CH302834A - Procédé de préparation du pseudo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation du     pseudo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3.       Dans le brevet principal, on a décrit un  procédé de préparation d'un     1-nitrophényl-2-          aeylamido    -     propanediol    -1,3, c'est-à-dire du       pseudo-1-p        -nitrophényl    - 2 -     dichloracétamido-          propanediol-1,3,    dont l'isomère optique (1)

    ayant     un    pouvoir rotatoire négatif dans     lacé-          tate    d'éthyle est bien connu sous le nom     d6          chloramphénicol.     



  Le présent brevet a pour objet un procédé  de préparation du même composé     connu,    dont  
EMI0001.0015     
    toutes les     formes    optiques (d, 1 et dl) possè  dent des propriétés antibiotiques, particulière  ment les formes optiques (1) et (dl), et peu  vent également servir de     produits    intermé  diaires pour la préparation d'autres composés  organiques à     activité    antibiotique.  



  Le procédé selon l'invention est caracté  risé en ce qu'on soumet à une réduction sélec  tive un     pseudo-1-acyloxy-2-dichloracétamido-          propane    de formule    où R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle,  de faon à obtenir le     pseudo-1-p-nitrophényl-          2-dichloracétamido-propanediol-1,3.    Dans le  corps de départ, R' est de préférence un radi  cal alcoyle inférieur tel que méthyle ou éthyle,  et le groupe acyle peut être un     groupe    acé  tyle ou     benzoyle.     



  La réduction sélective doit être effectuée  avec un agent réducteur n'agissant ni sur le  groupe nitro ni sur le groupe     dichloracét-          amido.    De préférence, on utilise pour la ré  duction sélective l'hydrure de lithium et d'alu  minium     LiAIH4        dans    un solvant     organique     anhydre, exempt de groupes hydroxyle.

   On  peut citer comme solvants appropriés l'éther       diéthylique,    l'éther     dibutylique,    le     dioxane;    le       tétrahydrofurane,    l'éther     diméthylique    de    l'éthylène-glycol, l'éther     diéthylique    de     l'éthy-          lène-glycol,    etc.  



  La quantité     d'hydrure    de lithium et d'alu  minium utilisée pour effectuer la réduction  sélective du corps de départ dépend de la  nature des groupes présents dans la matière  première. On utilise suffisamment d'hydrure  de lithium et d'aluminium pour réagir avec  le groupe carboxyle estérifié ou non et le       groupe        acyloxy.    D'ordinaire,

   on obtient les       meilleurs        résultats        en        utilisant        entre        10        %        de          plus        et        10'%        de        moins        que        la        quantité        théori-          que    de     LiAIH4    nécessaire à la réaction.

   On  peut, si on le veut, utiliser     jusqu'à    35%  d'excès de     LiAlH4,    mais, comme on l'a indi  qué plus haut, on obtient les     meilleurs    résul-           tats    avec une quantité moindre.

   La quantité       théorique    de     LiAIH4    à utiliser pour une mole  du corps de départ peut être calculée     très     facilement au moyen du tableau suivant:  
EMI0002.0005     
  
    Groupe <SEP> présent <SEP> dans <SEP> le <SEP> dérivé <SEP> Moles <SEP> de <SEP> LiAIH4
<tb>  nitrophényle <SEP> de <SEP> la <SEP> sérine <SEP> à <SEP> utiliser
<tb>  Carboxyle <SEP> 0,75
<tb>  Ester <SEP> <B>0,5</B>       Pour effectuer la réduction, on ajoute  l'hydrure de lithium et d'aluminium au corps  de départ, de manière à éviter la présence  d'un excès initial d'agent réducteur dans le  mélange réactionnel. On obtient les meilleurs  résultats en effectuant l'addition lentement et  d'une manière telle qu'elle ne dépasse pas la  vitesse de la réaction.

   La température au  cours de la réduction n'est pas particulière  ment critique. C'est ainsi qu'on peut utiliser       des    températures atteignant 50  C ou des tem  pératures dans le voisinage de 0  C. La tem  pérature -optimum est de l'ordre de 15 à.  35  C.  



  Après achèvement de la première phase  de la réduction, on décompose le complexe  métallique formé au moyen d'eau. La quan  tité d'eau utilisée dans ce but est d'au moins  quatre moles par mole d'hydrure de lithium  et d'aluminium utilisé dans la réduction. Dans  la pratique, on utilise ordinairement plusieurs  fois la quantité     minimiuu    d'eau, -et la limite  supérieure de cette quantité n'est fixée que  par des raisons de commodité. On peut faci  liter l'isolement du produit final en ajoutant  à l'eau un acide minéral, de manière à dissou  dre les hydroxydes de lithium et d'aluminium  formés par la décomposition du complexe mé  tallique.  



  Les produits de départ utilisables sont des  substances connues.  



  L'invention est illustrée par les exemples  suivants:  <I>Exemple 1:</I>  On ajoute goutte à goutte une solution  de 2,08     g    d'hydrure de lithium et d'aluminium  dans 100     cm3    d'éther anhydre, en agitant, à  une solution de 19,7 g de (1)-yrN-diehlor-         acétyl-0-acétyl-p-nitrophényl-sérinate    de mé  thyle dans 2 litres d'éther anhydre, en l'espace  de 6 heures et à une température de 20  C.  L'addition terminée, on agite le mélange réac  tionnel pendant encore 6 heures et on le traite       ensuite    avec 200     cm3    d'acide chlorhydrique  <B>2N,</B> pour décomposer le complexe métallique  insoluble. On sépare ensuite la phase éthérée,  on la lave avec de l'eau et on évapore l'éther.

    On extrait la phase aqueuse au moyen de  plusieurs     portions    d'acétate d'éthyle, on réunit  les extraits, on les lave avec de l'eau et on  évapore l'acétate d'éthyle     sous    vide. On  réunit les résidus provenant de la phase  éthérée et de l'extrait d'acétate d'éthyle et  on les dissout     dans    500     cms    d'acétone. On  ajoute 500     cm3    d'une solution aqueuse 0,1.N  d'hydroxyde de sodium et on abandonne le,  mélange au repos à la température ambiante  pendant une heure. On neutralise la solution  au moyen d'acide chlorhydrique dilué et on.  évapore l'acétone sous vide.

   On alcalinise le  résidu aqueux au moyen d'une solution  d'hydroxyde de sodium et on extrait la solu  tion au moyen de plusieurs portions d'acétate  d'éthyle. On lave les extraits réunis avec de  l'eau, on sèche et on distille l'acétate d'éthyle  dans le vide pour obtenir le     (1)-y-1-p-nitro-          phényl    - 2 -     dichloracétamido    -     propanediol    -1,3       (chloramphénicol)    de formule:  
EMI0002.0023     
    Si on le désire, on peut purifier ce produit  par recristallisation au sein de     dichlorure     d'éthylène. Point de fusion:. 150-151  C;  (a)     D    = - 25  5 C dans l'acétate d'éthyle.

      <I>Exemple 2:</I>    On ajoute goutte à goutte une solution de  2,08 g d'hydrure de lithium et d'aluminium  dans 100     cm3    d'éther anhydre, en agitant, à  une solution de 22,5 g de (dl)-yrN-dichlor-           acétyl-0-benzoyl-p-nitrophényl-sérinate    de mé  thyle     dans    5 litres d'éther anhydre, en l'espace  de 6 heures et à une température de 200 C.  L'addition terminée, on agite le mélange réac  tionnel pendant 6 heures et on y ajoute en  suite lentement 200     cms    d'acide chlorhydrique  2N pour décomposer le complexe     métallique     insoluble. On sépare ensuite la phase éthérée,  on la lave avec de l'eau et on évapore l'éther.

    On extrait la phase aqueuse au moyen de plu  sieurs portions d'acétate d'éthyle, on réunit  les extraits, on les lave avec de l'eau et on  évapore l'acétate d'éthyle sous vide. On réunit  les résidus provenant de la phase éthérée et  de l'extrait d'acétate d'éthyle et on     les    dissout  dans 500     cms    d'acétone. On ajoute 500     cm3     d'une solution aqueuse 0,1N d'hydroxyde de  sodium et on abandonne le mélange au repos  à la température ambiante pendant une heure.  On neutralisé la solution au moyen d'acide  chlorhydrique dilué et on évapore l'acétone  sous vide. On     alcalinise    le résidu aqueux avec  une solution d'hydroxyde de sodium et on  extrait la solution au moyen de plusieurs por  tions d'acétate d'éthyle.

   On lave les extraits  réunis avec de l'eau, on sèche et on distille  l'acétate d'éthyle     dans    lé vide pour obtenir  le     (dl)-yp-1-p-nitrophényl-2-dichloroacétamido-          propanediol-1,3    à l'état brut. Ce produit peut  être purifié par     recristallisation    dans le di-    chlorure d'éthylène. Point de fusion: 150 à  151  C.  



  <I>Exemple 3:</I>  On ajoute goutte à goutte une solution de  2,08 g d'hydrure de lithium et d'aluminium  dans 100     em3    d'éther anhydre, en agitant, à  une solution de 18,9 g de     (1)-y-N-dichlor-          acétyl    - 0 -     acétyl    - p -     nitrophényl    -     sérine    dans.  2 litres d'éther anhydre ,en     l'espace    de 6 heures  et à une température de 200 C. L'addition  terminée, on agite le mélange réactionnel pen  dant 6 heures     ci    on le traite ensuite avec  200     cm3    d'acide chlorhydrique 2 N pour dé  composer le complexe     métallique    insoluble.

    On procède     ensuite    comme décrit dans l'exem  ple 1 .et on obtient finalement le     (1)-y-1-p-          nitrophényl    - 2-     dichloracétamido-propanediol-          1,3        (chloramphénicol)    qui peut être purifié  par recristallisation au sein de     dichlorure     d'éthylène.    Point de fusion: 150-151  C;  (a) D - -     25"5    C.

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation du pseudo-1-nitro- phényl-2-dichloracétamido-propanediol-1,3, ca ractérisé en ce qu'on soumet à une réduction sélective un pseudo-1-acyloxy=-2-dichloracét- amido-propane de formule EMI0003.0035 où R' est de l'hydrogène ou un radical alcoyle, de façon à obtenir le pseudo-1-p-nitrophényl- 2-dichloracétamido-propane-diol-1,3. SOUS-REVENDICATIONS 1.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on effectue ladite réduction sé lective à l'aide d'hydrure de lithium et d'alu minium LIA1114, en présence d'un solvant organique anhydre, exempt de groupes hydroxyle, et en ce qu'on décompose ensuite le complexe métallique formé. 2.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que la quantité d'hydrure de lithium et d'aluminium utilisée est comprise entre 10 % de moins et 10 % de plus que la quantité théoriquement nécessaire pour réagir avec les groupes du corps de départ pouvant réagir avec le LiAIH4. 3.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce que l'on opère à une température inférieure à 500 C. 4. Procédé selon la revendication et les sows-rev endications 1 et 3, caractérisé en ce qu'on opère à une température comprise entre 15 et 35 C. 5. Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise comme corps de départ un dérivé de la sérine dans lequel R' est un radical alcoyle inférieur.