BE714282A

BE714282A -

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Publication number: BE714282A
Authority: BE
Priority date: 1968-04-26
Filing date: 1968-04-26
Publication date: 1968-09-16

Description


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  "Nouveaux   stéroïdes,   leur préparation et leur utilisation" 
La présente invention est relative à de nouveaux composés qui sont des agents à action rapide contre   l'aménorrhée   ,et   plus particulièrement   à une nouvelle série de composés stéroides, ainsi qu'aux intermédiaires pour leur production, qui sont des agents de valeur dans le traitement de l'aménorrhée. En gynécologie, 

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 on a trouva désirable et à conseiller de disposer d'un médicament contre   l'aménorrhée,   à action courte et rapide. En premier lieu, avec un tel médicament, il serait possible d'obtenir un flux menstruel rapide.

   Les médicaments connus   jusqu'à   présent ,comme ayant une action progestationnelle,présentent le désavantagé qu'il faut plusieurs jours pour le début du flux menstruel. En conséquence, on a procédé des recherches pour trouver des substances actives agissant,   d'un'3     manière   physiologique   nouvelle,   pour assurer le flux   désire   dans le temps le plus court possible, la nécessité et le désir de disposer d'agents atteignant ce résultat étant bien   connus.   



   Un but principal de la présente invention est donc de procurer de nouveaux agents provoquant rapidement un flux   mens-   truel
Un autre but de la présente invention est de permettre un flux menstruel peu après l'administration de l'agent voulu,ce qui, sous d'autres rapports, présente également des avantages gynécologiques. 



   Un autre but encore de la présente invention est de pro-   curer   une nouvelle série de composés stéroides présentant les propriétés désirées mentionnées ici. 



     Un autre   but de l'invention est de procurer un procédé de   production   des nouveaux stéroides en cause. 



   Un but supplémentaire de la présente invention est de procurer de nouveaux intermédiaires pour la production des composés stéroides actifs suivant   l'invention.   



   Un autre but de la présente invention est également de procurer une nouvelle série de composés   stéroldes   qui sont   des agents   do valeur non seulement dans le treitement de   l'amé-   norrnée -et. de   l'hyperplasie     cystique   glandulaire, mais   qui   peuvent également servir   au   diagnostic   prépose   de la   grossesse.,   

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Un but de la présente invention est donc de procurer une méthode pour diagnostiquer rapidement la grossesse en utilisant les nouveaux composés stéroïdes proposés, cette méthode étant simple   .   et capable de permettre un tel diagnostic à un stade très précoce de la grossesse. 



   D'autres buts et avantages de la présente invention apparaîtront plus clairement de la description suivante. 



   L'invention concerne donc principalement des composés 
 EMI3.1 
 de la formule : ! R"CH formUle ' il c -Y R et: -es composés de la formule #.. 



  CH 3 H 3 c 1 formules   dans     lesquelles   R est choisi   dans   le groupe comprenant ss-OH et ss-Oacyle, R' est choisi dans le groupe comprenant ss-OH ss-Oacyle et =0, et R" est choisi dans le groupe comprenant ss-OH et ss-Oacyle, le acyle dans tous les cas dérivant   d'un   acide carboxylique   aliphatique   inférieur. 



   On a trouyé que,   suivant la     présente     invention,   la nou- 
 EMI3.2 
 ¯ " y s f,.m3-5-asn.a.,, C3:% s:S ;â'Fics.âr.'. que la nouvelle .lapr&gnas. r?-.m.-36L::. isorc5re..qui est s::;.;; paxtirde.Sa. 14 , 

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 intra 
 EMI4.1 
 63,2a3-diol-3-one par une transposition/moléculaire de celle-ci, ainsi que les esters de ces   composés,.constituent   des agents actifs ayant les caractéristiques désirées mentionnées antérieurement, C'est ainsi que ces composés provoquent le flux menstruel désiré de la muqueuse utérine quelques heures déjà après leur adminis-   tration.   



   Bien que le groupe hydroxyle de la position 6 de la   #4-   
 EMI4.2 
 preer.ne-6,2à-d.o?.-3-one soit dans la position 5, la question de savoir a' il est en position s   ou p   est de peu d'importance . 
 EMI4.3 
 car, après l'administration du composé de 4¯prégnène dans l'or- ganisme humain, ilse transpose par réaction biochimique en le 
 EMI4.4 
 :ço's d'alloprégnane isomère, qui a la même action que le compo- .,4 Jusqu'à prêsant, seuks des suppositions (action à effet û :=;..' .wre -voi? ci-après) ont été faites concernant le mécanisme détaillé   d'action     qui   provoque le début du flux menstruel de la 
 EMI4.5 
 ':;1';:"l::::Ç, utérine après administration des nouveaux agents suivant ., ?y6s'3nt<s invention.

   Une indication est fournie par l'observat,1;;; :1U 8,:"1 présence de progestérone, due soit à un état de gros.i':':-:'--<3 Jscit ±'1 tire administration antérie11re ou simultanée de pso'" 
 EMI4.6 
 ;'!)1;1o l'effet provoquant le fJ.1..1:g mens\..:'u01 des nouveaux ...;oet:; 0 la )zS=f..W 'k=; ihvontion ne se produit pas. 



  Pour cette raison, il est évident que les nouveaux agents 5'-'.'nt l'invention c;c'H1viennent bien poux un diagnostic précoce lr la "a'gro â.ep y-.'antagonisme mentionné it2ess1Js:. entre les nouveaux .3 r:::' lec :1qtC',:1è.S pro'g'estationnels n'ane à la supposition qui y- -'Mse avec les nC\.111.r<,aux agents de la p:GH3nt'J.: invention, on il ' ,l'ôojl 7 mq ho?Mones réelles psovoquant la menstruation.' dont l'élis" t; # f :..;ai<: été ;j!)'p8éG C w  3a 'J,.1n -srt<1,r t!;h":'pGo Ofl c3<.=irait s'oppoet" 1,:C les '':V:-::T::;ri0J provoquant 1t: '3nsr;?u):'.f.'>n8 'Sont 1!t±1ct20n peu''.. 

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    Atre   supprimée par des agents progestationnels, influencerait les   vaisseaux   capillaires juvéniles de la muqueuse utérine pour provoquer le saignement. 



   On a réalisé des essais de diagnostic de grossesse sur 7 femmes d'un age allant de   21 à   40 ans, et dont les règles étaient   excessives.   On a 'administré à chaque femme par voie intra'- 
 EMI5.1 
 veineuse 50 mgr de lester 20-hémisuccinate d'alloprégnane-20- fi-oi-3,1-dionee :zzae f::r.ar.zg.o ne .se produisait chez l'une quel- oc>:que des femmes a5:.inices éi cet o--sai La grossesse au confirmait dans chaque oati , 4,.E .61 ernt par des essais de diagnostic de grossesse i 3u.m..". sur des grenouilles. 



  S<3n'3ralcmc'f ;:n-c quntit13 ;lc 50 mgr admi;iRtx5< p:4 'ei.& itravei'ue un dosap'3 Une quantité se ong'2...'-u5 'I('.2.'l'?Ment aussi dosaco minimut!! nécessaire >.q# cTns';iii:z rj;±#:,N.#.zlei,;eiat ausxs. dos-qo minimum nécezsai=-e âii#:.:: lu ?>J#t =::zï -cpo.tdaat lossai 'se diagnostic de i,":g3'".'"" .; .cr:. gias lii;1:: = inc s e ; .,r .. - ^a -3 50 Mgr do l'agent de diagnostic ut2.1is #;;:1.=;<nt la. présente invention et, suivant le" vaü m d.>e:.wo.:

   , àijutr*< dosages peuvent etre employés , {as dosaces se situant zàné=-nleraens= " dans la gamme de 50 mgr d 75 MÇIF. üne autre   sphère     d'utilisation   des agents nouveaux   sui-.,   
 EMI5.2 
 -;,:.:-z .e. pressais invention est le traitement de l'hyperplasie      glandulaire dans laquelle les nouveaux agents de l'in- sont en   réalité   les   agents   de choix. 



   Les nouveaux composés de la présente invention peuvent      être produits en   utilisant   des procédés   qui, à   part les matières que 1 on traite, sont des procédés à part cela analogues de la chimie des   stéroldes.   



   Une matière de départ préférée est constituée par le 
 EMI5.3 
 composé jusqu'à prêsentinconnu formé par le p4-prgnne-3,6,20- ' triol que l'on obtient aisément en partant de la 4-prgnne-3i, ,eî.ol-20-one connue ,par réduction grâce à de l'hydrure de lu-   thium   et d'aluminium, du borohydrure de sodium ou d'autres agents 

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 EMI6.1 
 convenables de réduction. Par l'oxydation sélective du groupe hy- 
 EMI6.2 
 drxyle de la position 3 du 4¯prégnène-3,6,2otriol en utili- 
 EMI6.3 
 sant des connues d'oxydation, de préférence par l'emploi 
 EMI6.4 
 de bioxyde de manganèse dans un solvant qui est inerte pour l'agent d'oxydation, on obtient la fi4¯prégnène-6B,20B-diol-3-one.

   En même temps, on obticn-- , à cause d'une transposition partielle du produit d'oxydatic'n primaire, une quantité considérable d'alloprégnaPar rccristallisaticn du produit d'oxydation brut , la A 4 -p:."<.'ne"'Sp20p-ëiol'='3-ona prcduit'?. :1 't-;l3t quo part i e 1 1 1x:; n t = ;:; ?.Eo (c=nvP i.ro n 20%) i ' /Etja c pus" Si at 1<? .:lGJire, la l14"'p:r>5gnt::nc-6Bc20f::=dio183-one pure pe=i;t ensuite.. <fl 'u::s manière connie, être o1't'rtie en ;3(.tn dâriv 6;.

   P-,Ô;#i .zo>i '3'''s;'i*.' 30Rt en 8&!K'ti.''3uH' ',2G Qr::t?0" que des J':-;':o?!3 'BeLdc NrboKyliqu'sg al iphati,qi#as 1,t;férfl.evr;, pa-# oY<;rpl.c .l'acô:tat = 1,e pnopi<J:;n<t-i, 1.= ?Juty tatv ai ltl'; 3\cci11t" .>i; di>.,.;i<c;x, :,;Tijo'!.qceF =-*n%;oenablen, '-''s.?' emple 1 t!!1(!jm..ctlfate le, phosphate ZÊD-1fz les plus intéressants '3ans le domaine de In .niiiml,e 4ez t<àrozôes, on psut z7, 'ses désiré?, 1 rti 0agonir, =>j,jri,c,y.=j¯ç,igc En put-s la production due <zes 6êri'.''ës peut 19a1emnt êe.r': utilisé? pour la purification ultérieure du preduit d'oxydation brut.

   La f,t!:¯........ ;:,0 ¯I:.r-:: "Op..::;. 1¯'-'- ,.,"" pas 
 EMI6.5 
 chauffage dans un milieu alcalin ou acide peut être convertie de 
 EMI6.6 
 face!-. pratÍq\1ement quantitative en l' al1oprégnane-20B-ol-3, 6-diClne La production pure de l'al1oprégnne-20B-ol-3,6-dionc est préfé- 
 EMI6.7 
 rable, en transposant avec un alcali soit, après séparation de la 
 EMI6.8 
 A4¯prégnène-6B.20B-diol-3-one pure, le résidu de cristallisation 
 EMI6.9 
 sirupeux restant, soit l'entièreté de la masse du produit brut obtenu par l'oxydation sélective avec le bioxyde de manganèse, 
 EMI6.10 
 l'alloprégnan6--20p-ol-3-dione pure pouvant alors 5tr@ séparée d'une 
 EMI6.11 
 manière normale, par exemple par cristallisation dans le produit 

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 de transposition brut.

   Si on le désire, on peut ensuite convertir, d'une manière connue,   l'alloprégnane-20p-ol-3,6-dione   séparée en son dérivé 20ss, particulièrement en un ester ,   tel   qu'un ester   d'acide   carboxylique aliphatique inférieur, qui est intéressant      dans le domaine de la chimie des stéroïdes. 



   Les exemples suivants illustrent encore la présente in-   vention   mais ne sont nullement destinés à constituer une limitation quelconque de celle-ci. 



    EXEMPLE   1 (a) Production de la matière de départ 
 EMI7.1 
 On laisse reposer 20 r le rl-prêcnéne-3a6,dio1-20onca: à la ;cmp:ratuxr ambiante pendant 1 heure avec 1,0 gr de borohydru- ; re âe sodium dans 180 cMx3 de ôÉo;:ane aqueux 80%. On mélange eno:Wu; ^ans bzz ou: r?e dioaan :q?eu< BCfo, mê2ango en-    ',:.',.'; i"=i;cée e  orohydrure de sodium avec 50 cm3 d'acide acéti- ; que à 20%et on dilue ensuite avec de   3. 1 eau     jusqu"à   un volume de 
 EMI7.2 
 5c=o cm3 On extr-it trois fois la solution aqueuse avec du chloro-' forme, la phase   au     chloroforme   purifiée est lavée trois fois,   @aque   fois avec 300 cm3 d'eau, et finalement on dessèche sur du sulfate de sodium exempt d'eau. 



   Après   'séparation   de l'agent de séchage par filtration,      le chloroforme   est évaporé   sous vide jusqu'à siccité. Le résidu de 18,9 gr   (94,5%   de la théorie) est recristallisé   doux   fois dans de l'acétone-éther de pétrole (point d'ébullition 70-90 C), de sorte 
 EMI7.3 
 que le point de fusion du Q4-prêgnêne-3t6°,?0-dio'! obtenu est augmenté jusqu'à 185-l85,5 C. Le produit est converti en le tri- acétate pour une caractérisation supplémentaire. Le point de fu- sion est de 171,5-173  C ¯720 -5,6 . 



  (b) oxydation de la matière de départ : On secoue 2,0 gr de -prênne-3,3,2C-triol la tem- pérature ambiante pendant 40 heures avec 20 gr de bioxydc de man- 
 EMI7.4 
 qanèse dans 200 cm3 de chloroforme. Aprés repos µla solution au 

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 chloroforme surnageante est séparée par filtration et le résidu de bioxyde de manganèse est extrait à l'ébullition cinq fois avec des fractions de   100   ml de chloroforme dans chaque cas. L'extrait au chloroforme purifié est évaporé ju.squ'à siccité sous vide. Le résidu d'évaporation de 1,4 gr (70% de la théorie) est dissous dans de l'acétone et mélangé avec de 'éther de pétrole (point d'ébullition de 70-90 C)   jusqu'à   apparition d'un trouble.

   Après cristallisation,   on     rccristallise   deux fois dans de   l'acétone-éther   de pétrole (   point.¯d'ébullition   de 70-90 C) les 435 mgr obtenus 
 EMI8.1 
 (21,8%) de s$-r:égne-d.o,-,2-oae, ayant un point de fusion de 181,5-185 C, se qui e pour résultat une augmentation du point de fusion jusque. .iâr -.89 ; , . 1680 m', Le résidu qui se sépare s'oup forme d'un sirop contient des quantités considérables d''!3i,3"'â! :  'ß-.d^ i''. ^?â'¯re de la. 1-garégn?::a-,--dioz.:-3-od e supplémentaire. 



  EXEMPLE 2 Transposition de Q-pré.-rérsr,2t3 dir:pâ--one pure On mélange la solution de 50 mgr de ti--pregnène-3-onelJ,.3,E3^dl dans 10 cm3 de méthanol, avec 0,5 gr d'hydroxyde de potassium dissous dans 2 cm3 d'eau,   et     on   fait bouillir au reflux pendant 1 heure.

   Après refroidissement ,on neutralise la solution avec de l'acide acétique dilué, on extrait trois fois avec du chloroforme, on lave les extraits au'chloroforme purifiés avec de l'eau, on sèche avec du sulfate de sodium exempt d'eau et, après filtration du solvant ,on évapore dans le vide jusqu'à siccité. 
 EMI8.2 
 L'alloFrégnane-20,-ol-3,6-dione brute ainsi obtenue en un rendement de 41,3 mgr (82,6% de la théorie) est recristall4-sAe deux fois dans de l'acétone-éther de pétrole (point d'ébulli.tion de 70-90C:CL et cn a trouvé qu'elle a \.m point de fusion de 232-236"C:

   (t max =1'714 -1 cm , 

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 EXEMPLE 3 
Transposition du résidu de cristallisation 
On   dissout   1,2 gr du résidu de cristallisation sirupeux obtenu suivant l'exemple 1 (b) dans 200 cm3 de méthanol, on   mélange/        avec 1,4 gr d'hydroxyde de potassium dans 40 cm3 d'eau, et on   fait   bouillir au reflux pendant 1 heure. Ensuite, on traite encore le mélange de réaction   d'une   manière analogue à celle de l'exemple 2, et on obtient ainsi un supplément de 0,765   gr   (68% de la théorie) 
 EMI9.1 
 d'alloprégnane-2op-ol-3,6-dione. 



  EXEMPLE 4 on chauffe au reflux pendant 3 heures et demie 3,0 gr de 
 EMI9.2 
 5r.-prgnane-2C-o.-3. d.ne avec 3.cà gr d'anhydride d'acide succi-'   nique,   1,0 gr   6'acide   succinique et 8,0 cm3 de pyridine. Ensuite, on déverse le mélange de réaction dans de/l'eau glacée sous agita- tion, le produit   séparé   est essoré,   lave à   l'eau et séché. Le 
 EMI9.3 
 2a;risucciamc de 5-prgraano-2t7Q-o.-3,f-dïone ainsi obtenu , après recristallisation dans de l'acétate d'éthyle, fond à 227,5- 
 EMI9.4 
 230'C.

   La production est de 2,3 gr, Une nouvelle recristalliJ4%ion j      a pour résultat   une   augmentation du point de fusion jusqu'à 228,5- 
 EMI9.5 
 230"C z-26 19  ciici3 L'hémisuccinate se dissout dans l'eau avec du carbonate dc sodium, avec formation du sel de sodium de . hmisuecinate. De ) maniâre analogue, on obtient le sol de méthyl glucamine à partir de l'hémisussinatc avec de la méthyl glucaminea EXEMPLE 5 On chauffe 5,0 gr de 5a-prôqnane-?o$-ol-3,6-dione pen- dant 4 heures   au   bain-marié bouillant , avec 12 cm3 d'anhydride   d'acide     propionique   dans 20 cm3 de pyridine.

   On agite alors le produit de   réaction   dans de l'eau glacée et on poursuit   l'agita-   tion pendant deux heures supplémentaires.Après que-le précipité a été essoré, il est lavé à l'eau,   séché   et ensuite   recristallidé.   
 EMI9.6 
 dans ;?u méthanol. Le 20-propionate de 5a-prégnane-20p-ol-3,6-dione 

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 ainsi obtenu fond à 197-199 C, Après une nouvelle recristallisation, la substance montre un point de fusion de 200-200,5 C; {=[aD26=18  (CHCl3). 



   Il sera évident que l'invention n'est nullement limitée aux détails donnés ci-dessus car de nombreuses variantes et modifications peuvent être envisagées sans sortir pour autant du cadre du présent brevet. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims

REVENDICATIONS 1. Un composé choisi dans le groupe comprenant les com- EMI10.1 cii, posés de la formule : R"-CH CH R' et 1 C3 f."ompos6c, {20 la formule : H3 CH iâ =kï 1 H formules dans lesquelles R est choisi dans le groupe comprenant ss-OH et ss-Oacyle, R' est choisi dans le groupe comprenant ss-OH, ss-oacyle et =0, et R" est choisi dans le groupe comprenant p-OH et ss-Oacyle, le radical Oacyle étant choisi dans tous les cas dans <Desc/Clms Page number 11> le groupe comprenant l'acétate, le propionate, le butyrate, le succinate, l'hémisulfate et le phosphate. EMI11.1 2. La A -prégnene-6p,20p-diol-3-one.

3. Le 20-ester de à 4 ¯prégnène-65,20p-diol-3-one, dans lequel l'ester est choisi dansée groupe comprenant l'acétate, le propionate, le butyrate, le succinate, l'hémisulfate et le phospha-- : te. EMI11.2

4. Le 20-acétate de A prégnna-6(3,20-dipl-3-one.. 5. i, allcprâena.ne-203-03-3 , 6-â ione.

6. Le 20-ester d'alloprégnane-20p-ol-3,6-dione , dans lequel l'ester est choisi dans le groupe comprenant l'acétate, le propionate, le butyrate, le succinate, l'hémisulfate et le phosphate. EMI11.3

7. Le 20..acétate d'alloprégnane20P-ol-3,6-dione.

3. Le ?roc4é comprenant la réduction de 64¯prégnènea.,w-3iol-20-oFe grace à un agent réducteur choisi dansée groupe comprenant . Âtjda9.axe cie lithium et d'aluminium et le borohydrure .4 do sodium, pour former ainsi. le -prnêne-3t 6, 203-trio3., et 1 o:ydatian de c-1.;:.wë. gsâse à du bioxyde de manganèse pour provc'quo? l'oxyda.t5.on zJl=,ct;1,vi du groupe hydroxyle de la position 3, en formant ainsi la , g -prvgnerq,203-disl-9-one et 1?alloprégra?e203-0.-3, -d,ca é isomère, 9.

Le prosêdê comprenant l'oxydation de A-pxdgn3ne-3, .20i;-tr:.ol grâce 2 du bioxyde de manganèse pour provoquer l'oxy- dation sélective du groupe hydroxyle de la position 3, en formant EMI11.4 ainsi la 6 pr,nrne-iâ??03-rxi.o.--one et La7.loprgriane-20-el- 3,6-dione isomère, et le traitement de la G4-prëgnne 63.20-c3io1- 3-one dans un milieu alcalin ou acide pour la convertir en l'allo- prégnane-20P-ol-3,6-dione isomère. EMI11.5

10. Le procédé qui comprend l'oxydatiorqie 4¯prgn ne- 3(3, , 20-tiol grace à du bioxyde de manganèse pour provoquer <Desc/Clms Page number 12> l'oxydation sélective du groupe hydroxyle de la position 3, en EMI12.1 formant ainsi la À4¯prégnène-6,20-diol-3-one et l'alloprégnane- 2op-ol-3,6-dione isomère,et le traitement de cette #4-prégnène- EMI12.2 6t20B-diol-3-one avec un hydroxyde alcalin alcoolique ae manière à la convertir en l'al1oprégnane-20ol-3t6-dione. Il.

Le procédé qui comprend l'oxydation de #4-prégnène- EMI12.3 3B,6,2o-triol grâce à du bioxyde de manganèse pour provoquer l'oxydation sélective du groupe hydroxyle à'la position 3, en for- EMI12.4 mant ainsi une masse de réaction contenant de la 4¯prégnène-61 20p-di6l-3-one et 3-%alioprégnane-20p-ol-3,6-àione isomère, la cristallisation de la Masse de réaction .pour séparer ainsi ladite &4 -prégnèna-6,20-diol-3-one et ladite alloprégnane-20P-ol-3,6l'une de l'autre, et le traitement de cette t:. --prégnène-6f3, 2C-diol-3-Dne ans un milieu alcalin ou acide pour la convertir cn 1.11oprégnnc20B-ol-3,6-dione isomère.

12. 2 e &;>-hàraisuccinate àe 5s-'prëgnane-20p-ol-3,6-dione.

?,3. 1;% 20-propionate de 5s-prëgnane-20-ol-3,6-c}ione.

14. ''rosédê ci traitesteHi <3 l"s.!aênoryhée et, de 1,'hj;perg;'Li:sIne mystique gh'\nc3.ula1:t;"s. qui flci;#iste à adminîstrer Éi une a': 'jnts 30uffr.?l1,t d'un ital tat. une quantité efficace éj'!UD cÓmpo....

1 dâzini par la s'evendisation 1 ait/ou eyqve décrit ci- deoses.

15. Une méthode pour le diagnostic de la grossesse, EMI12.5 <zi:.; j..'.nsiste a administrer à une patiente pouvant être enceinte, une quantité efficace d'un composé tel que défini par la revendieation l ,de sorte que, si la patiente n'est pas enceinte, un EMI12.6 in4-n - .-uel est produit, tandis que si la patiente est ",:u1.cei'1.'te: avcun flux ne se produit.

16. Procédé de diagnostic de la grossesse, qui consiste à administrer -,ne patiente pouvant ètre enceinte, une quan- EMI12.7 eff,-cace de # fi-prégn-àne-5[3j20[1-diol,-3..oiie, ou une quantité <Desc/Clms Page number 13> EMI13.1 efficace de 20-ester de G-p;dnns6,20-diol--ans. dans lequel l'ester est choisi dans le groupe compronant l'acétate, le propio- natoe, le butyrate, le succinatc, l'hémisulfate et 10 phosphate, par exemple le 20-acétate de l1-prôgnnoM6(3, 20-dioJ 3-ant, ou une quantité efficace d alloprgnana-2ap-ol-3rf-d3.one ,ou une 1 quantité efficace de 20-ester d'alloprdgnane-20(3-ol-3,f-d.s;

e, , dans lequel l'ester est choisi dans le groupe comprenant l'acétate, EMI13.2 le propionate. le butyrate, le succinate, l'h6misulfato et 1'3 phosphate, par exemple le 20-acétate d'a7.,opxbgnane-2001,-,tadione, ou 'une quantité efficace de 20-hêmisuccinate de 5a-pr6- , 9nane-20-ol-3,6-dione, ou encore d'une quantité efficace de 20- propionate de 5u-prëgnane-2o-ol-3,C-dians, de sorte que dans 1 le cas de l'administration d'un produit de ce genre, si la pa- tiente n'est pas enceinte, un flux menstruel se produit, tandis que, si la patiente est enceinte, aucun flux ne se présente.

,17. Les composés nouveaux, leur préparation et lour utilisation, tels que décrits ci-dessus,, notamment dans les exemples donnés.