Cette invention est relative aux sels des métaux alcalins et aux sels des métaux alcalino-terreux de la N1 glucuronosido-N2- isonicotinylhydrazine et aux proccdés de préparation de ces nouveaux composés utilisables en thérapeutique anti-tuberculeuse.
L'isonicotinylhydrazone de la. glucuronolactone, un compo- se apparente aux composes de cette invention a déjà été citée com- me médication antituberculeuse mais presente le défaut d'être si peu stable qu'elle se colore en cours de conservation. Les composés de la présente invention sont d'autre part suffisamment stables pour être utilisés en thérapeutique sans se colorer du tout lors de la. conservation à la température ordinaire.
Les variations de colo- ration en fonction du temps sont presentées dans les tableaux sui- vants :
<Desc/Clms Page number 3>
TABLEAU 1 : Degrés de coloration à, la température ordinaire.
EMI3.1
<tb> Substances <SEP> Apres <SEP> 3 <SEP> mois <SEP> Après <SEP> 12 <SEP> mois
<tb>
EMI3.2
Ison4cotinylhydrazone légèrement brun jaune
EMI3.3
<tb> de <SEP> la <SEP> glucuronolactone <SEP> jaune
<tb>
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> de <SEP> la <SEP> N1-
<tb>
EMI3.4
glucuronosido-lI2- incolore incolore isonicotinylhyàrs.zine
EMI3.5
<tb> Sel <SEP> de <SEP> calcium <SEP> de <SEP> la
<tb> N-glucuronosido-N- <SEP> incolore <SEP> incolore
<tb>
EMI3.6
i s ont c otinyihydrazine TABLEAU 2 :
Degrés de colora(-lion à 50 C.
EMI3.7
<tb>
Substances <SEP> Après <SEP> 10 <SEP> jours <SEP> Après <SEP> 1 <SEP> mois <SEP> 3 <SEP> mois
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Isonicotinylhydrzone <SEP> jaune <SEP> clair <SEP> brun <SEP> jaune <SEP> brun
<tb>
<tb> de <SEP> la <SEP> glucuronolactone <SEP> jaune
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> de <SEP> la <SEP> N1-
<tb>
EMI3.8
glucuronosido-N2-ison.i- incolore incolore jaune cotinylhydrazine clair Sel de calciua de la NI-glucvronosido-N2- incolore incolore jaune isonicotinyihydrszine clair Lors de le. détermination de la dose léthale 50% (LD 50),on enregistre les résultats suivants :
TABLEAU 3 :
EMI3.9
<tb> Substances <SEP> LD <SEP> 50
<tb>
EMI3.10
Hydrazide de l'acide isonicotinique 17b,0 r-ipr/.'ccg.
Isonicotinyihydrazone ce la giucuronoléictone '107,g if Sel de sodium de la iVl-glucuronosi:o-N2-isonî- 9.204,5 " cotinyihydrs.zine Sel de calcium de la Tdl-,lucuronosiâo-I2-iso-- 5.01lue4 "
EMI3.11
<tb> nicotinylhydrezine
<tb>
<Desc/Clms Page number 4>
L'activité antibiotique, déterminée par l'inhibition de la croissance de mycobactérium tuberculosis souche H37 in vitro a donné les résultats suivants : TABLEAU 4 :
EMI4.1
<tb> Substances <SEP> Facteur <SEP> maximum <SEP> de <SEP> dilu-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Substances <SEP> tion, <SEP> entraînant <SEP> l'inhi-
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> bition <SEP> de <SEP> la <SEP> croissance
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Hydrazide <SEP> de <SEP> l'acide <SEP> isonicotinique <SEP> x <SEP> 3.000.000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Isonicotinylhydrazone <SEP> de <SEP> la
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> glucuronolactone <SEP> x <SEP> 1.750.000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sel <SEP> de <SEP> sodium <SEP> de <SEP> la <SEP> Nl-glucuronosido- <SEP> 1. <SEP> 500-000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N2-isonicotinylhydrazine. <SEP> x <SEP> 1.
<SEP> 500.000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> Sel <SEP> de <SEP> calcium <SEP> de <SEP> la <SEP> Nl-glucu.ronosido- <SEP> 1. <SEP> 450-000
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb>
<tb> N2-isonicotinylhydrazine <SEP> x <SEP> 1.450.000
<tb>
Comme on peut le voir dans le tableau 3. les composés de la présente invention ne présentent qu'une toxicité extrêmement fai- ble.
Leur toxicité n'est que de 1/50e à 1/27ème de celle de l'hy- drazide de l'acide isonicotinique, et est environ un treizième à un septième de celle de l'isonicotinylhydrazone de la glucuronolactone, De plus, comme le montre le tableau 4., l'activité antibiotique des composés'de cette invention, considérés comme hydrazide de l'acide isonicotinique n'est, sur la base de 1 eurs poids moléculaires, ja- mais trop basse.
C' est pourquoi même si des quantités importantes des composés de cette invention sont administrées pendant une pério- de*prolongée, ils ne provoqueront aucune réaction secondaire et peu- vent donc être utilisés en toute sécurité mais de plus ils présen- tent le même degré d'activité antibiotique (par mole) que l'hydrazi- de de l'acide isonicotinique. Leurs résultats chimiques peuvent donc être remarquablement meilleurs que ceux obtenus ordinairement.
De plus, les avantages des composes de cette invention comme remèdes seront décrits par comparaison avec l'hydrazide de 1'
<Desc/Clms Page number 5>
acide isonicotinique et l'isonicotinylhydrazone de la glucuronolacto- ne. Premièrement, les composés de cette invention apportent un chan-. gement remarquable dans l'influence des microbes de tuberculose dans les expectorations et en aliénant une réduction de l'expectoration.
Deuxième.::lent, l'exa.nen radiographique des cavités thoraciques montre que les composés de cette invention apportent un rétablissement dans 31,8% des cas, résultat plus favorable que les 21% de rétablisse- ments obtenus avec l'isonicotinylhydrazone de la glucuronolactone et les 9,8% obtenus avec l'hydrazide de l'acide isonicotinique. Troisiè- mement, au point de vue du goût, les composés de la présente inven- point vue les composés pr'se-nte iiiven- tion n'ont pas un goût plus agréable mais ont le goût du bicarbona- te de sodium et il est donc très facile de les administrer.
Comme décrit plus haut, les sels des métaux alcalins et les sels des métaux alcalino-terreux de la N1-glucuronosido-N2- isonicotinylhydrazine, qui sont les composés de la présente inven- tion, possèdent donc des caractéristiques excellentes comme remèdes.
Ces caractéristiques favorables sont dues également à leur haut degré de pureté. Le procédé de préparation sera décrit ci-après, Lorsque l'hydrazide de l'acide isonicotinique et 'Lui sel d'un métal alcalin ou d'un métal alcalino-terreux de l'acide glucuronique sont chauffés vers 70 à 80 C dans de l'eau comme solvant, ces produits se condensent aisément et il se forme le sel d'un métal alcalin ou d'un . métal alcalino-terreux de la N1-glucuronosido-N2-isonicotinylhydrazi- ne. Ce produit est si soluble dans l'eau que ni après repos, ni après concentration.de la solution on n'observe la précipitation de cristaux.
Les auteurs de la présente invention ont cherché à utiliser des solvants organiques variés afin de faire précipiter des cris- taux en ajoutant à la solution réactionnelle, en quantité définie, un solvant organique qui ne dissout pas le produit -nais qui est par- faite-,lent miscible avec l'eau.
Des pyridines (comme la pyridine et la picoline), des cétones (comme l'acétone), des acides organiques (comme l'acide formique et l'acide acétique), des alcools aliphati- ques Inférieurs (comme le métanol et l'éthanol) ont été envisagés
<Desc/Clms Page number 6>
pour servir à cette fin. A la suite des essais qui ont été effectués, les auteurs sont arrivés à la conclusion qu'il n'y a pas d'autres solvants convenables que les alcools aliphatiques inférieurs aussi bien du point de vue du rendement et de la pureté du produit désiré que du point de vue de la possibilité de récupération industrielle du solvant;
en effet, lorsqu'on utilise un solvant acide ou basique comme, par exemple, l'acide acétique ou la pyridine, le produit dé- siré précipite à l'état coloré et ne précipite pas facilement et lorsqu'on utilise de l'acétone, on peut craindre que comme ce sol- vant peut..se, condenser avec l'hydrazide de l'acide isonicotinique utilisé comme produit de départ, le rendement ne soit inférieur à ce qu'il est lorsqu'on utilise un alcool, et comme il n'y a pas d', avantage particulier, il serait donc difficile d'utiliser industriel. lement ce solvant coûteux.
D'autre part, lorsqu'on utilise un alcool inférieur ali- phatique comme le méthanol ou l'éthanol, des cristaux de pureté éle- vée se déposent facilement. Si on règle la concentration en utili- saut une quantité définie, le rendement s'en trouvera également éle- vé. Si la concentration en alcool de la solution obtenue après addi- tion de l'alcool est inférieure à 50%, le dépôt de cristaux ne se fera que très lentement après un-repos prolongé et le rendement ne sera pas .élevé. Si la concentration est supérieure à 80%, le produit se présentera sous forme d'un gel et ne cristallisera pasmême après repos prolongé. La relation entre le rendement et la concentration en alcool est donnée ci-après.
TABLEAU 5 :
EMI6.1
<tb> Concentration <SEP> de <SEP> la <SEP> solution <SEP> alcoolique <SEP> Rendement
<tb>
<tb>
<tb> 20 <SEP> % <SEP> 30 <SEP> à <SEP> 50%
<tb>
<tb> 40% <SEP> 60%
<tb>
<tb> 50 <SEP> à <SEP> 80 <SEP> % <SEP> 80 <SEP> %
<tb>
<Desc/Clms Page number 7>
Les sels d'un dictai alcalin ou d'un métal alcalino-terreux
EMI7.1
de la N 1-glucuronosido-N -isonicotinylliydra--ine qui sont les composée de la présente invention peuvent être représentés par la formule de structure suivante :
EMI7.2
dans laquelle M représente un métal alcalin ou un métal alcalino- terreux.
La différence que présente la structure précédente par rap-
EMI7.3
port à celle de l'isonicotinylhy7razone de la glucuronolactone rési- de dans le fait que dans cette dernière, l'atome de carbone en posi- tion 6 par rapport au carboxyle de l'acide glucuronique est double- ment lié avec l'atome d'azote de l'hydrazide, sous la forme d'une base de Schiff et que le carboxyle de l'acide glucuronique est lié sous forme d'un anneau gamma lactone, tandis que dans les composés de la présente invention comme le montre la formule de structure ci- dessus, cet atome de carbone n'a qu'une simple liaison avec l'atome d'azote et forme un anneau glucuronique sous la forme pyranosique.
De tels composés ne sont pas connus, n'ont pas été cités dans la lit térature et sont donc des composés nouveaux.
Le procédé opératoire qui permet la préparation des compo- sés de cette invention sera décrit dans les exemples qui suivent.
EXEMPLE 1. -
Lorsqu'on chauffe au bain d'eau à 70 C environ 9,8 grammes
EMI7.4
d'lydrazide de l'acide isonicotiiiicue 14 gre'iluies de glucuronate de sodium et 14 cc. d'eau, en mélangeante les substances se dissolvent .rapidement et l'on obtient une solution jaune clair. Cette solution ast décolorée au moyen de charbon décolorant. Lorsque la solution
<Desc/Clms Page number 8>
EMI8.1
est mise au repos après addition de 40 cc. d' étl18.l1.0l;--'la Nl-e;luC'11J::ú- nosido-NZ-i.son:i.eotinylhrdrazine sodique se dépose sous la forme d' une poudre microcristalline blanche.
Les cristaux sont séparés par filtration, lavés avec du méthanol et séchés.
Le rendement est de 18,9 grammes.
Le sel de sodium se dissout facilement dans l'eau mais est presque insoluble dans les alcools et décompose de 140 C à 142 C.
EMI8.2
àJ 20 40 D ¯ ¯ ' 'Analyse élémentaire : (sur la base de Cl2Hl0,N3Na.2H20)
Valeur calculée N : 11,32 %
Valeur observée N : 11,37 % EXEMPLE 2. -
Lorsqu'on chauffe au bain d'eau vers 70 C - 80 C, 71 gram- mes d'hydrazide de l'acide isonicotinique, 117 grammes de glucurona- te de sodium et 120 cc. d'eau, les deux substances se dissolvent et .on obtient une solution jaune pâle. On ajoute 360 cc. de méthanol à la solution. Dans la solution encore chaude, on introduit du charbon décolorant. La solution est filtrée, mise au repos et le sel de so-
EMI8.3
diun de la N 1 -elucuronosido-N ID -isonico -binylliydrazine se dépose sous la forme de cristaux blancs.
Les cristaux sont séparés pa.r filtra- tion, lavés avec d.u méthanol et séchés.
EMI8.4
Le rendeiiieiit est de 1/$ grammes.
EXEMPLE 3. - Lorsqu'on chauffé au bain d'eau à 70 environ un mélange homogène de 17 grammes de l'hydrazide de l'acide isonicotinique, de 25 grammes de glucuronate de calcium et de 25 cc. d'eau, les substances se dissolvent immédiatement et l'on obtient une solu.tion jaune pâle. La solution est décolorée par addition de charbon déco- lorant (et filtrée). Lorsqu'on ajoute 45 cc. de méthanol à la solu-
EMI8.5
tion, le sel de calcium de la N-. -glucuronosido-Np-isonicotinyIhydra. zine se dépose sous la forme d'une poudre blanche. La poudre est séparée par filtration, lavée avec du méthanol et séchée.
<Desc/Clms Page number 9>
Le rendement est de 34,2 grammes.
Le sel calcique est aisément soluble dans l'eau mais très peu soluble dans les alcools. Il font vers 93 C et décompose vers 115 C.
EMI9.1
Analyse élémentaire: (sur la base de G1z13107ïT3Ça.2H20) Valeur calculée N : Il,41 % Valeur observée N : 11,01%
REVENDICATIONS.
EMI9.2
---------------------------- i- 1.- Les sels des métaux alcalino-terreux de la Nl-glucuro- nosido-NZ-isonicotznylh.ydrazine.
2.- Les sels des métaux alcalins de la Nl-gïucuronosido- NZ-isonicotinylhydrazine.
3. - Procédé de préparation des sels des métaux alcalins de
EMI9.3
la N1-glucuronosido-NZ-isonicotinylhydrazine, faisant l'objet de la revendication 2' caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'un métal alcalin de l'acide glucuronique avec l'hydrazide de l'acide iso- nicotinique.
4.- Procédé de préparation des sels des métaux alcalino-
EMI9.4
terreux de la N 1-glucuronosido-N 2-isonicotinyl-iydrazine., faisant le objet de la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sel d'un métal alcalino-terreux de l'acide glucuronique avec l'hy drazide de l'acide isonicotinique.
5. - Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que le sel d'un métal alcalin de l'acide glucuronique est le glucu- ronate de sodium.
EMI9.5
6.- Le sel de sodium de la ïdl-glucuronosido-NZ--i.sonicoti- nylhydrazine préparé par le procédé de la revendication 5.
7. - Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le sel de métal alcalino-terreux de l'acide glucuronique est le glucuronate de calcium.
EMI9.6
8.- Le sel de calcium de la N 1 -glticuronosido-N 2-isonicotinyllzydrazine, préparé suivant la revendication 7.
<Desc/Clms Page number 10>
9. - Procède suivant l'une ou l'autre des revendications 3 et 4, caractérisé en ce que la réaction est effectuée à une tempéra- ture de 70 C à 80 C.
10.- Procède suivant les revendications 3, 4, 5, 7, 9, caractérisé en ce que la cristallisation est effectuée par l'addi- tion d'un alcool aliphatique inférieur à la solution réactionnelle.
11.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que l'alcool aliphatique inférieur est le méthanol.
12.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que l'alcool aliphatique inférieur est l'éthanol.
13.- Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la cristallisation est effectuée par addition d'un alcool aliphatique inférieur, de telle manière que la concentration en al- cool dans la solution réactionnelle soit comprise entre 50 et 80%.