BE454253A - Procédé de préparation d'amines aromatiques grasses - Google Patents

Description

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  "Procédé de fabrication d'amines   aliphato-aromatiques".   



   Dans la demande de brevet 348.844 se trouvent décrites des amines aliphato-aromatiques secondaires et tertiaires de la formule 
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 ayant un effet analgésique. Dans cette formule R1 et   R   peuvent être des groupes alooyliques ou alcoyléniques non ramifiés ou ramifiés et R3 de l'hydrogène ou un groupe alcoylique ou alcoylé- nique non ramifié ou ramifié.

   En outre, en dehors des deux groupes hydroxyle liés à l'un des noyaux benzéniques, aucun   hydroxyle   supplémentaire ne peut être lié à ce noyau benzénique,et l'autre noyau benzénique peut tout au plus porter un seul groupe hydroxyle libre (ouvert), et enfin la somme des atomes de carbone contenus dans R1 et R2 doit être de quatre au minimum dans le cas où le composé ne contient que les deux groupes hydroxyle libres sur l'un des noyaux benzéniques, et de six au minimum Sans le cas où l'autre noyau benzénique porte encore un groupe hydroxyle libre supplémentaire.

   En dehors des groupes   OH   portés par l'un des noyaux benzéniques et de l'éventuel groupe OH supplémentaire lié à l'autre noyau benzénique, les deux groupes benzéniques peuvent d'ailleurs porter d'autres substituants, tels que des radicaux d'hydrocarbures ou des groupes   oxyalcoyliques   ou   dioxyalcoyléniques,   ce qui peut 

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 influencer diversement l'effet analgésique par rapport à d'autres effets. 



   Or, on a constaté que des composés de la formule générale: 
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 se distinguent par de remarquables propriétés pharmacologiques, en particulier par de bons effets analgésiques. 



   Dans la formule, Ac symbolise un radical acylique, c'est-à-dire le radical R-CO d'un acide carboxylique R - COOH, et de préférence le radical d'un acide carboxylique contenant 2 à 4 atomes C, par exemple les acides acétique, propionique et butyrique ; R1,   R   et R3 symbolisent, dans la formule, des radicaux alcoyliques ou alcoyléniques non ramifiés/ou oien fermés sous la forme d'un anneau hydro-aromatique; R3 peut en outre être de l'hydrogène. La somme des atomes de carbone contenus en R1 et R2 doit alors s'y élever à 4 au moins. En outre, le noyau benzénique non substitué par des groupes oxyacyliques peut encore contenir un groupe oxyacylique AcO supplémentaire, dans lequel Ac a pareillement la signification susmentionnée. Dans ce cas, la somme des atomes de carbone contenus dans R1 et R2 doit s'élever à 6 au moins.

   Dans les deux cas, les atomes de carbone présents en R1 et R2 peuvent être répartis de n'importe quelle façon sur R1 et R2, Alors que les conditions mentionnées ci-avant sont essentielles pour les propriétés pharmacologiques des composés, la position que les deux groupes hydroxyle acylés occupent l'un par rapport à l'autre et par rapport au radical R1 est indifférente;

   de même, le radical Ac 0 se trouvant éventuellement dans le noyau benzénique peut se trouver dans une position quelconque par rapport à R2/ Enfin, outre les deux groupes oxyacyliques portés par l'un des noyaux benzéniques et éventuellement un groupe oxyacylique supplémentaire porté par l'autre noyau benzénique, ces deux noyaux benzéniques peuvent encore porter d'autres substituants, tels que des radicaux d'hydrocarbures, par exemple des groupes alcoyliques ou alcoyléniques non ramifiés ou ramifiés ou des groupes oxyalcoyliques ou dioxyalcoyléniques, ce qui peut influencer diversement les effets analgéniques par rapport aux autres effets. 



   Les composés définis ci-avant ont, par rapport aux composés à groupes hydroxyle libres décrits dans la demande de brevet 348.844, l'avantage essentiel d'une résistante beaucoup plus grande aux influences oxydantes, par exemple à l'oxygène de l'air. 



  En outre, ils ont l'avantage d'être, par suite du défaut de groupes acides, plus fortement basiques que les composés de la demande de brevet   348.844,   de sorte que leurs sels ont une réaction neutre et subissent moins facilement une hydrolyse avec apparition d'une réaction acide. 

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   La fabrication des nouveaux composés peut avoir lieu par différentes méthodes connues en elles-mêmes. 



   D'Une part, on peut acyler, par des méthodes connues en elles-mêmes, des oomposés de la formule générale qui, au lieu de tous les groupes oxyacyliques ou d'un ou deux de ceux-ci, portent des groupes hydroxyle libres. Pour autant qu'il s'agisse d'amines secondaires (R3 = H), c'est sous forme de sels que les matières premières doivent être soumises à l'acylation, afin d'éviter une acylation sur l'azote, laquelle aurait pour conséquence une perte des propriétés basiques. Pour l'aoylation, on peut employer des anhydrides carboxyliques, par exemple de l'anhydride acétique, des chlorures d'acides carboxyliques, par exemple du chlorure d'acétyle ainsi que des   cétènes.   L'acylation d'amines tertiaires peut aussi être opérée en présence de bases tertiaires de faible poids moléculaire, telles que la pyridine. 



   En outre, on peut, par des procédés connus en eux-mêmes, introduire un groupe phénylalcoylique ou phénylalcoylénique dans une amine monophénylalooylique ou monophénylalooylénique   nrimaire   ou secondaire, et dans ce cas le noyau benzénique de l'un de ces deux composants doit porter deux groupes oxyacyliques,et le noyau benzénique de l'autre composant peut éventuellement porter un troisième groupe oxyacylique.

   Ainsi on peut faire réagir d'une manière connue en soi, par exemple,des amines primaires ou secondaires substituées adéquatement avec des dérivés d'alcools substitués adéquatement, tels que les bromures ou les iodures ou bien avec les esters   alcoylsulfoniques   ou arylsulfoniques, par exemple avec les esters toluènesulfoniques, la réaction devant être exécutée à l'abri de l'humidité afin d'éviter une saponification des groupes oxyacyliques. Dans ce cas, la réaction peut être opérée avec les composants non dilués, éventuellement en présence d'un excès d'halogénure ou d'ester sulfonique ou bien dans des solvants convenables,tels que les hydrocarbures aromatiques, de préférence à température supérieure à la température ordinaire. 



   Comme dérivé d'un alcool, on peut aussi employer comme matière première une aldéhyde ou une cétone, substituée   adéquatement   faire réagir cette matière première avec des amines convenables pour la transformer en aldéhydes-ammoniaques ou en bases de Schiff et la réduire subséquemment ou simultanément, de préférence en hydrogénant   catalytiquement,,   La réaction ou transformation et l'hydrogénation sont opérées dans ce cas utilement dans l'acide acétique oristallisable ou un acide AcOH correspondnt aux radicaux AcO oomme solvant, pour exclure toute possibilité d'une saponification aux groupes ACO. 



   Enfin, on peut partir de composés de la formule générale dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène sont remplacés par un halogène en une position quelconque de la molécule, et en 

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 échangeant dans ceux-ci d'une manière connue, par exemple par hydrogénation   catalytique,le   ou les halogènes contre de   l'hydro-   gène. 



   Les composés à fabriquer conformément à l'invention sont séparés sous forme de sels avec des acides minéraux ou organiques et sont employés sous cette forme en pharmacologie. 



   EXEPLES : 
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 1.) 11 - méthyl - 2 - - ( 3'.4' - diac6to . hényl ¯L - éthY1J 
1'-   méthyl -   3'- phényl - propyl - amine. 
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 On dissout dans 25 ce d'acide acétique cristallisable, 
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 en chauffant, 2,5 g de bromhydrate de 1méthyl-2-','! dioxyphényl) - éthylj - j l'-méthyl-3'-phényl-propylJ - amine obtenu par recristallisation dans l'eau, ayant un point de fusion de 168-170  et, après addition de 25 cc d'anhydride acétique, on chauffe le'tout à 80  pendant 20 minutes dans un bain d'huile. 



  On verse ensuite le tout dans une grande quantité d'éther absolu, on sépare à la trompe le bromhydrate du composé diacétylique, qui s'est séparé par cristallisation après qu'on l'a laissé reposer   pendant quelque temps, et on le recristallise dans l'alcool absolu en ajoutant de l'éther. Le bromhydrate du composé indiqué   dans le titre de cet exemple fond à   201-202 .   
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  2.) i 1 méth 1 - (3'.4' diaoétox hén 1 - éth 1 - 1' - méthyl - 3' - hén 1 - ro 1 - amine. 



  C3-iC00-, CHS - CH - NH zig - ( CH" ) 2 - Ces l3 li cHficoo-G cH3coo-1\-, 
Dans une atmosphère d'hydrogène, on agite 3,3g de   bromhydrate de 1 - méthyl - 2 - (3',4' - diacétoxyphényl) - amine ayant un point de fusion de 148-149  dans 25 ce d'acide acétique cristallisable avec 1,5 g de benzylacétone et 0,4 g de noir de platine. 



  Après absorption de presque 1 mole d'hydrogène, l'hydrogénation s'arrête. On sépare d'avec le catalyseur en filtrant, on évapore dans le vide, on précipite par de l'éther absolu et l'on recristallise le précipité dans l'alcool absolu moyennant addition d'éther. Le bromhydrate de la base désignée dans le titre de cet exemple, ainsi obtenu, fond à 200-202 ; il   est identique au composé obtenu selon l'exemple 1.      

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  3.) 1- méthyl - 2 - (3',4;- dipropionyloxy -   phényl) -   
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 éth 1 - 1' - méthyl - 3 1 - phényl - ro 1 - amine. 
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   On dissout dans 25 cc d'acide propionique comme dans l'exemple 1, en chauffant, 2,5 g de bromhydrate   de[     l-méthyl-2-   
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 (3 t ,4 t-dio$yphényl. ) -éthyl - /l'-méthyl-3'- phényl-propyl7- amine ayant un point de fusion de   168-170    et l'on chauffe le tout avec 25 cc d'anhydride   propiônique   pendant 25 minutes à 80  dans un bain d'huile. On achève de travailler   comme   à l'exemple 1 et, par dissolution du précipité dans l'eau, précipitation de la solution aqueuse avec une solution de bicarbonate de sodium accompagnée d'un refroidissement à la glace et épuisement à l'éther, après le séchage et l'évaporation de l'éther, on obtient la base indiquée dans le titre de cet exemple, sous la forme d'une huile ne cristallisant pas. 
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  4.) 1 - méth - 2 - (31,41 - diacéto hén 1 éth 1 - benzyl-   amine.   
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 Dans une atmosphère d'hydrogène, on agite 5,0g de 
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 bromhydrate de [ 1-méthyl-S-(3',4'- diacétoxyphénîl éthyl C4t bromobenzyl ,-am.ine dans d'acide ac8'tl'q , 'd-Î'tilonné bromobenzy#,-aNine dans 50 cc d'acide acétique/additionné de\ 1,4g d'acétate de sodium et 0,5 g de palladium, jusqu'à ce que la quantité d'hydrogène calculée pour 1 mole soit absorbée et que l'hydrogénation   s'arrête.   On sépare d'avec le catalyseur en filtrant et l'on retire du filtrat, après la concentration, après l'achèvement du travail exécuté de la manière usuelle, le bromhydrate de la base indiquée dans le titre de cet exemple ou la base libre ellemême,   qui/à   son tour,

  peut être transformée en sels quelconques de la manière usuelle. 



   REVENDICATIONS. 

**ATTENTION** fin du champ DESC peut contenir debut de CLMS **.

Claims (1)

1. ----------------------------- EMI5.7 1.- Frooédé de fabrication à'aayloxy-phényl-alcoylamines à effet analgénique de la formule générale: <A o>2 - 06W - Rl - N - R2 - c6x5, it5 dans laquelle R1 et R symbolisent des radicaux alcoyliques ou alooyléniques et R de l'hydrogène, un alooyle ou un alooylène et <Desc/Clms Page number 6> Ac le radical d'un acide carboxylique ayant, de préférence, 2 à 6 atomes de carbone, dans laquelle, en outre, en dehors des deux groupes AcO portés par l'un des noyaux benzéniques, l'autre noyau benzénique peut porter au maximum un groupe AcO, mais en plus de cela d'autres substituants,

   et dans laquelle la somme des atomes de carbone contenus en R1 et F2 s'élève à quatre au minimum pour les composés dont l'un des noyaux benzéniques ne porte que deux groupes Ac 0 et à six au minimum pour les composés dont l'autre noyau benzénique porte un groupe AcO supplémentaire, ce procédé étant caractérisé soit en ce qu'on acyle sur leurs groupes OH par des méthodes connues en elles- mêmes des composés convenables à groupes OH libres, soit en ce qu'on introduit un radioal phénylal- coylique ou phénylalcoylénique d'une manière connue en soi dans une amine monophénylalcoylique ou monophénylalooylénique primaire ou secondaire, le noyau benzénique d'un de ces deux composants portant deux groupes oxyacyliques,

   cependant que le noyau benzénique de l'autre composant porte éventuellement un groupe oxyacylique supplémentaire, soit en ce que, dans des composés de la formule générale dans lesquels l'hydrogène est remplacé par un halogène, on échange le ou les atomes d'halogène contre de l'hydrogène par des méthodes connues en elles-mêmes.

   2.-A titre particulier, mais non limitatif, les modes d'exécution du procédé selon l'invention tels qu'ils sont décrits plus haut comme exemples sous 1. ) à 4.).