absence d'un solvant inerte.

   Après une première purifica- tion par reprise dans un solvant non miscible à l'eau et lavage consécutif par des agents acides, alcalins et à l'eau, le produit réactionnel est purifié par cristallisation ou chromatographie. 



   L'objet de la présente invention est la préparation du trans-hexahydrotéréphtalate de n-butyle et de 19-nor-testosté- rone selon le procédé de la demande principale, ce composé excel- lant à la fois par son activité prolongée ainsi que par une bonne solubilité dans l'huile. Le nouveau dérivé présente par conséquent un grand intérêt, puisqu'il permet, grâce à son action prolongée de diminuer les quantités de 19-nor-testostérone à administrer, cette hormone étant d'un accès assez onéreux. Le nouveau dérivé peut être employé en solution dans les huiles végétales neutres, additionnées ou non d'un glycol ou en solution dans d'autres sol- vants injectables. Les concentrations variables ne sont limitées que par les solubilités.

   Le nouveau dérivé peut être également employé sous forme d'un gel thixotropique qu'on obtient en ajou- tant à sa solution huileuse du   mcnostéarate   ou du 2-éthylhexanoate d'aluminium. On peut encore l'administrer sous forme de suspension aqueuse microcristalline ou d'émulsion dans l'eau ou de solution dans un tiers solvant en présence d'un agent émulsionnant neutre et non irritant. Ces préparations sont réalisées par les procédés connus. 

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   L'exemple suivant illustre l'invention sans toute- fois la limiter. On peut faire varier la nature des solvants em- ployés ou celle de la base tertiaire employée pour effectuer la condensation, ou encore la température réactionnelle sans s'éloi- gner pour cela du cadre de l'invention. 



    EXEMPLE.   Préparation du trans-hexahydrotéréphtalate de n-butyle et de 19-nor-testostérone. 
 EMI3.1 
 



   2,03 g de 19-nor-testostérone (F.   123-124 )   sont dissous dans 5 cm3 de pyridine. On refroidit au bain de glace et ajoute le chlorure d'acide du   trans-hémihexahydrotéréphtalate   de n-butyle (formule II, R = n-butyle), préparé selon l'exemple 1 du brevet cité plus haut au départ de 2,5 g de trans-hémihexahydro- téréphtalate de n-butyle, dissous dans 5 cm3 de benzène. Du chlor- hydrate de pyridine précipite immédiatement. On abandonne 20 heu- ' res à la température ordinaire, ajoute 30 cm3 d'eau,pour dissoudre le chlorhydrate de pyridine et décomposer l'excès de chlorure d'a- cide,et extrait-au benzène. La phase benzénique est lavée à l'aci- de chlorhydrique dilué, à l'eau, au bicarbonate de soude,puis à l'eau et séchée finalement sur sulfate de sodium. La solution ben-. zénique est chromatographièe sur alumine.

   L'élution par du benzène additionne de 10% de son volume d'éther fournit environ 1,5 g d'un produit gommeux, lequel,après dissolution à chaud dans l'éther de pétrole (E.   )5-75 ),   cristallise par refroidissement. Après esso- rage et séchage,on obtient 0,9 g de   trans-hexahydrotéréphtalate   de n-butyle et de 19-nor-testostérone F.(capillaire) 88  Ó D = + 49  ¯ 3 (c =   0,5   %, chloroforme). Le produit est soluble dans 

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 tous les solvants organiques et dans les huiles végétales, insolu- ble dans l'eau, les acides et alcalis dilués. Le nouvel ester peut ètre recristallisé en hexane, ce qui ne change pas le point de fu- sion. 



    Analyse :   C30H4405   484,65   Calculé : 0% 74,34 H% 9,15 trouvé : 74,5 9,2 
Ce produit n'est pas décrit dans la littérature.

Claims (1)

1. R E S U M E L'invention a pour objet un procédé de préparation de trans-hexahydrotéréphtalate de n-butyle et de 19-nor-testosté- rone de formule EMI4.1 EMI4.2 remarquable nota'1ment par les caractéristiques suivantes, considë- rées séparément ou en combinaison. a- On acyle la 19-nor-testostérone par le trans- hémihexahydrotéréphtalate de n-butyle, ledit hémiester étant employé de préférence sous forme de chlorure d'acide, la condensation s'ef- fectuant à température ordinaire ou à chaud, en présence ou absen- ce d'un solvant inerte et, de préférence, en'présence d'un agent capable de fixer l'acide chlorhydrique formé, et purifie le trans- hexahydrotéréphtalate mixte obtenu par cristallisation ou chroma- tographie.

   b- L'agent de fixation d'acide chlorhydrique est une base tertiaire et notamment la pyridine. c- Le solvant inerte employé est le benzène.