BE720664A

BE720664A -

Info

Publication number: BE720664A
Authority: BE
Priority date: 1968-09-11
Filing date: 1968-09-11
Publication date: 1969-02-17

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 
 EMI1.1 
 gàg#1 a' iNvzxiiox, La présente invention concerne un procède de pré- 
 EMI1.2 
 paration des nouvelles Nl-benzènesulfonyl-Na-/l,4-th1alano/- urées avant la formule générale 1 
 EMI1.3 
 R1 signifie dans cette formule générale I soit un atome d'hy-   drogène,   soit un atome d'halogène - notamment du brome, du   @   chlore -, soit un reste d'alcoyle possédant 1-4 atomes de carbone, soit un groupement amino-; R2 et R3= soit les mêmes, soit différents - y signifient soit un atome d'hydrogène, soit 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 un reste d'alcoyle possédant 1-4 atomes de carbone; ! y   signi-   fie un nombre entier de 0 à 2. 



   Les composés ayant la formule générale I amènent un abaissement particulier du niveau du sucre du sang des animaux de laboratoire - si on leur administre ces substances per os. Quelques uns parmi ces composes * contrairement à d'autres substances connues et possédant une activité hypo-   glycémique -   exercent un effet très prolongé et sont relati-   vément   peu toxiques, de sorte qu'ils font leur preuve à titre de remèdes contre le diabète sucrée applicables per os. 



   Conformément à la présente invention on prépare les composés ayant la formule générale I, de sorte qu'on condense un composé ayant la formule générale II 
 EMI2.1 
 avec un composé ayant la formule gênerait III 
 EMI2.2 
   R   signifie dans la formule générale II soit le même élément que dans la formule générale I, soit un reste qu'on peut transformer en   groupement   amino - notamment ou bien un groupement acétamido - ou bien un groupement nitro-; R4 y signifie 
 EMI2.3 
 un groupement soit -NH2# soit -NCO soit -SHOOOCH3 soit -NHOOO02H5, 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 R2,   R   et n dans la formule générale III ont la même signi-   tication   que dans la formule générale I;

   R5 y signifie soit un atome d'hydrogène, soit un groupement -COOCH3, soit un groupement -COOC2H5,
Si n signifie   0/zéro/   dans la formule générale III, on soumet éventuellement le produit obtenu à l'oxydation. 



   En considérant le procédé de préparation au point de vue de la nature des composants premiers, on peut obtenir les composés ayant la formule générale I des façons suivantes 1) par la réaction du   benzènesulfonylisocyanate   correspondant/ayant la formule générale II où R1 a la même signification que dans la formule générale I et R4 y signifie un groupement   -NCO/   avec le   4-amino-l,4-thiazane/ayant   la formule générale III où R2,   R, n   ont la même signification que dans la formule générale I et R5 y signifie un atome d'hydrogène/.   Etant   donné qu'il   s'agit   d'une réaction exothermique, il est utile de l'effectuer dans le milieu d'un dissolvant organique - notamment d'éther d'éthyle, de dioxane, d'acétonitrile et similaires;

   on ajoute goutte-à-goutte la solution du   benzènesulfonylisocyanate   choisi à la solution de 4-amino- 1,4-thiazane en refroidissant. On obtient le produit demandé soit en l'éliminant du milieu réactionnel, soit en l'isolant par évaporation du dissolvant. 



  2) par la réaction d'ester de méthyle ou d'ester d'éthyle d'acide   benzénesulfonylcarbamique/   ayant la formule générale II où 41 a la même signification que dans la formule générale I et R4 signifie un groupement   -NHCOOCH3   ou -NHCOOC2H5/ avec le   4-amino-l,4-thiazane/   ayant la formule générale III où R2' R3 et n ont la même signification que dans la formule générale I et R5 y signifie un atome d'hydrogène/. Dans ce cas la réaction 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 parcourt beaucoup plus lentement et en règle générale il faut l'accélérer par chauffage du mélange réactionnel dans un dissolvant approprié - notamment dans l'alcool de   méthy-   le, dans l'alcool d'éthyle et similaires.

   Pour la plupart des cas c'est à chaud que le produit obtenu s'élimine du mélange réactionnel. 



  3) par la condensation de   benzènesulfonamide/ayant   la,formule générale II, où R1 signifie soit le même élément que dans la formule générale I, soit un reste qu'on peut transformer en groupement   amino- -   notamment, soit un groupement acétamido- ,soit un groupement nitro- et R4 y signifie un groupement -NH/ avec le N-/1,4-thiazanouréthane/ayant la formule générale III où R2,   R   et n ont la même signification que dans la formule générale I et R5 y signifie soit un groupement   -COOCH,   soit -COOC2H5, Dans certains cas il est avantageux d'effectuer cette réaction dans le milieu d'alcool de méthyle ou d'éthyle à la température du point d'ébullition du mélange réactionnel.

     C'est   par le refroidis  sement du mélange réactionnel qu'on élimine le produit demandé. L'alternative qu'on vient de mentionner est appropriée avant tout pour la synthèse des N1-/p-aminobenzènesulfonyl/-N2-1,4-thiazano.-urées, étant donné qu'on part ici de   p-acétamidobenzènesultonamide   qui est facilement   acces-     sible.   On saponifie ensuite le p-acétamidobenzènesulfonyldérivé obtenu/ayant la formule générale I où R1 signifie un groupement acétamido/ afin d'obtenir la substance finale demandée/ ayant la formule générale I, où R1 signifie un groupement amino-/. 



   Si on fait usage à titre de matière première d'un dérivé de nitrobenzènesulfonyl-/ ayant la formule générale II 

 <Desc/Clms Page number 5> 

 où R1 signifie un groupement nitro-/ on réduit la   Nl-/nitro-   
 EMI5.1 
 benzénosulfony1/- -NZ/3,4th.azano/-ura d'une façon cou- rante - par exemple par hydrogénation catalytique ou à l'aide de fer dans le milieu acide afin d'obtenir le dérivé amino- correspondant/ ayant la formule générale I où R1 signifie un groupement amino-/. 



   Si on veut obtenir le dérivé ayant la formule géné- rale I, où n signifie soit 1, soit 2, on soumet les composés ayant la formule générale I où n signifie 0/zéro/ à l'oxyda- tion à l'aide d'agents appropriés d'oxydation - notamment à l'aide de l'eau oxygénée, des biacides et similaires. Aussi, est-il possible, déjà au cours de la réaction du type soit 1, soit 2, de faire usage   d'un   composé ayant la formule générale III, où n signifie soit 1, soit 2. 



   Les détails du procédé   conforme à   la présente in- vention ressortent des exemples qui suivent et qui pourtant ne sont pas limitatifs. 



   Exemples de procédure. 



  Exemple 1. 



     C'est   à la solution de 11,8 gr de   4-amino-l,4-   thiazane dans 150 ml d'éther anhydre qu'on ajoute goutte- à-goutte au cours de 30 minutes la solution de 20,5 gr de   benzènesulfonylisocyanate   dans 150 ml d'éther anhydre en agitant et en refroidissant du dehors afin de maintenir la température sous 0 C. Puis on continue d'agiter encore pendant une heure, on évapore l'éther et on fait recristall-   liser   le résidu dans l'alcool d'éthyle. On obtient la N1- 
 EMI5.2 
 benzénesulfonyl-N-/1,4-thiaiano/-urée. Point de fusion : 206 - 209 C 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 Exemple 2. 



     C'est   à la solution de 132 gr de   4-amino-2-   
 EMI6.1 
 mtSthyle-l,4-thiazane dans 150 ml d'éther anhydre qu'on ajoute   goutte-à-goutte   la solution de 20,5 gr de benzènesulfonylisocyanate dans 150 ml d'éther anhydre en agitant. 



  On maintient la température du mélange réactionnel sous 0 C par refroidissement du dehors. Puis on continue d'agiter à la même température encore pendant une heure.   C'est   par évaporation d'éther et par recristallisation du résidu 
 EMI6.2 
 dans l'alcool d'éthyle qu'on obtient la Na-benzènesulfonylN-,/2-mthyheal'd-thiaano%.-ura. Point de fusion : d lÈ-1 9 
Exemple 3 
On chauffe le mélange de 24,3 gr du   p-toluènesul-     @   
 EMI6.3 
 fonylcarbamate d'éthyle et de 23,5 gr de 4-amino..l,,-.thiazana dans 150 ml d'alcool d'éthyle pendant 3 heures jusqu'à l'ébullition sous réfrigérant à reflux. On essore la   Ni-1   
 EMI6.4 
 p-toluènosulfonyl/- -N2-/1,4-thiazano/-urée éliminée après refroidissement du mélange réactionnel et on la recristallise dans l'alcool d'éthyle.

   Point de fusion :   210 -   212 C, Exemple 4. 



   On chauffe la solution de 26,3 gr du p-chlorben- 
 EMI6.5 
 zôneaulfonylcarbamate d'éthyle et de 23,5 gr du 4-amino- 1,4-thiazane dans 100   ml   d'alcool d'éthyle pendant 4 heures sous réfrigérant à reflux jusqu'à l'ébullition. Otent par 
 EMI6.6 
 refroidissement que la Idl-/p-ch3orbsnnaau3.fonyl/-N2-/l,t¯   thiazano/-urée   brute s'élimine du mélange réactionnel. On 
 EMI6.7 
 la purifie par recristallisation dans l'alcool 4'éthyle. Point de fusion :222 - 224 C. Exemple 5. 
 EMI6.8 
 



  On chauffe le mélange de ?"d gr du p-nitrobenzénosulfonylcarbamate d'éthyle, de z4 gr du %-amino-2-méthyle- 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
 EMI7.1 
 1.4-thiasane et de 150 ml d'alccol d'éthyle pendant 2 heures sous réfrigérant à reflux jusqu'à l'ébullition. On essore la N-/p-ni%robeniénesulfonyl/-N-/2-mé%hyle-1,Y- thiazano/-urée éliminée et on la lave dans l'alcool d'éthyle. Puis on soumet 10,0 gr de ce produit à la   réduc-   tion catalytique en présence de Pd-C afin d'obtenir la N1-/ 
 EMI7.2 
 p-am1nobenzènesulfony1/-N2- -/2..mEthyle1,.thiazano/-uréa qui fond à   215 21600/décomposition/.   



    Exemple 6.    



   On chauffe le mélange de 21,4gr du   p-acétamido-   
 EMI7.3 
 benzènesulfonamide et de 10,0 gr du /l,4-thiazanyl-4/- carbamate d'éthyle dans 200   ml   d'alcool d'éthyle pendant 3 heures sous réfrigérant à reflux jusqu'à l'ébullition. 
 EMI7.4 
 



  On obtient la Nl-/p-acbtami.dobensbne3ulfonyl/NZ-/1,, thiazanv-urée ayant son point de fusion à 227-22$OC. Puis on la soumet à la désacétylation par l'hydrolyse acide.   On   chauffe   23, 5   gr de cette substance avec 90 ml de 4N-HCI au bain-marie bouillant pendant 4 heures. Puis on alcalinise le mélange réactionnel à l'aide de la soude. Enfin on sau- 
 EMI7.5 
 met la Nl/paminobenzënesulfonyl/-N2/ltthiazano/.cr'je éliminée à la recristallisation dans l'alcool   d'éthyle.   
 EMI7.6 
 Point de fusion de la substance pure : 19i19 C/dEcopo-   aition/.   exemple 7. 
 EMI7.7 
 



  C'est à la suspension de 3,3 gr de la Nl./p.toluènesulfonyl/- -N2-/2-méthyle1"h-thiazano/-urEe en 20 ml de l'acide acétique glacé et en 4 ml de ltecétanhydride qu'on ajoute goutte-à-goutte 2,5 ml de l'eau oxygénée à concentration de 30 pour cent - en agitant et à la température de 20 - 30 C, Puis on continue d'agiter encore pendant 5 heures. 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 



  Enfin on laisse cristalliser le mélange   réactionnel   en repos. 



    C'est   après quelques jours qu'on essore la N1-/p-toluènesulfonyl/-N2-/1,1-dioxy-2-méthyle-1,4-thiazano/-urée éliminée.

Claims

On la soumet à la recristallisation dans l'alcool d'éthle à concentration de 50 pour cent. Point de .fusion de la substance pure : 229-229*0/décomposition/0 RESUME.

1) Procédé de préparation de nouvelles Ni -benzène sulfonyl- -N2-/1,4-thiazano-urées ayant la formule générale 1 EMI8.1 R1 signifie dans cette formule générale 1 soit un atome d'hydrogène, soit un atome d'halogène - notamment du brome, du chlore - soit un reste d'alcoyle possédant 1-4 atomes de carbone, soit un groupement amino-; R2, R3- Boit les mêmes, soit différente - signifient soit un atome d'hydrogène, soit un reste d'alcoyle possédant 1-4 atomes de carbone;

n y signifie un nombre entier de 0 à 2, ce procédé est caractérise en ce qu'on condense le composé ayant la formule générale II EMI8.2 avec un composé ayant la formule générale III EMI8.3 <Desc/Clms Page number 9> EMI9.1 R, signifie dans la formule générale II soit le même élément EMI9.2 que dans la formule générale I, soit un reste qu'on peut transformer en groupement amino- - notamment, ou bien un EMI9.3 groupement acétamido - ou bien un groupement nitro-; R4 y signifie soit un groupement d1- soit un groupement -NCO,, soi un groupement -KHODOCH3# soit un groupement uNHCOOC2H; .

R2$ R3 eta dans la formule générale III ont la même signification que dans la formula générale Zo 115 y signifie soit atome d'hydrogène, soit un groupement ...coot.m3 soit un groupement -co002H;a si n signifie a/zéro/ dans la formule gêné'rale Ill, on soumet ventue.L9merat le produit obtenu à l'oxy- EMI9.4 dation. EMI9.5

2) La Nl-bonzànesultonYl-N2/l.4Qthiazano/urée.

3)' La NZbenznesulfony.5/mthrie.llthi aarro EMI9.6 urée. EMI9.7 h) La Nhrptolusnescai'orr,/5'1,thiazancu.re. 5 La Nl-/p-chlorbenzèneaul.i'oll/,f/l-thiazano/- EMI9.8 urée. EMI9.9 6) La N.-/p-aminobenznaulfoal/Nmm6txo.pl thiazano/ urée.

7) La NZ P aeinobenz8nsa..fny'é,h ,.thitxa.no/ EMI9.10 urée. EMI9.11 S) La Ni-/ -toiuéne>ulfonyi/-x-/i,i-dioxy-2-méthyie- EMI9.12 1.4-thiazano/-urée.