BRPI0610235A2 - anticorpos monoclonais humanos para morte programada 1 (pd-1) e usos de anticorpos anti-pd-1 sozinhos ou em combinação com outros imunoterapêuticos para preparação de composições farmacêuticas para tratamento do cáncer - Google Patents

anticorpos monoclonais humanos para morte programada 1 (pd-1) e usos de anticorpos anti-pd-1 sozinhos ou em combinação com outros imunoterapêuticos para preparação de composições farmacêuticas para tratamento do cáncer Download PDF

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BRPI0610235A2
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Mohan Srinivasan
Changyu Wang
Mark J Selby
Bing Chen
Josephine M Cardarelli
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Ono Pharmaceutical Co
Medarex Inc
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Abstract

A presente invenção provê anticorpos monoclonais geneticamente modificados e diferentes daqueles encontrados na natureza, particularmente anticorpos monoclonais humanos que se ligam especificamente ao PD-1 com afinidade alta. São também providas moléculas de ácido nucléico codificando os anticorpos da invenção, vetores de expressão, células hospedeiras e métodos para expressão dos anticorpos da invenção. São também providos imunoconjugados, moléculas biespecíficas e composições farmacêuticas compreendendo os anticorpos da invenção. A invenção também provê métodos para detectar PD-1, bem como métodos para tratamento de várias doenças, incluindo câncer e doenças infecciosas, usando anticorpos anti-PD-1. A presente invenção também provê métodos para emprego de uma imunoterapia de combinação, tal como, a combinação de anticorpos anti-CTLA-4 e anticorpos anti-PD-1, para tratamento de doença hiperproliferativa, tal como, câncer. A invenção também provê métodos para alterar eventos adversos relacionados ao tratamento individual com tais anticorpos. Além disso, a invenção revela usos de anticorpos Anti-PD-l sozinhos ou em combinação com outros ímunoterapêuticos para preparação de composições farmacêuticas para tratamento de câncer.

Description

"ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANOS PARA MORTEPROGRAMADA l(PD-l) E MÉTODOS PARA TRATAMENTO DO CÂNCERUSANDO ANTICORPOS ANTI-PD-1 SOZINHOS OU EM COMBINAÇÃO COMOUTROS IMUNOTERAPÊUTICOS"
Campo Técnico
A presente invenção se refere, de modo geral, àimunoterapia no tratamento de doença humana e redução doseventos adversos relacionados à mesma. Mais especificamente,a presente invenção se refere ao uso de anticorpos anti-PD-1e ao uso de imunoterapia de combinação, incluindo acombinação dos anticorpos anti-CTLA-4 e anti-PD-1 paratratar o câncer e/ou para diminuir a incidência ou grandezados eventos adversos relacionados ao tratamento com taisanticoipos de modo individual.
Antecedentes da Invenção
Morte Programada da proteína 1 (PD-1) é umelemento inibidor da familia CD28 dos receptores, que tambéminclui CD28, CTLA-4, ICOS e BTLA. O PD-1 é expresso nascélulas B ativadas, células T e células mielóides (Ágata eoutros, supra, Okazaki e outros (2002) Curr. Opin. Immunol.14: 391779-82; Bennett e outros (2003) J Immunol 170:711-8) .Os elementos iniciais da familia, CD28 e ICOS, foramdescobertos por efeitos funcionais no aumento daproliferação da célula T, seguindo-se à adição de anticorposmonoclonais (Hutloff e outros (1999) Nature 397:263-266;Hansen e outros (1980) Immunogenics 10:247-260). O PD-1 foidescoberto através da classificação para expressãodiferencial em células apoptóticas (Ishida e outros (1992)EMBO J 1_1_:3887-95). Os outros elementos da família, CTLA-4 eBTLA foram descobertos através da classificação paraexpressão diferencial em linfócitos T citotóxicos e célulasTH1, respectivamente. CD28, ICOS e CTLA-4 todas possuem umresíduo de cisteína não emparelhado permitindo ahomodimerização. Em contraste, sugere-se que PD-1 existacomo um monômero, não possuindo a característica de resíduode cisteína anão emparelhado em outros elementos da famíliaCD28.
O gene de PD-1 é uma proteína de transmembrana dotipo 1 de 55 kDa que faz parte da superfamília do gene Ig(Ágata e outros (1996) Int Immunol 8:165-12) . O PD-1 contémum motivo inibidor de tirosina imunoreceptor proximal demembrana (ITIM) e um motivo de comutação com base natirosina distai de membrana (ITSM) (Thomas, M.L (1995) J ExpMed, 181:1953-6; Vivier, E e Daeron, M (1997) Immunol Today_18_: 286-91) . Embora estruturalmente semelhante ao CTLA-4, PD-1 não possui o motivo MYPPPY que é importante para a ligaçãode B7-1 e B7-2. Dois ligantes para PD-1 foram identificados,o PD-L1 e PD-L2, que mostraram infraregular a ativação dacélula T mediante ligação ao PD-1 (Freeman e outros (2000) JExp Med 192: 1027-34; Latchman e outros (2001) Nat Immunol2:261-8; Carter e outros (2002) Eur J Immunol 32:634-43) .Ambos PD-L1 e PD-L2 são homólogos a B7 que se liga ao PD-1,porém, não se ligam aos outros elementos da família CD28.Outro ligante para PD-1, o PD-L1, é abundante em umavariedade de cânceres humanos (Dong e outros (2002) Nat. Med£3:787-9). A interação entre PD-1 e PD-L1 resulta em umadiminuição nos linfócitos de infiltração de tumor, umadiminuição na proliferação mediada pelo receptor de célula Te evasão imune por células cancerígenas (Dong e outros(2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank e outros (2005) CâncerImmunol. Immunother. 5_4:307-314; Konishi e outros (2004)Clin. Câncer Res. .10:5094-100) . A supressão imune pode serrevertida por inibição da interação local de PD-1 com DP-L1e o efeito é aditivo quando a interação de PD-1 com PD-L2 ébloqueada (Iwai e outros (2002) Proc. Nat'l. Acad. Sei USA99:12293-7; Brown e outros (2003) J. Immunol. 170:1257-66) .
PD-1 é um elemento inibidor da familia CD28expresso nas células B ativadas, células T e célulasmielóides (Ágata e outros, supra; Okazaki e outros (2002)Curr Opin Immunol 14:3 9177 9-82; Bennett e outros (2003) JImmunol 170:711-8) . Os animais deficientes em PD-1desenvolvem vários fenótipos autoimunes, incluindocardiomiopatia autoimune e sindrome semelhante a lúpus comartrite e nefrite (Nishimura e outros (1999) Immunity1JL:141-51; Nishimura e outros (2001) Science 291:319-22) .
Adicionalmente, foi verificado que PD-1 desempenha um papelna encefalomielite autoimune, lúpus eritematoso sistêmico,doença de hospedeiro versus enxerto (GVHD), diabetes do tipo1 e artrite reumatóide (Salama e outros (2003) J Exp Med198:71-78: Prokunina e Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet13:R143; Nielsen e outros (2004) Lúpus 13:510). Em umalinhagem de tumor de célula B de murino, o ITSM de PD-1mostrou ser essencial para bloquear fluxo de Ca2+ mediadopor BCR e fosforilação de tirosina de moléculas efetoras ajusante (Okazaki e outros (2001) PNAS 98:13866-71).
Conseqüentemente são desejados agentes quereconheçam PD-1, e métodos de uso de tais agentes.Revelação da Invenção
A presente invenção prove anticorpos monoclonalisolados, especificamente anticorpos monoclonais humanosespecíficos que se ligam ao PD-1 e que exibem váriaspropriedades desejáveis. Essas propriedades incluem, porexemplo, a ligação de alta afinidade ao PD-1 humano, porémnão possuindo reatividade cruzada substancial com cada umdentre CD28, CTLA-4 ou ICOS. Adicionalmente', os anticorposda invenção mostraram modular as respostas imunes.Conseqüentemente, outro aspecto da invenção se refere aosmétodos de modulação das respostas imunes usando anticorposanti-PD-1. Especificamente, a invenção prove um método parainibir o crescimento das células tumorais in vivo usandoanticorpos anti-PD-1.
Em um aspecto, a invenção se refere a um anticorpomonoclonal isolado ou uma porção de ligação ao antigeno domesmo, onde o anticorpo exibe pelo menos uma das seguintespropriedades:
a) se liga ao PD-1 humano com uma KD de 1 x IO"7 M ou menos;
b) não se liga substancialmente a CD28, CTLA-4 ou ICOS humana;
c) aumenta a proliferação da célula T em um ensaiode Reação de Linfocito Misto (MLR);
d) aumenta a produção de interferon-gama em umensaio de MLR; ou
e) aumenta a secreção de IL-2 em um ensaio de MRL.
f) se liga ao PD-1 humano e PD-1 de macacoCynomolgus;
g) inibe a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2 ao PD-1;
h) estimula respostas de memória especificas deantigeno;
i) estimula respostas de anticorpo;
j) inibe o crescimento da célula tumoral in vivo;
Preferivelmente o anticorpo é um anticorpo humano,embora nas modalidades alternativas, o anticorpo possa ser,por exemplo, um anticorpo de murino, um anticorpo quiméricoou anticorpo humanizado.
Em uma modalidade preferida, o anticorpo se ligaao PD-1 humano com uma KD de 5 x IO"8 M ou menos, se liga aoPD-1 humano com uma KD de 1 x IO"8 M ou menos, se liga ao PD-1 humano com uma KD de 5 x IO"9 M ou menos ou se liga ao PD-1humano com uma KD entre 1 x IO"8 M e 1 x 10~10 M.
Em outra modalidade, a invenção prove um anticorpomonoclonal isolado ou uma porção de ligação ao antigeno domesmo, onde o anticorpo compete em cruzamento para ligaçãoao PD-1 com um anticorpo de referência compreendendo:
a) uma região variável de cadeia pesada humana quecompreende uma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo nas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7; e
b) uma região variável de cadeia leve humana quecompreende uma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo nas SEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14.Nas várias modalidades, o anticorpo de referênciacompreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID N0:1; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:8; ou oanticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:2; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:9; ou oanticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:3; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:10; ouo anticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:4; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:11; ouo anticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:5; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:12; ouo anticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:6; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:13; ouo anticorpo de referência compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:7; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:14.
Em um outro aspecto, a invenção se refere a umanticorpo monoclonal isolado ou uma porção de ligação aoantigeno do mesmo, compreendendo uma região variável decadeia pesada que é o produto ou derivada de um gene VH 3-33humano, onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1. Ainvenção prove adicionalmente um anticorpo monoclonalisolado, ou uma porção de ligação ao antigeno do mesmo,compreendendo uma região variável de cadeia pesada que é oproduto ou é derivada de um gene VH 4-39 humano, onde oanticorpo se liga especialmente ao PD-1. A invenção proveadicionalmente um anticorpo monoclonal isolado, ou umaporção de ligação ao antigeno do mesmo, compreendendo umaregião variável de cadeia leve que é o produto ou é derivadade um gene VK L6 humano, onde o anticorpo se ligaespecialmente ao PD-1. A invenção prove adicionalmente umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção de ligação aoantigeno do mesmo, compreendendo uma região variável decadeia leve que é o produto ou é derivada de um gene VK L15humano, onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.
Em uma modalidade preferida, a invenção prove umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção de ligação aoantígeno do mesmo, compreendendo:
a) uma região variável de cadeia pesada de um geneVH 3-33 humano; e
b) uma região variável de cadeia leve de um geneVK L6 humano;
onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.
Em outra modalidade preferida, a invenção prove umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção de ligação aoantigeno do mesmo, compreendendo:
a) uma região variável de cadeia pesada de um geneVH 4-3 9 humano; e
b) uma região variável de cadeia leve de um geneVK L15 humano; onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.
Em outro aspecto, a invenção prove um anticorpomonoclonal isolado ou porção de ligação ao antigeno domesmo, compreendendo:
uma região variável de cadeia pesada quecompreende as seqüências CDR1, CDR2, e CDR3; e
uma região variável de cadeia leve que compreendeas seqüências CDR1, CDR2, e CDR3 onde:
a) a seqüência CDR3 da região variável de cadeiapesada compreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e35, e modificações conservadoras das mesmas;
b) a seqüência CDR3 da região variável de cadeialeve compreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e56, e modificações conservadoras das mesmas; e
c) o anticorpo se liga especificamente ao PD-1humano.
Preferivelmente, a seqüência CDR2 da regiãovariável de cadeia pesada compreende uma seqüência deaminoácido selecionada do grupo consistindo nas seqüênciasde aminoácido das SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28, emodificações conservadoras das mesmas; e a seqüência CDR2 daregião variável de cadeia leve compreende uma seqüência deaminoácido selecionada do grupo consistindo nas seqüênciasde aminoácido das SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49, emodificações conservadoras das mesmas. Preferivelmente, aseqüência CDR1 da região variável de cadeia pesadacompreende uma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo nas seqüências de aminoácido das SEQ ID NOs: 15,16, 17, 18, 19, 20 e 21, e modificações conservadoras dasmesmas; e a seqüência CDR1 da região variável de cadeia levecompreende uma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo nas seqüências de aminoácido das SEQ ID NOs: 36,37, 38, 39, 40, 41 e 42, e modificações conservadoras dasmesmas.
Ainda em outro aspecto, a invenção prove umanticorpo monoclonal isolado, ou porção de ligação aoantigeno do mesmo, compreendendo uma região variável decadeia pesada e uma região variável de cadeia leve, onde:
a) a região variável de cadeia pesada compreendeuma seqüência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga auma seqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindonas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7;
b) a região variável de cadeia leve compreende umaseqüência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga a umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nasSEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14;
c) o anticorpo se liga ao PD-1 humano com uma KDde 1 x 10~7 ou menos; e
d) o anticorpo substancialmente não se liga aCD28, CTLA-4 ou ICOS humana.
Em uma modalidade preferida, os anticorposcompreendem, adicionalmente, pelo menos uma das seguintespropriedades:
a) o anticorpo aumenta a proliferação da célula Tem um ensaio MLR;
b) o anticorpo aumenta a produção de interferon-gama em um ensaio MLR; ou
c) o anticorpo aumenta a secreção de IL-2 em umensaio MLR.
Adicional ou alternativamente, o anticorpo podecompreender um ou mais dos outros aspectos listados acima.
Nas modalidades preferidas, a invenção prove umanticorpo monoclonal isolado, ou porção de ligação aoantigeno do mesmo, compreendendo:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21;b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e28;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e35;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e42;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e4 9; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e56;
onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.Uma combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo a SEQ ID NO:15;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo a SEQ ID NO:22;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo a SEQ ID NO:29;d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo a SEQ ID NO:36;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo a SEQ ID NO:4 3; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo a SEQ ID NO:50.
Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo a SEQ ID NO:16;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo a SEQ ID NO:23;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo a SEQ ID NO:30;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1-compreendendo a SEQ ID NO:37;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo a SEQ ID NO:4 4; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo a SEQ ID NO:51.
Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo a SEQ ID NO:17;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo a SEQ ID NO:24;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo a SEQ ID NO:31;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo a SEQ ID NO:38;e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo a SEQ ID NO:4 5; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo a SEQ ID NO:52.
Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo a SEQ ID NO:18;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo a SEQ ID NO:25;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo a SEQ ID NO:32;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo a SEQ ID NO:39;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo a SEQ ID NO:46; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo a SEQ ID NO:53.
Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo a SEQ ID NO:19;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo a SEQ ID NO:26;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo a SEQ ID NO:33;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo a SEQ ID NO:40;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo a SEQ ID NO:47; ef) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo a SEQ DD NO:54.
Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo a SEQ ID NO:20;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo a SEQ ID NO:27;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo a SEQ ID NO:34;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo a SEQ ID NO:41;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo a SEQ ID NO:4 8; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo a SEQ ID NO:55.
Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo a SEQ ID NO:21;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo a SEQ ID NO:28;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo a SEQ ID NO:35;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo a SEQ ID NO:42;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo a SEQ ID NO:4 9; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo a SEQ ID NO:56.Outros anticorpos preferidos da invenção ouporções de ligação ao antigeno dos mesmos compreendem:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoacido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: I, 2, 3, 4, 5, 6 e 7; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo uma seqüência de aminoacido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14;
onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.
Uma combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoacido da SEQ ID NO:l; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoacido da SEQ ID NO:8.
Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoacido da SEQ ID NO:2; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoacido da SEQ ID NO:9.
Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoacido da SEQ ID NO:3; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoacido da SEQ ID NO:10.
Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoacido da SEQ ID NO:4; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:11.
Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:5; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:12.
Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:6; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:13.Outra combinação preferida compreende:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:7; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:14.
Os anticorpos da invenção podem ser, por exemplo,anticorpos de comprimento pleno, por exemplo de um isótopoIgGl ou IgG4. Alternativamente, os anticorpos podem serfragmentos de anticorpo, tais como, fragmentos de Fab ouFab'2 ou anticorpos de cadeia simples.
A invenção também prove um imunoconjugadocompreendendo um anticorpo da invenção ou porção de ligaçãoao antigeno do mesmo, ligado a um agente terapêutico, talcomo, citotoxina ou um isótopo radioativo. A invenção tambémprove uma molécula biespecifica compreendendo um anticorpoou porção de ligação ao antigeno do mesmo da invenção,ligado a uma segunda fração funcional possuindo umaespecificidade de ligação diferente daquela do anticorpo ouporção de ligação ao antigeno do mesmo.
São também providas composições compreendendo umanticorpo ou porção de ligação ao antigeno do mesmo, ouimunoconjugado ou molécula biespecifica da invenção e umveiculo farmaceuticamente aceitável.
Moléculas de ácido nucléico codificando osanticorpos ou porções de ligação ao antigeno dos mesmos dainvenção são também englobados pela invenção, bem comovetores de expressão compreendendo tais ácidos nucléicos ecélulas hospedeiras compreendendo tais vetores de expressão.Além disso, a invenção prove um camundongo transgênicocompreendendo transgenes de cadeia leve e pesada deimunoglobulina humana, onde o camundongo expressa umanticorpo da invenção, bem como hibridomas preparados de talcamundongo, onde o hibridoma produz o anticorpo da invenção.
Ainda em outro aspecto, a invenção prove um métodopara modulação da resposta imune em um indivíduocompreendendo administração ao indivíduo do anticorpo ouporção de ligação ao antigeno do mesmo da invenção, tal quea resposta imune no indivíduo é modulada. Preferivelmente, oanticorpo da invenção melhora, estimula' ou aumenta aresposta imune no indivíduo.
Em um aspecto adicional, a invenção prove ummétodo para inibir o crescimento das células tumorais em umindivíduo, compreendendo administração ao indivíduo de umaquantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PDl,ou porção de ligação ao antigeno do mesmo. Os anticorpos dainvenção são preferidos para uso no método, embora outrosanticorpos anti-PD-1 possam ser usados ao invés (ou emcombinação com um anticorpo anti-PD-1 da invenção). Porexemplo, um anticorpo anti-PD-1 quimérico, completamentehumano ou humanizado pode ser empregado no método deinibição do crescimento do tumor.
Em um aspecto adicional, a invenção prove ummétodo para tratar uma doença infecciosa em um indivíduo,compreendendo administração ao indivíduo de uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PD-1 ou porçãode ligação ao antigeno do mesmo. Os anticorpos da invençãosão preferidos para uso no método, embora outros anticorposanti-PD-1 possam ser usados (ou em combinação com umanticorpo anti-PD-1 da invenção). Por exemplo, um anticorpoanti-PD-1 quimérico, humanizado ou completamente humano podeser usado no método para tratamento de uma doençainfecciosa.
Adicionalmente, a invenção prove um método paramelhorar uma resposta imune a um antigeno em um indivíduo,compreendendo administração ao indivíduo de: i) o antigeno;e ii) um anticorpo anti-PD-1, ou porção de ligação aoantigeno do mesmo, tal que uma resposta imune ao antigeno noindivíduo é melhorada. O antigeno pode ser, por exemplo, umantigeno tumoral, um antigeno viral, um antigeno bacterianoou um antigeno de um agente patogênico. Os anticorpos dainvenção são preferidos para uso no método, embora outrosanticorpos anti-PD-1 possam ser usados (ou em combinação comum anticorpo anti-PD-1 da invenção). Por exemplo, umanticorpo anti-PD-1 quimérico, humanizado ou completamentehumano pode ser usado no método para melhorar uma respostaimune a um antigeno em um indivíduo.
A invenção também prove métodos para fabricação deanticorpos anti-PD-1 de "segunda geração" com base naseqüência de anticorpos anti-PD-1 provida aqui. Por exemplo,a invenção prove um método para preparação de um anticorpoanti-PD-1 compreendendo:
a) provisão de: i) uma seqüência de anticorpo deuma região variável de cadeia pesada compreendendo umaseqüência CDR1 que é selecionada do grupo consistindo nasSEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21, e/ou uma seqüênciaCDR2 que é selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs:22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28; e/ou uma seqüência CDR3 que éselecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31,32, 33, 34 e 35; ou ii) uma seqüência de anticorpo de umaregião variável de cadeia leve compreendendo uma seqüênciaCDR1 que é selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs:36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42, e/ou uma seqüência CDR2 que éselecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45,46, 47, 48 e 49, e/ou uma seqüência CDR3 que é selecionadado grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55e 56;
b) alteração de pelo menos um residuo deaminoácido dentro de pelo menos uma seqüência de anticorpoda região variável, a seqüência sendo selecionada daseqüência de anticorpo da região variável de cadeia pesada euma seqüência de anticorpo da região variável de cadeialeve, para criar pelo menos uma seqüência de anticorpoalterada; e
c) expressão da seqüência de anticorpo alteradacomo uma proteína.
Outros aspectos e vantagens da presente invençãoficarão claros a partir da descrição detalhada que se seguee exemplos que não devem ser tidos como limitantes. 0conteúdo de todas referências, entradas de GenBank, patentese pedidos de patente publicados citados em todo esse pedidosão incorporados aqui expressamente como referência.
Breve Descrição dos Desenhos
A figura IA mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:57) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:1) da regiãovariável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano17D8. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:15), CDR2 (SEQ ID NO:22) eCDR3 (SEQ ID NO:29) são delineadas e as derivações delinhagem germinal V, D e J são indicadas.
A figura 1B mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:64) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:8) da regiãovariável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 17D8.
As regiões CDR1 (SEQ ID NO:36), CDR2 (SEQ ID NO:43) e CDR3(SEQ ID NO:50) são delineadas e as derivações da linhagemgerminal V e J são indicadas.
A figura 2A mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:58) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:2) da regiãovariável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano2D3. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:16), CDR2 (SEQ ID NO:23) eCDR3 (SEQ ID NO:30) são delineadas e as derivações dalinhagem germinal V e J são indicadas.
A figura 2B mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:65) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:9) da regiãovariável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 2D3.
As regiões CDR1 (SEQ ID NO:37), CDR2 (SEQ ID NO:44) e CDR3(SEQ ID NO:51) são delineadas e as derivações da linhagemgerminal V e J são indicadas.
A figura 3A mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:59) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:3) da regiãovariável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano4H1. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:17), CDR2 (SEQ ID NO:24) eCDR3 (SEQ ID NO: 31) são delineadas e as derivações dalinhagem germinal V e J são indicadas.
A figura 3B mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:66) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:10) da regiãovariável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 4H1.
As regiões CDR1 (SEQ ID NO:38), CDR2 (SEQ ID NO:45) e CDR3(SEQ ID NO:52) são delineadas e as derivações da linhagemgerminal V e J são indicadas.
A figura 4A mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:60) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:4) da regiãovariável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano5C4. As regiões CDR1 (SEQ ID NO: 18), CDR2 (SEQ ID NO:25) eCDR3 (SEQ ID NO:32) são delineadas e as derivações dalinhagem germinal V e J são indicadas.
A figura 4B mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:67) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:11) da regiãovariável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 5C4.As regiões CDR1 (SEQ ID NO:39), CDR2 (SEQ ID NO:46) e CDR3(SEQ ID NO:53) são delineadas e as derivações da linhagemgerminal V e J são indicadas.
A figura 5A mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:61) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:5) da regiãovariável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano4A11. As regiões CDR1 (SEQ ID N0:19), CDR2 (SEQ ID NO:26) eCDR3 (SEQ ID NO:33) são delineadas e as derivações dalinhagem germinal V e J são indicadas.
A figura 5B mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:68) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:12) da regiãovariável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 4A11.As regiões CDR1 (SEQ ID NO:40), CDR2 (SEQ ID NO:47) e CDR3(SEQ ID NO:54) são delineadas e as derivações da linhagemgerminal V e J são indicadas.
A figura 6A mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:62) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:6) da regiãovariável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano7D3. As regiões CDR1 (SEQ ID NO:20), CDR2 (SEQ ID NO:27) eCDR3 (SEQ ID NO:34) são delineadas e as derivações dalinhagem germinal V e J são indicadas.
A figura 6B mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:.69) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:13) da regiãovariável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 7D3.As regiões CDR1 (SEQ ID NO:41), CDR2 (SEQ ID NO:48) e CDR3(SEQ ID NO:55) são delineadas e as derivações da linhagemgerminal V e J são indicadas.
A figura 7A mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:63) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:7) da regiãovariável de cadeia pesada do anticorpo monoclonal humano5F4. As regiões CDR1 (SEQ ID N0:21), CDR2 (SEQ ID NO:28) eCDR3 (SEQ ID NO:35) são delineadas e as derivações dalinhagem germinal V e J são indicadas.
A figura 7B mostra a seqüência de nucleotideo (SEQID NO:70) e seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:14) da regiãovariável de cadeia leve do anticorpo monoclonal humano 5F4.
As regiões CDR1 (SEQ ID NO:42), CDR2 (SEQ ID NO:49) e CDR3(SEQ ID NO: 56) são delineadas e as derivações da linhagemgerminal V e J são indicadas.
A figura 8 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia pesada de 17D8, 2D3,4H1, 5C4 e 7D3 com a seqüência de aminoácido VH 3-33 dalinhagem germinal humana (SEQ ID NO:71).
A figura 9 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 17D8, 2D3 e7D3 com a seqüência de aminoácido VK L6 da linhagem germinalhumana (SEQ ID NO:73).
A figura 10 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 4H1 e 5C4com a seqüência de aminoácido VK L6 da linhagem germinalhumana (SEQ ID NO:73).
A figura 11 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia pesada de 4A11 e 5F4com a seqüência de aminoácido VH 4-39 da linhagem germinalhumana (SEQ ID NO:72).
A figura 12 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 4A11 e 5F4com a seqüência de aminoácido VK L15 da linhagem germinalhumana (SEQ ID NO:74).
As figuras 13A-13B mostram os resultados dosexperimentos de citometria de fluxo demonstrando que osanticorpos monoclonais humanos 5C4 e 4H1, dirigidos contraPD-1 humano, se ligam a superfície celular das células CHOtransfectadas com PD-1 humano de comprimento pleno. A figura13A mostra o gráfico de 'citometria de fluxo para 5C4. Afigura 13B mostra o gráfico de citometria de fluxo para 4H1.A linha fina representa a ligação às células CHO e a linhasólida representa a ligação às células CHO hPD-1.
A figura 14 mostra um gráfico demonstrando que osanticorpos monoclonais humanos 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, e 4A11,dirigidos contra PD-1 humano, ligam-se especificamente aoPD-1 e não aos outros elementos da familia CD28.
As figuras 15A-15C mostram os resultados dosexperimentos de citometria de fluxo demonstrando que osanticorpos monoclonais humanos 4H1 e 5C4, dirigidos contraPD-1 humano, se ligam ao PD-1 na superfície da célula. Afigura 15A mostra a ligação às células T humanas ativadas. Afigura 15B mostra a ligação às células T de macacosCynomolgus. A figura 15C mostra a ligação às célulastransfectadas CHO expressando PD-1.
As figuras 16A-16C mostram os resultados dosexperimentos demonstrando que anticorpos monoclonais humanoscontra PD-1 humano promovem a proliferação da célula T,secreção de IFN-gama e a secreção de IL-2 em um ensaio dereação de linfócito misto. A figura 16A é um gráfico debarras mostrando'a proliferação de célula T dependente daconcentração; a figura 16B é um gráfico de barras mostrandoa secreção de IFN-gama dependente da concentração; a Figura16C é um gráfico de barras mostrando a secreção de IL-2dependente da concentração.
As figuras 17A-17B mostram os resultados dosexperimentos de citometria de fluxo demonstrando queanticorpos monoclonais humanos contra PD-1 humano bloqueiama ligação de PD-L1 e PD-L2 às células CHO transfectadasexpressando PD-1. Figura 17A é um gráfico mostrando ainibição da ligação de PD-L1; A figura 17B é um gráficomostrando a inibição da ligação de PD-L2.
A figura 18 mostra os resultados dos experimentosde citometria de fluxo demonstrando que anticorposmonoclonais humanos contra PD-1 humano não promovem apoptosede célula T.
A figura 19 mostra os resultados dos experimentosdemonstrando que anti-PD-1 de HuMabs possuem umaconcentração dependendo do efeito na secreção IFN gama porPBMCs de doadores CMV positivos quando PBMCs foramestimulados com. um lisado de CMV e anti-PD-1.
A figura 20 mostra os resultados dos experimentosde crescimento de tumor em um sistema modelo de camundongodemonstrando que o tratamento . in vivo dos tumores docamundongo com anticorpos anti-PD-1 inibe o crescimento dostumores.
As figuras 21A a 21D mostram o volume do tumor como tempo em camundongos individuais que foram implantados comcélulas de tumor de cólon MC38 (PD-Ll") e no mesmo diatratados com uma das seguintes terapias: (A) IgG decamundongo (controle), (B) anticorpo anti-CTLA-4, (C)anticorpo anti-PD-1, e (D) anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpoanti-PD-1. Os camundongos receberam tratamentos comanticorpo subseqüentes nos dias 3, 6 e 10 conforme descritono Exemplo 13 e o volume de tumor foi monitorado por 60dias.
Figura 22 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrado na Figura 21.
Figura 23 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrado na Figura 21.
As figuras 24A a 24D mostram o volume de tumor como tempo em camundongos individuais que foram implantados comas células tumorais de cólon MC38 (PD-Ll") e uma semana maistarde tratados com um uma das seguintes terapias: (A) IgG decamundongo (controle), (B) anticorpo anti-CTLA-4, (C)anticorpo anti-PD-1 e (D) anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpoanti-PD-1. O volume de tumor no primeiro dia do tratamentofoi de cerca de 315 mm3 . Os camundongos receberamtratamentos de anticorpo subseqüentes nos dias 3, 6 e 10conforme descrito no Exemplo 14.
A figura 25 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrado na figura 24.
A figura 2 6 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrados na figura 24.
A figura 27 mostra o volume médio do tumor com otempo nos camundongos individuais que foram implantadoscélulas de tumor de cólon MC38 (PD-L-1) (dia -7) e entãotratados nos dias 0, 3, 6 e 10 após implantação (conformedescrito no Exemplo 15) com uma das seguintes terapias: (A)a) IgG de camundongo como um controle (20 mg/kg, X2o) b)anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg) e IgG de camundongo (10mg/kg) (PioX10) , c) anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg) e IgG decamundongo (10 mg/kg) (Ci0Xio) , d) anticorpo anti-CTLA-4 eanticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg cada) (Ci0Pio) , e) anticorpoanti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1 (3 mg/kg cada) (C3P3) , ef) anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1 (1 mg/kgcada) (CiPi) . Dois grupos de camundongos foram tratados comcada anticorpo seqüencialmente como se segue: (G) anticorpoanti-CTLA-4 (10 mg/kg, dia 0), anticorpo anti-CTLA-4 (10mg/kg, dia 3), anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg, dia 6), eanticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg, dia 10) (Ci0Ci0PioPio) ; e (FJ)anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg, dia 0), anticorpo anti-PD-1(10 mg/kg, dia 3), anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg, dia 6),e anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg, dia 10) (10 mg/kg, dia10) (PioPioCioCio) .
A figura 28 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrado na figura 27.
A figura 29 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrado na figura 27.
As figuras 30A a 30F mostram o volume de tumor como tempo nos camundongos individuais que foram implantadoscom células de fibrosarcoma SAI/N (PD-L1") e um dia maistarde tratados com uma ou mais das seguintes terapias: A)PBS (veiculo de controle), b) IgG de camundongo (controle deanticorpo, 10 mg/kg), c) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg), d)anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg), e) anticorpo anti-CTLA-4(0,2 mg/kg), e f) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg) e anticorpoanti-CTLA-4 (0,2 mg/kg). Os camundongos receberamtratamentos de anticorpo subsegüentes nos dias 4, 7 e 11conforme descrito no Exemplo 16 e o volume do tumor foimonitorado por 41 dias.
A figura 31 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrado na figura 29.
A figura 32 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrado na figura 29.
As figuras 33A a 33J mostram o volume de tumor como tempo em camundongos individuais que foram implantados comcélulas de fibrosarcoma SAI/N (PD-L1") e então tratadas nosdias 7, 10, 13 e 17 pós-implantação (conforme descrito noExemplo 17) com uma das seguintes terapias: A) PBS (veiculode controle), b) IgG de camundongo (veiculo de controle, 10mg/kg), c) anticorpo anti-CTLA-4 (0,25 mg/kg), d) anticorpoanti-CTLA-4 (0,5 mg/kg), e) anticorpo anti-CTLA-4 (5 mg/kg),f) anticorpo a;nti-PD-l (3 mg/kg), (G) anticorpo anti-PD-1(10 mg/kg), (H) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg) e anticorpoanti-CTLA-4 (0,25 mg/kg), (I) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg)e anticorpo anti-CTLA-4 (0,5 mg/kg), e f) anticorpo anti-PD-1 (3 mg/kg) e anticorpo anti-CTLA-4 (0,5 mg/kg). O volume dotumor no primeiro dia de tratamento foi de cerca de 110 mm3 .
A figura 34 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrado na figura 33.A figura 35 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrado na figura 33.
As figuras 36A e 36B mostram o volume do tumor como tempo em camundongos individuais que foram implantados comcélulas de fibrosarcoma SAI/N (PD-L1-) e então tratados nosdias 10, 13, 16 e 19 após a implantação (conforme descritono Exemplo 17) com uma das seguintes terapias: a) IgG decamundongo (anticorpo de controle, 10 mg/kg) ou b) anticorpoanti-PD-1 (10 mg/kg) e anticorpo anti-CTLA-4 (1 mg/kg). Ovolume do tumor no primeiro dia de tratamento foi de 250mm3.
A figura 37 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrado na figura 36.
A figura 38 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrado na figura 36.
A figura 39 mostra a inibição do tumor percentualmédia calculada dos volumes de tumor mostrados nas figuras33 e 36.
Figuras 40A a 40D mostram o volume de tumor noscamundongos BALB/c que foram implantados subcutaneamente comcélulas de adenocarcinoma renal RENCA (PD-L1+) (Murphy andHrushesky (1973) J. Natl. Câncer Res. 50:1013-1025) (dia -12) e então tratadas intraperitonealmente nos dias 0, 3, 6 e9 pós-implantação com uma das seguintes terapias: a) IgG decamundongo (anticorpo de controle, 20 mg/kg), b) anticorpoanti-PD-1 (10 mg/kg), c) anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg), ed) anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg) em combinação com oanticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg). O volume do tumor noprimeiro dia do tratamento foi de cerca de 115 mm3.
A figura 41 mostra que a ligação da proteina defusão PD-L2-Fc de camundongo ao PD-1 de camundongo (mPD-1) ébloqueada por anticorpo anti-mPD-1 4H2 em um modo dependenteda dose. A ligação é detectada por medição da fluorescênciada IgG anti-rato de burro marcada com FITC por ELISA. Quantomaior a MFI (intensidade de fluorescência média) maior aligação.
A figura 42 mostra as curvas de ligação dosanticorpos anti-mPD-1 à proteina de fusão mPD-l-Fcimobilizada por ELISA.
A figura 43 mostra a curva de ligação do anticorpoanti-mPD-1 de rato 4H2.B3 às células CHO expressando mPD-1.
A ligação foi detectada com IgG anti-rato de burro,conjugada com FITC e medida por FACS (MFI).
A figura 44 mostra a curva de ligação da proteinade fusão mPD-Ll-hFc às células CHO expressando mPD-1 napresença de concentrações crescentes de anticorpo anti-mPD-14H2.B3. A ligação foi detectada com IgG anti-humano decabra, conjugada com FITC e medida por FACS(MFI).
A figura 45 mostra as curvas de ligação deanticorpo ' anti-mPD-1 de rato 4H2.B3 às células CHOexpressando mPD-1 conforme comparadas ao anticorpo anti-mPD-1 de camundongo 4H2:rato quimérico.
A figura 46 mostra as curvas de ligação daproteina de fusão mPD-Ll-hFc às células CHO expressando mPD-1 na presença de concentrações crescentes de anticorpo anti-mPD-1 de rato 4H2.B3 ou anticorpo anti-mPD-1 de camundongo4H2:rato quimérico.
A figura 47 mostra o volume médio do tumor doscamundongos isentos de tumor previamente preparados comanticorpo anti-PDl e desafiados novamente com células defibrosarcoma SAI/N (PD-Ll-) . Conforme mostrado é o volumemédio do tumor de camundongos puros (controle, nãopreviamente desafiados ou tratados) implantadas com célulasde fibrosarcoma SAI/N.
A figura 48 mostra o volume do tumor com o temponos camundongos individuais, que sobreviveram à retirada dotumor seguindo implantação de células de tumor de cólon MC38(PD-Ll") e tratamento com anticorpo anti-PDl ou umacombinação do anticorpo anti-PDl e anticorpo anti-CTLA-4),desafiados novamente com 10 vezes mais células de tumor decólon MC38 que em relação ao tratamento inicial. Também émostrado o volume médio do tumor do camundongo puro(controle, não previamente desafiado ou tratado) implantadocom células de tumor de cólon MC38.
A figura 4 9 mostra o volume médio do tumor doscamundongos mostrado na figura 48.
A figura 50 mostra o volume médio do tumor com otempo em camundongos individuais que receberam implante decélulas de tumor de cólon CT26.
As figuras 51A-B mostram os resultados dosexperimentos demonstrando que anticorpos monoclonais humanoscontra PD-1 humano promovem a proliferação da célula T esecreção de IFN-gama nas culturas contendo célulasreguladoras T. A figura 50A é um gráfico de barras mostrandoproliferação de célula T dependente de concentração usandoHuMAb 5C4; a figura 50B é um gráfico de barras mostrando asecreção de IFN-gama dependente de concentração usando HuMAb5C4 .
As figuras 52A-B mostram os resultados dosexperimentos demonstrando que anticorpos monoclonais humanoscontra PD-1 humano promovem a proliferação da célula T esecreção de IFN-gama nas culturas contendo células Tativadas. A figura 51A é um gráfico de barras mostrandoproliferação de célula T dependente de concentração usandoHuMAb 5C4; a figura 51B é um gráfico de barras mostrando asecreção de IFN-gama dependente de concentração usando HuMAb5C4 .
A figura 53 mostra os resultados de um ensaio decitotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC)demonstrando que os anticorpos anti-PD-1 monoclonais humanosexterminam as células T ativadas em um modo dependente daconcentração de ADCC, em relação à região Fc do anticorpoanti-PD-1.
A figura 54 mostra os resultados de um ensaio decitotoxicidade dependente de complemento (CDC) demonstrandoque os anticorpos anti-PD-1 monoclonais humanos nãoexterminam células T ativadas humanas em um modo dependenteda concentração de CDC.
Melhor Modo de Realizar a Invenção
Em um aspecto, a presente invenção se refere aosanticorpos monoclonais isolados, especificamente anticorposmonoclonais humanos, que se ligam especificamente ao PD-1.Em determinadas modalidades, os anticorpos da invençãoexibem uma ou mais propriedades funcionais desejáveis, taiscomo, ligação de afinidade alta ao PD-1, falta dereatividade cruzada aos outros elementos da familia CD28, acapacidade de estimular proliferação da célula T, IFN-y e/oua secreção de IL-2 nas reações de linfócito mistas, acapacidade de inibir ligação de um ou mais ligantes PD-1(por exemplo, PD-L1 e/ou PD-L2), a capacidade de reaçãocruzada com PD-1 de macaco Cynomolgus, a capacidade deestimular respostas de memória especificas de antigeno, acapacidade .de estimular respostas de anticorpo e/ou acapacidade de inibir o crescimento de células tumorais invivo. Adicional ou alternativamente, os anticorpos dainvenção são derivados de seqüências especificas de linhagemgerminal de cadeia pesada e leve e/ou compreendem aspectosestruturais específicos, tais como, regiões CDRcompreendendo seqüências de aminoácido especificas. Em outroaspecto, a invenção se refere.ao uso combinado de anticorposmonoclonais que se ligam especificamente ao PD-1 e aosanticorpos monoclonais que se ligam especificamente ao CTLA-4.
A invenção prove, por exemplo, anticorposisolados, métodos para fabricação de tais anticorpos,imunoconjugados e moléculas biespecificas compreendendo taisanticorpos e composições farmacêuticas contendo osanticorpos, imunoconjugados ou moléculas biespecificas dainvenção.
Em outro aspecto, a invenção se refere aos métodospara inibir o crescimento das células tumorais em umindivíduo empregando anticorpos anti-PD-1. Conformedemonstrado aqui, os anticorpos anti-PD-1 são capazes deinibir o crescimento celular tumoral in vivo. A invençãotambém se refere aos métodos de uso de tais anticorpos paramodificar a resposta imune, bem como para tratar as doenças,tais como, câncer ou doença infecciosa, ou para estimularuma resposta autoimune de proteção ou para estimularrespostas imunes especificas de antigeno (por exemplo, co-administração de um anti-PD-1 com um antigeno de interesse).
De modo que a presente invenção possa ser maisprontamente entendida, determinados termos serão primeirodefinidos. Definições adicionais são estabelecidas atravésde toda a descrição detalhada.
Os termos "Morte Programada 1", "Morte CelularProgramada 1", "PD-1 de proteína", "PD-1," PD1," "PDCD1,""hPD-1" e "hPD-F são empregados intercambiavelmente, eincluem variantes, isoformas, espécies homólogas do PD-1humano, e análogos possuindo pelo menos um epitopo comum comPD-1. A seqüência de PD-1 completa pode ser encontrada noGenBank Número de Acesso U64863.
Os termos "antigeno-4 associado ao linfócito Tcitotóxico", "CTLA-4," "CTLA4," "antigeno de CTLA-4" e"CD152" (vide, por exemplo, Murata, Am. J. Pathol. (1999)155:453-460) são empregados intercambiavelmente, e incluemvariantes, isoformas, espécies homólogas ao CTLA-4 humano, eanálogos possuindo pelo menos um epitopo comum com CTLA-4(vide, por exemplo, Balzano (1992) Int. J. Câncer Suppl.7:28-32). A seqüência de ácido nucléico de CTLA-4 completapode ser encontrada no GenBank Número de Acesso L15006.
0 termo "resposta imune" se refere à ação, porexemplo, dos linfócitos, células apresentando antigeno,células fagociticas, granulócitos e macromoléculas solúveisproduzidas pelas células acima ou do figado (incluindoanticorpos, citocinas e complemento) que resulta em lesãoseletiva, destruição ou eliminação do corpo humano deagentes patogênicos invasores, células ou tecidos infectadoscom agentes patogênicos, células cancerígenas ou nos casosde autoimunidade ou inflamação patológica, células de tecidonormal ou tecidos.
Uma "via de transdução de sinal" se refere àrelação bioquímica entre uma variedade de moléculas detransdução de sinal que desempenham um papel na transmissãode um sinal de uma porção de uma célula para outra porção dacélula. Conforme usado aqui, a frase "receptor de superfícieda célula" inclui, por exemplo, moléculas e complexos demoléculas capazes de receber um sinal e a transmissão de talsinal através da membrana plasmática de uma célula. Umexemplo de um "receptor de superfície celular" da presenteinvenção é um receptor PD-1.
O termo "anticorpo" conforme referido aqui incluianticorpos totais e qualquer fragmento de ligação aoantigeno (isto é, "porção de ligação ao antigeno") oucadeias simples do mesmo. Um "anticorpo" se refere a umaglicoproteina compreendendo pelo menos duas cadeias pesadas(H) e duas cadeias leves (L) interconectadas por ligaçõesdissulfeto ou uma porção de ligação ao antigeno das mesmas.Cada cadeia pesada é compreendida de uma região variável decadeia pesada (abreviada aqui como VH) e uma regiãoconstante de cadeia pesada. A região constante de cadeiapesada é compreendida de três domínios, CHi, CH2 e CH3. Cadacadeia leve é compreendida de uma região variável de cadeialeve (abreviada como VL) e uma região constante de cadeialeve. A região constante de cadeia leve é compreendida dosubdivididas em regiões de hipervariabilidade, denominadasregiões de determinação da complementariedade (CDR),dispersas com regiões que são mais conservadas, denominadasregiões de estrutura (FR). Cada VH e VL é composta de trêsCDRs e quatro FRs, dispostas do terminal amino para oterminal carbóxi na seguinte ordem: FR1, CDR1, FR2, CDR2,FR3, CDR3, FR4 . As regiões variáveis das cadeias pesadas eleves contêm um dominio de ligação que interage com umantigeno. As regiões constantes dos anticorpos podem mediarà ligação da imunoglobulina aos tecidos do hospedeiro oufatores, incluindo várias células do sistema imune (porexemplo, células efetoras) e o primeiro componente (Clq) dosistema complemento clássico.
O termo "porção de ligação ao antigeno" de umanticorpo (ou simplesmente "porção do anticorpo"), conformeusado aqui, se refere a um ou mais fragmentos de umanticorpo que mantêm a capacidade de se ligarespecificamente a um antigeno (por exemplo, PD-1). Foidemonstrado que a função de ligação ao antigeno de umanticorpo pode ser realizada por fragmentos de um anticorpode comprimento pleno. Exemplos de fragmentos de ligaçãoenglobados no termo "porção de ligação ao antigeno" de umanticorpo incluem i) um fragmento Fab, um fragmentomonovalente consistindo dos dominios VL, VH, CL e Chi; (ii)um fragmento F(ab')2 / um fragmento bivalente compreendendodois fragmentos Fab ligados por uma ponte de dissulfeto naregião de articulação; iii) um fragmento Fd consistindo nosdominios VH e CHi; iv) um fragmento Fv dos dominios VL e VHde uma ramificação simples de um anticorpo, v) um fragmentodAb (Ward e outros, (1989) Nature 341:544-546), que consisteem um dominio VH; e (vi) uma região de determinação decomplementariedade (CDR). Adicionalmente, embora os doisdominios do fragmento Fv, VL e VH, sejam codificados porgenes separados, eles podem ser unidos usando métodosrecombinantes, por um ligante sintético que permite que osmesmos se tornem uma cadeia de proteína simples onde asregiões VL e VH se emparelham para formar moléculasmonovalentes (conhecidas como cadeia simples Fv (scFv);vide, por exemplo, Bird e outros (1988) Science 242:423-42 6;e Huston e outros (1988) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85:5879-5883) . Tais anticorpos de cadeia simples são englobados notermo "porção de ligação ao antigeno" do anticorpo. Essesfragmentos de anticorpo são obtidos usando técnicasconvencionais conhecidas dos versados na arte e osfragmentos são classificados quanto à utilidade da mesmamaneira como são corpos intactos.
Um "anticorpo isolado" conforme usado aqui, serefere a um anticorpo que é substancialmente isento deoutros anticorpos possuindo especificidades diferentes (porexemplo, um anticorpo isolado que se liga especificamente aoPD-1 é substancialmente isento de anticorpos que se ligamespecificamente aos antigenos diferentes de PD-1). Umanticorpo isolado que se liga especificamente ao PD-1 pode,contudo, possuir reatividade cruzada em relação a outrosantigenos, tais como, moléculas de PD-1 de outras espécies.
Além disso, um anticorpo isolado pode ser substancialmenteisento de outro material celular e/ou substâncias quimicas.
Os termos "anticorpo monoclonal" ou "composição deanticorpo monoclonal" conforme empregados aqui se referem àpreparação as moléculas de anticorpo da composição molecularsimples. Uma composição de anticorpo monoclonal revelaespecificidade e afinidade de ligação simples a um epitopoespecifico.
O termo "anticorpo humano" conforme empregado aquiinclui anticorpos possuindo regiões variáveis onde ambas asregiões de estrutura e CDR são derivadas das seqüências deimunoglobulina de linhagem germinal. Adicionalmente, se oanticorpo contiver uma região constante, a região constantetambém será derivada das seqüências de imunoglobulina delinhagem germinal humana. Os anticorpos humanos da invençãopodem incluir residuos de aminoácido não codificados pelasseqüências de imunoglobulina de linhagem germinal humana(por exemplo, mutações introduzidas por mutagêneseespecifica ou aleatória de sitio in vitro ou por mutaçãosomática in vivo) . Contudo, o termo "anticorpo humano"conforme usado aqui, não se destina a incluir anticorposonde as seqüências de CDR derivadas da linhagem germinal deoutras espécies de mamíferos, tais como, camundongo, foramenxertadas nas seqüências de estrutura humana.
0 termo "anticorpo monoclonal humano" se refereaos anticorpos revelando uma especificidade de ligaçãosimples que possui regiões variáveis onde ambas as regiõesde estrutura e CDR são derivadas das seqüências deimunoglobulina de linhagem germinal humana. Em umamodalidade, os anticorpos monoclonais humanos são produzidospor um hibridoma que inclui uma célula B obtida de um animalnão humano transgênico, por exemplo, um camundongotransgênico, possuindo um genoma compreendendo um transgenede cadeia pesada humana e um transgene de cadeia levefundidos em uma célula imortalizada.
O termo "anticorpo humano recombinante" conformeempregado aqui, inclui todos os anticorpos humanos que sãopreparados, expressos, criados ou isolados por meiosrecombinantes, tais como a) anticorpos isolados de um animal(por exemplo, camundongo) que é transgênico outranscromossômico aos genes da imunoglobulina humana ou umhibridoma preparado dos mesmos (descrito a seguir), b)anticorpos isolados de uma célula hospedeira paraexpressarem o anticorpo humano, por exemplo, de umtransfectoma, c) anticorpos isolados de uma biblioteca deanticorpos humanos combinatórios, recombinantes e d)anticorpos preparados, expressos, criados ou isolados porqualquer outro meio que envolva recomposição das seqüênciasgênicas da imunoglobulina humana em outras seqüências deDNA. Tais anticorpos humanos recombinantes possuem regiõesvariáveis onde as regiões de estrutura e CDR são derivadasdas seqüências de imunoglobulina de linhagem germinalhumana. Em determinadas modalidades, contudo, taisanticorpos humanos recombinantes podem ser submetidos amutagênese in vitro (ou quando é empregado um animaltransgênico para seqüências Ig humanas, na mutagênesesomática in vivo) e assim as seqüências de aminoácido dasregiões VH e dos anticorpos recombinantes são seqüênciasque, enquanto derivadas e relacionadas às seqüências VH e VLda linhagem germinal humana, podem não existir naturalmentedentro do repertório da linhagem germinal de anticorpohumano in vivo.
Conforme usado aqui, "isótopo" se refere a umaclasse de anticorpo (por exemplo, IgM ou IgGl) que écodificada pelos genes da região constante de cadeia pesada.
As frases "um anticorpo reconhecendo um antigeno"e "um anticorpo especifico para um antigeno" são usadasintercambiavelmente aqui com o termo "um anticorpo que seliga especificamente a um antigeno".
O termo "derivados de anticorpo humano" se referea qualquer forma modificada de anticorpo humano, porexemplo, um conjugado de anticorpo e outro agente ouanticorpo.
O termo "anticorpo humanizado" se refere aosanticorpos onde as seqüências de CDR derivadas da linhagemgerminal de outras espécies de mamíferos, tais como,camundongo, foram enxertadas nas seqüências de estruturahumana. Modificações adicionais da região de estrutura podemser feitas dentro das seqüências de estrutura humana.
0 termo "anticorpo quimérico" se refere aosanticorpos onde as seqüências de região variável sãoderivadas de uma espécie e as seqüências de região constantesão derivadas de outra espécie, tal como um anticorpo noqual as seqüências de região variável são derivadas de umanticorpo de camundongo e as seqüências de região constantesão derivadas de um anticorpo humano.
Conforme usado aqui, um anticorpo que "se ligaespecificamente ao PD-1 humano" se refere a um anticorpo quese liga ao PD-1 humano com uma KD de 1 x IO"7 M ou menos,mais preferivelmente 5 x IO"8 M ou menos, maispreferivelmente 1 x 10-8 M ou menos, mais pref erivelmente 5x 10"9 ou menos.
O termo "Kass0c" ou "Ka" conforme usado aqui, serefere à razão de associação de uma interação de anaticorpo-antigeno especifica, considerando-se que o termo "KdiS" ou"Kd" se refere à razão de dissociação de uma interação deanticorpo-antigeno especifica. O termo "KD" conforme usadoaqui se refere à constante de dissociação, que é obtida darazão de Kd a Ka (isto é, Kd/Ka) e é expressa como umaconcentração molar (M) . Os valores de KD para anticorpospodem ser determinados usando métodos bem estabelecidos naarte. Um método preferido para determinar a KD de umanticorpo é por emprego de ressonância de plasmôniopreferivelmente usando um sistema biosensor tal como osistema Biacore1 ' .
Conforme usado aqui, o termo "afinidade alta" comrelação a um anticorpo IgG se refere a um anticorpopossuindo uma KD de IO"8 M ou menos, mais preferivelmente 10"9 M ou menos e mesmo mais pref erivelmente 10"10 M ou menospara um antigeno alvo. Contudo, ligação de "afinidade alta"pode variar para outros isótopos de anticorpo. Por exemplo,ligação de "afinidade alta" para um isótopo IgM se refere aum anticorpo possuindo uma KD de IO"7 M ou menos, maispreferivelmente IO"8 M ou menos, mesmo mais preferivelmenteIO"9 M ou menos.
O termo "tratamento" ou "terapia" se refere àadministração de um agente ativo com a finalidade de cura,cicatrização, alivio, atenuação, alteração, remediação,melhora, aperfeiçoamento ou de afetar uma condição (porexemplo, uma doença), os sintomas da condição ou paraprevenir ou retardar o inicio dos sintomas, complicações,indicios bioquímicos de uma doença ou de outra formar pararou inibir o desenvolvimento adicional da doença, condição outranstorno de um modo estatisticamente significativo.
"Efeito adverso" (AE) conforme empregado aquisignifica qualquer sinal (incluindo uma verificaçãolaboratorial anormal), sintoma ou doença desfavorável egeralmente involuntário, mesmo indesejável, associada ao usode um tratamento médico. Por exemplo, um evento adverso podeestar associado à ativação do sistema imune ou expansão dascélulas do sistema imune (por exemplo, células T) emresposta a um tratamento. Um tratamento médico pode ter umou mais AEs associados e cada AE pode ter o mesmo nivel degravidade ou diferente. A referência aos métodos capazes de"alterar os eventos adversos" significa um regime detratamento que diminui a incidência e/ou gravidade de um oumais AEs associados ao uso de um regime de tratamentodiferente.
Conforme empregado aqui "doençahiperproliferativa" se refere às condições onde ocrescimento celular é aumentado em niveis normais. Porexemplo, doenças hiperproliferativas ou transtornos incluemdoenças malignas (por exemplo, câncer ensofageano, câncer decólon, câncer biliar) e doenças não malignas (por exemplo,aterosclerose, hiperplasia benigna, hipertrofila prostáticabenigna).
Conforme empregado aqui "dose subterapêutica"significa uma dose de um composto terapêutico (por exemplo,um anticorpo) que é mais baia que a usual ou dose tipica decomposto terapêutico quando administrada sozinha para otratamento de uma doença hiperproliferativa (por exemplo,câncer). Por exemplo, uma dose subterapêutica ou anticorpoCTLA-4 é uma dose simples do anticorpo em menos de cerca de3 mg/kg, isto é, a dose conhecida do anticorpo anti-CTLA-4.
O uso da alternativa (por exemplo, "ou") deve serentendido como significando uma, ambas ou qualquercombinação das alternativas. Conforme empregado aqui, osartigos indefinidos "um, uma" devem ser entendidos como sereferindo a "um ou mais" de quaisquer dos componentescitados ou enumerados.Conforme empregado aqui, "cerca de" ou"compreendendo essencialmente" dentro de uma faixa de erroaceitável para o valor especifico conforme determinado porum versado na técnica, dependerá em parte de como o valor émedido ou determinado, isto é, as limitações do sistema demedição. Por exemplo, "cerca de" ou "compreendendoessencialmente" podem significar dentro de 1 ou mais de 1desvio padrão para a prática da técnica. Alternativamente,"cerca de" ou "compreendendo essencialmente" significa umafaixa de até 20%. Adicional e especificamente com relaçãoaos sistemas biológicos ou processos, os termos podemsignificar até uma ordem de grandeza ou até 5 vezes o valor.Quando são providos valores específicos no pedido e nasreivindicações, a menos que de outra forma declarado, osignificado de "cerca de" ou "compreendendo essencialmente"seria presumido como estando dentro de uma faixa de erroaceitável para aquele valor especifico.
Conforme descrito aqui, qualquer faixa deconcentração, faixa de porcentagem ou faixa de inteiro deveser entendida como incluindo o valor de qualquer inteirodentro da faixa citada e, quando apropriado, as frações domesmo (tais como, um décimo a um centésimo de um inteiro) amenos que de outra forma indicado.
Conforme usado aqui, o termo "indivíduo" incluiqualquer ser humano ou animal não humano. O termo "animalnão humano" inclui todos os vertebrados, por exemplo,mamíferos e não mamíferos, tais como, primatas não humanos,carneiros, cães, gatos, cavalos, gado, galinhas, anfíbios,répteis, etc. Exceto quando citado, os termos "paciente" ou"indivíduo" são usados intercambiavelmente.
Vários aspectos da invenção são descritos em maisdetalhes nas subseções que se seguem.
Anticorpos Anti-PD-1
Os anticorpos da invenção são caracterizados poraspectos funcionais específicos ou propriedades dosanticorpos. Por exemplo, os anticorpos se ligamespecificamente ao PD-1 (por exemplo, se ligam ao PD-1humano e podem sofrer reação cruzada com PD-1 de outrasespécies, tais como, macacos Cynomolgus). Preferivelmente,um anticorpo da invenção se liga ao PD-1 com afinidade altapor exemplo com uma KD de 1 x IO"7 M ou menos. Os anticorposanti-PD-1 da invenção preferivelmente exibem uma ou mais dasseguintes características:
a) se liga ao PD-1 humano com uma KD de 1 x 10~7 Mou menos;
b) não se liga substancialmente a CD28, CTLA-4 ouICOS humana;
c) aumenta a proliferação da célula T em um ensaiode Reação de Linfócito Misto (MLR);
d) aumenta a produção de interferon-gama em umensaio de MLR; ou
e) aumenta a secreção de IL-2 em um ensaio de MRL;
f) se liga ao PD-1 humano e PD-1 de macacoCynomolgus;
g) inibe a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2 ao PD-1;
h) estimula respostas de memória especificas deantigeno;
i) estimula respostas de anticorpo;
j) inibe o crescimento da célula tumoral in vivo;
Preferivelmente o anticorpo se liga ao PD-1 humanocom uma KD de 5 x IO"8 M ou menos, se liga ao PD-1 humano comuma KD de 1 x IO"8 M ou menos, se liga ao PD-1 humano com umaKD de 5 x 10~9 M ou menos ou se liga ao PD-1 humano com umaKD entre 1 x IO"8 M e 1 x IO"10 M.
Um anticorpo da invenção pode exibir qualquercombinação dos aspectos listados acima, tais como, dois,três, quatro, cinco ou mais aspectos listados acima.
Os ensaios padrão para avaliar a capacidade deligação dos anticorpos na direção de PD-1 são conhecidos natécnica, incluindo, por exemplo, ELISAs, Western blots eRIAs. A cinética de ligação (por exemplo, afinidade deligação) dos anticorpos pode também ser avaliada por ensaiospadrão conhecidos na técnica, tais como, por análiseBiacore. Ensaios apropriados para avaliar qualquer uma dascaracterísticas descritas acima são mencionados em detalhesnos Exemplos.
Anticorpos Monoclonais 17DR, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4
Os anticorpos preferidos da invenção são osanticorpos monoclonais humanos 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11,7D3 e 5F4 isolados e caracterizados estruturalmente conformedescrito nos Exemplos 1 e 2. As seqüências de aminoácido VHde 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 são mostradas nasSEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7, respectivamente. Asseqüências de aminoácido VL de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11,7D3 e 5F4 são mostradas nas SEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13e 14, respectivamente.
Dado que cada um desses anticorpos pode se ligarao PD-1, as seqüências VH e VL podem ser "misturadas ecombinadas" para criar outras moléculas de ligação anti-PD-1da invenção. A ligação de PD-1 de tais anticorpos"misturados e combinados" pode ser testada empregando osensaios de ligação descritos acima e nos Exemplos (porexemplo, ELISAs). Preferivelmente, quando as cadeias VH e VLsão misturadas e combinadas, uma seqüência VH de umemparelhamento especifico VH/VL é substituída por umaseqüência VH estruturalmente semelhante. Da mesma forma,preferivelmente, uma seqüência VL de um emparelhamentoespecifico VH/VL é substituída por uma seqüência VLestruturalmente semelhante.
Conseqüentemente, em um aspecto, a invenção proveum anticorpo monoclonal isolado, ou porção de ligação aoantigeno do mesmo compreendendo:
a) uma região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7; e
b) uma região variável de cadeia levecompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14;onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1,preferivelmente PD-1 humano. Combinações de cadeia leve epesada preferidas incluem:a) uma regiãocompreendendo a seqüência deuma região variável de cadeide aminoácido da SEQ ID NO:8
a) uma regiãocompreendendo a seqüência deuma região variável de cadeide aminoácido da SEQ ID NO:9a) uma região
compreendendo a seqüência deuma região variável de cadeide aminoácido da SEQ ID NO:1
a) uma regiãocompreendendo a seqüência deuma região variável de cadeide aminoácido da SEQ ID NO:l
a) uma regiãocompreendendo a seqüência deuma região variável de cadeide aminoácido da SEQ ID NO:l
a) uma regiãocompreendendo a seqüência deuma região variável de cadeide aminoácido da SEQ ID NO:l
a) uma regiãocompreendendo a seqüência deuma região variável de cadeide aminoácido da SEQ ID NO:l
variável de cadeia pesadaaminoácido da SEQ ID NO:l; e b)
a leve compreendendo a seqüência
; ou
variável de cadeia pesadaaminoácido da SEQ ID NO:2; e b)
a leve compreendendo a seqüência
; ou
variável de cadeia pesadaaminoácido da SEQ ID NO:3; e b)
a leve compreendendo a seqüência
0; ou
variável de cadeia pesadaaminoácido da SEQ ID NO:4; e b)
a leve compreendendo a seqüência
1; ou
variável de cadeia pesadaaminoácido da SEQ ID NO:5; e b)a leve compreendendo a seqüência2; ou
variável de cadeia pesadaaminoácido da SEQ ID NO:6; e b)a leve compreendendo a seqüência3; ou
variável de cadeia pesadaaminoácido da SEQ ID NO:7; e b)a leve compreendendo a seqüência4 .Em outro aspecto, a invenção prove anticorpos quecompreendem a cadeia pesada e a cadeia leve CDRls, CDR2s eCDR3s de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4, oucombinações das mesmas. As seqüências de aminoácidos deCDRls de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 de VH sãomostradas nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21,respectivamente. As seqüências de aminoácidos de CDR2s de17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 de VH são mostradas nasSEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28, respectivamente. Asseqüências de aminoácidos de CDR3s de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4,4A11, 7D3 e 5F4 de VH são mostradas nas SEQ ID NOs: 29, 30,31, 32, 33, 34 e 35, respectivamente. As seqüências deaminoácidos de CDRls de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4de Vk são mostradas nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e42, respectivamente. As seqüências de aminoácidos de CDR2sde 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 de Vk são mostradasnas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49,respectivamente. As seqüências de aminoácidos de CDR3s de17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 de Vk são mostradas nasSEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56, respectivamente. Asregiões CDR são delineadas usando o sistema Kabat (Kabat, E.A., e outros (1991) Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest, Quinta Edição, U.S. Department of Health and HumanServices, Publicação NTH Número 91-3242).
Dado que esses anticorpos podem se ligar ao PD-1 eque a especificidade de ligação do antigeno é providaprimariamente pelas regiões CDR2, CDR2, e CDR3, asseqüências de CDR1, CDR2, e CDR3 de VH e seqüências CDR1,CDR2, e CDR3 de Vk podem ser "misturadas e combinadas" (istoé, CDRs de anticorpos diferentes podem ser misturadas ecombinadas, embora cada anticorpo possa conter uma CDR1,CDR2, e CDR3 de VH e uma CDR1, CDR2, e CDR3 de Vk) paracriar as outras moléculas de ligação anti-PD-1 da invenção.A ligação PD-1 de tais anticorpos "misturados e combinados"pode ser testada usando os ensaios de ligação descritosacima e nos Exemplos (por exemplo, ELISAs, análise Biacore).Preferivelmente, quando as seqüências de CDR de VH sãomisturadas e combinadas, a seqüência CDR1, CDR2 e/ou CDR3 deuma seqüência VH especifica é substituída com seqüência(s)CDR estruturalmente semelhantes. Da mesma forma, quando asseqüências CDR de VK são misturadas e combinadas, aseqüência CDR1, CDR2 e/ou CDR3 de uma seqüência Vkespecifica preferivelmente é substituída por seqüência(s)CDR estruturalmente semelhantes. Ficará claro aos versadosna arte que as novas seqüências VH e VL podem ser criadaspor substituição das seqüências da região CDR de VH e/ou VLcom seqüências estruturalmente semelhantes e das seqüênciasCDR reveladas aqui para anticorpos monoclonais 17D8, 2D3,4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4.
Conseqüentemente, em outro aspecto, a invençãoprove um anticorpo monoclonal isolado, ou porção de ligaçãoao antigeno do mesmo compreendendo:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21;b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56;
onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1,preferivelmente PD-1 humano.
Em uma modalidade preferida o anticorpocompreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo a SEQ ID NO:15;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo a SEQ ID NO:22;c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo a SEQ ID NO:29;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo a SEQ ID NO:36;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo a SEQ ID NO:4 3; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo a SEQ ID NO:50.
Em outra modalidade preferida, o anticorpocompreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo a SEQ ID NO:16;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo a SEQ ID NO:23;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo a SEQ ID NO:30;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo, a SEQ ID NO:37;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo a SEQ ID NO:44; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo a SEQ ID NO:51.
Em outra modalidade preferida, o anticorpocompreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo a SEQ ID NO:17;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo a SEQ ID NO:24;c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo a SEQ ID NO:31;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo a SEQ ID NO:38;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo a SEQ ID NO:45; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo a SEQ ID NO:52.
Em outra modalidade preferida, o anticorpocompreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo a SEQ ID NO:18;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo a SEQ ID NO:25;
c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo a SEQ ID NO:32;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo a SEQ ID NO:39;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo a SEQ ID NO:4 6; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo a SEQ ID NO:53.
Em outra modalidade preferida, o anticorpocompreende:
a) uma região variável de cadeia pesada CDR1compreendendo a SEQ ID NO:19;
b) uma região variável de cadeia pesada CDR2compreendendo a SEQ ID NO:2 6;c) uma região variável de cadeia pesada CDR3compreendendo a SEQ ID NO:33;
d) uma região variável de cadeia leve CDR1compreendendo a SEQ ID NO:40;
e) uma região variável de cadeia leve CDR2compreendendo a SEQ ID NO:47; e
f) uma região variável de cadeia leve CDR3compreendendo a SEQ ID NO:54.
Anticorpos Possuindo Seqüências de LinhagemGerminal Especificas
Em determinadas modalidades, um anticorpo dainvenção compreende uma região variável de cadeia pesada deum gene de imunoglobulina de cadeia pesada de linhagemgerminal especifica e/ou região variável de cadeia leve deum gene de imunoglobulina de cadeia leve de linhagemgerminal especifica.
Por exemplo, em uma modalidade preferida, ainvenção prove um anticorpo monoclonal isolado, ou umaporção de ligação ao antigeno do mesmo, compreendendo umaregião variável de cadeia pesada que é o produto ou éderivada de um gene VH 3-33 humano, onde o anticorpo se ligaespecialmente ao PD-1, preferivelmente PD-1 humano. Em outramodalidade preferida, a invenção prove um anticorpomonoclonal isolado, ou uma porção de ligação ao antigeno domesmo, compreendendo uma região variável de cadeia pesadaque é o produto ou é derivada de um gene VH 4-39 humano,onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1,preferivelmente PD-1 humano. Ainda em uma outra modalidadepreferida, a invenção prove um anticorpo monoclonal isoladoou uma porção de ligação ao antigeno do mesmo, compreendendouma região variável de cadeia leve que é o produto ou éderivada de um gene VK L6 humano, onde o anticorpo se ligaespecialmente ao PD-1, preferivelmente PD-1 humano. Ainda emuma outra modalidade preferida, a invenção prove umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção de ligação aoantigeno do mesmo, compreendendo uma região variável decadeia leve que é o produto ou é derivada de um gene VK L15humano, onde o anticorpo se liga especialmente ao PD- 1,preferivelmente PD-1 humano. Ainda em uma outra modalidadepreferida, a invenção prove um anticorpo monoclonal isolado,ou porção de ligação ao antigeno do mesmo, onde o anticorpo:
a) compreende uma região variável de cadeia pesadaque é o produto ou é derivada de um gene VH 3-33 ou 4-39humano (o gene codificando a seqüência de aminoácidoestabelecida na SEQ ID NO:71 ou 73, respectivamente);
b) compreende uma região variável de cadeia leveque é o produto ou é derivada de um gene VK L6 ou L15 humano(o gene codificando a seqüência de aminoácido estabelecidana SEQ ID NO:72 ou 74', respectivamente); e
c) se liga especificamente ao PD-1.
Exemplos de anticorpos possuindo VH e VK de VH 3-33e VK L6, respectivamente são 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, e 7D3.Exemplos de anticorpos possuindo VH e VK de VH 4-39 e VK L15,respectivamente, são 4A11 e 5F4.
Conforme usado aqui, um anticorpo humanocompreende regiões variáveis de cadeia pesada ou leve que é"o produto de" ou "derivado de" uma seqüência de linhagemgerminal especifica, se as regiões variáveis do anticorpoforem obtidas de um sistema que emprega genes deimunoglobulina de linhagem germinal humana. Tais sistemasincluem imunização de um camundongo transgênico portandogenes de imunoglobulina humana com o antigeno de interesseou classificação de uma biblioteca de genes daimunoglobulina humana revelados no fago com o antigeno deinteresse. Um anticorpo humano que é "o produto de" ou"derivado de" uma seqüência de imunoglobulina de linhagemgerminal humana pode ser identificado como tal porcomparação da seqüência de aminoácido do anticorpo humanocom as seqüências de aminoácido das imunoglobulinas delinhagem germinal humana e seleção da seqüência deimunoglobulina da linhagem germinal humana que está maispróxima na seqüência (isto é, a maior porcentagem deidentidade) em relação à seqüência de anticorpo humano. Umanticorpo humano que é "o produto de" ou "derivado de" umaseqüência de imunoglobulina de linhagem germinal humanaespecifica pode conter diferenças de aminoácido emcomparação à seqüência de linhagem germinal devido, porexemplo, às mutações somáticas que ocorrem naturalmente ouintrodução intencional de mutação direcionada ao sitio.
Contudo, um anticorpo humano selecionado tipicamente é pelomenos 90% idêntico na seqüência de aminoácidos à seqüênciade aminoácido codificada por um gene de imunoglobulina delinhagem germinal humano e contém residuos de aminoácido queidentificam o anticorpo humano como sendo humano quandocomparado às seqüências de aminoácido de imunoglobulina delinhagem germinal de outras espécies (por exemplo,seqüências de linhagem germinal de murino). Em determinadoscasos, um anticorpo humano pode ser pelo menos 95% ou mesmo96%, 97%, 98% ou 99% idêntico na seqüência de aminoácido àseqüência de aminoácido codificada pelo gene deimunoglobulina de linhagem germinal. Tipicamente, umanticorpo humano derivado de uma seqüência de linhagemgerminal humana especifica mostrará não mais de 10diferenças de aminoácido da seqüência de aminoácidocodificada pelo gene de imunoglobulina de linhagem germinalhumano. Em determinados casos, o anticorpo humano podemostrar não mais de 5, ou mesmo não mais de 4, 3, 2 ou 1diferenças de aminoácido da seqüência de aminoácidocodificada pelo gene de imunoglobulina de linhagem germinal.
Anticorpos Homólogos
Ainda em outra modalidade, um anticorpo dainvenção compreende regiões variáveis de cadeia pesada eleve compreendendo seqüências de aminoácido que sãohomólogas às seqüências de aminoácidos dos anticorpospreferidas descritas aqui, e onde os anticorpos mantêm aspropriedades funcionais desejadas dos anticorpos anti-PD-1da invenção.
Por exemplo, a invenção prove um anticorpomonoclonal isolado, ou porção de ligação de antigeno domesmo, compreendendo uma região variável de cadeia pesada euma região variável de cadeia leve, onde:
a) a região variável de cadeia pesada compreendeuma seqüência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga auma seqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindonas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7;
b) a região variável de cadeia leve compreende umaseqüência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga a umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nasSEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14; e
o anticorpo exibe uma ou mais das seguintespropriedades:
c) o anticorpo se liga ao PD-1 humano com uma KDde 1 x IO"7 M ou menos;
d) o anticorpo substancialmente não se liga aCD28, CTLA-4 ou ICOS humana;
e) o anticorpo aumenta a proliferação da célula Tem um ensaio MLR;
f) o anticorpo aumenta a produção de interferon-gama em um ensaio MLR;
g) o anticorpo aumenta a secreção de IL-2 em umensaio de MRL;
h) o anticorpo se liga ao PD-1 humano e PD-1 demacaco Cynomolgus;
i) o anticorpo inibe a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2ao PD-1;
j) o anticorpo estimula respostas de memóriaespecíficas de antígeno;
k) o anticorpo estimula respostas de anticorpo;
1) o anticorpo inibe o crescimento da célulatumoral in vivo.Em outras modalidades, as seqüências VH e/ou VL doaminoácido podem ser 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%homólogas às seqüências estabelecidas acima. Um anticorpopossuindo regiões de VH e VL com alta homologia (isto é, 80%ou mais) em relação às regiões VH e VL das seqüênciasestabelecidas acima pode ser obtido por mutagenese (porexemplo, mutagenese mediada por PCR ou direcionada ao sitio)das moléculas de ácido nucléico codificando as SEQ ID NOs:57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 e 70,seguido pelo teste do anticorpo alterado codificado parafunção mantida (isto é, as funções estabelecidas em c) a 1)acima) usando os ensaios descritos aqui.
Conforme descrito aqui, a porcentagem de homologiaentre duas seqüências de aminoácido é equivalente àporcentagem de identidade entre as duas seqüências. Aporcentagem de identidade entre as duas seqüências é umafunção do número de posições idênticas compartilhadas pelasseqüências (isto é, % de homologia = # de posiçõesidênticas/# total de posições x 100), levando-se emconsideração o número de intervalos, e o comprimento de cadáintervalo, que precisam ser introduzidas para alinhamentoótimo de duas seqüências. A comparação das seqüências edeterminação da porcentagem de identidade entre duasseqüências pode ser realizada usando um algoritmomatemático, conforme descrito nos exemplos não limitantes aseguir.
A porcentagem de identidade entre duas seqüênciasde aminoácido pode ser determinada usando o algoritmo de E.Meyers e W. Miller {Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988))que foi incorporado ao programa ALIGN (versão 2.0), usandouma tabela residual de peso PAM120, uma penalidade decomprimento do intervalo de 12 e uma penalidade de intervalode 4. Além disso, a porcentagem de identidade entre duasseqüências de aminoácido pode ser determinada usando oalgoritmo de Needleman e Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444-453(1970)) que foi incorporado ao programa GAP no pacote desoftware GCG (disponível na www.gcg.com), usando uma matrizBlossum 62 ou uma matriz PAM250 e um peso de intervalo de16, 14, 12, 10, 8, 6, ou 4 e um peso de comprimento de 1, 2,3, 4, 5, ou 6.
Adicional ou alternativamente, as seqüências deproteína da presente invenção podem ser usadasadicionalmente como uma "seqüência de questão" para realizaruma busca contra bases de dados públicas, por exemplo, paraidentificar as seqüências correlatas. Tais pesquisas podemser realizadas usando o programa XBLAST (versão 2.0) deAltschul e outros (1990), J. Mol. Biol. 215:403-10.
Pesquisas da proteína BLAST podem ser realizadas com oprograma XBLAST, classificação = 50, comprimento da palavras= 3 para obter seqüências de aminoácido homólogas àsmoléculas de anticorpo da invenção. Para obter osalinhamentos com intervalos para fins de comparação, BLASTcom Intervalo pode ser utilizado conforme descrito emAltschul e outros, (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402. Quanto se utiliza programas BLAST e BLAST comIntervalo, os parâmetros padrão dos respectivos programas(por exemplo, XBLAST e NBLAST) podem ser usados. (videwww.ncbi.nlm.nih.gov).
Anticorpos com Modificações Conservadoras
Em determinadas modalidades, um anticorpo dainvenção compreende uma região variável de cadeia pesadacompreendendo as seqüências CDR1, CDR2 e CDR3 e uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo as seqüências CDR1,CDR2 e CDR3, onde uma ou mais dessas seqüências CDRcompreendem seqüências de aminoácido especificas com basenos anticorpos preferidos descritos aqui (por exemplo, 17D8,2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4), ou modificaçõesconservadoras das mesmas, e onde os anticorpos mantêm aspropriedades funcionais desejadas anticorpos anti-PD-1 dainvenção. Conseqüentemente, a invenção prove um anticorpomonoclonal isolado ou porção de ligação ao antigeno domesmo, compreendendo uma região variável de cadeia pesadacompreendendo as seqüências CDR1, CDR2 CDR3 e uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo as seqüências CDR1,CDR2 e CDR3 onde:
a) a seqüência CDR3 da região variável de cadeiapesada compreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas seqüências de aminoácido das SEQ IDNOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35, e modificaçõesconservadoras das mesmas;
b) a seqüência CDR3 da região variável de cadeialeve compreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo na seqüência de aminoácido das SEQ ID NOs:50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56, e modificações conservadorasdas mesmas; e
o anticorpo exibe um ou mais das seguintespropriedades:
c) o anticorpo se liga ao PD-1 humano com uma KDde 1 x IO"7 M ou menos;
d) o anticorpo substancialmente não se liga aCD28, CTLA-4 ou ICOS humana;
e) o anticorpo aumenta a proliferação da célula Tem um ensaio MLR;
f) o anticorpo aumenta a produção de interferon-gama em um ensaio MLR;
g) o anticorpo aumenta a secreção de IL-2 em umensaio MLR;
h) o anticorpo se liga ao PD-1 humano e PD-1 demacaco Cynomolgus;
i) o anticorpo inibe a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2ao PD-1;
j) o anticorpo estimula respostas de memóriaespecificas de anticorpo;
k) o anticorpo estimula respostas de anticorpo;
(1) o anticorpo inibe o crescimento de célulatumoral in vivo.
Em uma modalidade preferida, a seqüência CDR2 daregião variável de cadeia pesada compreende uma seqüência deaminoácido selecionada do grupo consistindo nas seqüênciasde aminoácido das SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28, emodificações conservadoras das mesmas; e a seqüência CDR2 daregião variável de cadeia leve compreende uma seqüência deaminoácido selecionada do grupo consistindo nas seqüênciasde aminoácido das SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49, emodificações conservadoras das mesmas. Em outra modalidadepreferida, a seqüência CDR1 da região variável de cadeiapesada compreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas seqüências de aminoácido das SEQ IDNOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21, e modificaçõesconservadoras das mesmas; e a seqüência CDR1 da regiãovariável de cadeia leve compreende uma seqüência deaminoácido selecionada do grupo consistindo nas seqüênciasde aminoácido das SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42, emodificações conservadoras das mesmas.
Conforme usado aqui, o termo "modificaçõesconservadoras da seqüência" se refere às modificações deaminoácido que não afetam ou alteram significativamente ascaracterísticas de ligação do anticorpo contendo a seqüênciade aminoácido. Tais modificações conservadoras incluemsubstituições de aminoácido, adições e. deleções.Modificações podem ser introduzidas em um anticorpo dainvenção por técnicas padrão conhecidas na arte, tais como,mutagênese direcionada ao sitio e mutagênese mediada porPCR. As substituições conservadoras de aminoácido sãoaquelas onde o residuo de aminoácido é substituído com umresiduo de aminoácido possuindo uma cadeia lateralsemelhante. Famílias de resíduos de aminoácido possuindocadeias laterais semelhantes foram definidos na arte. Essasfamílias incluem aminoácidos com cadeias laterais básicas(por exemplo, lisina, arginina, histidina), cadeias lateraisácidas (por exemplo, ácido aspártico, ácido glutâmico),cadeias laterais polares não carregadas (por exemplo,glicina, asparagina, glutamina, serina, treonina, tirosina,cisteina, triptofano), cadeias laterais apolares (porexemplo, alanina, valina, leucina, isoleucina, prolina,fenilalanina, metionina), cadeias laterais ramificadas beta(por exemplo, treonina, valina, isoleucina) e cadeiaslaterais aromáticas (por exemplo, tirosina, fenilalanina,triptofano, histidina). Assim, um ou mais residuos deaminoácido dentro das regiões CDR de um anticorpo dainvenção podem ser substituídos com outros residuos deaminoácido da mesma familia da cadeia lateral e o anticorpoalterado pode ser testado quanto à função mantida (isto é,as funções estabelecidas em c) a 1) acima) usando os ensaiosfuncionais descritos aqui.
Anticorpos que se Ligam ao Mesmo Epitopo que osAnticorpos Anti-PD-1 da Invenção
Em outra modalidade, a invenção prove anticorposque se ligam ao mesmo epitopo no PD-1 humano como anticorposmonoclonais de PD-1 da invenção (isto é, os anticorpospossuem a capacidade de competição cruzada para ligação aoPD-1 com qualquer um dos anticorpos monoclonais dainvenção). Nas modalidades preferidas, o anticorpo dereferência para estudos de competição cruzada pode ser oanticorpo monoclonal 17D8 (possuindo seqüências VH e VLconforme mostrado nas SEQ ID NOs: 1 e 8, respectivamente),ou o anticorpo monoclonal 2D3 (possuindo seqüências VH e VLconforme mostrado nas SEQ ID NOs: 2 e 9, respectivamente) ouo anticorpo monoclonal 4H1 (possuindo seqüências VH e VLconforme mostrado nas SEQ ID NOs: 3 e 10, respectivamente),ou o anticorpo monoclonal 5C4 (possuindo seqüências VH e VLconforme mostrado nas SEQ ID NOs: 4 e 11, respectivamente)ou o anticorpo monoclonal 4A11 (possuindo seqüências VH e VLconforme mostrado nas SEQ ID NOs: 5 e 12, e o anticorpomonoclonal 7D3 (possuindo seqüências VH e VL conformemostrado nas SEQ ID NOs: 6 e 13, ou o anticorpo monoclonal5F4 (possuindo seqüências VH e VL conforme mostradas nas SEQID NOs: 7 e 14, respectivamente). Tais anticorpos decompetição cruzada podem ser identificados com base em suacapacidade de competição cruzada com 17D8, 2D3, 4H1, 5C4,4A11, 7D3 ou 5F4 no ensaio de ligação de PD-1. Por exemplo,análise Biacore, ensaios ELISA ou citometria de fluxo podemser usados para demonstrar competição cruzada com osanticorpos da presente invenção. A capacidade de umanticorpo de teste de inibir a ligação por exemplo, de 17D8,2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4, ao PD-1 humano demonstraque o anticorpo de teste pode competir com 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4 para ligação ao PD-1 humano e assim seliga ao mesmo epitopo no PD-1 humano como 17D8, 2D3, 4H1,5C4, ou 4A11. Em uma modalidade preferida, o anticorpo quese liga ao mesmo epitopo no PD-1 humano como 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4 é um anticorpo monoclonal humano. Taisanticorpos monoclonais humanos podem ser preparados eisolados nos Exemplos.
Anticorpos Construídos e Modificados
Um anticorpo da invenção pode ser preparado usadoum anticorpo possuindo uma ou mais das seqüências VH e/ou VLreveladas aqui como material de partida para construir umanticorpo modificado, o anticorpo modificado podendo terpropriedades alteradas do anticorpo de partida. Um anticorpopode ser construído por modificação de um ou mais resíduosdentro de uma ou ambas regiões variáveis (isto é, VH e/ouVL) , por exemplo, dentro de uma ou mais regiões CDR e/oudentro de uma ou mais regiões de estrutura. Adicional oualternativamente, um anticorpo pode ser construído pormodificação dos resíduos dentro da(s) região(ões)constante(s), por exemplo, para alterar a(s) função(ções)efetora(s) do anticorpo.
Um tipo de construção de região variável que podeser realizada é a de enxerto de CDR. Os anticorpos interagemcom os antigenos alvo predominantemente através dos resíduosde aminoácido que estão localizados na sexta região dedeterminação de complementariedade de cadeia pesada e leve(CDR) . Por essa razão, as seqüências de aminoácido dentrodas CDRs são mais diversas entre anticorpos individuais queas seqüências fora das CDRs. Uma vez que as seqüências deCDR são sensíveis para a maioria das interações deanticorpo-antigeno, é possível expressar anticorposrecombinantes que mimetizam as propriedades dos anticorposespecíficos que ocorrem naturalmente por construção devetores de expressão que incluem seqüências de CDR doanticorpo especifico ocorrendo naturalmente, enxertado nasseqüências de estrutura de um anticorpo diferente compropriedades diferentes (vide, por exemplo, Riechmann, L. eoutros (1998) Nature 332:323-327; Jones, P. e outros (1986)Nature 321:522-525; Queen, C. e outros (1989) Proc. Natl.Acad. Vide U.S.A. 86:10029-10033; Patente US número5.225.539 de Winter, e Patentes US números 5.530.101;5.585.089; 5.693.762 e 6.180.370 de Queen e outros)
Conseqüentemente, outra modalidade da invenção serefere a um anticorpo monoclonal isolado ou porção deligação ao antigeno do mesmo, compreendendo uma regiãovariável de cadeia pesada compreendendo as seqüências CDR1,CDR2 e CDR3 consistindo em uma seqüência de aminoácidoselecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17,18, 19, 20 e 21, SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28, eSEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35, respectivamente, euma região variável de cadeia leve compreendendo asseqüências CDR1, CDR2 e CDR3 consistindo em uma seqüência deaminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs:36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42, SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47,48 e 49, e SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56,respectivamente. Assim, tais anticorpos contêm as seqüênciasCDR de VH e VL dos anticorpos monoclonais 17D8, 2D3, 4H1,5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4 ainda podendo conter seqüências deestrutura diferente desses anticorpos.
Tais seqüências de estrutura podem ser obtidas debases de dados de DNA públicas ou referências publicadas queincluem seqüências gênicas de anticorpo de linhagemgerminal. Por exemplo, seqüências de DNA de linhagemgerminal para genes de região variável de cadeia pesada eleve podem ser encontradas na base de dados de seqüência delinhagem germinal humana "VBase" (disponível na Internet nosite www.mrc-cpe.cam.ac.uk/ybase) , bem como em Kabat, E. A.e outros (1991) Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest, Quinta Edição, U.S. Department of Health and HumanServices, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M. , eoutros(1992) "The Repertoire of Human Germline VH SequencesReveals about Fifty Groups of VH Segments with DifferentHypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227:776-798; e Cox, J. P.L. e outros (1994) "A Directory of Human Germ-line VHSegments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J.Immunol. 2_4_: 827-836; o conteúdo dos mesmos são expressamenteincorporados aqui como referência. Como outro exemplo, asseqüências de DNA de linhagem germinal para genes de regiãovariável de cadeia pesada e leve humana podem serencontradas na base de dados GenBank. Por exemplo, asseqüências de linhagem germinal de cadeia pesada que sesegue encontradas no camundongo HCo7 HuMAb estão disponíveisnos números de acesso ao GenBank anexos 1-69 (NG_0010109,NT_024637 e BC070333), 3-33 (NG_0010109 and NT_024637) e 3-7(NG_0010109 e NT_024637). Como outro exemplo, as seqüênciasde linhagem germinal de cadeia pesada encontradas nocamundongo HCo 12 HuMAb estão disponíveis nos números deacesso ao GenBank anexos 1-69 (NG_0010109, NT_024637 eBC070333), 5-51 (NG_0010109 e NT_024637), 4-34 (NG_0010109 eNT_024637), 3-30.3 (AJ556644) e 3-23 (AJ406678).
Seqüências de estrutura preferidas para uso nosanticorpos da invenção são aquelas que são estruturalmentesemelhantes às seqüências de estrutura usadas por anticorposselecionados da invenção, por exemplo, semelhantes àsseqüências de estrutura VH 3-33 (SEQ ID N0:71) e/ou asseqüências de estrutura VH 4-39 (SEQ ID NO:73) e/ou asseqüências de estrutura VK L6 (SEQ ID NO:72) e/ou asseqüências de estrutura VK L15 (SEQ ID NO:74) usadas pelosanticorpos monoclonais preferidos. As seqüências de CDR1,CDR2 e CDR3 de VH, e as seqüências CDR1, CDR2 e CDR3 de VK,podem ser enxertadas nas regiões de estrutura que possuem aseqüência idêntica àquela encontrada no gene deimunoglobulina de linhagem germinal da qual a seqüência deestrutura deriva, ou as seqüências CDR podem ser enxertadasnas regiões de estrutura que contêm uma ou mais mutaçõesquando comparadas às seqüências da linhagem germinal. Porexemplo, foi verificado que em determinados momentos, ébenéfico mutar os residuos dentro das regiões de estruturapara manter ou melhorar a capacidade de ligação ao antigenodo anticorpo (vide, por exemplo, Patentes US números5.530.101; 5.585.089; 5.693.762 e 6.180.370 de Queen eoutros).
Outro tipo de modificação de região variável émutar os residuos de aminoácido dentro das regiões CDR1,CDR2 e/ou CDR3 de VH e/ou VK para dessa forma aperfeiçoaruma ou mais das propriedades de ligação (por exemplo,afinidade) do anticorpo de interesse. A mutagênesedirecionada ao sitio ou mutagênese mediada por PCR pode serrealizada para introduzir a(s) mutação(ções) e o efeito naligação do anticorpo ou outra propriedade funcional deinteresse pode ser avaliada em ensaios in vitro ou in vivo,conforme descrito aqui e fornecido nos Exemplos.
Preferivelmente são introduzidas modificações conservadoras(conforme revelado acima). As mutações podem sersubstituições de aminoácido, adições ou deleções, porém sãopreferivelmente substituições. Além disso, tipicamente nãomais de um, dois, três, quatro ou cinco residuos dentro deuma região CDR são alterados.
Conseqüentemente, em outra modalidade, a invençãoprove anticorpos monoclonais anti-PD-1 isolados ou porçõesde ligação aos antigenos dos mesmos, compreendendo umaregião variável de cadeia pesada compreendendo: a) umaregião CDR1 de VH compreendendo uma seqüência de aminoácidoselecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17,18, 19, 20 e 21 ou uma seqüência de aminoácido possuindouma, duas, três, quatro ou cinco substituições deaminoácido, deleções ou adições quando comparado às SEQ IDNOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21; b) uma região CDR2 de VHcompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e28 ou uma seqüência de aminoácido possuindo uma, duas, três,quatro ou cinco substituições de aminoácido, deleções ouadições quando comparado às SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26,27 e 28; c) uma região CDR3 de VH compreendendo umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nasSEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35, ou uma seqüência deaminoácido possuindo uma, duas, três, quatro ou cincosubstituições de aminoácido, deleções ou adições quandocomparado às SEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e 35; d) umaregião CDR1 de VK compreendendo uma seqüência de aminoácidoselecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38,39, 40, 41 e 42 ou uma seqüência de aminoácido possuindouma, duas, três, quatro ou cinco substituições deaminoácido, deleções ou adições quando comparado às SEQ IDNOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42; e) uma região CDR2 de VKcompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e49, ou uma seqüência de aminoácido possuindo uma, duas,três, quatro ou cinco substituições de aminoácido, deleçõesou adições quando comparado às SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46,47, 48 e 49; e f) uma região CDR3 de VK compreendendo umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindo naSEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56, ou uma seqüência deaminoácido possuindo uma, duas, três, quatro ou cincosubstituições de aminoácido, deleções ou adições quandocomparado às SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56.
Os anticorpos construídos da invenção incluemaqueles nos quais as modificações foram realizadas comrelação aos residuos da estrutura dentro de' VH e/ou VK, porexemplo, para aperfeiçoar as propriedades do anticorpo.Tipicamente, tais modificações da estrutura são realizadaspara diminuir a imunogenicidade do anticorpo. Por exemplo,uma abordagem é "retro-mutar" um ou mais residuos daestrutura para a seqüência de linhagem germinalcorrespondente. Mais especificamente, um anticorpo quesofreu mutação somática pode conter residuos de estruturaque diferem da seqüência de linhagem de germinação da qual oanticorpo é derivado. Tais residuos podem ser identificadospor comparação das seqüências de estrutura de anticorpo comas seqüências da linhagem de germinação a partir das quais oanticorpo é derivado.
Por exemplo, a Tabela 1 a seguir mostra váriosalterações de aminoácido nas regiões dos anticorpos anti-PD-1 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 que diferem daseqüência de linhagem germinal de origem da cadeia pesada.
Para retornar um ou mais dos residuos de aminoácido nasseqüências de região de estrutura para sua configuração delinhagem germinal, as mutações somáticas podem ser "retro-mutadas" para a seqüência de linhagem germinal, por exemplo,mutagênese direcionada ao sitio ou mutagênese mediada porPCR.
Podem ocorrer alterações no aminoácido nas regiõesde estrutura dos anticorpos anti-PD-1 que diferem daseqüência de linhagem germinal de origem de cadeia leve. Porexemplo, para 17D8, o residuo de aminoácido número 47(dentro de FR2) de VK é uma isoleucina, considerando-se queo. residuo na seqüência de linhagem germinal VK L6correspondente é uma leucina. Para retornar as seqüências daregião de estrutura para sua configuração de linhagemgerminal, as mutações somáticas podem ser "retro-mutadas"para a seqüência de linhagem germinal, por exemplo, pormutagênese direcionada ao sitio ou mutagênese mediada porPCR (por exemplo, residuo número 47 (residuo número 13 deFR2) da VK de 17D8 pode ser "retro-mutado" da isoleucina emleucina).Como outro exemplo, para 4A11, o residuo deaminoácido número 20 (dentro de FRl) de VK é uma serina,considerando-se que esse residuo na seqüência de linhagemgerminal VK L15 correspondente é uma treonina. Para retornaras seqüências de região de estrutura à sua configuração delinhagem germinal, por exemplo, o residuo número 20 de VK de4A11 pode ser "retro-mutado" de serina em treonina. Taisanticorpos "retro-mutados" são também são englobados pelainvenção.
O alinhamento das regiões VH para 17D8, 2D3, 4H1,5C4 e 7D3, contra a seqüência VH 3-33 da linhagem germinalde origem é mostrado na figura 8. O alinhamento das regiõesVH para 4A11 e 5F4 contra a linhagem germinal de origem VH4-39 é mostrado na figura 11.
Tabela 1. Modificações da configuração da linhagem
<table>table see original document page 74</column></row><table><table>table see original document page 75</column></row><table>Outro tipo de modificação da estrutura envolvemutação de um ou mais residuos dentro da região de estruturaou mesmo dentro de uma ou mais regiões de CDR, para removerepitopos da célula T para dessa forma reduzir aimunogenicidade em potencial do anticorpo. Essa abordagem étambém referida como "desimunização" e é descrita em maisdetalhes na Publicação de Patente US número 20030153043 deCarr e outros.
Além ou alternativamente as modificaçõesrealizadas dentro da estrutura ou das regiões de CDR, osanticorpos da invenção podem ser construídos para incluirmodificações dentro da região Fc, tipicamente para alteraruma ou mais propriedades funcionais do anticorpo, tais como/meia vida do soro, fixação do complemento, ligação doreceptor Fc e/ou citotoxicidade celular dependente deantigeno. Adicionalmente, um anticorpo da invenção pode serquimicamente modificado (por exemplo, uma ou mais fraçõesquimicas podem ser anexadas ao anticorpo) ou ser modificadopara alterar sua glicosilação, novamente para alterar uma oumais propriedades funcionais do anticorpo. Cada uma dessasmodalidades é descrita em detalhes a seguir. A numeração dosresiduos na região Fc é aquela do indice EU de Kabat.
Em uma modalidade, a região de articulação de Hl émodificada, tal que, o número de residuos de cisteina naregião de articulação é alterado, por exemplo, aumentado oudiminuído. Essa abordagem é descrita adicionalmente naPatente US número 5.677.425 de Bodmer e outros. O número deresiduos de cisteina na região de articulação de CHI éalterado, por exemplo, para facilitar a montagem das cadeiasleve e pesada ou para aumentar ou diminuir a estabilidade doanticorpo.
Em outra modalidade, a região de articulação Fc deum anticorpo é mutada para diminuir a meia vida biológica doanticorpo. Mais especificamente, uma ou mais mutações deaminoácido são introduzidas na região de interface dodominio CH2-CH3 do fragmento de articulação de Fc, tal que oanticorpo possua ligação de proteína A de staphilococcusemparelhada (Spa) em relação à ligação de SpA de dominio dearticulação Fc nativa. Essa abordagem é descrita em detalhesadicionais na Patente US número 6.165.745 de Ward e outros.
Em outra modalidade, o anticorpo é modificado paraaumentar sua meia vida biológica. Várias abordagens sãopossíveis. Por exemplo, uma ou mais das mutações que seseguem podem ser introduzidas: T252L, T254S, T256F, conformedescrito na Patente US número 6.277.375 de Ward.
Alternativamente, para aumentar a meia vida biológica, oanticorpo pode ser alterado dentro da região CHI ou CL paraconter o epitopo de ligação de receptor de recuperaçãotomado de duas alças de um dominio CH2 de uma região Fc deuma IgG, conforme descrito nas Patentes US números 5.869.046e 6.121.022 de Presta e outros.
Ainda em outras modalidades, a região Fc éalterada por substituição pelo menos em um resíduo deaminoácido com um residuo de aminoácido diferente paraalterar a(s) função(ões) efetora(s) do anticorpo. Porexemplo, um ou mais aminoácidos selecionados dos resíduos deaminoácido 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 e 322 podem sersubstituídos com um resíduo de aminoácido diferente, talque, o anticorpo tenha uma afinidade alterada para umligante efetor, porém mantenha a capacidade de ligação doantigeno do anticorpo de origem. O ligante efetor do qual aafinidade é alterada pode ser, por exemplo, um receptor Fcou o componente Cl do complemento. Essa abordagem é descritaem detalhes adicionais nas Patentes US números 5.624.821 e5.648.260, ambas de Winter e outros.
Em outro exemplo, um ou mais aminoácidosselecionados dos resíduos de aminoácido 329, 331 e 322 podemser substituídos com um residuo de aminoácido diferente, talque, o anticorpo tenha ligação Clq alterada e/oucitotoxicidade dependente de complemento (CD) reduzida ouabolida. Essa abordagem é descrita em detalhes na Patente USnúmero 6.194.551 de Idusogie e outros.
Em outro exemplo, um ou mais resíduos deaminoácido dentro das posições de aminoácido 231 e 239 sãoalterados para dessa forma alterar a capacidade do anticorpode fixar o complemento. Essa abordagem é descritaadicionalmente na Publicação PCT WO 94/29351 de Bodmer eoutros.
Ainda em outro exemplo, a região Fc é modificada •para aumentar a capacidade do anticorpo de medircitotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC) e/ouaumentar a afinidade do anticorpo para um receptor Fcy pormodificação de um ou mais aminoácidos nas seguintesposições: 238, 239, 248/ 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265,267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289,290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309,312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334,335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398,414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 ou 439. Essaabordagem é descrita na Publicação PCT WO 00/42072 dePresta. Além disso, os sitios de ligação na IgGl humana paraFcyRI, FcyRII, FcyRIII e FcRn foram mapeados e variantes comligação aperfeiçoada foram descritas (vide Shields, R.L. eoutros (2001) J. Biol. Chem. 276:6591-6604). Mutaçõesespecificas nas posições 256, 290, 298, 333, 334 e 339mostraram aperfeiçoar a ligação ao FcyRIII. Adicionalmente,os mutantes de combinação que se seguem mostraramaperfeiçoar a ligação de FcyRIII: T256A/S298A, S298A/E333A,S298A/K224A e S298A/E333A/K334A.
Ainda em outra modalidade, a glicosilação de umanticorpo é modificada. Por exemplo, um anticorpoaglicosilado pode ser fabricado (por exemplo, o anticorponão possui glicosilação). A glicosilação pode ser alterada,por exemplo, para aumentar a afinidade do anticorpo comrelação ao antigeno. Tais modificações de carboidrato podemser realizadas, por exemplo, alterando-se um ou mais sitiosde glicosilação dentro da seqüência do anticorpo. Porexemplo, uma ou mais substituições de aminoácido podem serfeitas, as quais resultam na eliminação de um ou mais sitiosde glicosilação de estrutura da região variável para dessaforma eliminar a glicosilação naquele sitio. Talaglicosilação pode aumentar a afinidade do anticorpo comrelação ao antigeno. Tal abordagem é descrita em maisdetalhes nas Patentes US números 5.714.350 e 6.350.861 de Coe outros.
Adicional ou alternativamente, pode ser fabricadoum anticorpo que possua um tipo alterado de glicosilação,tal como, anticorpo hipofucosilado, possuindo quantidadesreduzidas de residuos de fucosila ou um anticorpo possuindoestruturas GlcNac de bisecção aumentada. Tal padrão deglicosilação alterado demonstrou aumentar a capacidade deADCC dos anticorpos. Tais modificações de carboidrato podemser realizadas, por exemplo, expressando o anticorpo em umacélula hospedeira com maquinaria de glicosilação alterada.As células com maquinaria de glicosilação alterada foramdescritas na técnica e podem se usadas como célulashospedeiras, nas quais se expressam os anticorposrecombinantes da invenção para dessa forma produzir umanticorpo com glicosilação alterada. Por exemplo, aslinhagens de célula Ms704, Ms705 e Ms709 não possuem o genede fucosiltransferase, FUT8 (alfa (1,6)fucosiltransferase) ,tal que os anticorpos expressos nas linhagens de célulasMs704, Ms705 e Ms709 não possuem fucose em seuscarboidratos. As linhagens de células Ms705, Ms705 e Ms709FUT8 foram criadas pela interrupção alvejada do gene FUT8nas células CHO/DG44 usando dois vetores de substituição(vide Publicação de Patente US número 20040110704 de Yamanee outros e Yamane-Ohnuki e outros (2004) Biotechnol Bioeng82:614-22). Como outro exemplo, a EP 1.176.195 de Hanai eoutros descreve uma linhagem celular com um gene FUT8funcionalmente interrompido, que codifica uma fucosiltransferase, tal que, os anticorpos expressos em tallinhagem de célula exibem hipofucosilação por redução oueliminação da enzima relacionada à ligação alfa 1,6. Hanai eoutros também descrevem linhagens de células que possuem umaatividade de enzima baia para adição de fucose à N-acetilglicosamina que se liga à região Fc do anticorpo ounão possui a atividade de enzima, por exemplo, na linhagemde célula de mieloma YB2/0 (ATCC CRL 1662). A Publicação PCTWO 03/035835 de Presta descreve uma linhagem de célula CHOvariante, células Lecl3, com capacidade reduzida de atacarfucose em relação aos carboidratos ligados Asn(297), tambémresultando na hipofucosilação dos anticorpos expressosnaquela célula hospedeira (vide Shields, R.L. e outros(2002) J. Biol. Chem. 2T7:26733-26740). A Publicação PCT WO99/54342 de Umana e outros descrevem linhagens de célulasconstruídas para expressar glicosil transferases modificandoa glicoproteina (por exemplo, . beta(1,4)-N-acetilglicosaminiltransferase III (GnTIII)), tal que, osanticorpos expressos nas linhagens de células construiasaumentaram as estruturas GlcNac de bisecção o que resulta ematividade ADCC aumentada dos anticorpos (vide também Umana eoutros (1999) Nat. Biotech. 17:176-180). Alternativamente,os resíduos de fucose do anticorpo podem ser clivados usandouma enzima fucosidase. Por exemplo, a fucosidase alfa-L-fucosidase remove os resíduos de fucosila dos anticorpos(Tarentino, A.L. e outros (1975) Biochem. L4:5516-23).
Outra modificação dos anticorpos aqui que écontemplada pela invenção é a pegilação. Um anticorpo podeser pegilado, por exemplo, para aumentar a meia vidabiológica (por exemplo, soro) do anticorpo. Para pegilar umanticorpo, o anticorpo ou fragmento do mesmo é tipicamenteregido com polietileno glicol (PEG) , tal como um ésterreativo ou derivado aldeido de PEG, sob condições nas quaisum ou mais grupos PEG se tornam anexados ao anticorpo oufragmento de anticorpo. Preferivelmente, a pegilação érealizada através de uma reação de acilação ou uma reação dealquilação com uma molécula PEG reativa (ou um polimerosolúvel em água reativo análogo). Conforme usado aqui, otermo "polietileno glicol" se destina a englobar quaisquerdas formas de PEG que tenham sido usadas para derivatizaroutras enzimas, tais como, mono alcóxi (Cl-10) ou arilóxi-polietileno glicol ou polietileno glicol-maleimida. Emdeterminadas modalidades, o anticorpo a ser pegilado é umanticorpo aglicosilado. Os métodos para pegilação dasproteínas são conhecidos na arte e podem ser aplicados aosanticorpos da invenção. Vide, por exemplo, a EP 0.154.316 deNishimura e outros e a EP 0.401.384 de Ishikawa e outros.
Métodos de Construção dos Anticorpos
Conforme discutido acima, os anticorpos anti-PD-1possuindo as seqüências VH e VK reveladas aqui podem serusados para criar novos anticorpos anti-PD-1 por modificaçãodas seqüências VH e/ou VK ou da(s) região(ões) constante(s)anexada(s) aos mesmos. Assim, em outro aspecto da invenção,os aspectos estruturais de um anticorpo anti-PD-1 dainvenção, por exemplo, 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4são usados para criar anticorpos asnti-PD-1 estruturalmentecorrelatos que mantém pelo menos uma propriedade funcionaldos anticorpos da invenção, tal como, ligação ao PD-1humano. Por exemplo, uma ou mais regiões CDR de 17D8, 2D3,4H1, 5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4 ou mutações das mesmas podem sercombinadas recombinantemente com regiões de estruturaconhecida e/ou outras CDRs para criar anticorpos anti-PD-1,construídos recombinantemente, adicionais da invenção,conforme discutido acima. Outros tipos de modificaçõesincluem aquelas descritas na seção anterior. O material departida para o método de construção é uma ou mais dasseqüências VH e/ou VK providas aqui, ou uma ou mais regiõesCDR das mesmas. Para criar o anticorpo construído, não énecessário preparar realmente (isto é, expressar como umaproteína) um anticorpo possuindo uma ou mais das seqüênciasVH e/o VK providas aqui, ou uma ou mais regiões CDR dasmesmas. Ao invés disso, as informações contidas na(s)seqüências(s) são usadas como o material de partida paracriar seqüência (s) de "segunda geração" derivadas da(s)seqüência(s) original(is) e então a(s) seqüência(s) de"segunda geração" são preparadas e expressas como umaproteína.
Conseqüentemente, em outra modalidade, a invençãoprove um método para preparar um anticorpo anti-PD-1compreendendo:
a) provisão de: i) uma seqüência de anticorpo deuma região variável de cadeia pesada compreendendo umaseqüência CDRl selecionada do grupo consistindo nas SEQ IDNOs: 15, 16, 17, 18, 19, 20 e 21, uma seqüência CDR2selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 22, 23, 24,25, 26, 27 e 28, e/ou uma seqüência CDR3 selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e35; e/ou ii) uma seqüência de anticorpo de uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo uma seqüência CDR1selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38,39, 40, 41 e 42, uma seqüência CDR2 selecionada do grupoconsistindo nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49, e/ou uma seqüência CDR3 selecionada do grupo consistindo nasSEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56;
b) alteração de pelo menos um resíduo deaminoácido dentro da seqüência de anticorpo da regiãovariável de cadeia pesada e/ou da seqüência de anticorpo daregião variável de cadeia leve para criar pelo menos umaseqüência de anticorpo alterada; e
c) expressão da seqüência de anticorpo alteradacomo uma proteína.
Técnicas de biologia molecular padrão podem serusadas para preparar e expressar a seqüência de anticorpoalterada.
Preferivelmente, o anticorpo codificado pela(s)seqüência(s) de anticorpo alterada(s) é um que mantenha uma,alguma ou todas as propriedades funcionais dos anticorposanti-PD-1 descritos aqui, as propriedades funcionaisincluindo, porém não limitadas a:
a) o anticorpo se liga ao PD-1 humano com uma KDde 1 x IO"7 M ou menos;b) o anticorpo não se liga substancialmente aCD28, CTLA-4 ou ICOS humana;
c) o anticorpo aumenta a proliferação da célula Tem um ensaio de Reação de Linfocito Misto (MLR);
d) o anticorpo aumenta a produção de interferon-gama em um ensaio de MLR;
e) o anticorpo aumenta a secreção de IL-2 em umensaio de MRL;
f) o anticorpo se liga ao PD-1 humano e PD-1 demacaco Cynomolgus;
g) o anticorpo inibe a ligação de PD-L1 e/ou PD-L2ao PD-1;
h) o anticorpo estimula respostas de memóriaespecificas de antigeno;
i) o anticorpo estimula respostas de anticorpo;
j) o anticorpo inibe o crescimento da célulatumoral in vivo.
As propriedades funcionais dos anticorposalterados podem ser avaliadas usando ensaios padrãodisponíveis na arte 'e/ou descritos aqui, tais como aquelesestabelecidos nos Exemplos (por exemplo, citometria defluxo, ensaios de ligação).
Em determinadas modalidades dos métodos deconstrução de anticorpos da invenção, mutações podem serintroduzidas aleatória ou seletivamente ao longo de toda oude uma parte de uma seqüência de codificação de anticorpoanti-PD-1 e os anticorpos anti-PD-1 modificados resultantespodem ser classificados por atividade de libação e/ou outraspropriedades funcionais conforme descrito aqui. Os métodosmutacionais foram descritos na técnica. Por exemplo, aPublicação PCT WO 02/092780 de Short descreve métodos paracriar e classificar mutações de anticorpo usando mutagênesede saturação, conjunto de ligação sintético ou umacombinação dos mesmos. Alternativamente, a Publicação PCT WO03/074679 de Lazar e outros descreve métodos de uso deprocessos de classificação por computador para otimizar aspropriedades dos anticorpos.
Moléculas de Ácido Nucléico Codificando Anticorposda Invenção
Outro aspecto da invenção se refere às moléculasde ácido nucléico que codificam os anticorpos da invenção.
Os ácidos nucléicos podem estar presentes nas célulasintegrais, em um lisado de célula ou em uma formasubstancialmente pura ou parcialmente purificada. Um ácidonucléico é "isolado" ou "se torna substancialmente puro"quando purificado sem outros componentes celulares ou outroscontaminantes, por exemplo, outros ácidos nucléicoscelulares ou proteínas, por técnicas padrão, incluindotratamento alcalino/SDS, ligação CsCl, cromatografia decoluna, eletroforese de gel de agarose e outras bemconhecidas na arte. Vide, F. Ausubel, e outros ed. (1987)Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishingand Wiley Interscience, New York. Um ácido nucléico dainvenção pode ser, por exemplo, DNA ou RNA e pode ou nãoconter seqüências intrônicas. Em uma modalidade preferida, oácido nucléico é uma molécula de DNAc.Ácidos nucléicos da invenção podem ser obtidosusando técnicas de biologia molecular padrão. Paraanticorpos expressos por hibridomas (por exemplo, hibridomaspreparados de camundongos transgênicos portando genes daimunoglobulina humana conforme descrito adicionalmente aseguir), DNAcs codificando as cadeias: leve e pesada doanticorpo feito pelo hibridoma podem ser obtidos porampliação de PCR padrão ou técnicas de clonagem de DNAc.Para anticorpos obtidos de uma biblioteca gênica deimunoglobulina (por exemplo, usando técnicas de mostra defago), o ácido nucléico codificando o anticorpo pode serrecuperado da biblioteca.
Moléculas de ácidos nucléicos preferidas dainvenção são aquelas codificando as seqüências VH e VL dosanticorpos monoclonais 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 ou5F4. Seqüências de DNA codificando as seqüências VH de 17D8,2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 são mostradas nas SEQ ID NOs:57, 58, 59, 60, 61, 62 e 63, respectivamente. Seqüências deDNA codificando as seqüências VL de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4,4A11, 7D3 e 5F4 são mostradas nas SEQ ID NOs: 64, 65, 66,67, 68, 69 e 70, respectivamente.
Uma vez que os fragmentos de DNA codificando ossegmentos VH e VL são obtidos, esses fragmentos de DNA podemser manipulados por técnicas de DNA recombinante padrão, porexemplo, para converter os genes da região variável nosgenes de cadeia de anticorpo de comprimento pleno, nos genesde fragmento Fab ou em um gene scFv. Nessas manipulações, umfragmento de DNA codificando VL ou VH é operativamenteligado a outro fragmento de DNA codificando outra proteina,tal como uma região constante de anticorpo ou um liganteflexivel. 0 termo "operativamente ligado" conforme usadonesse contexto significa que os dois fragmentos de DNA sãounidos, tal que, as seqüências de aminoácido codificadaspelos dois fragmentos de DNA permanecem na estrutura.
0 DNA isolado codificando a região VH pode serconvertido em um gene de cadeia pesada de comprimento plenopor ligação operativa do DNA codificando VH a outra moléculade DNA codificando regiões constantes de cadeia pesada (CHI,CH2 e CH3) . As seqüências dos genes da região constante decadeia pesada humana são conhecidas na arte (vide, porexemplo, Kabat, E. A., e outros (1991) Sequences of Proteinsof Immunological Interest, Quinta Edição, U.S. Department ofHealth and Human Services, NTH Publicação número 91-3242) eos fragmentos de DNA englobando essas regiões podem serobtidos por ampliação de PCR padrão. A região constante decadeia pesada pode ser uma região constante IgGl, IgG2,IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM ou IgD, porém mais preferivelmenteé uma região constante IgGl ou IgG4. Para um gene de cadeiapesada de fragmento Fab, o DNA codificando VH pode seroperativamente ligado a outra molécula de DNA codificandoapenas a região constante CHI de cadeia pesada.
O DNA isolado codificando a região VL pode serconvertido em um gene de cadeia leve de comprimento pleno(bem como um gene de cadeia leve Fab) por ligação operativado DNA codificando VL a outra molécula de DNA codificando aregião constante de cadeia leve, CL. As seqüências dos genesda região de cadeia leve humana são conhecidas na arte(vide, por exemplo, Kabat, E. A., e outros (1991) Sequencesof Proteins of Immunological Interest, Quinta Edição, U.S.Department of Health and Human Services, NTH Publicaçãonúmero 91-3242) e fragmentos de DNA englobando essas regiõespodem ser obtidos por ampliação de PCR padrão. A regiãoconstante de cadeia leve pode ser uma região constante capaou lambda, porém mais preferivelmente é uma região constantecapa.
Para criar um gene scFv, os fragmentos de DNAcodificando VH e VL são operativamente ligados a outrofragmento codificando um ligante flexível, por exemplo,codificando a seqüência de aminoácido (Gly4-Ser)3, tal queas seqüências VH e VL podem ser expressas como uma proteínade cadeia simples continua, com as regiões VL e VH unidaspelo ligante flexível (vide, por exemplo, Bird e outros(1988) Science 242:423-426; Huston e outros (1988) Proc.Natl. Acad. Sei. USA 85:587 9-58 8 3; McCafferty e outros,(1990) Nature 348:552-554).
Produção de Anticorpos Monoclonais da Invenção
Anticorpos monoclonais (mAbs) da presente invençãopodem ser produzidos por várias técnicas, incluindometodologia de anticorpo monoclonal convencional, porexemplo, a técnica de hibridização de célula somática padrãode Kohler e Milstein (1975) Nature 256:495. Embora osprocedimentos de hibridização de célula somática sejampreferidos, em principio, outras técnicas para produção deanticorpo monoclonal podem ser empregadas, por exemplo,transformação viral ou oncogênica de linfócitos B.
0 sistema animal preferido para preparação dehibridomas é o sistema murino. A produção de hibridoma nocamundongo é um procedimento muito bem estabelecido. Osprotocolos de imunização e técnicas para isolamento deesplenócitos imunizados para fusão são conhecidos natécnica. Parceiros de fusão (por exemplo, células de mielomade murino) e procedimentos de fusão são bem conhecidos.
Anticorpos quiméricos ou humanizados da presenteinvenção podem ser preparados com base na seqüência de umanticorpo monoclonal de murino .preparado conforme descritoacima. O DNA codificando as imunoglobulinas de cadeia pesadae leve pode ser obtido do hibridoma de murino de interesse econstruído para conter seqüências de imunoglobulina de nãomurino (por exemplo, humanas) usando técnicas de biologiamolecular padrão. Por exemplo, para criar um anticorpoquimérico, as regiões de murino variáveis podem ser ligadasàs regiões constantes humanas usando métodos conhecidos naarte (vide, por exemplo, Patente US número 4.816.567 deCabilly e outros). Para criar um anticorpo humanizado, asregiões de CDR de murino podem ser inseridas na estruturahumana usando métodos conhecidos na arte (vide, por exemplo,Patente US número 5.225.539 de Winter e Patentes US números5.530.101; 5.585.089; 5.693.762 e 6.180.370 de Queen eoutros) .
Em uma modalidade preferida, os anticorpos dainvenção são anticorpos monoclonais humanos. Tais anticorposmonoclonais humanos dirigidos contra PD-1 podem ser geradosusando partes de transporte de camundongos transgênicos outranscromossômicos do sistema imune humano ao invés dosistema do camundongo. Esses camundongos transgênicos etranscromossômicos incluem camundongos referidos aqui comocamundongos HuMAb e KM™, respectivamente e são coletivamentereferidos aqui como "camundongos de Ig humana".
O camundongo HuMAb(R> (Medarex, Inc.) contém mini-posições gênicas de imunoglobulina humana que codificamseqüências de imunoglobulina de cadeia leve k e pesadahumana não rearranjadas (u e y) , em conjunto com mutaçõesalveajdas que inativam as posições da cadeia n e k endógenas(vide, por exemplo, Lonberg, e outros (1994) Nature368(6474): 856-859). Conseqüentemente, os camundongos exibemexpressão reduzida de camundongo IgM ou k e em resposta àimunização, os transgenes de cadeia pesada e leve humanosintroduzidos sofrem comutação de classe e mutação somáticapara gerar monoclonal IgGK humana de alta afinidade(Lonberg, N. e outros (1994), supra; revisto em Lonberg, N.(1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101;Lonberg, N. e Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. 13:65-93, e Harding, F. e Lonberg, N. (1995) Ann. NY. Acad.Sei. 764:536-546). A preparação e uso de camundongos HuMab eas modificações genômicas realizadas por tais camundongos,são- adicionalmente descritas em Taylor, L. e outros (1992)Nucleic Acids Research 2_0: 6287-6295; Chen, J. e outros(1993) International Immunology 5: 647-656; Tuaillon eoutros (1993) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 90:3720-3724; Choie outros (1993) Nature Genetics 4^:117-123; Chen, J. e outros(1993) EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon e outros (1994) J.Immunol. 152:2912-2920; Taylor, L. e outros (1994)International Immunology 6: 579-591; e Fishwild, D. e outros(1996) Nature Biotechnology 1_4: 845-851, o conteúdo dosquais é incorporado especificamente como referência em suatotalidade. Vide, adicionalmente, as Patentes US números5.545.806; 5.569.825; 5.625.126; 5.633.425; 5.789.650;5.877.397; 5.661.016; 5.814.318; 5.874.299; e 5.770.429;todas para Lonberg e Kay; Patente US número 5.545.807 deSurani e outros; Publicações PCT números WO 92/03918, WO93/12227, WO 94/25585, WO 97/13852, WO 98/24884 e WO99/45962 todas para Lonberg e Kay; e Publicação PCT númeroWO 01/14424 de Korman e outros.
Em outra modalidade, os anticorpos humanos dainvenção podem ser elevados usando um camundongo que portaseqüências de imunoglobulina humana nos transgenes etranscromossomas, tal como um camundongo que porta umtransgene de cadeia pesada humana e um transcromossoma decadeia leve humana. Tais camundongos, referidos aqui como"KM mice™" são descritos em detalhes na Publicação PCT WO02/43478 de Ishida e outros.
Adicionalmente, sistemas de animal transgênicoalternativo expressando genes de imunoglobulina sãodisponíveis na técnica e podem ser usados para elevaranticorpos anti-PD-1 da invenção. Por exemplo, um sistematransgênico alternativo referido como Xenomouse (Abgenix,Inc.) pode ser usado; tais camundongos são descritos, porexemplo, nas Patentes US números 5.939.598; 6.075.181;6.114.598; 6.150.584 e 6.162.963 de Kucherlapati e outros.
Além disso, os genes de imunoglobulina humanaexpressando sistemas animais transcromossômicos alternativosestão disponíveis na técnica e podem ser usados para elevaranticorpos anti-PD-1 da invenção. Por exemplo, oscamundongos portando ambos um transcromossoma de cadeiapesada humana e um transcromossoma de cadeia leve humana,referidos como "camundongos TC" podem ser empregados; taiscamundongos são descritos em Tomizuka e outros (2000) Proc.Natl. Acad. Sei. USA 97:722-727. Adicionalmente, as vacasque portam transcromossomas de cadeia pesada e leve humanasforam descritas na técnica (Kuroiwa e outros (2002) NatureBiotechnology 2_0:889-894) e podem ser usadas para elevaranticorpos anti-PD-1 da invenção.
Anticorpos monoclonais humanos da invenção podemser também preparados usando métodos de mostra de fago paraclassificação de bibliotecas de genes de imunoglobulinahumana. Tais métodos de mostra de fago para isolaranticorpos humanos são estabelecidos na técnica. Vide, porexemplo: Patentes US números 5.223.409; 5.403.484; e5.571.698 de Ladner e outros; Patentes US números 5.427.908e 5.580.717 de Dower e outros; Patentes US números 5.969.108e 6.172.197 de McCafferty e outros; e Patentes US números5.885.793; 6.521.404; 6.544.731; 6.555.313; 6.582.915 e6.593.081 de Griffiths e outros.
Anticorpos monoclonais humanos da invenção podemtambém ser preparados usando camundongos SCID dentro dosquais as células imunes humanas foram reconstituídas, talque, uma resposta de anticorpo humano pode ser gerada usandoimunização. Tais camundongos são descritos, por exemplo, nasPatentes US números 5.476.996 e 5.698.767 de Wilson e outros
Imunização de Camundongos portando Ig Humana
Quando camundongos portando Ig humana são usadospara elevar anticorpos humanos da invenção, tais camundongospodem ser imunizados com uma preparação purificada ouenriquecida de antigeno PD-1 e/ou recombinante PD-1, ou umaproteína de fusão de PD-1, conforme descrito por Lonberg, N.e outros (1994) Nature 368 (6474) : 856-859; Fishwild, D. eoutros (1996) Nature Biotechnology 14_: 845-851; e PublicaçãoPCT WO 98/24884 e WO 01/14424. Preferivelmente, oscamundongos terão 6-16 semanas de idade na primeira infusão.Por exemplo, uma preparação purificada ou recombinante (5-50ug) de antigeno PD-1 pode ser usada para imunizarintraperitoneamente o camundongo portando Ig humana.
Procedimentos detalhados para gerar anticorposmonoclonais plenamente humanos para PD-1 são descritos noExemplo 1 a seguir. O experimento cumulativo com váriosantigenos mostrou que os camundongos transgênicos respondemquando inicialmente imunizados intraperitoneamente (IP) comantigeno no adjuvante de Freund completo, seguido por cadaimunização com IP, semana sim, semana não (até um total de6) com antigeno no adjuvante de Freund incompleto. Contudo,os adjuvantes diferentes do de Freund são também eficazes.Além disso, foi verificado que as células integrais naausência do adjuvante são altamente imunogênicas. A respostaimune pode ser monitorada no curso do protocolo deimunização com amostras de plasma sendo obtidas porsangramentos retro-orbitais. 0 plasma pode ser classificadopor ELISA (conforme descrito a seguir) e os camundongos comtitulações suficientes de imunoglobulina anti-PD-1 humanapodem ser usados para fusões. Os camundongos podem receberreforço intravenoso com antigeno 3 dias antes do sacrifícioe remoção do baço. Espera-se que 2-3 fusões para cadaimunização possam ser necessárias. Entre 6 e 24 camundongossão tipicamente imunizados para cada antigeno. Geralmenteambas as cepas HCo7 e HCol2 são empregadas. Além disso,ambos o transgene HCo7 e HCol2 podem ser reproduzidos emconjunto em um camundongo simples possuindo dois transgenesde cadeia pesada humana diferentes (HCo7/HCol2). Alternativaou adicionalmente, a cepa KM mouse™ pode ser usada, conformedescrito no Exemplo 1.
Geração de Hibridomas Produzindo AnticorposMonoclonais Humanos da Invenção
Para gerar hibridomas produzindo anticorposmonoclonais humanos da invenção, os esplenócitos e/oucélulas de nodo linfático dos camundongos imunizados podemser isolados e fundidos em uma linhagem de célulaimortalizada apropriada, tal como uma linhagem de células demieloma de camundongo. Os hibridomas resultantes podem serclassificados para produção de anticorpos específicos deantigeno.. Por exemplo, as suspensões de células simples delinfócitos esplênicos dos camundongos humanizados podem serfundidas em um sexto o número de P3X63-Ag8.653 nãosecretando células de mieloma de camundongo (ATCC, CRL 1580)com PEG a 50%. Alternativamente, as suspensões de célulassimples de linfócitos esplênicos dos camundongos imunizadospodem ser fundidas usando um método de eletrofusão com baseno campo elétrico empregando um eletroporador de fusão decélula de câmara grande Cyto Pulse (Cyto Pulse Sciences,Glen Burnie, MD) . As células são colocadas em placas emaproximadamente 1 x IO5 na placa de microtitulação de fundoplano, seguido por incubação de duas semanas em meioseletivo contendo Clone de Soro fetal a 20%, meioscondicionados "653" a 18%, origina 5% (IGEN), 4 mM de L-glutamina, 1 mM de piruvato de sódio, 5 mM de HEPES, 0,055mM de 2-mercaptoetanol, 50 unidades/mL de penicilina, 50mg/mL de estreptomicina, 50 mg/mL de gentamicina e IX HAT(Sigma; o HAT é adicionado 24 horas após a fusão) . Apósaproximadamente duas semanas, as células podem sercultivadas em meio onde o HAT é substituído por HT. Os poçosindividuais podem então ser classificados por ELISA quanto aIgM monoclonal humano e anticorpos IgG. Uma vez que tenhaocorrido o crescimento extensivo do hibridoma, o meio podeser observado geralmente após 10-14 dias. O anticorposecretando hibridomas pode ser recolocado na placa,classificado novamente e se ainda for positivo para IgGhumana, os anticorpos monoclonais podem ser subclonados pelomenos duas vezes por limitação da diluição. Os subclonesestáveis podem então ser cultivados in vitro para gerarquantidades pequenas de anticorpo e meio de cultura detecido para caracterização.
Para purificar os anticorpos monoclonais humanos,hibridomas selecionados podem ser desenvolvidos em frascosgiratórios de dois litros para purificação de anticorpomonoclonal. Os sobrenadantes podem ser filtrados econcentrados antes da cromatografia por afinidade comproteína A-sefarose (Pharmacia, Piscataway, N.J.)- IgGeluida pode ser verificada por eletroforese de gel ecromatografia de liquido de alto desempenho para garantirpureza. A solução tampão pode ser trocada em PBS, e aconcentração pode ser determinada por OD28o empregandocoeficiente de extinção de 1,43. Os anticorpos monoclonaispodem ser aliquotados e armazenados a -80°C.
Geração de Transfectomas Produzindo AnticorposMonoclonais da Invenção
Os anticorpos da invenção podem também serproduzidos em um transfectoma de célula hospedeira usando,por exemplo, uma combinação de técnicas de DNA recombinantee métodos de transfecção gênica como é bem conhecido na arte(por exemplo, Morrison, S. (1985) Science 229:1202) .
Por exemplo, para expressar os anticorpos oufragmentos de anticorpo dos mesmos, cadeias leve e pesada decomprimento pleno ou parcial codificando DNAs, podem serobtidas por técnicas de biologia molecular padrão (porexemplo, ampliação de PCR ou clonagem de DNAc empregando umhibridoma que expressa o anticorpo de interesse) e os DNAs
podem ser inseridos nos vetores de expressão, tal que, osgenes são ligados operativamente às seqüências de controletranscricionais e translacionais. Nesse contexto, o termo"operativamente ligado" significa que um gene de anticorpoestá ligado dentro de um vetor, tal que, as seqüências decontrole transcricionais e translacionais dentro do vetorservem a sua função pretendida de regular a transcrição etranslação do gene de anticorpo. 0 vetor de expressão e asseqüências de controle de expressão são escolhidos comosendo compatíveis com a célula hospedeira de expressãousada. 0 gene de cadeia leve de anticorpo e o gene de cadeiapesada de anticorpo podem ser inseridos no vetor separadosou mais tipicamente, ambos os genes são inseridos no mesmovetor de expressão. Os genes de anticorpo são inseridos novetor de expressão por métodos padrão (por exemplo, ligaçãodos sitios de restrição complementares no fragmento do genede anticorpo e vetor, ou ligação de extremidade cega se nãoexistirem sitios de restrição). As regiões variáveis decadeia leve e pesada dos anticorpos descritos aqui podem serempregadas para criar genes de anticorpo de comprimentopleno de qualquer isótopo de anticorpo por inserção dosmesmos nos vetores de expressão já codificando regiõesconstantes de cadeia pesada e de cadeia leve do isótopodesejado, tal que, o segmento VH seja ligado operariamenteao (s) segmento (s) CH dentro do vetor e o segmento VK sejaligado operativamente ao segmento CL dentro do vetor.Adicional ou alternativamente, o vetor de expressãorecombinante pode codificar um peptideo de sinal quefacilita a secreção da cadeia de anticorpo de uma célulahospedeira. O gene da cadeia de anticorpo pode ser clonadono vetor, tal que, o peptideo de sinal é ligado na estruturaao término amino do gene da cadeia de anticorpo. O peptideode sinal pode ser um peptideo de sinal de imunoglobulina ouum peptideo de sinal heterólogo (isto é, um peptideo desinal de uma proteina de não imunoglobulina).
Além dos genes de cadeia do anticorpo, os vetoresde expressão recombinante da invenção portam seqüênciasreguladoras que controlam a expressão dos genes da cadeia deanticorpo em uma célula hospedeira. 0 termo "seqüênciareguladora" se destina a incluir promotores, melhoradoras eoutros elementos de controle de expressão (por exemplo,sinais de poliadenilação) que controlam a transcrição outranslação dos genes da cadeia de anticorpo. Tais seqüênciasreguladoras são descritas, por exemplo, em Goeddel (GeneExpression Technology. Methods in Enzymology 185, AcademicPress, San Diego, CA (1990)). Será apreciado pelos versadosna arte que o projeto do vetor de expressão, incluindo aseleção de seqüências reguladoras, pode depender de fatores,tais como, a escolha da célula hospedeira a sertransformado, o nivel de expressão de proteina desejado,etc. Seqüências reguladoras preferidas para expressão decélula hospedeira de mamifero incluem elementos virais quedirigem altos niveis de expressão de proteina nas células demamíferos, tais como, promotores e/ou melhoradores derivadosde citomegalovirus (CMV), Virus Simiano 40 (SV40),adevonirus (por exemplo, promotor tardio maior de adenovirus(AdMLP) e polioma. Alternativamente, seqüências reguladorasnão virais podem ser usadas, tais como, promotor deubiquitina ou promotor de p-globina. Ainda adicionalmente,os elementos reguladores compostos de seqüências de fontesdiferentes, tais como, o sistema promotor de SRa, que contémas seqüências do promotor precedente SV40 e a repetição doterminal longo do virus do tipo 1 da leucemia de célula T(Takebe, Y. e outros (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472).
Além dos genes de cadeia de anticorpo e seqüênciasreguladoras, os vetores de expressão recombinante dainvenção podem portar seqüências adicionais, tais como,seqüências que regulam a replicação do vetor nas célulashospedeiras (por exemplo, origens de replicação) e genesmarcadores selecionáveis. O gene marcador selecionávelfacilita a seleção das células hospedeiras dentro das quaiso vetor foi introduzido (vide, por exemplo, as Patentes USnúmeros 4.399.216, 4.634.665 e 5.179.017, todas de Axel eoutros). Por exemplo, tipicamente, o gene marcadorselecionável confere resistência aos medicamentos, taiscomo, G418, higromicina ou metotrexato, em uma célulahospedeira dentro da qual o vetor foi induzido. Genesmarcadores selecionáveis . preferidos incluem o genediidrofolato redutase (DHFR) (para uso nas célulashospedeiras dhfr- com seleção/ampliação de metotrexato) e ogene neo (para seleção de G418).
Para expressão das cadeias leve e pesada, o(s)vetor(es) de expressão codificando as cadeias leve e pesadaé(são) transfectado(s) dentro de uma célula hospedeira portécnicas padrão. As várias formas do termo "transfecção" sedestinam a englobar uma variedade ampla de técnicasgeralmente usadas para a introdução do DNA exógeno em umacélula hospedeira procariótica ou eucariótica, por exemplo,eletroporação, precipitação de cálcio-fosfato, transfecçãode DEAE-dextrano e semelhantes. Embora seja teoricamentepossivel expressar os anticorpos da invenção tanto nascélulas hospedeiras procarióticas ou eucarióticas, aexpressão dos anticorpos nas células eucarióticas e maispreferivelmente nas células hospedeiras de mamíferos, é amais preferida, em razão de tais células eucarióticas eespecificamente as células de mamíferos serem mais prováveisque as células procarióticas de montarem e secretarem umanticorpo apropriadamente dobrado e imunologicamente ativo.
A expressão procariótica dos genes de anticorpo foireportada como sendo ineficaz para produção de altosrendimentos do anticorpo ativo (Boss, M. A. e Wood, C. R.(1985) Immunology Today 6:12-13) .
As células hospedeiras de mamífero preferidas paraexpressar os anticorpos recombinantes da invenção incluemcélulas de Ovário de Hamster Chinês (CHO) (incluindo célulasdhfr-CHO, descritas em Urlaub e Chasin, (1980) Proc. Natl.Acad. Sei USA 7_7_: 4216-4220, usadas com o marcadorselecionável de DHFr, por exemplo, conforme descrito em R.J. Kaufman e P. A. Sharp (1982) Mol. Biol 159:601-621) ,células de mieloma NSO, células COS e células SP2.Especificamente, para uso com NOS reveladas no WO 87/04462,WO 89/01036 e EP 338.841. Quando os vetores de expressãorecombinante codificando genes de anticorpo são introduzidosnas células hospedeiras de mamíferos, os anticorpos sãoproduzidos por cultivo das células hospedeiras por umperiodo de tempo suficiente para permitir expressão doanticorpo nas células hospedeiras ou, mais preferivelmente,secreção do anticorpo no meio de cultura onde as célulashospedeiras se desenvolvem. Os anticorpos podem serrecuperados do meio de cultura usando métodos de purificaçãode proteína padrão.
Caracterização do Anticorpo de Ligação ao Antigeno
Os anticorpos da invenção podem ser testados paraligação ao PD-1, por exemplo, o ELISA padrão. Em resumo, asplacas de microtitulação são revestidas com PD-1 purificadoem 0,25 |ag/mL em PBS e então bloqueadas com albumina de sorobovino a 5% em PBS. As diluições do anticorpo (por exemplo,diluições de plasma de camundongo imunizado com PD-1) sãoadicionadas a cada poço e incubadas por 1-2 horas a 37°C. Asplacas são lavadas com PBS/Tween e então incubadas comreagente secundário (por exemplo, para anticorpos humanos,um reagente policlonal especifico Fc de IgG anti-humano decabra) conjugado à fosfatase alcalina por 1 hora a 37°C.Após a lavagem, as placas são reveladas com substrato depNPP (1 mg/mL) e analisadas quanto a OD de 405-650.
Preferivelmente, os camundongos que desenvolvem astitulações mais altas serão usados para fusões.
Um ensaio ELISA conforme descrito acima podetambém ser usados para classificar os hibridromas quemostram reatividade positiva com imunogênio PD-1. Oshibridomas que se ligam com alta avidez ao PD-1 sãosubclonados e adicionalmente caracterizados. Um clone paracada hibridoma, que mantenha a reatividade das células deorigem (por ELISA), pode ser escolhido para fabricação de umbanco de 5-10 ampolas de células armazenadas a -140°C e parapurificação do anticorpo.
Para purificar os anticorpos anti-PD-1, hibridomasselecionados podem ser desenvolvidos em frascos giratóriosde dois litros para purificação de anticorpo monoclonal. Ossobrenadantes podem ser filtrados e concentrados antes dacromatografia por afinidade com proteina A-sefarose(Pharmacia, Piscataway, N.J.). IgG eluida pode serverificada por eletroforese de gel e cromatografia deliquido de alto desempenho para garantir pureza. A soluçãotampão pode ser trocada em PBS, e a concentração pode serdeterminada por OD280 empregando coeficiente de extinção de1,43. Os anticorpos monoclonais podem ser aliquotados earmazenados a -80°C.
Para determinar se os anticorpos monoclonais anti-PD-1 selecionados se ligam aos epitopos únicos, cadaanticorpo pode ser biotinilado usando reagentescomercialmente disponíveis (Pierce, Rockford, IL) . Osestudos de competição usando anticorpos monoclonais nãomarcados e anticorpos monoclonais biotinilados podem serrealizados usando placas ELISA revestidas com PD-1, conformedescrito acima. A ligação de mAB biotinilado pode serdetectada com uma sonda de estreptavidina-alcalinafosfatase.
Para determinar o isótopo de anticorpospurificados, o isótopo ELISAs pode ser realizado usandoreagentes específicos para anticorpos de um isótopoespecifico. Por exemplo, para determinar o isótopo de umanticorpo monoclonal humano, os poços de placasmicrotituladoras podem ser revestidos com 1 ug/mL deimunoglobulina anti-humana por toda a noite a 4°C. Apósbloqueio com BSA a 1%, as placas foram revestidas com 1ug/mL ou menos de anticorpos monoclonais de teste oucontroles de isótopo purificados, a temperatura ambiente poruma a duas horas. Os poços podem ser reagidos com IgGlhumana ou sondas conjugadas de fosfatase alcalina especificapara IgM humana. As placas são reveladas e analisadasconforme descrito acima. IgGs anti-PD-1 humanas podem seradicionalmente testadas quanto a reatividade com antigenoPD-1 por Western blotting. Em resumo, PD-1 pode serpreparado e submetido a eletroforese de gel depoliacrilamida de dodecil sulfato de sódio. Após aeletroforese, os antigenos separados são transferidos paramembranas de nitrocelulose, bloqueados com soro fetal debezerro a 10% e sondados com os anticorpos monoclonais aserem testados. A ligação da IgG humana pode ser detectadausando fosfatase alcalina de IgG anti-humana e revelada comtabletes de substrato BCIP/NBT (Sigma Chem. Co., St. Louis,Mo.) .
Imunoconjugados
Em outro aspecto, a presente invenção caracterizaaspectos de um anticorpo anti-PD-1, ou um fragmento domesmo, conjugado a uma fração terapêutica, tal como,citotoxinas, um medicamento (por exemplo, imunosupressivo)ou uma radiotoxina. Tais conjugados são referidos como"imunoconjugados". Os imunoconjugados que incluem uma oumais citotoxinas são referidos como "imunotoxinas". Umacitotoxina ou agente citotóxico inclui qualquer agente que éprejudicial às células (por exemplo, exterminador). Exemplosincluem taxol, citocalasina B, gramicidina D, brometo deetidio, emetina, mitomicina, etoposideo, vincristina,vinblastina, colcicina, doxorubicina, daunorubicina,antracina diona diidróxi, mitoxantrona, mitramicina,actinomicina D, 1-desidroestosterona, glicocorticóides,procaina, tetracaina, lidocaina, propanolol e puromicina eanálogos ou homólogos da mesma. Agentes terapêuticos incluemtambém, por exemplo, antimetabólicos (por exemplo,metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluoruracil decarbazina) agentes alquilantes (por exemplo,mecloretamina, tioepa clorambucila, melfalano, carmustina(BSNU) e lomustina (CCNU), ciclotosfamida, bussulfano,dibromomanitol, estreptozotocina, mitocina C e cis-diclorodiamina platina (II) (DDP) cisplatina), antraciclinas(por exemplo, daunorubicina (anteriormente daunomicina) edoxorubicina), antibióticos (por exemplo, dactinomicina(anteriormente actinomicina), bleomicina, mitramicina eantramicina (AMC)) e agentes antimitóticos (por exemplo,vincristina e vinblastina).
Outros exemplos preferidos de citotoxinasterapêuticas que podem ser conjugadas a um anticorpo dainvenção incluem duocarmicinas, caliceamicinas, maitansinase auristatinas e derivados das mesmas. Um exemplo deconjugado de anticorpo da caliceamicina encontra-secomercialmente disponível (Mylotarg™; Wyeth-Ayerst).As citoxinas podem se conjugadas aos anticorpos dainvenção usando tecnologia de ligante disponível na arte.Exemplos de tipos de ligante que foram usados para conjugaruma citotoxina em um anticorpo incluem, porém não estãolimitados a hidrazonas, tioéteres, ésteres, dissulfetos eligantes contendo peptideo. Um ligante pode ser escolhido demodo que seja suscetível, por exemplo, à clivagem por pHbaixo dentro do compartimento lisossômico ou suscetível àclivagem por proteases, tais como, proteases preferivelmenteexpressas no tecido tumoral, tais como, catepsinas (porexemplo, catepsinas B, C, D).
Para uma discussão adicional dos tipos decitotoxinas, ligantes e métodos para conjugar agentesterapêuticos aos antibióticos, vide também, Saito, G. eoutros (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55:199-215; Trail, P. A.e outros (2003) Câncer Immunol. Immunother. 52:328-337;Payne, G. (2003) Câncer Cell 3:207-212; Allen, T.M. (2002)Nat. Rev. Câncer 2:750-763; Pastan, I. e Kreitman, R.J.(2002) Curr Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091; Senter, P.D.e Springer, C.J. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247-264 .
Os anticorpos da presente invenção também podemser conjugados em relação a um isótopo radioativo para gerarradiofarmacêuticos citotóxicos, também referidos comoradioimunoconjugados. Exemplos de isótopos radioativos quepodem ser conjugados em relação aos anticorpos para uso emdiagnóstico ou terapeuticamente incluem, porém não sãolimitados ao iodo131, indio111, itrio90 e lutétio177. Osmétodos para preparação dos radioimunoconjugados sãoestabelecidos na técnica. Exemplos de radioimunoconjugadossão comercialmente disponíveis incluem Zevalin™ (IDECPharmaceuticals) e Bexxar™ (Corixa Pharmaceuticals) emétodos semelhantes podem ser usados para prepararradioimunoconjugados usando os anticorpos da invenção.
Os conjugados de anticorpo da invenção podem serusados para modificar uma dada resposta biológica e a fraçãode medicamento não deve ser tida como limitada aos agentesterapêuticos quimicos clássicos. Por exemplo, a fração demedicamento pode ser uma proteina ou polipeptideo possuindouma atividade biológica desejada. Tais proteínas podemincluir, por exemplo, uma toxina enzimaticamente ativa oufragmento ativo da mesma, tal como, abrina, ricina A,exotoxina de pseudomonas ou toxina da difteria; umaproteina, tal como, fator de necrose de tumor ou interferon-y; ou modificadores de resposta biológica, tais como, porexemplo, linfocinas, interleucina-1 ("IL-1"), interleucina-2("IL-2"), interleucina-6 ("IL-6"), fator de estimulação decolônia de macrófago granulócito ("GM-CSF"), fator deestimulação de colônia de granulócito ("G-CSF") ou outrosfatores de crescimento.
As técnicas para conjugação de tal fraçãoterapêutica em relação aos anticorpos são bem conhecidas,vide, por exemplo, Arnon e outros, "Monoclonal AntibodiesFor Immunotargeting Of Drugs In Câncer Therapy", emMonoclonal Antibodies And Câncer Therapy, Reisfeld e outros(eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom eoutros, "Antibodies For Drug Delivery", em Controlled DrugDelivery (2a Ed.), Robinson e outros (eds.), PP • 623-53(Mareei Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers OfCytotoxic Agents In Câncer Therapy: A Review", em MonoclonalAntibodies *84: Biological And Clinicai Applications,Pinchera e outros (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis,Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use OfRadiolabeled Antibody In Câncer Therapy", em MonoclonalAntibodies For Câncer Detection And Therapy, Baldwin eoutros (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), e Thorpe eoutros, "The Preparation And Cytotoxic Properties OfAntibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62:119-58 (1982).
Moléculas Biespecificas
Em outro aspecto, a presente invenção caracterizamoléculas biespecificas compreendendo um anticorpo anti-PD-1, ou um fragmento do mesmo da invenção. Um anticorpo dainvenção ou porções de ligação de antigeno do mesmo pode serderivatizado ou ligado a outra molécula funcional, porexemplo, outro peptideo ou proteina (por exemplo, outroanticorpo ou ligante para um receptor) para gerar umamolécula biespecifica que se liga a pelo menos dois sitiosde ligação diferentes ou moléculas alvo. O anticorpo dainvenção pode, de fato, ser derivatizado ou ligado a mais deuma molécula funcional para gerar moléculas multiespecificasque se ligam a mais de dois sitios de ligação diferentese/ou moléculas alvo; tais moléculas multiespecificas sedestinam também a serem englobadas pelo termo "moléculabiespecifica" conforme usado aqui. Para criar uma moléculabiespecifica da invenção, um anticorpo da invenção pode serfuncionalmente ligado (por exemplo, por acoplamento químico,fusão genética, associação não covalente ou de outra forma)a uma ou mais outras moléculas de ligação, tais como, outroanticorpo, fragmento de anticorpo, peptideo ou ligaçãomimética, tal que isso resulte em uma molécula biespecifica.
Conseqüentemente, a presente invenção incluimoléculas biespecificas compreendendo pelo menos umaprimeira especificidade de ligação a PD-1 e uma segundaespecificidade de ligação a um segundo epitopo alvo. Em umasegunda modalidade especifica da invenção, o segundo epitopoalvo é um receptor Fc, por exemplo, FcyRI (CD64) ou umreceptor humano Fca (CD89) . Portanto, a invenção incluimoléculas biespecificas capazes de ligação a ambos FcyR ouFcoíR expressando células efetoras (por exemplo, monócitos,macrófagos ou células polimorfonucleares (PMNs)) e àscélulas alvo expressando PD-1. Essas moléculas biespecificasalvejam células expressando PD-1 para célula efetora edesencadeiam atividades de célula efetora mediada porreceptor Fc, tais como, fagocitose de uma célula expressandoPD-1, citotoxicidade mediada por célula dependente deanticorpo (ADCC), liberação de citocina ou geração de ânionsuperóxido.
Em uma modalidade da invenção onde a moléculabiespecifica é multiespecifica, a molécula pode incluir,adicionalmente, uma terceira especificidade de ligação, alémda especificidade de ligação anti-Fc e uma especificidade deligação anti-PD-1. Em uma modalidade, a terceiraespecificidade de ligação é uma porção de fator anti-melhoramento (EF), por exemplo, uma molécula que se liga auma proteína de superfície envolvida na atividade citotóxicae dessa forma aumenta a resposta imune contra a célula alvo.A "posição do fator anti-melhoramento" pode ser umanticorpo, fragmento de anticorpo funcional ou um liganteque se liga a uma dada molécula, por exemplo, um antígeno ouum receptor e dessa forma resulta em uma melhora do efeitodos determinantes de ligação para o receptor Fc ou antígenode célula alvo. A "porção do fator anti-melhoramento" podese ligar a um receptor Fc ou um antígeno de célula alvo.Alternativamente, a porção do fator de anti-melhoramentopode se ligar a uma entidade que é diferente d entidade aqual a primeira e segunda especificidades se ligam. Porexemplo, a porção do fator anti-melhoramento pode se ligar auma célula T citotóxica (por exemplo, através de CD2, CD3,CD8, CD28, CD4, CD40, ICAM-1 ou outra célula imune queresulta em uma resposta imune aumentada contra a célulaalvo).
Em uma modalidade, as moléculas biespecíficas dainvenção compreendem como uma especificidade de ligação,pelo menos um anticorpo, ou um fragmento de anticorpo domesmo, incluindo, por exemplo, Fab, Fab' , F(ab')2f Fv ou umFv de cadeia simples. O anticorpo pode também ser um dímerode cadeia leve ou pesada ou fragmento mínimo do mesmo, talcomo, Fv ou uma construção de cadeia simples, conformedescrito em Ladner e outros, Patente US número 4.946.778, oconteúdo da mesma sendo Incorporada aqui expressamente comoreferência.Em uma modalidade, a especificidade de ligaçãopara um receptor Fcy é provida por um anticorpo monoclonal,a ligação do qual não é bloqueada por imunoglobulina humanaG (IgG). Conforme usado aqui, o termo "receptor de IgG" serefere qualquer um dos oito genes da cadeia y localizadosno cromossoma 1. Esses genes codificam um total de dozetransmembranas ou isoformas de receptor solúveis que sãoagrupadas em três classes de receptor Fcy: FcyRI(CD64),FcyRH(CD32) e FcyRIII (CD16) . Em uma modalidade preferida, oreceptor Fcy é um FcyRI de alta afinidade humano. 0 FcyRIhumano é uma molécula de 72 kDa que mostra alta afinidadecom relação à IgG monomérica (IO8 - IO9 M"1) .
A produção e caracterização de determinadosanticorpos monoclonais anti-FcY preferidos são descritas porFanger e outros na Publicação PCT WO 88/00052 e na PatenteUS número 4.954.617, os ensinamentos da mesma sendoincorporados aqui como referência. Esses anticorpos se ligama um epitopo de FcyRI, FcyRII ou FcyRIII em um local que édistinto do sitio de ligação Fcy do receptor e assim, essaligação não é substancialmente bloqueada pelos niveisfisiológicos de IgG. Anticorpos anti-FcyRI específicos úteisnessa invenção são mAb 22, mAb 32, mAb 44, mAb 62 e mAb 197.
O hibridoma que produz mAb 32 está disponível na AmericanType Culture Collection, Acesso ATCC número HB9469. Emoutras modalidades, o anticorpo receptor anti-Fcy é umaforma humanizada do anticorpo monoclonal 22 (H22). Aprodução e caracterização do anticorpo H22 são descritas emGraziano, R.F. e outros (1995; J. Immunol 155 (10): 4996-5002 e Publicação PCT 94/10332. O anticorpo H22 produzindolinhagem celular foi depositado no American Type CultureCollection sob a denominação HA022CL1 e possui o número deacesso CRL 11177.
Ainda em outras modalidades preferidas, aespecificidade de ligação para um receptor Fc é provida porum anticorpo que se liga a um receptor de IgA humano, porexemplo, um receptor de Fc-alfa (FcaRI (CD89)), a ligação doqual preferivelmente não é bloqueada por imunoglobulinahumana A (IgA) . O termo "receptor de IgA" se destina aincluir o produto gênico de um a-gene (FcaRI) localizado nocromossoma 19. Esse gene é conhecido por codificar váriasisoformas de transmembrana alternativamente recompostas de55 a 110 kDa. FcaRI (CD89) é constitutivamente expresso nosmonócitos/macrófagos, granulócitos eosinófilos eneutrófilos, porém não nas populações de células nãoefetoras. FcaRI possui afinidade com o meio (* 5 x 107M_1)para ambos IgAl e IgA2, que é aumentada por exposição àscitocinas, tais como, G-CSF ou GM-CSF (Morton, H.C. eoutros, (1996) Criticai Reviews in Immunology 16:423-440).Quatro anticorpos monoclonais específicos de FcaRI,identificados como A3, A59, A62 e A77 que ligam FcaRI forado dominio de ligação do ligante IgA foram descritos(Monteiro, R.C. e outros, (1992), J. Immunol. 148:1764).
FcaRI e FcyRI são receptores desencadeadorespreferidos para uso nas moléculas biespecificas da invençãoporque eles são (1) expressos primariamente nas célulasefetoras imunes, por exemplo, monócitos, PMNs, macrófagos ecélulas dendriticas; (2) expressos em altos níveis (porexemplo, 5.000 a 100.000 por célula); (3) mediadores deatividades citotóxicas (por exemplo, ADCC, fagocitose); (4)mediam apresentação de antigeno melhorado dos antigenos,incluindo antigenos propriamente, alvejados para os mesmos.
Embora os anticorpos monoclonais humanos sejampreferidos, outros anticorpos que podem ser empregados nasmoléculas biespecificas da invenção são anticorposmonoclonais de murino, quiméricos e humanizados.
As moléculas biespecificas da presente invençãopodem ser preparadas por conjugação das especificidades deligação de constituinte, por exemplo, as especificidades deligação anti-FcR e anti-PD-1, usando os métodos conhecidosna técnica. Por exemplo, cada especificidade de ligação demolécula biespecifica pode ser gerada separadamente e entãoconjugada uma com a outra. Quando as especificidades deligação são proteína ou peptideos, vários agentes deacoplamento ou de ligação cruzada podem ser usados paraconjugação covalente. Exemplos de agentes.de ligação cruzadaincluem proteína A, carbodiimida, N-succinimidil-S-acetil-tioacetato (SATA), 5,5'-ditiobis(ácido 2-nitrobenzóico)(DTNB), o-fenilenodimaleimida (oPDM), N-succinimidil-3-(2-piridiltio)propionato (SPDP) e 4-(N-maleimidometil)cicloexano-l-carboxilato de sulfosuccinimidila (sulfo-SMCC)(vide, por exemplo, Karpovsky e outros (1984) J. Exp. Med.160: 1686; Liu, MA e outros (1985) Proc. Natl. Acad. Sei.USA ^2:8648). Outros métodos incluem aqueles descritos emPaulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan eoutros (1985) Science 229:81-83), e Glennie e outros (1987)J. Immunol. 139:2367-2375) . Agentes de conjugação preferidossão SATA e sulfo-SMCC, ambos disponíveis na Pierce ChemicalCo. (Rockford, IL).
Quando as especificidades de ligação sãoanticorpos, elas podem ser conjugadas através de ligaçãosulfidrila das regiões de articulação de término C das duascadeias pesadas. Em uma modalidade especificamentepreferida, a região de articulação é modificada para conterum número impar de resíduos sulfidrila, preferivelmente um,antes da conjugação.
Alternativamente, ambas especificidades de ligaçãopodem ser codificadas no mesmo vetor e expressas e montadasna mesma célula hospedeira. Esse método é especificamenteútil quando a molécula biespecifica é uma mAb x mAb, mAb xFab, Fab x F(ab')2 ou ügante x proteína de fusão Fab. Umamolécula biespecifica da invenção pode ser uma molécula decadeia simples compreendendo um anticorpo de cadeia simplese um determinante de ligação, ou uma molécula biespecificade cadeia simples compreendendo dois determinantes deligação. Moléculas biespecificas podem compreender pelomenos duas moléculas de cadeia simples. Métodos parapreparar moléculas biespecificas são descritos, por exemplo,na Patente US número 5.260.203; Patente US número 5.455.030;Patente US número 4.881.175; Patente US número 5.132.405;Patente US número 5.091.513; Patente US número 5.476.786;Patente US número 5.013.653; Patente US número 5.258.498; ePatente US número 5.482.858.A" ligação das moléculas biespecificas aos seusalvos específicos pode ser conformada, por exemplo, porensaio imunossorvente ligado a enzima (ELISA),radioimunoensaio (RIA), análise FACS, bioensaio (porexemplo, inibição de crescimento) ou ensaio Western Blot.Cada um desses ensaios geralmente detecta a presença decomplexos de proteina-anticorpo de interesse especifico poremprego de um reagente marcado (por exemplo, um anticorpo)especifico para o complexo de interesse. Por exemplo, oscomplexos de FcR-anticorpo podem ser detectados usando porexemplo, um anticorpo ligado a enzima ou fragmento deanticorpo que reconhece e se liga especificamente aoscomplexos de anticorpo-FcR. Alternativamente, os complexospodem ser detectados usando qualquer de uma variedade deoutros imunoensaios. Por exemplo, o anticorpo pode sermarcado radioativamente e usado em um radioimunoensaio (RIA)(vide, por exemplo, Weintraub, B., Principies ofRadioimmunoassays, Seventh Training Course on RadioligandAssay Techniques, The Endocrine Society, março de 1986, queé incorporado aqui como referência). O isótopo radioativopode ser detectado por meios, tais como, o uso de umcontador y ou um contador de cintilação ou porautoradiografia.
Composições Farmacêuticas
Em outro aspecto, a presente invenção prove umacomposição, por exemplo, uma composição farmacêutica,contendo um ou uma combinação de anticorpos monoclonais, ouporção(ões) de ligação ao antigeno da mesma, da presenteinvenção, formulada em conjunto com um veiculofarmaceuticamente aceitável. Tais composições podem incluirum ou uma combinação de anticorpos (por exemplo, dois oumais diferentes) ou imunoconjugados ou moléculasbiespecificas da invenção. Por exemplo, uma composiçãofarmacêutica da invenção pode compreender uma combinação deanticorpos (ou imunoconjugados ou biespecificos) que seligam aos diferentes epitopos no antigeno alvo ou quepossuem atividades complementares.
As composições farmacêuticas da invenção podemtambém ser administradas em terapia de combinação, isto é,combinada com outros agentes. Por exemplo, a terapia decombinação pode incluir um anticorpo anti-DP-1 da presenteinvenção combinado com pelo menos um outro agenteantiinflamatório ou imunosupressor. Exemplos de agentesterapêuticos que podem ser usados na terapia de combinaçãosão descritos em maiores detalhes a seguir na seção de usosdos anticorpos da invenção.
Conforme usado aqui, "veiculo farmaceuticamenteaceitável" inclui qualquer e todos os solventes, meios dedispersão, revestimentos, agentes antibacterianos eantifungo, agentes isotônicos e de retardo de absorção esemelhantes que são fisiologicamente compatíveis.
Preferivelmente, o veiculo é apropriado para administraçãointravenosa, intramuscular, subcutânea, parenteral, espinhalou epidérmica (por exemplo, por injeção ou infusão).
Dependendo da via de administração, o composto ativo, istoé, anticorpo, imunoconjugado ou molécula biespecifica podeser revestido em um material para proteger o anticorpo daação dos ácidos e outras condições naturais que possaminativar o composto.
Os compostos farmacêuticos da invenção podemincluir um ou mais sais farmaceuticamente aceitáveis. Um"sal farmaceuticamente aceitável" se refere ao sal quemantém a atividade biológica desejada do composto de origeme não fornece qualquer efeito toxicologico indesejado (vide,por exemplo, Berge, S.M. e outros (1977) J. Pharm. Sei.6_6:1-19) . Exemplos de tais sais incluem sais de adição deácido e sais de adição de base. Sais de adição de ácidoincluem aqueles derivados de ácidos inorgânicos não tóxicos,tais como, clorídrico, nitrico, fosfórico, sulfúrico,bromidrico, iodridico, fósforo e semelhantes, bem como deácidos orgânicos não tóxicos, tais como, ácidos alifáticosmono e dicarboxilicos, ácidos alcanóicos substituídos comfenila, ácidos alcanóicos hidróxi, ácidos aromáticos, ácidossulfônicos alifáticos e aromáticos e semelhantes. Sais deadição de base incluem aqueles derivados de metais alcalinoterrosos, tais como, sódio, potássio, magnésio, cálcio esemelhantes, bem como de aminas orgânicas não tóxicas, taiscomo, N,N'-dibenziletilenodiamina, N-metilglucamina,cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilenodimina,procaina e semelhantes.
Uma composição farmacêutica da invenção podetambém incluir um antioxidante farmaceuticamente aceitável.Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveisincluem: 1) antioxidantes solúveis em água, tais como, ácidoascórbico, cloridrato de cisteina, bissulfato de sódio,metabissulfito de sódio, sulfito de sódio e semelhantes; 2)antioxidantes solúveis em óleo, tais como, palmitato deascorbila, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitoluenobutilado (BHT), lecitina, gaiato de propil, alfa-tocoferol esemelhantes; e 3) agentes quelantes de metal, tais como,ácido citrico, ácido etilenodiamina tetraacético (EDTA),sorbitol, ácido tartárico, ácido fosfórico e semelhantes.
Exemplos de veículos aquosos e não aquososapropriados que podem ser empregados nas composiçõesfarmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis(tais como, glicerol, propileno glicol, polietileno glicol esemelhantes) e misturas dos mesmos, óleos vegetais, taiscomo, óleo de oliva e ésteres orgânicos injetáveis, taiscomo, oleato de etila. A fluidez apropriada pode sermantida, por exemplo, por uso de materiais de revestimento,tais como, lecitina, pela manutenção do tamanho de partículadesejado no caso de dispersões, e por uso de agentestensoativos.
Essas composições podem conter também adjuvantes,tais como, preservantes, agentes umectantes, agentesemulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção dapresença de microorganismos pode ser garantida por ambos osprocedimentos de esterilização acima e pela inclusão devários agentes antibacterianos e antifungos, por exemplo,parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico e semelhantes.Pode ser também desejável incluir agentes isotônicos, taiscomo, açúcares, cloreto de sódio e semelhante nascomposições. Além disso, a absorção prolongada da formafarmacêutica injetável pode ser obtida por inclusão deagentes que possam retardar a absorção, tais como,monoestearato de aluminio e gelatina.
Veiculos farmaceuticamente aceitáveis incluemsoluções aquosas estéreis ou dispersões de pós estéreis paraa preparação extemporânea de soluções injetáveis estéreis oudisperso. 0 uso de tais meios e agentes para as substânciasfarmaceuticamente ativas é conhecido na arte. Exceto, àmedida que qualquer meio convencional ou agente sejacompatível com o composto ativo, o uso do mesmo nascomposições farmacêuticas da invenção é contemplado.Compostos ativos suplementares podem ser também incorporadosàs composições.
Os compostos terapêuticos tipicamente devem serestéreis e estáveis sob as condições de fabricação earmazenamento. A composição pode ser formulada como umasolução, microemulsão, lipossoma ou outra estrutura ordenadaapropriada para concentração alta de medicamento. O veiculopode ser um solvente ou meio de dispersão contendo, porexemplo, água, etanol, poliol (por exemplo, glicerol,propileno glicol e polietileno glicol liquido e semelhantes)e misturas apropriadas dos mesmos. A fluidez apropriada podeser mantida, por exemplo, por uso de um revestimento, talcomo, lecitina, pela manutenção do tamanho de partículanecessário no caso da dispersão e por emprego de agentestensoativos. Em muitos casos, será preferível incluiragentes isotônicos, por exemplo, açúcares, poliálcoois taiscomo, manitol, sorbitol ou cloreto de sódio na composição. Aabsorção prolongada das composições injetáveis pode serobtida por inclusão na composição de um agente que retarde aabsorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina.
Soluções injetáveis estéreis podem ser preparadaspor incorporação do composto ativo na quantidade necessáriaem um solvente apropriado com um ou uma combinação deingredientes enumerados acima, conforme necessário, seguidopor microfiltração por esterilização. De modo geral, asdispersões são preparadas por incorporação do composto ativoem um veiculo estéril que contenha um meio de dispersãobásico e os outros ingredientes necessários daquelesenumerados acima. No caso dos pós estéreis para preparaçãode soluções injetáveis estéreis, os métodos preferidos depreparação são secagem a vácuo e liofilização que rendem umpó de ingrediente ativo mais qualquer ingrediente desejadoadicional de uma solução filtrada estéril anterior dosmesmos.
A quantidade de ingrediente ativo que pode sercombinada com um material veiculo pra produzir uma forma dedosagem simples variará, dependendo do indivíduo sendotratado e do modo especifico de administração. A quantidadede ingrediente ativo que pode ser combinada com um materialveiculo para produzir; uma forma de dosagem simplesgeralmente será aquela quantidade de composição que produzum efeito terapêutico. De modo geral, fora dos 100%, essaquantidade variará de cerca de 0,01% a cerca de 99% doingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 0,1% a cercade 70%, mais preferivelmente de cerca de 1% a cerca de 30%do ingrediente ativo em combinação com um veiculofarmaceuticamente aceitável.
Os regimes de dosagem são ajustados para proverresposta ótima desejada (por exemplo, uma respostaterapêutica) . Por exemplo, um bolo simples pode seradministrado, várias doses divididas podem ser administradascom o tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ouaumentada conforme indicado pelas exigências da situaçãoterapêutica. É especialmente vantajoso formular composiçõesparenterais na forma de dosagem unitária para facilitar aadministração e uniformidade da dosagem. A forma de dosagemunitária aqui se refere às unidades fisicamente separadasapropriadas como dosagens unitárias para os indivíduos aserem tratados; cada unidade contendo uma quantidadepredeterminada de composto ativo, calculada para produzir oefeito terapêutico desejado em associação com o veiculofarmacêutico necessário. A especificação para as formas dedosagem unitárias da invenção é ditada por e dependediretamente de a) características únicas do composto ativo eefeito terapêutico especifico a ser obtido, e b) aslimitações inerentes na técnica de compostagem de talcomposto, ativo para o tratamento de sensibilidade emindivíduos.
Para administração do anticorpo, a dosagem variade cerca de 0,0001 a 100 mg/kg, e mais geralmente de 0,01 a5 mg/kg d peso do corpo do hospedeiro. Por exemplo, asdosagens podem ser de 0,3 mg/kg de peso corpóreo, 1 mg/kg depeso corpóreo, 3 mg/kg de peso corpóreo, 5 mg/kg de pesocorpóreo ou 10 mg/kg de peso corpóreo ou dentro da faixa de1-10 mg/kg. Um regime de tratamento exemplar empregaadministração uma vez por semana, uma vez a cada duassemanas, uma vez a cada três semanas, uma vez a cada guatrosemanas, uma vez ao mês, uma vez a cada três meses ou umavez a cada três a seis meses. Regimes de dosagem preferidospara um anticorpo anti-PD-1 da invenção incluem 1 mg/kg depeso corpóreo ou 3 mg/kg de peso corpóreo através deadministração intravenosa, com o anticorpo sendo fornecidousando uma das seguintes programações de dosagem: i) a cadaquatro semanas para seis dosagens, então a cada três meses,ii) a cada três semanas; iii) 3 mg/kg de peso corpóreo umavez seguido por 1 mg/kg de peso corpóreo a cada trêssemanas.
Em alguns métodos, dois ou mais anticorposmonoclonais com especificidades de ligação diferentes sãoadministrados simultaneamente, em cada caso, a dosagem decada anticorpo administrado cai pra as faixas indicadas. 0anticorpo é geralmente administrado em múltiplas ocasiões.Os intervalos entre dosagens simples podem ser, por exemplo,semanalmente, mensalmente, a cada três meses ou anualmente.Os intervalos podem também ser irregulares conforme indicadopela medição dos niveis sangüíneos do anticorpo no antigenoalvo no paciente. Em alguns métodos, a dosagem é ajustadapara obter uma concentração de anticorpo no plasma de cercade 1-1.000 ug/mL e em alguns métodos, cerca de 25-300 ug/mL.
Alternativamente, o anticorpo pode seradministrado como uma formulação de liberação prolongada, naqual administração menos freqüente é necessária. A dosagem efreqüência variarão dependendo da meia vida útil doanticorpo no paciente. Em geral, anticorpos humanos mostrama meia vida útil mais longa, seguido por anticorposhumanizados, anticorpos quiméricos e anticorpos não humanos.A dosagem e freqüência de administração podem variar,dependendo se o tratamento for profilático ou terapêutico.
Nas aplicações profiláticas, uma dosagem relativamente baixaé administrada em intervalos relativamente não freqüentespor um periodo de tempo longo. Alguns pacientes continuam areceber tratamento por toda vida. Nas aplicaçõesterapêuticas, uma dosagem relativamente alta em intervalosde tempo relativamente curtos é algumas vezes necessária,até a progressão da doença ser reduzida ou terminada, epreferivelmente até o paciente mostrar melhora parcial oucompleta dos sintomas da doença. Após isso, o paciente podereceber um regime profilático.
Niveis de dosagem real dos ingredientes ativos nascomposições farmacêuticas da presente invenção podem variarde modo a obter uma quantidade do ingrediente ativo que sejaeficaz para obter a resposta terapêutica desejada para umpaciente especifico, composição e modo de administração, semser tóxico ao paciente. 0 nivel de dosagem selecionadodependerá de vários fatores farmacocinéticos incluindo aatividade das composições especificas da presente invençãoempregadas, do éster, sal ou amida das mesmas, da via deadministração, do tempo de administração, da razão deexcreção do composto especifico sendo empregado, a duraçãodo tratamento, outros medicamentos, compostos e/ou materiaisusados em combinação com as composições especificasempregadas, a idade, sexo, peso, condição, saúde geral ehistórico médico anterior do paciente sendo tratado efatores semelhantes bem conhecidos nas artes médicas.
Uma "dosagem terapeuticamente eficaz" de umanticorpo anti-PD-1 da invenção resulta preferivelmente emuma diminuição na gravidade dos sintomas da doença, umaumento na freqüência e duração dos periodos sem sintomas dadoença ou a prevenção de debilitação ou incapacidade devidoà aflição da doença. Por exemplo, para o tratamento detumores, uma "dosagem terapeuticamente eficaz"preferivelmente inibe o crescimento celular ou crescimentotumoral em pelo menos 20%, mais pref erivelmente em pelomenos cerca de 40%, mesmo mais preferivelmente em pelo menoscerca de 60% e ainda mais pref erivelmente em pelo menoscerca de 80% em relação aos indivíduos não tratados. Acapacidade de um composto de inibir o crescimento do tumorpode ser avaliada em um sistema de modelo animal previsívelda eficácia em tumores humanos. Alternativamente, essapropriedade de uma composição pode ser avaliada por exame dacapacidade do composto de inibir, tal inibição in vitro porensaios conhecidos de um versado na técnica. A quantidadeterapeuticamente eficaz de um composto terapêutico podediminuir o tamanho do tumor ou de outra forma melhorar ossintomas em um indivíduo. Um versado na técnica comum serácapaz de determinar tais quantidades com base em fatores,tais como, tamanho do individuo, gravidade dos sintomas doindividuo e composição especifica ou via de administraçãoselecionada.
Em outro aspecto, a presente revelação prove umkit farmacêutico de partes compreendendo um anticorpo anti-PD-1 e um anticorpo anti-CTLA-4 conforme descrito aqui. 0kit pode também compreender, adicionalmente, instruções parauso no tratamento de uma doença hiperproliferativa (talcomo, câncer, conforme descrito aqui). Em outra modalidade,os anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 pode ser embalados naforma de dosagem unitária.
Em determinadas modalidades, dois ou maisanticorpos monoclonais com especificidades de ligaçãodiferentes (por exemplo, anti-PD-1 e anti-CTLA-4) sãoadministrados simultaneamente, onde a dosagem de cadaanticorpo administrado se encontra dentro das faixasindicadas. O anticorpo pode ser administrado como uma dosesimples ou mais comumente pode ser administrado em ocasiõesmúltiplas. Os intervalos entre formas de dosagem simplespodem ser, por exemplo, semanal, mensal, a cada três mesesou anualmente. Os intervalos podem ser também irregularesconforme indicado pela medição dos niveis sangüíneos doanticorpo para o antigeno alvo no paciente. Em algunsmétodos, a dosagem é ajustada para obter uma concentração deanticorpo no plasma de cerca de 1-1.000 ug/mL e em algunsmétodos de cerca de 25-300 ug/mL.
A composição da presente invenção pode seadministrada através de uma ou mais vias de administraçãousando um ou mais dos vários métodos conhecidos na arte.Conforme será apreciado pelos versados na arte, a via e/oumodo de administração variará dependendo dos resultadosdesejados. Vias preferidas de administração para anticorposda invenção incluem vias de administração intravenosa,intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, subcutânea,espinhal ou outras vias parenterais de administração, porexemplo, por injeção ou infusão. A frase "administraçãoparenteral" conforme usada aqui significa modos deadministração diferentes da administração entérica e tópica,geralmente por injeção e inclui, sem limitação, intravenosa,intramuscular, intra-arterial, intratecal, intracapsular,intra-orbital, intracardiaca, intradérmica, intraperitoneal,transtraqueal, subcutânea, subcuticular, intra-articular,subcapsular, subaraquinóide, intra-espinhal, epidural einjeção intraesterna e infusão.
Alternativamente, um anticorpo da invenção podeser administrado através de uma via não parenteral, talcomo, tópica, epidérmica ou via de administração pelasmucosas, por exemplo, intranasal, oral, vaginal, retal,sublingual ou topicamente.
Os compostos ativos podem ser preparados comveículos que protegerão o composto contra liberação rápida,tais como, formulação de liberação controlada, incluindoimplantes, emplastros transdérmicos e sistemas de liberaçãomicroencapsulados. Os polímeros biodegradáveis,biocompativeis podem ser usados, tais como, acetato de viniletileno, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno,poliortoésteres e ácido poliláctico. Muitos métodos para apreparação de tais formulações são patenteados ou geralmenteconhecidos dos versados na técnica. Vide, por exemplo,Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Mareei Dekker, Inc., New York, 1978. -
As composições terapêuticas podem seradministradas com dispositivos médicos conhe'cidos natécnica. Por exemplo, em uma modalidade preferida, umacomposição terapêutica da invenção pode ser administrada comum dispositivo de injeção hipodérmica, tal como osdispositivos revelados nas Patentes US números 5.399.163;5.383.851; 5.312.335; 5.064.413; 4.941.880; 4.790.824; ou4.596.556. Exemplos de implantes bem conhecidos e módulosúteis na presente invenção incluem: Patente US número4.487.603, que revela uma bomba de microinfusão implantávelpara dispensa de medicamento em uma razão controlada;Patente US número 4.486.194, que revela um dispositivoterapêutico para administração de medicamentos através dapele; Patente US número 4.447.233, que revela uma bomba deinfusão de medicamento para distribuição de medicamento emuma razão de infusão precisa; Patente US número 4.447.224que revela um aparelho de infusão implantável de fluxovariável para distribuição continua de medicamento; PatenteUS número 4.439.196, que revela um sistema de liberação demedicamento osmótico possuindo múltiplos compartimentos decâmara; e Patente US número 4.475.196, que revela um sistemade liberação osmótica de medicamento. Essas patentes sãoincorporadas aqui como referência. Muitos outros taisimplantes, sistemas de liberação e módulos são conhecidosdos versados na técnica.
Em determinadas modalidades, os anticorposmonoclonais humanos da invenção podem ser formulados paragarantir distribuição apropriada ín vivo. Por exemplo, abarreira hematopoiética (BBB) exclui muitos compostosaltamente hidrófilos. Para garantir que os compostosterapêuticos da invenção atravessem a BBB (caso desejado),eles podem ser formulados, por exemplo, em lipossomas. Paramétodos de fabricação dos lipossomas vide, por exemplo, asPatentes US números 4.522.811; 5.374.548 e 5.399.331. Oslipossomas podem compreender uma ou mais frações que sejamseletivamente transportadas para células ou órgãosespecíficos, assim melhorando a liberação alvejada domedicamento (vide, por exemplo, V. V. Ranade (1989) J. Clin.Pharmacol. 2_9:685). Frações alvo exemplares incluemflutuação de biotina (vide, por exemplo, Patente US número5.416.016 de Low e outros); manosideos (Umezawa e outros,(1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); anticorpos(P.G. Bloeman e outros (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais eoutros (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180);receptor de proteína A de agente tensoativo (Briscoe eoutros (1995) Am. J. Physiol. 1233: 134); pl20 (Schreier eoutros (1994) J. Biol. Chem. 269:9090); vide também K.Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 34 6:123; JJ.Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods <4:273.
Usos e Métodos da Invenção
Os anticorpos, composições de anticorpo e métodosda presente invenção possuem várias utilidades in vitro e invivo envolvendo, por exemplo, detecção de PD-1 oumelhoramento da resposta imune por bloqueio de PD-1. Em umaconcretização preferida, os anticorpos da presente invençãosão anticorpos humanos. Por exemplo, essas moléculas podemser administradas às células na cultura, in vitro ou ex vivoou aos indivíduos humanos, por exemplo, in vivo, paramelhorar a imunidade em várias situações. Conseqüentemente,em um aspecto, a invenção prove um método para modificar umaresposta imune em um indivíduo compreendendo administraçãoao indivíduo do anticorpo ou porção de ligação ao antígenodo mesmo, da invenção, tal que, a resposta imune noindivíduo seja modificada. Preferivelmente, a resposta imuneé melhorada, estimulada ou supra-regulada.
Conforme usado aqui, o termo "indivíduo" sedestina a incluir ser humano e animais não humanos. Animaisnão humanos incluem todos os vertebrados, por exemplo,mamíferos e não mamíferos, tais como, primatas não humanos,carneiros, cães, gatos, vacas, cavalos, galinhas, anfíbios erépteis, embora os mamíferos sejam preferidos, tais como,não primatas, carneiros, cães, gatos, vacas e cavalos.
Indivíduos preferidos incluem pacientes humanos que precisamde melhoramento de uma resposta imune. Os métodos sãoespecificamente apropriados para tratamento de pacienteshumanos possuindo um transtorno que podem ser tratados poraumento da resposta imune mediada por célula T. Em umamodalidade preferida, os métodos são especificamenteapropriados para tratamento de células cancerígenas in vivo.Para obter a melhora especifica de antigeno da imunidade, osanticorpos anti-PD-1 podem ser administrados em conjunto comum antigeno de interesse. Quando os anticorpos para PD-1 sãoadministrados em conjunto com outro agente, os dois podemser administrados tanto em ordem quanto simultaneamente.
A invenção prove, adicionalmente, métodos paradetecção da presença de antigeno PD-1 humano em uma amostraou medição da quantidade de antigeno PD-1, compreendendocontato d amostra e uma amostra de controle, com umanticorpo monoclonal humano ou uma porção de ligação deantigeno do mesmo, que especificamente se liga ao PD-1humano, sob condições que permitem a formação de um complexoentre o anticorpo ou porção do mesmo e PD-1 humano. Aformação de um complexo é então detectada, onde uma formaçãocomplexa diferente entre a amostra em comparação à amostrade controle é indicativa da presença do antigeno PD-1 humanona amostra.
Dado à ligação especifica dos anticorpos dainvenção ao PD-1, em comparação a CD28, ICOS e CTLA-4, osanticorpos da invenção podem ser usados para detectarespecificamente a expressão de PD-1 na superfície dascélulas e, além disso, pode ser usado pra purificar PD-1através da purificação de imunoafinidade.
Câncer
O bloqueio de PD-1 por anticorpos pode melhorar aresposta imune às células cancerígenas no paciente. Oligante para PD-1, PD-L1 não é expresso nas células humanasnormais, porém é abundante em uma variedade de câncereshumanos (Dong e outros (2002) Nat. Med. 8_:787-9) . Ainteração entre PD-1 e PD-L1 resulta em um aumento nainfiltração de linfócitos, uma diminuição na proliferaçãomediada por receptor de célula T, e evasão imune por célulascancerígenas (Dong e outros (2003) J. Mol. Med. 81:281-7;Blank e outros (2005) Câncer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi e outros (2004) Clin. Câncer Res. K): 5094-100) .
A supressão imune pode ser revertida por inibição dainteração local de PD-1 para PD-L1 e o efeito é aditivoquando a interação de PD-1 a PD-L2 é bloqueada (Iwai eoutros (2002) PNAS 99: 12293-7; Brown e outros (2003) J.Immunol. 170:1257-66) . Embora estudos anteriores tenhammostrado que a proliferação de células T pode ser restauradapor inibição da interação de PD-1 para PD-L1, não existemrelatos de um efeito direto no crescimento do tumorcancerígeno in vivo por bloqueio da interação de PD-1/PD-L1.Em um aspecto, a presente invenção se refere ao tratamentode um indivíduo in vivo empregando um anticorpo anti-PD-1tal que, o crescimento dos tumores cancerígenos é inibido.
Um anticorpo anti-PD-1 pode ser usado sozinho para inibir ocrescimento dos tumores cancerígenos. Alternativamente, umanticorpo anti-PD-1 pode ser empregado em conjunto comoutros agentes imunogênicos, tratamentos ou outrosanticorpos, conforme descrito a seguir.
Conseqüentemente, em uma modalidade, a invençãoprove um método para inibir o crescimento das célulastumorais em um indivíduo, compreendendo administração aoindivíduo de uma quantidade terapeuticamente eficaz de umanticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antigeno domesmo. Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpo anti-PD-1humano (tal como qualquer um dos anticorpos humanos anti-DP-humano descritos aqui). Adicional ou alternativamente, oanticorpo pode ser um anticorpo anti-PD-1 quimérico ouhumanizado.
Cânceres preferidos cujo crescimento pode serinibido usando anticorpos da invenção incluem câncerestipicamente sensíveis à imunoterapia. Exemplos nãolimitantes de cânceres preferidos pra tratamento incluemmelanoma (por exemplo, melanoma maligno metastático), câncerrenal (por exemplo, carcinoma de célula limpida), câncer depróstata (por exemplo, adenocarcinoma de próstata refratáriohormonal), câncer de mama, câncer de cólon e câncer depulmão (por exemplo, câncer de pulmão de célula nãopequena). Adicionalmente, a invenção inclui malignidadesrefratárias ou recorrentes, cujo crescimento pode serinibido usando os anticorpos da invenção.
Exemplos de outros cânceres que podem ser tratadosusando os métodos da invenção incluem câncer ósseo, câncerpancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço,melanoma maligno cutâneo ou intra-ocular, câncer uterino,câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncerdo estômago, câncer dos' testículos, câncer uterino,carcinoma das trompas falopianas, carcinoma do endométrio,carcinoma do cérvice, carcinoma da vagina, carcinoma davulva, doença de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, câncer doesôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistemaendócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândulaparatireóide, câncer da glândula adrenal, sarcoma do tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemias crônicaou aguda incluindo leucemia mielóide aguda, leucemiamielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemialinfocitica crônica, tumores sólidos da infância, linfomalinfocitico, câncer da bexiga, câncer dos rins ou uretra,carcinoma da pélvis renal, neoplasma do sistema nervosocentral (CNS), linfoma primário do CNS, angiogênese dotumor, tumor do eixo da espinha, glioma do troncoencefálico, adenoma da pituitária, sarcoma de Kaposi, câncerepidermóide, câncer da célula escamosa, linfoma da célula T,cânceres induzidos ambientalmente incluindo aquelesinduzidos por asbestos e combinações dos cânceres. Apresente invenção também é útil para o tratamento decânceres metastáticos, especialmente cânceres metastáticosque expressam P-D-Ll (Iwai e outros (2005) Int. Immunol.17:133-144).
Opcionalmente, os anticorpos para PD-L1 podem sercombinadas com um agente imunogênico, tal como, célulascancerígenas, antigenos de tumor purificados (incluindoproteínas recombinantes, peptideos, e moléculas decarboidratos), células e células transfectadas com genescodificando estimulação imune das citocinas (He e outros(2004) J. Immunol. 173:4919-28). Exemplos não limitantes devacinas tumorais que podem ser usadas incluem peptideos deantigenos de melanoma, tais como, peptideos de gplOO,antigenos de MAGE, Trp-2, MARTI e/ou tirosinase ou célulastumorais transfectadas para expressar a citocina GM-CSF(discutida em mais detalhes a seguir).
Nos seres humanos, alguns tumores mostraram serimunogênicos, tais como, melanomas. Foi antecipado que, porelevação do limite de ativação da célula T por bloqueio dePD-1, nós podemos esperar a ativação das respostas de tumorno hospedeiro.
0 bloqueio de PD-1 é provavelmente mais eficazquando combinado com um protocolo de vacinação. Muitasestratégias experimentais para vacinação contra tumoresforam previstas (vide, Rosenberg, S., 2000, Development ofCâncer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62;Logothetis, C, 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302;Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428;
Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; videtambém Restifo, N. e Sznol, M., Câncer Vaccines, Ch. 61, pp.3023-3043 em DeVita, V. e outros (eds.), 1997, Câncer:Principies and Practice of Oncology. Quinta Edição). Em umadessas estratégias, uma vacina é prepara usando célulastumorais autólogas ou alogênicas. Essas vacinas celularesmostraram ser mais eficazes quando as células tumorais sãotransduzidas para expressar GM-CSF. GM-CSF mostrou ser umativador potente da apresentação de antigeno pra vacinaçãode tumor (Dranoff e outros (1993) Proc. Natl. Acad. Sei.U.S.A. 90: 3539-43).
O estudo da expressão gênica e padrão de expressãogênica em ampla escala nos vários tumores levou à definiçãodos assim denominados antigenos específicos de tumor(Resenberg, SA (1999) Immunity 10:281-7). Em muitos casos,esses antigenos específicos de tumor são antigenos dediferenciação expressos nos tumores e na célula da qual otumor surgem, por exemplo, antigenos de melanócito gplOO,antigenos de MAGE e Trp-2. De modo mais importante, muitosdesses antigenos podem ser mostrados como sendo os alvos dascélulas T especificas para tumor. O bloqueio de PD-1 podeser usado em conjunto com uma coleção de proteínasrecombinantes e/ou peptideos expressos em um tumor, a fim degerar uma resposta imune para essas proteínas. Essasproteínas são normalmente vistas pelo sistema imune comoantigenos próprios e são, portanto, tolerantes aos mesmos. Oantigeno tumoral pode também incluir a proteína telomerase,que é necessária para a síntese de telômeros de cromossomase que é expressa e mais de 85% dos cânceres humanos e emapenas um número limitado de tecidos somáticos (Kim N. eoutros, (1994) Science 266:2011-2013). (Esses tecidossomáticos podem ser protegidos do ataque imune por váriosmeios). O antigeno tumoral pode também constituir "neo-antigenos" expressos nas células cancerígenas em razão dasmutações somáticas que alteram a seqüência da proteína oucriam proteínas de fusão entre duas seqüências nãocorrelatas (isto é, bcr-abl no cromossoma Philadelphia) ouidiotipo dos tumores de célula B.
Outras vacinas de tumor podem incluir as proteínasde virus implicadas nos cânceres humanos tais como, PapilomaVirus Humano (HPV) , Virus da Hepatite (HBV e HCV) e HerpesVirus Sarcoma de Kaposi (KHSV). Outra forma de antigenoespecifico de tumor que pode ser usada em conjunto combloqueio de PD-1 são as proteínas de choque térmicopurificadas (HSP) isoladas do tecido tumoral propriamente.Essas proteínas de choque térmico contêm fragmentos deproteínas das células tumorais e essas HSPs são altamenteeficientes na liberação às células apresentando antigenopara promoção de imunidade de tumor (Suot, R & Srivastava, P(1995) Science 2 69:158 5-158 8; Tamura, Y. e outros (1997)Science 278: 117-120) .
Células dendriticas (DC) são células apresentandoantigeno potentes que podem ser usadas para iniciarrespostas especificas de antigeno. As DCs podem serproduzidas ex vivo e carregadas com vários antigenos deproteína e peptideo, bem como extratos de célula tumoral(Nestle, F. e outros (1998) Nature Medicine A: 328-332). AsDCs podem também ser transduzidas por meios genéticos paraexpressar esses antigenos tumorais. As DCs foram tambémdiretamente fundidas às células tumorais com o fim deimunização (Kugler, A. e outros (2000) Nature Medicine6^:332-336) . Como um método de vacinação, a imunização com DCpode se eficazmente combinada com bloqueio de PD-1 paraativar respostas anti-tumor mais potentes.
O bloqueio de PD-1 pode também ser combinado comtratamentos padrão para o câncer. O bloqueio de PD-1 podeser eficazmente combinado com regimes quimioterapêuticos.Nesses casos, pode ser possível reduzir a dose do reagentequimioterapêutico administrado (Mokyr, M. e outros, (1998)Câncer Research 58:5301-5304). Um exemplo de tal combinaçãoé um anticorpo anti-PD-1 em combinação com decarbazina parao tratamento do melanoma. Outro exemplo de tal combinação éum anticorpo anti-PD-1 em combinação com interleucina-2 (IL-2) para o tratamento de melanoma. A racionalizaçãoespecifica por trás do uso combinado de bloqueio de PD-1 equimioterapia é que a morte da célula, que é umaconseqüência da ação citotóxica da maioria dos compostosquimioterapêuticos, resultaria em niveis aumentados deantigeno tumoral na via de apresentação do antigeno. Outrasterapias de combinação que podem resultar em sinergia com obloqueio de PD-1 através da morte celular são radiação,cirurgia e ausência hormonal. Cada um desses protocolos criauma fonte de antigeno tumoral no hospedeiro. Os inibidoresde angiogênese podem também ser combinados com bloqueio dePD-1. A inibição da angiogênese leva à morte da célulatumoral que pode alimentar o antigeno tumoral nas vias deapresentação do antigeno hospedeiro.
Os anticorpos de bloqueio de PD-1 podem também serusados em combinação com anticorpos biespecificos quealvejam as células efetoras expressando receptor Fc-alfa ouFc-gama para células tumorais (vide, por exemplo, PatentesUS números 5.922.845 e 5.837.243). Anticorpos biespecificospodem ser usados para alvejar dois antigenos separados. Porexemplo, anticorpos biespecificos de receptor anti-Fc/antigeno antitumoral (por exemplo, Her-2/neu), foramusados para alvejar macrófagos para sitios de tumor. Essealvejamento pode ativar mais eficazmente as respostasespecificas de tumor. A ramificação da célula T dessasrespostas poderia ser aumentada por emprego do bloqueio dePD-1. Alternativamente, o antígeno pode ser liberadodiretamente para as DCs por emprego de anticorposbiespecíficos que se ligam ao antígeno tumoral e um marcadorde superfície de célula específico de célula dendritica.
Os tumores escapam da fiscalização imune dohospedeiro por uma variedade de mecanismos. Muitos dessesmecanismos podem ser superados pela inativação das proteínasque são expressas pelos tumores e que são imunosupressivas.
Essas incluem, entre outras, TGF-beta (Kehrl, J. e outros(1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. &0'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), e liganteFas (Hahne, M. e outros (1996) Science 214 : 1363- 1365) . Osanticorpos para cada uma dessas entidades podem serempregados em combinação com anti-PD-1 para combater osefeitos do agente imunossupressivo e favorecer respostasimunes do tumor geradas pelo hospedeiro.
Outros anticorpos que podem ser usados para ativara resposta imune do hospedeiro podem ser empregados emcombinação com anti-PD-1. Esses incluem moléculas nasuperfície das células dendríticas que ativam a função DC eapresentação do antígeno. Anticorpos anti-CD40 podem sersubstituídos eficazmente por atividade da célula T auxiliar(Ridge, J. e outros (1998) Nature 393: 474-478) e podem serusados em conjunto com anticorpos PD-1 (Ito, N. e outros(2000) Immunobiology 201 (5) 527-40) . Ativação dosanticorpos para moléculas co-estimuladoras de célula T, taiscomo CTLA-4A (por exemplo, Patente US número 5.811.097), OX-40 (Weinberg, A. e outros (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-IBB (Melero, I e outros (1997) Nature Medicine 3: 682-685(1997), e ICOS (Hutloff, A. e outros (1999) Nature 397: 262-266) podem ser providos para níveis aumentados de ativaçãode célula T.
O transplante de medula óssea está sendo usadocorrentemente para tratar vários tumores de origemhematopoiética. Embora a doença de enxerto versus hospedeiroseja uma conseqüência desse tratamento, o beneficioterapêutico pode ser obtido de respostas de enxerto versustumor. 0 bloqueio de PD-1 pode ser empregado para aumentar aeficácia das células T especificas de tumor enxertadas nodoador.
Existem também vários protocolos de tratamentoexperimental que envolvem ativação ex vivo e expansão dascélulas T especificas de antigeno e transferência adotivadessas células para os receptores em ordem para células Tespecificas de antigenos contra tumor (Greenberg, R. &Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Esses métodos podem,também ser empregados para ativar as respostas da célula Taos agentes infecciosos, tais como, CMV. A ativação ex vivona presença de anticorpos anti-PD-1 pode aumentar afreqüência e atividade das células T transferidas poradoção.
Doenças Infecciosas
Outros métodos da invenção são empregados paratratar os pacientes que foram expostos às toxinas ou agentespatogênicos específicos. Conseqüentemente, outro aspecto dainvenção prove um método para tratamento de uma doençainfecciosa em um indivíduo compreendendo administração aoindivíduo de um anticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação aoantigeno do mesmo, tal que, o indivíduo é tratado da doençainfecciosa. Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpoanti-humano PD-1 humano (tal como, quaisquer anticorposanti-PD-1 humanos descritos aqui). Adicional oualternativamente, o anticorpo pode ser um anticorpoquimérico ou humanizado.
De modo semelhante a sua aplicação aos tumoresconforme revelado acima, o bloqueio de PD-1 mediado poranticorpo pode ser usado sozinho ou como um coadjuvante, emcombinação com vacinas, para estimular a resposta imune aosagentes patogênicos, toxinas e antigenos propriamente.
Exemplos de agentes patogênicos para os quais essa abordagemterapêutica pode ser especificamente útil incluem agentespatogênicos para os quais não existe correntemente, qualquervacina eficaz ou agentes patogênicos para os quais asvacinas convencionais são menos que completamente eficazes.
Esses incluem, porém não estão limitados ao HIV, Hepatite(A, B & C), Influenza, Herpes, Giárdia, Malária, Leishmania,Staphylococcus aureus, Pseudomonas Aeruginosa. 0 bloqueio dePD-1 é especificamente útil contra infecções estabelecidaspor agentes, tais como, HIV que apresentam antigenosalterados no curso das infecções. Esses novos epitopos sãoreconhecidos como estranhos quando da administração de PD-1anti-humano, provocando assim uma resposta de célula T forteque não é amortecida por sinais negativos através de PD-1.Alguns exemplos de virus patogênicos que causaminfecções tratáveis por métodos da invenção incluem HIV,hepatite (A, B ou C), herpes virus (por exemplo, VZV, HSV-1,HAV-6, HSV-II e CMV, virus Epstein Barr), adenovirus, virusinfluenza, flavivirus, ecovirus, rinovirus, virus Coxsackie,cornovirus, virus respiratório cincitial, virus da cachumba,rotavirus, virus do sarampo, virus da rubéola, parvovirus,virus da vacinia, virus HTLV, virus da dengue, papilomavirus, virus de molusco, virus da pólio, virus da raiva,virus JC e virus arborial encefalite.
Alguns exemplos de bactérias patogênicas quecausam infecções tratáveis por métodos da invenção incluemclamidia, bactéria rickettsial, micobactéria, staphylococci,streptococci, pneumococci, meningococci e cornococci,klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionela,difteria, salmonela, bacilos, cólera, tétano, botulismo,antrax, plague, leptospirose e bactéria da doença de Lymes.
Alguns exemplos de fungos patogênicos que causaminfecções tratáveis pelos métodos da invenção incluemCândida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc.) ,Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatos, niger,etc), Gênero Mucorales {mucor, absidia, rhizophus) ,Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis,
Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides ímmítis eHistoplasma capsulatum.
Alguns exemplos de parasitas patogênicos quecausam infecções tratáveis por métodos da invenção incluemEntamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleríafowleri,Acanthamoeba sp. , Giardia lambia, Cryptosporidíum sp.,Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti,Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzy, Leishmania donovani,Toxoplasma gondi, e Nippostrongylys brasiliensis.
Em todos os métodos acima, o bloqueio de PD-1pode ser combinado com outras formas de imunoterapia, taiscomo, tratamento com citocina (por exemplo, interferons, GM-CSF, G-CSF, IL-1) ou terapia de anticorpo biespecifica, queprove apresentação melhorada dos antigenos tumorais (vide,por exemplo, Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sei. USA90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123) .
Reações Autoimunes
Anticorpos anti-PD-1 podem provocar e ampliar asrespostas imunes. Na realidade, a indução das respostasantitumor usando célula tumoral e vacinas de peptideo revelaque muitas respostas antitumor envolvem anti-reatividadespróprias (despigmentação observada em anti-CTLA-4 + melanomaB16 modificado com GM-CSF em van Elisas e outros supra;despigmentação em camundongos vacinados com Trp2 (Overwijk,W. e outros (1999) Proc. Natl. Acad Sei. U.S.A. 96: 2982-2987); prostatite autoimune evocada por vacinas de célula detumor TRAMP (Hurwitz, A. (2000) supra), vacinação comantigeno de peptideo de melanoma e vitiligo observada emexperimentos clinicos humanos (Rosenberg, SA e White, DE(1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19(1) : 81-4).
Portanto, é possivel considerar o emprego debloqueio anti-PD-1 em conjunto com várias proteínas própriasa fim de projetar protocolos de vacinação para gerarrespostas imune eficientes contra essas proteínas própriaspara tratamento de doença. Por exemplo, a doença deAlzheimer envolve acúmulo inapropriado de peptideo AP nosdepósitos amilóides no cérebro; respostas de anticorpocontra amilóide são capazes de limpar 'esses depósitos deamilóide (Schenk e outros, (1999) Nature 400: 173-177) .
Outras proteínas próprias podem também ser usadascomo alvos, tais como, IgE para o tratamento da alergia e daasma, e TNFa para artrite reumatóide. Finalmente, asrespostas de anticorpo para vários hormônios podem serinduzidas pelo uso de anticorpo anti-DP-1. A neutralizaçãodas respostas de anticorpo aos hormônios de reprodução podeser usada para contracepção. A neutralização da resposta doanticorpo aos hormônios e outros fatores solúveis que sãonecessários pra o crescimento de tumores específicos podemtambém ser considerados como alvos de vacinação possíveis.
Métodos análogos conforme descritos aqui para usode anticorpo anti-PD-1 podem ser usados para indução derespostas autoimunes terapêuticas para tratar pacientespossuindo um acúmulo inapropriado de outros antigenospróprios, tais como depósitos de amilóide, incluindo AP nadoença de Alzheimer, citocinas, tais como, TNFa e IgE.
Vacinas
Anticorpos anti-PD-1 podem ser usados paraestimular respostas imunes especificas para antigeno por có-administração de um anticorpo anti-PD-1 com um antigeno deinteresse (por exemplo, uma vacina). Conseqüentemente, emoutro aspecto, a invenção prove um método para melhorar aresposta imune a um antigeno em um indivíduo, compreendendoadministração ao indivíduo de: i) o antigeno, e ii) umanticorpo anti-PD-1 ou porção de ligação ao antigeno, talque, uma resposta imune ao antigeno no indivíduo émelhorada. Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpo anti-humano PD-1 humano (tal como qualquer um dos anticorposanti-PD-1 humanos descritos aqui). Adicional oualternativamente, o anticorpo pode ser um anticorpoquimérico ou humanizado. 0 antigeno pode ser, por exemplo,um antigeno tumoral, um antigeno viral, um antigenobacteriano ou um antigeno de um agente patogênico. Exemplosnão limitantes de tais antigenos incluem aqueles discutidosnas seções acima, tais como, antigenos tumorais (ou vacinaspara tumor) discutidos acima ou antigenos de virus,bactérias ou outros agentes patogênicos descritos acima.
As vias apropriadas de administração dascomposições de anticorpo (por exemplo, anticorposmonoclonais humanos, moléculas multiespecificas ebiespecificas e imunoconjugados) da invenção in vivo e invítro são bem conhecidos na arte e podem ser selecionadospelos versados na técnica. Por exemplo, as composições deanticorpo podem ser administradas por injeção (por exemplo,intravenosa ou subcutânea). Dosagens apropriadas dasmoléculas usadas dependerão da idade e peso do indivíduo eda concentração e/ou formulação da composição de anticorpo.
Conforme descrito aqui anteriormente, osanticorpos asnti-PD-1 humanos da invenção podem seradministrados com um ou mais outros agentes terapêuticos,por exemplo, um agente citotóxico, um agente radiotóxico ouum agente imunosupressivo. 0 anticorpo pode ser ligado aoagente (como um imunocomplexo) ou pode ser administradoseparado do agente. No último caso (administração separada),o anticorpo pode ser administrado antes, após ouconcorrentemente com o agente ou pode ser co-administradocom outras terapias conhecidas, por exemplo, uma terapiaanticâncer, por exemplo, radiação. Tais agentes terapêuticosincluem, entre outros, agentes antineoplásticos, tais como,doxorubicina (adriamicina), sulfato de cisplatinableomicina, carmustina, clorambucila, descarbazina e hidróxiuréia ciclofosfamida, que propriamente, são apenas eficazesem niveis que são tóxicos ou subtóxicos a um paciente.
Cisplatina é administrada intravenosamente como 100 mg/dosea cada quatro semanas e a adriamicina é administradaintravenosamente como uma dose de 60-75 mg/mL uma vez a cada21 dias. A coadministração dos anticorpos anti-PD-1 humanosou fragmentos de ligação ao antigeno dos mesmos, da presenteinvenção com agentes quimioterapêuticos prove dois agentesanticâncer que operam com diferentes mecanismos que resultamem um efeito citotóxico às células tumorais humanas. Talcoadministração pode solucionar problemas devido aodesenvolvimento de resistência aos medicamentos ou umaalteração na antigenicidade das células tumorais o quetornaria as mesmas não reativas com o anticorpo.
Também dentro do escopo da presente invenção seencontram os kits compreendendo as composições de anticorpoda invenção (por exemplo, anticorpos humanos, moléculasbiespecificas ou multiespecificas ou imunoconjugados) einstruções de uso. 0 kit pode conter adicionalmente pelomenos um reagente adicional ou um ou mais anticorpos humanosadicionais da invenção (por exemplo, um anticorpo humanopossuindo uma atividade complementar que se liga a umepitopo no antigeno PD-1 distinto do primeiro anticorpohumano). Os kits incluem tipicamente um marcador indicando ouso pretendido do conteúdo do kit. 0 termo marcador incluiqualquer matéria escrita ou gravada fornecida no ou com okit ou que de outra forma acompanhe o kit.
Terapia de Combinação
A presente invenção se baseia, em parte, nos dadosexperimentais que se seguem. Modelos de tumor em camundongo(câncer de cólon MC38 e fibrosarcoma SAI/N) foram usadospara examinar o efeito in vivo de tratamento de um tumor porcombinação dos anticorpos terapêuticos imunoestimuladores -anti-CTLA-4 e anti-PD-1. A combinação imunoterapêutica foiprovida tanto simultaneamente com o implante das célulastumorais (Exemplos 14 e 17) quanto após as células tumoraisserem implantadas por um tempo suficiente para se tornaramum tumor estabelecido (Exemplos 15, 16 e 18) . Independentedo tempo de' tratamento do anticorpo, foi verificado que. otratamento com o anticorpo anti-CTLA-4 sozinho e tratamentocom anticorpo anti-PD-1 sozinho (anticorpo quimérico no qualum PD-1 anti-camundongo de rato foi modificado com umaregião Fc de imunoglobulina de camundongo, vide Exemplo 1)teve um efeito modesto na redução do crescimento do tumor nomodelo de tumor MC38 (vide, por exemplo, figuras 21, 24 e27) . O anticorpo anti-CTLA-4 sozinho foi muito eficaz nomodelo de tumor SAI/N (vide figura 30D), o que precisou umadose de anticorpo anti-CTLA-4 inferior para estudos decombinação nesse modelo. Não obstante, o tratamento decombinação do anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-DP-1mostrou um efeito significativamente maior e inesperado naredução do crescimento do tumor em comparação ao tratamentocom o anticorpo sozinho (vide, por exemplo, Figuras 21D,24D, 30F e 33H-J) . Além disso, os resultados dos Exemplos14, 16 e 18 mostram que o tratamento de combinação doanticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1 possui um efeito(sinergistico) significativo no crescimento do tumor, mesmoem doses terapêuticas subótimas quando comparado aotratamento tanto com o anticorpo sozinho (isto é, a terapiade combinação foi surpreendentemente mais eficaz em dosessubterapêuticas que na monoterapia). Sem desejar estarligado a qualquer teoria, é possivel que elevando-se olimite de ativação da célula T por bloqueio de PD-1 e CTLA-4, as respostas antitumorais possam ser ativadas em umhospedeiro.
Em uma modalidade, a presente invenção prove ummétodo para tratamento de uma doença hiperproliferativa,compreendendo administração de um anticorpo PD-1 e umanticorpo CTLA-4 a um indivíduo. Nas modalidades adicionais,o anticorpo anti-PD-1 é administrado em uma dosesubterapêutica, o anticorpo anti-CTLA-4 é administrado emuma dose subterapêutica ou ambos são administrados em umadose subterapêutica. Em outra modalidade, a presenteinvenção prove um método para alterar um evento adversoassociado ao tratamento de uma doença hiperproliferativa comum agente imunoestimulador, compreendendo administração deum anticorpo anti-PD-1 e uma dose subterapêutica de umanticorpo anti-CTLA-4 a um indivíduo. Em determinadasmodalidades, o indivíduo é um ser humano. Em determinadasmodalidades, o anticorpo anti-CTLA-4 é o anticorpomonoclonal de seqüência humana 10D1 e o anticorpo anti-PD-1é o anticorpo monoclonal de seqüência humana, tal como,17D8, 2D3, 4H1, 5C4 e 4A11. Anticorpos monoclonais deseqüência humana 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 e 4A11 foram isolados ecaracterizados estruturalmente conforme descrito na PatenteProvisória US número 60.679.466.
0 anticorpo anti-CTLA-4 e os anticorposmonoclonais anti-PD-1 (mAbs) e os anticorpos de seqüênciahumana da invenção podem ser produzidos por várias técnicas,incluindo metodologia de anticorpo monoclonal convencional,por exemplo, a técnicas de hibridização de célula somáticapadrão de Kohler e Milstein (1975) Nature 256:495. Qualquertécnica para produção de anticorpo monoclonal pode serempregada, por exemplo, transformação viral ou oncogênica delinfócitos B. Um sistema animal para preparação dehibridomas é o sistema murino. A produção de hibridoma nocamundongo é uma produção bem estabilizada. Os protocolos deimunização e técnicas para isolamento de esplenócitosimunizados para fusão são conhecidos na arte. Os parceirosde fusão (por exemplo, células de mieloma de murino) eprocedimentos de fusão são também conhecidos (vide, porexemplo, Harlow e Lane (1988) Antibodies, A LaboratoryManual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold SpringHarbor New York) .
Anticorpos anti-CTLA-4 da presente invenção seligam a um epitopo na CTLA-4 humana, de modo a inibir ainteração de CTLA-4 com um contrareceptor B7 humano. Emrazão da interação do CTLA-4 humano com B7 transduzir umsinal conduzindo a inativação das células T portando oreceptor de CTLA-4 humano, o antagonismo da interação induz,eficazmente, aumentos ou prolongamentos de ativação dascélulas T portando o receptor CTLA-4 humano, pelo que,prolongando ou aumentando a resposta imune. Anticorpos anti-CTLA-4 são descritos nas Patentes US números 5.811.097;5.855.887; 6.051.227; nas Publicações de Pedido PCT númerosWO 01/14424 e WO 00/37504; e na Publicação de Patente U.S.número 2002/0039581. Cada uma dessas referências éespecificamente incorporada aqui como referência para finsda descrição dos anticorpos anti-CTLA-4. Um anticorpo anti-CTLA-4 clinico exemplar é o anticorpo monoclonal humano 10D1conforme revelado no WO 01/14424 e Pedido de Patente USnúmero 09/644.668. O anticorpo 10D1 foi administrado emdoses simples e múltiplas, sozinho ou em combinação com umavacina, quimioterapia, ou interleucina-2 em mais de 500pacientes diagnosticados com melanoma metastático, câncer depróstata, linfoma, câncer de célula renal, câncer de mama,câncer ovariano e HIV. Outros anticorpos anti-CTLA-4englobados pelos métodos da presente invenção incluem, porexemplo, aqueles revelados em: WO 98/42752; WO 00/37504;Patente US número 6.207.156; Hurwitz e outros (1998) Proc.Natl. Acad. Sei. USA 95 (17): 10067-10071; Camacho e outros(2004) J. Clin. Oncology 22(145): Resumo número 2505(anticorpo CP-675206); e Mokyr e outros. (1998) Câncer Res.5_8_: 5301-5304 . Em determinadas modalidades, os métodos dapresente invenção compreendem o uso de um anticorpo anti-CTLA-4 que é um anticorpo de seqüência humana,preferivelmente um anticorpo monoclonal e em outramodalidade é um anticorpo monoclonal 10D1.
Em determinadas modalidades, o anticorpo anti-CTLA-4 se liga ao CTLA-4 humano com uma KD de 5 x IO"8 M oumenos, se liga a CTLA-4 humana com uma KD de 1 x IO"8 M oumenos, se liga a CTLA-4 humana com uma KD de 5 x IO"9 M oumenos, ou se liga a CTLA-4 humana com uma KD entre 1 x IO"8 Me 1 x 10"10 M ou menos.
A combinação de anticorpos é útil para melhoraruma resposta imune contra a doença hiperproliferativa porbloqueio de PD-1 e CTLA-4. Em uma concretização preferida,os anticorpos da presente invenção são anticorpos humanos.Por exemplo, essas moléculas podem ser administradas àscélulas em cultura, in vitro ou ex vivo, ou aos indivíduoshumanos, por exemplo, in vivo, para aumentar a imunidade emvárias situações. Conseqüentemente, em um aspecto, ainvenção prove um método para modificação de uma respostaimune em um indivíduo compreendendo administração aoindivíduo de uma combinação de anticorpo ou uma combinaçãode porções de ligação de antigeno do mesmo, da invenção, talque, a resposta imune no indivíduo é modificada.Preferivelmente, a resposta é melhorada, estimulada ousupra-regulada. Em outra modalidade, a presente revelaçãoprove um método para alterar os eventos adversos associadosao tratamento de uma doença hiperproliferativa com um agenteterapêutico imunoestimulador, compreendendo administração deum anticorpo anti-PD-1 e uma dose subterapêutica deanticorpo anti-CTLA-4 ao indivíduo.
0 bloqueio de PD-1 e CTLA-4 por anticorpos podemelhorar a resposta imune às células cancerígenas nopaciente. Os cânceres que se desenvolvem podem ser inibidosusando os anticorpos da presente invenção que incluemcânceres tipicamente sensíveis a imunoterapia. Exemplosrepresentativos de cânceres para tratamento com a terapia decombinação da presente revelação incluem melanoma (porexemplo, melanoma maligno metastático), câncer renal, câncerde próstata, câncer de mama, câncer de cólon e câncer depulmão. Exemplos de outros cânceres que podem ser tratadosusando os métodos da invenção incluem câncer ósseo, câncerpancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço,melanoma maligno cutâneo ou intra-ocular, câncer uterino,câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncerdo estômago, câncer dos testículos, câncer uterino,carcinoma das trompas falopianas, carcinoma do endométrio,carcinoma do cérvice, carcinoma da vagina, carcinoma davulva, doença de Hodgkin, linfoma não de Hodgkin, câncer doesôfago, câncer do intestino delgado, câncer do sistemaendócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândulaparatireóide, câncer da glândula adrenal, sarcoma do tecidomole, câncer da uretra, câncer do pênis, leucemias crônicaou aguda incluindo leucemia mielóide aguda, leucemiamielóide crônica, leucemia linfoblástica aguda, leucemialinfocitica crônica, tumores sólidos da infância, linfomalinfocitico, câncer da bexiga, câncer dos rins ou uretra,carcinoma da pélvis renal, neoplasma do sistema nervosocentral (CNS), linfoma primário do CNS, angiogênese dotumor, tumor do eixo da espinha, glioma do troncoencefálico, adenoma da pituitária, sarcoma de Kaposi, câncerepidermóide, câncer da célula escamosa, linfoma da célula T,cânceres induzidos ambientalmente incluindo aquelesinduzidos por asbestos e combinações dos cânceres. Apresente invenção também é útil para o tratamento decânceres metastáticos.
Em determinadas modalidades, a combinação deanticorpos terapêuticos discutida aqui pode ser administradaconcorrenteraente em uma composição simples em um veiculofarmaceuticamente aceitável ou concorrentemente comocomposições separadas com cada anticorpo em um veiculofarmaceuticamente aceitável. Em outra modalidade, acombinação de anticorpos terapêuticos pode ser administradaseqüencialmente. Por exemplo, um anticorpo anti-CTLA-4 e umanticorpo anti-PD-1 podem ser administrados seqüencialmente,tal como anti-CTLA-4 sendo administrado primeiro e o anti-PD-1 sendo administrado depois ou o anti-PD-1 sendoadministrado primeiro e o anti-CTLA-4 em segundo lugar.Adicionalmente, se mais de uma dose da terapia de combinaçãofor administrada seqüencialmente, a ordem de administraçãoseqüencial pode ser revestida ou mantida na mesma ordem emcada ponto de tempo de administração, administraçõesseqüenciais podem ser combinadas com administraçãoconcorrentes ou qualquer combinação das mesmas. Por exemplo,a primeira administração de uma combinação de anticorpoanti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1 pode ser concorrente, asegunda administração pode ser seqüencial com anti-CTLA-4 emprimeiro e anti-PD-1 em segundo lugar, e a terceiraadministração pode ser seqüencial com anti-PD-1 em primeiroe anti-CTLA-4 em segundo lugar. Outro esquema de dosagemrepresentativo pode envolver uma primeira administração queé seqüencial com anti-PD-1 em primeiro e anti-CTLA-4 emsegundo lugar, e administrações subseqüentes podem serconcorrentes.
Opcionalmente, a combinação dos anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 pode ser adicionalmente combinada comagente imunogênico, tais como, células cancerígenas,antigenos de tumor purificados (incluindo proteínasrecombinantes, peptideos e moléculas de carboidratos),células e células transfectadas com genes codificandocitocinas de estimulação imune (He e outros. (2004) J.Immunol. 173:4919-28). Exemplos não limitantes de vacinas detumor que podem ser usadas incluem peptideos de antigenos demelanoma, tais como, peptideos de gplOO, antigenos MAGE,Trp-2, MARTI e/ou tirosinase ou células tumoraistransfectadas para expressar a citocina GM-CSF (discutidaadicionalmente a seguir).Um bloqueio de PD-1 e CTLA-4 combinado pode seradicionalmente combinado com um protocolo de vacinação.Muitas estratégias experimentais para vacinação contratumores foram projetadas (vide, Rosenberg, S. (2000)Development of Câncer Vaccines, ASCO Educational BookSpring: 60-62; Logothetis, C, 2000, ASCO Educational BookSpring: 300-302; Khayat, D. (2000) ASCO Educational BookSpring: 414-428; Foon, K. (2000) ASCO Educational BookSpring: 730-738; vide também, Restifo e Sznol, CâncerVaccines, capitulo 61, páginas 3023-3043 em DeVita e outros(eds.)f 1997, Câncer: Principies and Practice of Oncology.Quinta Edição). Em uma dessas estratégias, uma vacina épreparada usando células tumorais autólogas ou alogênicas.Essas vacinas celulares mostraram ser mais eficazes quandoas células tumorais são transduzidas para expressar GM-CSF.GM-CSF mostrou ser um ativador potente da apresentação deantigeno para vacinação tumoral (Dranoff e outros. (1993)Proc. Natl. Acad. Sei U.S.A. 90: 3539-43).
O estudo da expressão gênica e padrão de expressãogênica em grande escala em vários tumores conduziu adefinição dos assim chamados antigenos específicos de tumor(Rosenberg (1999) Immunity 10:281-7). Em muitos casos, essesantigenos específicos de tumor são antigenos dediferenciação expressos nos tumores e na célula a partir daqual o tumor surge, por exemplo, antigenos de melanócitogplOO, antigenos MAGE e Trp-2. De modo mais importante,muitos desses antigenos podem ser mostrados como sendo osalvos das células T especificas de tumor encontradas nohospedeiro Em determinadas modalidades, um bloqueio de PD-1e CTLA-4 combinado usando as composições de anticorpodescritas aqui pode ser usado em conjunto com uma coleção deproteínas recombinantes e/ou peptideos expressos em umtumor, a fim de gerar uma resposta imune a essas proteínas.Essas proteínas são normalmente vistas pelo sistema imunecomo antigenos próprios e são, portanto, tolerantes aosmesmos. 0 antigeno tumoral pode também incluir a proteínatelomerase, que é necessária para a síntese dos telômerosdos cromossomas e que -é expressa em mais de 85% dos câncereshumanos e em apenas um número limitado de tecidos somáticos(Kim e outros (1994) Science 266: 2011-2013). (Esses tecidossomáticos podem ser protegidos de ataque imune por váriosmeios) 0 antigeno tumoral pode também se constituir nos"neo-antigenos" expressos nas células cancerígenas em razãodas mutações somáticas que alteram a seqüência da proteínaou criam proteínas de fusão entre duas seqüências nãocorrelatas (isto é, bcr-abl no cromossoma Philadelphia) ouidiotipo de tumores da célula B.
Outras vacinas tumorais podem incluir as proteínasdos virus implicados nos cânceres humanos tais como, Virusdo Papiloma Humano (HPV), Virus da Hepatite (HBV e HCV) eHerpes Virus Sarcoma de Kaposi (KHSV). Outra forma deantigeno especifico de tumor que pode ser usada em conjuntocom bloqueio de PD-1 são as proteínas de choque térmicopurificadas (HSP) isoladas do tecido tumoral propriamente.Essas proteínas de choque térmico contêm fragmentos deproteínas das células tumorais e essas HSPs são altamenteeficientes na liberação às células apresentando antigenopara promoção de imunidade de tumor (Suot, R & Srivastava, P(1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y. e outros (1997)Science 278: 117-120).
Células dendriticas (DC) são células apresentandoantigeno potentes que podem ser usadas para iniciarrespostas especificas de antigeno. As DCs podem serproduzidas ex vivo e carregadas com vários antigenos deproteína e peptideo, bem como extratos de célula tumoral(Nestle, F. e outros (1998) Nature Medicine 4: 328-332) . AsDCs podem também ser transduzidas por meios genéticos paraexpressar esses antigenos tumorais. As DCs foram tambémdiretamente fundidas às células tumorais com o fim deimunização (Kugler, A. e outros (2000) Nature Medicine6:332-336). Como um método de vacinação, a imunização com DCpode se eficazmente combinada com bloqueio de PD-1 e CTLA-4para ativar respostas antitumor mais potentes.
Um bloqueio de PD-1 e CTLA-4 combinado pode tambémser adicionalmente combinado com tratamentos padrão para ocâncer. Por exemplo, um bloqueio de PD-1 e CTLA-4 combinadopode ser eficazmente combinado com regimesquimioterapêuticos. Nesses casos, como é observado com acombinação de anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4, pode serpossível reduzir a dose do reagente quimioterapêuticoadministrado com a combinação da presente revelação (Mokyr,M. e outros, (1998) Câncer Research 58:5301-5304). Umexemplo de tal combinação é a combinação de anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 em combinação com decarbazina para otratamento do melanoma. Outro exemplo é a combinação dosanticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 adicionalmente emcombinação com interleucina-2 (IL-2) para o tratamento demelanoma. A racionalização especifica por trás do usocombinado de bloqueio de PD-1 e CTLA-4 com quimioterapia éque a morte da célula, que é uma conseqüência da açãocitotóxica . da maioria dos compostos quimioterapêuticos,resultaria em niveis aumentados de antigeno tumoral na viade apresentação do antigeno. Outras terapias de combinaçãoque podem resultar em sinergia com o bloqueio de PD-1 eCTLA-4 através da morte celular são radiação, cirurgia eausência hormonal. Cada um desses protocolos cria uma fontede antigeno tumoral no hospedeiro. Os inibidores deangiogênese podem também ser combinados com bloqueio de PD-1e CTLA-4. A inibição da angiogênese leva a morte da célulatumoral que pode também ser uma fonte de antigeno tumoral aser alimentada às vias de apresentação do antigenohospedeiro.
Uma combinação de anticorpos de bloqueio PD-1 eCTLA-4 pode também ser usada em combinação com anticorposbiespecificos que alvejam as células efetoras expressandoreceptor Fca ou Fcy para células tumorais (vide, porexemplo, Patentes US números 5.922.845 e 5.837.243).
Anticorpos biespecificos podem ser usados para alvejar doisantigenos separados. Por exemplo, anticorpos biespecificosde receptor anti-Fc/antigeno antitumoral (por exemplo, Her-2/neu), foram usados para alvejar macrófagos para sitios detumor. Esse alvejamento pode ativar mais eficazmente asrespostas especificas de tumor. A ramificação da célula Tdessas respostas poderia ser aumentada por emprego dobloqueio de PD-1 e CTLA-4 combinados. Alternativamente, oantigeno pode ser liberado diretamente para as DCs poremprego de anticorpos biespecificos que se ligam ao antigenotumoral e um marcador de superfície de célula especifico decélula dendritica.
Em outro exemplo, uma combinação de anticorposespecíficos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 pode ser usada emconjunto com anticorpos antineoplásticos, tais como,Rituxan(R) (rituximab), Herceptin(R) (transtuzumab) , Bexxar(R)(tositumomab) , Zevalin(R> (ibritumomab), Campath(R>(alentuzumab) , LymphocideÍR) (eprtuzumab) , Avastin(R)(bevacizumab) e Tarceva(R) (erlotinib) e semelhantes. Comoexemplo e não desejando estar ligado a qualquer teoria, otratamento com um anticorpo anticâncer ou um anticorpoanticâncer conjugado a uma toxina pode levar à morte dacélula cancerígena (por exemplo, células tumorais), o quepotencializa uma resposta imune mediada por CTLA-4 ou PD-1.
Em uma modalidade exemplar, um tratamento de uma doençahiperproliferativa (por exemplo, um tumor cancerígeno) podeincluir um anticorpo anticâncer em combinação com anticorposanti-PD-1 e anti-CTLA-4 concorrente ou seqüencialmente ouqualquer combinação dos mesmos, que possa potencializarrespostas imunes antitumor pelo hospedeiro.
Os tumores escapam da fiscalização imune dohospedeiro por uma variedade de mecanismos. Muitos dessesmecanismos podem ser superados pela inativação das proteínasque são expressas pelos tumores e que são imunosupressivas.Essas incluem, entre outras, TGF~P (Kehrl, J. e outros(1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. &0'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), e liganteFas (Hahne, M. e outros (1996) Science 274: 1363- 1365). Emoutro exemplo, os anticorpos para cada uma dessas entidadespodem ser adicionalmente associados com combinação de anti-PD-1 e. anti-CTLA-4 para combater os efeitos do agenteimunossupressivo e favorecer respostas imunes do tumorgeradas pelo hospedeiro.
Outros anticorpos que podem ser usados para ativara resposta imune do hospedeiro podem ser adicionalmenteempregados em associação com uma combinação de anti-PD-1 eanti-CTLA-4. Esses incluem moléculas na superfície dascélulas dendriticas que ativam a função DC e apresentação doantigeno. Anticorpos anti-CD40 podem ser substituídoseficazmente por atividade da célula T auxiliar (Ridge, J. eoutros (1998) Nature 393: 474-478) e podem ser usados emconjunto com uma combinação de anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 (Ito, N. e outros (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40). Ativação dos anticorpos para moléculas co-estimuladorasde célula T, tais como OX-40 (Weinberg, A. e outros (2000)Immunol 164: 2160-2169), 4-IBB (Melero, I e outros (1997)Nature Medicine 3: 682-685 (1997), e ICOS (Hutloff, A. eoutros (1999) Nature 397: 262-266) podem ser providos paraniveis aumentados de ativação de célula T.
O transplante de medula óssea está sendo usadocorrentemente para tratar vários tumores de origemhematopoiética. Embora a doença de enxerto versus hospedeiroseja uma conseqüência desse tratamento, o beneficioterapêutico pode ser obtido de respostas de enxerto versustumor. O bloqueio de PD-1 e CTLA-4 combinado pode serempregado para aumentar a eficácia das células T especificasde tumor enxertadas no doador.
Existem também vários protocolos de tratamentoexperimental que envolvem ativação ex vivo e expansão dascélulas T especificas de antigeno e transferência adotivadessas células para os receptores em ordem para células Tespecificas de antigenos contra tumor (Greenberg, R. &Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Esses métodos podemtambém ser empregados para ativar as respostas da célula Taos agentes infecciosos, tais como, CMV. A ativação ex vivona presença de anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 podeaumentar a freqüência e atividade das células T transferidaspor adoção.
Conforme estabelecido aqui, os órgãos podem exibireventos adversos correlatos imunes seguindo-se a terapia comanticorpo terapêutico imunoestimulador, tal como o trato GI(diarréia e colite) e a pele (erupção e prurido) apóstratamento com anticorpo anti-CTLA-4. Por exemplo, eventosadversos correlatos imunes gastrointestinais não colônicosvêm sendo observados no esôfago (esofagite), duodeno(duodenite) e ileo (ileite) após tratamento com anticorpoanti-CTLA-4.
Em determinadas modalidades, a presente invençãoprove um método para alterar um evento adverso associado aotratamento de uma doença hiperproliferativa com um agenteimunoestimulador, compreendendo um anticorpo anti-PD-1 e umadose subterapêutica de anticorpo anti-CTLA-4 a um indivíduo.
Por exemplo, os métodos da presente invenção fornecem umprocesso para reduzir a incidência de colite induzida poranticorpo terapêutico imunoestimulador ou diarréia poradministração de um esteróide não absorvivel ao paciente.
Uma vez que qualquer paciente que receba um anticorpoterapêutico imunoregulador corre o risco de desenvolvercolite ou diarréia induzidas por tal anticorpo, toda essapopulação de pacientes é apropriada para receber terapia deacordo com os métodos da presente invenção. Embora osesteróides venham sendo administrados para tratar doença dosintestinos inflamados (IBD) e prevenir exacerbações da IBD,eles não vêm sendo usados para prevenir (diminuir aincidência) de IBD em pacientes não diagnosticados com IBD.
Os efeitos colaterais significativos associados aosesteróides, mesmo esteróides não absorviveis, vêmdesencorajando o seu uso profilático.
Nas modalidades adicionais, uma combinação debloqueio de PD-1 e CTLA-4 (isto é, anticorpos terapêuticosimunoestimuladores anti-PD-1 e anti-CTLA-4) podem seradicionalmente associadas ao uso de qualquer esteróide nãoabsorvivel. Conforme empregado aqui, um "esteróide nãoabsorvivel" é um glicocorticóide que exibe metabolismo deprimeira passagem extensivo, tal que, seguindo-se ometabolismo no figado, a biodisponibilidade do esteróide ébaixa, isto é, inferior a cerca de 20%. Em uma modalidade dainvenção, o esteróide não absorvivel é budenosideo. 0budenosideo é um glicocorticosteróide atuando localmente queé extensivamente metabolizado, primariamente pelo figado,seguindo-se administração oral. ENTOCORT EC(R) (Astra-Zeneca)é uma formulação oral dependente de pH e tempo debudesonideo desenvolvido para otimizar a liberação domedicamento ao ileo e através de todo o cólon. ENTOCORT EClR>é aprovado nos Estados Unidos da América para o tratamentode doença de Crohn branda a moderada envolvendo o ileo e/oucólon ascendente. A dosagem oral usual de ENTOCORT EC(R) parao tratamento da doença de Crohn é de 6 a 9 mg/dia. ENTOCORTEC(R) é liberado nos intestinos antes de ser absorvido eretido na mucosa dos intestinos. Uma vez que passa atravésdo tecido alvo da mucosa dos intestinos, ENTOCORT EC(R) éextensivamente metabolizado pelo sistema citocromo P450 nofigado para metabólitos com atividade glicocorticóideinsignificante. Portanto, a biodisponibilidade é baixa(cerca de 10%). A biodisponibilidade baixa do budesonideoresulta em uma razão terapêutica aperfeiçoada em comparaçãoaos outros glicocorticóides com metabolismo de primeirapassagem menos extenso. O budesonideo resulta em poucosefeitos colaterais incluindo menos supressão do hipotálamo-pituitária, que os corticóides atuando sistematicamente.Contudo, , a administração crônica de ENTOCORT EC(R) poderesulta em efeitos de glicocorticóide, tais como,hipercorticismo e supressão adrenal. Vide PDR, 58a Edição,2004: 608-610.
Ainda nas modalidades adicionais, uma combinaçãode bloqueio de PD-1 e CTLA-4 (isto é, anticorpos anti-PD-1 eanti-CTLA-4 terapêuticos imunoestimuladores) em conjunto comum esteróide não absorvivel podem ser adicionalmentecombinadas com um salicilato. Os salicilatos incluem agentes5-ASA tais como, por exemplo: sulfasalazina (AZULFIDINE(R),Pharmacia & UpJohn) ; olsalazina (DlPENTUM<R), Pharmacia &UpJohn) ; balsalazida (COLAZAL(R), Salix Pharmaceuticals,Inc.) e mesalamina (ASACOL(R), Procter & GamblePharmaceuticals; PENTASA(R), Shire US; CANASA(R), AxanScandipharm, Inc.; ROWASA(R), Solvay).
De acordo com os métodos da presente invenção, osalicilato administrado em combinação com os anticorposanti-PD-1 e anti-CTLA-4 e um esteróide não absorvivel podeincluir qualquer sobreposição ou administração seqüencial dosalicilato e do esteróide não absorvivel para fins dediminuição da incidência de colite induzida por anticorposimunoestimulatórios. Assim, por exemplo, os métodos pararedução da incidência de colite induzida, por anticorposimunoestimuladores de acordo com a presente invençãoenglobam administração do salicilato e um não absorvivelconcorrente ou seqüencialmente (por exemplo, um salicilato éadministrado 6 horas após um esteróide não absorvivel) ouqualquer combinação dos mesmos. Adicionalmente, de acordocom a presente invenção, um salicilato e um esteróide nãoabsorvivel podem ser administrados pela mesma via (porexemplo, ambos são administrados oralmente) ou por viasdiferentes (por exemplo, um salicilato é administradooralmente e um esteróide não absorvivel é administradoretalmente) , o que pode diferir da(s) via(s) usada(s) paraadministrar os anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4.
A presente invenção é adicionalmente ilustradapelos exemplos que se seguem que não devem ser tidos comolimitantes. 0 conteúdo de todas as figuras e todas asreferências, patentes e pedidos de patente publicadoscitados através de todo esse pedido são expressamenteincorporados como referência.
EXEMPLOS
Exemplo 1: Geração de Anticorpos MonoclonaisHumanos Contra PD-1
Antigenos
Protocolos de imunização utilizaram como antigenosambos i) uma proteína de fusão recombinante compreendendo aporção extracelular de PD-1 e ii) PD-1 de comprimento plenoligado à membrana. Ambos os antigenos foram gerados pormétodos de transfecção recombinante em uma linhagem decélulas CHO.
Camundongos HuMab e KM(R) transgênicos
Anticorpos monoclonais completamente, humanos paraPD-1 foram preparados usando a cepa HCo7 de camundongostransgênicos HuMab e a cepa KM de camundongostranscromossômicos transgênicos, cada uma das quaisexpressando os genes de anticorpo humano. Em cada uma dessascepas de camundongo, o gene de cadeia leve capa decamundongo endógeno foi interrompido homozigoneamenteconforme descrito em Chen e outros (1993) EMBO J. 12:811-820e o gene de cadeia pesada de camundongo endógeno foiinterrompido homozigoneamente conforme descrito no Exemplo 1da Publicação PCT WO 01/09187. Cada uma dessas cepas decamundongo transporta um transgene de cadeia leve capahumano, KCo5, conforme descrito em Fishwild e outros (1996)Nature Biotechnology 1_4:845-851. A cepa HCo7 transporta otransgene de cadeia pesada humana HCo7 conforme descrito nasPatentes US números 5.545.806; 5.625.825 e 5.545.807. A cepaKM contém o cromossoma SC20 conforme descrito na PublicaçãoPCT WO 02/43478.
Imunizações de HuMab e KM
Para gerar anticorpos monoclonais completamentehumanos para PD-1, camundongos HuMab e camundongos KM™ foramimunizados com proteína de fusão de PD-1 recombinantepurificada e as células CHO transf ectadas com PD-1 comoantigeno. Esquemas de imunização geral para camundongo HuMabsão descritos em Lonberg, N. e outros (1994) Nature 368(6474):856-859; Fishwild, D. e outros (1996) NatureBiotechnology 14:845-851 e Publicação PCT WO 98/24884. Oscamundongos tinham 6-16 semanas de idade quando da primeirainfusão de antigeno. Uma preparação recombinante purificada(5-50 jj,g) de antigeno de proteína de fusão de PD-1 e 5-10 xIO6 células foram usadas para imunizar os camundongos HuMabe camundongos KM™ intraperitoneamente, subcutaneamente (Sc)ou através de injeção na almofada da pata.
Os camundongos transgênicos foram imunizados duasvezes com antigeno em adjuvante de Freund ou adjuvante IPRibi, seguido por 3-21 dias com IP (até um total de 11imunizações) com o antigeno no adjuvante de Freundincompleto ou de Ribi. A resposta imune foi monitorada porsangramentos retro-orbitais. 0 plasma foi classificado porELISA (conforme descrito abaixo) e camundongos comtitulações suficientes de imunoglobulina humana anti-PD-1foram usados para fusões. Os camundongos foram reforçadosintravenosamente com antigeno 3 dias antes do sacrifício eremoção do baço. Tipicamente, 10-35 fusões para cadaantigeno foram realizadas. Várias dúzias de camundongosforam imunizados para cada antigeno.
Seleção de Camundongos HuMab ou KM™ ProduzindoAnticorpos Anti-PD-1
Para selecionar camundongos HuMab ou KM™ queproduzam anticorpos que se ligam a PD-1, os soros decamundongos imunizados foram testados por ELISA conformedescrito por Fishwild, D. e outros (1996). Em resumo, placasde microtitulação foram revestidas com proteína de fusão dePD-1 recombinante purificada de células CHO transfectadas em1-2 ug/mL em PBS, 100 ul/poços incubada a 4°C por todanoite, então bloqueada com 200 ul/poço de soro fetal bovinoa 5% em PBS/Tween (0,05%) . Diluições de soros de camundongosimunizados com PD-1 foram adicionadas a cada poço eincubadas por 1-2 horas a temperatura ambiente. As placasforam lavadas com PBS/Tween e então incubadas com anticorpopoliclonal de IgG anti-humano de cabra conjugado comperoxidase de rábano silvestre (HRP) por 1 hora atemperatura ambiente. Após lavagem, as placas foramreveladas com substrato ABTS (Sigma, A-1888, 0,22 mg/mL) eanalisadas por espectrofotômetro em OD 415-495. Oscamundongos que desenvolveram as titulações mais altas deanticorpos anti-PD-1 foram usados para fusões. As fusõesforam realizadas conforme descrito abaixo e sobrenadantes dehibridoma foram testados quanto à atividade anti-PD-1 porELISA.
Geração de Hibridomas Produzindo AnticorposMonoclonais Humanos para PD-1:
Os esplenócitos de camundongo, isolados doscamundongos HuMab ou KM, foram infusados a uma linhagem decélula de mieloma de camundongo usando tanto PEG com basenos protocolos padrão ou eletrofusão com base no campoelétrico usando um eletroporador de fusão de célula decâmara grande Cyto Pulse (Cyto Pulse Sciences, Inc., GlenBurnie, MD). Os hibridomas resultantes foram entãoclassificados quanto à produção de anticorpos específicospara antigeno. As suspensões de célula simples deesplenócitos de camundongo imunizado foram fundidas para umquarto do número de células de mieloma de camundongo nãoseretando SP2/0 (ATCC, CRL 1581) com PEG a 50% (Sigma) . Ascélulas foram colocadas em placas em aproximadamente 1 x105/poço em placa de microtitulação de fundo plano, seguidopor incubação de cerca de duas semanas em meio seletivocontendo soro fetal bovino a 10%, meio condicionado P388D1 a10% (ATCC, CRL TIB-63), 3-5% de origeno (IGEN) em DMEM(Mediatech, CRL 10013, com glicose alta, L-glutamina epiruvato de sódio) mais 5 mM HEPES, 0, 055 mM 2-mercaptoetanol, 50 mg/mL de gentamicina e lx HAT (Sigma, CRLP-7185) . Após 1-2 semanas, as células foram cultivadas emmeio onde o HAT foi substituído por HT. Os poços individuaisforam então classificados por ELISA (descrito acima) paraanticorpos IgG monoclonais anti-PD-1 humanos. Uma vez quetenha ocorrido o crescimento extensivo do hibridoma, o meiofoi monitorado geralmente após 10-14 dias. Os hibridomassecretando anticorpo foram recolocados na placa,classificados novamente e, caso ainda positivos quanto a IgGhumana, os anticorpos monoclonais anti-PD-1 seriamsubclonados pelo menos duas vezes por diluição limitante. Ossubclones estáveis foram então cultivados in vitro paragerar pequenas quantidades de anticorpo no meio de culturado tecido para caracterização adicional.
Clones de hibridoma 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3e 5F4 foram selecionados para análise adicional.
EXEMPLO 2: Caracterização estrutural de anticorposmonoclonais humanos 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4
As seqüências de DNAc codificando as regiõesvariáveis de cadeia pesada e leve dos anticorpos monoclonais17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 foram obtidas doshibridomas 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4,respectivamente, empregando técnicas PCR padrão e foramsequenciadas usando técnicas de seqüenciamento de DNApadrão.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido daregião variável de cadeia pesada de 17D8 são mostradas nafigura IA e na SEQ ID NO:57 e 1, respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido daregião variável de cadeia leve de 17D8 são mostradas nafigura 1B e na SEQ ID NO: 64 e 8, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina decadeia pesada 17D8 com as seqüências de cadeia pesada daimunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidasdemonstrou que a cadeia pesada 17D8 utiliza um segmento deVH da linhagem germinal humana VH 3-33, um segmento Dindeterminado, e um segmento JH da linhagem germinal humanaJH 4b. 0 alinhamento da seqüência 17D8 VH em relação àseqüência da linhagem germinal VH 3-33 é mostrado na figura8. Análise adicional da seqüência 17D8 VH usando o sistemaKabat de determinação da região CDR levou ao delineamentodas regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3 conformemostrado nas figuras IA e 8, e nas SEQ ID NOs: 15, 22 e 29,respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina decadeia leve 17D8 com as seqüências de cadeia pesada daimunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidasdemonstrou que a cadeia pesada 17D8 utiliza um segmento deVL da linhagem germinal humana VK L6, um segmento JK dalinhagem germinal humana JK 4. O alinhamento da seqüência17D8 VL em relação à seqüência da linhagem germinal VL L6 émostrado na figura 9. Análise adicional da seqüência 17D8 VLusando o sistema Kabat de determinação da região CDR levouao delineamento das regiões de cadeia pesada CDRl, CDR2 eCD3 conforme mostrado nas figuras 1B e 9, e nas SEQ ID NOs:36, 43 e 50, respectivamente.
O nucleotideo e seqüências de aminoácido da regiãovariável da cadeia pesada de 2D3 são mostrados na figura 2Ae nas SEQ ID NOs:58 e 2, respectivamente.
O nucleotideo e seqüências de aminoácido da regiãovariável da cadeia leve yde 2D3 são mostrados na figura 2B enas SEQ ID NOs:65 e 9, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina dacadeia pesada 2D3 em relação às seqüências da cadeia pesadade imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidasdemonstraram que a cadeia pesada 2D3 utiliza um segmento VHda linhagem germinal humana VH 3-33, um segmento da linhagemgerminal humana 7-27 e um segmento JH da linhagem germinalhumana JH 4b. O alinhamento da seqüência 2D3 VH em relação àseqüência VH 3-33 da linhagem germinal é mostrado na figura8. Análise adicional da seqüência 2D3 VH usando o sistemaKabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamentodas regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3 como mostradona figuras 2A e 8, e nas SEQ ID NOs: 16, 23 e 30,respectivamente.
A comparação da seqüência da imunoglobulina decadeia leve 2D3 em relação às seqüências da cadeia leve deimunoglobulina da linhagem germinal humana conhecidasdemonstrou que a cadeia leve 2D3 emprega um segmento VL dalinhagem germinal humana VK L6 e um segmento JK da linhagemgerminal humana JK 4 . O alinhamento da seqüência 2D3 VL emrelação à seqüência VK L6 de linhagem germinal é mostrado nafigura 9. Análise adicional da seqüência 2D3 VL usando osistema Kabat da determinação da região CDR conduziu aodelineamento das regiões de cadeia leve CDR1, CDR2 e CD3 asmostrado nas figuras 2B e 9, e nas SEQ ID NOs: 37, 44 e 51,respectivamente.
O nucleotideo e seqüências de aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 4H1 são mostrados na figura 3Ae nas SEQ ID NOs:59 e 3, respectivamente.
O nucleotideo e seqüências de aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 4H1 são mostrados na figura 3B enas SEQ ID NOs:66 e 10, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina dacadeia pesada 4H1 em relação às seqüências da cadeia pesadade imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidasdemonstrou que a cadeia pesada 4H1 utiliza um segmento VH dalinhagem germinal humana VH 3-33, um segmento Dindeterminado, e um segmento JH da linhagem germinal humanaJH 4b. O alinhamento da seqüência 4H1 VH em relação àseqüência VH 3-33 da linhagem germinal é mostrado na figura8. Análise adicional da seqüência 4H1 VH usando o sistemaKabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamentodas regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3 como mostradona figuras 3A e 8, e nas SEQ ID NOs: 17, 24 e 31,respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina dacadeia leve 4H1 em relação às seqüências da cadeia leve deimunoglobulina da linhagem germinal humana conhecidasdemonstrou que a cadeia 4H1 leve emprega um segmento VL dalinhagem germinal humana VK L6 e um segmento JK da linhagemgerminal humana JK 1. O alinhamento da seqüência 4H1 VL emrelação à seqüência VK L6 de linhagem germinal é mostrado nafigura 10. Análise adicional da seqüência 4H1 VL usando osistema Kabat da determinação da região CDR conduziu aodelineamento das regiões de cadeia leve CDR1, CDR2 e CD3conforme mostrado nas figuras 3B e 10, e nas SEQ ID NOs: 38,45 e 52, respectivamente.
O nucleotideo e seqüências de aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 5C4 são mostrados na figura 4Ae nas SEQ ID NO:60 e 4, respectivamente.
O nucleotideo e seqüências de aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 5C4 são mostrados na figura 4B enas SEQ JJD NOs:61 e 11, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina dacadeia pesada 5C4 em relação às seqüências da cadeia pesadade imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidasdemonstrou que a cadeia 5C4 pesada utiliza um segmento VH dalinhagem germinal humana VH 3-33, um segmento Dindeterminado, e um segmento JH da linhagem germinal humanaJH 4b. O alinhamento da seqüência 5C4 VH em relação àseqüência VH 3-33 da linhagem germinal é mostrado na figura8. Análise adicional da seqüência 5C4 VH usando o sistemaKabat da determinação da região CDR conduziu ao delineamentodas regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3 como mostradona figuras 4A e 8, e nas SEQ JD NOs: 18, 25 e 32,respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina dacadeia leve 5C4 em relação às seqüências da cadeia leve deimunoglobulina da linhagem germinal humana conhecidasdemonstrou que a cadeia leve 5C4 emprega um segmento VL dalinhagem germinal humana VK L6 e um segmento JK da linhagemgerminal humana JK 1. O alinhamento da seqüência 5C4 VL emrelação à seqüência VK L6 de linhagem germinal é mostrado nafigura 10. Análise adicional da seqüência 5C4 VL usando osistema Kabat da determinação da região CDR conduziu aodelineamento das regiões de cadeia leve CDR1, CDR2 e CD3conforme mostrado na figuras 4B e 10, e nas SEQ JD NOs: 39,46 e 53, respectivamente.
O nucleotideo e seqüências de aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 4A11 são mostrados nas figura5A e nas SEQ ID NOs:61 e 5, respectivamente.
O nucleotideo e seqüências de aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 4A11 são mostrados na figura 5B enas SEQ ID NOs:68 e 12, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina decadeia pesada 4A11 com relação às seqüências da cadeiapesada de imunoglobulina "de linhagem germinal humanaconhecidas demonstrou que a cadeia pesada 4A11 utiliza umsegmento VH da linhagem germinal humana VH 4-39, um segmentoD da linhagem germinal humana 3-9, e um segmento JH dalinhagem germinal humana JH 4b. O alinhamento da seqüência4A11 VH em relação à seqüência VH 4-39 da linhagem terminalé mostrado na figura 11. Análise adicional da seqüência 4A11VH usando o sistema Kabat da determinação da região CDRconduziu ao delineamento das regiões de cadeia pesada CDR1,CDR2 e CD3 como mostrado na figuras 5A e 11, e nas SEQ IDNOs: 19, 26 e 33, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina dacadeia leve 4A11 em relação às seqüências da cadeia leve deimunoglobulina da linhagem germinal humana conhecidasdemonstrou que a cadeia leve 4A11 emprega um segmento VL dalinhagem germinal humana VK L15 e um segmento JK da linhagemgerminal humana JK 1. 0 alinhamento da seqüência 4A11 VL emrelação à seqüência VK L6 de linhagem germinal é mostrado nafigura 12. Análise adicional da seqüência 4A11 VL usando osistema Kabat da determinação da região CDR conduziu aodelineamento das regiões de cadeia leve CDR1, CDR2 e CD3conforme mostrado nas figuras 5B e 12, e nas SEQ JD NOs: 40,47 e 54, respectivamente.
O nucleotideo e seqüências de aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 7D3 são mostrados na figura 7Ae nas SEQ ID NOs:62 e 6, respectivamente.
O nucleotideo e seqüências de aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 7D3 são mostrados na figura 7B enas SEQ ID NOs:69 e 13, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina dacadeia pesada 7D3 em relação às seqüências da cadeia pesadade imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidademonstrou que a cadeia pesada 7D3 utiliza um segmento VH dalinhagem germinal humana VH 3-33, um segmento 7-27 D dalinhagem germinal humana e um segmento JH da linhagemgerminal humana JH 4b. O alinhamento da seqüência 7D3 VH emrelação à seqüência VH 3-33 da linhagem germinal é mostradona figura 8. Análise adicional da seqüência 7D3 VH usando osistema Kabat da determinação da região CDR conduziu aodelineamento das regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3como mostrado nas figuras 6A e 8, e nas SEQ ID NOs: 20, 27 e34, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunogloblina dacadeia leve 7D3 em relação às seqüências da cadeia leve deimunoglobulina da linhagem germinal humana conhecidasdemonstrou que a cadeia 7D3 leve emprega um segmento VL dalinhagem germinal humana VK L6 e um segmento JK da linhagemgerminal humana JK 4. 0 alinhamento da seqüência 7D3 VL emrelação à. seqüência VK L6 de linhagem germinal é mostrado nafigura 9. Análise adicional da seqüência 7D3 VL usando osistema Kabat da determinação da região CDR conduziu aodelineamento das regiões de cadeia leve CDR1, CDR2 e CD3conforme mostrado nas figuras 6B e 9, e nas SEQ JD NOs: 41,48 e 55, respectivamente.
O nucleotideo e seqüências de aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 5F4 são mostrados na figura 7Ae nas SEQ JD NOs:63 e 7, respectivamente.
O nucleotideo e seqüências de aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 5F4 são mostrados na figura 7B enas SEQ ID NOs:70 e 14, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina dacadeia pesada 5F4 em relação às seqüências da cadeia pesadade imunoglobulina de linhagem germinal humana conhecidasdemonstrou que a cadeia pesada 5F4 utiliza um segmento VH dalinhagem germinal humana VH 4-39, um segmento D da linhagemgerminal humana 3-9, e um segmento JH da linhagem germinalhumana JH 4b. O alinhamento da seqüência 5F4 VH em relação àseqüência VH 4-39 de linhagem germinal é mostrado na figura11. Análise adicional da seqüência VH de 5F4 usando osistema Kabat da determinação da região CDR conduziu aodelineamento das regiões de cadeia pesada CDR1, CDR2 e CD3como mostrado na figuras 7A e 11, e nas SEQ ID NOs: 21, 28 e35, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina dacadeia leve 5F4 em relação às seqüências da cadeia leve deimunoglobulina da linhagem germinal humana conhecidasdemonstrou que a cadeia leve 5F4 emprega um segmento VL dalinhagem germinal humana VK L15 e um segmento JK da linhagemgerminal humana JK 1. O alinhamento da seqüência 5F4 VL emrelação à seqüência VK L6 de linhagem germinal é mostrado nafigura 12. Análise adicional da seqüência 5F4 VL usando osistema Kabat da determinação da região CDR conduziu ' aodelineamento das regiões de cadeia leve CDR1, CDR2 e CD3conforme mostrado nas figuras 7B e 12, e na SEQ ID NOs: 42,49 e 56, respectivamente.
EXEMPLO 3: Caracterização da Especificidade doEnsaio e Cinética do Ensaio de Anticorpos MonoclonaisHumanos Anti-PD-1
Nesse exemplo, a afinidade de ligação e cinéticade ligação dos anticorpos anti-PD-1 foram examinadas poranálise Biacore. A especificidade de ligação e competiçãocruzada foram examinados como citometria de fluxo.Afinidade e cinética de ligação
Anticorpos asnti-PD-1 foram caracterizados porafinidades e cinética de ligação por análise Biacore(Biacore AB, Uppsala, Suécia). A proteina de fusão PD-1humana recombinante purificada foi covalentemente ligada aum chip CM5 (chip revestido com carbóxi metil dextrano)através de aminas primárias, empregando quimica deacoplamento de amina padrão e kit fornecido pela Biacore. Aligação foi medida por fluxo de anticorpos no tampão HBS EP(provido pela Biacore AB) a uma concentração de 267 nM emuma razão de fluxo de 50 ^ig/rnin. A cinética de associação deanticorpo-antigeno foi seguida por 3 minutos e a cinética dedissociação foi seguida por 7 minutos. As curvas deassociação e dissociação foram ajustadas para um modelo deligação 1:1 Langmuir usando software BIAevaluation (BiacoreAB) . Para minimizar os efeitos de avidez na estimativa dasconstantes de ligação, apenas o segmento inicial dos dadoscorrespondendo às fases de associação e dissociação foramusados para ajuste. Os valores KD, Kon e Koff que foramdeterminados são mostrados na Tabela 2.
Tabela 2: Dados de ligação Biacore para anticorposmonoclonais humanos PD-1.
<table>table see original document page 177</column></row><table>Especificidade de ligação por citometria de fluxoLinhagens de células de ovário de hamster chinês(CHO) que expressam PD-1 humano recombinante na superfícieda célula foram desenvolvidas e usadas para determinar aespecificidade dos anticorpos monoclonais humanos PD-1 porcitometria de fluxo. Células de CHO foram transfectadas complasmideos de expressão contendo formas de transmembranacodificando DNAc de comprimento pleno de PD-1. A ligação deanticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 5C4 e 4H1 foiavaliada por incubação das células transfectadas com osanticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 a uma concentraçãode 20 ng/mL. As células foram lavadas e a ligação foidetectada com IgG Ab anti-humano marcado com FITC. Análisescitométricas de fluxo foram realizadas usando citometria defluxo FACScan (Becton Dickinson, San Jose, CA) . Osresultados são ilustrados nas figuras 13A (5C4) e 13B (4H1).Os anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 ligados àscélulas de CHO transfectaram com PD-1 porém não com relaçãoàs células de CHO que não foram transf ectadas com PD-1.Esses dados demonstram a especificidade dos anticorposmonoclonais humanos anti-PD-1 para PD-1.
Especificidade de ligação por ELISA contra outroselementos da família CD28
Uma comparação da ligação de anticorpos anti-PD-1aos elementos da família CD28 foi realizada por ELISA padrãoempregando quatro elementos diferentes da familia CD28 paraexaminar a especificidade de ligação a PD-1.
As proteínas de fusão dos elementos da familiaCD28, ICOS, CTLA-4 e CD28 (R&D Biosystems) foram testadasquanto à ligação contra anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 e 4A11. Os procedimentos ELISApadrão foram realizados. Os anticorpos monoclonais humanosanti-PD-1 foram adicionados a uma concentração de 20 ng/mL.Anticorpo policlonal de IgG anti-humana de cabra (específicoda cadeia capa) conjugado com peroxidase de rábano silvestre(HRP) foi usado como anticorpo secundário. Os resultados sãomostrados na figura 14. Cada um dos anticorpos monoclonaishumanos anti-PD-1 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 e 5F4 seligou com alta especificidade ao PD-1, porém não aos outroselementos da família CD28.
EXEMPLO 4: Caracterização de ligação do anticorpoanti-PD-1 ao PD-1 expresso na superfície das células humanase de macaco
Anticorpos anti-PD-1 foram testados quanto àligação às células expressando PD-1 em sua superfície decélula por citometria de fluxo.
Células T humanas ativadas, células mononuclearesde sangue periférico de macaco (PBMC) e células CHOtransfectadas com PD-1 foram testadas cada uma quanto àligação ao anticorpo. As células T humanas e PBMC deCynomolgus foram ativadas por anticorpo anti-CD3 parainduzir expressão de PD-1 nas células T antes da ligação aum anticorpo monoclonal anti-PD-1 humano. A ligação dosanticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 5C4 e 4H1 foiavaliada por incubação das células transfectadas tanto comIgGl quanto IgG4 dos anticorpos monoclonais humanos anti-PD-1 em concentrações diferentes. As células foram lavadas e aligação foi detectada com uma IgG Ab anti-humana marcada comFITC. Análises citométricas de fluxo foram realizadas usandouma citometria de fluxo FACScan (Becton Dickinson, San Jose,CA) . Os resultados são mostrados nas figuras 15A (células Thumana ativadas), 15B (PBMC de macaco Cynomolgous) e 15C(células de CHO transfectadas com PD-1). Os anticorposmonoclonais anti-PD-1 5C4 e 4H1 se ligam às células Thumanas ativadas, PBMCs de macaco ativados e células CHOtransfectadas com PD-1 humano, conforme medido pelaintensidade fluorescente média (MFI) da coloração. Essesdados demonstram que anti-PD-1 de HuMAbs se liga a ambos PD-1 de superfície de célula de macaco Cynomolgus e humano.
EXEMPLO 5: Efeito de anticorpos anti-PD-1 humanosna proliferação celular e produção de citocina em uma Reaçãode Linfócito Mista
Uma reação de linfócito mista foi empregada parademonstrar o efeito de bloqueio da via. de PD-1 às célulasefetoras de linfócito. Células T no ensaio foram testadasquanto à proliferação, secreção de IFN-gama e secreção deIL-2 na presença ou ausência de um anticorpo anti-PD-1 deHuMAb.
As células T humanas foram purificadas de PBMCusando uma coluna de enriquecimento de célula T humana CD4+(R&D Systems). Cada cultura continha IO5 células Tpurificadas e IO4 células dendriticas alogênicas em umvolume total de 200 \xL. Anticorpo monoclonal anti-PD-1 5C4,4H1, 17D8, 2D3 ou uma porção de fragmento Fab de 5C4 foiadicionada a cada cultura em concentrações de anticorpodiferentes. Não foi usado anticorpo ou anticorpo de controlede isotipo como um controle negativo. As células foramcultivadas por 5 dias a 37°C. Após o dia 5, 100 |aL de meioforam retirados de cada cultura para medição da citocina. Osniveis de IFN-gama e outras citocinas foram medidos usandokits OptEIA ELISA (BD Biosciences). As células forammarcadas com 3H-timidina, cultivadas por mais 18 horas eanalisadas quanto à proliferação celular. Os resultados sãomostrados na figuras 16A (proliferação de célula T) , 16B(secreção de IFN-y) e 16C (secreção de IL-2). Os anticorposmonoclonais humanos anti-PD-1 promoveram proliferação decélula T, secreção de IFN-gama e secreção de IL-2 em um mododependente da concentração. O fragmento Fab de 5C4 tambémpromoveu a proliferação da célula T, secreção de IFN-gama esecreção de IL-2 em um modo dependente da concentração. Emcontraste, culturas contendo o anticorpo de controle deisotipo não mostraram um aumento na proliferação de célulaT, IFN-gama ou secreção de IL-2.
EXEMPLO 6: Bloqueio de união de ligante ao PD-1por anticorpos anti-DP-1 humanos
Anti-PD-1 de HuMAbs foi testado quanto àcapacidade de bloquear união dos ligantes PD-L1 e PD-L2 aPD-1 expresso nas células CHO transfectadas por emprego eensaio de citometria de fluxo.
As células de CHO expressando PD-1 foram suspensasem tampão FACs (PBS com soro bovino fetal a 4%) . Váriasconcentrações de anti-PD-1 de HuMAbs 5C4 e 4H1 foramadicionadas à suspensão de célula e incubadas a 4°C por 30minutos. O anticorpo não ligado foi lavado e tanto proteinade fusão PD-L1 marcada com FITC ou proteina de fusão PD-L2marcada com FITC foi adicionada aos tubos e incubada a 4°Cpor 30 minutos. Análises citométricas de fluxo foramrealizadas usando um citômetro de fluxo FACScan (BectnDickinson, San Jose, CA) . Os resultados são ilustrados nasfiguras 17A (bloqueio de PD-L1) e 17B (bloqueio de PD-L2).Os anticorpos monoclonais anti-PD-1 5C4 e 4H1 bloquearam aligação de PD-L1 e PD-L2 às células CHO transfectadas comPD-1 humano, conforme medido pela intensidade fluorescentemédia (MFI) de coloração. Esses dados demonstram que anti-PD-1 de HuMAbs bloqueia a união do ligante (ambos PD-L1 ePD-L2) em relação ao PD-1 na superfície celular.
EXEMPLO 7: Efeito de anticorpos anti-PD-1 humanosna liberação de citocinas em sangue humano
O anti-PD-1 de HuMAbs foi misturado com sangueintegral fresco humano a fim de determinar se o anti-PD-1 deHuMAbs sozinho estimulou a liberação de determinadascitocinas das células sangüíneas humanas.
500 uL de sangue integral humano frescoheparinizado foram adicionados a cada poço. Tanto 10 [iq ou100 ug de anti-PD-1 de HuMAb (4H1 ou 5C4, o último sendo umisotipo IgGl ou IgG4) foram adicionados a cada poço. Algunspoços foram incubados com o anticorpo anti-CD3 como umcontrole positivo ou um anticorpo IgGl humano ou IgG4 comocontrole negativos combinados com isotipo. As células foramincubadas a 37 °C tanto em 6 quanto em 24 horas. As célulasforam giradas e o plasma foi coletado para medição dascitocinas IFN-gama, TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 e IL-12 usando um ensaio de fileira de microesfera citométrica decitocina (BD Biosciences). A concentração de cada citocina(pg/mL) é mostrada nas tabelas 3a, com uma incubação de 6horas e 3b com uma incubação de 24 horas a seguir. Osresultados mostram que o tratamento com os antibióticos deanti-PD-1 humano, 5C4 e 4H1 sozinhos não estimulou ascélulas sangüineas humanas a liberarem qualquer uma dascitocinas IFN-gama, TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 e IL-12 .
Tabela 3a: Produção de citocina seguindo-seincubação de 6 horas
<table>table see original document page 183</column></row><table><table>table see original document page 184</column></row><table><table>table see original document page 185</column></row><table>
EXEMPLO 8: Efeito dos anticorpos anti-PD-1 naapoptose das células T
O efeito dos anticorpos anti-PD-1 na indução daapoptose das células T foi medido usando um teste decoloração com anexina V.
As células foram cultivadas em uma reação delinfócito misto, conforme descrito acima no Exemplo 5. 0anticorpo anti-PD-1, 5C4, foi adicionado ao tubo a umaconcentração de 25 (ag/mL. Um anticorpo não especifico foiusado como um controle. Anexina V e iodeto de propidio foramadicionados de acordo com o protocolo padrão (BDBiosciences) . A mistura foi incubada por 15 minutos noescuro a temperatura ambiente e então analisada quanto aouso do citômetro de fluxo FACScan (Becton Dickinson, SanJose, CA). Os resultados são mostrados na figura 18. 0anticorpo anti-PD-1, 5C4, não teve efeito na apoptose dacélula T.
EXEMPLO 9: Efeito dos anticorpos anti-PD-1 nasecreção de citocina por células PBMC estimuladas por virusde um doador positivo de virus
Nesse exemplo, as células mononucleares de sangueperiférico (PBMC) de um doador positivo para CMV foramisoladas e expostas a um lisado de CMV na presença ouausência de anticorpos anti-PD-1 para examinar o efeito dosanticorpos na secreção de citocina simulada por antigeno.
2 x IO5 PMBCs humanas de um doador positivo de CMVforam cultivadas em um volume total de 200 ul, e adicionadasa cada poça juntamente com um lisado de células infectadaspor CMV. Anti-PD-1 de HuMAb 5C4 foi adicionado a cada poçaem várias concentrações por 4 dias. Após o quarto dia, 100(j,L de meio foram retirados de cada cultura para medição dacitocina. O nivel de IFN-gama foi medido usando kits OptEIAELISA (BD Biosciences) . As células foram marcadas com 3H-timidina, cultivadas por mais 18 horas e analisadas quanto àproliferação celular. A proliferação celular foi analisadausando o reagente Cell Titer-Glo (Promega). Os resultadossão mostrados na figura 19. O anti-PD-1 de HuMaB 5C4aumentou a secreção de IFN gama em uma maneira dependente daconcentração. Esses resultados mostram que anti-PD-1 deHuMAbs pode estimular a liberação de IFN-gama em uma memóriade resposta de célula T a partir de células PBMCanteriormente estimuladas contra um antigeno.
EXEMPLO 10: Efeito do anticorpo anti-PD-1 naresposta de anticorpo secundária ao antigeno
Camundongos foram imunizados e desafiadosnovamente com um antigeno TI (DNP-Ficoll) e também tratadoscom um anticorpo PD-1 anti-camundongo de rato, ou umanticorpo de controle para examinar o efeito do anticorpoanti-PD-1 nas titulações de anticorpo.
Fêmeas de camundongos C57BL6 foram divididas emdois grupos com 6 camundongos/grupo. Um grupo foi tratadocom uma IgG de rato de controle e o outro com um anticorpoPD-1 anti-camundongo de rato. Os camundongos foramimunizados com 5 \xq de DNP-Ficoll (um antigeno TI) em 50 uLde CFA por i.p. no dia 0. Tanto o anticorpo da IgG do ratode controle ou o anticorpo mPD-1 de rato (200 |_ig/camundongo)foi fornecido por i.p. nos dias -1, 0 e 2. Quatro semanasmais tarde, os camundongos foram desafiados novamente com 5ug de DNP-Ficoll em 50 jkj IFA por i.p. no dia 0. Anticorpoanti-mPD-1 de rato ou anticorpo de controle (200|ag/camundongo) foi fornecido por i.p. nos dias 0 e 1. Astitulações de anticorpo foram medidas por ensaio ELISApadrão no dia 7 após o reforço. Os resultados são mostradosna Tabela 4 abaixo. No camundongo tratado com o anticorpoanti-mPD-1, ambos isotipos de IgM e IgG3 mostram o maioraumento na titulação seguindo-se o desafio com o antigeno deTl, em comparação aos camundongos tratados com um anticorpode controle. Esses resultados demonstram que o tratamentoanti-PD-1 pode aumentar as titulações de anticorpo emresposta ao antigeno Tl.
Tabela 4 : Resposta secundária de murino seguindo-se o tratamento com anticorpo anti-PD-1
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*Os resultados mostrados são a concentração média do isotipo doanticorpo (ug/mL) .
EXEMPLO 11: Tratamento do modelo tumoral in vivousando anticorpos anti-PD-1
Os camundongos implantados com um tumorcancerígeno foram tratados in vivo com anticorpos anti-PD-1para examinar o efeito in vivo dos anticorpos no crescimentodo tumor. Foi usado um anticorpo anti-CTLA-4 como umcontrole positivo, uma vez que tais anticorpos mostraraminibir o crescimento do tumor in vivo.
Nesse experimento, o anticorpo anti-PD-1 usado eraum anticorpo PD-1 anti-camundongo de rato gerado usandotécnicas laboratoriais bem conhecidas. Para gerar oanticorpo anti-PD-1 de rato, os ratos foram imunizados comcélulas de camundongo transfectadas para expressar umaproteína de fusão de PD-1 de camundongo recombinante (R&DSystems número do catálogo 1021-PD) e anticorpos monoclonaisforam classificados para ligação ao antigeno PD-1 decamundongo por ensaio ELISA. As regiões V de anticorpo anti-PD-1 de rato foram então ligadas recombinantemente a umaregião constante de IgGl de murino usando técnicas debiologia molecular e reclassifiçados para ligação ao PD-1 decamundongo por ELISA e FACS. O anticorpo PD-1 anti-camundongo de rato quimerico usado aqui é referido como 4H2.
Para estudos de tumor, camundongos AJ fêmea entre6-8 semanas de vida (Harlan Laboratories) foramaleatorizados por peso em 6 grupos. Os camundongos foramimplantados subcutaneamente no flanco direito com 2 x 106células de fibrosarcoma SAI/N dissolvidas em 200 ^iL de meioos DMEM no dia 0. Os camundongos foram tratados com veiculoPBS, ou anticorpos em 10 mg/kg. Os animais foram dosados porinjeção intraperitoneal com aproximadamente 200 uL deanticorpo contendo PBS ou veiculo nos dias 1, 4, 8 e 11.Cada grupo continha 10 animais e os grupos consistiam em: i)um grupo veiculo, ii) IgG de camundongo controle, iii) IgGde hamster de controle, iv) anticorpo CTLA-4 anti-camundongode hamster e v) o anticorpo anti-PD-1 quimerico 4H2. Oscamundongos foram controlados duas vezes por semana quantoao crescimento do tumor por aproximadamente 6 semanas.Usando um calibrador eletrônico, os tumores foram medidostridimensionalmente (altura x largura x comprimento) e ovolume do tumor foi calculado. Os camundongos sofrerameutanásia quando os tumores alcançaram o ponto final dotumor (1.500 mm3) ou mostraram perda de peso superior a 15%.Os resultados são mostrados na figura 20. O anticorpo anti-PD-1 se estendeu ao tempo médio para alcançar o volume deponto final de tumor (1.500 mm3) a partir de -25 dias nosgrupos de controle até ~40 dias. Assim, o tratamento com umanticorpo anti-PD-1 tem um efeito inibidor direto in vivo nocrescimento do tumor.
EXEMPLO 12: Geração do Anticorpo Anti-PD-1Quimérico 4H2 (Rato-Camundongo)
Os anticorpos PD-1 de camundongo contra anticorpomonoclonal de rato (anti-mPD-1 de rato) foram gerados deratos imunizados com proteína de fusão mPD-l-hFc usandométodos de produção de hibridoma padrão (vide Kohler eMilstein (1975) Nature 256:495; e Harlow e Lane (1988)Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring HarborLaboratory Press, Cold Spring Harbor New York). Oitohibridomas foram subclonados e os anticorpos foram isoladose classificados quanto a sua capacidade de bloquear aligação de PD-L2 de camundongo (mPD-L2) ao mPD-1. Váriosanticorpos anti-mPD-1 capazes de bloquear ligação de mPD-L2ao mPD-1 foram identificados (vide, por exemplo, atividadede 4H2, figura 41) e a afinidade de ligação de vários dessesanticorpos à proteína de fusão mPD-l-Fc foi determinada porELISA (figura 42).
O anticorpo 4H2.B3 foi adicionalmentecaracterizado, sendo referido intercambiavelmente aqui como"4H2". As células CHO expressando PD-1 de camundongo foramconstruídas e incubadas com anticorpo 4H2 anti-mPD-1 a umaconcentração variando de 200 \xq/mL a 0,012 (ig/mL paradeterminar a afinidade de ligação de 4H2 ao PD-1. A ligaçãodo anticorpo anti-mPD-1 às células CHO expressando PD-1 foidetectada por incubação com IgG anti-rato de burro,conjugada com FITC e medida por FACS. O anticorpo anti-mPD-1tinha uma EC50 (concentração 50% eficaz) de cerca de 0,38 jag(figura 43) e uma KD de 4,7 x IO"9 M. Para examinar ainibição da ligação de PD-L1 ao PD-1, o mesmo ensaio foirealizado, exceto que as células foram também incubadas com0,16 p.g de proteina e fusão mPD-Ll-hFc, então ligação de PD-Ll às células CHO expressando PD-1 foi detectada porincubação com IgG anti-humana de cabra (especifica Fc) ,conjugada com FITC e medindo o sinal de ligação FACS (MFI,intensidade de fluorescência média). O anticorpo anti-mPD-1tinha uma EC50 de cerca de 0,72 [ig (figura 44) .
Para uso nos modelos de tumor de camundongo, anti-mPD-1 de rato 4H2 precisou ser modificado de modo que osistema imune do camundongo não neutralizasse o anticorpoimunoterapêutico (isto é, de modo que o anticorpo tivessefarmacocinéticas melhores) e evitasse a citotoxicidadecelular dependente de anticorpo (ADCC) por redução dasinterações do receptor Fc (isto é, assim bloqueio por anti-PD-1 seria avaliado como sendo comprometido por efeitosADCC) . O anticorpo anti-mPD-1 de rato original, 4H2, foideterminado como sendo um isotipo IgG2a de rato.Conseqüentemente, a porção Fc do anticorpo 4H2 foisubstituída por uma porção Fc de um isotipo IgGl decamundongo. Usando o ensaio descrito acima, foi verificadoque a afinidade de ligação de 4H2 quimérico de camundongo derato a mPD-1 era comparável a do anticorpo anti-mPD-1 de4H2.B3 de rato (figura 45). De modo semelhante, a inibiçãoda ligação de PD-L1 para PD-1 era comparável a ambosanticorpos (figura 46) . Assim, o anticorpo anti-mPD-1 4H2quimérico de camundongo de rato foi usado para examinar aeficácia terapêutica de anti-PD-1 em combinação com anti-CTLA-4.
EXEMPLO 13: Eficácia In vivo da Terapia deCombinação (Anticorpos anti-CTLA-4 e anti-PD-1) noEstabelecimento e Crescimento do Tumor
Células cancerígenas coloretais MC38 (PD-L1")(disponíveis na Dr. N. Restifo, National Câncer Institute,Bethesda, MD; ou Jeffrey Schlom, National Institutes ofHealth, Bethesda, MD) foram implantadas em camundongosC57BL/6 (2 x IO6 células/camundongo) . No dia 0 (isto é, nodia em que as células MC38 foram implantadas noscamundongos), cada um dos quatro grupos de 10 camundongosrecebeu injeção intraperitoneal (IP) com um dos que seseguem: 1) IgG de camundongo (controle), 2) anticorpomonoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (CTLA-4 anticamundongo decamundongo, obtida a J. Allison, Memorial Sloan-KetteringCâncer Center, New York, NY) , 3) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (anticorpo quimérico onde PD-1 anti-camundongo derato foi modificado com uma região Fc de camundongo,conforme descrito no Exemplo 6) ou 4) anticorpo anti-CLTA-4,9 D9 e anticorpo anti-PD-1, 4H2. As injeções de anticorposforam então administradas adicionalmente nos dias 3, 6 e 10.
Os tratamentos com anticorpo simples foram dosados a 10mg/kg e a combinação de anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpoanti-PD-1 foi dosada a 5 mg/kg de cada anticorpo (isto é, 10mg/kg de anticorpo total). Usando um calibrador eletrônico,os tumores foram medidos tridimensionalmente (altura xlargura x comprimento) e o volume do tumor foi calculado. Oscamundongos sofreram eutanásia quando os tumores alcançaramo ponto final do tumor. Os resultados são mostrados naTabela 5 e figura 21.
Tabela 5: Porcentagem de Camundongos Sem TumorSeguindo Tratamento com Anti-PD-1 e/ou anti-CTA-4
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Oito camundongos no grupo IgG alcançaram o pontofinal de tumor por volta do 30° dia e dois camundongos(86066 e 87260) no grupo IgG tiveram tumores ulcerados(figura 21A) . No grupo de anticorpo anti-CTLA-4 sozinho,sete camundongos alcançaram o ponto final do tumor por voltado 60° dia, um camundongo teve um tumor ulcerado (84952), umcamundongo teve um tumor com um volume inferior a 1.500 mm3(85246) e um camundongo não teve tumor (86057) (figura 21B).
No grupo de anticorpo anti-PD-1 sozinho, seis camundongosalcançaram o ponto final de tumor por volta do 60° dia, umcamundongo teve um tumor ulcerado (8 6055) e três camundongosnão apresentaram tumor (84955, 85239 e 86750) (figura 21C).No grupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpoanti-PD-1, quatro camundongos alcançaram o ponto final dotumor por volta do 40° dia e seis não apresentaram tumor(84596, 85240, 86056, 86071, 86082 e 86761) (Figura 21D).
A figura 22 mostra que o volume médio do tumormedido no dia 21 era de cerca de 2.955 mm3 para o grupo decontrole de IgG; cerca de 655 mm3 para o grupo de anticorpoCTLA-4 sozinho, cerca de 510 mm3 para o grupo do anticorpoPD-1 sozinho e cerca de 280 mm3 para o grupo de combinaçãodo anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1. A figura 23mostra que o volume médio de tumor medido no dia 21 era decerca de 2.715 mm3 para o grupo IgG; cerca de 625 mm3 para ogrupo de anticorpo CTLA-4 sozinho; cerca de 525 mm3 para ogrupo de anticorpo PD-1 sozinho; e cerca de 10 mm3 para ogrupo de combinação de anticorpo CTLA-4 e PD-1 (e para baixopara 0 mm3 no dia 32).
Esse estudo indica que, no modelo de tumor demurino, o tratamento com anticorpo CTLA-4 sozinho etratamento com anticorpo PD-1 sozinho teve um efeito modestono crescimento do tumor e que o tratamento de combinação deanticorpo CTLA-4 e PD-1 teve um efeito significativamentemaior no crescimento do tumor. É interessante observar que otratamento de combinação com anticorpo CTLA-4 e anticorpoPD-1 teve um efeitos mais significativo no crescimento dotumor em uma dose de 5 mg/kg de cada anticorpo, emcomparação ao efeito de cada anticorpo sozinho, quando cadaum é administrado em uma dose maior de 10 mg/kg.
EXEMPLO 14: Eficácia In vivo da Terapia deCombinação (Anticorpos anti-CTLA-4 e anti-PD-1) noCrescimento do Tumor Estabilizado
Células cancerígenas coloretais MC38 (PD-Ll")foram implantadas em camundongos C57BL/6 (2 x IO6células/camundongo) por um tempo suficiente (cerca de 6 a 7dias) para permitir a formação dos tumores. No dia 6 após oimplante (dia-1), as medições do tumor foram realizadas e oscamundongos classificados aleatoriamente, com base no volumemédio do tumor (cerca de 250 mm3), em 11 grupos para terapiasubseqüente com anticorpo. No dia 0 (isto é, uma semana apósas células MC38 terem sido implantadas), os camundongosreceberam injeção IP com: 1) IgG de camundongo (controle),
2) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9, 3) anticorpomonoclonal anti-PD-1, 4H2, ou 4) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 e anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2, a umaconcentração de 10 mg/kg por camundongo. As injeções deanticorpos foram também administradas adicionalmente nosdias 3, 6 e 10. As composições de anticorpo monoclonalusadas tinham niveis baixos de endotoxina e não agregaramsignificativamente. Usando um calibrador eletrônico, ostumores foram medidos tridimensionalmente (altura x largurax comprimento) e o volume do tumor foi calculado. Asmedições foram realizadas no dia 0 (tumores no começo dotratamento tinham um volume de cerca de 125 mm3) e nos dias3, 6, 10, 13, 17 e 20 após injeção de anticorpo. Oscamundongos sofreram eutanásia quando os tumores alcançaramo ponto final do tumor (um volume de tumor especifico, talcomo, de 1.500 mm3 e/ou quando os camundongos mostraramperda de peso maior a cerca de 15%).
Todos onze camundongos no grupo IgG alcançaram oponto final de tumor por volta do 17° (figura 24A). No grupode anticorpo anti-CTLA-4 sozinho, sete dos onze camundongosalcançaram o ponto final do tumor por volta do 12° dia(figura 24B) . No grupo de anticorpo anti-PD-1 sozinho,quatro camundongos alcançaram o ponto final de tumor porvolta do 13° dia e dois camundongos não apresentaram tumor(figura 24C). No grupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1, um camundongo alcançou o pontofinal do tumor por volta do 45° dia e nove camundongos nãoapresentaram tumor por volta do dia 45 (figura 24D).
A figura 25 mostra que o volume médio do tumormedido no dia 10 era de cerca de 1.485 mm3 para o grupo decontrole de IgG; cerca de 1010 mm3 para o grupo de anticorpoCTLA-4 sozinho, cerca de 695 mm3 para o grupo do anticorpoPD-1 sozinho e cerca de 80 mm3 para o grupo de combinação doanticorpo anti-CTLA-4 e anticorpo anti-PD-1. A figura 26mostra que o volume médio de tumor medido no dia 10 era decerca de 1.365 mm3 para o grupo IgG; cerca de 1060 mm3 parao grupo de anticorpo CTLA-4 sozinho; cerca de 480 mm3 para ogrupo de anticorpo PD-1 sozinho; e cerca de 15 mm3 para ogrupo de combinação de anticorpo CTLA-4 e PD-1 (que estavaabaixo de 0 mm3 no dia 17).
Esse estudo indica que, em um modelo de tumor demurino, o tratamento com a combinação do anticorpo CTLA-4com anticorpo PD-1 teve um efeito significativamente maiorno crescimento do tumor em relação a cada anticorpo sozinho,mesmo quando o tumor já estava bem estabelecido.
EXEMPLO 15: Titulação de Dose da Terapia deCombinação (Anticorpos anti-CTLA-4 e anti-PD-1) noCrescimento do Tumor Estabelecido
Células cancerígenas coloretais MC38 (PD-L1")foram implantadas em camundongos C57BL/6 (2 x IO6células/camundongo) por um tempo suficiente (cerca de 6 a 7dias) para permitir a formação dos tumores, conformedescrito no Exemplo 3. Grupos de 10 camundongos receberaminjeções IP nos dias 0, 3, 6 e 10 como se segue: Grupo (A)IgG de camundongo (controle, 20 mg/kg), Grupo (B) anticorpomonoclonal de anti-PD-1, 4H2 (10 mg/kg) e IgG de camundongo(10 mg/kg), Grupo (C) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9(10 mg/kg) e IgG de camundongo (10 mg/kg), Grupo (D)anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (10 mg/kg) e anticorpomonoclonal anti-PD-1, 4H2 (10 mg/kg), Grupo (E) anticorpomonoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (3 mg/kg) e anticorpo monoclonalanti-PD-1 (3 mg/kg) ou Grupo (F) anticorpo monoclonal anti-CLTA-4, 9D9 (1 mg/kg) e anticorpo monoclonal anti-PD-1 (1mg/kg). Usando um calibrador eletrônico, os tumores forammedidos tridimensionalmente (altura x largura x comprimento)e o volume do tumor foi calculado. As medições foramrealizadas no começo do tratamento (isto é, no dia 0 ostumores tinham um volume médio de cerca de 90 mm3) e nosdias 3, 6, 10, 13, 17 e 20 após tratamento com anticorpo. Oscamundongos sofreram eutanásia quando os tumores alcançaramo ponto final do tumor (um volume de tumor especifico, talcomo, de 1.500 mm3 e/ou quando os camundongos mostraramperda de peso maior a cerca de 15%).
A figura 27A mostra que todos os 10 camundongos decontrole alcançaram um ponto final de tumor. A figura 27Bmostra que o grupo tratado com 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 (Grupo B) tinha 6 camundongos que alcançaram o pontofinal do tumor e 4 camundongos tinham um volume de cerca de750 mm3 ou menos. A figura 27C mostra que o grupo tratadocom 10 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo C) teve 3camundongos que alcançaram o ponto final do tumor e 7camundongos com tumores possuindo um volume de cerca de1.0.00 mm3 ou menos. A figura 27D mostra que o grupo tratadocom uma combinação de 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 com 10mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo D) teve 2 camundongoscom tumores possuindo um volume de cerca de 1.000 mm3 oumenos e 8 camundongos que não apresentaram tumor. A figura27E mostra que o grupo tratado com uma combinação de 3 mg/kgde anticorpo anti-PD-1 com 3 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4(Grupo E) teve um camundongo que alcançou o ponto final dotumor, 7 camundongos com tumor possuindo um valor de cercade 500 mm3 ou menos e 2 camundongos que não apresentaramtumor. A figura 27F mostra que o grupo tratado com umacombinação de 1 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 com 1 mg/kg deanticorpo anti-CTLA-4 (Grupo F) teve 4 camundongos quehaviam alcançado o ponto final do tumor, 5 camundongos comtumores possuindo um volume de 1.100 mm3 e um camundongo quenão apresentou tumor.
As figuras 27G e 27H mostram os volumes de tumorem camundongos tratados seqüencialmente com anticorpo anti-PD-1 primeiro e anticorpo anti-CTLA-4 em segundo lugar, evice versa. Os camundongos da figura 27G receberam primeiro10 mg/kg de anti-CTLA-4 em cada um dos dias 0 e 3, e entãoreceberam 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 em cada um dosdias 6 e 10. Os camundongos da figura 27H receberam primeiro10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 em cada um dos dias 0 e 3, eentão receberam 10 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 em cada umdos dias 6 e 10. Para o grupo G no dia 27, 8 camundongosalcançaram o ponto final do tumor, um camundongo teve umtumor muito pequeno (que, após um retardo significativo,eventualmente cresceu) e um camundongo não apresentou tumor.
Para o grupo H no dia 27, 8 camundongos alcançaram o pontofinal do tumor e 2 não apresentaram tumor.
A figura 28 mostra que o volume médio de tumormedido no dia 10 foi de cerca de 1.250 mm3 para o grupo decontrole de IgG; cerca de 470 mm3 para o anticorpo PD-1 como controle de IgG; cerca de 290 mm3 para o anticorpo CTLA-4com o controle de IgG (medido no dia 6) ; cerca de 40 mm3para o grupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 (10mg/kg) e anticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg); cerca de 165 mm3para o grupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 (3mg/kg) e anticorpo anti-PD-1 (3 mg/kg); e cerca de 400 mm3para o grupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 (1mg/kg) e anticorpo anti-PD-1 (1 mg/kg). A figura 29 mostraque o volume médio do tumor medido no dia 13 foi cerca de1.680 mm3 para o grupo de controle de IgG; cerca de 400 mm3para o anticorpo PD-1 com o controle IgG; cerca de 660 mm3para o anticorpo CTLA-4 com o controle IgG; 0 mm3 para ogrupo de combinação de anticorpo anti-CTLA-4 (10 mg/kg) eanticorpo anti-PD-1 (10 mg/kg); cerca de 90 mm3 para o grupode combinação de anticorpo anti-CTLA-4 (3 mg/kg) e anticorpoanti-PD-1 (3 mg/kg); e cerca de 650 mm3 para o grupo decombinação anticorpo anti-CTLA-4 (1 mg/kg) e anticorpo anti-PD-1 (1 mg/kg). Para o tratamento de combinação do anticorpoanti-PD-1 com o anticorpo anti-CTLA-4, o número decamundongos por grupo que não apresentaram tumor no dia 27do estudo foi de 8/10 (10 mg/kg), 2/10 (3 mg/kg) e 1/10 (1mg/kg) (dados não mostrados).
Esse estudo indica que, no modelo de tumor demurino, o tratamento com a combinação de anticorpo CTLA-4 eanticorpo PD-1 funciona em uma maneira dependente de dose epossui efeito significativamente maior o crescimento dotumor que ambos os anticorpos sozinhos, mesmo em uma dosemenor e mesmo quando um tumor já está bem estabelecido. Alémdisso, os anticorpos podem ser administrados seqüencialmente(anticorpo anti-CTLA-4 primeiro e anticorpo anti-PD-1 emsegundo lugar, ou vice versa) e a combinação ainda ésuperior às monoterapias com anticorpo.
EXEMPLO 16: Eficácia In vivo da Terapia de Combinação(Anticorpos Anti-CTLA-4 e Anti-PD-1) noEstabelecimento e Crescimento do Fibrosarcoma
Células de fibrosarcoma SAI/N (PD-Ll") (Leach eoutros (1996) Science 271:1734-1736) foram implantadassubcutaneamente em camundongos A/J (2 x 10<6>células/camundongo) no dia 0. Nos dias 1, 4, 7 e 11 apósimplantação, os camundongos receberam injeção IP como sesegue: Grupo a) PBS sozinha (referida como o "veiculo");Grupos b) IgG de camundongo (controle, 10 mg/kg porcamundongo), Grupo c) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2(10 mg/kg por camundongo), Grupo d) anticorpo monoclonalanti-CTLA-4, 9D9 (10 mg/kg ou 0,2 mg/kg por camundongo), eGrupo e) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (10 mg/kg porcamundongo) em combinação com anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (0,2 mg/kg por camundongo). O volume do tumorfoi calculado por medição tridimensional dos tumores (alturax largura x comprimento) usando um calibrador eletrônico. Oscamundongos sofreram eutanásia quando os tumores alcançaramo ponto final do tumor, um volume de 1.500 mm3 e/ou um tumorulcerado.
As figuras 30A e 30B mostram que 19 dos 20camundongos de controle (9/10 no Grupo A e 10/10 no Grupo B)tinham alcançado um ponto final de tumor ou haviamdesenvolvido tumores . ulcerados. A figura 30C mostra que ogrupo tratado com 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 (Grupo C)tinha 6 camundongos que alcançaram um ponto final de tumor(2 com um volume superior a 1.500 mm3 e 4 com um tumorulcerado) e 4 camundongos que não apresentaram tumores. Afigura 30D mostra que o grupo tratado com 10 mg/kg deanticorpo anti-CTLA-4 (Grupo D) teve 5 camundongos quealcançaram um ponto final de tumor (2 com um volume superiora 1.500 mm3 e 3 com um tumor ulcerado), um camundongo com umtumor menor (volume de cerca de 70 mm3) e 4 camundongos quenão apresentaram tumor. A figura 30E mostra que o grupotratado com 0,2 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo E)tinha 10 camundongos que alcançaram um ponto final de tumor(6 com um volume superior a 1.500 mm3 e 4 com um tumorulcerado) . A figura 30F mostra que o grupo tratado com umacombinação de 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 com 0,2 mg/kgde anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo F) tinha 2 camundongos quealcançaram um ponto final de tumor (um com um volumesuperior a 1.500 mm3 e um com um tumor ulcerado) e 8camundongos que não apresentaram tumor.
As figuras 31 e 32 mostram que a média e volumemédio de tumor, respectivamente, que se desenvolveram emcamundongos tratados e não tratados no curso desse estudo. Ainibição do crescimento do tumor em camundongos tratados comesses anticorpos, em comparação aos camundongos tratados comIgG de camundongo de anticorpo de controle é resumida naTabela 6: Inibição do Crescimento do Tumor eCamundongos que não Apresentaram Tumor Seguindo-seTratamento com Anti-PD-1 e/ou Anti-CTLA-4
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* TGI = inibição do crescimento do tumor; a média seria calculada apenasquando cerca de 50% dos camundongos alcançassem o ponto final de tumor.Os grupos são conforme definidos na figura 30. A = veiculo (PBS); B =IgG de camundongo; C = anti-PD-1, 10 mg/kg; D = anti-CTLA-4, 10 mg/kg; E= anti-CTLA-4, 0,2 mg/kg; e F = anti-PD-1, 10 mg/kg com anti-CTLA-4, 0,2mg/kg.
Esses dados indicam adicionalmente que a terapiade combinação compreendendo anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4 é substancialmente mais eficaz que o tratamento comcada anticorpo sozinho. Na realidade, a combinação ainda émais eficaz que os tratamentos com anticorpo sozinho mesmoquando a terapia de combinação contém uma dosesubterapêutica de anticorpo anti-CTLA-4. Esses dados tambémindicam surpreendentemente que a presença ou ausência de PD-Ll no tumor pode não ter efeito na eficácia do tratamentocom essa combinação de anticorpos, embora a presença de PD-Ll possa influenciar o efeito das monoterapias de anticorpo,pelo que a expressão de PD-L1 no tumor pode também conduzira inibição das respostas da célula T antitumor (vide figura 40).
EXEMPLO 17: Eficácia In vivo e Titulação da Doseda Terapia de Combinação (Anticorpos anti-CTLA-4 e Anti-PD-1) no Crescimento do Fibrosarcoma PD-Ll"
Células de fibrosarcoma SAI/N (PD-Ll") foramimplantadas subcutaneamente em camundongos A/J (2 x IO6células/camundongo) no dia 0 por um periodo tempo suficiente(cerca de 7 dias) para permitir o estabelecimento do tumor.Nos dias 7, 10, 13 e 16 após implantação, dez grupos de 8camundongos possuindo um volume médio de tumor de 110 mm3receberam injeção IP como se segue: Grupo a) PBS sozinha(referida como o "veiculo"); Grupo b) IgG de camundongo(controle, 10 mg/kg por camundongo); Grupo c) anticorpomonoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (0,25 mg/kg); Grupo d) anticorpomonoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (0,5 mg/kg por camundongo);Grupo e) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (5 mg/kg);Grupo f) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 . (-3 mg/kg porcamundongo); Grupo (G) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2(10 mg/kg por camundongo); Grupo (H) anticorpo monoclonalanti-PD-1, 4H2 (10 mg/kg por camundongo) em combinação comanticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (0,25 mg/kg porcamundongo); Grupo (I) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2(10 mg/kg por camundongo) em combinação com anticorpomonoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (0,5 mg/kg por camundongo); eGrupo (J) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (3 mg/kg porcamundongo) em combinação com anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (0,5 mg/kg por camundongo).
Nos dias 10, 13, .16 e 19 após implantação, doisgrupos de 6 camundongos possuindo um volume médio de tumorde 255 mm3 receberam injeção IP como se segue: Grupo (K) IgGde camundongo (controle, 10 mg/kg por camundongo) ; e Grupo(L) anticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 (10 mg/kg porcamundongo) em combinação com anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 (1 mg/kg por camundongo). O estudo foi realizadopor 51 dias e as medições do tumor foram realizadas emvários dias através de todo o curso do estudo (vide figuras33-38). O volume do tumor foi calculado por mediçãotridimensional dos tumores (altura x largura x comprimento)usando um calibrador eletrônico. Os camundongos sofrerameutanásia quando os tumores alcançaram o ponto final dotumor, um volume de 1.500 mm3 e/ou um tumor ulcerado.
A figura 33 mostra a resposta ao tratamentoimunoestimulador com anticorpo em camundongos com tumorespossuindo um volume inicial de cerca de 110 mm3 (isto é, naépoca do primeiro tratamento com anticorpo). As figuras 33Ae 33B mostram que todos os 16 camundongos de controle(Grupos A e B) alcançaram um ponto final de tumor (15 com umvolume de tumor superior a 1.500 mm3 e 1 com um tumorulcerado). As figuras 33C-33E mostram que o camundongoportanto tumor responde ao tratamento com anticorpo anti-CTLA-4 em uma maneira dependente da dose (por exemplo, GrupoC recebendo 0,25 mg/kg tinha 7/8 camundongos que alcançaramo ponto final de tumor e um camundongo com um volume detumor inferior a 200 mm3, considerando-se que o Grupo E querecebeu 5 mg/kg tinha 6/8 camundongos que alcançaram o pontofinal de tumor e dois camundongos que não apresentaramtumor) . As figuras 33F e 33G mostram que os camundongosresponderam de forma igual da dosagem de anticorpo anti-PD-1(Grupo F recebeu 3 mg/kg e Grupo G recebeu 10 mg/kg). Emcontraste, os camundongos recebendo um tratamento decombinação contendo 10 ou 3 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 com0,25 ou 0,5 mg/kg de anticorpo anti-CTLA-4 (Grupos H, I e J)mostraram uma redução significativa no crescimento do tumor.Por exemplo, a figura 33J mostra que o grupo tratado com umacombinação de 3 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 com 0,5 mg/kgde anticorpo anti-CTLA-4 (Grupo J) possui 2 camundongos quepossuíam tumores ulcerados, 2 camundongos com um volume detumor inferior a 500 mm3 e 4 camundongos que nãoapresentaram tumor. O efeito sinergistico inesperado de umanticorpo anti-PD-1 combinado com um anticorpo anti-CTLA-4,juntamente com a eficácia surpreendente dos niveissubterapêuticos do anticorpo anti-CTLA-4 em combinação, sãomostrados nas figuras 34 (volume médio de tumor) e 35(volume médio numérico de tumor).
A figura 36 mostra a resposta ao tratamentoimunoestimulador com anticorpo em camundongos com tumoresmaiores, aqueles possuindo um volume inicial de cerca de 250mm3 (isto é, à época do primeiro tratamento com anticorpo).A figura 36A mostra que todos os 6 camundongos de controle(Grupo K) alcançaram um ponto final de tumor (4 com umvolume de tumor superior a 1.500 mm3 e 2 com um tumorulcerado) . A figura 36B mostra que o grupo tratado com umacombinação de 10 mg/kg de anticorpo anti-PD-1 com 1 mg deanticorpo anti-CTLA-4 (Grupo L) tinha um camundongo com umtumor ulcerado, 4 camundongos com um volume de tumorsuperior a 1.500 mm3 e um camundongo não apresentou tumor.
Os volumes de tumor médio e médio numérico são mostrados nasfiguras 37 e 38.
A inibição do crescimento do tumor em camundongostratados com esses anticorpos, em comparação aos camundongostratados com a IgG de camundongo de anticorpo de controle éresumida na Tabela 7 e figura 39.
Tabela 7: Inibição do Crescimento do TumorSeguindo-se Tratamento com Anti-PD-1 e/ou Anti-CTLA-4
<table>table see original document page 207</column></row><table><table>table see original document page 208</column></row><table>
* TGI = inibição do crescimento do tumor; a média seria calculada apenasquando cerca de 50% dos camundongos alcançassem o ponto final de tumor.Os grupos são conforme definidos nas figuras 33 e 36. Para o tumorinicial menor: A = veiculo (PBS); B = IgG de camundongo, 10 mg/kg; C =anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg; D = anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg; E = anti-CTLA-4, 5mg/kg; F = anti-PD-1, 3 mg/kg; G = anti-PD-1, 10 mg/kg; H = anti-PD-1,mg/kg com anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg; I = anti-PD-1, 10 mg/kg com anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg; e J = anti-PD-1, 3 mg/kg com anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg.Para tumor inicial maior: K = IgG de camundongo, 10 mg/kg; e L = anti-PD-1, 10 mg/kg com anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg.
Em conjunto esses dados indicam que a terapia decombinação compreendendo anticorpos anti-PD-1 e anti-CTLA-4é substancialmente mais eficaz que o tratamento com osanticorpos separadamente. Além disso, surpreendentemente, adose de cada anticorpo pode ser reduzida sem afetar aeficácia sinergistica dessa combinação de anticorposimunoestimuladores terapêuticos. A terapia de combinaçãoparece ser eficaz mesmo quando a massa de tumor está maismadura (isto é, maior).EXEMPLO 18: Imunidade ao Tumor em CamundongosSeguindo-se o Tratamento com Anticorpo Anti-PD-1 e NovoDesafio com Células de Fibrosarcoma PD-L1"
Os camundongos que sobreviveram não apresentandotumor de um desafio com células tumorais e tratamento comanticorpo anti-PD-1 (isto é, tratamento semelhante aosestudos de eficácia descritos nos Exemplos 5 e 6) foramentão desafiados novamente com células tumorais parainvestigar imunidade à formação de tumor após taltratamento. Em resumo, no desafio inicial, células defibrosarcoma SAI/N (PD-L1") foram implantadassubcutaneamente em camundongos A/J (1 x 106 células/camundongo) . Nos dias 1, 4, 7, 10, 14, 17 e 20 apósimplantação, grupos de camundongos receberam injeção IPtanto com IgG de camundongo (controle, 10 mg/kg porcamundongo) ou com uma das várias doses de anticorpomonoclonal anti-PD-1, 4H2 (30, 10, 3, 1 e 0,3 mg/kg porcamundongo) . A formação e o volume do tumor forammonitorados com um calibrador eletrônico de precisão, duasvezes por semana, até o estudo estar completo. Um grupo de 8camundongos não apresentaram tumor após tratamento comanticorpo anti-PD-1 (4 que haviam sido tratados com 30mg/kg, 2 com 3 mg/kg, um com 1 mg/kg e um com 0,3 mg/kg).
Os oito camundongos A/J tratados que nãoapresentaram tumor foram desafiados novamente porimplantação subcutânea de 1 x IO6 SAI/N células def ibrosarc.oma/camundongo. Como um controle, nove camundongosnão previamente desafiados ou tratados foram subcutaneamenteimplantados com 1 x IO6 SAI/N células def ibrosarcoma/camundongo. A formação e volume' de tumor forammonitorados com um calibrador eletrônico de precisão duasvezes por semana até o dia 62 após implantação. Todos osnove camundongos não previamente desafiados ou tratados(controle) alcançaram o ponto final de tumor por volta dodia 22 após a implantação das células de f ibrosarcoma. Emcontraste, os oito camundongos que não apresentaram tumordesafiados novamente com células de fibrosarcoma nãodesenvolveram tumores até 62 dias após implantação. A figura47 mostra o volume médio do tumor para camundongos nãopreviamente desafiados ou tratados e camundongos desafiadosnovamente. Esses resultados demonstram que o tratamento comum anticorpo imunoestimulador, tal como, anti-PD-1, forneceao indivíduo tratado a imunidade para formação adicional detumor, mesmo na presença de células capazes de formarem umtumor.
EXEMPLO 19: Imunidade ao Tumor em Camundongos
<table>table see original document page 210</column></row><table>
Os camundongos que sobreviveram sem apresentaremtumor de um desafio com células tumorais e tratamento comanticorpo anti-PD-1 sozinho ou anticorpo anti-PD-1 combinadocom anticorpo anti-CTLA-4 (isto é, tratamento semelhante aosestudos de eficácia descritos nos Exemplos 2-4) foram entãodesafiados novamente com células tumorais para investigar aimunidade à formação do tumor após tais tratamentos. Emresumo, no desafio inicial, células cancerigenas coloretaisMC38 (PD-L1") foram implantadas nos camundongos C57BL/6 (2 xIO6 células/camundongo) no dia 0. Nos dias 0, 3, 6 e 10 apósimplantação, os grupos de camundongos receberam injeção IPcom um dos seguintes tratamentos: 1) IgG de camundongo(controle, 10 mg/kg por camundongo), 2) anticorpo monoclonalanti-PD-1, 4H2 ou 3) combinação de anticorpo monoclonal PD-1, 4H2 e anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9. Ocrescimento do tumor foi monitorado com um calibradoreletrônico de precisão, conforme descrito no Exemplo 15.Onze camundongos de um grupo não apresentaram tumor apóstratamento com anticorpo anti-PD-1 (2 total) ou a combinaçãode tratamento de combinação com anticorpo andi-PD-l/anti-CTLA-4 (9 total).
Os onze camundongos C57BL/6 tratados e que nãoapresentaram tumor foram desafiados novamente porimplantação de 2 x IO7 células cancerigenas MC38coloretais/camundongo (isto é, uma dose de células 10 vezesmaior que o desafio inicial). Foram usados como controle,sete camundongos não previamente desafiados ou tratados com2 x IO7 células cancerigenas MC38 coloretais/camundongo. Aformação e volume do tumor foram monitorados com umcalibrador eletrônico de precisão pela duração doexperimento de novo desafio (pelo menos 20 dias). A figura48 mostra que todos os sete camundongos não previamentedesafiados ou tratados (controle) desenvolveram um tumor ealcançaram o ponto final de tumor por volta do dia 18 apósimplantação das células cancerígenas coloretais. Emcontraste, todos os onze camundongos que não apresentaramtumor e desafiados novamente com células cancerígenascoloretais não desenvolveram tumores até 18 dias apósimplantação. A figura 49 mostra o volume médio de tumor paraos camundongos não previamente desafiados ou tratados e oscamundongos desafiados novamente. Esses dados indicam que,semelhante à monoterapia com anticorpo, a terapia decombinação de anticorpos resultando em bloqueio com PD-1 eCTLA-4 produz uma imunidade persistente a reincidência dotumor.
EXEMPLO 20: Eficácia In vivo da Terapia deCombinação (Anticorpos anti-CTLA-4 e Anti-PD-1) noCrescimento de Tumores Estabelecidos
Células cancerígenas coloretais CT26 foramimplantadas em camundongos BALB/C (2 x IO6 células/camundongo) por um período suficiente (cerca de 10 dias)para permitir a formação dos tumores. No dia 10 apósimplantação, as medições do tumor foram realizadas e oscamundongos foram classificados aleatoriamente em 5 grupos,com base no volume médio do tumor (cerca de 250 mm3) paraterapia subseqüente com anticorpo. No dia 0 (isto é, 10 diasapós as células CT26 terem sido implantadas) , os camundongosreceberam injeção IP com 1) IgG do camundongo (controle), 2)anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9, 3) anticorpomonoclonal anti-PD-1, 4H2 ou 4) anticorpo monoclonal anti-CTLA-4, 9D9 e an.ticorpo monoclonal anti-PD-1, 4H2 em umaconcentração de 10 mg/kg por camundongo. As injeções deanticorpo foram também administradas nos dias 3, 6 e 10. Ascomposições de anticorpo monoclonais usadas tinham niveisbaixos de endotoxina e não agregaram significativamente.Empregando um calibrador eletrônico, os tumores forammedidos tridimensionalmente (altura x largura x comprimento)e o volume do tumor foi calculado. As medições de tumorforam realizadas no dia 0 (tumores no começo do tratamentotinham um volume de cerca de 125 mm3) e nos dias 3, 6, 10,13, 17 e 20 após injeção de anticorpo. Os camundongossofreram eutanásia quando os tumores alcançaram o pontofinal do tumor (um volume de tumor especifico, tal como,1.500 mm3 e/ou quando os camundongos mostraram perda de pesosuperior a 15%). Os resultados são mostrados na figura 50.Esse estudo indica que, no modelo de tumor de murino, otratamento com anticorpo CTLA-4 sozinho e tratamento comanticorpo PD-1 sozinho teve um efeito significativamentemaior no crescimento do tumor que o anticorpo sozinho, mesmoquando o tumor já está bem estabelecido.
EXEMPLO 21: Efeito do Anticorpo Anti-PD-1 Humanona Função das Células Reguladoras T
As células reguladoras T são linfócitos quesuprimem a resposta imune. Nesse exemplo, as célulasreguladoras T foram testadas quanto a sua função inibidorana proliferação a secreção de IFN-gama das células TCD4+CD25-, na presença ou ausência de um anticorpomonoclonal humano anti-PD-1.
As células reguladoras T foram purificadas de PBMCusando um kit de isolamento de célula T regulador CD4+CD25+(Miltenyi Biotec). As células reguladoras T foramadicionadas a uma reação de linfócito misto (vide acima)contendo células T CD4+CD25- purificadas e célulasdendriticas alogênicas em uma razão 2:1 de CD4+CD25- paracélulas reguladoras T. 0 anticorpo monoclonal anti-PD-1, 5C4foi adicionado a uma concentração de 10 ug/mL. Nenhumanticorpo ou um anticorpo de controle de isotipo foi usadocomo um controle negativo. Os sobrenadantes da cultura foramcolhidos no dia 5 para medição da citocina usando um sistemade detecção de citocina Beadlyte (Upstate). As células forammarcadas com 3H-timidina, cultivadas por mais 18 horas eanalisadas quanto à proliferação celular. Os resultados sãomostrados nas figuras 51A (proliferação de célula T) e 51B(secreção de IFN-gama). A adição do anticorpo monoclonalhumano anti-PD-1, 5C4 liberou parcialmente a inibiçãoimposta pelas células Treg na proliferação e secreção deIFN-gama das células T CD4+CD25-, indicando que osanticorpos anti-PD-1 tinham um efeito nas célulasreguladoras T.
EXEMPLO 22: Efeito de Anticorpo Anti-PD-1 Humanona Ativação da Célula T
Nesse exemplo, foi examinado o efeito do bloqueioda via PD-1 pelo anticorpo anti-PD-1, 5C4 na ativação dacélula T. Células T CD4+ humanas, purificadas (kit depurificação de célula T CD4 Dynal) foram ativadas com 1|ag/mL de anticorpo anti-CD3 solúvel (BD) na presença demonócitos autólogos ou células dendriticas derivadas demonócito (DCs). Os monócitos foram purificados usando kit depurificação de monócito CD14 Miltenyi e DCs foram geradas invitro após cultivo dos monócitos com GM-CSF e IL-4(PeproTech) por 7 dias. Após três dias de ativação napresença ou ausência de anticorpo anti-PD-1 titulado oucontrole mAb de isotipo irrelevante, os sobrenadantes dacultura foram colhidos por análise ELISA de secreção IFNy,enquanto timidina tritiada foi adicionada durante as 18horas finais do ensaio a fim de medir a proliferação dacélula T. Os resultados mostrados nas figuras 52A e 53Bdemonstram que o bloqueio de PD-1 pelo anticorpo anti-PDlresultou em proliferação de célula T melhorada e secreção deIFN-y. Foi também observado que o efeito sinérgico peloanticorpo anti-PD-1 e anticorpo anti-CTLA-4 na ativação dacélula T (especificamente na secreção IFN-y) na presença demonócitos.
EXEMPLO 23: Avaliação da Atividade de ADCC doAnticorpo Anti-PD-1
Nesse exemplo, um ensaio de citotoxicidade celulardependente de anticorpo (ADCC) foi realizado para avaliar seo anticorpo anti-PD-1 induziria ADCC nas células alvo. Duasversões de 5C4, uma com uma região Fc de IgGl humana (5C4-IgGl) e a outra com a região Fc da IgG4 humana (5C4-IgG4),foram testadas no ensaio. O kit de Citotoxicidade de CélulaDelfia da Perkin Elmer foi usado para o ensaio. Em resumo,as células T CD4 humanas purificadas (kit de purificação decélula T CD4 da Dynal) foram ativadas por anticorpo anti-CD3ligado a placa (BD) para induzir expressão de PD-1. Ascélulas T CD4 foram adicionadas a uma placa de 96 poços defundo em V, seguido por adição de PBMC humana (uma efetorapara razão celular alvo (E/T) de 50:1) e anticorpodesignado. Após incubação por 1 hora a 37°C, a placa foigirada. O sobrenadante foi transferido para uma placa de 96poços de fundo plano e a placa foi lida usando um leitor deplaca RubyStar. Os resultados mostraram que 5C4-IgG4 nãomediaram ADCC nas células T CD4 ativadas, enquanto 5C4-IgGlmediam ADCC nas células T CD4 ativadas (figura 53),indicando que a atividade de ADCC está relacionada a suaregião Fc do anticorpo anti-PD-1.
EXEMPLO 24: Avaliação da Citotoxicidade Dependentede Complemento de Anticorpo Anti-PD-1
Nesse exemplo, foi examinada a citotoxicidadedependente de complemento (CDC) de anticorpo anti-PD-1. Duasversões de 5C4, uma com região Fc da IgGl humana (5C4-IgG10e outra com região Fc de IgG4 humana (5C4-IgG4), foramtestadas no ensaio. Em resumo, células T CD4 humanaspurificadas (kit de purificação de célula T CD4 Dynal) foramativadas por anticorpo anti-CD3 de ligação a placa (BD) parainduzir expressão de PD-1. As diluições em série deanticorpo anti-PD-1 (5C4) e anticorpos de controle de 50ug/mL para 640 pg/mL foram testadas quanto a CDC na presençade complemento humano (Quidel-A113). Alamar blue (BiosourceInternational) foi usado para medir a citotoxicidade. Aplaca foi lida em um leitor de placa fluorescente (EX530EMS590) . Contagens de células viáveis são proporcionais àunidades de fluorescência. Os resultados mostraram que nem5C4-IgGl ou 5C5-IgG4 mediou CDC nas células T CD4 ativadas,enquanto o anticorpo de controle (anticorpo anti-HLA-ABC)mediou (figura 54).
EXEMPLO 25: Avaliação da Expressão de PD-1 nasCélulas T Humanas
Nesse exemplo, PBMCs humanas de doadoresdiferentes foram examinadas quanto a expressão de PD-1 nosvários subconjuntos celulares por FACS. Foi empregado noensaio anticorpo anti-PD-1 biotinilado que revelou umasensibilidade muito maior que o anticorpo anti-PD-1disponível comercialmente na detecção das moléculas de PD-1na superfície celular. Anticorpo de ligação foi detectadousando uma estreptavidina conjugada com PE. Análisecitométrica de fluxo foi realizada usando uma citometria defluxo FACScan (Becton Dickinson) e software Flowjo (TreeStar) . A expressão de PD-1 foi detectada em algumas célulasT humanas, porém não nas células B" ou monócitos. O exameadicional dos subconjuntos de célula T indica que PD-1 éexpresso na memória de CD4 e CD8 e células T efetoras, porémausente nas células T CD4 ou CD8 dos não previamentedesafiados ou tratados.
A presente invenção não está limitada em seuescopo às modalidades especificas descritas aqui. Narealidade, várias modificações da invenção, além daquelasdescritas aqui, ficarão claras aos versados na técnica apartir da descrição precedente e figuras anexas. Taismodificações se encontram dentro do escopo dasreivindicações apensas. A invenção, portanto, deve serlimitada apenas pelos termos das reivindicações apensas,juntamente com o escopo pleno dos equivalentes aos quais asreivindicações se referem.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA
<110> Medarex, Inc.
<110> Ono Pharmaceutical Co., LTD.
<120> "ANTICORPOS MONOCLONAIS HUMANOS PARA MORTE PROGRAMADA l(PD-l) EMÉTODOS PARA TRATAMENTO DO CÂNCER USANDO ANTICORPOS ANTI-PD-1SOZINHOS OU EM COMBINAÇÃO COM OUTROS IMUNOTERAPÊUTICOS"
<130> GEOP-50
<150> US 60/679, 466
<151> 09-05-2005
<150> US 60/738, 434
<151> 21-11-2005
<150> US 60/748, 919
<151> 08-12-2005
<160> 74
<170> Versão Patentln 3.1
<210> 1
<211> 113
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 1
Gln Vai Gln Leu Vai Glu Ser Gly Gly Asp Vai Vai Gln Pro Gly Gly15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Vai Ala Phe Ser Asn Tyr20 25 30Gly Met His Trp Vai Arg Gln Ala35 40Ala Vai lie Trp Tyr Asp Gly Ser
50 55Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg
65 70Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala85
Ala Arg Asn Asp Asp Tyr Trp Gly100
Ser
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai45
Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai60
Asp Asn Ser Lys Asn Met Leu Tyr75 80Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
90 95Gln Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser105 110
<210> 2<211> 113<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 2
Gln Vai Gln Leu Vai Glu Ser Gly Gly Asp Vai Vai Gln Pro Gly Arg
15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Leu Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Gly Phe His Trp Vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai
35 40 45
Ala Vai lie Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Asn Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser100 105 110
Ser<210> 3<211> 113<212> PRT
<213> Horao sapiens
<400> 3
Gln Vai Tyr Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gln Pro Gly Arg
15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Asn Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai
35 40 45
Ala Leu lie Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Vai Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Asn Vai Asp His Trp Gly Gln Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser100 105 110
Ser
<210> 4<211> 113<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Gln Vai Gln Leu Vai Glu Ser Gly
1 5Ser Leu Arg Leu Asp Cys Lys Ala20
Gly Met His Trp Vai Arg Gln Ala35 40
Gly Gly Vai Vai Gln Pro Gly Arg
10 15Ser Gly lie Thr Phe Ser Asn Ser
25 30Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai45Ala Leu lie Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Thr Asn Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser100 105 110
Ser
<210> 5<211> 121<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 5
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu
1 5 .10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai Ser Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser
20 25 30
Ser Phe Phe Trp Gly Trp lie Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp lie Gly Ser lie Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Vai Thr lie Ser Vai Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr
85 90 95
Cys Vai Arg Asp Tyr Asp lie Leu Thr Gly Asp Glu Asp Tyr Trp Gly
100 105 '. 110
Gln Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser Ser115 120
<210> 6<211> 113<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6
Gln Vai Gln Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gln Pro Gly Arg
15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly lie Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Phe His Trp Vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai
35 40 45
Ala Vai lie Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys
85 90 95
Vai Thr Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser100 105 110
Ser
<210> 7<211> 121<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 7
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly
1 5Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ser Vai20
Ser Tyr Phe Trp Gly Trp lie Arg35 40
Pro Gly Leu Vai Lys Pro Ser Glu
10 15
Ser Gly Gly Ser Leu Ser Arg Ser
25 30
Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu45Trp lie Ala Ser lie Phe Tyr Ser
50 55Leu Lys Ser Arg Vai Thr lie Ser
65 70Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr85
Cys Ala Arg Asp Tyr Asp lie Leu100
Gln Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser115 120
Gly Glu Thr Tyr Phe Asn Pro Ser60
Vai Asp Thr Ser Arg Asn Gln Phe75 80Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr
90 95Thr Gly Asp Glu Asp Tyr Trp Gly105 110Ser
<210> 8<211> 107<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8
Glu lie Vai Leu Thr Gln Ser Pro
1 5Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro35 40Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
50 55Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
65 70Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai100
Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
10 15Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr
25 30Gly Gln Ala Pro Arg Leu lie lie45
Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly60
Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro75 80Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
90 95Glu lie Lys105
<210> 9<211> 107<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 9
Glu lie Vai Leu Thr Gln Ser Pro
1 5Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro35 40Tyr Asp Thr Ser Asn Arg Ala Thr
50 55Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
65 70Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys85
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai100
Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
10 15Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr
25 30Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lie45
Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly60
Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro75 80Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
90 95Glu lie Lys105
<210> 10<211> 107<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 10
Glu lie Vai Leu Thr Gln Ser Pro
1 5Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro35 40Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr50 55
Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
10 15Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr
25 30Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lie45
Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly60Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
65 70Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Vai100
Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro75 80Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
90 95Glu lie Lys105
<210> 11<211> 107<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 11
Glu lie Vai Leu Thr Gln Ser Pro
1 5Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro35 40Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
50 55Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
65 70Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Vai100
Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
10 15Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr
25 30Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lie45
Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly60
Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro75 80Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg
90 95Glu lie Lys105
<210> 12<211> 107<212> PRI
<213> Homo sapiens
<400> 12Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5Asp Arg Vai Ser lie Thr Cys Arg20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro35 40Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Arg Ser
50 55Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
65 70Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Vai100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly
10 15Ala Ser Gln Gly lie Ser Ser Trp
25 30Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu lie45
Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly60
Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro75 80Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Arg
90 95Glu lie Lys105
<210> 13<211> 107<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Glu lie Vai Leu Thr Gln Ser Pro
1 5Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro35 40Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
50 55Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
65 70Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys85
Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
10 15Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr
25 30Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lie45
Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly60
Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro75 80Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu90 95Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu lie Lys100 105
<210> 14<211> 107<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 14
Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly15 10 15
Asp Arg Vai Thr lie Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly lie Ser Ser Trp20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu lie35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Arg85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Vai Glu lie Lys100 105
<210> 15<211> 5<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 15
Asn Tyr Gly Met His1 5
<210> 16<211> 5<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 16
Asn Tyr Gly Phe His1 5
<210> 17<211> 5<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 17
Asn Tyr Gly Met His1 5
<210> 18<211> 5<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 18
Asn Ser Gly Met His1 5
<210> 19<211> 7<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 19
Arg Ser Ser Phe Phe Trp Gly1 5<210> 20<211> 5<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 20
Ser Tyr Gly Phe His1 5
<210> 21<211> 7<212> PRI
<213> Homo sapiens<400> 21
Arg Ser Ser Tyr Phe Trp Gly1 5
<210> 22<211> 17<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 22
Vai lie Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai Lys
15 10 15
Gly
<210> 23<211> 17<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23Vai lie Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai Lys
15 10 15
Gly
<210> 24<211> 17<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 24
Leu lie Trp Tyr Asp Gly Ser Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai Lys
15 10 15
Gly
<210> 25<211> 17<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 25
Vai lie Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Arg Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai Lys
15 10 15
Gly
<210> 26<211> 16<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 26
Ser lie Tyr Tyr Ser Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser Leu Lys Ser15 10 15
<210> 27<211> 17<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 21
Vai Ile Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai Lys
15 10 15
Gly
<210> 28<211> 16<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 28
Ser Ile Phe Tyr Ser Gly Glu Thr Tyr Phe Asn Pro Ser Leu Lys Ser15 10 15
<210> 29
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29Asn Asp Asp Tyr1
<210> 30<211> 4<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 30Gly Asp Asp Tyr1
<210> 31<211> 4<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31Asn Vai Asp His1
<210> 32
<211> 4
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 32Asn Asp Asp Tyr1
<210> 33<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 33
Asp Tyr Asp lie Leu Thr Gly Asp Glu Asp Tyr15 10
<210> 34<211> 4<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 34Gly Asp Asp Tyr1
<210> 35<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 35
Asp Tyr Asp lie Leu Thr Gly Asp Glu Asp Tyr15 10
<210> 36<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 36
Arg Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr Leu Ala15 10
<210> 37<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 37
Arg Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr Leu Ala1 5 10
<210> 38 .<211> 11<212> PRT<213> Homo sapiens<400> 38
Arg Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr Leu Ala15 10
<210> 39<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 39
Arg Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr Leu Ala15 10
<210> 40<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 40
Arg Ala Ser Gln Gly lie Ser Ser Trp Leu Ala15 10
<210> 41<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens"<400> 41
Arg Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr Leu Ala15 10
<210> 42<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 42
Arg Ala Ser Gln Gly lie Ser Ser Trp Leu Ala15 10
<210> 43<211> 7<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 43
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr1 5
<210> 44<211> 7<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 44
Asp Thr Ser Asn Arg Ala Thr1 5
<210> 45
<211> 7
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 45
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr1 5<210> 46<211> 7<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 46
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr1 5
<210> 47<211> 7<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 47
Ala Ala Ser Asn Leu Arg Ser1 5
<210> 48<211> 7<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 48
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr1 5
<210> 49<211> 7<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 49Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser1 5
<210> 50<211> 9<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 50
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr1 5
<210> 51
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 51
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr1 5
<210> 52
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 52
Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr1 5
<210> 53<211> 9<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 53
Gln Gln Ser Ser Asn Trp Pro Arg Thr1 5
<210> 54<211> 9<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 54
Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Arg Thr1 5
<210> 55<211> 9<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 55
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu Thr1 5
<210> 56<211> 9<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 56
Gln Gln Tyr Tyr Ser Tyr Pro Arg Thr1 5
<210> 57<211> 339<212> DNA<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(339)
<400> 57
cag gtg cag ctg gtg gagGln Vai Gln Leu Vai Glu
1 5tcc ctg aga etc tec tgtSer Leu Arg Leu Ser Cys20
ggc atg cac tgg gtc cgcGly Met His Trp Vai Arg35
gea gtt ate tgg tat gatAlá Vai lie Trp Tyr Asp50
aag ggc cgg ttc acc ateLys Gly Arg Phe Thr lie65 70ctg caa atg aac age ctgLeu Gln Met Asn Ser Leu85
gcg agg aac gat gac tacAla Arg Asn Asp Asp Tyr100
tcaSer
tet ggg gga gac gtg gtcSer Gly Gly Asp Vai Vai10
gea gcg tet gga gtc gccAla Ala Ser Gly Vai Ala25
cag gct cec ggc aag gggGln Ala Pro Gly Lys Gly40
gga agt aat aaa tac tatGly Ser Asn Lys Tyr Tyr55 60tcc aga gac aat tcc aagSer Arg Asp Asn Ser Lys75
aga gcc gag gac acg gctArg Ala Glu Asp Thr Ala90
tgg ggc cag gga acc ctgTrp Gly Gln Gly Thr Leu105
cag cet ggg ggg 4 8
Gln Pro Gly Gly15
ttc agt aac tat 96Phe Ser Asn Tyr30
ctg gag tgg gtg 144Leu Glu Trp Vai45
gea gac tcc gtg 192Ala Asp Ser Vai
aac atg etc tat 240Asn Met Leu Tyr80
atg tat tac tgt 288Met Tyr Tyr Cys95
gtc acc gtc tcc 336Vai Thr Vai Ser110
339
<210> 58<211> 339<212> DNA<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(339)
<400> 58
cag gtg cag ctg gtg gaaGln Vai Gln Leu Vai Glu
15tcc ctg aga etc tec tgtSer Leu Arg Leu Ser Cys20
ggc ttc cac tgg gtc cgcGly Phe His Trp Vai Arg35
gct gtt ata tgg tat gatAla Vai lie Trp Tyr Asp50
aag ggc cga ttc acc ateLys Gly Arg Phe Thr lie65 70ctg caa atg aac aac ctgLeu Gln Met Asn Asn Leu85
gcg act ggg gat gac tacAla Thr Gly Asp Asp Tyr100
tcaSer
tet ggg gga gac gtg gtcSer Gly Gly Asp Vai Vai
10
gea gcg tet gga tta accAla Ala Ser Gly Leu Thr25
cag gct cca ggc aag gggGln Ala Pro Gly Lys Gly40
gga agt aag aaa tat tatGly Ser Lys Lys Tyr Tyr55 60tcc aga gac aat tcc aagSer Arg Asp Asn Ser Lys75
aga gcc gag gac acg gctArg Ala Glu Asp Thr Ala90
tgg ggc cag gga acc ctgTrp Gly Gln Gly Thr Leu105
cag cet ggg agg 48Gln Pro Gly Arg15
ttc act aac tat 96Phe Thr Asn Tyr30
ctg gag tgg gtg 144Leu Glu Trp Vai45
gea gac tcc gtg 192Ala Asp Ser Vai
aac acg ctg tat 240Asn Thr Leu Tyr80
gtg tat tac tgt 288Vai Tyr Tyr Cys95
gtc acc gtc tcc 336Vai Thr Vai Ser110
339
<210> 59<211> 339<212> DNA<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(339)
<400> 59
cag gtg tac ttg gta gagGln Vai Tyr Leu Vai Glu
1 5tcc ctg aga etc tec tgtSer Leu Arg Leu Ser Cys20
ggc atg cac tgg gtc cgcGly Met His Trp Vai Arg35
gea ctt ata tgg tat gatAla Leu lie Trp Tyr Asp50
aag ggc cga ttc acc ateLys Gly Arg Phe Thr lie65 70ctg caa atg acc agt ctgLeu Gln Met Thr Ser Leu85
gcg age aac gtt gac catAla Ser Asn Vai Asp His100
tcaSer
tet ggg gga ggc gtg gtcSer Gly Gly Gly Vai Vai10
gea gcg tet gga ttc accAla Ala Ser Gly Phe Thr25
cag gct cca ggc aag gggGln Ala Pro Gly Lys Gly40
gga agt aat aaa tac tatGly Ser Asn Lys Tyr Tyr55 60tcc aga gac aat tcc aagSer Arg Asp Asn Ser Lys75
aga gtc gag gac acg gctArg Vai Glu Asp Thr Ala90
tgg ggc cag gga acc ctgTrp Gly Gln Gly Thr Leu105
cag cet ggg agg 48Gln Pro Gly Arg15
ttc agt aac tat 96Phe Ser Asn Tyr30
ctg gag tgg gtg 144Leu Glu Trp Vai45
gea gac tcc gtg 192Ala Asp Ser Vai
aac acg ctg tat 240Asn Thr Leu Tyr80
gtg tat tat tgt 288Vai Tyr Tyr Cys95
gtc acc gtc tcc 336Vai Thr Vai Ser110
339
<210> 60<211> 339<212> DNA<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(339)
<400> 60
cag gtg cag ctg gtg gagGln Vai Gln Leu Vai Glu
1 5tcc ctg aga etc gac tgtSer Leu Arg Leu Asp Cys20
ggc atg cac tgg gtc cgcGly Met His Trp Vai Arg35
gea gtt att tgg tat gatAla Vai lie Trp Tyr Asp50
aag ggc cga ttc acc ateLys Gly Arg Phe Thr lie65 70ctg caa atg aac age ctgLeu Gln Met Asn Ser Leu85
gcg aca aac gac gac tacAla Thr Asn Asp Asp Tyr100
tcaSer
tet ggg gga ggc gtg gtcSer Gly Gly Gly Vai Vai10
aaa gcg tet gga ate accLys Ala Ser Gly lie Thr25
cag gct cca ggc aag gggGln Ala Pro Gly Lys Gly40
gga agt aaa aga tac tatGly Ser Lys Arg Tyr Tyr55 60tcc aga gac aat tcc aagSer Arg Asp Asn Ser Lys75
aga gcc gag gac acg gctArg Ala Glu Asp Thr Ala90
tgg ggc cag gga acc ctgTrp Gly Gln Gly Thr Leu105
cag cet ggg agg 48Gln Pro Gly Arg15
ttc agt aac tet 96Phe Ser Asn Ser30
ctg gag tgg gtg 144Leu Glu Trp Vai45
gea gac tcc gtg 192Ala Asp Ser Vai
aac acg ctg ttt 240Asn Thr Leu Phe80
gtg tat tac tgt 288Vai Tyr Tyr Cys95
gtc acc gtc tcc 336Vai Thr Vai Ser110
339
<210> 61<211> 363<212> DNA<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(363)
<400> 61
cag ctg cag ctg cag gagGln Leu Gln Leu Gln Glu
1 5acc ctg tcc etc acc tgcThr Leu Ser Leu Thr Cys20
agt ttc ttc tgg ggc tggSer Phe Phe Trp Gly Trp35
tgg att ggg agt ate tatTrp lie Gly Ser lie Tyr50
etc aag agt cga gtc accLeu Lys Ser Arg Vai Thr65 70tcc ctg aag ctg age tetSer Leu Lys Leu Ser Ser85
tgt gtg aga gat tac gatCys Vai Arg Asp Tyr Asp100
cag gga acc ctg gtc accGln Gly Thr Leu Vai Thr115
tcg ggc oca gga ctg gtgSer Gly Pro Gly Leu Vai10
act gtc tet ggt ggc tccThr Vai Ser Gly Gly Ser25
ate cgt cag cec cca ggglie Arg Gln Pro Pro Gly40
tat agt ggg age acc tacTyr Ser Gly Ser Thr Tyr55 60ata tcc gta gac acg tcclie Ser Vai Asp Thr Ser75-
gtg acc gcc gea gac acgVai Thr Ala Ala Asp Thr90
att ttg act ggc gac gaglie Leu Thr Gly Asp Glu105
gtg tcc tcaVai Ser Ser120
aag cet tcg gag 48Lys Pro Ser Glu15
etc age agg agt 96Leu Ser Arg Ser30
aag gga ctg gag 144Lys Gly Leu Glu45
tac aac ceg tcc 192Tyr Asn Pro Ser
aag aac cag ttc 240Lys Asn Gln Phe80
gct gtg tat tac 288Ala Vai Tyr Tyr95
gac tac tgg ggc 336Asp Tyr Trp Gly110
363
<210> 62<211> 339<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(339)
<400> 62
cag gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc gtg gtc cag cct ggg agg 48Gln Vai Gln Leu Vai Glu Ser Gly Gly Gly Vai Vai Gln Pro Gly Arg
15 10 15
tcc ctg aga etc tec tgt aca acg tct gga ate acc ttc agt age tat 96Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Thr Ser Gly lie Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
ggc ttt cac tgg gtc cgc cag gct oca ggc aag ggg ctg gag tgg gtg 144Gly Phe His Trp Vai Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai
35 40 45
gea gtg ata tgg tat gat gga agt aaa aaa tac tat gea gac tcc gtg 192Ala Vai lie Trp Tyr Asp Gly Ser Lys Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai
50 55 60
aag ggc cga ttc acc etc tcc aga gac gat tcc aag aac acg ctg tat 240Lys Gly Arg Phe Thr Leu Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80
ctg caa atg aac age ctg aga gcc gag gac acg gct gtg tat tac tgt 288Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys
85 90 95
gtt act ggg gat gac tac tgg ggc cag gga acc ctg gtc acc gtc tcc 336Vai Thr Gly Asp Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Vai Thr Vai Ser
100 105 110
tca 339Ser
<210> 63<211> 363<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(363)
<400> 63cag ctg cag ctgGln Leu Gln Leu1
acc ctg tcc etcThr Leu Ser Leu20
agt tac ttc tggSer Tyr Phe Trp35
tgg att gcg agtTrp lie Ala Ser50
etc aag agt cgaLeu Lys Ser Arg65
tcc ctg aag ctgSer Leu Lys Leu
tgt gcg aga gatCys Ala Arg Asp100
cag gga acc ctgGln Gly Thr Leu115
cag gag tcg ggcGln Glu Ser Gly5
acc tgc tet gtcThr Cys . Ser Vai
ggc tgg ate cgcGly Trp lie Arg40
ate ttt tat agtlie Phe Tyr Ser55
gtc acc ata tccVai Thr lie Ser70
age tet gtg accSer Ser Vai Thr85
tac gat att ttgTyr Asp lie Leu
gtc acc gtc tccVai Thr Vai Ser120
oca gga ctg gtgPro Gly Leu Vai10
tet ggt ggc tccSer Gly Gly Ser25
cag cec cca gggGln Pro Pro Gly
ggg gaa acc tacGly Glu Thr Tyr60
gta gac acg tccVai Asp Thr Ser75
gcc gea gac acgAla Ala Asp Thr90
act ggc gac gag
Thr Gly Asp Glu
105
tca
Ser
aag cet tcg gagLys Pro Ser Glu15
etc age agg agtLeu Ser Arg Ser30
aag ggg ctg gagLys Gly Leu Glu45
ttc aat ceg tccPhe Asn Pro Ser
agg aac cag ttcArg Asn Gln Phe80
gct gtg tat tacAla Vai Tyr Tyr95
gac tac tgg ggcAsp Tyr Trp Gly110
<210> 64<211> 321<212> DNA<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(321)
<400> 64
gaa att gtg ttg aca cagGlu lie Vai Leu Thr Gln
1 5gaa aga gcc acc etc tecGlu Arg Ala Thr Leu Ser20
tta gcc tgg tac caa cagLeu Ala Trp Tyr Gln Gln35
tat gat gea tec aac aggTyr Asp Ala Ser Asn Arg50
agt ggg tet ggg aca gacSer Gly Ser Gly Thr Asp65 70gaa gat ttt gea gtt tatGlu Asp Phe Ala Vai Tyr85
act ttc ggc gga ggg accThr Phe Gly Gly Gly Thr100
tet cca gcc acc ctg tetSer Pro Ala Thr Leu Ser10
tgc agg gcc agt cag agtCys Arg Ala Ser Gln Ser25
aaa cet ggc cag gct cecLys Pro Gly Gln Ala Pro40
gcc act ggc ate cca gccAla Thr Gly lie Pro Ala55 60ttc act etc acc ate agePhe Thr Leu Thr lie Ser75
tac tgt cag cag cgt ageTyr Cys Gln Gln Arg Ser90
aag gtg gag ate aaaLys Vai Glu lie Lys105
ttg tet cca ggg 48Leu Ser Pro Gly15
gtt age age tac 96Vai Ser Ser Tyr30
agg etc ate ate 144Arg Leu lie lie45
agg ttc agt ggc 192Arg Phe Ser Gly
age cta gag cet 240Ser Leu Glu Pro80
aac tgg cet etc 288Asn Trp Pro Leu95
321
<210> 65<211> 321<212> DNA<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(321)
<400> 65
gaa att gtg ttg aca cag tct cca gcc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48Glu lie Vai Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
15 10 15
gaa aga gcc acc ctg tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt age age tac 96Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr
20 25 30
tta gcc tgg tac caa cag aaa cet ggc cag gct cec agg etc etc ate 144Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lie
35 40 45
tat gat aca tcc aac agg gcc act ggc ate cca gcc agg ttc agt ggc 192Tyr Asp Thr Ser Asn Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
agt ggg tct ggg aca gac ttc act etc acc ate age age cta gag cet 240Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro65 70 75 80
gaa gat ttt gea gtt tat tac tgt cag cag cgt age aac tgg ceg etc 288Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
act ttc ggc gga ggg acc aag gtg gag ate aaa 321Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu lie Lys100 105
<210> 66
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens<220>
<221> CDS
<222> (1) .. (321)
<400> 66
gaa att gtg ttg aca cagGlu lie Vai Leu Thr Gln
1 5gaa aga gcc acc etc tecGlu Arg Ala Thr Leu Ser20
tta gcc tgg tac caa cagLeu Ala Trp Tyr Gln Gln35
tat gat gea tec aac aggTyr Asp Ala Ser Asn Arg50
agt ggg tet ggg aca gacSer Gly Ser Gly Thr Asp65 70gaa gat ttt gea gtt tatGlu Asp Phe Ala Vai Tyr85
acg ttc ggc caa ggg accThr Phe Gly Gln Gly Thr100
tet cca gcc acc ctg tetSer Pro Ala Thr Leu Ser10
tgc agg gcc agt cag agtCys Arg Ala Ser Gln Ser25
aaa cet ggc cag gct cecLys Pro Gly Gln Ala Pro40
gcc act ggc ate cca gccAla Thr Gly lie Pro Ala55 60ttc act etc acc ate agePhe Thr Leu Thr lie Ser75
tac tgt cag cag agt ageTyr Cys Gln Gln Ser Ser90
aag gtg gaa ate aaaLys Vai Glu lie Lys105
ttg tet cca ggg 48Leu Ser Pro Gly15
gtt agt agt tac 96Vai Ser Ser Tyr30
agg etc etc ate 144Arg Leu Leu lie45
agg ttc agt ggc 192Arg Phe Ser Gly
age cta gag cet 240Ser Leu Glu Pro80
aac tgg cet cgg 288Asn Trp Pro Arg95
321
<210> 67
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220><221> CDS<222> (1)..(321)
<400> 67
gaa att gtg ttg aca cagGlu lie Vai Leu Thr Gln
1 5gaa aga gcc acc etc tecGlu Arg Ala Thr Leu Ser20
tta gcc tgg tac caa cagLeu Ala Trp Tyr Gln Gln35
tat gat gea tec aac aggTyr Asp Ala Ser Asn Arg50
agt ggg tet ggg aca gacSer Gly Ser Gly Thr Asp65 70gaa gat ttt gea gtt tatGlu Asp Phe Ala Vai Tyr85
acg ttc ggc caa ggg accThr Phe Gly Gln Gly Thr100
tet cca gcc acc ctg tetSer Pro Ala Thr Leu Ser10
tgc agg gcc agt cag agtCys Arg Ala Ser Gln Ser25
aaa cet ggc cag gct cecLys Pro Gly Gln Ala Pro40
gcc act ggc ate cca gccAla Thr Gly lie Pro Ala55 60ttc act etc acc ate agePhe Thr Leu Thr lie Ser75
tac tgt cag cag agt ageTyr Cys Gln Gln Ser Ser90
aag gtg gaa ate aaaLys Vai Glu lie Lys105
ttg tet cca ggg 48Leu Ser Pro Gly15
gtt agt agt tac 96Vai Ser Ser Tyr30
agg etc etc ate 144Arg Leu Leu lie45
agg ttc agt ggc 192Arg Phe Ser Gly
age cta gag cet 240Ser Leu Glu Pro80
aac tgg cet cgg 288Asn Trp Pro Arg95
321
<210> 68
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1) (321)<400> 68
gac ate cag atg acc cagAsp lie Gln .Met Thr Gln
1 5gac aga gtc tec ate actAsp Arg Vai Ser lie Thr20
tta gcc tgg tat cag cagLeu Ala Trp Tyr Gln Gln35
tat gct gea tec aat ttaTyr Ala Ala Ser Asn Leu50
agt gga tet ggg aca gatSer Gly Ser Gly Thr Asp65 70gaa gat ttt gea act tatGlu Asp Phe Ala Thr Tyr85
acg ttc ggc caa ggg accThr Phe Gly Gln Gly Thr100
<210> 69
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1)..(321)
<400> 69
tet cca tec tca ctg tetSer Pro Ser Ser Leu Ser10
tgt cgg gcg agt cag ggtCys Arg Ala Ser Gln Gly25
aaa cca gag aaa gcc cetLys Pro Glu Lys Ala Pro40
cga agt ggg gtc cca tcaArg Ser Gly Vai Pro Ser55 60ttc act etc acc ate agePhe Thr Leu Thr lie Ser75
tac tgc caa cag tat tatTyr Cys Gln Gln Tyr Tyr90
aag gtg gaa ate aaaLys Vai Glu lie Lys105
gea tet gtg gga 48Ala Ser Vai Gly15
att age age tgg 96lie Ser Ser Trp30
aag tec ctg ate 144Lys Ser Leu lie45
agg ttc age ggc 192Arg Phe Ser Gly
age ctg cag cet 240Ser Leu Gln Pro80
agt tac cet agg 288Ser Tyr Pro Arg95
321
gaa att gtg ttg aca cag tet cca gcc acc ctg tet ttg tet cca ggg 48Glu lie Vai Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Sèr Pro Gly
15 10 15
gaa aga gcc acc etc tec tgc agg gcc agt cag agt gtt age age tac 96Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr
20 25 30
tta gcc tgg tac caa cag aaa cet ggc cag gct cec agg etc etc ate 144Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu lie
35 40 45
tat gat gea tec aac agg gcc act ggc ate cca gcc agg ttc agt ggc 192Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 y 55 60
agt ggg tet ggg aca gac ttc act etc acc ate age age cta gag cet 240Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu Glu Pro65 70 75 80
gaa gat ttt gea gtt tat tac tgt cag cag cgt age aac tgg cet etc 288Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Leu
85 90 95
act ttc ggc gga ggg acc aag gtg gag ate aaa 321Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Vai Glu lie Lys100 105
<210> 70<211> 321<212> DNA<213> Homo sapiens
<220><221> CDS<222> (1)..(321)
<400> 70
gac ate cag atg acc cag tet cca tec tca ctg tet geaAsp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala1 5 10
tet gta gga 48Ser Vai Gly15gac aga gtc acc ate actAsp Arg Vai Thr lie Thr20
tta gcc tgg tat cag cagLeu Ala Trp Tyr Gln Gln35
tat gct gea tec agt ttgTyr Ala Ala Ser Ser Leu50
agt gga tet ggg aca gatSer Gly Ser Gly Thr Asp65 70gaa gat ttt gea act tatGlu Asp Phe Ala Thr Tyr85
acg ttc ggc caa ggg accThr Phe Gly Gln Gly Thr100
tgt cgg gcg agt cag ggtCys Arg Ala Ser Gln Gly25
aaa cca gag aaa gcc cetLys Pro Glu Lys Ala Pro40
caa agt ggg gtc cca tcaGln Ser Gly Vai Pro Ser55 60ttc act etc acc ate agePhe Thr Leu Thr lie Ser75
tac tgc caa cag tat tatTyr Cys Gln Gln Tyr Tyr90
aag gtg gaa ate aaaLys Vai Glu lie Lys105
att age age tgg 96lie Ser Ser Trp30
aag tec ctg ate 144Lys Ser Leu lie45
agg ttc age ggc 192Arg Phe Ser Gly
age ctg cag cet 240Ser Leu Gln Pro80
agt tac cet agg 288Ser Tyr Pro Arg95
321
<210> 71<211> 98<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 71
Gln Vai Gln Leu Vai Glu Ser Gly
1 5Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala20
Gly Met His Trp Vai Arg Gln Ala35 40Ala Vai lie Trp Tyr Asp Gly Ser50 55
Gly Gly Vai Vai Gln Pro Gly Arg
10 15Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
25 30Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Vai45
Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Vai60Lys Gly Arg Phe Thr lie Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr Cys85 90 95
Ala Arg
<210> 72<211> 95<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 72
Glu lie Vai Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Vai Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu lie lie
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly lie Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr lie Ser Ser Leu-Glu Pro65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Vai Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro85 90 95
<210> 73<211> 99<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73
Gln Leu Gln Leu Gln Glu Ser Gly Pro Gly Leu Vai Lys Pro15 10
Ser Glu15Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Vai20
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp lie Arg35 40Trp lie Gly Ser lie Tyr Tyr Ser
50 55Leu Lys Ser Arg Vai Thr lie Ser
65 70Ser Leu Lys Leu Ser Ser Vai Thr85
Cys Ala Arg
Ser Gly Gly Ser lie Ser Ser Ser
25 30Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu45
Gly Ser Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser60
Vai Asp Thr Ser Lys Asn His Phe75 80Ala Ala Asp Thr Ala Vai Tyr Tyr90 95
<210> 74<211> 95<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Asp lie Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5Asp Arg Vai Thr lie Thr Cys Arg20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro35 40Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
50 55Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
65 70Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys85
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Vai Gly
10 15Ala Ser Gln Gly lie Ser Ser Trp
25 30Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu lie45
Gly Vai Pro Ser Arg Phe Ser Gly60
Leu Thr lie Ser Ser Leu Gln Pro75 80Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro90 95

Claims (105)

1. Anticorpo monoclonal humano isolado ou uma por-ção de ligação de antigeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fatode que o anticorpo se liga ao PD-1 e onde o anticorpo exibepelo menos uma das seguintes propriedades:a) se liga ao PD-1 humano com uma KD de 1 x IO"7 Mou menos;b) não se liga substancialmente ao CD28, CTLA-4 ouICOS humano;c) aumenta a proliferação da célula T em um ensaiode Reação de Linfócito Misto (MLR);d) aumenta a produção de interferon-gama em um en-saio de MLR; oue) aumenta a secreção de interleucina-2 (IL-2) em um ensaio de MRL.
2. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é o anticorpo de comprimentopleno de um isotipo de IgGl ou IgG4.
3. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que é um fragmento de anticorpoou anticorpo de cadeia simples.
4. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo se liga ao PD-1humano com uma KD de 5 x 10~8 M ou menos.
5. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo se liga ao PD-1humano com uma KD de 1 x 10~8 M ou menos.
6. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo se liga ao PD-1humano com uma KD de 5 x 10~9 M ou menos.
7. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 1,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo se liga ao PD-1humano com uma KD entre 1 x IO"8 M e 1 x IO"10 M.
8. Anticorpo monoclonal humano isolado ou uma por-ção de ligação ao antigeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fatode que o anticorpo compete em cruzamento para ligação ao PD-1 com um anticorpo de referência compreendendo:a) uma região variável de cadeia pesada humanacompreende uma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo nas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7; eb) uma região variável de cadeia leve humana com-preende uma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo nas SEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14.
9. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a região variável de cadeiapesada humana compreende a seqüência de aminoácido da SEQ IDNO:l e a região variável de cadeia leve humana compreende aseqüência de aminoácido da SEQ ID NO:8.
10. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a região variável de cadeiapesada humana compreende a seqüência de aminoácido da SEQ IDNO: 2 e a região variável de cadeia leve humana compreende aseqüência de aminoácido da SEQ ID NO:9.
11. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a região variável de cadeiapesada humana compreende a seqüência de aminoácido da SEQ IDNO: 3 e a região variável de cadeia leve humana compreende aseqüência de aminoácido da SEQ ID NO:10.
12. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a região variável de cadeiapesada humana compreende a seqüência de aminoácido da SEQ IDNO: 4 e a região variável de cadeia leve humana compreende aseqüência de aminoácido da SEQ ID NO:11.
13. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a região variável de cadeiapesada humana compreende a seqüência de aminoácido da SEQ IDNO: 5 e a região variável de cadeia leve humana compreende aseqüência de aminoácido da SEQ ID NO:12.
14. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a região variável de cadeiapesada humana compreende a seqüência de aminoácido da SEQ IDNO: 6 e a região variável de cadeia leve humana compreende aseqüência de aminoácido da SEQ ID NO:13.
15. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 8,CARACTERIZADO pelo fato de que a região variável de cadeiapesada humana compreende a seqüência de aminoácido da SEQ IDNO: 7 e a região variável de cadeia leve humana compreende aseqüência de aminoácido da SEQ ID NO:14.
16. Anticorpo monoclonal isolado ou uma porção deligação ao antigeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende uma região variável de cadeia pesada que é o pro-duto ou derivada de um gene VH 3-33 humano, onde o anticorpose liga especialmente ao PD-1.
17. Anticorpo monoclonal isolado ou uma porção deligação ao antigeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende uma região variável de cadeia pesada que é o pro-duto ou derivada de um gene VH 4-39 humano, onde o anticorpose liga especialmente ao PD-1.
18. Anticorpo monoclonal isolado ou uma porção deligação ao antigeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende uma região variável de cadeia leve que é o produ-to ou derivada de um gene VK L6 humano, onde o anticorpo seliga especialmente ao PD-1.
19. Anticorpo monoclonal isolado ou uma porção deligação ao antigeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende uma região variável de cadeia leve que é o produ-to ou derivada de um gene VK L15 humano, onde o anticorpo seliga especialmente ao PD-1.
20. Anticorpo monoclonal isolado ou uma porção deligação ao antigeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende:a) uma região variável de cadeia pesada de um geneVH 3-33 humano; eb) uma região variável de cadeia leve de um geneVK L6 humano;onde o anticorpo se liga especificamente ao PD-1.
21. Anticorpo monoclonal isolado ou uma porção deligação ao antigeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende:a) uma região variável de cadeia pesada de um geneVH 3-3 9 humano; eb) uma região variável de cadeia leve de um geneVK LI5 humano;onde o anticorpo se liga especificamente ao PD-1.
22. Anticorpo monoclonal isolado ou porção de li-gação ao antigeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende uma região variável de cadeia pesada que consistenas seqüências CDR1, CDR2 e CDR3; e uma região variável decadeia leve que compreende as seqüências CDR1, CDR2 e CDR3,onde:a) a seqüência CDR3 de região variável de cadeiapesada compreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 ee modificações conservadoras das mesmas;b) a seqüência CDR3 da região variável de cadeialeve compreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56 e modificações conservadoras das mesmas; ec) o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.
23. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 22,CARACTERIZADO pelo fato de que a seqüência CDR2 da regiãovariável de cadeia pesada compreende uma seqüência de amino-ácido selecionada do grupo consistindo nas seqüências de a-minoácido das SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28 e mo-dificações conservadoras das mesmas, e a seqüência CDR2 daregião variável de cadeia leve compreende uma seqüência deaminoácido selecionada do grupo consistindo nas seqüênciasde aminoácido das SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49 emodificações conservadoras das mesmas.
24. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 23,CARACTERIZADO pelo fato de que a seqüência CDR1 da regiãovariável de cadeia pesada compreende uma seqüência de amino-ácido selecionada do grupo consistindo nas seqüências de a-minoácido das SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 17, 18, 19, 20 e 21 emodificações conservadoras das mesmas, e a seqüência CDR1 daregião variável de cadeia leve compreende uma seqüência deaminoácido selecionada do grupo consistindo nas seqüênciasde aminoácido das SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42 emodificações conservadoras das mesmas.
25. Anticorpo monoclonal isolado ou porção de li-gação de antigeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende uma região variável de cadeia pesada e uma regiãovariável de cadeia leve, onde:a) a região variável de cadeia pesada compreendeuma seqüência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga auma seqüência de aminoácido selecionada do.grupo consistindonas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7;b) a região variável de cadeia leve compreende umaseqüência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga a umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nasSEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13 e 14;c) o anticorpo se liga ao PD-1 humano com uma KDde 1 x IO-7 M ou menos; ed) o anticorpo substancialmente não se liga aoCD28, CTLA-4 ou ICOS humano.
26. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 25,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo compreende, adi-cionalmente, pelo menos uma das seguintes propriedades:a) o anticorpo aumenta a proliferação da célula Tem um ensaio de Reação de Linfócito Misto (MLR);b) o anticorpo aumenta a produção de interferon-gama em um ensaio de MLR; ouc) o anticorpo aumenta a secreção de interleucina-(IL-2) em um ensaio de MRL.
27. Anticorpo monoclonal isolado ou porção de li-gação ao antigeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende:a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 15, 16, 17, 17, 18, 19, 20e 21;b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25, 26, 27 e 28;c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 20, 31, 32, 33, 34 e 35;d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve com-preendendo uma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39, 40, 41 e 42;e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve com-preendendo uma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49; ef) uma CDR3 da região variável de cadeia leve com-preendendo uma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo nas SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56;onde o anticorpo se liga especialmente ao PD-1.
28. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:15;b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:22;c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:29;d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:36;e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:43; ef) uma CDR3 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:50.
29. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:16;b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:23;c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:30;d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:37;e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:4 4; ef) uma CDR3 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:50.
30. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:17;b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:24;c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:31;d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:38;e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:45; ef) uma CDR3 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:52.
31. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:18;b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:25;c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:32;d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:39;e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:4 6; ef) uma CDR3 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:53.
32. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:19;b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:2 6;c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:33;d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:40;e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:47; ef) uma CDR3 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:54.
33. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:20;b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:27;c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:34;d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:41;e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:48; ef) uma CDR3 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:55.
34. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 27,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a) uma CDR1 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:21;b) uma CDR2 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:28;c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesadacompreendendo a SEQ ID NO:35;d) uma CDR1 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:42;e) uma CDR2 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:49; ef) uma CDR3 da região variável de cadeia leve com-preendendo a SEQ ID NO:56.
35. Anticorpo monoclonal isolado ou porção de li-gação ao antigeno do mesmo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende:a) uma região variável de cadeia pesada compreen-dendo uma seqüência de aminoácido selecionada do grupo con-sistindo nas SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6 e 7; eb) uma região variável de cadeia leve compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 8, 9, 10, 11, 12, 13a e 14;onde o anticorpo se liga especificamente ao PD-1.
36. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 35CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:l, eb) uma região variável de cadeia leve compreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:8.
37. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 35CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:2, eb) uma região variável de cadeia leve compreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:9.
38. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 35CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:3, eb) uma região variável de cadeia leve compreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:10.
39. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 35CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO: 4, eb) uma região variável de cadeia leve compreendendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:11.
40. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 35,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:a) uma região variável de cadeia pesada compreen-dendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:5, eb) uma região variável de cadeia leve compreenden-do a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:11.
41. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 35,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:a) uma região variável de cadeia pesada compreen-dendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:6, eb) uma região variável de cadeia leve compreenden-do a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:13.
42. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 35,CARACTERIZADA pelo fato de que compreende:a) uma região variável de cadeia pesada compreen-dendo a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:7, eb) uma região variável de cadeia leve compreenden-do a seqüência de aminoácido da SEQ ID NO:14.
43. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende o anticorpo ou porção de ligação de antigeno domesmo, de acordo com uma ou mais das reivindicações 1-36 eum veiculo farmaceuticamente aceitável.
44. Imunoconjugado, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende o anticorpo ou porção de ligação ao antigeno domesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36,ligado a um agente terapêutico.
45. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende o imunoconjugado, de acordo com a reivindicação-44 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
46. Imunoconjugado, de acordo com a reivindicação-44, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico éuma citotoxina.
47. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende o imunoconjugado, de acordo com a reivindicação-46 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
48. Imunoconjugado, de acordo com a reivindicação-44, CARACTERIZADO pelo fato de que o agente terapêutico é umisótopo radioativo.
49. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende o imunoconjugado, de acordo com a reivindicação-48 e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
50. Molécula biespecifica, CARACTERIZADA pelo fatode que compreende o anticorpo ou porção de ligação ao anti-geno do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindicações-1-36, ligado a uma segunda fração funcional possuindo umaespecificidade de ligação diferente que a do anticorpo ouporção de ligação ao antigeno do mesmo.
51. Composição, CARACTERIZADA pelo fato de quecompreende a molécula biespecifica, de acordo com a reivin-dicação 50, e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
52. Molécula de ácido nucléico isolada,CARACTERIZADA pelo fato de que codifica o anticorpo ou umaporção de ligação ao antigeno da mesma, de acordo com umadas reivindicações 1-36.
53. Vetor de expressão, CARACTERIZADO pelo fato deque compreende a molécula de ácido nucléico, de acordo com areivindicação 52 .
54. Célula hospedeira, CARACTERIZADA pelo fato deque compreende o vetor de expressão, de acordo com a reivin-dicação 53.
55. Camundongo transgênico compreendendo transge-nes de cadeia leve e pesada de imunoglobulina humana,CARACTERIZADO pelo fato de que o camundongo expressa o anti-corpo, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36.
56. Hibridoma preparado de camundongo, de acordocom a reivindicação 55, CARACTERIZADO pelo fato de que o hi-bridoma produz o anticorpo.
57. Método para modular uma resposta imune em umindivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende admi-nistração ao indivíduo do anticorpo ou porção de ligação aoantigeno do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1-36, tal que, a resposta imune no indivíduo é modu-lada .
58. Método para inibir o crescimento das célulastumorais em um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende administração ao indivíduo de uma quantidade te-rapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PD-1 ou porção deligação ao antigeno do mesmo.
59. Método, de acordo com a reivindicação 58,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo é um anticorpoquimérico.
60. Método, de acordo com a reivindicação 58,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo é um anticorpohumanizado.
61. Método, de acordo com a reivindicação 58,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo é um anticorpoplenamente humano.
62. Método, de acordo com a reivindicação 58,CARACTERIZADO pelo fato de que as células tumorais constitu-em um câncer selecionado do grupo consistindo em melanoma,câncer renal, câncer da próstata, câncer de mama, câncer decólon e câncer de pulmão.
63. Método, de acordo com a reivindicação 58,CARACTERIZADO pelo fato de que as células tumorais são de umcâncer selecionado da lista consistindo em câncer ósseo,câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pes-coço, melanoma cutâneo ou maligno intra-ocular, câncer ute-rino, câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal,câncer do estômago, câncer testicular, câncer uterino, car-cinoma das trompas falopianas, carcinoma do endométrio, car-cinoma do cerviz, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva,doença de Hodgkin, linfoma não Hodgkin, câncer de esôfago,câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino,câncer da glândula tireóide, câncer da glândula paratireói-de, câncer da glândula adrenal, sarcoma do tecido mole, cân-cer da uretra, câncer do pênis, leucemias crônicas ou agudasincluindo leucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crôni-ca, leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocitica crô-nica, tumores sólidos de infância, linfoma linfocitico, cân-cer da bexiga, câncer dos rins ou uretra, carcinoma da pél-vis renal, neoplasmo do sistema nervoso central (CNS), lin-foma primário do CNS, angiogênese de tumor, tumor do eixo daespinha, glioma do tronco encefálico, hipofisário, sarcomade Kaposi, câncer epidermóide, câncer da célula escamosa,linfoma da célula T, canceres induzidos ambientalmente in-cluindo aqueles induzidos por asbestos e combinações de can-ceres .
64. Método para inibir o crescimento das célulastumorais em um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende administração ao indivíduo do anticorpo ou porçãode ligação ao antigeno do mesmo, de qualquer uma das reivin-dicações 1-36, em uma quantidade eficaz para inibir o cres-cimento das células tumorais.
65. Método para tratar uma doença infecciosa em umindivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende admi-nistração ao indivíduo do anticorpo ou porção de ligação aoantigeno do mesmo, de acordo com qualquer uma das reivindi-cações 1-36, tal que o indivíduo é tratado de uma doença in-fecciosa .
66. Método, de acordo com a reivindicação 65,CARACTERIZADO pelo fato de que a doença infecciosa é sele-cionada da lista consistindo em HIV, Influenza, Herpes, Gi-ardia, Malária, Leishmaniose, a infecção patogênica pelo ví-rus da Hepatite (A, B e C) , herpesvirus (por exemplo, VZV,HSV-1, HAV-6, HSV-II e CMV, virus Epstein Barr) , adenovirus,virus influenza, flavivirus, ecovirus, rinovirus, virus Cox-sackie, cornovirus, virus sincicial respiratório, virus dacachumba, rotavirus, vírus do sarampo, vírus da rubéola,parvovírus, vírus da vacínia, vírus HTLV, vírus da dengue,papilomavírus, vírus de molusco, vírus da pólio, vírus daraiva, vírus JC e vírus da encefalite arboviral, infecçãopatogênica pela bactéria chlamydia, bactéria Riquetsial, my-cobacteria, staphylococci, streptococci, pneumonococci, me-ningococci e conococci, klebsiella, Proteus, serratia, Pseu-domonas, legionella, difteria, salmonela, bacilos, cólera,tétano, botulismo, antrax, peste, leptospirose e bactéria dadoença de Lymes, infecção patogênica por fungos Cândida {al-bicans, krusei, glabrata, tropicalis, etc), Cryptococcusneoforman, Aspergillus {fumigatus, niger, etc), Gênero Mu-corales {mucor, absidia, rhizophus) , Sporothrix schenkii,Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis,Coccidioides immitis e Histoplasma capsulatum e infecção pa-togênica por parasitas Entamoeba histolytica, Balantidiumcoli, Naegleria fowleri, Acanthamoeba sp. , Giardia lambia,Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax,Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Lei-shmania donovani, Toxoplasma gondi e Nippostrongylus brasi-liensis.
67. Método para melhorar uma resposta imune a umantígeno em um indivíduo, CARACTERIZADO pelo fato de quecompreende administração ao indivíduo de: (i) antígeno; e(ii) anticorpo ou porção de ligação ao anticorpo do mesmo,de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-36, tal que,uma resposta imune ao antígeno no indivíduo é melhorada.
68. Método, de acordo com a reivindicação 67,CARACTERIZADO pelo fato de que o antigeno é um antigeno tu-moral, um antigeno viral, um antigeno bacteriano ou um anti-geno de um agente patogênico.
69. Método para tratamento de uma doença hiperpro-liferativa, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:(a) administração de um anticorpo anti-PD-1 ao in-divíduo, e(b) administração de um anticorpo anti-CTLA-4 aoindivíduo.
70. Método, de acordo com a reivindicação 69,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-DP-1 é admi-nistrado em uma dose subterapêutica.
71. Método, de acordo com a reivindicação 69,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é ad-ministrado em uma dose subterapêutica.
72. Método, de acordo com a reivindicação 69,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 e o an-ticorpo anti-CTLA-4 são independentemente administrados emuma dose subterapêutica.
73. Método, de acordo com a reivindicação 69,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 e o an-ticorpo anti-CTLA-4 são administrados seqüencialmente.
74. Método, de acordo com a reivindicação 73,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é admi-nistrado antes do anticorpo anti-CTLA-4.
75. Método, de acordo com a reivindicação 73,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é ad-ministrado antes do anticorpo anti-PD-1.
76. Método, de acordo com a reivindicação 73,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 e o an-ticorpo anti-CTLA-4 são administrados concorrentemente.
77. Método, de acordo com a reivindicação 73,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 e o an-ticorpo anti-CTLA-4 são misturados como uma composição sim-pies e administrados concorrentemente.
78. Método, de acordo com a reivindicação 73,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administração a umindivíduo de (a) uma composição compreendendo o anticorpoanti-PD-1 e um veiculo e (b) uma composição compreendendo oanticorpo anti-CTLA-4 e um veiculo farmaceuticamente aceitá-vel.
79. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 69 a 78, CARACTERIZADO pelo fato de que a doençahiperproliferativa é câncer.
80. Método, de acordo com a reivindicação 79,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de cólon.
81. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 68 a 79, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduoé um ser humano.
82. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 68 a 79, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpoanti-PD-1 é um anticorpo de seqüência humana.
83. Método, de acordo com a reivindicação 82,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 da se-qüência humana é um anticorpo monoclonal.
84. Método, de acordo com a reivindicação 83,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo monoclonal anti-PD-1 da seqüência humana é 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 ou-5F4 .
85. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 68 a 79, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpoanti-CTLA-4 é um anticorpo de seqüência humana.
86. Método, de acordo com a reivindicação 85,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 daseqüência humana é um anticorpo monoclonal.
87. Método, de acordo com a reivindicação 86,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 da seqüência humana é 10D1 (MDX-010).
88. Método para alterar um evento adverso associa-do ao tratamento de uma doença hiperproliferativa com um a-gente imunoestimulador, CARACTERIZADO pelo fato de que com-preende:(a) administração de um anticorpo anti-PD-1 a umindivíduo, e(b) administração de uma dose terapêutica do anti-corpo anti-CTLA-4 ao indivíduo.
89. Método, de acordo com a reivindicação 86,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é admi-nistrado em uma dose subterapêutica.
90. Método, de acordo com a reivindicação 88,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 e o an-ticorpo anti-CTLA-4 são administrados seqüencialmente.
91. Método, de acordo com a reivindicação 90,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 é admi-nistrado antes do anticorpo anti-CTLA-4.
92. Método, de acordo com a reivindicação 90,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 é ad-ministrado antes do anticorpo anti-PD-1.
93. Método, de acordo com a reivindicação 88,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 e o an-ticorpo anti-CTLA-4 são administrados concorrentemente.
94. Método, de acordo com a reivindicação 88,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 e o an-ticorpo anti-CTLA-4 são misturados como uma composição sim-ples e administrados concorrentemente.
95. Método, de acordo com a reivindicação 88,CARACTERIZADO pelo fato de que compreende administração a umindivíduo de (a) uma composição compreendendo um anticorpoanti-PD-1 e um veiculo farmaceuticamente aceitável e (b) umacomposição compreendendo o anticorpo anti-CTLA-4 e um veicu-lo farmaceuticamente aceitável.
96. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 88 a 95, CARACTERIZADO pelo fato de que a doençahiperproliferativa é câncer.
97. Método, de acordo com a reivindicação 96,CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é câncer de cólon.
98. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 88 a 95, CARACTERIZADO pelo fato de que o indivíduoé um ser humano.
99. Método, de acordo com qualquer uma das reivin-dicações 88 a 95, CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpoanti-PD-1 é um anticorpo de seqüência humana.
100. Método, de acordo com a reivindicação 99,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 da se-qüência humana é um anticorpo monoclonal.
101. Método, de acordo com a reivindicação 100,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-PD-1 da se-qüência humana é 17D8, 2D3, 5H1, 5C4, 4A11, 7D3 ou 5F4.
102. Método, de acordo com qualquer uma das rei-vindicações 88 a 95, CARACTERIZADO pelo fato de que o anti-corpo anti-CTLA-4 é um anticorpo da seqüência humana.
103. Método, de acordo com a reivindicação 102,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 daseqüência humana é um anticorpo monoclonal.
104. Método, de acordo com a reivindicação 103,CARACTERIZADO pelo fato de que o anticorpo anti-CTLA-4 daseqüência humana é 10D1 (MDX-010).
105. Método para preparação de um anticorpo anti-PD-1, CARACTERIZADO pelo fato de que compreende:(a) provisão de: (i) uma seqüência de anticorpo daregião variável de cadeia pesada compreendendo uma seqüênciaCDR1 que é selecionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs:-15, 16, 17, 18, 19, 20a e 21, uma seqüência CDR2 que é sele-cionada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 22, 23, 24, 25,-26, 27 e 28; e uma seqüência de CDR3 que é selecionada dogrupo consistindo nas SEQ ID NOs: 29, 30, 31, 32, 33, 34 e-35; ou (ii) uma seqüência de anticorpo da região variável decadeia leve compreendendo uma seqüência CDR1 que é selecio-nada do grupo consistindo nas SEQ ID NOs: 36, 37, 38, 39,-40, 41 e 42, uma seqüência CDR2 que é selecionada do grupoconsistindo nas SEQ ID NOs: 43, 44, 45, 46, 47, 48 e 49 euma seqüência CDR3 que é selecionada do grupo consistindonas SEQ ID NOs: 50, 51, 52, 53, 54, 55 e 56;(b) alteração de pelo menos um residuo de aminoá-cido dentro de pelo menos uma seqüência de anticorpo da re-gião variável, a seqüência sendo selecionada da seqüência deanticorpo da região variável de cadeia pesada e a seqüênciade anticorpo da região variável de cadeia leve, de modo acriar pelo menos uma seqüência de anticorpo alterada; e(c) expressando a seqüência de anticorpo alteradacomo uma proteina.
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