NO20200470A1 - Humane monoklonale antistoffer mot programmert død 1 (pd-1) og fremgangsmåter for å behandle cancer ved anvendelse av anti-pd-1 antistoffer alene eller i kombinasjon med andre immunterapeutika - Google Patents

Humane monoklonale antistoffer mot programmert død 1 (pd-1) og fremgangsmåter for å behandle cancer ved anvendelse av anti-pd-1 antistoffer alene eller i kombinasjon med andre immunterapeutika Download PDF

Info

Publication number
NO20200470A1
NO20200470A1 NO20200470A NO20200470A NO20200470A1 NO 20200470 A1 NO20200470 A1 NO 20200470A1 NO 20200470 A NO20200470 A NO 20200470A NO 20200470 A NO20200470 A NO 20200470A NO 20200470 A1 NO20200470 A1 NO 20200470A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
antibody
variable region
chain variable
seq
amino acid
Prior art date
Application number
NO20200470A
Other languages
English (en)
Inventor
Mohan Srinivasan
Josephine M Cardarelli
Haichun Huang
Mark J Selby
Bingliang Chen
Alan Korman
Original Assignee
Ono Pharmaceutical Co
Squibb & Sons Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=37396674&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO20200470(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Publication of NO20200470A1 publication Critical patent/NO20200470A1/no
Application filed by Ono Pharmaceutical Co, Squibb & Sons Llc filed Critical Ono Pharmaceutical Co

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C07K16/2818—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily against CD28 or CD152
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/3955—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against proteinaceous materials, e.g. enzymes, hormones, lymphokines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/39533—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals
    • A61K39/39558—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum against materials from animals against tumor tissues, cells, antigens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/50—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates
    • A61K47/51—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent
    • A61K47/68—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment
    • A61K47/6835—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site
    • A61K47/6849—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient the non-active ingredient being chemically bound to the active ingredient, e.g. polymer-drug conjugates the non-active ingredient being a modifying agent the modifying agent being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. an Fc-fragment the modifying agent being an antibody or an immunoglobulin bearing at least one antigen-binding site the antibody targeting a receptor, a cell surface antigen or a cell surface determinant
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K51/00—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo
    • A61K51/02—Preparations containing radioactive substances for use in therapy or testing in vivo characterised by the carrier, i.e. characterised by the agent or material covalently linked or complexing the radioactive nucleus
    • A61K51/04—Organic compounds
    • A61K51/08—Peptides, e.g. proteins, carriers being peptides, polyamino acids, proteins
    • A61K51/10—Antibodies or immunoglobulins; Fragments thereof, the carrier being an antibody, an immunoglobulin or a fragment thereof, e.g. a camelised human single domain antibody or the Fc fragment of an antibody
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/18—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
    • C07K16/28—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
    • C07K16/2803—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants against the immunoglobulin superfamily
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IG], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/46—Hybrid immunoglobulins
    • C07K16/468—Immunoglobulins having two or more different antigen binding sites, e.g. multifunctional antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A61K2039/507—Comprising a combination of two or more separate antibodies
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/21—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin from primates, e.g. man
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/30—Immunoglobulins specific features characterized by aspects of specificity or valency
    • C07K2317/33—Crossreactivity, e.g. for species or epitope, or lack of said crossreactivity
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/52—Constant or Fc region; Isotype
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
    • C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
    • C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/73—Inducing cell death, e.g. apoptosis, necrosis or inhibition of cell proliferation
    • C07K2317/732—Antibody-dependent cellular cytotoxicity [ADCC]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/74—Inducing cell proliferation
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/75—Agonist effect on antigen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
    • C07K2317/94—Stability, e.g. half-life, pH, temperature or enzyme-resistance
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Optics & Photonics (AREA)
  • Cell Biology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
  • Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)

Description

HUMANE MONOKLONALE ANTISTOFFER MOT PROGRAMMERT DØD 1 (PD-1) OG FREMGANGSMÅTER FOR Å BEHANDLE CANCER VED ANVENDELSE AV ANTI-PD-1 ANTISTOFFER ALENE ELLER I KOMBINASJON MED ANDRE IMMUNTERAPEUTIKA
Teknisk område
Den foreliggende oppfinnelse vedrører generelt immunterapi i behandlingen av human sykdom og reduksjon av negative hendelser i denne forbindelse. Mere spesifikt vedrører den foreliggende oppfinnelse anvendelse av anti-PD-1 antistoffer og anvendelsen av kombinasjons-immunterapi som inkluderer kombinasjonen av anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer for å behandle cancer og/eller for å nedsette skadeomfanget av negative hendelser forbundet med behandling med slike antistoffer individuelt.
Bakgrunn for oppfinnelsen
Proteinet programmert død 1 (PD-1) er et inhiberende medlem av CD28 familien av reseptorer, som også inkluderer CD28, CTLA-4, ICOS og BTLA. PD-1 uttrykkes på aktiverte B celler, T-celler og myeloide celler (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr. Opin. Immunol. 14: 391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). De initiale medlemmer av familien, CD28 og ICOS, ble oppdaget ved funksjonelle effekter på økning av T-celleproliferasjon etter tilsetning av monoklonale antistoffer (Hutloff et al. (1999) Nature 397:263-266; Hansen et al. (1980) Immunogenics 10:247-260). PD-1 ble oppdaget gjennom screening for differensial ekspresjon i apototiske celler (Ishida et al. (1992) EMBO J 11:3887-95). De andre medlemmer av familien, CTLA-4 og BTLA ble oppdaget gjennom screening for differensial ekspresjon i henholdsvis cytotoksiske T lymfocytter og TH1 celler. CD28, ICOS og CTLA-4 har alle en uparet cysteinrest som tillater homodimerisering. I motsetning er PD-1 foreslått til å eksistere som en monomer som mangler den uparede cysteinresten som er karakteristisk i andre CD28 familiemedlemmer.
PD-1 genet er et 55 kDa type I transmembranprotein som er del av Ig gen superfamilien (Agata et al. (1996) Int Immunol 8:765-72). PD-1 inneholder et membran proksimalt “immunoreceptor tyrosine inhibitory motif” (ITIM) og et membran distalt tyrosinbasert switch-motiv (ITSM) (Thomas, M.L. (1995) J Exp Med 181:1953-6; Vivier, E og Daeron, M (1997) Immunol Todag 18:286-91). Skjønt strukturelt lignende til CTLA-4, mangler PD-1 MYPPPY motivet som er kritisk for B7-1 og B7-2 binding. To ligander for PD-1 er blitt identifisert, PD-L1 og PD-L2, som er blitt vist til å nedregulere T-celleaktivering ved binding til PD-1 (Freeman et al. (2000) J Exp Med 192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol 2:261-8; Carter et al. (2002) Eur J Immunol 32:634-43). Både PD-L1 og PD-L2 er B7 homologer som binder til PD-1, men binder ikke til andre CD28 familiemedlemmer. En ligand for PD-1, PD-L1, er rikelig i en rekke humane cancere (Dong et al. (2002) Nat. Med. 8:787-9). Interaksjonen mellom PD-1 og PD-L1 resulterer i en nedgang i tumorinfiltrerende lymfocytter, en nedgang i T-cellereseptormediert proliferasjon og immunevasjon ved de cancerøse cellene (Dong et al. (2003) J. Mol. Med. 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100). Immunsuppresjon kan reverseres ved å inhibere den lokale interaksjon av PD-1 med PD-L1, og effekten er additiv når interaksjonen av PD-1 med PD-L2 likeledes blokkeres (Iwai et al. (2002) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol. 170:1257-66).
PD-1 er et inhiberende medlem av CD28 familien uttrykt på aktiverte B celler, T-celler og myeloide celler (Agata et al., supra; Okazaki et al. (2002) Curr Opin Immunol 14:
391779-82; Bennett et al. (2003) J Immunol 170:711-8). Dyr med PD-1 mangel utvikler forskjellige autoimmune fenotyper som inkluderer autoimmun kardiomyopati og et lupus-lignende syndrom med artritt og nefritt (Nishimura et al. (1999) Immunity 11:141-51; Nishimura et al. (2001) Science 291:319-22). I tillegg er PD-1 blitt funnet til å spille en rolle i autoimmun encefallomyelitt, systemisk lupus erythematosus, graft-versus-host sykdom (GVHD), type I diabetes, og revmatoid artritt (Salama et al. (2003) J Exp Med 198:71-78; Prokunina og Alarcon-Riquelme (2004) Hum Mol Genet 13:R143; Nielsen et al. (2004) Lupus 13:510). I en murin B celle tumorlinje ble ITSM av PD-1 vist til å være vesentlig for å blokkere BCR-mediert Ca<2+>-fluks og tyrosinfosforylering av nedstrøms effektormolekyler (Okazaki et al. (2001) PNAS 98:13866-71).
Følgelig er midler som gjenkjenner PD-1 og fremgangsmåter for å anvende slike midler ønskelig.
Oppsummering av oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer isolerte monoklonale antistoffer, særlig humane monoklonale antistoffer, som binder til PD-1 og som utviser en rekke ønskelige egenskaper. Disse egenskaper inkluderer f.eks. høyaffinitetsbinding til humant PD-1, men mangler vesentlig kryss-reaktivitet med enten humant CD28, CTLA-4 eller ICOS. Videre er antistoffer ifølge oppfinnelsen blitt vist til å modulere immunrespons. Følgelig vedrører andre aspekter av oppfinnelsen fremgangsmåter for å modulere immunresponser ved å anvende anti-PD-1 antistoffer. Spersielt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere vekst av tumorceller in vivo ved anvendelse av anti-PD-1 antistoffer.
I ett aspekt vedrører oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff, eller en antigenbindende del derav, hvor antistoffet utviser minst en av de etterfølgende egenskaper:
(a) binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre;
(b) binder ikke vesentlig til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS; (c) øker T-celleproliferasjon i en “Mixed Lymphocyte Reaction” (MLR) analyse;
(d) øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
(e) øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse;
(f) binder til humant PD-1 og cynomolgus ape PD-1;
(g) inhiberer binding av PD-L1 og/eller PD-L2 til PD-1; (h) stimulerer antigen-spesifikke hukommelsesresponser;
(i) stimulerer antistoffresponser;
(j) inhiberer tumorcellevekst in vivo.
Antistoffet er foretrukket et humant antistoff, skjønt i alternative utførelsesformer kan antistoffet f.eks. være et murint antistoff, et kimært antistoff eller humanisert antistoff.
I mere foretrukne utførelsesformer binder antistoffet til humant PD-1 med en KD på 5 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant PD-1 med en KD på 5 x 10<-9 >M eller mindre, eller binder til humant PD-1 med en KD på mellom1 x10<-8 >M og 1 x 10<-10 >M.
I en annen utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller antigen-bindende del derav, hvor antistoffet kryss-konkurrerer for binding til PD-1 med et referanseantistoff omfattende:
(a) en human tung kjede variabel region som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7; og
(b) et lett kjede variabel region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14.
I forskjellige utførelsesformer omfatter referanseantistoffet:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8; eller referanseantistoffet omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 2; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9; eller referanseantistoffet omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 3; og
b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10; eller referanseantistoffet omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 4; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11; eller referanseantistoffet omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 5; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12; eller referanseantistoffet omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 6; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13; eller referanseantistoffet omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensene SEQ ID NO: 7; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller en antigen-bindende del derav som omfatter et tung kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VH 3-33 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1. Oppfinnelsen tilveiebringer videre et monoklonalt antistoff, eller en antigen-bindende del derav, som omfatter et tung kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VH 4-39 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1. Oppfinnelsen tilveiebringer videre et isolert monoklonalt antistoff, eller en antigen-bindende del derav som omfatter et lett kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VK L6 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1. Oppfinnelsen tilveiebringer videre et isolert monoklonalt antistoff, eller en antigenbindende del derav som omfatter et lett kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VK L15 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller en antigen-bindende del derav som omfatter:
(a) en tung kjede variabel region av et humant VH 3-33 gen; og
(b) en lett kjede variabel region av et humant VK L6 gen; hvori antistoffet spesifikt binder til PD-1.
I en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller en antigen-bindende del derav som omfatter:
(a) en tung kjede variabel region av et humant VH 4-39 gen; og
(b) en lett kjede variabel region av et humant VK L15 gen; hvori antistoffet spesifikt binder til PD-1.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller antigen-bindende del derav som omfatter:
et tung kjede variabel region som omfatter CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser, og
et lett kjede variabel region som omfatter CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser, hvor
(a) tung kjede variabel region CDR3 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35, og konservative modifikasjoner derav;
(b) lett kjede variabel region CDR3 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56, og konservative modifikasjoner derav; og
(c) antistoffet binder spesifikt til humant PD-1.
Tung kjede variabel region CDR2 sekvensen omfatter foretrukket en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28, og konservative modifikasjoner derav, og lett kjede variabel region CDR2 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvens SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49, og konservative modifikasjoner derav. Tung kjede variabel region CDR1 sekvensen omfatter foretrukket en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, og konservative modifikasjoner derav, og lett kjede variabel region CDR1 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, og konservative modifikasjoner derav.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav, som omfatter et tung kjede variabel region og et lett kjede variabel region, hvor:
(a) tung kjede variabel regionen omfatter en aminosyresekvens som er minst 80% homolog med en aminosyresekvens valgt fra gruppen bestående av SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7;
(b) lett kjede variabel regionen omfatter en aminosyresekvens som er minst 80% homolog med en aminosyresekvens valgt fra gruppen bestående av SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14; (c) antistoffet binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre; og
(d) antistoffet binder ikke vesentlig til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS.
I en foretrukket utførelsesform omfatter antistoffene i tillegg minst en av de etterfølgende egenskaper:
(a) antistoffet øker T-celleproliferasjon i en MLR analyse; (b) antistoffet øker interferon-gammaproduksjon i en MLR analyse; eller
(c) antistoffet øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse.
I tillegg eller alternativt kan antistoffet omfatte en eller flere av de andre trekk som er angitt ovenfor.
I foretrukne utførelsesformer tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller antigen-bindende del derav som omfatter;
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56;
hvor antistoffet spesifikt binder PD-1.
En foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 15;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 22;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 29;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 36;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 43; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 50.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 16;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 23;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 30;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 37;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 44; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 51.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 17;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 24;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 31;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 38
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 45; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 52.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 18;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 25;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 32;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 39;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 46; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 53.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 19;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 26;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 33;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 40;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 47; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 54.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 20;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 27;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 34;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 41;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 48; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 55.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 21;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 28;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 35;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 42;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 49; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 56.
Andre foretrukne antistoffer ifølge oppfinnelsen eller antigen-bindende deler derav omfatter:
(a) et tung kjede variabel region som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av gruppen SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7; og
(b) et lett kjede variabel region som omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av gruppen SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14;
hvor antistoffet spesifikt binder PD-1.
En foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 2; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 3; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 4; og
(b) et lett kjede variabel region som omfatter en aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 5; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 6; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13.
En annen foretrukket kombinasjon omfatter:
(a) en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 7; og
(b) en lett kjede variabel region som omfatter en aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14.
Antistoffene ifølge oppfinnelsen kan f.eks. være full-lengde antistoffer, f.eks. av en IgG1 eller IgG4 isotype. Alternativt kan antistoffene være anstistoff-fragmenter, slik som Fab eller Fab’2 fragmenter, eller enkeltkjede antistoffer.
Oppfinnelsen tilveiebringer også et immunokonjugat som omfatter et antistoff ifølge oppfinnelsen, eller antigenbindende del derav, koblet til et terapeutisk middel, slik som et cytotoksin eller en radioaktiv isotop. Oppfinnelsen tilveiebringer også et bispesifikt molekyl omfattende et antistoff, eller antigen-bindende del derav, ifølge oppfinnelsen, koblet til en andre funksjonell enhet med en forskjellig bindingsspesifisitet enn det nevnte antistoff, eller antigen-bindende del derav.
Sammensetninger omfattende et antistoff, eller antigenbindende del derav, eller immunokonjugat eller spesifikt molekyl ifølge oppfinnelsen, og en farmasøytisk aksepterbar bærer, er også tilveiebragt.
Nukleinsyremolekyler som koder for antistoffene, eller antigen-bindende deler derav, ifølge oppfinnelsen er også omfattet av oppfinnelsen, såvel som ekspresjonsvektorer omfattende slik nukleinsyrer og vertsceller omfattende slike ekspresjonsvektorer. Dessuten tilveiebringer oppfinnelsen en transgen mus som omfatter humane immunoglobulin tung og lett kjede transgener, hvor musene uttrykker et antistoff ifølge oppfinnelsen, såvel som hybridomer fremstilt fra en slik mus, hvor hybridomet produserer antistoffet ifølge oppfinnelsen.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å modulere en immunrespons i et individ som omfatter administrering til individet av antistoffet, eller antigenbindende del derav, ifølge oppfinnelsen slik at immunresponsen i individet moduleres. Antistoffet ifølge oppfinnelsen vil foretrukket forsterke, stimulere eller øke immunresponsen i individet.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere vekst av tumorceller i et individ som omfatter at det til individet administreres en terapeutisk effektiv mengde av et anti-PD-1 antistoff, eller antigen-bindende del derav. Antistoffene ifølge oppfinnelsen er foretrukket for anvendelse i fremgangsmåten skjønt andre anti-PD-1 antistoffer i stedet kan anvendes (eller i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen). Et kimært, humanisert eller fullstendig humant anti-PD-1 antistoff kan f.eks. anvendes i fremgangsmåten for å inhibere tumorvekst.
I et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle en infeksjonssykdom i et individ som omfatter at det til individet administreres en terapeutisk effektiv mengde av et anti-PD-1 antistoff, eller antigenbindende del derav. Antistoffene ifølge oppfinnelsen er foretrukket for anvendelse i fremgangsmåten skjønt andre anti-PD-1 antistoffer kan anvendes i stedet (eller i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen). Et kimært, humanisert eller fullstendig humant anti-PD-1 antistoff kan f.eks. anvendes i fremgangsmåten for å behandle en infeksjonssykdom.
Videre tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å forsterke en immunrespons mot et antigen i et individ som omfatter at det til individet administreres: (i) antigenet; og (ii) et anti-PD-1 antistoff, eller antigen-bindende del derav, slik at en immunrespons mot antigenet i individet forsterkes. Antigenet kan f.eks. være et humant gen, et viralt antigen, et bakterielt antigen eller et antigen fra et patogen. Antigenet ifølge oppfinnelsen er foretrukket for anvendelse i fremgangsmåten skjønt andre anti-PD-1 antistoffer kan anvendes i stedet (eller i kombinasjon med et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen). Et kimært, humanisert eller fullstendig humant anti-PD-1 antistoff kan f.eks. anvendes i fremgangsmåten for å forsterke en immunrespons mot et antigen i et individ.
Oppfinnelsen tilveiebringer også fremgangsmåter for å fremstille “andre generasjon” anti-PD-1 antistoffer basert på sekvensene til anti-PD-1 antistoffene tilveiebragt heri.
Oppfinnelsen tilveiebringer f.eks. en fremgangsmåte for å fremstille et anti-PD-1 antistoff som omfatter:
(a) å tilveiebringe: (i) et tung kjede variabel region antistoffsekvens omfattende en CDR1 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, og/eller en CDR2 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28; og/eller en CDR3 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35; eller (ii) en lett kjede variabel region antistoffsekvens som omfatter en CDR1 sekvens som består av gruppen SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, og/eller en CDR2 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49, og/eller en CDR3 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56;
(b) endre minst en aminosyrerest innen minst en variabel region antistoffsekvens hvor nevnte sekvens er valgt fra tung kjede variabel region antistoffsekvensen og lett kjede variabel region antistoffsekvensen for å danne minst en endret antistoffsekvens: og
(c) uttrykke den endrede antistoffsekvens som et protein.
Andre trekk og fordeler med den foreliggende oppfinnelse vil klart fremgå fra den etterfølgende detaljerte beskrivelse og eksempler som ikke bør betraktes som begrensende. Innholdet i alle referanser, GenBank deponeringer, patenter og publiserte patentsøknader som angitt i denne søknad er uttrykt heri ved referanse.
Kort beskrivelse av tegningene
Figur 1A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 57) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 1) av tung kjede variabel regionen av det 17D8 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 15), CDR2 (SEQ ID NO: 22) og CDR3 (SEQ ID NO: 29) regionene er skissert og V, D og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 1B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 64) og aminosyresekvensene (SEQ ID NO: 8) av lett kjede variabel regionen av det 17D8 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 36), CDR2 (SEQ ID NO: 43) og CDR3 (SEQ ID NO: 50) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 2A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 58) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 2) av tung kjede variabel regionen av det 2D3 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 16), CDR2 (SEQ ID NO: 23) og CDR3 (SEQ ID NO: 30) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 2B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 65) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 9) av lett kjede variabel regionen av det 2D3 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 37), CDR2 (SEQ ID NO: 44) og CDR3 (SEQ ID NO: 51) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 3A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 59) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 3) av tung kjede variabel regionen av det 4H1 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 17), CDR2 (SEQ ID NO: 24) og CDR3 (SEQ ID NO: 31) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 3B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 66) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 10) av lett kjede variabel regionen av det 4H1 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 38), CDR2 (SEQ ID NO: 45) og CDR3 (SEQ ID NO: 52) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 4A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 60) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 4) av tung kjede variabel regionen av det 5C4 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 18), CDR2 (SEQ ID NO: 25) og CDR3 (SEQ ID NO: 32) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 4B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 67) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 11) for lett kjede variabel regionen av det 5C4 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 39), CDR2 (SEQ ID NO: 46) og CDR3 (SEQ ID NO: 53) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 5A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 61) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 5) av tung kjede variabel regionen av det 4A11 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 19), CDR2 (SEQ ID NO: 26) og CDR3 (SEQ ID NO: 33) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 5B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 68) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 12) av lett kjede variabel regionen av det 4A11 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 40), CDR2 (SEQ ID NO: 47) og CDR3 (SEQ ID NO: 54) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 6A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 62) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 6) av tung kjede variabel regionen av det 7D3 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 20), CDR2 (SEQ ID NO: 27) og CDR3 (SEQ ID NO: 34) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 6B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 69) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 13) av lett kjede variabel regionen av det 7D3 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 41), CDR2 (SEQ ID NO: 48) og CDR3 (SEQ ID NO: 55) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 7A viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 63) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 7) av tung kjede variabel regionen av det 5F4 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 21), CDR2 (SEQ ID NO: 28) og CDR3 (SEQ ID NO: 35) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 7B viser nukleotidsekvensen (SEQ ID NO: 70) og aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 14) av lett kjede variabel regionen av det 5F4 humane monoklonale antistoffet. CDR1 (SEQ ID NO: 42), CDR2 (SEQ ID NO: 49) og CDR3 (SEQ ID NO: 56) regionene er skissert og V og J kimlinje avstamningene er indikert.
Figur 8 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av tung kjede variabel regionen av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 og 7D3 med den humane kimlinje VH 3-33 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 71).
Figur 9 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av lett kjede variabel regionen av 17D8, 2D3 og 7D3 med den humane kimlinje Vk L6 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 73).
Figur 10 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av lett kjede variabel regionen av 4H1 og 5C4 med den humane kimlinje Vk L6 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 73).
Figur 11 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av tung kjede variabel regionen av 4A11 og 5F4 med den humane kimlinje VH 4-39 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 72).
Figur 12 viser oppstillingen av aminosyresekvensen av lett kjede variabel regionen av 4A11 og 5F4 med den humane kimlinje Vk L15 aminosyresekvensen (SEQ ID NO: 74).
Figurer 13A-13B viser resultatene av flowcytometriforsøk som viser at de humane monoklonale antistoffene 5C4 og 4H1, rettet mot humant PD-1, binder celleoverflaten av CHO celler transfektert med full-lengde humant PD-1. Figur 13A viser flowcytometri-plottet for 5C4. Figur 13B viser flowcytometri-plottet for 4H1. Den tynne linjen representerer bindingen til CHO celler og den tykke linjen representerer bindingen til CHO hPD-1 celler.
Figur 14 viser et diagram som viser at de humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, og 4A11, rettet mot humant PD-1, binder spesifikt til PD-1, og ikke til andre medlemmer av CD28 familien.
Figurer 15A-15C viser resultatene av flowcytometriforsøk som viser at de humane monoklonale antistoffene 4H1 og 5C4, rettet mot humant PD-1, binder til PD-1 på celleoverflaten. Figur 15A viser binding til aktiverte humane T-celler. Figur 15B viser bindingen til cynomolgus ape T-celler. Figur 15C viser bindingen til CHO transfekterte celler som uttrykker PD-1.
Figurer 16A-16C viser resultatene fra forsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 fremmer T-celleproliferasjon, IFN-gammasekresjon og IL-2 sekresjon i en blandet lymfocyttreaksjonsanalyse. Figur 16A er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig T-celleproliferasjon; Figur 16B er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig IFN-gamma sekresjon; Figur 16C er et stolpediagram dom viser konsentrasjonsavhengig IL-2 sekresjon.
Figurer 17A-17B viser resultatene av flowcytometriforsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 blokkerer bindingen av PD-L1 og PD-L2 til CHO transfekterte celler som uttrykker PD-1. Figur 17A er en kurve som viser inhibering av PD-L1; Figur 17B er en kurve som viser inhibering av binding av PD-L2.
Figur 18 viser resultatene av flowcytometriforsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 ikke fremmer T-celleapoptose.
Figur 19 viser resultatene fra forsøk som viser at anti-PD-HuMabs har en konsentrasjonsavhengig effekt på IFN-gammasekresjon ved PBMC’er fra CMV-positive donorer når PBMC’er ble stimulert med et CMV lysat og anti-PD-1.
Figur 20 viser resultatene av tumorvekstforsøk i et musemodellsystem som viser at behandling in vivo av musetumorer med anti-PD-1 antistoffer inhiberer veksten av tumorer.
Figurer 21A til 21D viser tumorvolum over tid i individuelle mus som ble implantert med MC38 kolontumorceller (PD-L1<–>) og behandlet på den samme dag med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG (kontroll), (B) anti-CTLA-4 antistoff, (C) anti-PD-1 antistoff, og (D) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff. Musene mottok deretter antistoffbehandlinger på dager 3, 6 og 10 som beskrevet i eksempel 13 og tumorvolum ble målt over 60 dager.
Figur 22 viser gjennomsnittlig tumorvolum hos musene vist i figur 21.
Figur 23 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 21.
Figurer 24A til 24D viser tumorvolumet over tid i individuelle mus som ble implantert med MC38 kolontumorceller (PD-L1<– >) og en uke senere behandlet med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG (kontroll), (B) anti-CTLA-4 antistoff, (C) anti-PD-1 antistoff og (D) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff. Tumorvolumet på den første behandlingsdagen var omtrent 315 mm<3>. Musene mottok deretter antistoffbehandlinger på dager 3, 6 og 10 som beskrevet i eksempel 14.
Figur 25 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 24.
Figur 26 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 24.
Figur 27 viser gjennomsnittlig tumorvolum over tid i individuelle mus som ble implantert med MC38 kolon tumorceller (PD-L1<–>) (dag -7) og deretter behandlet på dager 0, 3, 6 og 10 etter implantasjon (som beskrevet i eksempel 15) med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG som en kontroll (20 mg/kg, X20) (B) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og mus IgG (10 mg/kg) (P10X10), (C) anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg) og mus IgG (10 mg/kg) (C10X10), (D) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg hver) (C10P10), (E) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg hver) (C3P3), og (F) anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff (1 mg/kg hver) (C1P1). To grupper av mus ble behandlet med hvert antistoff påfølgende som følger: (G) anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg, dag 0), anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg, dag 3), anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg, dag 6), og anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg, dag 10) (C10C10P10P10); og (H) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg, dag 0), anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg, dag 3), anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg, dag 6), og anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg, dag 10) (10 mg/kg, dag 10) (P10P10C10C10).
Figur 28 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 27.
Figur 29 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 27.
Figurer 30A til 30F viser tumorvolumet over tid i individuelle mus som ble implantert med SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) og som en dag senere ble behandlet med en av de etterfølgende terapier: (A) PBS (vehikkelkontroll), (B) mus IgG (antistoffkontroll, 10 mg/kg), (C) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg), (D) anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg), (E) anti-CTLA-4 antistoff (0,2 mg/kg), and (F) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (0,2 mg/kg). Musene mottok påfølgende antistoffbehandlinger på dager 4, 7 og 11 som beskrevet i eksempel 16 og tumorvolum ble målt over 41 dager.
Figur 32 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 29.
Figur 31 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 29.
Figurer 33A til 33J viser tumorvolumet over tid i individuelle mus som ble implantert med SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) og deretter behandlet på dager 7, 10, 13 og 17 etter implantasjon (som beskrevet i eksempel 17) med en av de etterfølgende terapier: (A) PBS (vehikkelkontroll), (B) mus IgG (antistoffkontroll, 10 mg/kg), (C) anti-CTLA-4 antistoff (0,25 mg/kg), (D) anti-CTLA-4 antistoff (0,5 mg/kg), (E) anti-CTLA-4 antistoff (5 mg/kg), (F) anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg), (G) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg), (H) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (0,25 mg/kg), (I) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (0,5 mg/kg), og (F) anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (0,5 mg/kg). Tumorvolumet på den første dag av behandlingen var omtrent 110 mm<3>.
Figur 34 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 33.
Figur 35 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 33.
Figurer 36A og 36B viser tumorvolumet over tid i indivuelle mus som ble implantert med SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) og deretter behandlet på dager 10, 13, 16 og 19 etter implantasjon (som beskrevet i eksempel 17) med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG (antistoffkontroll, 10 mg/kg) eller (B) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) og anti-CTLA-4 antistoff (1 mg/kg). Tumorvolumet på den første dag av behandlingen var omtrent 250 mm<3>.
Figur 37 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 36.
Figur 38 viser median tumorvolumet for musene vist i figur 36.
Figur 39 viser gjennomsnittlig og median prosent tumorinhibering beregnet fra tumorvolumene vist i figurer 33 og 36.
Figurer 40A til 40D viser tumorvolumet i BALB/c mus som var implantert subkutant med RENCA renale adenokarsinomceller (PD-L1<+>) (Murphy and Hrushesky (1973) J. Nat’l. Cancer Res. 50:1013-1025) (dag -12) og deretter behandlet intraperitonealt på dager 0, 3, 6 og 9 etter implantasjon med en av de etterfølgende terapier: (A) mus IgG (antistofkontroll, 20 mg/kg), (B) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg), (C) anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg), og (D) anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) i kombinasjon med anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg).
Tumorvolumet på den første dag av behandlingen var omtrent 115 mm<3>.
Figur 41 viser at binding av mus PD-L2-Fc fusjonsprotein til mus PD-1 (mPD-1) er blokkert ved anti-mPD-1 antistoff 4H2 på en doseavhengig måte. Bindingen detekteres ved å måle fluorescens av FITC-merket esel-anti-rotte IgG ved ELISA. Desto større MFI (gjennomsnittlig fluorescensintensitet), desto større binding.
Figur 42 viser bindingskurver av anti-mPD-1 antistoffer til immobilisert mPD-1-Fc fusjonsprotein ved ELISA.
Figur 43 viser bindingskurven for rotte anti-mPD-1 antistoff 4H2.B3 til mPD-1-uttrykkende CHO celler. Binding ble detektert med esel-anti-rotte IgG, FITC konjugert og målt ved FACS (MFI).
Figur 44 viser bindingskurven for mPD-L1-hFc fusjonsprotein til mPD-1-uttrykkende CHO celler i nærvær av økende konsentrasjon av anti-mPD-1 antistoff 4H2.B3. Binding ble detektert med geit–anti–human IgG, FITC konjugert og målt ved FACS (MFI).
Figur 45 viser bindingskurver for rotte anti-mPD-1 antistoff 4H2.B3 til mPD-1-uttrykkende CHO celler sammenlignet med kimært rotte:mus anti-mPD-1 antistoff 4H2.
Figur 46 viser bindingskurvene for mPD-L1-hFc fusjonsprotein til mPD-1-uttrykkende CHO celler i nærvær av økende konsentrasjon av enten rotte anti-mPD-1 antistoff 4H2.B3 eller kimært rotte:mus anti-mPD-1 antistoff 4H2.
Figur 47 viser gjennomsnittlig tumorvolum av tumorfrie mus som på forhånd er behandlet med anti-PD1 antistoff og reeksponert med SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>). Også vist er gjennomsnittlig tumorvolum av “naïve” mus (kontroll, ikke tidligere eksponert eller behandlet) implantert med SA1/N fibrosarkomceller.
Figur 48 viser tumorvolumet over tid i individuelle mus som overlevde tumorfrie etter implantasjon av MC38 kolontumorceller (PD-L1<–>) og behandling med anti-PD1 antistoff eller en kombinasjon av anti-PD1 antistoff med anti-CTLA-4 antistoff, re-eksponert med 10x mere MC38 kolontumorceller enn den intiale behandling. Også vist er det gjennomsnittlige tumorvolum for ”naïve” mus (kontroll, ikke tidligere eksponert eller behandlet) implantert med MC38 kolontumorceller
Figur 49 viser gjennomsnittlig tumorvolum for musene vist i figur 48.
Figur 50 viser gjennomsnittlig tumorvolum over tid i individuelle mus som ble implantert med CT26 kolontumorceller.
Figurer 51A-B viser resultatene fra forsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 fremmer T-celleproliferasjon og IFN-gammasekresjon i kulturer inneholdende T regulerende celler. Figur 50A er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig T-celleproliferasjon ved å anvende HuMAb 5C4; Figur 50B er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig IFN-gammasekresjon ved anvendelse av HuMAb 5C4.
Figurer 52A-B viser resultatene fra forsøk som viser at humane monoklonale antistoffer mot humant PD-1 fremmer T-celleproliferasjon og IFN-gammasekresjon i kulturer inneholdende aktiverte T-celler. Figur 51A er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig T-celleproliferasjon ved å anvende HuMAb 5C4; Figur 51B er et stolpediagram som viser konsentrasjonsavhengig IFN-gammasekresjon ved anvendelse av HuMAb 5C4.
Figur 53 viser resultatene av en antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) analyse som viser at humane monoklonale anti-PD-1 antistoffer dreper humane aktiverte T-celler på en ADCC konsentrasjonsavhengig måte i forhold til Fc regionen av anti-PD-1 antistoffet.
Figur 54 viser resultatene fra en komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) analyse som viser at humane monoklonale anti-PD-1 antistoffer ikke dreper humane aktiverte T-celler på en CDC konsentrasjonsavhengig måte.
Særlig utførelse av den foreliggende oppfinnelse
I ett aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse isolerte monoklonale antistoffer, særlig humane monoklonale antistoffer, som binder spesifikt til PD-1. I visse utførelsesformer utviser antistoffene ifølge oppfinnelsen en eller flere ønskelige funksjonelle egenskaper, slik som høy affinitetsbinding til PD-1, mangel på kryssreaktivitet til andre CD28 familiemedlemmer, evnen til å stimulere T-celleproliferasjon, IFN- γ og/eller IL-2 sekresjon i blandede lymfocytt reaksjoner, evnen til å inhibere binding av en eller flere PD-1 ligander (f.eks. PD-L1 og/eller PD-L2), evnen til å kryssreagere med cynomolgus ape PD-1, evnen til å stimulere antigen-spesifikke minneresponser, evnen til å stimulere antistoffresponser og/eller evnen til å inhibere vekst av tumorceller in vivo. I tillegg eller alternativt er antistoffene ifølge oppfinnelsen avledet fra spesielt tung og lett kjede kimlinje sekvenser og/eller omfatter spesielt strukturelle trekk slik som CDR regioner som omfatter spesielle aminosyresekvenser. I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen den kombinerte bruk av monoklonale antistoffer som spesifikt binder til PD-1 og monoklonale antistoffer som spesifikt binder til CTLA-4.
Oppfinnelsen tilveiebringer f.eks. isolerte antistoffer, fremgangsmåter for å fremstille slike antistoffer, immunkonjugater og bispesifikke molekyler som omfatter slike antistoffer og farmasøytiske sammensetninger som inneholder antistoffene, immunkonjugatene eller bispesifikke molekyler ifølge oppfinnelsen.
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen fremgangsmåter for å inhibere vekst av tumorceller i et individ ved anvendelse av anti-PD-1 antistoffer. Som demonstrert heri er anti-PD-1 antistoffer i stand til å inhibere tumorcellevekst in vivo. Oppfinnelsen vedrører også fremgangsmåter for å anvende antistoffene for å modifisere en immunrespons, såvel som for å behandle sykdommer slik som cancer eller infeksjonssykdom, eller for å stimulere en beskyttende immunrespons eller for å stimulere antigenspesifikke immunresponser (f.eks. ved koadministrering av anti-PD-1 med et antigen av interesse).
For at den foreliggende oppfinnelse skal bli lettere forstått, skal bestemte betegnelser først defineres. Ytterligere definisjoner er angitt gjennom den detaljerte
beskrivelsen.
Betegnelsen “Programmert død 1,” “Programmert celledød 1,” “Protein PD-1,” “PD-1,” PD1,” “PDCD1,” “hPD-1” og “hPD-I” anvendes om hverandre og inkluderer varianter, isoformer, spesiehomologer av humant PD-1, og analoger med minst en felles epitop med PD-1. Den fullstendige PD-1 sekvensen kan man finne under GenBank deponeringsnr. U64863.
Betegnelsene “cytotoksisk T lymfocytt-assosiert antigen-4,” “CTLA-4,” “CTLA4,” “CTLA-4 antigen” og “CD152” (se f.eks., Murata, Am. J. Pathol. (1999) 155:453-460) anvendes om hverandre og inkluderer varianter, isoformer, specieshomologer av humant CTLA-4, og analoger med minst en felles epitop med CTLA-4 (se f.eks. Balzano (1992) Int. J. Cancer Suppl. 7:28-32). Den fullstendige CTLA-4 nukleinsyresekvensen finner man under GenBank deponeringsnr. L15006.
Betegnelsen “immunrespons” refererer til virkningen av f.eks. lymfocytter, antigenpresenterende celler fagocytiske celler, granulocytter og oppløselige makrofager produsert ved hjelp av de ovennevnte celler eller leveren (inkluderende antistoffer, cytokiner og komplement) som resulterer i selektiv skade på, destruksjon av eller eliminering fra menneskekroppen av innvaderende patogener, celler eller vev infisert med patogener, cancerceller, eller, i tilfeller av autoimmunitet eller patologisk inflammasjon, normale humane celler eller vev.
Et ”signaltransduksjonsspor“ refererer til den biokjemiske sammenheng mellom en rekke signaltransduksjonsmolekyler som spiller en rolle i transmisjonen av et signal fra en del av en celle til en annen del av en celle. Som anvendt heri inkluderer betegnelsen “celleoverflatereseptor” f.eks. molekyler og komplekser av molekyler i stand til å motta et signal og transmisjonen av et slikt signal over plasmamembranen til en celle. Et eksempel på en “celleoverflatereseptor” ifølge oppfinnelsen er PD-1 reseptoren.
Betegnelsen “antistoff” som omtalt heri inkluderer hele antistoffer og et hvilket som helst antigen-bindende fragment (dvs. “antigen-bindende del”) eller enkeltkjeder derav. Et "antistoff" refererer til et glykoprotein som omfatter minst to tunge (H) kjeder og to lette (L) kjeder som er interforbundet ved hjelp av disulfidbindinger, eller en antigenbindende del derav. Hver tunge kjede omfatter et tung kjede variabel region (forkortet heri som VH) og en tung kjede konstant region. Tung kjede konstant regionen omfatter tre domener, CH1, CH2 og CH3. Hver lette kjede omfatter et lett kjede variabel region (forkortet heri som VL) og en lett kjede konstant region. Lett kjede konstant regionen omfatter ett domene, CL. VH og VL regionene kan videre sub-oppdeles i regioner med hypervariabilitet, betegnet hypervariable områder (“complementary determining regions” (CDR)), avbrutt med regioner som er mer konservert, betegnet rammeregioner (FR). Hver VH og VL består av tre CDR’er og fire FR’er, ordnet fra amino-terminus til karboksy-terminus i følgende rekkefølge: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. De variable regionene av de tunge og lette kjeder inneholder et bindingsdomene som interagerer med et antigen. De konstante regionene av antistoffene kan mediere bindingen av immunglobulinet til vertsvev eller faktorer, som inkluderer forskjellige celler i immunsystemet (f.eks. effektorceller) og den første komponenten (Clq) av det klassiske komplementsystemet.
Betegnelsen "antigen-bindende del" for et antistoff (eller simpelthen “antistoffdel”), som anvendt heri, refererer til ett eller flere fragmenter av et antistoff som bibeholder evnen til spesifikt å binde til et antigen (f.eks. PD-1). Det er blitt vist at den antigen-bindende funksjon til et antistoff kan gjennomføres ved fragmenter av et full-lengde antistoff. Eksempler på bindingsfragmenter som omfattes av betegnelsen “antigen-bindende del” av et antistoff inkluderer (i) et Fab fragment, et monovalent fragment bestående av VL, VH, CL og CH1 domener; (ii) et F(ab')2 fragment, et bivalent fragment omfattende to Fab fragmenter koblet ved hjelp av disulfidbro i hengselregionen ; (iii) et Fd fragment bestående av VH og CH1 domener; (iv) et Fv fragment bestående av VL og VH domenene av en enkelt arm av et antistoff; (v) et dAb fragment (Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), som består av et VH domene; og (vi) et isolert hypervariabelt område (CDR). Videre, skjønt de to domenene av Fv fragmentet, VL og VH, er kodet for av separate gener, kan de forenes ved anvendelse av rekombinante metoder ved hjelp av en syntetisk linker som gjør det mulig å fremstille dem som en enkelt proteinkjede hvori VL og VH regionene parer for å danne monovalente molekyler (kjent som enkeltkjede Fv (scFv); se f.eks. Bird et al. (1988) Science 242:423-426; og Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883).
Slike enkeltkjede antistoffer skal også være omfattet av betegnelsen “antigen-bindende del” av et antistoff. Disse antistofffragmenter oppnås ved å anvende konvensjonelle teknikker som er kjent av de fagkyndige på området, og fragmentene screenes for anvendbarhet på samme måte som intakte antistoffer.
Et “isolert antistoff” som anvendt heri skal referere til et antistoff som er i alt vesentlig fritt for andre antistoffer med forskjellige antigene spesifisiteter (f.eks. et isolert antistoff som spesifikt binder PD-1 er i alt vesentlig fri for antistoffer som spesifikt binder antigener annet enn PD-1). Et isolert antistoff som spesifikt binder PD-1 kan imidlertid ha kryssreaktivitet til andre antigener slik som PD-1 molekyler fra andre arter. Dessuten kan et isolert antistoff være i alt vesentlig fritt for annet cellulært materiale og/eller kjemikalier.
Betegnelsen "monoklonalt antistoff" eller "monoklonal antistoffsammensetning" som anvendt heri refererer til et preparat av antistoffmolekyler av enkelt molekylær sammensetning. En monoklonal antistoffsammensetning utviser en enkelt bindingsspesifisitet og en affinitet for en spesiell epitop.
Betegnelsen "humant antistoff", som anvendt heri, skal inkludere antistoffer med variable regioner hvori både rammeregioner og CDR regioner er avledet fra humane kimlinje immunoglobulinsekvenser. Videre, dersom antistoffet inneholder en konstant region, er den konstante regionen også avledet fra humane kimlinje immunoglobulinsekvenser. De humane antistoffene ifølge oppfinnelsen kan inkludere aminosyrerester som ikke er kodet for av humane kimlinje immunoglobulinsekvenser (f.eks. mutasjoner introdusert ved random eller sete-spesifikk mutagenese in vitro eller ved somatisk mutasjon in vivo). Betegnelsen “humant antistoff”, som anvendt heri, skal imidletid ikke inkludere antistoffer hvori CDR sekvenser avledet fra kimlinje til en annen pattedyrart, slik som en mus, er blitt podet på humane rammesekvenser.
Betegnelsen “humant monoklonalt antistoff” refererer til antistoffer som utviser en enkelt bindingsspesifisitet som har variable regioner hvori både ramme- og CDR regionene er avledet fra humane kimlinje immunoglobulinsekvenser. I en utførelsesform er de humane monoklonale antistoffene fremstilt ved hjelp av et hybridom som inkluderer en B celle oppnådd fra et transgent ikke-humant dyr f.eks. en transgen mus, som har et genom omfattende et human tung kjede transgen og et lett kjede transgen fusjonert til en immortalisert celle.
Betegnelsen "rekombinant humant antistoff", som anvendt heri, inkluderer alle humane antistoffer som er fremstilt, uttrykt, dannet eller isolert ved rekombinante midler, slik som (a) antistoffer isolert fra et dyr (f.eks. en mus) som er transgent eller transkromosomalt for humane immunoglobulingener eller et hybridom fremstilt derfra (beskrevet ytterligere nedenfor), (b) antistoffer isolert fra en vertscelle transformert til å uttrykke det humane antistoff, f.eks. fra et transfektom, (c) antistoffer isolert fra et rekombinant, kombinatorisk humant antistoffbibliotek, og (d) antistoffer fremstilt, uttrykt, dannet eller isolert ved hvilke som helst andre midler som involverer spleising av humane immunoglobulinsekvenser til andre DNA sekvenser. Slike rekombinante humane antistoffer har variable regioner hvori ramme- og CDR regionene er avledet fra humane kimlinje immunoglobulinsekvenser. I bestemte utførelsesformer kan imidlertid slike rekombinante humane antistoffer underkastes in vitro mutagenese (eller, når et dyr som er transgent for humane Ig sekvenser anvendes, in vivo somatisk mutagenese) og således er aminosyresekvensen av VH og VL regionene av de rekombinante antistoffer sekvenser som, mens avledet fra og relatert til humane kimlinje VH og VL sekvenser, kan da ikke eksistere naturlig innenfor det humane antistoff kimlinje repertoaret in vivo.
Som anvendt heri refererer “isotype” til antistoffklassen (f.eks. IgM og IgG1) som er kodet for av tung kjede konstant region genene.
Betegnelsen “et antistoff som gjenkjenner et antigen” og “et antistoff som er spesifikt for et antigen” anvendes heri om hverandre med betegnelsen “et antistoff som binder spesifikt til et antigen”.
Betegnelsen “humane antistoffderivater” refererer til en hvilken som helst modifisert form av det humane antistoff, f.eks. et konjugat av antistoffet og annet middel eller antistoff.
Betegnelsen “humanisert antistoff” skal referere til antistoffer hvori CDR sekvenser avledet fra kimlinje til en annen pattedyrart, slik som en mus, er blitt podet på humane rammesekvenser. Ytterligere rammeregionmodifikasjoner kan gjennomføres innenfor de humane rammesekvensene.
Betegnelsen “kimært antistoff” skal referere til antistoffer hvori variabel region sekvensene er avledet fra en art og konstant region sekvensene er avledet fra en annen art, slik som et antistoff hvori variabel region sekvensene er avledet fra et museantistoff og konstant region sekvensene avledet fra et humant antistoff.
Som anvendt heri skal et antistoff som “spesifikt binder til humant PD-1” referere til et antistoff som binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre, mere foretrukket 5 x 10<-8 >M eller mindre, mere foretrukket 1 x 10<-8 >M eller mindre, mere foretrukket 5 x 10<-9 >M eller mindre.
Betegnelsen "Kassoc" eller “Ka”, som anvendt heri skal referere til assosiasjonsgraden av en spesiell antistoffantigen interaksjon, mens betegnelsen "Kdis" eller “Kd,” som anvendt heri skal referere til disassosiasjonsgraden av en spesiell antistoff-antigen interaksjon. Betegnelsen “KD”, som anvendt heri, skal referere til disassosiasjonskonstanten, som er oppnådd fra forholdet Kd til Ka (dvs. Kd/Ka) og er uttrykt som en molar konsentrasjon (M). KD verdier for antistoffer kan bestemmes ved å anvende en metode som er vel kjent innen teknikken. En foretrukket metode for å bestemme KD for et antistoff er ved å anvende overflateplasmonresonans, foretrukket ved å anvende et biosensorsystem slik som et Biacore system.
Som anvendt heri refererer betegnelsen “høy affinitet” for et IgG antistoff til et antistoff med KD på 10<-8 >M eller mindre, mere foretrukket 10<-9 >M eller mindre og enda mere foretrukket 10<-10 >M eller mindre for et målantigen. “Høyaffinitetsbinding” kan imidlertid variere for andre antistoff isotyper. “Høyaffinitetsbinding” for en IgM isotype refererer f.eks. til et antistoff med en KD på 10<-7 >M eller mindre, mere foretrukket 10<-8 >M eller mindre, enda mere foretrukket 10<-9 >M eller mindre.
Betegnelsen “behandling” eller “terapi” refererer til administrering av et aktivt middel med det formål å helbrede, lege, lette, lindre, endre, kurere, forandre, forbedre eller påvirke en tilstand (f.eks. en sykdom), tilstandssymptomer, eller for å forhindre eller utsette inntreden av symptomene, komplikasjoner, biokjemiske indikasjoner på en sykdom eller på annen måte stanse eller inhibere ytterligere utvikling av sykdommen, tilstanden, eller lidelsen på en statistisk signifikant måte.
En negativ hendelse “adverse event” (AE) som anvendt heri er et hvilket som helst ugunstig og generelt utilsiktet, eller til og med uønsket, tegn (som inkluderer et unormalt laboratoriefunn), symptom, eller sykdom assosiert med bruk av en medisinsk behandling. En negativ hendelse kan f.eks. være forbundet med aktivering av immunsystemet eller ekspansjon av immunsystemceller (f.eks. T-celler) som svar på en behandling. En medisinsk behandling kan ha en eller flere assosierte AE’er og hver AE kan ha samme eller ulik grad av alvorlighet. Henvisning til metoder i stand til å “endre negative hendelser” betyr et behandlingsregime som nedsetter forekomsten og/eller alvorligheten av en eller flere AE’er assosiert med bruk av et forskjellig behandlingsregime.
Som anvendt heri refererer “hyperproliferativ sykdom” til tilstander hvor cellevekst er økt over normale nivåer.
Hyperproliferative sykdommer eller lidelser inkluderer f.eks. maligne sykdommer (f.eks. øsofagial cancer, koloncancer, biliær cancer) og ikke-maligne sykdommer (f.eks. aterosklerose, benign hyperplasi, benign prostatahypertrofi).
Som anvendt heri betyr “subterapeutisk dose” en dose av en terapeutisk forbindelse (f.eks. en dose av et antistoff) som er lavere enn den vanlige eller typiske dosen av den terapeutiske forbindelsen når administrert alene for behandling av en hyperproliferativ sykdom (f.eks. cancer). En subterapeutisk dose av CTLA-4 antistoff er f.eks. en enkeltdose av antistoffet som er minst omtrent 3 mg/kg, dvs. den kjente dosen av anti-CTLA-4 antistoff.
Anvendelse av alternativet (f.eks. “eller”) bør forstås til å bety enten en, begge eller en hvilken som helst kombinasjon av alternativene. Som anvendt heri skal den ubestemte artikkelen “en/ei/et” forstås til å referere til “en eller flere” av en hvilken som helst angitt eller nevnt komponent.
Som anvendt heri betyr “omtrent” eller “bestående i alt vesentlig av” innenfor en akseptabel feilgrense for den spesielle verdi som bestemt av en fagkyndig på området, som delvis vil avhenge av hvordan verdien måles eller bestemmes, dvs. begrensningene i målesystemet.
“Omtrent” eller “bestå i alt vesentlig av” kan f.eks. bety innenfor 1 eller mere enn 1 standardavvik per kjent praksis.
Alternativt kan “omtrent” eller “bestå i alt vesentlig av” bety et område opptil 20%. Videre, særlig med hensyn til biologiske systemer eller prosesser kan betegnelsene bety opptil en størrelsesorden eller opptil 5-ganger av en verdi. Når spesielle verdier er tilveiebragt i søknaden og kravene, og dersom annet ikke er angitt, bør betydningen for “omtrent” eller “bestå i alt vesentlig av” antas å være innenfor en godtagbar feilgrense for den spesielle verdien.
Som beskrevet heri skal et hvilket som helst konsentrasjonsområde, prosentområde, forholdsområde eller heltallområde forstås til å inkludere verdien av et hvilket som helst heltall innenfor det angitte området og, når passende, fraksjon derav (slik som en tidel og en hundredel av heltallet), dersom annet ikke er indikert.
Som anvendt heri inkluderer betegnelsen “individ” et hvilket som helst humant dyr eller ikke-humant dyr. Betegnelsen “ikke-humant dyr” inkluderer alle vertebrater, f.eks. pattedyr og ikke-pattedyr, slik som ikke-humane primater, sauer, hunder, katter, hester, kyr, høner, amfibier, reptiler, osv.
Unntatt når spesifikt angitt, blir betegnelsen “pasient” eller “individ” anvendt om hverandre.
Forskjellige aspekter av oppfinnelsen er beskrevet mere detaljert i de etterfølgende underavsnitt.
Anti-PD-1 Antistoffer
Antistoffene ifølge oppfinnelsen er kjennetegnet ved spesielle funksjonelle trekk eller egenskaper hos antistoffene. Antistoffene binder f.eks. spesifikt til PD-1 (f.eks. binder til humant PD-1 og kan kryssreagere med PD-1 fra andre arter, slik som cynomolgus ape). Et antistoff ifølge oppfinnelsen binder foretrukket til PD-1 med høy affinitet, f.eks. med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre. Anti-PD-1 antistoffene ifølge oppfinnelsen utviser foretrukket en eller flere av de etterfølgende egenskaper:
(a) binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre;
(b) binder i alt vesentlig ikke til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS;
(c) øker T-celleproliferasjon i en “Mixed Lymphocyte Reaction” (MLR) analyse;
(d) øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
(e) øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse;
(f) binder til humant PD-1 og cynomolgus ape PD-1;
(g) inhiberer bindingen av PD-L1 og/eller PD-L2 til PD-1; (h) stimulerer antigenspesifikke minneresponser;
(i) stimulerer antistoffresponser;
(j) inhiberer tumorcellevekst in vivo.
Antistoffet binder foretrukket til humant PD-1 med en KD på 5 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant PD-1 med en KD på 5 x 10<-9 >M eller mindre, eller binder til humant PD-1 med en KD på mellom 1 x 10<-8 >M og 1 x 10<-10 >M eller mindre.
Et antistoff ifølge oppfinnelsen kan utvise en hvilken helst kombinasjon av de ovenfor angitte trekk slik som to, tre, fire, fem eller flere av de ovenfor angitte trekk.
Standard analyser for å evaluere bindingsevnen hos antistoffene overfor PD-1 er kjent innen teknikken og inkluderer f.eks. ELISA’er, Western blots og RIA’er. Bindingskinetikkene (f.eks. bindingsaffinitet) for antistoffene kan også bestemmes ved standard analyser som er kjent innen teknikken, slik som ved Biacore analyse. Passende analyser for å evaluere en hvilken som helst av de angitte karakteristikker er beskrevet detaljert i eksemplene.
Monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4
Foretrukne antistoffer ifølge oppfinnelsen er humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 isolert og strukturelt karakterisert som beskrevet i eksempler 1 og 2. VH aminosyresekvensen til 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7. VL aminosyreseklvensen til 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14.
Gitt at hver av disse antistoffene kan binde til PD-1, kan VH og VL sekvensen “blandes og matches” for å danne andre anti-PD-1 bindingsmolekyler ifølge oppfinnelsen. PD-1 binding av slike “blandede og matchede” antistoffer kan testes ved å anvende bindingsanalysene som beskrevet over og i eksemplene (f.eks. ELISA’er). Når VH og VL kjeder blandes og matches, erstattes foretrukket en VH sekvens fra en spesiell VH/VL paring med en strukturelt tilsvarende VH sekvens. Likeledes, blir foretrukket en VL sekvens fra en spesiell VH/VL paring erstattet med en strukturelt tilsvarende VL sekvens.
I ett aspekt tilveiebringer følgelig oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav som omfatter:
(a) en tung kjede variabel region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7; og
(b) en lett kjede variabel region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14;
hvor antistoffet spesifikt binder PD-1, foretrukket humant PD-1.
Foretrukne tung og lett kjede kombinasjoner inkluderer:
(a) en tung kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8; eller
(a) en tung kjede variabel region omfattende aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 2; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9; eller (a) en tung kjede variabel regionomfattende aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 3; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10; eller
(a) en tung kjede variabel region omfattende aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 4; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11; eller (a) en tung kjede variabel region omfattende aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 5; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12; eller (a) en tung kjede variabel region omfattende aminosyresekvensenen SEQ ID NO: 6; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13; eller (a) en tung kjede variabel region omfattende aminosyresekvensene SEQ ID NO: 7; og (b) en lett kjede variabel region omfattende aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14.
I et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen antistoffer som omfatter tung kjede og lett kjede CDR1’ene, CDR2’ene og CDR3’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4, eller kombinasjoner derav. Aminosyresekvensene for VH CDR1’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO:15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21. Aminosyresekvensene av VH CDR2’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28. Aminosyresekvensene av VH CDR3’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35. Aminosyresekvensene av Vk CDR1’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42. Aminosekvensene av Vk CDR2’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49. Aminosyresekvensene av Vk CDR3’ene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56. CDR regionene er beskrevet ved anvendelse av Kabat systemet (Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S.
Department of Health and Human Services, NIH Publication No.
91-3242).
Gitt at hver av disse antistoffene kan binde til PD-1 og at antigen-bindingsspesifisitet primært tilveiebringes ved CDR1, CDR2 og CDR3 regionene, da kan VH CDR1, CDR2 og CDR3 sekvensene og Vk CDR1, CDR2 og CDR3 sekvensene “blandes og matches” (dvs. CDR’er fra ulike antistoffer kan blandes og matches, skjønt hvert antistoff må inneholde et VH CDR1, CDR2 og CDR3 og et Vk CDR1, CDR2 og CDR3) for å danne andre anti-PD-1 bindingsmolekyler ifølge oppfinnelsen. PD-1 binding av slike “blandede og matchede” antistoffer kan testes ved å anvende bindingsanalysene som beskrevet ovenfor og i eksemplene (f.eks. ELISA’er, Biacore analyse). Når VH CDR sekvensene blandes og matches, blir CDR1, CDR2 og/eller CDR3 sekvensen fra en spesiell VH sekvens foretrukket erstattet med en eller flere strukturelt tilsvarende CDR sekvenser. Likeledes når Vk CDR sekvenser blandes og matches, blir CDR1, CDR2 og/eller CDR3 sekvensen fra en spesiell Vk sekvens foretrukket erstattet med en eller flere strukturelt tilsvarende CDR sekvenser. Det vil lett forstås av en fagkyndig på området at nye VH and VL sekvenser kan dannes ved å substituere en eller flere VH og/eller VL CDR region sekvenser med strukturelt tilsvarende sekvenser fra CDR sekvensene angitt heri for monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4.
Følgelig, i et annet aspekt, tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav som omfatter:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56;
hvor antistoffet spesifikt binder PD-1, foretrukket humant PD-1.
I en foretrukket kombinasjon omfatter antistoffet:
(a) et tung kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 15;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 22;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 29;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 36;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 43; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ IDNO: 50.
I en annen foretrukket utførelsesform omfatter antistoffet: (a) et tung kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 16;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 23;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 30;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 37;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 44; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 51.
I en annen foretrukket kombinasjon omfatter antistoffet: (a) et tung kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 17;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 24;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 31;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 38
(e) et lett kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 45; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 52.
I en annen foretrukket kombinasjon omfatter antistoffet: (a) et tung kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 18;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 25;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 32;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 39;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 46; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 53.
I en annen foretrukket kombinasjon omfatter antistoffet: (a) et tung kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 19;
(b) et tung kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 26;
(c) et tung kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 33;
(d) et lett kjede variabel region CDR1 omfattende SEQ ID NO: 40;
(e) et lett kjede variabel region CDR2 omfattende SEQ ID NO: 47; og
(f) et lett kjede variabel region CDR3 omfattende SEQ ID NO: 54.
Antistoffer med spesielle kimlinje sekvenser
I bestemte utførelsesformer omfatter antistoffet ifølge oppfinnelsen et tung kjede variabel region fra et spesielt kimlinje tung kjede immunoglobulingen og/eller en lett kjede region fra et spesielt kimlinje lett kjede immunoglobulingen.
I en foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen f.eks. et isolert monoklonalt antistoff, eller en antigenbindende del derav som omfatter et tung kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VH 3-33 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1, foretrukket humant PD-1. I en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff, eller en antigen-bindende del derav, som omfatter et tung kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VH 4-39 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1, foretrukket humant PD-1. I en annen foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller en antigen-bindende del derav som omfatter en lett kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VK L6 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1, foretrukket humant PD-1. I en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller en antigen-bindende del derav som omfatter et lett kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VK L15 gen, hvor antistoffet spesifikt binder PD-1, foretrukket humant PD-1. I en ytterligere foretrukket utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff eller antigen-bindende del derav, hvor antistoffet:
(a) omfatter en tung kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VH 3-33 eller 4-39 gen (hvilket gen koder for aminosyresekvensen som angitt i henholdsvis SEQ ID NO: 71 eller 73);
(b) omfatter en lett kjede variabel region som er produktet av eller avledet fra et humant VK L6 eller L15 gen (hvilket gen koder for aminosyresekvensen som angitt i henholdsvis SEQ ID NO: 72 eller 74); og
(c) spesifikt binder til PD-1.
Eksempler på antistoffer med VH og VK av henholdsvis VH 3-33 og VK L6, er 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, og 7D3. Eksempler på antistoffer med VH og VK av henholdsvis VH 4-39 og VK L15, er 4A11 og 5F4.
Som anvendt heri omfatter et humant antistoff tung eller lett kjede variable regioner som er “produktet av” eller “avledet fra” en spesiell kimlinje sekvens dersom de variable regionene av antistoffet er oppnådd fra et system som anvender humane kimlinje immunoglobulingener. Slike systemer inkluderer immunisering av en transgen mus som bærer humane immunoglobulingener med antigenet av interesse eller screening av et humant immunoglobulin genbibliotek vist på fag med antigenet av interesse. Et humant antistoff som er “produktet av” eller “avledet fra” en human kimlinje immunoglobulinsekvens kan indentifiseres som sådan ved å sammenligne aminosyresekvensene av det humane antistoff med aminosyresekvensene av humane kimlinje immunoglobuliner og velge den humane kimlinje immunoglobulinsekvensen som er nærmest i sekvens (dvs. størst % identitet) med sekvensen til det humane antistoff. Et humant antistoff som er “produktet av” eller “avledet fra” en spesiell human immunoglobulinsekvens kan inneholde aminosyreforskjeller sammenlignet med kimlinje sekvensen som f.eks. skyldes naturlig forekommende somatiske mutasjoner eller forsettlig introduksjon av seterettet mutasjon. Et valgt humant antistoff er imidlertid typisk minst 90% identisk i aminosyresekvens med en aminosyresekvens kodet for av et humant kimlinje immunoglobulingen og inneholder aminosyrerester som identifiserer det humane antistoffet til å være humant når sammenlignet med kimlinje immunoglobulin-aminosyresekvensene til andre arter (f.eks. murine kimlinje sekvenser). I bestemte tilfeller kan et humant antistoff være minst 95%, eller til og med minst 96%, 97%, 98% eller 99% identisk i aminosyresekvens med aminosyresekvensen kodet for av kimlinje immunoglobulingenet. Et humant antistoff avledet fra en spesiell human kimlinje sekvens vil typisk utvise høyst 10 aminosyreforskjeller fra aminosyresekvensen kodet for av det humane kimlinje immunoglobulingenet. I bestemte tilfeller kan det humane antistoff utvise høyst 5 eller til og med høyst 4, 3, 2 eller 1 aminosyreforskjell fra aminosyresekvensen kodet for av kimlinje immunoglobulingenet.
Homologe antistoffer
I en annen utførelsesform omfatter et antistoff ifølge oppfinnelsen tung og lett kjede variable regioner omfattende aminosyresekvenser som er homologe med aminosyresekvensene til de foretrukne antistoffer beskrevet heri, og hvor antistoffene bibeholder de ønskede funksjonelle egenskaper for anti-PD-1 antistoffene ifølge oppfinnelsen.
Oppfinnelsen tilveiebringer f.eks. et isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav, som omfatter et tung kjede variabel region og et lett kjede variabel region, hvor:
(a) tung kjede variabel regionen omfatter en aminosyresekvens som er minst 80% homolog med en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 1, 2, 3, 4, 5, 6 og 7; og (b) lett kjede variabel regionen omfatter en aminosyresekvens som er minst 80% homolog med en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 8, 9, 10, 11, 12, 13 og 14; og
antistoffet utviser en eller flere av de etterfølgende egenskaper:
(c) antistoffet binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre;
(d) antistoffet binder i alt vesentlig ikke til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS;
(e) antistoffet øker T-celleproliferasjon i en MLR analyse; (f) antistoffet øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
(g) antistoffet øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse;
(h) antistoffet binder til humant PD-1 og cynomolgus ape PD-1;
(i) antistoffet inhiberer bindingen av PD-L1 og/eller PD-L2 til PD-1;
(j) antistoffet stimulerer antigen-spesifikke minneresponser;
(k) antistoffet stimulerer antistoffresponser;
(l) antistoffet inhiberer tumorcellevekst in vivo.
I andre utførelsesformer kan VH og/eller VL aminosyresekvensene være 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% eller 99% homologe med sekvensene som er angitt ovenfor. Et antistoff med VH og VL regioner med høy (dvs. 80% eller større) homologi med VH og VL regionene til sekvensene som angitt ovenfor, kan oppnås ved mutagenese (f.eks. seterettet eller PCR-mediert mutagenese) av nukleinsyremolekyler som koder for SEQ ID NO: 57, 58, 59, 60, 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67 , 68, 69 og 70, etterfulgt av testing av det kodede endrede antistoff for bibeholdt funksjon (dvs. funksjonene som angitt i (c) til og med (l) ovenfor) ved å anvende funksjonell analyse som beskrevet heri.
Som anvendt heri er prosent homologi mellom to aminosyresekvenser ekvivalent med prosent identitet mellom de to sekvensene. Prosent identitet mellom de to sekvensene er funksjon av antallet identiske posisjoner som deles av sekvensene (dvs. %homologi = antall identiske posisjoner/-totalt antall posisjoner x 100), idet man tar hensyn til antallet gap, og lengden av hvert gap, som må introduseres for optimal sammenstilling av de to sekvensene. Sammenligningen av sekvenser og bestemmelse av prosent identitet mellom to sekvenser kan gjennomføres ved å anvende en matematisk algoritme, som beskrevet i de ikke-begrensende eksemplene nedenfor.
Prosent identitet mellom to aminosyresekvenser kan bestemmes ved å anvende algoritmen av E. Meyers and W. Miller (Comput. Appl. Biosci., 4:11-17 (1988)) som er blitt innlemmet i ALIGN programmet (versjon 2.0), ved å anvende en PAM120 vektrest tabell, en gaplengde-straff på 12 og en gap-straff på 4. I tillegg kan prosent identitet mellom to aminosyresekvenser bestemmes ved å anvende Needleman og Wunsch (J. Mol. Biol. 48:444-453 (1970)) algoritmen som er blitt innlemmet i gap programmet i GCG software pakken (tilgjengelig på www.gcg.com), ved anvendelse av enten en Blossum 62 matrise eller en PAM250 matrise, og en gapvekt på 16, 14, 12, 10, 8, 6, eller 4 og en lengdevekt på 1, 2, 3, 4, 5, eller 6.
I tillegg eller alternativt kan proteinsekvensene ifølge oppfinnelsen ytterligere anvendes som en "query sekvens" for å gjennomføre et søk mot offentlige databaser for f.eks. å identifisere beslektede sekvenser. Slike søk kan gjennomføres ved å anvende XBLAST programmet (versjon 2.0) til Altschul, et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-10. BLAST proteinsøk kan gjennomføres med XBLAST programmet, score = 50, ordlengde = 3 for å oppnå aminosyresekvenser som er homologe med antistoffmolekylene ifølge oppfinnelsen. For å oppnå sammenstillinger med gap for sammenligningsforhold, kan Gapped BLAST anvendes som beskrevet i Altschul et al., (1997) Nucleic Acids Res. 25(17):3389-3402. Når BLAST og Gapped BLAST programmer anvendes, kan standard parameterne til de respektive programmer (f.eks. XBLAST og NBLAST) anvendes (Se www.ncbi.nlm.nih.gov).
Antistoffer med moderate konservative modifikasjoner
I bestemt utførelsesformer omfatter et antistoff ifølge oppfinnelsen et tung kjede variabel region omfattende CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser og et lett kjede variabel region omfattende CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser, hvor en eller flere av disse CDR sekvenser omfatter spesifiserte aminosyresekvenser basert på de foretrukne antistoffene som beskrevet heri (f.eks.17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4), eller moderate modifikasjoner derav, og hvor antistoffene bibeholder de ønskede egenskapene til anti-PD-1 antistoffene ifølge oppfinnelsen. Følgelig tilveiebringer oppfinnelsen er isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav, som omfatter et tung kjede variabel region omfattende CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser og et lett kjede variabel region omfattende CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser, hvori:
(a) tung kjede variabel region CDR3 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35, og moderate modifikasjoner derav;
(b) lett kjede variabel region CDR3 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56, og moderate modifikasjoner derav; og
antistoffet utviser en eller flere av etterfølgende egenskaper:
(c) antistoffet binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre;
(d) antistoffet binder i alt vesentlig ikke til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS;
(e) antistoffet øker T-celleproliferasjon i en MLR analyse; (f) antistoffet øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
(g) antistoffet øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse;
(h) antistoffet binder til humant PD-1 og cynomolgus ape PD-1;
(i) antistoffet inhiberer bindingen av PD-L1 og/eller PD-L2 til PD-1;
(j) antistoffet stimulerer antigen-spesifikke minneresponser;
(k) antistoffet stimulerer antistoffresponser;
(l) antistoffet inhiberer tumorcellevekst in vivo.
I en foretrukket utførelsesform omfatter tung kjede variabel region CDR2 sekvensen en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser med SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28, og moderate modifikasjoner derav; og lett kjede variabel region CDR2 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvensene SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49, og moderate modifikasjoner derav. I en annen foretrukket utførelsesform omfatter tung kjede variabel region CDR1 sekvensen en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvensene SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, og moderate modifikasjoner derav, og lett kjede variabel region CDR1 sekvensen omfatter en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av aminosyresekvenser SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, og moderate modifikasjoner derav.
Som anvendt heri skal betegnelsen “moderate sekvensmodifikasjoner” referere til aminosyremodifikasjoner som ikke signifikant påvirker eller endrer bindingsegenskapene til antistoffet som inneholder aminosyresekvensen. Slike moderate modifikasjoner inkluderer aminosubstitusjoner, addisjoner og delesjoner. Modifikasjoner kan innføres i et antistoff ifølge oppfinnelsen ved hjelp av standard teknikker kjent innen teknikkens stand, slik som seterettet mutagense og PCR-mediert mutagenese. Moderate aminosyresubstitusjoner er dem hvori aminosyrerestene erstattes med en aminosyrerest med en tilsvarende sidekjede. Familier av aminosyrerester med tilsvarende sidekjeder er blitt definert innen teknikken. Disse familier inkluderer aminosyrer med basiske sidekjeder (f.eks. lysin, arginin, histidin), sure sidekjeder (f.eks. asparaginsyre, glutaminsyre), ikke-ladede polare sidekjeder (f.eks. glysin, asparagin, glutamin, serin, treonin, tyrosin, cystein, tryptofan), ikke-polare sidekjeder (f.eks. alanin, valin, leucin, isoleucin, prolin, fenylalanin, metionin), beta-forgrenede sidekjeder (f.eks. treonin, valin, isoleucin) og aromatiske sidekjeder (f.eks. tyrosin, fenylalanin, tryptofan, histidin). Således kan en eller flere aminosyrerester innen CDR regionen til et antistoff ifølge oppfinnelsen erstattes med andre aminosyrerester fra den samme sidekjedefamilien og det endrede antistoffet kan testes for bibeholdt funksjon (dvs. funksjonene angitt i (c) til (l) ovenfor) ved å anvende de funksjonelle analysene som beskrevet heri.
Antistoffer som binder til den samme epitopen som anti-PD-1 antistoffer ifølge oppfinnelsen
I en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen antistoffer som binder til den samme epitopen på humant PD-1 som hvilket som helst av de PD-1 monoklonale antistoffene ifølge oppfinnelsen (dvs. antistoffer som har en evne til å krysskonkurrere for binding til PD-1 med hvilket som helst av de monoklonale antistoffene ifølge oppfinnelsen). I foretrukne utførelsesformer kan referanseantistoffet for kryss-konkurransestudier være det monoklonale antistoff 17D8 (med VH og VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 1 og 8), eller det monoklonale antistoff 2D3 (med VH and VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 2 og 9) eller det monoklonale antistoff 4H1 (med VH and VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 3 og 10), eller det monoklonale antistoff 5C4 (med VH og VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 4 og 11), eller det monoklonale antistoff 4A11 (med VH og VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 5 og 12), eller det monoklonale antistoff 7D3 (med VH og VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 6 og 13), eller det monoklonale antistoff 5F4 (med VH og VL sekvenser som vist i henholdsvis SEQ ID NO: 7 og 14). Slike kryss-konkurrerende antistoffer kan identifiseres på grunnlag av deres evne til å kryss-konkurrere med 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4 i standard PD-1 bindingsanalyser. BIAcore analyse, ELISA analyser eller flowcytometri kan f.eks. anvendes for å demonstrere kryss-konkurrering med antistoffene ifølge den foreliggende oppfinnelse. Evnen hos et testantistoff til å inhibere bindingen av f.eks. 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4, til humant PD-1 viser at testantistoffet kan konkurrere med 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4 for binding til humant PD-1 og binder således til den samme epitopen på humant PD-1 som 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, eller 4A11. I en foretrukket utførelsesform, er antistoffet som binder til den samme epitopen på humant PD-1 som 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4 et humant monoklonalt antistoff. Slike humane monoklonale antistoffer kan fremstilles og isoleres som beskrevet i eksemplene.
Modellerte og modifiserte antistoffer
Et antistoff ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved å anvende et antistoff med en eller flere av VH og/eller VL sekvensene omtalt heri som utgangsmaterial for å modellere et modifisert antistoff, hvilket modifiserte antistoff kan ha endrede egenskaper fra utgangsantistoffet. Et antistoff kan modelleres ved å modifisere en eller flere rester innen en eller begge variable regioner (dvs. VH og/eller VL), f.eks. innen en eller flere CDR regioner og/eller innen en eller flere rammeregioner. I tillegg eller alternativt, kan et antistoff modelleres ved å modifisere rester innen en eller flere konstante regioner, f.eks. for å endre en eller flere av effektorfunksjonene til antistoffet.
En type av variabel regionmodellering som kan gjennomføres er CDR poding. Antistoffet interagerer med targetantigenene hovedsakelig gjennom aminosyrerester som er lokalisert i de seks tung og lett kjede hypervariable områdene (CDR’er). På grunn av dette er aminosyresekvensene innen CDR’ene mere forskjellige mellom individuelle antistoffer enn sekvenser utenfor CDR’er. Fordi CDR sekvenser er ansvarlige for de fleste antistoff-antigeninteraksjoner, er det mulig å uttrykke rekombinante antistoffer som etterligner egenskapene til spesifikke naturlig forekommende antistoffer ved å konstruere ekspresjonsvektorer som inkluderer CDR sekvenser fra det spesifikke naturlig forekommende antistoff podet på rammesekvenser fra et forskjellig antistoff med forskjellige egenskaper (se f.eks. Riechmann, L. et al. (1998) Nature 332:323-327; Jones, P. et al. (1986) Nature 321:522-525;
Queen, C. et al. (1989) Proc. Natl. Acad. See. U.S.A.
86:10029-10033; U.S. Patent nr. 5225 539 til Winter, og U.S. Patent nr. 5530 101; 5585 089; 5 693 762 og 6180 370 til Queen et al.)
Følgelig, vedrører en annen utførelsesform av oppfinnelsen et isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav, som omfatter et tung kjede variabel region omfattende CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av henholdsvis SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28 og SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35, og et lett kjede variabel region omfattende CDR1, CDR2 og CDR3 sekvenser omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som henholdsvis består av SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49 og SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56. Således inneholder slike antistoffer VH og VL CDR sekvenser av monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4, men kan likevel inneholde forskjellige rammesekvenser fra disse antistoffene.
Slike rammesekvenser kan oppnås fra offentlige DNA databaser eller publiserte referenser som inkluderer kimlinje antistoff gensekvenser. Kimlinje DNA sekvenser for humane tung og lett kjede variabel region gener finner man f.eks. i "VBase" human kimlinje sekvens databasen (tilgjengelig på Internet på www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase), såvel som i Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH Publication No. 91-3242; Tomlinson, I. M., et al. (1992) "The Repertoire of Human Kimlinje VH Sequences Reveals about Fifty Groups of VH Segments with Different Hypervariable Loops" J. Mol. Biol. 227:776-798; og Cox, J. P. L. et al. (1994) "A Directory of Human Kimlinje VH Segments Reveals a Strong Bias in their Usage" Eur. J. Immunol. 24:827-836; hvis innhold er uttrykkelig innlemmet heri ved referanse. Som et annet eksempel, kan kimlinje DNA sekvenser for human tung og lett kjede variabel region gener bli funnet i GenBank databasen. De etterfølgende tung kjede kimlinje sekvenser funnet i HCo7 HuMAb musen er f.eks. tilgjengelige i de ledsagende GenBank deponeringsnummere: 1-69 (NG_0010109, NT_024637 og BC070333), 3-33 (NG_0010109 og NT_024637) og 3-7 (NG_0010109 og NT_024637). Som et annet eksempel, er de etterfølgende tung kjede kimlinje sekvenser funnet i HCo12 HuMAb musen tilgjengelige i de ledsagende GenBank deponeringsnummere: 1-69 (NG_0010109, NT_024637 og BC070333), 5-51 (NG_0010109 og NT_024637), 4-34 (NG_0010109 og NT_024637), 3-30.3 (AJ556644) og 3-23 (AJ406678).
Foretrukne rammesekvenser for anvendelse i antistoffene ifølge oppfinnelsen er dem som er strukturelt tilsvarende rammeverkssekvensene anvendt ved valgte antistoffer ifølge oppfinnelsen, f.eks. tilsvarende VH 3-33 rammesekvensene (SEQ ID NO: 71) og/eller VH 4-39 rammesekvensene (SEQ ID NO: 73) og/eller VK L6 rammesekvensene (SEQ ID NO: 72) og/eller VK L15 rammesekvensene (SEQ ID NO: 74) anvendt ved foretrukne monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen. VH CDR1, CDR2 og CDR3 sekvensene, og VK CDR1, CDR2 og CDR3 sekvensene kan kodes på rammeregioner som har den identiske sekvensen som den funnet i kimlinje immunoglobulingenet hvorfra rammesekvensen er avledet, eller CDR sekvensene kan podes på rammeregioner som inneholder en eller flere mutasjoner sammenlignet kimlinje sekvensene. Det er f.eks. blitt funnet at i bestemte tilfeller er det fordelaktig å mutere rester innenfor rammeregionene for å opprettholde eller øke den antigen-bindende evnen hos antistoffet (se f.eks. U.S. Patent nr. 5 530 101; 5 585 089; 5 693 762 og 6180 370 for Queen et al).
En annen type av variabel region modifikasjon er å mutere aminosyrerester innenfor VH og/eller VK CDR1, CDR2 og/eller CDR3 regionene for derved å forbedre en eller flere bindingsegenskaper (f.eks. affinitet) hos antistoffet av interesse. Seterettet mutagenese eller PCR-mediert mutagenese kan gjennomføres for å introdusere mutasjonen/mutasjonene og effekten på antistoffbinding eller annen funksjonell egenskap av interesse kan evalueres i in vitro eller in vivo analyser som beskrevet heri og tilveiebragt i eksemplene. Foretrukne moderate modifikasjoner (som omtalt ovenfor) introduseres. Mutasjonene kan være aminosyresubstitusjoner, addisjoner eller delesjoner, men er foretrukket substitusjoner. Dessuten blir typisk høyst en, to, tre, fire eller fem rester innenfor en CDR region endret.
Følgelig, i en annen utførelsesform, tilveiebringer oppfinnelsen isolerte anti-PD-1 monoklonale antistoffer, eller antigen-bindende deler derav, som omfatter et tung kjede variabel region omfattende: (a) en VH CDR1 region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, eller en aminosyresekvens med en, to, tre, fire eller fem aminosyresubstitusjoner, delesjoner eller addisjoner sammenlignet med SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21; (b) en VH CDR2 region omfattende en aminsosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28, eller en aminosyresekvens med en, to, tre, fire eller fem aminosyresubstitusjoner, delesjoner eller addisjoner sammenlignet med SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28; (c) en VH CDR3 region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35, eller en aminosyresekvens med en, to, tre, fire eller fem aminosyresubstitusjoner, delesjoner eller addisjoner sammenlignet med SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35; (d) en VK CDR1 region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, eller en aminosyresekvens med en, to, tre, fire eller fem aminosyresubstitusjoner, delesjoner eller addisjoner sammenlignet med SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42; (e) en VK CDR2 region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49, eller en aminosyresekvens med en, to, tre, fire eller fem aminosyresubstitusjoner, delesjoner eller addisjoner sammenlignet med SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49; og (f) en VK CDR3 region omfattende en aminosyresekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56, eller en aminosyresekvens med en, to, tre, fire eller fem aminosyresubstitusjoner, delesjoner eller addisjoner sammenlignet med SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56.
Modellerte antistoffer ifølge oppfinnelsen inkluderer dem hvori modifikasjoner er blitt utført på rammeverkrester innenfor VH og/eller VK, f.eks. for å forbedre egenskapene til antistoffet. Slike rammemodifikasjoner gjennomføres typisk for å nedsette immunogeniteten til antistoffet. En måte er f.eks. å “tilbakemutere” en eller flere rammerester til den tilsvarende kimlinje sekvensen. Mere spesifikt, kan et antistoff som har gjennomgått somatisk mutasjon inneholde rammerester som er forskjellige fra kimlinje sekvensen hvorfra antistoffet er avledet. Slike rester kan identifiseres ved å sammenligne antistoff-rammesekvenser med gernlinesekvensene hvorfra antistoffet er avledet.
Tabell 1 nedenfor viser f.eks. en rekke aminosyreforandringer i rammeregionene til anti-PD-1 antistoffene 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 som avviker fra tung kjede opphavkimlinje sekvensen. For å returnere en eller flere av aminosyrene i rammeregionsekvensene til deres kimlinje konfigurasjon, kan de somatiske mutasjonene “tilbakemuteres” til kimlinje sekvensen ved f.eks. seterettet mutagenese eller PCR-mediert mutagenese.
Aminosyreforandringer kan forekomme i rammeregionene til anti-PD-1 antistoffene som er forskjellige fra lett kjede opphav-kimlinje sekvensen. For 17D8 er f.eks. aminosyrerest nr. 47 (innenfor FR2) av VK et isoleucin mens denne resten i den tilsvarende VK L6 kimlinje sekvensen er et leucin. For å returnere rammeregionsekvensene til deres kimlinje konfigurasjon kan de somatiske mutasjonene “tilbakemuteres” til kimlinje sekvensen ved (f.eks. seterettet mutagense nr. 13 av FR2) av VK i 17D8 kan “tilbakemuteres” fra isoleucin til leucin).
For 4A11, som et annet eksempel, er aminosyrerest nr. 20 (innenfor FR1) av VK et serin mens en rest i den tilsvarende VK L15 kimlinje sekvensen er et treonin. For å returnere rammeregionsekvensene til deres kimlinje konfigurasjon kan f.eks. rest nr. 20 av VK av 4A11 “tilbakemuteres” fra serin til treonin. Slike “tilbakemuterte” antistoffer skal også være omfattet av den foreliggende oppfinnelse.
Sammenstillingen av VH regionene for 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 og 7D3 mot opphav-kimlinje VH 3-33 sekvensen er vist i figur 8. Sammenstillingen av VH regionene for 4A11 og 5F4 mot opphavkimlinje VH 4-39 sekvensen er vist i figur 11.
Tabell 1. Modifikasjoner hos antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 fra tung kjede kimlinje konfigurasjonen.
En annen type av rammemodifikasjon involverer mutasjon av en eller flere rester innenfor rammeregionen, eller til og med innenfor en eller flere CDR regioner, for å fjerne T-celleepitoper for derved å redusere den potensielle immunogeniteten til antistoffet. Denne måte omtales også som “deimmunisering” og er beskrevet mer detaljert i U.S. Patent publikasjonsnr. 20030153043 av Carr et al.
I tillegg eller alternativt til modifikasjoner gjennomført innenfor rammen eller CDR regionene, kan antistoffet ifølge oppfinnelsen modelleres til å inkludere modifikasjoner innenfor Fc regionen, typisk for å endre en eller flere funksjonelle egenskaper til antistoffet, slik som serumhalveringstid, komplementfiksering, Fc reseptorbinding og/eller antigen-avhengig cellulær cytotoksisitet. Videre kan et antistoff ifølge oppfinnelsen modifiseres kjemisk (f.eks. en eller flere kjemiske enheter kan festes til antistoffet) eller kan modifiseres for å endre dets glykosylering, igjen for å endre en eller flere funksjonelle egenskaper til antistoffet. Hver av disse utførelsesformer er beskrevet ytterligere detaljert nedenfor. Nummereringen av rester i Fc regionen er den i EU indeksen til Kabat.
I en utførelsesform er hengselregionen av CH1 modifisert slik at antallet cysteinrester i hengselregionen forandret, f.eks. økt eller nedsatt. Denne måte er ytterligere beskrevet i U.S. Patent nr. 5677 425 av Bodmer et al. Antallet cysteinrester i hengselregionen til CH1 forandres for, f.eks., å forenkle sammensetning av de lette og tunge kjeder for å øke eller nedsette antistoffets stabilitet.
I en annen utførelsesform blir Fc hengselregionen til et antistoff mutert for å nedsette antistoffets biologiske halveringstid. Mere spesifikt innføres en eller flere aminosyremutasjoner i CH2-CH3 domene grenseflateregionen av Fc-hengselfragmentet slik at antistoffet har svekket Stafylokokk protein A (SpA) binding i forhold til nativ Fc-hengseldomene SpA binding. Denne måte er beskrevet mere detaljer i U.S. Patent nr. 6165 745 av Ward et al.
I en annen utførelsesform modifiseres antistoffet for å øke dets biologiske halveringstid. Forskjellige måter er mulig. En eller flere av de etterfølgende mutasjoner kan f.eks. introduseres: T252L, T254S, T256F, som beskrevet i U.S.
Patent nr. 6277 375 til Ward. Alternativt, for å øke den biologiske halveringstid, kan antistoffet endres innenfor CH1 eller CL regionen til å inneholde en redningsreseptor-bindingsepitop tatt fra to sløyfer av et CH2 domene av en Fc region av et IgG, som beskrevet i U.S. Patent nr. 5869 046 og 6 121 022 av Presta et al.
I ytterligere utførelsesformer endres Fc regionen ved å erstatte minst en aminosyrerest med en forskjellig aminosyrerest for å endre en eller flere av vektorfunksjonene til antistoffet. En eller flere aminosyrer som f.eks. er valgt fra aminosyrerester 234, 235, 236, 237, 297, 318, 320 og 322 kan erstattes med en forskjellig aminosyrerest slik at antistoffet har en endret affinitet for en effektorligand men bibeholder den antigen-bindende evnen til moderantistoffet. Effektorliganden hvortil affiniteten er endret kan f.eks. være en Fc reseptor eller C1 komponenten av komplement.
Denne måte er beskrevet mere detaljert i U.S. Patent nr. 5 624 821 og 5648 260, begge av Winter et al.
I et annet eksempel kan en eller flere aminosyrer valgt fra aminosyrerster 329, 331 og 322 erstattes med en forskjellig aminosyrerest slik at antistoffet har endret C1q binding og/eller redusert eller opphevet komplementavhengig cytotoksisitet (CDC). Denne måte er beskrevet mere detaljert i U.S. Patent nr. 6194 551 av Idusogie et al.
I et annet eksempel endres en eller flere aminosyrerester innenfor aminosyreposisjoner 231 og 239 for derved å endre antistoffets evne til å fiksere komplement. Denne måte er beskrevet ytterligere i PCT publikasjon WO 94/29351 av Bodmer et al.
I et annet eksempel modifiseres Fc regionen for å øke antistoffets evne til å mediere antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) og/eller for å øke antistoffets affinitet for en Fcγ reseptor ved å modifisere en eller flere aminosyrer i de etterfølgende posisjoner: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258, 265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285, 286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303, 305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329, 330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376, 378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435, 437, 438 eller 439. Denne måte er ytterligere beskrevet i PCT publikasjon WO 00/42072 av Presta. Dessuten er bindingssetene på humant IgG1 for Fc γR1, Fc γRII, Fc γRIII og FcRn blitt kartlagt og varianter med forbedret binding er blitt beskrevet (se Shields, R.L. et al. (2001) J. Biol. Chem.
276:6591-6604). Spesifikke mutasjoner i posisjoner 256, 290, 298, 333, 334 og 339 ble vist til å forbedre binding til Fc γRIII. I tillegg ble de etterfølgende kombinasjonsmutanter vist til å forbedre Fc γRIII binding: T256A/S298A, S298A/-E333A, S298A/K224A og S298A/E333A/K334A.
I en ytterligere utførelsesform er glykosyleringen av et antistoff modifisert. Et aglykosylert antistoff kan f.eks. fremstilles (dvs. antistoffet mangler glykosylering).
Glykosylering kan f.eks. endres ved å øke antistoffets affinitet for antigen. Slike karbohydratmodifikasjoner kan f.eks. gjennomføres ved å endre ett eller flere glykosyleringsseter innenfor antistoffsekvensen. En eller flere aminosyresubstitusjoner kan f.eks. gjennomføres som resulterer i eliminering av en eller flere variabel region rammeglykosyleringsseter for derved å eliminere glyskosylering i dette setet. Slik aglykosylering kan øke antistoffets affinitet for antigen. En slik metode er beskrevet mere detaljert i U.S. Patent nr. 5714 350 og 6350 861 av Co et al.
I tillegg eller alternativt kan et antistoff dannes som har en endret type av glykosylering, slik som et hypofukosylert antistoff med reduserte mengder fukosylrester eller et antistoff med økt todelte GlcNac strukturer. Slike endrede glykosyleringsmønstre er blitt vist til å øke ADCC evnen hos antistoffene. Slike karbohydratmodifikasjoner kan f.eks. gjennomføres ved å uttrykke antistoffet i en vertscelle med endret glykosyleringsmaskineri. Celler med endret glykosyleringsmaskineri er blitt beskrevet innen teknikken og kan anvendes som vertsceller for å uttrykke rekombinante antistoffer ifølge oppfinnelsen deri for derved å produsere et antistoff med endret glykosylering. Cellelinjene Ms704, Ms705 og Ms709 mangler f.eks. fukosyltransferasegenet, FUT8 (alpha (1,6) fukosyltransferase), slik at antistoffer uttrykt i Ms704, Ms705 og Ms709 cellelinjene mangler fukose på deres karbohydrater. Ms704, Ms705 og Ms709 FUT8<-/- >cellelinjene ble dannet ved den targeterte ødeleggelse av FUT8 genet i CHO/-DG44 celler ved å anvende to erstatningsvektorer (se U.S. Patent publikasjonsnr. 20040110704 av Yamane et al. og Yamane-Ohnuki et al. (2004) Biotechnol Bioeng 87:614-22). Som et annet eksempel beskriver EP 1176 195 av Hanai et al. en cellelinje med et funksjonelt splittet (“disrupted”) FUT8 gen, som koder for en fukosyltransferase, slik at antistoffet uttrykt i en slik cellelinje utviser hypofukosylering ved å redusere eller eliminere det alfa-1,6- bindingsrelaterte enzymet. Hanai et al. beskriver også cellelinjer med en lav enzymaktivitet for addisjon av fukose til N- acetylglukosaminet som binder til Fc regionen av et antistoff eller som ikke har enzymaktiviteten, f.eks. rottemyelom cellelinjen YB2/0 (ATCC CRL 1662). PCT publikasjon WO 03/035835 av Presta beskriver en variant CHO cellelinje, Lec13 celler, med redusert evne til å feste fukose til Asn(297)-koblede karbohydrater, som også resulterer i hypofukosylering av antistoffer uttrykt i denne vertscelle (se også Shields, R.L. et al. (2002) J. Biol. Chem. 277:26733-26740). PCT publikasjon WO 99/54342 av Umana et al. beskriver cellelinjer som er modulert til å uttrykke glykoprotein-modifiserende glykosyltransferase (f.eks. beta(1,4)-N-acetylglukosaminyltransferase III (GnTIII)) slik at antistoffet uttrykt i den modellerte cellelinjen uttrykker økte todelende GlcNac strukturer som resulterer i økt ADCC aktivitet hos antistoffene (se også Umana et al. (1999) Nat. Biotech. 17:176-180). Alternativt kan fukoserestene av antistoffet spaltes av ved å anvende et fukosidaseenzym. Fukosidasen alpha-L-fukosidase fjerner f.eks. fukosylrester fra antistoffer (Tarentino, A.L. et al. (1975) Biochem. 14:5516-23).
En annen modifikasjon av antistoffene heri som er omfattet av oppfinnelsen er pegylering. Et antistoff kan pegyleres for, f.eks., å øke den biologiske (f.eks. serum) halveringstiden til antistoffet. For å pegylere et antistoff reageres antistoffet, eller fragment derav, typisk med polyetylenglykol (PEG), slik som en reaktiv ester eller aldehydderivat av PEG, under betingelser hvori en eller flere PEG grupper festes til antistoffet eller antistoff-fragmentet. Pegyleringen gjennomføres foretrukket via en acyleringsreaksjon eller alkyleringsreaksjon med et reaktivt PEG molekyl (eller en analog reaktiv vannoppløselig polymer). Som anvendt heri skal betegnelsen “polyetylenglykol” omfatte hvilken som helst av formene av PEG som er blitt anvendt for å derivatisere andre proteiner, slik som mono (C1-C10) alkoksy- eller aryloksypolyetylenglykol eller polyetylenglykolmaleimid. I visse utførelsesformer er antistoffet som skal pegyleres et aglykosylert antistoff. Fremgangsmåter for pegylering av proteiner er kjent innen teknikken og kan anvendes på antistoffene ifølge oppfinnelsen. Se f.eks. EP 0 154 316 av Nishimura et al. og EP 0401 384 av Ishikawa et al.
Metoder for å modellere antistoffer
Som omtalt ovenfor kan anti-PD-1 antistoffene med VH og VK sekvenser omtalt heri anvendes for å danne nye anti-PD-1 antistoffer ved å modifisere VH og/eller VK sekvensene, eller den eller de konstante regionene festet dertil. Således, i et annet aspekt av oppfinnelsen, anvendes de strukturelle trekkene til et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen, f.eks. 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4, for å danne strukturelt relaterte anti-PD-1 antistoffer som bibeholder i det minste en funksjonell egenskap hos antistoffene ifølge oppfinnelsen, slik som binding til humant PD-1. En eller flere CDR regioner av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4, eller mutasjoner derav, kan f.eks. kombineres rekombinant med kjente rammeregioner og/eller andre CDR’er for å danne ytterligere, rekombinant modellerte, anti-PD-1 antistoffer ifølge oppfinnelsen som angitt over. Andre typer av modifikasjoner inkluderer dem som beskrevet i den foregående del. Utgangsmaterialet for modelleringsmetoden er en eller flere av VH og/eller VK sekvensene tilveiebragt heri, eller en eller flere CDR regioner derav. For å danne det modellerte antistoffet, er det ikke nødvendig og i realiteten fremstille (f.eks. uttrykke som protein) et antistoff med en eller flere av VH og/eller VK sekvensene tilveiebragt heri, eller en eller flere CDR regioner derav. Heller blir informasjonen inneholdt i sekvensen/sekvensene anvendt som utgangsmaterialet for å danne en “andre generasjon” av sekvens/sekvenser avledet fra den eller de opprinnelige sekvenser og deretter fremstilles “andre generasjon” sekvensen/sekvensene og uttrykkes som et protein.
Følgelig, i en annen utførelsesform, tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å fremstille et anti-PD-1 antistoff som omfatter:
(a) å tilveiebringe: (i) et tung kjede variabel region antistoffsekvens omfattende en CDR1 sekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, en CDR2 sekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28; og/eller en CDR3 sekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35; og/eller (ii) et lett kjede variabel region antistoffsekvens omfattende en CDR1 sekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, en CDR2 sekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49, og/eller en CDR3 sekvens valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56;
(b) å endre minst en aminosyrerest innen tung kjede variabel region antistoffsekvensen og/eller lett kjede variabel region antistoffsekvensen for å danne minst en endret antistoffsekvens: og
(c) uttrykke den endrede antistoffsekvens som et protein.
Standard teknikker for molekylær biologi kan anvendes for å fremstille og uttrykke den endrede antistoffsekvensen.
Antistoffet som kodet for av den eller de endrede antistoffsekvensen er foretrukket ett som bibeholder en, noen eller alle de funksjonelle egenskapene til anti-PD-1 antistoffene som beskrevet heri, hvor funksjonelle egenskaper inkluderer, men er ikke begrenset til:
(a) antistoffet binder til humant PD-1 med en KD på 1 x 10<-7 >M eller mindre;
(b) antistoffet binder i alt vesentlig ikke til humant CD28, CTLA-4 eller ICOS;
(c) antistoffet øker T-celleproliferasjon i en MLR analyse; (d) antistoffet øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
(e) antistoffet øker IL-2 sekresjon i en MLR analyse;
(f) antistoffet binder til humant PD-1 og cynomolgus ape PD-1;
(g) antistoffet inhiberer bindingen av PD-L1 og/eller PD-L2 til PD-1;
(h) antistoffet stimulerer antigen-spesifikke minneresponser; (i) antistoffet stimulerer antistoffresponser;
(j) antistoffet inhiberer tumorcellevekst in vivo.
De funksjonelle egenskapene til de endrede antistoffer kan fastsettes ved å anvende standard analyser som er tilgjengelige innen teknikken og/eller beskrevet heri, slik som dem som angitt i eksemplene (f.eks. flowcytometri, bindingsanalyser).
I bestemt utførelsesformer av metodene for å modellere antistoffer ifølge oppfinnelsen, kan mutasjoner innføres tilfeldig eller selektivt langs hele eller en del av en anti-PD-1 antistoff kodesekvens og de resulterende modifiserte antistoffer kan screenes for bindingsaktivitet og/eller funksjonelle egenskaper som beskrevet heri. Mutasjonsmetoder er blitt beskrevet innen teknikken. PCT publikasjon WO 02/092780 av Short beskriver f.eks. metoder for å danne og screene antistoffmutasjoner ved å anvende metningsmutagenese, syntetisk ligerings-sammensetting, eller en kombinasjon derav. Alternativt beskriver PCT publikasjon WO 03/074679 av Lazar et al. metoder med anvendelse av datamaskinbaserte screeningmetoder for å optimalisere fysiokjemiske egenskaper hos antistoffer.
Nukleinsyremolekyler som koder for antistoffer ifølge oppfinnelsen
Et annet aspekt av oppfinnelsen vedrører nukleinsyremolekyler som koder for antistoffene ifølge oppfinnelsen. Nukleinsyrene kan være tilstede i hele celler, i et cellelysat eller i en delvis renset eller i alt vesentlig ren form. En nukleinsyre “isoleres” eller “gjøres i alt vesentlig ren” når renset bort fra andre cellulære komponenter eller andre kontaminanter, f.eks. andre cellulære nukleinsyrer eller proteiner, ved standard teknikker son inkluderer alkalisk/SDS behandling, CsCl gruppering (“banding”), kolonnekromatgrafi, agarosegelelektroforese og andre som er vel kjent innen teknikken. Se f.eks. Ausubel, et al., ed. (1987) Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing og Wiley Interscience, New York. En nukleinsyre ifølge oppfinnelsen kan f.eks. være DNA eller RNA og kan inneholde intronsekvenser. I en foretrukket utførelsesform er nukleinsyren et cDNA molekyl.
Nukleinsyrer ifølge oppfinnelsen kan oppnås ved anvendelse av standard teknikker innen molekylær biologi. For antistoffer uttrykt ved hjelp av hybridomer (f.eks. hybridomer fremstilt fra transgene mus som bærer humane immunoglobulingener som beskrevet ytterligere nedenfor), kan cDNA’er som koder for lette og tunge kjeder i antistoffet dannet ved hybridomet oppnås ved hjelp av standard PCR amplifikasjon eller cDNA kloningsteknikker. For antistoffer oppnådd fra et immunoglobulin genbibliotek (f.eks. ved å anvende fag-display teknikker), kan nukleinsyre som koder for antistoffet utvinnes fra bilioteket.
Fortrukne nukleinsyremolekyler ifølge oppfinnelsen er dem som koder for ved VH ogh VL sekvensene 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 eller 5F4 monoklonale antistoffene. DNA sekvenser som koder for VH sekvensene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er vist i henholdsvis SEQ ID NO: 57, 58, 59, 60, 61, 62 og 63. DNA sekvenser som koder for VL sekvensene av 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 er henholdsvis vist i SEQ ID NO: 64, 65, 66, 67, 68, 69 og 70.
Når DNA fragmenter som koder for VH og VL segmenter er oppnådd, kan disse DNA fragmenter videre manipuleres ved standard rekombinante DNA teknikker, f.eks. for å omdanne variabel region genene til full-lengde antistoffkjedegener, til Fab-fragment gener eller til et scFv gen. I disse manipulasjonene er et VL eller VH kodende DNA fragment operabelt koblet til et annet DNA fragment som koder for et annet protein, slik som en antistoff konstant region eller en fleksibel linker. Betegnelsen “operabelt koblet” som anvendt i denne sammenheng skal bety at de to DNA fragmentene er forenet slik at aminosyresekvensene som kodet for av de to DNA fragmentene forblir i-ramme. Det isolerte DNA som koder for VH regionen kan omdannes til et full-lengde tung kjede gen ved operativ kobling av det VH-kodende DNA til et annet DNA molekyl som koder for tung kjede konstant regioner (CH1, CH2 og CH3). Sekvensen for human tung kjede konstant region gener er kjent innen teknikken (se f.eks. Kabat, E. A., el al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S. Department of Health and Human Services, NIH publikasjon nr. 91-3242) og DNA fragmenter som omfatter disse regioner kan oppnås ved standard PCR amplifikasjon. Tung kjede konstant regionen kan være en IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA, IgE, IgM eller IgD konstant region, men er mest foretrukket en IgG1 eller IgG4 konstant region. For et Fabfragment tung kjede gen, kan det VH-kodende DNA være operativt koblet til et annet DNA molekyl som koder for kun tung kjede CH1 konstant regionen.
Det isolerte DNA som koder for VL regionen kan omdannes til et full-kengde lett kjede gen (såvel som et Fab lett kjede gen) ved operativ kobling av det VL-kodende DNA til et annet DNA molekyl som koder for lett kjede konstant regionen, CL. Sekvensene av human lett kjede region gener er kjent innen teknikken (se f.eks. Kabat, E. A., et al. (1991) Sequences of Proteins of Immunological Interest, Fifth Edition, U.S.
Department of Health and Human Services, NIH publikasjon nr.
91-3242) og DNA fragmenter som omfatter disse regioner kan oppnås ved standard PCR amplifikasjon. Lett kjede konstant regionen kan være en kappa eller lambda konstant region, men er mest foretrukket en kappa konstant region.
For å danne et scFv gen, blir de VH og VL-kodende DNA fragmenter operativt koblet til et annet fragment som koder for en fleksibel linker, f.eks. som koder for aminsosyresekvens (Gly4 -Ser)3, slik at VH og VL sekvensene kan uttrykkes som et tilgrensende enkeltkjedeprotein med VL og VH regionene forenet ved hjelp av den fleksible linker (se f.eks. Bird et al. (1988) Science 242:423-426; Huston et al. (1988) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:5879-5883; McCafferty et al., (1990) Nature 348:552-554).
Fremstilling av monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen
Monoklonale antistoffer (mAb’er) ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en rekke teknikker som inkluderer konvensjonell monoklonal antistoffmetodologi, f.eks. standard somatisk-cellehybridiseringsteknikken av Kohler og Milstein (1975) Nature 256: 495. Skjønt somatisk-celle hybridiseringsprosedyrer er foretrukne, kan prinsipielt andre teknikker for å fremstille monoklonalt antistoff anvendes, f.eks. viral eller onkogen transformasjon av B lymfocytter.
Det foretrukne animalske system for fremstilling av hybridomer er det murine system. Hybridomproduksjon i musen er en svært godt etablert prosedyre. Immuniseringsprotokollteknikker for isolering av immuniserte splenocytter for fusjon er kjent innen teknikken. Fusjonspartner (f.eks. murine myelomceller) og fusjonsprosedyrer er også kjente.
Kimære eller humaniserte antistoffer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles på grunnlag av sekvensen av et murint monoklonalt antistoff fremstilt som beskrevet ovenfor. DNA som koder for tung og lett kjede immunoglobulinene kan oppnås fra det murine hybridom av interesse og moduleres til å inneholde ikke-murine (f.eks. humane) immonoglobulinsekvenser ved å anvende standard teknikker innen molekylær biologi. For å danne et kimært antistoff kan f.eks. de murine variable regioner kobles til humane konstant regioner ved anvendelse av en metode som er kjent innen teknikken (se f.eks.U.S.
Patent nr. 4816 567 til Cabilly et al.). For å danne et humanisert antistoff kan de murine CDR regionene inserteres inn i en human ramme ved å anvende metoder som er kjent innen teknikken (se f.eks. U.S. Patent No. 5,225,539 til Winter, og U.S. Patent nr. 5530 101; 5585 089; 5693 762 og 6180 370 til Queen et al.).
I en foretrukket utførelsesform er antistoffene ifølge oppfinnelsen humane monoklonale antistoffer. Slike humane monoklonale antistoffer rettet mot PD-1 kan genereres ved å anvende transgene eller transkromosom-mus som bærer deler av det humane immunsystemet i stedet for musesystemet. Disse transgene og transkromosome musene inkluderer mus omtalt heri som henholdsvis HuMAb mus og KM mus, og omtales samlet heri som “humane Ig mus”.
HuMAb musen (Medarex, Inc.) inneholder humane immunoglobulingen-miniloci som koder for urearrangerte human tung ( μ og γ) og κ lett kjede immunoglobuliner sammen med målrettede mutasjoner som inaktiverer de endogene μ og κ kjede loci (se f.eks. Lonberg, et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859). Følgelig utviser musene redusert ekspresjon av mus IgM eller κ, og som svar på immunisering gjennomgår de introduserte humane tung og lett kjede transgener klasse switching og somatisk mutasjon for å generere høyaffinitets humant IgG κ monoklonalt (Lonberg, N. et al. (1994), supra; gkennomgått i Lonberg, N. (1994) Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; Lonberg, N. og Huszar, D. (1995) Intern. Rev. Immunol. 13: 65-93, og Harding, F. and Lonberg, N. (1995) Ann. N.Y. Acad. Sci. 764:536-546). Fremstillingen og anvendelse av HuMab mus, og genomiske modifikasjoner gjennomført ved hjelp av slike mus er ytterligere beskrevet i Taylor, L. et al. (1992) Nucleic Acids Research 20:6287-6295; Chen, J. et al. (1993) International Immunology 5: 647-656; Tuaillon et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:3720-3724; Choi et al. (1993) Nature Genetics 4:117-123; Chen, J. et al.
(1993) EMBO J. 12: 821-830; Tuaillon et al. (1994) J.
Immunol. 152:2912-2920; Taylor, L. et al. (1994) International Immunology 6: 579-591; og Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851, hvis innhold heri er innlemmet spesifikt i sin helhet ved referanse. Videre vises det til U.S. patenter nr. 5545 806; 5 569 825; 5 625 126; 5 633 425; 5 789 650; 5877 397; 5661 016; 5814 318; 5 874 299; og 5770 429; alle til Lonberg og Kay; U.S. patent nr. 5,545,807 til Surani et al.; PCT publikasjoner nr. WO 92/03918, WO 93/12227, WO 94/25585, WO 97/13852, WO 98/24884 og WO 99/45962, alle til Lonberg og Kay; og PCT publikasjon WO 01/14424 til Korman et al.
I en annen utførelsesform kan humane antistoffer ifølge oppfinnelsen frembringes ved å anvende en mus som bærer humane immnoglulinsekvenser på transgener og transkromosomer, slik som en mus som bærer et humant tung kjede transgen og et human lett kjede transkromosom. Slike mus, omtalt heri, som “KM mus”, er beskrevet detaljert i PCT publikasjon WO 02/43478 til Ishida et al.
Videre er alternative transgene animalske systemer som uttrykker humane immunoglulingener tilgjengelige innen teknikken og kan anvendes for å frembringe anti-PD-1 antistoffer ifølge oppfinnelsen. Et alternativt transgenisk system omtalt som Xenomouse (Abgenix, Inc.) kan f.eks. anvendes, og slike mus er beskrevet i f.eks. U.S. patenter nr. 5,939,598; 6 075 181; 6114 598; 6150 584 og 6162 963 til Kucherlapati et al.
Dessuten er alternative transkromosome animalske systemer som uttrykker humane immunoglobulingener tilgjengelig innen teknikken og kan anvendes å frembringe anti-PD-1 antistoffer ifølge oppfinnelsen. Mus som bære både et human tung kjede transkromosom og en humant lett kjede transkromosom, omtalt som “TC mus” kan avendes, og slike mus er beskrevet i Tomizuka et al. (2000) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 97:722-727. Videre er kuer som bære human tung og lett kjede transkromosomer blitt beskrevet innen teknikken (Kuroiwa et al. (2002) Nature Biotechnology 20:889-894) og kan anvendes og frembringe anti-PD-1 antistoffer ifølge oppfinnelsen.
Humane monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved å anvende fag-display metoder for å screene biblioteker av humane immuniglobulingener. Slike fag-display metoder for å isolere humane antistoffer er etablert innen teknikken Se f.eks. U.S. patenter nr. 5,223,409; 5,403,484; og 5,571,698 til Ladner et al.; U.S. patenter nr. 5427 908 og 5 580 717 til Dower et al.; U.S. patenter nr. 5969 108 og 6 172 197 til McCafferty et al.; og U.S. patenter nr. 5 885 793; 6 521 404; 6544 731; 6555 313; 6582 915 og 6593 081 til Griffiths et al.
Humane monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen kan også fremstilles ved å anvende SCID mus inn i hvilke humane immunceller er blitt rekonstituert slik at en human antistoffrespons kan genereres ved immunisering. Slike mus er f.eks. beskrevet i U.S. patenter nr. 5476 996 og 5 698 767 til Wilson et al.
Immunisering av humane Ig mus
Når humane Ig mus anvendes for å frembringe antistoffer ifølge oppfinnelsen kan slik mus immuniseres med et renset eller anriket preparat av PD-1 antigen og/eller rekombinant PD-1, eller et PD-1 fusjonsprotein, som beskrevet av Lonberg, N. et al. (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851; og PCT publikasjoner WO 98/24884 og WO 01/14424. Musene vil foretrukket være 6-16 uker gamle ved den første infusjon. Et renset rekombinant preparat (5-50 µg) av PD-1 antigen kan f.eks. anvendes for å immunisere de humane Ig musene intraperitonealt.
Detaljerte prosedyrer for å danne fullstendig monoklonale antistoffer mot PD-1 er beskrevet i eksempel 1 nedenfor.
Kumulativ erfaring med forskjellige antigener har vist at de transgene mus responderer når de er initialt immunisert intraperitonealt (IP) med antigen i Freunds komplette adjuvans, etterfulgt av IP immuniseringer hver annen uke (opp til totalt 6) med antigen i Freunds inkomplette adjuvans.
Adjuvanser andre enn Freunds er imidlertid også funnet til å være effektiv. I tillegg er hele celler i fravær av adjuvans funnet til å være svært immunogene. Immunresponsen kan måles i løpet av immuniseringsprotokollen med plasmaprøver som oppnås ved retroorbitale blodtappinger. Plasmaet kan screenes ved hjelp av ELISA (som beskrevet nedenfor), og mus med tilstrekkelige titere av anti-PD-1 humant immunoglobulin kan anvendes for funsjoner. Mus kan boostes intravenøst med antigen 3 dager før avliving og fjerning av milten. Det forventes av 2-3 fusjoner for hver immunisering kan måtte gjennomføres. Mellom 6 og 24 mus immuniseres typisk for hvert antigen. Vanligvis anvendes både HCo7 og HCo12 stammer. I tillegg kan både HCo7 og HCo12 transgen ales sammen til en enkelt mus med to forskjellige human tung kjede transgener (HCo7/HCo12). Alternativt eller i tillegg kan KM musestammen anvendes som beskrevet i eksempel 1.
Generering av hybridomer som produserer humane monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen
For å generere hybridomer som produserer humane monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen, kan splenocytter og/eller lymfeknuteceller fra immuniserte mus isoleres og fusjoneres til en passende immortalisert cellelinje, slik som en musemyelom-cellelinje. De resulterende hybridomer kan screenes for fremstillingen av antigenspesifikke antistoffer. Enkeltcelle- suspensjoner av milt-lymfocytter fra immuniserte mus kan f.eks. fusjoneres til en sjettedels antall av P3X63-Ag8.653 ikke-utskillende musemyelomceller (ATCC, CRL 1580) med 50% PEG. Alternativt kan enkeltcelle-suspensjoner av milt-lymfocytter fra immuniserte mus fusjoneres ved anvendelse av en elektrisk felt-basert elektrofusjonsmetode ved anvendelse av en Cyto Pulse cellefusjonselektroporator med stort kammer (Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD). Celler utplates ved omtrent 2 x 10<5 >på en flatbunnet mikrotiterplate etterfulgt av to ukers inkubasjon i et selektivt medium inneholdende 20% føtalt Clone Serum, 18% "653" komdisjonerte medier, 5% origen (IGEN), 4 mM L-glutamin, 1 mM natriumpyruvat, 5mM HEPES, 0,055 mM 2-merkaptoetanol, 50 enheter/ml penicillin, 50 mg/ml streptomycin, 50 mg/ml gentamycin og 1X HAT (Sigma; HAT tilsettes 24 timer etter fusjonen). Etter omtrent to uker kan celler dyrkes i medium hvori HAT er erstattet med HT. Individuelle brønner kan deretter screenes ved hjelp av ELISA for humane monoklonale IgM og IgG antistoffer. Straks omfattende hybridomvekst forekommer, kan mediet observeres, vanligvis etter 10-14 dager. Antistoffet som utskiller hybridomer kan utplates igjen, screenes igjen og dersom det fremdeles er positivt for humant IgG, kan de monoklononale antistoffer subklones minst to ganger ved begrensende fortynning. De stabile subkloner kan deretter dyrkes in vitro for å generere små mengder antistoff i vevsdyrkingsmedium for karakterisering.
For å rense humane monoklonale antistoffer, kan valgte hybridomer dyrkes i to liters sentrifugeflasker for rensing av monoklonalt antistoff. Supernatanter kan filtreres og konsentreres før affinitetskromatografi med protein A-sefarose (Pharmacia, Piscataway, N.J.). Eluert IgG kan undersøkes ved gelelektroforese og høyytelsesvæskekromatografi for å sikre renhet. Bufferoppløsningen kan byttes til PBS, og konsentrasjonen kan bestemmes ved OD280 ved anvendelse av 1,43 ekstinksjonskoeffisient. De monoklonale antistoffene kan deles i like deler og lagres ved -80°C.
Dannelse av transfektomaer som produserer monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen
Antistoffer ifølge oppfinnelsen kan fremstilles i en vertscelle-transfektoma ved å anvende f.eks. en kombinasjon av rekombinante DNA teknikker og gentransfeksjonsmetoder som er vel kjent innen teknikken (f.eks. Morrison, S. (1985) Science 229:1202).
For å uttrykke antistoffene eller antistoff-fragmenter derav, kan f.eks. DNA’er som koder for delvis eller full-lengde lette og tunge kjeder oppnås ved hjelp av standard teknikker innen molekylær biologi (f.eks. PCR amplifikasjon eller cDNA kloning ved anvendelse av et hybridom som uttrykker antistoffet av interesse) og DNA’ene kan inserteres inn i ekspresjonsvektorer slik at genene er operabelt koblet til transkripsjons- og translasjons-kontrollsekvenser. I denne sammenheng skal betegnelsen “operativ koblet” bety at et antistoffgen er ligert inn i en vektor slik at transkripsjons- og translasjons-kontrollsekvenser inne i vektoren tjener deres tilsiktede funksjon med regulering av transkripsjon og translasjon av antistoffgenet. Ekspresjonsvektoren og ekspresjonskontrollsekvensene er valgt til å være kompatible med den ekspresjons-vertscellen som anvendes. Antistoff lett kjede genet og antistoff tung kjede genet kan inserteres inn i separate vektorer eller mere typisk inserteres begge gener i den samme ekspresjonsvektor. Antistoffgenene inserteres inn i ekspresjonsvektoren ved hjelp av standard metoder (f.eks. ligering av komplementære restriksjonsseter på antistoff-genfragmentet og vektoren, eller buttende-ligering dersom ingen restriksjonsseter er tilstede). Lett og tung kjede variable regioner av antistoffene som beskrevet heri kan anvendes for å danne full-lengde antistoffgener av en hvilken som helst antistoff isotype ved å insertere dem inn i ekspresjonsvektorer som allerede koder for tung kjede konstant og lett kjede konstant regioner av den ønskede isotypen slik at VH segmentet er operativt koblet til CH segmentet/segmentene i vektoren og VK segmentet er operativt koblet til CL segmentet i vektoren. I tillegg eller alternativt kan den rekombinante ekspresjonsvektoren kode for et signalpeptid som forenkler sekresjon av antistoffkjeden fra en vertscelle. Antistoffkjede-genet kan klones inn i vektoren slik at signalpeptidet er koblet i-rammen til aminoterminusen av antistoffkjede-genet. Signalpeptidet kan være et immunoglobulin-signalpeptid eller et heterologt signalpeptid (dvs. et signalpeptid fra et ikke-immunoglobulinprotein).
I tillegg til antistoffkjede-genet, bærer de rekombinante ekspresjonsvektorene ifølge oppfinnelsen regulerende sekvenser som kontrollerer ekspresjonen av antistoffkjedegenene i en vertscelle. Betegnelsen “regulerende sekvenser” skal inkludere promotere, enhancere og andre ekspresjonskontrollelementer (f.eks. polyadenyleringssignaler) som kontrollerer transkripsjonen eller translasjonen av antistoffkjedegenene. Slike regulerende sekvenser er beskrevet i f.eks. Goeddel (Gene Expression Technology. Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)). Det vil forstås av fagkyndige på området at design av ekspresjonsvektoren, som inkluderer valg av regulerende sekvenser, kan avhenge av slike faktorer som valget av vertscellen som transformeres, nivået av ønsket proteinekspresjon osv. Foretrukne regulerende sekvenser for pattedyr-vertscelleekspresjon inkluderer virale elementer som styrer høye nivåer av proteinekspresjon i pattedyrceller, slik som promotere og/eller enhancere avledet fra cytomegalovirus (CMV), Simian Virus 40 (SV40), adenovirus, (f.eks. “adenovirus major late promoter” (AdMLP)) og polyoma. Alternativt kan ikke-virale sekvenser anvendes, slik som ubikvitin-promoteren eller β-globinpromoteren.
Ytterligere regulerende elementer sammensatt av sekvenser fra forskjellige kilder, slik som SR α promotersystemet, som inneholder sekvenser fra SV40 tidlig promoterer og “long terminal repeat” av human T-celle levkemivirus type 1 (Takebe, Y. et al. (1988) Mol. Cell. Biol. 8:466-472).
I tillegg til antistoffkjede-genene og de regulerende sekvenser, kan de rekombinante ekspresjonsvektorene ifølge oppfinnelsen bære ytterligere sekvenser slik som sekvenser som regulerer replikasjon av vektoren i vertsceller (f.eks. replikasjonsorigi) og selekterbare markørgener. Det selekterbare markørgenet forenkler seleksjon av vertsceller inn i hvilke vektoren er blitt introdusert (se f.eks. U.S. pat. nr.
4 399 216, 4634 665 og 5 179 017, alle ved Axel et al.). Det selekterbare markørgen gir f.eks. typisk resistens til legemidler, slik som G418, hygromycin eller metotreksat, på en vertscelle inn i hvilken vektoren er blitt introdusert. Foretrukne selekterbare markørgener inkluderer dihydrofolatreduktase (DHFR) genet (for anvendelse i dhfr-vertsceller med metotreksat-seleksjon/amplifikasjon) og neo-genet (for G418 seleksjon).
For ekspresjon av de lette og tunge kjeder blir ekspresjonsvektoren/vektorene som koder for de lette og tunge kjeder transfektert inn i en vertscelle ved hjelp av standard teknikker. De forskjellige former av betegnelsen “transfeksjon” skal omfatte en rekke teknikker som er vanlig anvendt for introduksjon av eksogent DNA inn i en prokaryotisk eller eukaryotisk vertscelle, f.eks. elektroporering, kalsium-fosfat-presipitering, DEAE-dekstran transfeksjon og lignende. Skjønt det er teoretisk mulig å uttrykke antistoffene ifølge oppfinnelsen i enten prokaryotiske eller eukaryotiske vertsceller, er ekspresjon av antistoffer i eukaryotiske celler, mest foretrukket pattedyr-vertsceller, mest foretrukket fordi slike eukaryotiske celler og særlig pattedyrceller er mere tilbøyelig enn prokaryotiske celler til å samle seg og utskille et korrekt foldet og immunologisk aktivt antistoff. Prokaryotisk ekspresjon av antistoffgener er blitt rapportert til å være ineffektiv for produksjon av høye utbytter av aktivt antistoff (Boss, M. A. og Wood, C. R. (1985) Immunology Todag 6:12-13).
Foretrukne pattedyr-vertsceller for ekspresjon av de rekombinante antistoffene ifølge oppfinnelsen inkluderer “Chinese Hamster Ovary” (CHO celler) (som inkluderer dhfr-CHO celler, beskrevet i Urlaub og Chasin, (1980) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 77:4216-4220, anvendt med en DHFR selekterbar markør, f.eks. beskrevet i R. J. Kaufman og P. A. Sharp (1982) Mol. Biol. 159:601-621), NSO myelomceller, COS celler og SP2 celler. Særlig for anvendelse med NSO myelomceller, er et annet foretrukket ekspresjonssystem GS genekspresjonssystemet omtalt i WO 87/04462, WO 89/01036 og EP 338,841. Når rekombinante ekspresjonsvektorer som koder for antistoffgener innføres i pattedyr-vertsceller, produseres antistoffene ved å dyrke vertscellene i en tidsperiode som er tilstrekkelig til å tillate ekspresjon av antistoffet i vertscellen eller mere foretrukket sekresjon av antistoffet inn i dyrkingsmediet hvori vertscellene dyrkes. Antistoffene kan utvinnes fra dyrkingsmediet ved å anvende standard proteinrensemetoder.
Karakterisering av antistoffbinding til antigen
Antistoffer ifølge oppfinnelsen kan testes for binding til PD-1 ved f.eks. standard ELISA. Kort blir mikrotiterplater belagt med renset PD-1 ved 0,25 μg/ml i PBS og deretter blokkert med 5% bovint serumalbumin i PBS. Fortynninger av antistoff (f.eks. fortynning av plasma fra PD-1-immuniserte mus) tilsettes til hver brønn og inkuberes i 1-2 timer ved 37°C. Platene vaskes med PBS/Tween og inkuberes deretter med et annet reagens (f.eks. for humane antistoffer, et geit-antihumant IgG Fc-spesifikt polyklonalt reagens) konjugert til alkalisk fosfatase i 1 time ved 37<o>C. Etter vasking utvikles platene med pNPP substrat (1mg/ml) og analyseres ved OD 405-650. Mus som utvikler de høyeste titere vil foretrukket anvendes for fusjoner.
En ELISA analyse som beskrevet over kan også anvendes for å screene for hybridomer som viser positiv reaktivitet med PD-1 immunogen. Hybridomer som binder med høy aviditet til PD-1 subklones og karakteriseres ytterligere. Ett klon fra hvert hybridom, som bibeholder reaktiviteten til modercellene (ved ELISA), kan velges for å danne en 5-10 rørs cellebank lagret ved -140°C, og for antistoffrensing.
For å rense anti-PD-1 antistoffer, kan valgte hybridomer dyrkes i to-liters sentrifugeflasker for rensing av monoklonalt antistoff. Supernatanter kan filtreres og konsentreres før affinitetskromatografi med protein A-sefarose (Pharmacia, Piscataway, NJ). Eluert IgG kan undersøkes ved gelelektroforese og høyytelsesvæskekromatografi for å sikre renhet. Bufferoppløsningen kan byttes til PBS, og konsentrasjonen kan bestemmes ved OD280 ved anvendelse av 1,43 ekstinksjonskoeffisient. De monoklonale antistoffene kan deles i like deler og lagres ved -80°C.
For å bestemme om de selekterte anti-PD-1 monoklonale antistoffer binder til unike epitoper, kan hvert antistoff biotinyleres ved å anvende kommersielt tilgjengelige reagenser (Pierce, Rockford, IL). Konkurransestudier ved å anvende umerkede monoklonale antistoffer og biotinylerte monoklonale antistoffer kan gjennomføres ved å anvende PD-1 belagte ELISA plater som beskrevet over. Biotinylert mAb binding kan detekteres ved en strep-avidin-alkalisk fosfatase probe.
For å bestemme isotypen av rensing av antistoffer, kan isotype ELISA gjennomføres ved å anvende reagenser som er spesifikke for antistoffer av en spesiell isotype. For å bestemme isotypen av et humant monoklonalt antistoff kan f.eks. brønner i mikrotiterplater belegges med 1 μg/ml anti-humant immunoglobulin over natten ved 4°C. Etter blokkering med 1% BSA, reageres platen med 1 μg/ml eller mindre av monoklonale testantistoffer eller rensede isotypekontroller ved omgivelsestemperatur i en til to timer. Brønnene kan deretter reageres med enten humane IgG eller humane IgM-spesifikke alkalisk fosfatase-konjugerte prober. Plater utvikles og analyseres som beskrevet over.
Anti-PD-1 humane IgG’er kan videres testes for reaktivitet med PD-1 antigen ved hjelp av Western blotting. Kort kan PD-1 fremstilles og underkastes natriumdodecylsulfat-polyakrylamidgelelektroforese. Etter elektroforese overføres de separerte antigenene til nitrocellulosemembraner, blokkeres med 10% føtalt kalveserum og probes med de monoklonale antistoffene som skal testes. Human IgG binding kan detekteres ved å anvende anti-human IgG alkalisk fosfatase og utvikles med BCIP/NBT substrattabletter (Sigma Chem. Co., St. Louis, Mo.).
Immunokonjugater
I et annet aspekt vedrører oppfinnelsen et anti-PD-1 antistoff, eller et fragment derav, konjugert til en terapeutisk enhet, slik som et cytotoksin, et legemiddel (f.eks. et immunsuppresjonsmiddel) eller et radiotoksin. Slike konjugater er omtalt heri som “immunokonjugater”. Immunokonjugater som inkluderer en eller flere cytotoksiner er omtalt som “immunotoksiner”. Et cytotoksin eller cytotoksisk middel inkluderer et hvilket som helst middel som er skadelig for (f.eks. dreper) celler. Eksempler inkluderer taksol, cytochalasin B, gramicidin D, etidiumbromid, emetin, mitomycin, etoposid, tenoposid, vinkristin, vinblastin, kolkisin, doksorubicin, daunorubicin, dihydroksyantracin dion, mitoksantron, mitramycin, aktinomycin D, 1-dehydrotestosterone, glukokortikoider, prokain, tetrakain, lidokain, propranolol og puromycin og analoger eller homologer derav. Terapeutiske midler inkluderer også f.eks. antimetabolitter (f.eks. metotraksat, 6-merkaptopurin, 6-tioguanin, cytarabin, 5-fluoruracildekarbazin), alkyleringsmidler (f.eks. mekloretamin, tioepakloambucil, melfalan, karmustin (BSNU) og lomustin (CCNU), cyklofosfamid, busulfan, dibromomannitol, streptozotocin, mitomycin C, og cis-diklordiamin platina (II) (DDP) cisplatin, antracykliner (f.eks. daunorubicin (tidligere daunomycin) og doksorubicin), antibiotika (f.eks. daktinomycin (tidligere aktinomycin), bleomycin, mitramycin og antramycin (AMC)), og anti-mitotiske midler (f.eks. vinkristin og vinblastin).
Andre foretrukne eksempler på terapeutiske cytotoksiner som kan være konjugert til et antistoff ifølge oppfinnelsen inkluderer duokmarmyciner, calicheamiciner, maytansiner og auristatiner, og derivater derav. Et eksempel på et calicheamicin-antistoffkonjugat som er kommersielt tilgjengelig er (Mylotarg; Wyeth-Ayerst).
Cytotoksiner kan konjugeres til antistoffer ifølge oppfinnelsen ved å anvende linkerteknologi som er tilgjengelig innen teknikken. Eksempler på linkertyper som er blitt anvendt for å konjugere et cytoksin til et antistoff inkluderer, men er ikke begrenset, hydrazoner, tioetere, estere, disulfider og peptid-inneholdende linkere. En linker kan velges som f.eks. er tilbøyelig til å spalte ved lav pH innen den lysosomale kompartment eller som er tilbøyelig til å spalte ved hjelp av proteaser, slik som proteaser som foretrukket uttrykkes i tumorvev slik som cathepsiner (f.eks. cathepsiner B, C, D).
For ytterligere omtale av typer av cytotoksiner, linkere og metoder for å konjugere terapeutiske midler til antistoffer, se også Saito, G. et al. (2003) Adv. Drug Deliv. Rev. 55:199-215; Trail, P.A. et al. (2003) Cancer Immunol. Immunother. 52:328-337; Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Allen, T.M. (2002) Nat. Rev. Cancer 2:750-763; Pastan, I. og Kreitman, R. J. (2002) Curr. Opin. Investig. Drugs 3:1089-1091; Senter, P.D. og Springer, C.J. (2001) Adv. Drug Deliv. Rev. 53:247-264.
Antistoffer ifølge oppfinnelsen kan også konjugeres til en radioaktiv isotop og generere cytotoksiske radiofarmasøytika, også omtalt som radioimmunokonjugater. Eksempler på radioaktive isotoper som kan konjugeres til antistoffer for diagnostisk eller terapeutisk anvendelse inkluderer, men er ikke begrenset til, jod<131>, indium<111>, yttrium<90 >og lutetium<177>. Fremgangsmåte for fremstilling av radioimmunokonjugater er etablert innen teknikken. Eksempler på radioimmunokonjugater som er kommersielt tilgjengelige inkluderer Zevalin (IDEC Pharmaceuticals) og Bexxar (Corixa Pharmaceuticals), og tilsvarende metoder kan anvendes for å fremstille radioimmunokonjugater ved å anvende antistoffene ifølge oppfinnelsen.
Antistoffkonjugatene ifølge oppfinnelsen kan anvendes for å modifisere en gitt biologisk respons, og legemiddelenheten skal ikke tolkes som begrenset til klassiske kjemiske terapeutiske midler. Legemiddelenheten kan f.eks. være et protein eller polypeptid som har en ønsket biologisk aktivitet. Slike proteiner kan f.eks. inkludere et enzymatisk aktivt toksin, eller aktivt fragment derav, slik som abrin, ricin A, pseudomonas eksotoxin eller dipfteria toksin; et protein slik som tumornekrosefaktor eller interferon- γ; eller biologisk respons modifikatorer slik som f.eks. lymfokiner, interleukin-1 ("IL-1"), interleukin-2 ("IL-2"), interleukin-6 ("IL-6"), granulocytt makrofag kolonistimulerende faktor ("GM-CSF"), granulocytt kolonistimulerende faktor ("G-CSF") eller andre vekstfaktorer.
Teknikker for å konjugere slik terapeutisk enhet til antistoffer er vel kjent, se f.eks. Arnon et al., "Monoclonal Antisbodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy", i Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy, Reisfeld et al. (eds.), pp. 243-56 (Alan R. Liss, Inc. 1985); Hellstrom et al., "Antibodies For Drug Delivery", i Controlled Drug Delivery (2nd Ed.), Robinson et al. (eds.), pp. 623-53 (Marcel Dekker, Inc. 1987); Thorpe, "Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review", i Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications, Pinchera et al. (eds.), pp. 475-506 (1985); "Analysis, Results, And Future Prospective Of The Therapeutic Use Of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy", i Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy, Baldwin et al. (eds.), pp. 303-16 (Academic Press 1985), og Thorpe et al., "The Preparation And Cytotoxic Properties Of Antibody-Toxin Conjugates", Immunol. Rev., 62:119-58 (1982).
Bispesifikke molekyler
I et annet aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse bispesifikke molekyler som omfatter et anti-PD-1 antistoff, eller et fragment derav, ifølge oppfinnelsen. Et antistoff ifølge oppfinnelsen eller antigen-bindende deler derav, kan derivatiseres eller kobles til et annet funksjonelt molekyl, f.eks. annet peptid eller protein (f.eks. annet antistoff eller ligand for en reseptor) for å generere et bispesifikt molekyl som binder til minst to forskjellige bindingsseter eller targemolekyler. Antistoffet ifølge oppfinnelsen kan faktisk derivatiseres eller kobles til mere enn ett annet funksjonelt molekyl for å generere multispesifikke molekyler som binder til mere enn to forskjellige bindingsseter og/-eller targetmolekyler, idet slike multispesifikke molekyler også skal være omfattet av betegnelsen "bispesifikt molekyl" som anvendt heri. For å danne et bispesifikt molekyl ifølge oppfinnelsen, kan et antistoff ifølge oppfinnelsen kobles funksjonelt (f.eks. ved kjemisk kobling, genetisk fusjon, ikke-kovalent assosiering eller annet) til ett eller flere andre bindingsmolekyler, slik som et annet antistoff, antistoff-fragment, et peptid eller bindings-mimetika, slik at det oppnås et bispesifikt molekyl.
Følgelig inkluderer den foreliggende oppfinnelse bispesifikke molekyler som omfatter minst en første bindingsspesifisitet for PD-1 og en andre bindingsspesifisitet for en andre target-epitop. I en særlig utførelsesform av oppfinnelsen er den andre targetepitop en Fc reseptor, f.eks. human Fc γRI (CD64) eller en human Fcα reseptor (CD89). Derfor inkluderer oppfinnelsen bispesifikke molekyler i stand til å binde både til FcγR eller FcαR uttrykkende effektorceller (f.eks. monocytter, makrofager eller polymorfonukleære celler (PMN'er)), og til målceller som uttrykker PD-1. Disse bispesifikke molekyler targeterer PD-1 uttrykkende celler til effektorceller og trigger Fc reseptor-mediert effektorcelleaktiviteter, slik som fargocytose av PD-1 uttrykkende celler, antistoffavhengig celle-mediert cytotoksisitet (ADCC), cytokinfrigivelse eller dannelse av superoksydanion.
I en utførelsesform av oppfinnelsen hvori det bispesifikke molekyl er multispesifikt, kan molekylet videre inkludere en tredje bindingsspesifisitet, i tillegg til en anti-Fc bindingsspesifisitet og en anti-PD-1 bindingsspesifisitet. I en utførelsesform er den tredje bindingsspesifisitet en ”antienhancement factor" (EF) del, f.eks. et molekyl som binder til et overflateprotein involvert i cytotoksisk aktivitet og som derved øker immunresponsen mot targetcellen. "Antienhancement factor" delen kan være et antistoff, funksjonelt antistoff fragment eller en ligand som binder til en gitt molekyl, f.eks. et antigen eller en reseptor, og resulterer derved i en økning av effekten av bindingsdeterminantene for Fc reseptoren eller targetcelleantigenet. ”Anti-enhancement factor” delen kan binde en Fc reseptor eller targetcelleantigen. Alternativt kan "anti-enhancement factor" delen binde til en entitet som er forskjellig fra entiteten hvortil de første og andre bindingsspesifisiteter binder. "Antienhancement factor" delen kan f.eks. binde en cytotoksisk T-cell (f.eks. via CD2, CD3, CD8, CD28, CD4, CD40, ICAM-1 eller annen immuncelle som resulterer i en økt immunrespons mot targetcellen).
I en utførelsesform omfatter de bispesifikke molekyler ifølge oppfinnelsen, som en bindingsspesifisitet, minst ett antistoff eller et antistoff fragment derav som inkluderer f.eks. et Fab, Fab’, F(ab’)2, Fv eller et enkeltkjede Fv. Antistoffet kan også være en lett kjede eller tung kjede dimer, eller et hvilket som helst minimalt fragment derav slik som et Fv eller enkeltkjede-konstrukt som beskrevet i Ladner et al. U.S. patent nr. 4946 778, hvis innhold er innlemmet heri ved referanse.
I en utførelsesform er bindingsspesifisiteten for en Fc γ reseptor tilveiebrakt ved hjelp av et monoklonalt antistoff, idet bindingen derav ikke er blokkert ved humant immunoglobulin G (IgG). Som anvendt heri refererer betegnelsen "IgG reseptor" til hvilke som helst av de åtte γ-kjede genene lokalisert på kromosom 1. Disse gener koder for totalt tolv transmembran eller oppløselig reseptor isoformer som er gruppert i tre Fc γ reseptorklasser: Fc γRI (CD64), Fc γRII(CD32) og Fc γRIII (CD16). I en foretrukket utførelsesform er Fc γ reseptoren en human høyaffinitet Fc γRI. Den humane Fc γRI er et 72 kDa molekyl, som viser høy affinitet for monomerisk IgG (108 - 109 M-1).
Produksjon og karakterisering av bestemte foretrukne anti-Fc γ monoklonale antistoffer er beskrevet av Fanger et al. i PCT publikasjon WO 88/00052 og i U.S. patent nr. 4954 617, hvis lære er innlemmet heri ved referanse. Disse antistoffer binder til en epitop av Fc γRI, Fc γRII eller Fc γRIII i et sete som er fjernt fra Fc γ bindingssetet av reseptoren og deres binding er således ikke vesentlig blokkert ved fysiologiske nivåer av IgG. Spesifikke anti-Fc γRI antistoffer som er anvendbare i denne oppfinnelse er mAb 22, mAb 32, mAb 44, mAb 62 og mAb 197. Hybridomet som produserer mAb 32 er tilgjengelig fra the American Type Culture Collection, ATCC deponeringsnr. HB9469. I andre utførelsesformer er anti-Fc γ reseptor antistoffet en humanisert form av monoklonalt antibody 22 (H22). Produksjon og karakterisering av H22 antistoffet er beskrevet i Graziano, R.F. et al. (1995) J. Immunol 155 (10): 4996-5002 og PCT publikasjon WO 94/10332. Den H22 antistoffproduserende cellelinjen ble deponert ved the American Type Culture Collection under betegnelsen HA022CL1 og har deponeringsnr. CRL 11177.
I andre ytterligere foretrukne utførelsesformer er bindingsspesifisiteten for en Fc reseptor tilveiebrakt ved et antistoff som binder til en human IgA reseptor, f.eks. en Fc-alfa reseptor (Fc αRI (CD89)), idet bindingen derav foretrukket ikke blokkeres ved humant immunoglobulin A (IgA). Betegnelsen "IgA receptor" skal inkludere genproduktet av ett α-gen (Fc α RI) lokalisert på kromosom 19. Dette gen er kjent til å kode for flere alternativt spleisede transmembran isoformer av 55 til 110 kDa. Fc αRI (CD89) uttrykkes konstitutivt på monocytter/ makrofager, eosinofile og nøytrofile granulocytter, men ikke på ikke-effektorcellepopulasjoner. Fc αRI har medium affinitet ( ≈5 x 107 M-1) for både IgA1 og IgA2, som økes ved eksponering for cytokiner slik som G-CSF eller GM-CSF (Morton, H.C. et al. (1996) Critical Reviews in Immunology 16:423-440). Fire Fc αRI-spesifikke monoklonale antistoffer, identifisert som A3, A59, A62 og A77, som binder Fc αRI utenfor IgA ligand bindingsdomenet, er blitt beskrevet (Monteiro, R.C. et al. (1992) J. Immunol. 148:1764).
Fc αRI og Fc γRI er foretrukne trigger-reseptorer for anvendelse i de bispesifikke molekylene ifølge oppfinnelsen fordi de er (1) uttrykt primært på immun-effektorceller, f.eks. monocytter, PMN'er, makrofager og dendrittiske celler; (2) uttrykkes ved høye nivåer (f.eks. 5 000-100 000 per celle); (3) mediatorer av cytotoksiske aktiviteter (f.eks. ADCC, fagocytos)e; (4) medierer økt antigenpresentasjon av antigener, inkluderende selv-antigener, targetert mot dem.
Mens humane monoklonale antistoffer er foretrukne, er andre antistoffer som kan anvendes i de bispesifikke molekylene ifølge oppfinnelsen murine, kimære og humaniserte monoklonale antistoffer.
De bispesifikke molekylene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved konjugering av de konstitutive bindingsspesifisiteter, f.eks. anti-FcR og anti-PD-1 bindingsspesifisitetene, ved anvendelse av metoder som er kjent innen teknikken. Hver bindingsspesifisitet av det bispesifikke molekyl kan f.eks. genereres separat og deretter konjugeres til hverandre. Når bindingsspesifisiteter er proteiner eller peptider, kan en rekke koplingsmidler eller kryssbindingsmidler anvendes for kovalent konjugering. Eksempler på kryssbindingsmidler inkluderer protein A, karbodiimid, N-succinimidyl-S-acetyltioacetat (SATA), 5, 5'-ditiobis(2-nitrobenzosyre) (DTNB), ofenylendimaleimid (oPDM), N-succinimidyl-3-(2-pyridylditio)-propionat (SPDP) og sulfosuccinimidyl-4-(N-maleimidometyl)-cykloheksan-1-karboksylat (sulfo-SMCC) (se f.eks. Karpovsky et al. (1984) J. Exp. Med. 160:1686; Liu, MA et al. (1985) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82:8648). Andre metoder inkluderer dem som er beskrevet i Paulus (1985) Behring Ins. Mitt. No. 78, 118-132; Brennan et al. (1985) Science 229:81-83), and Glennie et al. (1987) J. Immunol. 139: 2367-2375).
Foretrukne konjugeringsmidler er SATA og sulfo-SMCC, begge tilgjengelig fra Pierce Chemical Co. (Rockford, IL).
Når bindingsspesifisitetene er antistoffer, kan de konjugeres via sulfhydryl-binding av C-terminus hengselregionene av de to tunge kjedene. I en spesielt foretrukket utførelsesform er hengselregionen modifisert til å inneholde et ulike antall sulfhydryl-rester, foretrukket en, før konjugering.
Alternativt kan begge bindingsspesifisiteter kodes i den samme vektor og uttrykkes og samles i den samme vertscellen. Denne metoden er særlig anvendbar der hvor de bispesifikke molekylet er et mAb x mAb x mAb x Fab, Fab x F(ab’)2 eller ligand x Fab fusjonsprotein. Et bispesifikt molekyl ifølge oppfinnelsen kan være et enkeltkjedemolekyl omfattende ett enkeltkjedeantistoff eller en bindingsdeterminant, eller et enkeltkjede-bispesifikt molekyl omfattende to bindingsdeterminanter. Bispesifikke molekyler kan omfatte minst to enkelkjede-molekyler. Metoder for å fremstille bispesifikke molekyler er f.eks. beskrevet i U.S. patent nr. 5 260 203; U.S. patent nr. 5455 030; U.S. patent nr. 4881 175; U.S. patent nr. 5 132 405; U.S. patent nr. 5091 513; U.S. patent nr. 5 476 786; U.S. patent nr. 5013 653; U.S. patent nr. 5 258 498; og U.S. patent nr. 5 482 858.
Binding av de bispesifikke molekyler til deres spesifikke targeter kan bekreftes ved f.eks. "enzyme-linked immunosorbent assay" (ELISA), radioimmunoassay (RIA), FACS analyse, bioassay (f.eks. vekstinhibering), eller Western Blot analyse. Hver av disse analyser detekterer generelt tilstedeværelsen av protein-antistoff komplekser av spesiell interesse ved anvendelse av et merket reagens (f.eks. et antistoff) som er spesifikt for komplekset av interesse.
FcR-antistoffkompleksene kan f.eks. detekteres ved å anvende f.eks. et enzym-koblet antistoff eller antistoff-fragment som gjenkjenner og som spesifikt binder til antistoff-FcR kompleksene. Alternativt kan kompleksene detekteres ved å anvende en rekke andre immunoassayer. Antistoffet kan f.eks. merkes radioaktivt og anvendes i en radioimmunoassay (RIA) (se f.eks. Weintraub, B., Principles of Radioimmunoassays, Seventh Training Course on Radioligand Assay Techniques, The Endocrine Society, March, 1986, som er innlemmet ved referanse heri). Den radioaktive isotopen kan detekteres ved hjelp av slike midler som ved bruk av en γ teller eller en scintillasjonsteller eller ved autoradiografi.
Farmasøytiske sammensetninger
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en sammensetning, f.eks. en farmasøytisk sammensetning, som inneholder ett eller en kombinasjon av monoklonale antistoffer, eller en eller flere antigen-bindende deler derav, ifølge oppfinnelsen, som er formulert sammen med en farmasøytisk aksepterbar bærer. Slike sammensetninger kan inkludere ett eller en kombinasjon av (f.eks. to eller flere forskjellige) antistoffer, eller immunokonjugater eller bispesifikke molekyler ifølge oppfinnelsen. En farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen kan f.eks. omfatte en kombinasjon av antistoffer (eller immunokonjugater eller bispesifikke) molekyler som binder til forskjellige epitoper på targetantigenet eller som har komplementære aktiviteter.
Farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen kan også administreres i kombinasjonsterapi, dvs. kombinert med andre midler. Kombinasjonsterapien kan f.eks. inkludere et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen kombinert med minst ett annet anti-inflammatorisk eller immunsupprimerende middel. Eksempler på terapeutiske midler som kan anvendes i kombinasjonsterapi er beskrevet mere detaljert nedenfor i avsnittet som vedrører bruk av antistoffene ifølge oppfinnelsen.
Som anvendt heri inkluderer "farmasøytisk aksepterbar bærer" hvilket som helst og alle løsningsmidler, dispersjonsmedier, belegg, antibakterielle midler og antisoppmidler, isotoniske midler og midler for utsatt absorpsjon og lignende som er fysiologisk kompatible. Bæreren er foretrukket egnet for intravenøs, intramuskulær, subkutan, parenteral, spinal eller epidermal administrering (f.eks. ved injeksjon eller infusjon). Avhengig av administreringsruten, kan den aktive forbindelsen, dvs. antistoff, immunokonjugat eller bispesifikt molekyl, være kledd i et material for å beskytte forbindelsen fra virkningen av syrer og andre naturlige forhold som kan inaktivere forbindelsen.
De farmasøytiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan inkludere ett eller flere farmasøytiske aksepterbare salter. Et "farmasøytisk aksepterbart salt" refererer til et salt som bibeholder den ønskede biologiske aktiviteten til moderforbindelsen og som ikke gir noen uønskede toksikologiske effekter (se f.eks. Berge, S.M., et al. (1977) J. Pharm. Sci. 66:1-19). Eksempler på slike salter inkluderer syreaddisjonssalter og baseaddisjonssalter. Syreaddisjonssalter inkluderer dem avledet fra ikke-toksiske uorganiske syrer, slik som saltsyre, salpetersyre, fosforsyre, svovelsyre, hydrobromsyre, hydrojodsyre, fosforsyrling og lignende, så vel som fra ikke-toksiske organiske syrer slik som alifatiske mono- og dikarboksylsyrer, fenyl-substituerte alkansyrer, hydroksy-alkansyre, aromatiske syrer, alifatiske og aromatiske sulfonsyrer og lignende. Baseaddisjonssalter inkluderer dem avledet fra jordalkalimetaller slik som natrium, kalium, magnesium, kalsium og lignende, så vel som fra ikketoksiske organiske aminer slik som N, N'-dibenzyletylendiamin, N-metylglukamin, klorprokain, cholin, dietanolamin, etylendiamin, prokain og lignende.
En farmasøytisk sammensetning ifølge oppfinnelsen kan også inkludere en farmasøytisk aksepterbar anti-oksidant.
Eksempler på farmasøytisk aksepterbar anti-oksidanter inkluderer: (1) vannoppløselige antioksidanter, slik som askorbinsyre, cysteinhydroklorid, natriumbisulfat, natriummetabisulfitt, natriumsulfitt og lignende; (2) oljeoppløselige antioksidanter, slik som askorbylpalmitat, butylert hydroksyanisol (BHA), butylert hydroksytoluen (BHT), lecitin, propylgallat, alfa-tokoferol og lignende; og (3) metall-chelatdannede midler, slik som sitronsyre, etylendiamintetraeddiksyre (EDTA), sorbitol, vinsyre, fosforsyre og lignende.
Eksempler på passende vandige og ikke-vandige bærere som kan anvendes i de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen inkluderer vann, etanol, polyoler (slik som glyserol, propylenglykol, polyetylenglykol og lignende) og passende blandinger derav, vegetabilske oljer, slik som olivenolje, og injiserbare organiske estere, slik som etyloleat. Passende fluiditet kan f.eks. opprettholdes ved bruk av belegningsmaterialer slik som lecitin, ved opprettholdelse av den påkrevde partikkelstørrelsen i tilfellet av dispersjoner, og ved bruk av surfaktanter.
Disse sammensetninger kan også inneholde adjuvanser slik som konserveringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler og dispergeringsmidler. Forebygging av tilstedeværelse av mikroorganismer kan sikres både ved steriliseringsprosedyrer, supra, og ved inklusjon av forskjellige antibakterielle midler og antisopp-midler, f.eks. paraben, klorbutanol, fenol-sorbinsyre og lignende. Det kan også være ønskelig å inkludere isotoniske midler, slik som sukkere, natriumklorid og lignende i sammensetningene. I tillegg kan forlenget absorpsjon av den injiserbare farmasøytiske form frembringes ved inkludering av midler som utsetter absorpsjon slik som aluminiummonostearat og gelatin.
Farmasøytiske aksepterbare bærere inkluderer sterile vandige oppløsninger eller dispersjoner og sterile pulvere for den ekstemporære fremstilling av sterile injiserbare oppløsninger eller dispersjoner. Bruk av slike medier og midler for farmasøytisk aktive substanser er kjent innen teknikken. Unntatt i den grad eventuelle konvensjonelle medier eller midler er inkompatible med den aktive forbindelsen, er bruk derav i de farmasøytiske sammensetninger ifølge oppfinnelsen omfattet. Ytterligere aktive forbindelser kan også være innlemmet i sammensetningene.
Terapeutiske sammensetninger må typisk være sterile og stabile under betingelsene med produksjon og lagring.
Sammensetningen kan formuleres som en oppløsning, mikroemulsjon, liposom eller annen ordnet struktur som er egnet for høy legemiddelkonsentrasjon. Bæreren kan være et løsningsmiddel eller dispersjonsmedium inneholdende f.eks. vann, etanol, polyol (f.eks. glyserol, propylenglykol og flytende polyetylenglykol, og lignende), og passende blandinger derav. Den korrekte fluiditet kan f.eks. opprettholdes ved bruk av et belegg slik som lecitin, ved opprettholdelse av ønsket partikkelstørrelse i tilfellet av dispersjon og ved bruk av surfaktanter. I mange tilfeller vil det være foretrukket å inkludere isotoniske midler, f.eks. sukkere, polyalkoholer slik mannitol, sorbitol eller natriumklorid i sammensetningen. Forlenget absorpsjon av de injiserbare sammensetninger kan frembringes ved å inkludere, i sammensetningen, et middel som utsetter absorpsjon, f.eks. monostearatsalter og gelatin.
Sterile injiserbare oppløsninger kan fremstilles ved å innlemme den aktive forbindelsen i den ønskede mengden i et passende løsningsmiddel med en eller en kombinasjon av bestanddeler som er nevnt ovenfor, som passende, etterfulgt av steriliserings-mikrofiltrering. Generelt fremstilles dispersjoner å innlemme den aktive forbindelsen i en steril vehikkel som inneholder et basisdispersjonsmedium og de nødvendige andre bestanddeler fra dem som er nevnt ovenfor. I tilfellet av sterile pulvere for fremstillingen av sterile injiserbare oppløsninger, er de foretrukne fremstillingsmetoder vakuumtørking og frysetørking som gir et pulver av den aktive bestanddel pluss en hvilken som helst ytterligere ønsket bestanddel fra en på forhånd sterilfiltrert oppløsning derav.
Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med et bærermaterial for å fremstille en enkelt-doseringsform vil variere avhengig av det individ som behandles og særlig administreringsmåten. Mengden av aktiv bestanddel som kan kombineres med et bærermaterial for å fremstille en enkelt-doseringsform vil generelt være den mengden av sammensetningen som gir en terapeutisk effekt. Generelt, ut av ett hundre prosent, vil denne mengden strekke seg fra omtrent 0,01 prosent til omtrent nittini prosent av aktiv bestanddel, foretrukket fra omtrent 0,1 prosent til omtrent 70 prosent, mest foretrukket fra omtrent 1 prosent til omtrent 30 prosent av aktiv bestanddel i kombinasjon med en farmasøytisk aksepterbar bærer. Doseringsregimer innstilles for å tilveiebringe den optimale ønskede respons (f.eks. en terapeutisk respons). En enkelt bolus kan f.eks. administreres, flere oppdelte doser kan administreres over tid eller dosen kan reduseres eller økes proporsjonalt som indikert ved alvorligheten av den terapeutiske situasjon. Det er særlig fordelaktig å formulere parenterale sammensetninger i doserings-enhetsformer for enkel administrering og for homogen dosering. Doseringsenhetsformer som anvendt heri refererer til fysisk adskilte enheter passende som enhetsdoseringer for individer som skal behandles, idet hver enhet inneholder en forhåndsbestemt mengde av aktiv forbindelse som er beregnet til å produsere den ønskede terapeutiske effekten i assosiasjon med den påkrevde farmasøytiske bærer. Spesifiseringen av doseringsenhetsformene ifølge oppfinnelsen er diktert ved og direkte avhengig av (a) de unike egenskapene til den aktive bestanddel og den spesielle terapeutiske effekten som skal oppnås, og (b) begrensningene som man finner innen området med å sette sammen en slik aktiv forbindelse for behandling av sensitivitet i individer.
For administrering av antistoffet varierer doseringene fra omtrent 0,0001 til 100 mg/kg, og mere vanligvis fra 0,01 til 5 mg/kg av vertens kroppsvekt. Doseringer kan f.eks. være 0,3 mg/kg kroppsvekt, 1 mg/kg kroppsvekt, 3 mg/kg kroppsvekt, 5 mg/kg kroppsvekt eller 10 mg/kg kroppsvekt eller innen området 1-10 mg/kg. Et eksempel på et behandlingsregime omfatter administrering en gang per uke, en gang hver annen uke, en gang hver tredje uke, en gang hver fjerde uke, en gang i måneden, en gang hver 3 måned, en gang hver tredje til 6 måned. Foretrukne doseringskurer for et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen inkluderer 1 mg/kg kroppsvekt eller 3 mg/kg kroppsvekt via intravenøs administrering, hvor antistoffet gis ved anvendelse av en av de etterfølgende doseringsplaner: (i) seks doseringer hver fjerde uke, deretter hver tredje måned; (ii) hver tredje uke; (iii) 3 mg/kg kroppsvekt en gang etterfulgt av 1 mg/kg kroppsvekt hver tredje uke.
I forbindelse med enkelte metoder blir to eller flere monoklonale antistoffer med forskjellige bindingsspesifisiteter administrert samtidig, i hvilket tilfelle doseringen av hvert antistoff som administreres faller innenfor de indikerte områdene. Antistoff administreres vanligvis flere ganger. Intervaller mellom enkeltdoseringer kan f.eks. være ukentlig, hver måned, hver tredje måned eller årlig. Intervaller kan også være irregulære som indikert ved å måle blodnivåene for antistoff mot targetantigenet i pasienten. I enkelte metoder innstilles dosering for å oppnå en plasmaantistoffkonsentrasjon på omtrent 1-1000 μg/ml og ved enkelte metoder omtrent 25-300 μg/ml.
Alternativt kan antistoff administreres som en formulering ved vedvarende frigivelse, og i dette tilfellet kreves mindre hyppig administrering. Dosering og hyppighet varierer avhengig av antistoffets halveringstid i pasienten. Generelt viser humane antistoffer den lengste halveringstid, etterfulgt av humaniserte antistoffer, kimære antistoffer og ikkehumane antistoffer. Doseringen og hyppighet for administrering kan variere avhengig av om behandlingen er profylaktisk eller terapeutisk. Ved profylaktiske anvendelser administreres en relativt lav dose ved relativt infrekvente intervaller over en lang tidsperiode. Enkelte pasienter fortsetter å motta behandling for resten av livet. Ved terapeutiske anvendelser er en relativt høy dose ved relativt korte intervaller noen ganger nødvendig inntil sykdommens progresjon er redusert eller terminert, og foretrukket inntil pasienten viser delvis eller fullstendig bedring av symptomer på sykdom. Deretter kan pasienten få administrert en profylaktisk regime.
Aktuelle doseringsnivåer av de aktive bestanddelene i de farmasøytiske sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan varieres for å oppnå en mengde av den aktive bestanddel som er effektiv til å oppnå den ønskede terapeutiske respons for en spesiell pasient, sammensetning og administreringsmåte, uten å være toksisk for pasienten. Det valgte doseringsnivået vil avhenge av en rekke farmakokinetiske faktorer som inkluderer aktiviteten til de spesielle sammensetninger ifølge oppfinnelsen som anvendes, eller esteren, saltet eller amidet derav, administreringsruten, administreringstiden, utskillelseshastighet for den spesielle forbindelse som anvendes, varigheten av behandlingen, andre legemidler, forbindelser og/eller materialer som anvendes i kombinasjon med de spesielle sammensetninger som anvendes, alder, kjønn, vekt, tilstand, generell helse og tidligere medisinsk historie til pasienter som behandles, og lignende faktorer som er vel kjent innen det medisinske området.
En "terapeutisk effektiv dosering" av et anti-PD-1 antistoff ifølge oppfinnelsen resulterer foretrukket i en nedgang i alvorligheten av sykdomssymptomer, en økning i hyppighet og varighet av sykdomssymptomfrie perioder, eller en forebygging av svekking eller disabilitet som skyldes sykdomsplagen.
For behandling av tumorer, vil en "terapeutisk effektiv dosering" foretrukket f.eks. inhibere cellevekst eller tumorvekst med minst omtrent 20%, mere foretrukket minst omtrent 40%, enda mere foretrukket minst omtrent 60% og ytterligere foretrukket minst omtrent 80% i forhold til ubehandlede individer. En forbindelses evne til å inhibere tumorvekst kan evalueres i et dyremodellsystem som varsler effektiviteten i humane tumorer. Alternativt kan denne egenskap hos en sammensetning evalueres ved å undersøke evnen hos forbindelsen til å inhibere slik inhibering in vitro ved analyser kjent for en fagkyndig. En terapeutisk effektiv mengde av en terapeutisk forbindelse kan nedsette tumorstørrelse eller på annen måte forbedre symptomer i et individ. En fagkyndig på området vil kunne bestemme slike mengder basert på slike faktorer som individets størrelse, alvorligheten av individets symptomer og den spesielle sammensetning eller administreringsrute som velges.
I et annet aspekt tilveiebringer den foreliggende søknad et farmasøytisk kit av deler som omfatter et anti-PD-1 antistoff og et anti-CTLA-4 antistoff som beskrevet heri. Kitet kan også videre omfatte instruksjoner for bruk i behandling av en hyperproliferativ sykdom (slik som cancer som beskrevet heri). I en annen utførelsesform kan anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffene være ko-emballert i enhetsdoseringsform.
I bestemte utførelsesformer blir to eller flere monoklonale antistoffer med forskjellige bindingsspesifisiteter (f.eks. anti-PD-1 og anti-CTLA-4) administrert samtidig, i hvilket tilfelle doseringen av hvert antistoff som administreres faller innenfor de indikerte områdene. Antistoff kan administreres som en enkelt dose eller mere vanlig kan det administreres ved flere anledninger. Intervaller mellom enkeltdose kan f.eks. være hver uke, hver måned, hver tredje måned eller årlig. Intervaller kan også være irregulære som indikert ved å måle blodnivåer av antistoff mot targetantigenet i pasienten. I enkelte metoder justeres dosering for å oppnå en plasmaantistoffkonsentrasjon på omtrent 1-1000 μg/ml og i enkelte metoder omtrent 25-300 μg/ml.
En sammensetning ifølge den foreliggende oppfinnelse kan administreres via en eller flere administreringsruter ved anvendelse av en eller flere av en rekke metoder som er kjent innen teknikken. Som det vil forstås av en fagkyndig på området, vil administreringsruten og/eller administreringsmåten variere avhengig av de ønskede resultatene. Foretrukne ruter for administrering av antistoffer ifølge oppfinnelsen inkluderer intravenøs, intramuskulær, intradermal, intraperitoneal, subkutan, spinal eller andre parenterale ruter for administrering, f.eks. ved injeksjon eller infusjon.
Uttrykket "parenteral administrering" som anvendt heri betyr administreringsmåter annet enn enteral og topisk administrering, vanligvis ved injeksjon og inkluderer, uten begrensning, intravenøs, intramuskulær, intraarteriell, intratekal, intrakapsulær, intraorbital, intrakardial, intradermal, intraperitoneal, transtrakeal, subkutan, subkutikulær, intraartikulær, subkapsulær, subaraknoid, intraspinal, epidural og intrasternal injeksjon og infusjon.
Alternativt kan et antistoff ifølge oppfinnelsen administreres via en ikke-parenteral rute, slik som en topisk, epidermal eller mukosal administreringsrute, f.eks. intranasalt, oralt, vaginalt, rektalt, sublingvalt eller topisk.
De aktive forbindelser kan fremstilles med bærere som vil beskytte forbindelsen mot rask frigivelse, slik som en formulering med kontrollert frigivelse som inkluderer implantater, transdermale plastere og mikroinnkapslede avleringssystemer. Bionedbrytbare, biokompatible polymerer kan anvendes, slik som etylenvinylacetat, polyanhydrider, polyglykolsyre, kollagen, polyortoestere og polymelkestyre. En rekke metoder for fremstilling av slike formuleringer er patentert eller generelt kjent for de fagkyndige på området.
Se f.eks., Sustained and Controlled Release Drug Delivery Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978.
Terapeutiske sammensetninger kan administreres med medisinske innretninger som er kjent innen teknikken. I en foretrukket utførelsesform kan f.eks. en terapeutisk sammensetning ifølge oppfinnelsen administreres med en nål-løs hypodermisk injeksjonsinnretning, slik som innretningene omtalt i U.S. patenter nr. 5 399 163; 5 383 851; 5 312 335; 5 064 413; 4 941 880; 4 790 824 eller 4596 556. Eksempler på vel kjente implantater og moduler som er anvendbare i den foreliggende oppfinnelse inkluderer: U.S. patent nr. 4487 603, som omhandler en implanterbar mikro-infusjonspumpe for å dispensere medikament ved en regulert hastighet; U.S. patent nr. 4486 194, som omhandler en terapeutisk innretning for å administrere medikamenter gjennom huden; U.S. patent nr. 4447 233, som omhandler en medikament-infusjonspumpe for å avlevere medikament ved en nøyaktig infusjonshastighet; U.S. patent nr. 4 447 224, som omhandler et implanterbart infusjonsapparat med variabel strømning for kontinuerlig legemiddelavlevering; U.S. patent nr. 4 439 196, som omhandler et osmotisk legemiddelavleveringssystem med flerkammerrom; og U.S. patent nr. 4475 196, som omhandler et osmotisk legemiddelavleveringssystem. Disse patenter er innlemmet heri ved referanse. Mange andre slike implantater, avleveringssystemer og moduler er kjent for de fagkyndige på området.
I bestemte utførelsesformer kan de humane monoklonale antistoffer ifølge oppfinnelsen formuleres for å sikre korrekt fordeling in vivo. Blod-hjernebarrieren (BBB) ekskluderer f.eks. mange svært hydrofile forbindelser. For sikre at de terapeutiske forbindelsene ifølge oppfinnelsen krysser BBB (om ønsket), kan de formuleres i f.eks. liposomer. For fremgangsmåter for fremstilling av liposomer, se f.eks. U.S. patenter 4 522 811; 5374 548; og 5 399 331. Liposomene kan omfatte en eller flere enheter som transporteres selektivt inn i spesifikke celler eller organer, og øker således målrettet legemiddelavlevering (se. f.eks. V.V. Ranade (1989) J.
Clin. Pharmacol. 29:685). Eksempler på enheter for målretting inkluderer folat eller biotin (se f.eks. U.S. patent 5 416 016 til Low et al.); mannosider (Umezawa et al., (1988) Biochem. Biophys. Res. Commun. 153:1038); antistoffer (P.G. Bloeman et al. (1995) FEBS Lett. 357:140; M. Owais et al. (1995) Antimicrob. Agents Chemother. 39:180); surfaktantprotein A reseptor (Briscoe et al. (1995) Am. J. Physiol. 1233:134); p120 (Schreier et al. (1994) J. Biol. Chem. 269:9090); se også K. Keinanen; M.L. Laukkanen (1994) FEBS Lett. 346:123; J.J. Killion; I.J. Fidler (1994) Immunomethods 4:273.
Anvendelser og fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen Antistoffene, antistoffsammensetningene og fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen har en rekke in vitro og in vivo anvendbarheter som f.eks. involverer deteksjon av PD-1 eller økning av immunrespons ved blokkade av PD-1. I en foretrukket utførelsesform er antistoffene ifølge oppfinnelsen humane antistoffer. Disse molekyler kan f.eks. administreres til celler i kultur, in vitro eller ex vivo, eller til mennesker, f.eks. in vivo, for å øke immunitet i en rekke situasjoner. Følgelig, i ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å modifisere en immunrespons i et individ som omfatter administrering til individet av antistoffet, eller antigen-bindende del derav, ifølge oppfinnelsen slik at immunresponsen i individet modifiseres. Responsen vil foretrukket økes, stimuleres eller oppreguleres.
Som anvent heri skal betegnelsen "individ" inkludere humane og ikke-humane dyr. Ikke-humane dyr inkluderer alle vertebrater, f.eks. pattedyr og ikke-pattedyr, slik som ikkehumane primater, sauer, hunder, katter, kyr, hester, høner, amfibier og reptiler, skjønt pattedyr er foretrukne, slik som ikke-humane primater, sauer, hunder, katter, kyr og hester. Foretrukne individer inkluderer mennesker med behov for å øke en immunrespons. Fremgangsmåtene er særlig egnet for å behandle humane pasienter med en lidelse som kan behandles for å øke T-cellemediert immunrespons. I en særlig utførelsesform er fremgangsmåtene spesielt egnet for behandling av cancerceller in vivo. For å oppnå antigenspesifikk økning av immunitet, kan anti-PD-1 antistoffene administreres sammen med et antigen av interesse. Når antistoffer mot PD-1 administreres sammen med et annet middel, kan to administreres, enten i rekkefølge eller samtidig.
Oppfinnelsen tilveiebringer videre fremgangsmåter for å detektere tilstedeværelsen av humant PD-1 antigen i en prøve, eller for å måle mengden av humant PD-1 antigen, som omfatter at prøven, og en kontrollprøve, bringes i kontakt med et humant monoklonalt antistoff, eller en antigen-bindende del derav, som spesifikt binder til humant PD-1, under betingelser som tillater dannelse av et kompleks mellom antistoffet eller delen derav og humant PD-1. Dannelsen av et kompleks detekteres deretter, hvori en ulik kompleksdannelse mellom prøven sammenlignet med kontrollprøven er en indikasjon på tilstedeværelsen av humant PD-1 antigen i prøven.
Gitt den spesifikke binding av antistoffene ifølge oppfinnelsen for PD-1, sammenlignet med CD28, ICOS og CTLA-4, kan antistoffene ifølge oppfinnelsen anvendes for spesifikt å detektere PD-1 ekspesjon på overflaten av celler og dessuten kan de anvendes for å rense PD-1 via immunaffinitetsrensing.
Cancer
Blokkade av PD-1 ved hjelp av antistoffer kan øke immunresponsen mot cancerøse celler i pasienten. Liganden for PD-1, PD-L1, er ikke uttrykt i normale humane celler, men er rikelig i en rekke humane cancere (Dong et al. (2002) Nat Med 8:787-9). Interaksjon mellom PD-1 og PD-L1 resulterer i en nedgang i tumorinfiltrerende lymfocytter, en nedgang i T-celle reseptormediert proliferasjon og immun-evasjon ved de cancerøse cellene (Dong et al. (2003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al. (2005) Cancer Immunol. Immunother. 54:307-314; Konishi et al. (2004) Clin. Cancer Res. 10:5094-100).
Immunsuppresjon kan reverseres ved å inhibere den lokale interaksjon av PD-1 til PD-L1 og effekten er additiv når interaksjonen av PD-1 til PD-L2 også blokkeres (Iwai et al. (2002) PNAS 99:12293-7; Brown et al. (2003) J. Immunol.
170:1257-66). Mens tidligere studier har vist at T-celle proliferasjon kan gjenopprettes ved å inhibere interaksjonen av PD-1 til PD-L1, er der ingen rapporter om en direkte effekt på cancer-tumorvekst in vivo ved å blokkere PD-1/PD-L1 interaksjon. I ett aspekt vedrører den foreliggende oppfinnelse behandling av et individ in vivo ved anvendelse av et anti-PD-1 antistoff slik at vekst av cancerøse tumorer inhiberes. Et anti-PD-1 antistoff kan anvendes alene for å inhibere veksten av cancerøse tumorer. Alternativt kan et anti-PD-1 antistoff anvendes sammen med andre immunogene midler, standard cancerbehandlinger eller andre antistoffer, som beskrevet nedenfor.
Følgelig, i en utførelsesform tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å inhibere veksten av tumorceller i et individ, som omfatter administrering til individet av en terapeutisk effektiv mengde av et anti-PD-1 antistoff, eller antigen-bindende del derav. Antistoffet er foretrukket et humant anti-PD-1 antistoff (slik som et hvilket som helst av de humane anti-humane PD-1 antistoffene beskrevet heri). I tillegg eller alternativ kan antistoffet være en kimært eller humanisert anti-PD-1 antistoff.
Foretrukne cancere hvis vekst kan inhiberes ved å anvende antistoffene ifølge oppfinnelsen inkluderer cancere som typisk responderer på immunterapi. Ikke-begrensende eksempler på foretrukne cancere for behandling inkluderer melanom (f.eks. metastatisk malignt melanom), renal cancer (f.eks. klarcelle-karcinom), prostatacancer (f.eks. hormonrefraktorisk prostata-adenokarcinom), brystcancer, koloncancer, og lungecancer (f.eks. ikke-småcellet lungecancer). I tillegg inkluderer oppfinnelsen refraktoriske eller tilbakevendende maligniteter hvis vekst kan inhiberes ved å anvende antistoffene ifølge oppfinnelsen.
Eksempler på andre cancere som kan behandles ved å anvende fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen inkluderer bencancer, pankreascancer, hudcancer, cancer i hodet eller hals, kutan eller intraokkulær malignt melanom, uterincancer, ovariecancer, rektal cancer, cancer i analregionen, magecancer, testikkelcancer, karcinom i de fallopiske rør, edometrie-karcinom, cervix karcinom, vagina karsinom, karsinom i vulva, Hodgkins sykdom, ikke-Hodgkins lymfom, øsofaguscancer, cancer i tynntarm, cancer i det endokrine system, thyreoideacancer, parathyreoideacancer, binyrecancer, sarkom i mykt vev, uretracancer, peniscancer, kronisk eller akutt leukemi som inkluderer akutt myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, faste tumorer i barndom, lymfocytisk lymfom, blærecancer, cancer i nyre eller ureter, karsinom i nyrebekken, neoplasme i sentralnervesystemet (CNS), primær CNS lymfom, tumor angiogenese, spinalkanaltumor, hjernestammegliom, pituitær adenom, Kaposis sarkom, epidermoid cancer, skvamøs-celle-cancer, T-celle-lymfom, miljøinduserte cancere som inkluderer dem indusert ved asbest og kombinasjoner av de nevnte cancere. Den foreliggende oppfinnelse er også anvendbar for å behandle metastatiske cancere, særlig metastatiske cancere som uttrykker PD-L1 (Iwai et al. (2005) Int. Immunol. 17:133-144).
Eventuelt kan antistoffer mot PD-1 kombineres med et immunogent middel slik som cancerøse celler, rensede tumorantigener (inkluderende rekombinante proteiner, peptider og karbohydratmolekyler) celler og celler transfektert med gener som koder for immunstimulerende cytokiner (He et al (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Ikke-begrensende eksempler på tumorvaksiner som kan anvendes inkluderer peptider av melanomantigener, slik som peptider av gp 100, MAGE antigener, Trp-2, MART1 og/eller tyrosinase, eller tumorceller transfektert til å uttrykke cytokinet GM-CSF (omtalt videre nedenfor).
I mennesker er enkelte tumorer blitt vist til å være immunogene slik som melanomer. Det forventes at ved å øke grenseverdien for T-celle-aktivering ved PD-1 blokkade, kan man forvente å aktivere tumorresponser i verten.
PD-1 blokkade er sannsynlig mest effektiv når kombinert med en vaksinasjonsprotokoll. En rekke eksperimentelle strategier for vaksinasjon mot tumorer er funnet opp (Rosenberg, S., 2000, Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. 2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. 2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738; se også Restifo, N. og Sznol, M., Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 i DeVita, V. et al. (eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition). I en av disse strategiene, fremstilles en vaksine ved å anvende autologe eller allogene tumorceller. Disse cellulære vaksiner er blitt vist til å være mest effektive når tumorcellene transduseres til å uttrykke GM-CSF. GM-CSF er blitt vist til å være en potent aktivator av antigen presentasjon for tumorvaksinasjon (Dranoff et al. (1993) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 90: 3539-43).
Studiet av genekspresjon og stor skala genekspresjonsmønstre i forskjellige tumorer har ført til definisjonen av såkalte tumorspesifikke antigener (Rosenberg, SA (1999) Immunity 10: 281-7). I mange tilfeller er disse tumorspesifikke antigener differensieringsantigener uttrykt i tumorene og i cellen hvorfra tumoren oppstår, f.eks. melanocyttantigener gp100, MAGE antigener og Trp-2. Viktigere, kan mange av disse antigener bli vist til å være targeter for tumorspesifikke T-celler funnet i verten. PD-1 blokkade kan anvendes sammen med en samling av rekombinante proteiner og/eller peptider uttrykt i en tumor for å generere en immunrespons mot disse proteiner. Disse proteiner blir normalt sett på av immunsystemet som selv-antigener og er derfor tolerante overfor dem. Tumorantigenet kan også inkludere proteinet telomerase som kreves for syntesen av telomerer av kromosomer og som er uttrykt i mer enn 85% av humane cancere og i kun et begrenset antall somatiske vev (Kim, N et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (Disse somatiske vev kan beskyttes mot immunangrep med forskjellige midler). Tumorantigen kan også være "neoantigener" uttrykt i cancerceller på grunn av somatiske mutasjoner som forandrer proteinsekvens eller danner fusjonsproteiner mellom to ikke-relatert sekvenser (dvs. bcrabl i Philadelphia kromosomet), eller idiotype fra B-celletumorer.
Andre tumorvaksiner kan inkludere proteinene fra viruser implisert i humane cancere slik som Human Pappilloma Viruser (HPV), Hepatitt Viruser (HBV og HCV) og Kaposis Herpes Sarkom Virus (KHSV). En annen form av tumorspesifikt antigen som kan anvendes sammen med PD-1 blokkade er rensede varmesjokkproteiner (HSP) isolert fra selve tumorvevet. Disse varmesjokkproteiner inneholder fragmenter av proteiner fra tumorcellene og disse HSP'er er svært effektive ved avlevering til antigenpresenterende celler for å utløse tumorimmunitet (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588;
Tamura, Y. et al. (1997) Science 278:117-120).
Dendrittiske celler (DC) er potente antigenpresenterende celler som kan anvendes for å prime antigen-spesifikke responser. DC'er kan produseres ex vivo og lastes med forskjellige protein- og peptidantigener så vel som tumorcelleekstrakter (Nestle, F. et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC'er kan også transduseres ved hjelp av genetiske midler til likeledes å uttrykke disse tumorantigener. DC'er er også blitt fusjonert direkte til tumorceller for immuniseringsformål (Kugler, A. et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). Som en vaksinasjonsmetode kan DC immunisering effektivt kombineres med PD-1 blokkade for å aktive mere potente anti-tumor responser.
PD-1 blokkade kan også kombineres med standard cancerbehandlinger. PD-1 blokkade kan effektivt kombineres med kjemoterapeutiske regimer. I disse tilfeller kan det være mulig å redusere dosen av administrert kjemoterapeutisk reagens (Mokyr, M. et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). Et eksempel på en slik kombinasjon er et anti-PD-1 antistoff i kombinasjon med dekarbazin for behandling av melanom. Et annet eksempel på en slik kombinasjon er et anti-PD-1 antistoff i kombinasjon med interleukin-2 (IL-2) for behandling av melanom. Den vitenskapelige forklaring bak den kombinerte bruk av PD-1 blokade og kjemoterapi er at celledød, som er en konsekvens av den cytotoksiske virkning av fleste kjemoterapeutiske midler, bør resultere i økte nivåer av tumorantigen i det antigenpresenterende spor. Andre kombinasjonsterapier som kan resultere i synergi med PD-1 blokade gjennom celledød er stråling, kirurgi og hormon deprivasjon. Hver av disse protokoller danner en kilde av tumorantigen i verten. Angiogeneseinhibitorer kan også kombineres med PD-1 blokkade. Inhibering av angiogenese fører til tumorcelledød som kan mate tumorantigen inn i vertsantigen-presentasjonsspor.
PD-1 blokkerende antistoffer kan også anvendes i kombinasjon med bispesifikke antistoffer som targeterer Fc alfa eller Fc gamma reseptor-uttrykkende effektorceller mot tumorceller (se f.eks. U.S. patenter nr. 5922 845 og 5837 243).
Bispesifikke antistoffer kan anvendes for å targetere to separate antigener. For eksempel er anti-Fc reseptor/antitumorantigen (f.eks. Her-2/neu) bispesifikke antistoffer blitt anvendt for å targetere makrofager mot tumorseter.
Denne targetering kan mere effektivt aktivere tumorspesifikke responser. T-celle-armen av disse responser vil økes ved bruk av PD-1 blokkade. Alternativt kan antigen avleveres direkte til DC'er ved anvendelse av bispesifikke antistoffer som binder til tumorantigen og en dendrittisk cellespesifikk celleoverflatemarkør.
Tumorer unngår verts-immuneovervåkning ved en rekke mekanismer. Mange av disse mekanismer kan overvinnes ved inaktivering av proteiner som uttrykkes ved hjelp av tumorene og som er immunsuppressive. Disse inkluderer, blant andre TGF-beta (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), og Fas ligand (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365). Antistoffer mot hver av disse entiteter kan anvendes i kombinasjon med anti-PD-1 for å motvirke effektene av det immunsuppressive middel og favorisere tumorimmunresponser ved verten.
Andre antistoffer som kan anvendes for å aktivere vertens immun-responderbarhet kan anvendes i kombinasjon med anti-PD-1. Disse inkluderer molekyler på overflaten av dendrittiske celler som aktiverer DC funksjon og antigen presentasjon. Anti-CD40 antistoffer er i stand til å substituere effektivt for T-celle hjelperaktivitet (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) og kan anvendes sammen med PD-1 antistoffer (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40).
Aktivering av antistoffer mot T-celle kostimulerende molekyler slik som CTLA-4 (f.eks. US patent nr. 5,811,097), OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), og ICOS (Hutloff, A. et al. (1999) Nature 397: 262-266) kan også tilveiebringe økte nivåer av T-celle aktivering.
Benmargstransplantasjon anvendes for tiden for å behandle en rekke tumorer av hematopoetisk opprinnelse. Mens "graftversus-host" sykdom er en konsekvens av denne behandling, kan terapeutisk nytte oppnås fra "graft-versus-tumor" responser. PD-1 blokkade kan anvendes for å øke effektiviteten av donorpodede tumorspesifikke T-celler.
Der er også en rekke eksperimentelle behandlingsprotokoller som involverer ex vivo aktivering og ekspansjon av antigenspesifikke T-celler og adoptiv overføring av disse celler til resipienter for å antigen-spesifikke T-celler overfor tumor (Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Disse metoder kan også anvendes for å aktivere T-celle responser mot infeksiøse midler slik som CMV. Ex vivo aktivering i nærvær av anti-PD-1 antistoffer kan forventes til å øke hyppighet og aktivitet av de adoptivt overførte T-celler.
Infeksiøse sykdommer
Andre metoder ifølge oppfinnelsen anvendes for å behandle pasienter som er blitt eksponert for spesielle toksiner eller patogener. Følgelig tilveiebringer et annet aspekt av oppfinnelsen en fremgangsmåte for å behandle en infeksiøs sykdom i et individ som omfatter administrering til individet av et anti-PD-1 antistoff, eller antigen-bindende del derav, slik at individet behandles for den infeksiøse sykdommen. Antistoffet er foretrukket et humant anti-humant PD-1 antistoff (slik som hvilke som helst av de humane anti-PD-1 antistoffene beskrevet heri). I tillegg eller alternativt kan antistoffet være et kimært eller humanisert antistoff.
Tilsvarende anvendelsen derav mot tumorer som omtalt over kan antistoffmediert PD-1 blokkade anvendes alene, eller som et hjelpestoff, i kombinasjon med vaksiner, for å stimulere immunresponsen mot patogener, toksiner og selv-antigener. Eksempler på patogener for hvilke denne terapeutiske tilnærming kan være særlig anvendbar, inkluderer patogener for hvilke der for tiden ikke er noen effektiv vaksine, eller patogener for hvilke konvensjonelle vaksiner er mindre enn fullstendig effektive. Disse inkluderer, men er ikke begrenset til, HIV, hepatitt (A, B & C), influensa, herpes, giardia, malaria, leishmania, stafylococcus aureus, pseudomonus aeruginosa. PD-1 blokkade er særlig anvendbar overfor etablerte infeksjoner ved midler slik som HIV som fremviser endrede antigener i løpet av infeksjoner. Disse nye epitoper gjenkjennes som fremmede på tidspunktet med anti-human PD-1 administrering, og fremkaller således en sterk T-celle respons som ikke dempes ved negative signaler gjennom PD-1.
Enkelte eksempler på patogene viruser som bevirker infeksjon som kan behandles ved hjelp av fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inkluderer HIV, hepatitt (A, B eller C), herpes virus (f.eks. VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II og CMV, Epstein Barr virus), adenovirus, influensavirus, flaviviruser, ekovirus, rhinovirus, coxsackie-virus, cornovirus, respiratorisk syncytialvirus, kusmavirus, rotavirus, meslingevirus, rubellavirus, parvovirus, vacciniavirus, HTLV virus, denguevirus, papillomavirus, molluscum-virus, poliovirus, rabiesvirus, JC virus og arboviral encefalitt virus.
Enkelte eksempler på patogene bakterier som bevirker infeksjoner som kan behandles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inkluderer klamydia, rickettsia bakterier, mykobakterier, stafylokokker, streptokokker, pneumokokker, meningokokker og gonokokker, klebsiella, proteus, serratia, pseudomonas, legionella, difteri, salmonella, bacilli, kolera, tetanus, botulisme, antraks, pest, leptospirose og Lymes sykdomsbakterie.
Enkelte eksempler på patogene sopp som bevirker infeksjoner som behandles ved fremgangsmåter ifølge oppfinnelsen inkluderer Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis, osv.), Cryptococcus neoformans, Aspergillus (fumigatus, niger, osv.), Genus Mucorales (mucor, absidia, rhizophus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis, Paracoccidioides brasiliensis, Coccidioides immitis og Histoplasma capsulatum.
Enkelte eksempler på patogene parasitter som bevirker infeksjoner som kan behandles ved fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen inkluderer Entamoeba histolytica, Balantidium coli, Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia, Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi og Nippostrongylus brasiliensis.
I alle de ovennevnte metodene kan PD-1 blokkade kombineres med andre former av immunoterapi slik som cytokinbehandling (f.eks. interferoner, GM-CSF, G-CSF, IL-2), eller bispesifikk antistoffterapi, som tilveiebringer økt presentasjon av tumorantigener (se f.eks. Holliger (1993) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:6444-6448; Poljak (1994) Structure 2:1121-1123).
Autoimmune reaksjoner
Anti-PD-1 antistoffer kan fremkalle og forsterke autoimmune responser. Induksjon av anti-tumorresponser ved å anvende tumorcelle- og peptidvaksiner viser faktisk at en rekke antitumorresponser involverer anti-selvreaktiviteter (depigmentasjon observert i anti-CTLA-4 BM-CSF-modifisert B16 melanom i van Elsas et al. supra; depigmentasjon i Trp-2 vaksinerte mus (Overwijk, W. et al. (1999) Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 96: 2982-2987); autoimmun prostatitt fremkalt ved TRAMP tumorcellevaksiner (Hurwitz, A. (2000) supra ); melanom-peptidantigen vaksinasjon og vitilago observert i humane kliniske forsøk (Rosenberg, SA og White, DE (1996) J. Immunother Emphasis Tumor Immunol 19 (1): 81-4).
Det er derfor mulig å betrakte anvendelse av anti-PD-1 blokkade sammen med forskjellige selv-proteiner for å planlegge vaksinasjonsprotokoller for effektiv generering av immunresponser mot disse selv-proteiner for sykdomsbehandling. Alzheimers sykdom involverer f.eks. upassende akkumulering av A β peptid i amyloid-avsetninger i hjernen idet antistoffresponser mot amyloid er i stand til å rense vekk disse amyloidavsetninger (Schenk et al., (1999) Nature 400:173-177).
�
Andre selv-proteiner kan også anvendes som targeter slik som IgE for behandling av allergi og astma, og TNF α for revmatoid artritt. Endelig kan antistoffresponser på forskjellige hormoner induseres ved bruk av anti-PD-1 antistoff. Nøytraliserende antistoffresponser mot reproduktive hormoner kan anvendes for prevensjon. Nøytraliserende antistoffresponser mot hormoner og andre oppløselige faktorer som er nødvendige for vekst av spesielle tumorer kan også betraktes som mulige vaksinasjonstargeter.
Analoge metoder som beskrevet ovenfor for anvendelsen av anti-PD-1 antistoff kan anvendes for induksjon av terapeutiske immunresponser for å behandle pasienter med en upassende akkumulering av andre selv-antigener, slik som amyloid avsetninger, som inkluderer A β i Alzheimers sykdom, cytokiner slik som TNF α og IgE.
Vaksiner
Anti-PD-1 antistoffer kan anvendes for å stimulere antigenspesifikke immunresponser ved ko-administrering av et anti-PD-1 antistoff med et antigen av interesse (f.eks. en vaksine). Følgelig, i et annet aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å øke en immunrespons mot et antigen i et individ som omfatter administrering til individet av: (i) antigenet; og (ii) et anti-PD-1 antistoff, eller antigen-bindende del derav, slik at en immunrespons mot antigenet i individet økes. Antistoffet er foretrukket et humant anti-humant PD-1 antistoff (slik som hvilken som helst av de humane anti-PD-1 antistoffene beskrevet heri). I tillegg eller alternativt kan antistoffet være et kimært eller humanisert antistoff. Antigenet kan f.eks. være et tumorantigen, et viralt antigen, et bakterielt antigen eller et antigen fra et patogen. Ikke-begrensende eksempler på slike antigener inkluderer dem som er omtalt i avsnittene ovenfor, slik som tumorantigenene (eller tumorvaksiner) omtalt ovenfor, eller antigener fra viruser, bakterier eller andre patogener beskrevet ovenfor.
Passende ruter for administrering av antistoffsammensetningene (f.eks. humane monoklonale antistoffer, multispesifikke og bispesifikke molekyler og immunokonjugater) ifølge oppfinnelsen in vivo og in vitro er vel kjent innen teknikken og kan velges av de fagkyndige på området. Antistoffsammensetningene kan f.eks. administreres ved injeksjon (f.eks. intravenøs eller subkutan). Passende doseringer av molekylene som anvendes vil avhenge av alder og vekt av individet og konsentrasjonen og/eller formuleringen av antistoffsammensetningen.
Som beskrevet tidligere kan humane anti-PD-1 antistoffer ifølge oppfinnelsen ko-administreres med ett eller flere andre terapeutiske midler, f.eks. et cytotoksisk middel, et radiotoksisk middel eller et immunsuppresjonsmiddel. Antistoffet kan være koblet til middelet (som et immunkompleks) eller kan administreres separat fra middelet. I det sistnevnte tilfellet (separat administrering), kan antistoffet administreres før, etter eller samtidig med middelet eller det kan ko-administreres med andre kjente terapier, f.eks. en anti-cancerterapi, f.eks. stråling. Slike terapeutiske midler inkluderer, blant andre, anti-neoplastiske midler slik som doksorubicin (adriamycin), cisplatin, bleomycinsulfat, karmustin, klorambucil, dekarbazin og cyklofosfamidhydroksyurea som, selv, kun er effektive ved nivåer som er toksiske eller subtoksiske for en pasient. Cisplatin administreres intravenøst som en 100 mg/dose en gang hver fjerde uke og adriamycin administreres intravenøst som en 60-75 mg/ml dose en gang hver 21 døgn. Ko-administrering av de humane anti-PD-1 antistoffer, eller antigen-bindende fragmenter derav, ifølge oppfinnelsen med kjemoterapeutiske midler tilveiebringer to anti-cancermidler som opererer via forskjellige mekanismer som gir en cytotoksisk effekt mot humane tumorceller. Slik ko-administrering kan løse problemer som skyldes utvikling av resistens mot legemidler eller en forandring i antigenisiteten til tumorcellene som vil gjøre dem ureaktive med antistoffet.
Innenfor rammen for den foreliggende oppfinnelse er også kit som omfatter antistoffsammensetningene ifølge oppfinnelsen (f.eks. humane antistoffer, bispesifikke eller multispesifikke molekyler, eller immunokonjugater) og instruksjoner for bruk. Kitet kan videre inneholde minst ett ytterligere reagens, eller ett eller flere ytterligere humane antistoffer ifølge oppfinnelsen (f.eks. et humant antistoff med en komplementær aktivitet som binder til en epitop i PD-1 antigen fjernt fra det første humane antistoff). Kit inkluderer typisk en merkelapp som indikerer den tiltenkte bruken av innholdet i kitet. Betegnelsen merkelapp inkluderer et hvilket som helst skrevet eller opptegnet material som er supplert på eller med kitet, eller som på annen måte følger med kitet.
Kombinasjonsterapi
Den foreliggende oppfinnelse er delvis basert på de etterfølgende eksperimentelle data. Musetumormodeller (MC38 koloncancer og SA1/N fibrosarkom) ble anvendt for å undersøke in vivo effekten av behandling av en tumor ved å kombinere immunstimulerende terapeutiske antistoff-anti-CTLA-4 og anti-PD-1. Den immunoterapeutiske kombinasjon ble enten tilveiebragt samtidig med implantasjon av tumorceller (eksempler 14 og 17) eller etter at tumorcellene ble implantert i en tid som er tilstrekkelig til å bli en etablert tumor (eksempler 15, 16 og 18). Uavhengig av tidspunktet for antistoffbehandling, ble det funnet at anti-CTLA-4 antistoffbehandling alene og anti-PD-1 antistoff (kimært antistoff hvori et rotte antimus PD-1 var modifisert med en museimmunoglobulin Fc region, se eksempel 1) behandling alene hadde en beskjeden effekt på reduksjon av tumorvekst i MC38 tumormodellen (se f.eks. figurer 21, 24 og 27). Anti-CTLA-4 antistoffet alene var ganske effektivt i SA1/N tumormodellen (se figur30D), som krevde en lavere anti-CTLA-4 antistoffdose for kombinasjonsstudiene i denne modell. Uansett viste kombinasjonsbehandlingen av anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff en uventet, signifikant større effekt på reduksjon av tumorvekst sammenlignet med behandling med hvert antistoff alene (f.eks. figurer 21D, 24D, 30D og 33H-J). I tillegg viser resultatene i eksempel 14, 16 og 18 at kombinasjonsbehandlingen av anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff hadde en signifikant (synergistisk) effekt på tumorvekst selv ved suboptimale terapeutiske doser sammenlignet med behandling med hvert antistoff alene (dvs. kombinasjonsterapien var overraskende mere effektiv ved sub-terapeutiske doser enn hver monoterapi). Uten at man ønsker å bli bundet av noen teori, er det mulig at ved å øke grenseverdien av T celleaktivering ved PD-1 og CTLA-4 blokade, kan anti-tumorresponser aktiveres i en vertscelle.
I en utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å behandle en hyperproliferativ sykdom som omfatter administrering av et PD-1 antistoff og et CTLA-4 antistoff til et individ. I ytterligere utførelsesformer administreres anti-PD-1 antistoffet ved en sub-terapeutisk dose, anti-CTLA-4 antistoffet administreres ved en sub-terapeutisk dose, eller begge administreres ved en subterapeutisk dose. I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å endre et ugunstig utfall forbundet med behandling av en hyperproliferativ sykdom med et immunstimulerende middel som omfatter administrering av et anti-PD-1 antistoff og en sub-terapeutisk dose av anti-CTLA-4 antistoff til et individ. I visse utførelsesformer er individet et menneske. I visse utførelsesformer er anti-CTLA-4 antistoffet humant sekvens monoklonalt antistoff 10D1 og anti-PD-1 antistoffet er humant sekvens monoklonalt antistoff, slik som 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 og 4A11. Human sekvens monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4 og 4A11 er blitt isolert og strukturelt karakterisert som beskrevet i U.S. Provisional Patent nr. 60/679 466.
Anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 monoklonale antistoffer (mAb’er) og human sekvens antistoffene ifølge oppfinnelsen kan fremstilles ved en rekke teknikker som inkluderer konvensjonell monoklonal antistoffmetodologi, f.eks. standard somatisk-cellehybridiseringsteknikken ifølge Kohler og Milstein (1975) Nature 256:495. En hvilken som helst teknikk for å fremstille monoklonalt antistoff kan anvendes, f.eks. viral eller onkogen transformasjon av B lymfocytter. Ett animalsk system for å fremstille hybridomer er det murine system. Hybridomproduksjon i mus er en svært godt etablert prosedyre. Immuniseringsprotokoller og teknikker for å isolere immuniserte splenocytter for fusjon er kjent innen teknikken. Fusjonspartnere (f.eks. murine myelomceller) og fusjonsprosedyrer er også kjent (se f.eks. Harlow og Lane (1988) Antistoffer, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York).
Anti-CTLA-4 antistoffer ifølge oppfinnelsen kan binde til en epitop på human CTLA-4 for å inhibere CTLA-4 fra å interagere med en human B7 mot-reseptor. På grunn av at interaksjon av human CTLA-4 med human B7 transduserer et signal som fører til inaktivering av T-celler som bærer den humane CTLA-4 reseptor, vil antagonisme av interaksjon effektivt indusere, øke eller forlenge aktiveringen av T-celler som bærer den humane CTLA-4 reseptor, og for derved å forlenge eller øke en immunrespons. Anti-CTLA-4 antistoffer er beskrevet i U.S.
patent nr. 5811 097; 5855 887; 6 051 227; i PCT søknader med publikasjonsnr. WO 01/14424 og WO 00/37504; og i U.S. patentpublikasjon nr. 2002/0039581. Hver av disse referanser er spesifikt innlemmet heri ved referanse for formål å beskrive anti-CTLA-4 antistoffer. Et eksempel på et klinisk anti-CTLA-4 antistoff er humant monoklonalt antistoff 10D1 som omtalt i WO 01/14424 og U.S. patentsøknad nr. 09/644 668. Antistoff 10D1 er blitt administrert i enkeltdoser og multiple doser, alene eller i kombinasjon med en vaksine, kjemoterapi eller interleukin-2 til mere enn 500 pasienter som er diagnostisert med metastatisk melanom, prostatacancer, lymfom, renalcellecancer, brystcancer, ovariecancer og HIV. Andre anti-CTLA-4 antistoffer omfattet av fremgangsmåtene ifølge oppfinnelsen inkluderer f.eks. dem som er omtalt i: WO 98/42752; WO 00/37504; U.S. patent nr. 6207 156; Hurwitz et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95(17):10067-10071; Camacho et al. (2004) J. Clin. Oncology 22(145): Abstract No.
2505 (antistoff CP-675206); og Mokyr et al. (1998) Cancer Res. 58:5301-5304. I bestemte utførelsesformer omfatter fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen anvendelsen av et
anti-CTLA-4 antistoff som er et human sekvens antistoff, foretrukket et monoklonalt antistoff og i en annen utførelsesform er det et monoklonalt antistoff 10D1.
I visse utførelsesformer binder anti-CTLA-4 antistoff til humant CTLA-4 med en KD of 5 x 10<-8 >M eller mindre, binder til humant CTLA-4 med en KD av 1 x 10<-8 >M eller mindre, eller binder til humant CTLA-4 med en KD på mellom 1 x 10<-8 >M og 1 x 10<-10 >M eller mindre.
Kombinasjonen av antistoffer er anvendbar for å øke en immunrespons mot en hyperproliferativ sykdom ved blokade av PD-1 og CTLA-4. I en foretrukket utførelsesform er antistoffene ifølge oppfinnelsen humane antistoffer. Disse molekyler kan f.eks. administreres til celler i kultur, in vitro eller ex vivo, eller til mennesker, f.eks. in vivo, for øke immuniteten i en rekke situasjoner. Følgelig, i ett aspekt tilveiebringer oppfinnelsen en fremgangsmåte for å modifisere en immunrespons i et individ som omfatter at det til individet administreres en antistoffkombinasjon, eller en kombinasjon av antigenbindende deler derav, ifølge oppfinnelsen slik at immunresponsen i individet modifiseres. Responsen er foretrukket økt, stimulert eller oppregulert. I en annen utførelsesform tilveiebringer den foreliggende søknad en fremgangsmåte for å endre negative hendelser assosiert med behandling av en hyperproliferativ sykdom med et immunstimulerende terapeutisk middel som omfatter administrering av et anti-PD-1 antistoff og en sub-terapeutisk dose av et anti-CTLA-4 antistoff til et individ.
Blokade PD-1 og CTLA-4 ved antistoffer kan øke immunresponsen mot cancerøse celler i pasienten. Cancere hvis vekst kan inhiberes ved å anvende antistoffene ifølge den foreliggende søknad inkluderer cancere som typisk responser på en immunoterapi. Representative eksempler på cancere for behandling med kombinasjonsterapien ifølge den foreliggende beskrivelse inkluderer melanom (f.eks. metastatisk malignt melanom), renal cancer, prostatacancer, brystcancer, koloncancer og lungecancer. Eksempler på andre cancere som kan behandles ved å anvende fremgangsmåten ifølge foreliggende beskrivelse inkluderer bencancer, pankreascancer, hudcancer, cancer i hodet eller hals, kutan eller intraokkulær malignt melanom, uterincancer, ovariecancer, rektal cancer, cancer i analregionen, magecancer, testikkelcancer, karcinom i de fallopiske rør, edometrie-karcinom, cervix karcinom, vagina karsinom, karsinom i vulva, Hodgkins sykdom, ikke-Hodgkins lymfom, øsofaguscancer, cancer i tynntarm, cancer i det endokrine system, thyreoideacancer, parathyreoideacancer, binyrecancer, sarkom i mykt vev, uretracancer, peniscancer, kronisk eller akutt leukemi som inkluderer akutt myeloid leukemi, kronisk myeloid leukemi, akutt lymfoblastisk leukemi, kronisk lymfocytisk leukemi, faste tumorer i barndom, lymfocytisk lymfom, blærecancer, cancer i nyre eller ureter, karsinom i nyrebekken, neoplasme i sentralnervesystemet (CNS), primær CNS lymfom, tumor angiogenese, spinalkanaltumor, hjernestammegliom, pituitær adenom, Kaposis sarkom, epidermoid cancer, skvamøs-celle-cancer, T-cellelymfom, miljøinduserte cancere som inkluderer dem indusert ved asbest og kombinasjoner av de nevnte cancere. Den foreliggende oppfinnelse er også anvendbar for behandling av metastatiske cancere.
I bestemte utførelsesformer kan kombinasjonen av terapeutiske antistoffer som omtalt heri administreres samtidig som en enkelt sammensetning i en farmasøytisk aksepterbar bærer, eller parallelt som separate sammensetninger med hvert antistoff i en farmasøytisk aksepterbar bærer. I en annen utførelsesform kan kombinasjonen av terapeutiske antistoffer administreres påfølgende. Et anti-CTLA-4 antistoff og et anti-PD-1 antistoff kan f.eks. administreres påfølgende, slik som at anti-CTLA-4 administreres først og anti-PD-1 deretter, eller anti-PD-1 administreres først og anti-CTLA-4 deretter. Videre, dersom mere enn en dose av kombinasjonsterapien administreres påfølgende, kan rekkefølgen av den påfølgende administrering reverseres eller holdes i den samme rekkefølge på hvert tidspunkt av administreringen, påfølgende administreringer kan kombineres med parallelle administreringer, eller en hvilken som helst kombinasjon derav. Den første administrering av en kombinasjon av anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kan f.eks. være samtidig, den andre administrering kan være påfølgende med anti-CTLA-4 først og anti-PD-1 deretter, og den tredje administrering kan være påfølgende med anti-PD-1 først og anti-CTLA-4 deretter osv. Et annet representativt doseringsskjema kan involvere en første administrering som er påfølgende med anti-PD-1 først og anti-CTLA-4 deretter, og hvor påfølgende administreringer kan være parallelle.
Eventuelt kan kombinasjonen av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer videre kombineres med et immunogent middel, slik som cancerøse celler, rensede tumorantigener (som inkluderer rekombinante proteiner, peptider og karbohydratmolekyler), celler, og celler transfektert med gener som koder for immunstimulerende cytokiner (He et al. (2004) J. Immunol. 173:4919-28). Ikke-begrensende eksempler på tumorvaksiner som kan anvendes inkluderer peptider av melanomantigener, slik som peptider av gp100, MAGE antigener, Trp-2, MART1 og/eller tyrosinase, eller tumorceller transfektert til å uttrykke cytokinet GM-CSF (omtalt videre nedenfor).
En kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade kan videre kombineres med en vaksinasjonsprotokoll. En rekke eksperimentelle strategier for vaksinasjon mot tumorer er blitt tenkt ut (se Rosenberg, S. (2000) Development of Cancer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62; Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D. (2000) ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K. (2000) ASCO Educational Book Spring: 730-738; se også Restifo and Sznol, Cancer Vaccines, Ch. 61, pp. 3023-3043 i DeVita et al.
(eds.), 1997, Cancer: Principles and Practice of Oncology. Fifth Edition). I en av disse strategiene fremstilles en vaksine ved å anvende autologe eller allogene tumorceller. Disse cellulære vaksiner er blitt vist til å være mest effektive når tumorcellene er transdusert til å uttrykke GM-CSF. GM-CSF er blitt vist til å være en potent aktivator av antigepresentasjon for tumorvaksinasjon (Dranoff et al.
(1993) Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 90: 3539-43).
Studiet av genekspresjon og stor-skala genekspresjonsmønstre i forskjellige tumorer har ført til definisjonen av såkalte tumorspesifikke antigener (Rosenberg (1999) Immunity 10:281-7). I en rekke tilfeller er disse tumorspesifikke antigener differensieringsantigener uttrykt i tumorene og i cellen hvorfra tumoren oppstår, f.eks. melanocyttantigener gp100, MAGE antigener og Trp-2. Viktigere, kan mange av disse antigener bli vist til å være targetene for tumorspesifikke T celler funnet i verten. I bestemte utførelsesformer kan en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade ved å anvende antistoffsammensetninger beskrevet heri anvendes sammen med en samling av rekombinante proteiner og/eller peptider uttrykt i en tumor for å generere en immunrespons mot disse proteiner. Disse proteiner betraktes normalt av immunsystemet som selvantigener og er derfor tolerante for dem. Tumorantigenet kan også inkludere proteinet telomerase, som kreves for syntesen og telomerer av kromosomer og som uttrykkes i mere enn 85% av humane cancere og i kun et begrenset antall somatisk vev (Kim et al. (1994) Science 266: 2011-2013). (Disse somatiske vev kan beskyttes mot immunangrep ved forskjellige midler).
Tumorantigen kan også være “neo-antigen” uttrykt i cancerceller på grunn av somatiske mutasjoner som forandrer proteinsekvens eller danner fusjonsproteiner mellom to ikkerelaterte sekvenser (dvs. bcr-abl i Philadelphia kromosomet), eller idiotype fra B celle tumorer.
Andre tumorvaksiner kan inkludere proteiner fra viruser innblandet i humane cancere slik som Humane Papilloma Viruser (HPV), Hepatitt Viruser (HBV og HCV) og Kaposis Herpes Sarkom Virus (KHSV). En annen form av tumorspesifikt antigen som kan anvendes sammen med PD-1 blokade er rensede varmesjokkproteiner (HSP) isolert fra selve tumorvevet. Disse varmesjokkproteiner inneholder fragmenter av proteiner fra tumorcellen og disse HSP’er er svært effektive ved avlevering til genpresenterende celler for å utløse tumorimmunitet (Suot & Srivastava (1995) Science 269:1585-1588; Tamura et al. (1997) Science 278:117-120).
Dendrittiske celler (DC) er potente antigenpresenterende celler som kan anvendes for å prime antigen-spesifikke responser. DC’er kan fremstilles ex vivo og lastes med forskjellige protein- og peptidantigener såvel som tumorcelleekstrakter (Nestle et al. (1998) Nature Medicine 4: 328-332). DC’er kan likeledes også transduseres ved hjelp av genetiske midler til å uttrykke disse tumorantigener. DC’er er også blitt fusjonert direkte til tumorceller for immuniseringsformål (Kugler et al. (2000) Nature Medicine 6:332-336). Som en vaksinasjonsmetode kan DC immunisering effektivt videre kombineres med en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade for å aktivere mere potente anti-tumor responser.
En kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade kan videre også kombineres med standard cancerbehandling. F.eks. kan en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade effektivt kombineres med kjemoterapeutiske regimer. I disse tilfeller, som observert med kombinasjon av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer, kan det være mulig å redusere dosen av annet kjemoterapeutisk middel administrert med kombinasjonen ifølge den foreliggende beskrivelse (Mokyr et al. (1998) Cancer Research 58: 5301-5304). Et eksempel på en slik kombinasjon er en kombinasjon av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer som videre er i kombinasjon med dekarbazin for behandling av melanom. Et annet eksempel er en kombinasjon av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer som videre er i kombinasjon med interleukin-2 (IL-2) for behandlingen av melanom. Den vitenskapelige begrunnelse bak den kombinerte bruken av PD-1 og CTLA-4 blokade med kjemoterapi er at celledød, som er en følge av den cytotoksisike virkningen av de fleste kjemoterapeutiske forbindelser, bør resultere i økte nivåer av tumorantigen i det antigenpresenterende sporet. Andre kombinasjonsterapier som kan resultere i synergi med en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade gjennom celledød inkluderer stråling, kirurgi eller hormondeprivasjon. Hver av disse protokoller danner en kilde av tumorantigen i verten. Angiogeneseinhibitorer kan også kombineres med en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade. Inkubering av angiogenese fører til tumorcelledød, som også kan være en tumorantigenkilde for innføring i vertsantigen-presentasjonsspor.
En kombinasjon av PD-1 og CTLA-4 blokkerende antistoffer kan også anvendes i kombinasjon med bispesifikke antistoffer som targeterer Fc α eller Fc γ reseptoruttrykkende effektorceller mot tumorceller (se f.eks. U.S. patenter nr. 5922 845 og 5,837,243). Bispesifikke antistoffer kan anvendes for å targetere to separate antigener. Anti-Fc reseptor/antitumorantigen (f.eks. Her-2/neu) bispesifikke antistoffer er f.eks. blitt anvendt for å targetere makrofager mot tumorseter.
Denne targetering kan mere effektivt aktivere tumorspesifikke responser. T-celle armen av disse responser vil økes ved bruk av en kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade. Alternativt kan antigen avleveres direkte til DC’er ved anvendelse av bispesifikke antistoffer som binder til tumorantigen og en dendrittisk celle-spesifikk celleroverflatemarkør.
I et annet eksempel kan en kombinasjon av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer anvendes sammen med anti–neoplastiske antistoffer slik som Rituxan (rituximab), Herceptin (trastuzumab), Bexxar (tositumomab), Zevalin (ibritumomab), Campath (alemtuzumab), Lymphocide (eprtuzumab), Avastin (bevacizumab) og Tarceva (erlotinib), og lignende. Som et eksempel og i det man ikke ønsker å bli bundet av noen teori, kan behandling med et anti-cancerantistoff eller et anticancerantistoff konjugert til et toksin føre til cancercelledød (f.eks. tumorceller) som vil forsterke en immunrespons mediert ved CTLA-4 eller PD-1. I et eksempel på en utførelsesform, kan en behandling av en hyperproliferativ sykdom (f.eks. cancertumor) inkludere et anti-cancerantistoff i kombinasjin med anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer, samtidig eller påfølgende eller en hvilken som helst kombinasjon derav, som kan forsterke en anti-tumorimmunrespons ved verten.
Tumorer unngår vertens immunovervåkning ved en rekke mekanismer. Mange av disse mekanismer kan overvinnes ved inaktiveringen av proteiner, som uttrykkes ved tumorene og som er immunsuppressive. Disse inkluderer, blant andre, TGF-β (Kehrl, J. et al. (1986) J. Exp. Med. 163: 1037-1050), IL-10 (Howard, M. & O'Garra, A. (1992) Immunology Today 13: 198-200), og Fas ligand (Hahne, M. et al. (1996) Science 274: 1363-1365). I et annet eksempel kan antistoffer mot hver av disse entiteter kombineres med en anti-PD-1 og anti-CTLA-4 kombinasjon for å virke mot effektene av de immunsupprimerende midler og favoriserer anti-tumorimmunresponser ved verten.
Andre antistoffer som kan anvendes for å aktivere vertens immun-responderbarhet kan videre anvendes i kombinasjon med en anti-PD-1 og anti-CTLA-4 kombinasjon. Disse inkluderer molekyler på overflaten av dendrittiske celler som aktiverer DC funksjon og antigenpresentasjon. Anti-CD40 antistoffer er i stand til å substituere effektivt for T-celle hjelpeaktivitet (Ridge, J. et al. (1998) Nature 393: 474-478) og kan anvendes sammen med en anti-PD-1 og anti-CTLA-4 kombinasjon (Ito, N. et al. (2000) Immunobiology 201 (5) 527-40).
Aktivering av antistoffer mot T-celle ko-stimulerende molekyler, slik som OX-40 (Weinberg, A. et al. (2000) Immunol 164: 2160-2169), 4-1BB (Melero, I. et al. (1997) Nature Medicine 3: 682-685 (1997), og ICOS (Hutloff, A. et al.
(1999) Nature 397: 262-266) kan også sørge for økte nivåer av T-celle asktivering.
Benmargtransplantasjon anvendes for tiden for å behandle en rekke tumorer av hematopoetisk opprinnelse. Mens “graftversus-host” sykdom er en følge av denne behandling, kan terapeutisk fordel oppnås fra “graft-versus-tumor” responser. En kombinert PD-1 og CTLA-4 blokade kan anvendes for å øke effektiviteten av donor-podede tumorspesifikke T-celler.
Der er også en rekke eksperimentelle behandlingsprotokoller som involverer ex vivo aktivering og ekspansjon av antigenspesifikke T-celler og adoptiv overføring av disse celler inn i resipienter for å antigen-spesifikke T-celler mot tumor (Greenberg, R. & Riddell, S. (1999) Science 285: 546-51). Disse metoder kan også anvendes for å aktivere T-celleresponser mot infeksiøse midler slik som CMV. Ex vivo aktivering i nærvær av anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer kan forventes å øke hyppigheten og aktiviteten av de adoptivt overførte T-celler.
Som angitt heri kan organer utvise immunrelaterte negative hendelser etter immunstimulerende terapeutisk antistoffterapi, slik som GI kanalen (diaré og kolitt) og huden (utslett og pruritt) etter behandling med anti-CTLA-4 antistoff. Ikke-kolon gastrointestinale immunrelaterte negative hendelser er f.eks. også blitt observert i øsofagus (øsofagitt), duodenum (duodenitt), og ileum (ileitt) etter anti-CTLA-4 antistoffbehandling.
I bestemte utførelsesformer tilveiebringer den foreliggende oppfinnelsen en fremgangsmåte for å endre en negativ hendelse forbundet med behandling av en hyperproliferativ sykdom med et immunstimulerende middel, som omfatter administrering av et anti-PD-1 antistoff og en subterapeutisk dose av
anti-CTLA-4 antistoff til et individ. Fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen tilveiebringer f.eks. en fremgangsmåte for å redusere forekomsten av immunstimulerende terapeutisk antiindusert kolitt eller diaré ved å administrere et ikkeabsorberbart steroid til pasienten. Fordi enhver pasient som vil motta et immunstimulerende terapeutisk antistoff har risiko for å utvikle kolitt eller diaré indusert ved et slikt antistoff, er hele denne pasientpopulasjon egnet for terapi i henhold til fremgangsmåten ifølge oppfinnelsen. Skjønt steroider er blitt administrert for å behandle inflammatorisk tarmsykdom (IBD) og forhindre eksacerbasjonen av IBD, er de ikke blitt anvendt for å forhindre (nedsette forekomsten av) IBD i pasienter som ikke er blitt diagnostisert med IBD. De signifikante bivirkninger forbundet med steroider, selv ikkeabsorberbare steroider, har virket mot profylaktisk bruk.
I ytterligere utførelsesformer kan en kombinasjons PD-1 og CTLA-4 blokade (dvs. immunstimulerende terapeutiske antistoffer anti-PD-1 og anti-CTLA-4) videre kombineres med bruken av et hvilket som helst ikke-absorberbart steroid. Som anvendt heri er et “ikke-absorberbart steroid” et glukokortikoid som utviser omfattende første passeringsmetabolisme slik at, etter metabolisme i lever, er biotilgjengeligheten av steroidet lav, dvs. mindre enn omtrent 20%. I en utførelsesform av oppfinnelsen er det ikke-absorberbare steroidet budesonid. Budesonid er et lokalt virkende glukokortikosteroid som metabiliseres i stor utstrekning, primært ved leveren, etter oral administrering. ENTOCORT EC (Astra-Zeneca) er en pH og tidsavhengig oral formulering av budesonid utviklet for å optimalisere legemiddelavlevering til ileum og gjennom kolon. ENTOCORT EC er godkjent i USA for behandling av mild til moderat Crohns sykdom som involverer ileum og/eller ascenderende kolon. Den vanlige orale dosering av ENTOCORT EC for behandling av Crohns sykdom er 6 til 9 mg/døgn. ENTOCORT EC frigis i tarmene før den absorberes og bibeholdes i tarmmukosa. Straks den passerer gjennom tarmmukosa-targetvevet, blir ENTOCORT EC omfattende metabolisert ved hjelp av cytokrom P450 systemet i leveren til metabolitter med neglisjerbar glukokortikoidaktivitet. Biotilgjengeligheten er derfor lav (omtrent 10%). Den lave biotilgjengelighet av budesonid resulterer i et forbedret terapeutisk forhold sammenlignet med andre glukokortikoider med mindre omfattende første-passeringsmetabolisme.
Budesonid resulterer i færre negative effekter, som inkluderer mindre hypotalamisk-pituitær suppresjon, enn systemisk virkende kortikosteroider. Den kroniske administrering av ENTOCORT EC kan imidlertid resultere systemiske glukokortikoideffekter slik som hyperkortisisme og adrenal suppresjon. Se PDR 58<th >ed. 2004; 608-610.
I ytterligere utførelsesformer kan en kombinasjons PD-1 og CTLA-4 blokade (dvs. immunstimulerende terapeutiske antistoffer anti-PD-1 og anti-CTLA-4) sammen med et ikke-absorberbart steroid videre kombineres med et salicylat. Salicylater inkluderer 5-ASA midler slik som f.eks.: sulfasalazin (AZULFIDINE, Pharmacia & UpJohn); olsalazin (DIPENTUM, Pharmacia & UpJohn); balsalazid (COLAZAL, Salix Pharmaceuticals, Inc.); og mesalamin (ASACOL, Procter & Gamble Pharmaceuticals; PENTASA, Shire US; CANASA, Axcan Scandipharm, Inc.; ROWASA, Solvay).
I overensstemmelse med fremgangsmåtene for den foreliggende oppfinnelse kan et salicylat administrert i kombinasjon med anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer og et ikke-absorberbart steroid inkludere en hvilken som helst overlappende eller sekvensiell administrering av salicylatet og det ikke-absorberbare steroid for å nedsette forekomst av kolitt indusert ved de immunstimulerende antistoffer. Således omfatter f.eks. fremgangsmåter for å redusere forekomst av kolitt indusert ved de immunstimulerende antistoffer ifølge den foreliggende oppfinnelse, administrering av et salicylat og et ikke-absorberbart steroid samtidig eller sekvensielt (f.eks. et salicylat administrert 6 timer etter et ikkeabsorberbart steroid), eller enhver kombinasjon derav.
Videre, ifølge den foreliggende oppfinnelse, kan et salicylat og et ikke-absorberbart steroid administreres ved hjelp av den samme rute (f.eks. begge administreres oralt) eller ved forskjellige ruter (f.eks. et salicylat administreres oralt og et ikke-absorberbart steroid administreres rektalt), som kan avvike fra den eller de ruter som anvendes for å administrere anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffene.
Den foreliggende oppfinnelse er videre illustrert ved hjelp av de etterfølgende eksempler som ikke skal anses som begrensende. Innholdet i figurer og alle referanser, patenter og publiserte patentsøknader som angitt gjennom denne søknad er uttrykkelig innlemmet heri ved referanse.
EKSEMPLER
Eksempel 1: Dannelse av humane monoklonale antistoffer overfor PD-1
Antigen
Immuniseringsprotokoller som anvendes som antigen er både (i) et rekombinant fusjonsprotein omfattende den ekstracellulære del av PD-1 og (ii) membranbundet full-lengde PD-1. Begge antigener ble dannet ved rekombinante transfeksjonsmetoder i en CHO cellelinje.
Transgene HuMab og KM mus
Fullstendige humane monoklonale antistoffer mot PD-1 ble fremstilt ved å anvende HCo7 stammen av HuMab transgene mus og KM stammen av transgene transkromosome mus, som hver uttrykker humane antistoffgener. I hver av disse musestammer, er det endogene mus kappa-lettkjedegenet blitt homozygotisk spaltet som beskrevet i Chen et al. (1993) EMBO J. 12:811-820 og det endogene mus tungkjedegenet er blitt homozygotisk spaltet som beskrevet i eksempel i PCT publikasjon WO 01/09187. Hver av disse musestammene bærer et humant kappa lettkjede-transgen, KCo5, som beskrevet i Fishwild et al. (1996) Nature Biotechnology 14:845-851. HCo7 stammen bærer HCo7 humant tungkjede-transgenet som beskrevet i U.S. patenter nr. 5545 806; 5625 825; og 5545 807. KM stammen inneholder SC20 transkromosomet som beskrevet i PCT publikasjon WO 02/43478.
HuMab og KM immuniseringer:
For å generere fullstendig humane monoklonale antistoffer mot PD-1, ble HuMab mus og KM mus immunisert med renset rekombinant PD-1 funsjonsprotein og PD-1 transfekterte CHO celler som antigen. Generelle immuniseringsskjemaer for HuMab mus er beskrevet i Lonberg, N. et al (1994) Nature 368(6474): 856-859; Fishwild, D. et al. (1996) Nature Biotechnology 14: 845-851 og PCT publikasjon WO 98/24884. Musene var 6-16 uker gamle ved den første infusjon av antigen. Et renset rekombinant preparat (5-50 μg) av PD-1 fusjonsproteinantigen og 5 - 10x10<6 >celler ble anvendt for å immunisere HuMab mus og KM mus intraperitonealt, subkutant (Sc) eller via fotputeinjeksjon.
Transgene mus ble immunisert to ganger med antigen i komplett Freunds adjuvans eller Ribi adjuvans IP, etterfulgt av 3-21 døgns IP (opp til totalt 11 immuniseringer) med antigenet i Freunds inkomplette eller Ribi adjuvans. Immunresponsen ble målt ved retroorbitale blødninger. Plasmaet ble screenet ved hjelp av ELISA (som beskrevet nedenfor), og mus med tilstrekkelige titere av anti-PD-1 humant immunoglobulin ble anvendt for fusjoner. Mus ble boosted intravenøst med antigenet 3 døgn før avliving og fjerning av milten. 10-35 fusjoner for hvert antigen ble typisk gjennomført. Flere dusin mus ble immunisert for hvert antigen.
Seleksjon av HuMab eller KM mus som produserer anti-PD-1 antistoffer
For å velge HuMab eller KM mus som produserer antistoffer som bandt PD-1, ble serum fra immuniserte mus testet ved hjelp av ELISA som beskrevet by Fishwild, D. et al. (1996). Kort, ble mikrotiterplater belagt med renset rekombinant PD-1 fusjonsprotein fra transfekterte CHo celler ved 1-2 μg /ml i PBS, 100 μl/brønn ble inkubert ved 4 ºC over natten og deretter blokkert med 200 μl/brønn 5% føtalt bovint serum i PBD/Tween (0,05%). Fortynninger av serum fra PD-1 immuniserte mus ble tilsatt til hver brønn og inkubert i 1-2 timer ved omgivelsestemperatur. Platene ble vasket med PBS/Tween og deretter inkubert med et geit-anti-humant IgG polyklonalt antistoff konjugert med pepperrot-peroksidase (HRP) i 1 time ved romtemperatur. Etter vask ble platene utviklet med ABTS substrat (Sigma, A-1888, 0,22 mg/ml) og analysert ved spektrofotometer ved OD 415-495. Mus som utviklet de høyeste titere av anti-PD-1 antistoffer ble anvendt for fusjoner. Fusjoner ble gjennomført som beskrevet nedenfor og hybridomsupernatanter ble testet for anti-PD-1 aktivitet ved ELISA.
Generering av hybridomer som produserer humane monoklonale antistoffer mot PD-1
Musesplenocyttene, isolert fra HuMab eller KM musene, ble fusjonert til en musemyelom-cellelinje enten ved anvendelse av PEG basert på standard protokoller eller elektrisk feltbasert elektrofusjon ved å anvende en Cyto Pulse stort-kammer cellefusjonselektroporator (Cyto Pulse Sciences, Inc., Glen Burnie, MD). De resulterende hybridomer ble deretter screenet for produksjon av antigenspesifikke antistoffer. Enkelt celle-suspensjoner av splenocytter fra immuniserte mus ble fusjonert til en fjerdedel av antallet av SP2/0 ikkeutskillende musemyelomceller (ATCC, CRL 1581) med 50% PEG (Sigma). Celler ble utplatet ved omtrent 1x10<5>/brønn i en flatbunnet mikrotiterplate, etterfulgt av en omtrent to ukers inkubasjon i selektivt medium inneholdende 10% føtalt bovint serum, 10% P388D1 (ATCC, CRL TIB-63) kondisjonert medium, 3-5% origen (IGEN) i DMEM (Mediatech, CRL 10013, med høyt glukoseinnhold, L-glutamin og natriumpyruvat) pluss 5 mM HEPES, 0,055 mM 2-merkaptoetanol, 50 mg/ml gentamycin og 1x HAT (Sigma, CRL P-7185). Etter 1-2 uker ble celler dyrket i medium hvori HAT ble erstattet med HT. Individuelle brønner ble deretter screenet ved ELISA (beskrevet ovenfor) for humane anti-PD-1 monoklonale IgG antistoffer. Straks omfattende hybridomvekst forekom, ble medium målt, vanligvis etter 10-14 døgn. Antistoff-utskillende hybridomer ble platet ut igjen, screenet igjen og dersom fremdeles positive for humant IgG, ble anti-PD-1 monoklonale asntistoffer subklonet minst to ganger ved begrensende fortynning. De stabile subklonene ble deretter dyrket in vitro for å generere små mengder antistoff i vevskulturmedium for ytterligere karakterisering.
Hybridomkloner 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 ble valgt for ytterligere analyse.
EKSEMPEL 2: Strukturell karakterisering av humane monoklo-
nale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4
cDNA sekvensene som koder for tung og lett kjede variabel regionene av de 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 monoklonale antistoffer ble oppnådd fra henholdsvis 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 hybridomene ved å anvende standard PCR teknikker og ble sekvensert ved å anvende standard DNA sekvenseringsteknikker.
Nukleotid- og aminosyresekvensene til tung kjede variabel regionen av 17D8 er vist i henholdsvis figur 1A og i SEQ ID NO: 57 og 1.
Nukleotid- og aminosyresekvensene til lett kjede variabel regionen av 17D8 er vist i henholdsvis figur 1B og i SEQ ID NO: 64 og 8.
Sammenligning av 17D8 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viser at 17D8 tung kjede anvender et VH segment fra human kimlinje VH3-33, et udefinert D segment, og et JH segment fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 17D8 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH3-33 sekvensen er vist i figur 8. Ytterligere analyse av 17D8 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 1A og 8, og i SEQ ID NO: 15, 22 og 29.
Sammenligning av 17D8 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viser at 17D8 lettkjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 4. Sammenstillingen av 17D8 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 9. Videre analyse av 17D8 VL sekvensen ved anvendelse av Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 1B og 9, og i SEQ ID NO: 36, 43 og 50.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 2D3 er vist i henholdvis figur 2A og i SEQ ID NO: 58 og 2.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for lett kjede variabel regionen av 2D3 er vist i henholdvis figur 2B og i SEQ ID NO: 65 og 9.
Sammenligning av 2D3 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viser at 2D3 tungkjeden anvender et VH segment fra human kimlinje VH3-33, et D segment fra human kimlinje 7-27 og et JH segment fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 2D3 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH3-33 sekvensen er vist i figur 8. Videre analyse av 2D3 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 2A og 8, og i SEQ ID NO: 16, 23 og 30.
Sammenligning av 2D3 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 2D3 lett kjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 4. Sammenstillingen av 2D3 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 9. Videre analyse av 2D3 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 2B og 9, og i SEQ ID NO: 37, 44 og 51.
Nukleotid- og aminosyresekvensene av tung kjede variabel regioenn av 4H1 er vist i henholdsvis figur 3A og i SEQ ID NO: 59 og 3.
Nukleotid- og aminosyresekvensene av lett kjede variabel regionen av 4H1 er vist i henholdsvis figur 3B og i SEQ ID NO: 66 og 10.
Sammenligning av 4H1 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viste at 4H1 tungkjeden anvender et VH segment fra human kimlinje VH3-33, som udefinert D segment, og et JH segement fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 4H1 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH3-33 sekvensen er vist i figur 8. Ytterligere analyse av 4H1 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 3A og 8, og i SEQ ID NO: 17, 24 og 31.
Sammenligning av 4H1 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 4H1 lett kjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 1. Sammenstillingen av 4H1 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 10. Videre analyse av 4H1 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 3B og 10, og i SEQ ID NO: 38, 45 og 52.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 5C4 er vist i henholdsvis figur 4A og i SEQ ID NO: 60 og 4.
Nukleotid- og aminosyresekvensene av lett kjede variabel regionen av 5C4 er vist i henholdsvis figur 4B og i SEQ ID NO: 67 og 11.
Sammenligning av 5C4 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viste at 5C4 tung kjeden anvender et VH segment fra human kimlinje VH3-33, et udefinert D segment, og et JH segement fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 5C4 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH3-33 sekvensen er vist i figur 8. Videre analyse av 5C4 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 4A og 8, og i SEQ ID NO: 18, 25 og 32.
Sammenligning av 5C4 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 5C4 lett kjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 1. Sammenstillingen av 5C4 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 10. Videre analyse av 5C4 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 4B og 10, og i SEQ ID NO: 39, 46 og 52.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 4A11 er vist i henholdsvis figur 5A og i SEQ ID NO: 61 og 5.
Nukleotid- og aminosyresekvensene til lett kjede variabel regionen av 4A11 er vist i henholdsvis figur 5B og i SEQ ID NO: 68 og 12.
Sammenligning av 4A11 tung kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viste at 4A11 tungkjeden anvender et VH segment fra human kimlinje VH4-39, et D segment fra buman kimlinje 3-9, og et JH segement fra humant kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 4A11 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH4-39 sekvensen er vist i figur 11. Videre analyse av 4A11 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 5A og 11, og i SEQ ID NO: 19, 26 og 33.
Sammenligning av 4A11 lett kjede immunoglobulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 4A11 lettkjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L15 og et JK segment fra human kimlinje JK 1. Sammenstillingen av 4A11 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 12. Videre analyse av 4A11 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 5B og 12, og i SEQ ID NO: 40, 47 og 54.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 7D3 er vist i henholdsvis figur 7A og i SEQ ID NO: 62 og 6.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for lett kjede variabel regionen av 7D3 er vist i henholdsvis figur 7B og i SEQ ID NO: 69 og 13.
Sammenligning av 7D3 tung kjede immunoglonulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene vist at 7D3 tungkjeden anvender et VH segment fra humant kimlinje VH 3-33, et human kimlinje 7-27 D segment, og et JH segment fra human kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 7D3 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH 3-33 sekvensen er vidt i figur 8. Videre analyse av 7D3 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 6A og 8, og i SEQ ID NO: 20, 27 og 34.
Sammenligning av 7D3 lett kjede immunoglonulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene vist at 7D3 lettkjeden anvender et VL segment fra humant kimlinje VK L6 og et JK segment fra human kimlinje JK 4. Sammenstillingen av 7D3 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 9. Videre analyse av 7D3 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 6B og 9, og i SEQ ID NO: 41, 48 og 55.
Nukleotid- og aminosyresekvensene for tung kjede variabel regionen av 5F4 er vist i henholdsvis figur 7A og i SEQ ID NO: 63 og 7.
Nukleotid- og aminosyresekvensene av lett kjede variabel regionen av 5F4 er vist i henholdsvis figur 7BA og i SEQ ID NO: 70 og 14.
Sammenligning av 5F4 tung kjede immunoglonulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin tung kjede sekvensene viste at 5F4 tungkjeden anvender et VH segment fra humant kimlinje VH 4-39, et D segment fra human kimlinje 3-9, og et JH segment fra humant kimlinje JH 4b. Sammenstillingen av 5F4 VH sekvensen i forhold til kimlinje VH 4-39 sekvensen er vist i figur 11. Videre analyse av 5F4 VH sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av tung kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 7A og 11, og i SEQ ID NO: 21, 28 og 35.
Sammenligning av 5F4 lett kjede immunoglonulinsekvensen med de kjente humane kimlinje immunoglobulin lett kjede sekvensene viste at 5F4 lett kjeden anvender et VL segment fra human kimlinje VK L15 og et JK segment fra human kimlinje JK 1. Sammenstillingen av 5F4 VL sekvensen i forhold til kimlinje VK L6 sekvensen er vist i figur 12. Videre analyse av 5F4 VL sekvensen ved å anvende Kabat systemet for CDR region bestemmelse førte til beskrivelsen av lett kjede CDR1, CDR2 og CD3 regionene som vist i henholdsvis figurer 7B og 12, og i SEQ ID NO: 42, 49 og 56.
EKSEMPEL 3: Karakterisering av bindingsspesifisitet og bindingskinetikker for anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer
I dette eksempel ble bindingsaffinitet og bindingskinetikker for anti-PD-1 antistoffer undersøkt ved hjelp av Biacore analyse. Bindingsspesifisitet og kryss-konkurranse ble undersøkt ved flow-cytometri.
Bindingsaffinitet og bindingskinetikker
Anti-PD-1 antistoffer ble karakterisert angående affiniteter og bindingskinetikker ved hjelp fra Biacore analyse (Biacore AB, Uppsala, Sweden). Renset rekombinant humant PD-1 fusjonsprotein ble kovalent koblet til en CM5 chip (karboksymetyldekstran-belagt chip) via primære aminer, ved anvendelse av standard aminkoblingskjemi og kit tilveiebragt fra Biacore. Binding ble målt ved å strømme antistoffene i HBS EP buffer (tilveiebragt fra Biacore AB) ved en konsentrasjon på 267 nM ved en strømningshastighet på 50 μl/min. Antigen-antistoff assosiasjonskinetikkene ble fulgt i 3 minutter og dissosiasjonskinetikkene ble fulgt i 7 minutter. Assosiasjons- og disassosiasjonskurvene ble tilpasset til en 1:1 Langmuir bindingsmodell ved å anvende BIAevaluation software (Biacore AB). For å minimalisere effektene av aviditet i estimeringen av bindingskonstantene, ble kun det initiale segment av data svarende til assosiasjons- og dissosiasjonsfaser anvendt for tilpasning. KD, kon og koff verdier som ble bestemt er vist i tabell 2.
Table 2. Biacore bindingsdata for PD-1 humane monoklonale antistoffer.
Bindingsspesifisitet ved flow-cytometri
“Chinese hamster ovary“ (CHO) cellelinjer som uttrykker rekombinant humant PD-1 i celleoverflaten ble utviklet og anvendt for å bestemme spesifisiteten for PD-1 humane monoklonale antistoffer ved hjelp av flow-cytometri. CHO celler ble transfektert med ekspresjonsplasmider inneholdende full-lengde cDNA som koder for transmembranformer av PD-1. Binding av 5C4 og 4H1 anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer ble bestemt ved å inkubere de transfekterte celler med anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer i en konsentrasjon på 20 μg/ml. Cellene ble vasket og binding ble detektert med et FITC-merket anti-humant IgG Ab. Flowcytometrianalyser ble gjennomført ved å anvende en FACScan flow-cytometri (Becton Dickinson, San Jose, CA). Resultatene er vist i figurer 13A(5C4) og 13B(4H1). De anti-PD-1 humane monoklonale antistoffene bandt til CHO cellene transfektert med human PD-1 men ikke til CHO celler som ikke var transfektert med human PD-1. Disse data viser spesifisiteten av anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer for PD-1.
Bindingsspesifisitet ved ELISA overfor andre CD28 familiemedlemmer
En sammenligning av bindingen av anti-PD-1 antistoffer til CD28 familiemedlemmer ble gjennomført ved standard ELISA ved å anvende fire forskjellige CD28 familiemedlemmer for å undersøke spesifisiteten av binding for PD-1.
Fusjonsproteiner av CD28 familiemedlemmer, ICOS, CTLA-4 og CD28 (R&D Biosystems) ble testet for binding overfor anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, og 4A11. Standard ELISA prosedyre ble gjennomført. De anti-PD-1 humane monoklonale antistoffene ble tilsatt ved en konsentrasjon på 20 μg/ml. Geit-anti-humant IgG (kappa-kjedespesifikt) polyklonalt antistoff konjugert med pepperrotperoksidase (HRP) ble anvendt som sekundært antistoff.
Resultatene er vist i figur 14. Hver av de anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer 17D8, 2D3, 4H1, 5C4, 4A11, 7D3 og 5F4 bandt med høy spesifisitet til PD-1, men ikke til de andre CD28 familiemedlemmene.
EKSEMPEL 4: Karakterisering av anti-PD-1 antistoffbinding til
PD-1 uttrykt på overflaten av humane celler og apeceller
Anti-PD-1 antistoffer ble testet for binding til celler som uttrykker PD-1 på deres celleoverflate ved hjelp av flowcytometri.
Aktiverte humane T-celler, mononukleære celler fra perifert apeblod (PBMC) og CHO celler transfektert med PD-1 ble hver testet for antistoffbinding. Humane T-celler og cynomolgus PBMC ble aktivert ved hjelp av anti-CD3 antistoff for å indusere PD-1 ekspresjon på T-celler for binding med et humant anti-PD-1 monoklonalt antistoff. Binding av 5C4 og 4H1 anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer ble bestemt ved å inkubere de transfekterte cellene med antigen IgG1 eller IgG4 former av de anti-PD-1 humane monoklonale antistoffene ved forskjellige konsentrasjoner. Cellene ble vasket og binding ble detektert med et FITC-merket anti-humant IgG Ab. Flow-cytometrianalyse ble gjennomført ved å anvende en FACScan flow-cytometri (Becton Dickinson, San Jose, CA).
Resultatene er vist i figurer 15A (aktiverte humane T-celler), 15B (cynomolgusape PBMC) og 15C (PD-1 transfekterte CHO celler). De anti-PD-1 monoklonale antistoffene 5C4 og 4H1 bandt til aktiverte humane T-celler, aktiverte ape PBMC’er og CHO celler transfektert med humant PD-1, som målt ved gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI) av farging.
Disse data viser at anti-PD-1 HuMAb’er binder til både humant og cynomolgusape celleoverflate PD-1.
EKSEMPEL 5: Effekt av humane anti-PD-1 antistoffer på celle-
proliferasjon og cytokinproduksjon i en blandet lymfocytt-
reaksjon
En blandet lymfocyttreaksjon ble anvendt for å demonstrere effekten av blokkering av PD-1 sporet til lymfocytteffektorcellen. T-celler i analysen ble testet for proliferasjon, IFN-gamma sekresjon og IL-2 sekresjon i nærvær eller fravær av et anti-PD-1 HuMAb antistoff.
Humane T-celler ble renset fra PBMC ved å anvende en human CD4+ T-celle anriket kolonne (R&D systems). Hver kultur inneholdt 10<5 >rensede T-celler og 10<4 >allogene dendrittiske celler i et totalt volum på 200 μl. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff 5C4, 4H1, 17D8, 2D3 eller en Fab fragmentdel av 5C4 ble tilsatt til hver kultur ved forskjellige antistoffkonsentrasjoner. Enten ble ikke noe antistoff eller et iso-type kontrollantistoff anvendt som en negativ kontroll. Cellene ble dyrket i 5 døgn ved 37ºC. Etter dag 5 ble 100 μl medium tatt fra hver kultur for cytokin måling. Nivåene av IFN-gamma og andre cytokiner ble målt ved å anvende OptEIA ELISA kit (BD Biosciences). Cellene ble merket med <3>H-tymidin, dyrket i ytterligere 18 timer og analysert for celleproliferasjon. Resultatene er vist i figurer 16A (T-celleproliferasjon), 16B (IFN- γ sekresjon) og 16C (IL-2 sekresjon). De anti-PD-1 humane monoklonale antistoffer fremmet T-celleproliferasjon, IFN-gamma sekresjon og IL-2 sekresjon på en konsentrasjonsavhengig måte. 5C4-Fab fragmentet fremmet også T-celleproliferasjon, IFN-gamma sekresjon og IL-2 sekresjon på en konsentrasjonsavhengig måte. I motsetning, viste kulturer som inneholdt isotype-kontrollantistoffet ikke en økning i T-celleproliferasjon, IFN-gamma eller IL-2
sekresjon.
EKSEMPEL 6: Blokkering av ligandbinding til PD-1 ved humane anti-PD-1 antistoffer
Anti-PD-1 HuMAb’er ble testet for evnen til å blokkere binding av ligandene PD-L1 og PD-L2 til PD-1 uttrykt på transfekterte CHO celler ved å anvende en flow-cytometri analyse.
PD-1 uttrykkende CHO celler ble suspendert i FACS buffer (PBS med 4% føtalt kalveserum). Forskjellige konsentrasjoner av anti-PD-1 HuMAb’er 5C4 og 4H1 ble tilsatt til cellesuspensjonen og inkubert ved 4ºC i 30 minutter. Ubundet antistoff ble vasket bort og enten ble FITC-merket PD-L1 fusjonsprotein eller FITC-merket PD-L2 fusjonsprotein tilsatt til rørene og inkubert ved 4ºC i 30 minutter. Flow-cytometri analyse ble gjennom ved å anvende et FACScan flowcytometer (Becton Dickinson, San Jose, CA). Resultatene er angitt i figurer 17A (blokkering av PD-L1) og 17B (blokkering av PD-L2). De anti-PD-1 monoklonale antistoffene 5C4 og 4H1 blokkerte binding av PD-L1 og PD-L2 til CHO celler transfektert med humant PD-1, som målt ved gjennomsnittlig fluorescensintensitet (MFI) av farging. Disse data viser at anti-PD-1 HuMAb’er blokkerer binding av ligand (både PD-L1 og PD-L2) til celleoverflate PD-1.
EKSEMPEL 7: Effekt av humane anti-PD-1 antistoffer på frigivelsen av cytokiner i humant blod
Anti-PD-1 HuMAb’er ble blandet med ferskt humant fullblod for å bestemme om anti-PD-1 HuMAb’er alene stimulerer frigivelsen av bestemte cytokiner fra humane blodceller.
500 μl heparinisert ferskt humant fullblod ble tilsatt til hver brønn. Enten 10 μg eller 100 μg av et anti-PD-1 HuMAb (4H1 eller 5C4, det sistnevnte enten som en IgG1 eller IgG4 isotype) ble tilsatt til hver brønn. Enkelte brønner ble inkubert med et anti-CD3 antistoff som en positiv kontroll, eller et humant IgG1 eller et humant IgG4 antistoff som isotype-matchede negative kontroller. Cellene ble inkubert ved 37ºC i enten 6 eller 24 timer. Cellene ble nedsentrifugert og plasmaet ble samlet for måling av cytokinene IFN-gamma, TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 og IL-12 ved å anvende en cytokin cytometrisk kule-arrayanalyse (BD Biosciences). Konsentrasjonen av hvert cytokin (pg/ml) er vist i tabeller 3a, med en 6 timers inkubasjon, og 3b med en 24 timers inkubasjon, nedenfor. Resultatene viser at behandling med de humane anti-PD-1 antistoffene 5C4 og 4H1 alene ikke stimulerer humane blodceller til å frigi noen av cytokinene i IFN-gamma, TNF-alfa, IL-2, IL-4, IL-6, IL-10 og IL-12.
Tabell 3a. Cytokinproduksjon etter 6 timers inkubasjon
Tabell 3b. Cytokinproduksjon etter 24 timers inkubasjon
EKSEMPEL 8: Effekt av anti-PD-1 antistoffer på apoptosen av T-celler
Effekten av anti-PD-1 antistoffer på induksjon av apoptose av T-celler ble målt ved å anvende en annexin V fargingstest.
T-celler ble dyrket i en blandet lymfocyttreaksjon, som beskrevet over i eksempel 5. Anti-PD-1 antistoff 5C4 ble tilsatt til røret i en konsentrasjon på 25 μg/ml. Et ikkespesifikt antistoff ble anvendt som en kontroll. Annexin V og propidiumjodid ble tilsatt i henhold til standard protokollen (BD Biosciences). Blandingen ble inkubert i 15 minutter i mørket ved romtemperatur og deretter analysert ved å anvende et FACScan flowcytometer (Becton Dickinson, San Jose, CA). Resultatene er vist i figur 18. Anti-PD-1 antistoffet 5C4 har ikke en effekt på T-celle apoptose.
EKSEMPEL 9: Effekt av anti-PD-1 antistoffer på cytokinsekresjon ved viral-stimulerte PBMC celler fra en viruspositiv donor
I dette eksempel ble mononukleære celler fra perifert blod (PBMC) fra en donor som er positiv for CMV isolert og eksponert for et CNV lysat i nærvær eller fravær av anti-PD-1 antistoffer for å undersøke effekten av antistoffene på cytokinsekresjon stimulert ved antigen.
2x10<5 >humane PMBC’er fra en CMV positiv donor ble dyrket i et totalt volum på 200 μl og tilsatt i hver brønn sammen med et lysat av CMV-infiserte celler. Anti-PD-1 HuMAb 5C4 ble tilsatt til hver brønn i forskjellige konsentrasjoner i 4 døgn. Etter dag 4 ble 100 μl medium tatt fra hver kultur for cytokinmåling. Nivået av IFN-gamma ble målt ved å anvende OptEIA ELISA kit (BD Biosciences). Cellene ble merket med <3>H-tymidin, dyrket i ytterligere 18 timer og analysert for celleproliferasjon. Celleproliferasjonen ble analysert ved å anvende Cell Titer-Glo reagenset (Promega). Resultatene er vist i figur 19. Anti-PD-1 HuMab 5C4 økte IFN-gamma sekresjon på en konsentrasjonsavhengig måte. Resultatene viser at anti-PD-1 HuMAb’er kan stimulere IFN-gamma frigivelse i en memory T-celle respons fra PBMC celler tidligere stimulert overfor et antigen.
EKSEMPEL 10: Effekt av anti-PD-1 antistoff på sekundær antistoffrespons mot antigen
Mus ble immunisert og re-eksponert med et TI-antigen (DNP-Ficoll) og også behandlet med et rotte anti-mus-PD-1 antistoff, eller et kontrollantistoff for å undersøke effekten av anti-PD-1 antistoffet på antistofftitere.
C57BL6 hunnmus ble oppdelt i to grupper, med 6 mus/gruppe. En gruppe ble behandlet med et kontroll-rotte IgG og den andre med et rotte anti-mus-PD-1 antistoff. Musene ble immunisert med 5 μg DNP-Ficoll (et T1-antigen) i 50 μl CFA i.p. på dag 0. Enten kontroll-rotte IgG antistoffet eller rotte-mPd-1 antistoffet (200 μg/mus) ble gitt i.p. på dager -1, 0 og 2. Fire uker senere ble mus re-eksponert med 5 μg DNP-Ficoll i 50 μl IFA i.p. på dag 0. Rotte anti-mPD-1 antistoff eller kontrollantistoff (200 μg/mus) ble gitt i.p. på dager 0 og 1. Antistofftitere ble målt ved standard ELISA analyse på dag 7 etter boosten. Resultatene er vist i tabell 4 nedenfor. I musene behandlet med anti-mPD-1 antistoffet, viste både IgM og IgG3 isotyper den største økning i titer etter eksponering med T1-antigenet, sammenlignet med mus behandlet med et kontrollantistoff. Disse resultater viser at anti-PD-1 behandling kan øke antistofftitere som svar på T1-antigen.
Tabell 4. Murin sekundær respons etter behandling med med anti-PD-1 antistoff
* Resultater som vist er gjennomsnittlig konsentrasjon av antistoff isotype ( μg/ml)
EKSEMPEL 11: Behandling av in vivo tumormodell ved anvendelse av anti-PD-1 antistoffer
Mus implantert med en cancerøs tumor ble behandlet in vivo med anti-PD-1 antistoffer for å undersøke in vivo effekten av antistoffene på tumorvekst. Som en positiv kontroll ble et anti-CTLA-4 antistoff anvendt, da slike antistoffer er blitt vist til å inhibere tumorvekst in vivo.
I dette forsøk var det anvendte anti-PD-1 antistoffet et kimært rotte anti-mus-PD-1 antistoff dannet ved å anvende kjente laboratorieteknikker. For å generere rotte anti-mus-PD-1 antistoffet, ble rotter immunisert med museceller transfektert til å uttrykke et rekombinant mus-PD-1 fusjonsprotein (R&D Systems Catalog No. 1021-PD) og monoklonale antistoffer ble screenet for binding til mus-PD-1 antigen ved hjelp av ELISA analyse. Rotte anti-PD-1 antistoff V regionene ble deretter rekombinant koblet til en murin IgG1 konstant region ved å anvende standard teknikker innen molekylær biologi og ble re-screenet for binding til mus PD-1 ved hjelp av ELISA og FACS. Det kimære rotte anti-mus-PD-1 antistoffet som anvendt heri omtales som 4H2.
For tumorstudiene, ble AJ hunnmus på mellom 6-8 uker gamle (Harlan Laboratories) randomisert på grunnlag av vekt i 6 grupper. Musene ble implantert subkutant i den høyre siden med 2 x 10<6 >SA1/N fibrosarkomceller oppløst i 200 μl av DMEM medium på dag 0. Musene ble behandlet med PBS vehikkel, eller antistoffer ved 10 mg/kg. Dyrene ble dosert ved intraperitoneal injeksjon med omtrent 200 μl PBS inneholdende antistoff eller vehikkel på dager 1, 4, 8 og 11. Hver gruppe inneholdt 10 dyr og gruppene besto av: (i) en vehikkelgruppe, (ii) kontrolmus IgG, (iii) kontroll-hamster IgG, (iv) hamster anti-mus CTLA-4 antistoff og (v) det kimære anti-PD-1 antistoffet 4H2. Musene ble målt to ganger per uke for tumorvekst i omtrent 6 uker. Ved å anvende et elektronisk skyvelær, ble tumorene målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde tumorsluttpunkt (1500 mm<3>) eller viste mere enn 15% vekttap. Resultatene er vist i figur 20. Anti-PD-1 antistoffet forlenget gjennomsnittstiden for å nå tumor-endepunktvolumet (1500 mm<3>) fra ~25 døgn i kontrollgruppen til ~40 døgn. Således har behandling med et anti-PD-1 antistoff en direkte in vivo inhiberende effekt på tumorvekst.
EKSEMPEL 12: Generering av kimært (rotte-mus) anti-PD-1 antistoff 4H2
Rotte monoklonalt antistoff mot mus PD-1 antistoffer (rottet anti-mPD-1) ble dannet fra rotter immunisert med mPD-1-hFc fusjonsprotein ved å anvende standard hybridom-produksjonsmetoder (se Kohler ogd Milstein (1975) Nature 256:495; og Harlow og Lane (1988) Antibodies, A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor New York). Åtte hybridomer ble subklonet, antistoffer ble isolert og screenet for deres evne til å blokkere mus PD-L2 (mPD-L2) binding til mPD-1. En rekke anti-mPD-1 antistoffer i stand til å blokkere mPD-L2 binding til mPD-1 ble identifisert (se f.eks. aktivitet av 4H2, figur 41) og bindingsaffiniteten av en rekke av disse antistoffer til mPD-1-Fc funsjonsprotein ble bestemt ved ELISA (figur 42).
Antistoff 4H2.B3 ble ytterligere karakterisert, som er omtalt om hverandre heri, som “4H2”. CHO celler som uttrykker mus PD-1 ble konstruert og inkubert med 4H2 anti-mPD-1 antistoff ved en konsentrasjon som varierer fra 200 μg/ml til 0,012 μg/ml for å bestemme bindingsaffiniteten av 4H2 til PD-1.
Binding av anti-mPD-1 antistoff til de PD-1 uttrykkende CHO celler ble detektert ved inkubering med esel-anti-rotte IgG, FITC konjugert og målt ved FACS. Anti-mPD-1 antistoffet hadde en EC50 (50% effektiv konsentrasjon) på omtrent 0,38 μg (Figur 43) og en KD of 4,7 x 10<–9 >M. For å undersøke inhiberingen av PD-L1 binding til PD-1, ble den samme analysen gjennomført unntatt at cellene også ble inkubert med 0,16 μg mPD–L1-hFc fusjonsprotein, deretter ble binding av PD-L1 til PD-1 uttrykkende CHO celler detektert ved inkubering med geit-anti-human IgG (Fc spesifikk), FITC konjugert og bindingssignal ble målt ved FACS (MFI, gjennomsnittlig fluorescensintensitet). Anti-mPD-1 antistoffet hadde en EC50 på omtrent 0,72 μg (figur 44).
For anvendelse i musetumormodellene, måtte 4H2 rotte anti-PD-1 modifiseres slik at museimmunsystemet ikke ville nøytralisere det immunterapeutiske antistoffet (dvs. slik at antistoffet ville ha bedre farmakokinetikker) og for å unngå antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADCC) ved å redusere Fc reseptorinteraksjoner (dvs. slik at blokade ved anti-PD-1 kunne evalueres mend uten å være kompromittert ved ADCC effekter). Det opprinnelige rotte anti-mPD-1 antistoff, 4H2, ble bestemt til å være en rotte IgG2a isotype. Følgelig ble Fc delen av 4Hs antistoffet erstattet med en Fc del fra en mus IgG1 isotype. Ved å anvende analysen beskrevet ovenfor, ble bindingsaffiniteten av rotte-mus kimært 4H2 til mPD-1 funnet til å være sammenlignbar med rotte 4H2.B3 anti-mPD-1 antistoffet (figur 45). Likeledes, var inhibering av PD-L1 binding til PD-1 sammenlignbar for begge antistoffer (figur 46). Således ble det rotte-mus kimære 4H2 anti-mPD-1 antistoffet anvendt for å undersøke den terapeutiske effektiviteten av anti-PD-1 i kombinasjon med anti-CTLA-4.
EKSEMPEL 13: In Vivo effektivitet av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på tumoretablering og vekst
MC38 kolorektale cancerceller (PD-L1<–>) (tilgjengelig fra Dr. N. Restifo, National Cancer Institute, Bethesda, MD; Jeffrey Schlom, National Institutes of Health, Bethesda, MD) ble implantert i C57BL/6 mus (2 x 10<6 >celler/mus). På dag 0 (dvs. den dagen MC38 cellene ble implantert i musene), ble hver av fire grupper på 10 mus injisert intraperitonealt (IP) med en av de etterfølgende: (1) mus IgG (kontroll), (2) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (mus anti-mus CTLA-4, oppnådd fra J. Allison, Memorial Sloan–Kettering Cancer Center, New York, NY), (3) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (kimært antistoff hvori et rotte anti-mus PD-1 var modifisert med en mus Fc region, som beskrevet i eksempel 6), eller (4) anti-CTLA-4 antistoff 9D9 og anti-PD-1 antistoff 4H2. Antistoffinjeksjoner ble deretter videre administrert på dager 3, 6 og 10. De enkelte antistoffbehandlinger ble dosert ved 10 mg/kg, og kombinasjonen av anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff ble dosert ved 5 mg/kg av hvert antistoff (dvs. 10 mg/kg av totalt antistoff). Ved å anvende et elektronisk skyvelær, ble tumorene målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et designert tumor-endepunkt. Resultatene er vist i tabell 5 og figur 21.
Tabell 5. Prosentandel tumor-frie mus etter anti–PD-1 og/-eller anti–CTLA–behandling
Åtte mus i IgG gruppen nådde tumor-endepunktet ved omtrent dag 30 og to mus (86066 og 87260) i IgG gruppen hadde ulcererte tumorer (figur 21A). I gruppen med kun anti-CTLA-4 antistoffet, nådde 7 mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 60, en mus hadde en ulcerert tumor (84952), en mus hadde en tumor med et volum som var mindre enn 1500 mm<3 >(85246), og en mus var tumorfri (86057) (figur 21B). I gruppen med
anti-PD-1 antistoff alene, nådde seks mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 60, en mus hadde en ulcerert tumor (86055), og tre mus var tumorfrie (84955, 85239 og 86750) (figur 21C). I anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoffkombinasjonsgruppen nådde fire mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 40, og seks mus var tumorfrie (84596, 85240, 86056, 86071, 86082 og 86761) (figur 21D).
Figur 22 viser at det gjennomsnittlige volumet målt på dag 21 var omtrent 2955 mm<3 >for IgG kontrollgruppen, omtrent 655 mm<3 >for gruppen med kun CTLA-4 antistoffet, omtrent 510 mm<3 >for gruppen med PD-1 antistoff alene, og omtrent 280 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen. Figur 23 viser at median-tumorvolumet som målt på dag 21 var omtrent 2715 mm<3 >for IgG gruppen; omtrent 625 mm<3 >for gruppen med CTLA-4 antistoff alene; omtrent 525 mm<3 >for gruppen med PD-1 antistoff alene; og omtrent 10 mm<3 >for CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen (og ned til 0 mm<3 >ved dag 32).
Dette studium indikerer at, i en murin tumormodell, har CTLA-4 antistoffbehandling alene og PD-1 antistoffbehandling alene en beskjeden effekt på tumorvekst, og at kombinasjonsbehandlingen av CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff har en signifikant større effekt på tumorvekst. Det er interessant å merke seg at kombinasjonsbehandlingen med CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff hadde en mere signifikant effekt på tumorvekst i en dose på 5 mg/kg av hvert antistoff sammenlignet med effekten av hvert antistoff alene når hvert antistoff administreres ved en høyere dose på 10 mg/kg.
EKSEMPEL 14: In Vivo effektivitet av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på etablert tumorvekst
MC38 kolorektale cancerceller (PD-L1<–>) ble implantert i C57BL/6 mus (2 x 10<6 >celler/mus) i en tid som er tilstrekkelig (omtrent 6-7 dager) for å tillate dannelsen av tumorer. På dag 6 etter implantasjon (dag-1), ble tumormålinger gjennomført og mus ble randomisert på grunnlag av gjennomsnittlig tumorvolum (omtrent 250 mm<3>) i 11 grupper for påfølgende antistoffterapi. På dag 0 (dvs. en uke etter at MC38 cellene var implantert), ble musene injisert IP med 1) mus IgG (kontroll), (2) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9, (3) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2, eller (4) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2, i en konsentrasjon på 10 mg/kg per mus. Antistoffinjeksjoner ble også administrert på dager 3, 6 og 10. De monoklonale antistoffsammensetninger som anvendes hadde lave nivåer av endotoksin og aggregerte ikke signifikant. Ved anvendelse av et elektronisk skyvelær ble tumorene målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Tumormålinger ble tatt på dag 0 (tumorer i begynnelsen av behandling hadde et volum på omtrent 125 mm<3>), og på dager 3, 6, 10, 13, 17 og 20 etter antistoffinjeksjon. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunkt (et spesielt tumorvolum slik som 1500 mm<3 >og/eller når musene viste mere enn omtrent 15% vekttap).
Alle elleve mus i IgG gruppen nådde tumor-endepunktet på omtrent dag 17 (figur 24A). I gruppen med kun anti-CTLA-4 antistoff nådde 7 av elleve mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 12 (figur 24B). I gruppen med kun anti-PD-1 antistoff nådde fire mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 13 og to mus var tumorfrie (figur 24C). I anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen nådde en mus tumor-endepunktet ved omtrent dag 17, en mus nådde tumor-endepunktet ved omtrent dag 45 og ni mus var tumorfrie på dag 45 (figur 24D).
Figur 25 viser at gjennomsnittlig tumorvolum som målt på dag 10 var omtrent 1485 mm<3 >for IgG kontrollgruppen; omtrent 1010 mm<3 >for gruppen med CTLA-4 antistoff alene; omtrent 695 mm<3 >for gruppen med PD-1 antistoff alene og omtrent 80 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen. Figur 26 viser at median-tumorvolumet som målt på dag 10 var omtrent 1365 mm<3 >for IgG gruppen; omtrent 1060 mm<3 >for gruppen med anti-CTLA-4 antistoff alene; omtrent 480 mm<3 >for gruppen med anti-PD-1 antistoff alene og omtrent 15 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff og anti-PD-1 antistoff kombinasjonsgruppen (som var ned til 0 mm<3 >ved dag 17).
Dette studium indikerer at, i en murin tumormodell, har behandling med kombinasjonen av CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff en signifikant større effekt på tumorvekst enn hvert antistoff alene, selv når en tumor allerede er godt etablert.
EKSEMPEL 15: Dosetitrering av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på etablert tumorvekst
MC38 kolorektale cancerceller (PD-L1<–>) ble implantert i C57BL/6 mus (2 x 10<6 >celler/mus) i en tid som er tilstrekkelig (omtrent 6-7 dager) til å tillate dannelsen av tumorer som beskrevet i eksempel 3. Grupper på 10 mus ble injisert IP på dager 0, 3, 6 og 10 som følger: gruppe (A) mus IgG (kontroll, 20 mg/kg), gruppe (B) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg) og mus IgG (10 mg/kg), gruppe (C) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (10 mg/kg) og mus IgG (10 mg/kg), gruppe (D) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (10 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg), gruppe (E) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (3 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2 (3 mg/kg), eller gruppe (F) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (1 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2 (1 mg/kg). Ved å anvende et elektronisk skyvelær ble tumorer målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Tumormålinger ble gjennomført på begynnelsen av behandlingen (dvs. på dag 0 hadde tumorer et gjennomsnittlig volum på omtrent 90 mm<3>), og på dager 3, 6, 10, 13, 17 og 20 etter antistoffbehandling. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunkt (et spesielt tumorvolum slik som 1500 mm<3 >og/eller når musene viste mere enn omtrent 15% vekttap).
Figur 27A viser at alle 10 kontrollmusene hadde nådd et tumor-endepunkt. Figur 27B viser at gruppen behandlet med 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff (gruppe B) hadde 6 mus som nådde tumor-endepunktet og 4 mus med tumorer med et volum på omtrent 750 mm<3 >eller mindre. Figur 27C viser at gruppen behandlet med 10 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe C) hadde 3 mus som nådde tumor-endepunktet og 7 mus med tumorer med et volum på 1000 mm<3 >eller mindre. Figur 27D viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 10 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe D) hadde 2 mus med tumorer med et volum på omtrent 1000 mm<3 >eller mindre, og 8 mus var tumorfrie. Figur 27E viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 3 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 3 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe E) hadde en mus som hadde nådd tumor-endepunktet, 7 mus med tumorer med et volum på omtrent 500 mm<3 >eller mindre og 2 mus som var tumorfrie. Figur 27F viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 1 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 1 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe F) hadde 4 mus som hadde nådd tumor-endepunktet, 5 mus med tumorer med et volum på omtrent 1100 mm<3 >eller mindre, og en mus som var tumorfri.
Figurer 27G og 27H viser tumorvolumene i mus behandlet påfølgende med anti–PD-1 antistoff først og anti-CTLA-4 antistoff deretter, og vice versa. Musene i figur 27G mottok først 10 mg/kg anti-CTLA-4 på hver av dagene 0 og 3, og mottok deretter 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff på hver av dagene 6 og 10. Musene i figur 27H mottok først 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff på hver av dagene 0 og 3, og mottok deretter 10 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff på hver av dagene 6 og 10. For gruppe G på dag 27, nådde 8 mus tumor-endepunktet, en mus hadde en svært liten tumor, (som etter en signifikant utsettelse, til slutt grodde ut) og en mus var tumorfri. For gruppe H på dag 27, nådde 8 mus tumor-endepunktet og 2 var tumorfrie.
Figur 28 viser at det gjennomsnittlige tumorvolum målt på dag 10 var omtrent 1250 mm<3 >for IgG kontrollgruppen, omtrent 470 mm<3 >for PD-1 antistoffet med with IgG kontrollen, omtrent 290 mm<3 >for CTLA-4 antistoffet med IgG kontrollen (målt på dag 6); omtrent 40 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) kombinasjonsgruppen, omtrent 165 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (3 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg) kombinasjonsgruppen, og omtrent 400 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (1 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (1 mg/kg) kombinasjonsgruppen. Figur 29 viser at median-tumorvolumet målt på dag 13 var omtrent 1680 mm<3 >for IgG kontrollgruppen, omtrent 400 mm<3 >for PD-1 antistoffet med IgG kontrollen, omtrent 660 mm<3 >for CTLA-4 antistoffet med IgG kontrollen, 0 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (10 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (10 mg/kg) kombinasjonsgruppen, omtrent 90 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (3 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (3 mg/kg) kombinasjonsgruppen, og omtrent 650 mm<3 >for anti-CTLA-4 antistoff (1 mg/kg) og anti-PD-1 antistoff (1 mg/kg) kombinasjonsgruppen. For kombinasjonsbehandlingen av anti-PD-1 antistoff med anti-CTLA-4 antistoffet, var antallet mus per gruppe som var tumorfrie på dag 27 av studiet, 8/10 (10 mg/kg), 2/10 (3 mg/kg) og 1/10 (1 mg/kg) (data ikke vist).
Dette studium indikerer at, i en murin tumormodell, virker behandling med kombinasjonen av CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff på en doseavhengig måte og har en signifikant større effekt på tumorvekst enn begge antistoffer alene, selv ved lavere doser og selv når tumoren allerede er vel etablert. Dessuten kan antistoffene administreres påfølgende (anti-CTLA-4 antistoff først og deretter anti-PD-1 antistoff, eller vice versa) og kombinasjonen er fremdeles overlegen antistoff-monoterapiene.
EKSEMPEL 16: In Vivo effektivitet av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på fibrosarkometablering og vekst
SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) (Leach et al. (1996) Science 271:1734-1736) ble implantert subkutant i A/J mus (2 x 10<6 >celler/mus) på dag 0. På dager 1, 4, 7 og 11 etter implantasjon ble musene injisert IP som følger: gruppe (A) PBS alene (omtalt som “vehikkel”), gruppe (B) mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus), gruppe (C) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus), gruppe (D) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (10 mg/kg eller 0,2 mg/kg per mus), og gruppe (E) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus) i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,2 mg/kg per mus). Studiet varte i 41 døgn og tumormålinger ble tatt forskjellige dager gjennom hele studieforløpet (se figur 29). Tumorvolum ble beregnet ved å måle tumorer i tre dimensjoner (høyde x bredde x lengde) ved å anvende et elektronisk skyvelær. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunktvolume på 1500 mm<3 >og/eller en ulcerert tumor.
Figurer 30A og 30B viser at 19 ut av de 20 kontroll (9/10 i gruppe A og 10/10 i gruppe B) musene hadde hver nådd et tumor-endepunkt og hadde utviklet ulcererte tumorer. Figur 30C viser at gruppen behandlet med 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff (gruppe C) hadde 6 mus som nådde et tumor-endepunkt (2 med et volum større enn 1500 mm<3 >og 4 med en ulcerert tumor) og 4 mus som var tumorfrie. Figur 30D viser at gruppen behandlet med 10 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe D) hadde 5 mus som nådde et tumor-endepunkt (2 med et volum større enn 1500 mm<3 >og 3 med en ulcerert tumor), en mus med en liten tumor (volum på omtrent 70 mm<3>) og 4 mus som var tumorfrie. Figur 30E viser at gruppen behandlet med 0,2 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe E) hadde 10 mus som nådde et tumorendepunkt (6 med et volum større enn 1500 mm<3 >og 4 med en ulcerert tumor). Figur 30F viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 0,2 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe F) hadde 2 mus som nådde et tumor-endepunkt (en med et volum større enn 1500 mm<3 >og en med en ulcerert tumor) og 8 mus som var tumorfrie.
Figurer 31 og 32 viser henholdsvis gjennomsnittlig tumorvolum og median-tumorvolumet som utviklet seg i behandlede og ubehandlede mus i løpet av studiet. Tumorvekstinhibering i mus behandlet med disse antistoffer, sammenlignet med mus behandlet med kontrollantistoffet mus IgG, er oppsummert i tabell 6.
Table 6. Tumorvekstinhibering og tumorfrie mus etter anti-PD-1 og/eller anti-CTLA-4 behandling
* TGI = tumorvekstinhibering, medianen kan kun beregnes når færre enn 50% nådde tumor-endepunktet.
<† >Grupper er som definert i figur 30. A = vehikkel (PBS); B = mus IgG; C = anti-PD-1, 10 mg/kg; D = anti-CTLA-4, 10 mg/kg; E = anti-CTLA-4, 0,2 mg/kg og F = anti-PD-1, 10 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,2 mg/kg.
Disse data indikerer videre at kombinasjonsterapien som omfatter anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer er i alt vesentlig mere effektive enn behandling med hvert antistoff alene. Kombinasjonen er faktisk enda mere effektiv enn behandlinger med enkeltantistoff selv når kombinasjonsterapien inneholder en subterapeutisk dose av anti-CTLA-4 antistoff. Disse data indikerer overraskende også at tilstedeværelsen eller fraværet av PD-L1 på tumoren vil ha ingen effekt på effektiviteten av behandling med denne antistoffkombinasjonen, skjønt tilstedeværelsen av PD-L1 kan innvirke på effekten av antistoff-monoterapiene ved at ekspresjon av PD-L1 på tumoren også kan føre til inhibering av anti-tumor T-celle responser (se figur 40).
EKSEMPEL 17: In Vivo effektivitet og dosetitrering av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på PD-L1<– >fibrosarkomvekst
SA1/N fibrosarkomceller (PD-L1<–>) ble implantert subkutant i A/J mus (2 x 10<6 >celler/mus) på dag 0 i en tid som er tilstrekkelig (omtrent 7 dager) til å tillate etableringen av en tumor. På dager 7, 10, 13 og 16 etter implantasjon, ble ti grupper av 8 mus med et gjennomsnittlig tumorvolum på 110 mm<3 >injisert IP som følger: gruppe (A) PBS alene (omtalt som “vehikkel”); gruppe (B) mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus); gruppe (C) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,25 mg/kg); Gruppe (D) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,5 mg/kg per mus); gruppe (E) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (5 mg/kg); gruppe (F) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (3 mg/kg per mus); gruppe (G) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus); gruppe (H) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus) i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,25 mg/kg per mus); gruppe (I) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus) i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,5 mg/kg per mus); og gruppe (J) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (3 mg/kg per mus)i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (0,5 mg/kg per mus).
På dager 10, 13, 16 og 19 etter implantasjon, ble to grupper på 6 mus med et gjennomsnittlig tumorvolum på 255 mm<3 >injisert IP som følger: gruppe (K) mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus); og gruppe (L) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (10 mg/kg per mus) i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 (1 mg/kg per mus). Studiet varte 51 døgn og tumormålinger ble tatt på forskjellige dager under studiet (se figurer 33-38). Tumorvolum ble beregnet ved å måle tumorer i tre dimensjoner (høyde x bredde x lengde) ved å anvende et elektronisk skyvelær. Mus ble underkastet eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunkt av et volum på 1500 mm<3 >og/eller en ulcerert tumor.
Figur 33 viser respons på immunstimulerende antistoffbehandling i mus med tumorer med et initialt volum på omtrent 110 mm<3 >(dvs. på tidspunktet for den første antistoffbehandling). Figurer 33A og 33B viser at alle kontrollmus (grupper A og B) nådde et tumor-endepunkt (15 med tumorvolum større enn 1500 mm<3 >og 1 med en ulcerert tumor). Figurer 33C-33E viser at tumorbærende mus responderer på behandling med anti-CTLA-4 antistoff på en doseavhengig måte (f.eks. i gruppe C som mottok 0,25 mg/kg hadde 7/8 mus nådd tumor-endepunktet og en mus hadde et tumorvolum mindre enn 200 mm<3>, mens gruppe E som mottok 5 mg/kg hadde 6/8 mus som nådde tumor-endepunktet og to mus som var tumorfrie). Figurer 33F og 33G viser at mus responderte omtrent likt uavhengig av anti-PD-1 antistoffdosen (gruppe F mottok 3 mg/kg og gruppe G mottok 10 mg/kg). I motsetning viste mus som mottok en kombinasjonsterapi på 10 eller 3 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 0,25 eller 0,5 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (grupper H, I og J) en signifikant reduksjon i tumorvekst. Figur 33J viser f.eks. at gruppen behandlet med en kombinasjon av 3 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 0,5 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe J) hadde 2 mus som hadde ulcererte tumorer, 2 mus med tumorvolum som var mindre enn 500 mm<3 >og 4 mus som var tumorfrie. Den uventede synergistiske virkningen av et anti-PD-1 antistoff kombinert med et anti-CTLA-4 antistoff er, sammen med den overraskende effektiviteten av subterapeutiske nivåer av anti-CTLA-4 antistoff i kombinasjon, vist i figur 34 (gjennomsnittlig tumorvolum) og 35 (median tumorvolum).
Figur 36 viser responsen på immunstimulerende antistoffbehandling i mus med større tumorer, dem som har et initialt volum på omtrent 250 mm<3 >(dvs. på tidspunktet for første antistoffbehandling). Figur 36A viser at alle 6 kontrollmus (gruppe K) nådde et tumor-endepunkt (4 med et tumorvolum større enn 1500 mm<3 >og 2 med en ulcerert tumor). Figur 36B viser at gruppen behandlet med en kombinasjon av 10 mg/kg anti-PD-1 antistoff med 1 mg/kg anti-CTLA-4 antistoff (gruppe L) hadde en mus med en ulcerert tumor, 4 mus med tumorvolum større enn 1500 mm<3>, og en mus som var tumorfri.
Gjennomsnittlige tumorvolumer og median tumorvolumer er vist i figurer 37 og 38.
Tumorvekstinhibering i mus behandlet med disse antistoffer, sammenlig med mus behandlet med kontrollantistoffet mus IgG, er summert i tabell 7 og figur 39.s
Tabell 7. Tumorvekstinhibering etter anti-PD-1 og/eller anti-CTLA-4 behandling
* TGI = tumorvekstinhibering; medianen kunne bare beregnes når færre enn 50% av musene nådde tumor-endepunktet.
<† >Grupper er som definert i figurer 33 og 36. For mindre inital tumor: A = vehikkel (PBS); B = mus IgG, 10 mg/kg; C = anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg; D = anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg; E = anti-CTLA-4, 5 mg/kg; F = anti-PD-1, 3 mg/kg; G = anti-PD-1, 10 mg/kg; H = anti-PD-1, 10 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg; I = anti-PD-1, 10 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg; og J = anti-PD-1, 3 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,5 mg/kg. For større initial tumor: K = mus IgG, 10 mg/kg; og L = anti-PD-1, 10 mg/kg med anti-CTLA-4, 0,25 mg/kg.
Sammen indikerer disse data at kombinasjonsterapien omfattende anti-PD-1 og anti-CTLA-4 antistoffer er vesentlig mere effektiv enn behandling med hvert antistoff alene. I tillegg kan overraskende dosen av hvert antistoff reduseres uten at man påvirker den synergistiske effektiviteten av denne kombinasjon av immunstimulerende terapeutiske antistoffer. Kombinasjonsterapien synes fremdeles å være effektiv selv når tumormassen er moden (dvs. større).
EKSEMPEL 18: Tumorimmunitet i mus etter anti-PD-1 antistoffbehandling og re-eksponering med PD-L1<– >fibrosarkomceller
Musene som overlevde tumorfritt fra en eksponering med tumorceller og behandling med anti-PD-1 antistoff (dvs. behandling tilsvarende effektivitetsstudier beskrevet i eksempler 5 og 6) ble deretter re-eksponert med tumorceller for å undersøke immunitet mot tumordannelse etter en slik behandling. Kort, i den initiale eksponering, ble SA1/N fibrosarkomceller(PD-L1<–>) implantert subkutant i A/J mus (1 x 10<6 >celler/mus) på dag 0. På dager 1, 4, 7, 10, 14, 17 og 20 etter implantasjon ble grupper av mus injisert IP med enten mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus) eller med en av forskjellige doser av anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 (30, 10, 3, 1 og 0,3 mg/kg per mus). Tumordannelse og volum ble målt med et elektronisk presisjons-skyvelær to ganger per uke inntil studiet var ferdig. En gruppe på 8 mus var tumorfrie etter anti-PD1 antistoffbehandlingen (4 som var behandlet med 30 mg/kg, 2 med 3 mg/kg, en med 1 mg/kg og en med 0,3 mg/kg).
De åtte behandlede tumorfrie A/J mus ble re-eksponert ved subkutan implantasjon av 1 x 10<6 >SA1/N fibrosarkomceller/mus. Som en kontroll ble ni naïve mus implantert subkutant med 1 x 10<6 >SA1/N fibrosarkomceller/mus. Tumordannelse og volum ble målt med et elektronisk presisjons-skyvelær to ganger per uke inntil dag 62 etter implantasjon. Alle ni naïve (kontroll) musene nådde tumor-endepunktet ved dag 22 etter implantasjon av fibrosarkomcellene. I motsetning, utviklet de åtte tumorfrie mus som var re-eksponert med fibrosarkomceller ikke tumorer opp til 62 dager etter implantasjon. Figur 47 viser det gjennomsnittlige tumorvolumet for de naïve og re-eksponerte musene. Disse resultatene viser at behandling med et immunstimulerende antistoff, slik som anti-PD-1, gir det behandlede individ immunitet mot ytterligere tumordannelse, selv i nærvær av celler som er i stand til å danne en tumor.
EKSEMPEL 19: Tumorimmunitet i mus etter enkelt-antistoffterapi(anti-PD-1) eller kombinasjonsantistoff-terapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1) re-eksponert med PD-L1<– >kolorektale cancerceller
Mus som overlevde tumorfritt fra en eksponering med tumorceller og behandling med enten anti-PD-1 antistoff alene eller anti-PD-1 antistoff kombinert med anti-CTLA-4 antistoff (dvs. behandling tilsvarende effektivitetsstudiene beskrevet i eksempler 2-4) ble deretter re-eksponert med tumorceller for å undersøke immunitet mot tumordannelse etter slike behandlinger. Kort, i den initiale eksponering, ble MC38 kolorektale cancerceller (PD-L1<–>) implantert i C57BL/6 mus (2 x 10<6 >celler/mus) på dag 0. PÅ dager 0,3,6 og 10 etter implantasjon ble grupper av mus injisert IP med en av de etterfølgende behandlinger: (1) mus IgG (kontroll, 10 mg/kg per mus), anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2, eller (3) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 i kombinasjon med anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9. Tumorvekst ble målt med et elektronisk presisjons-skyvelær som beskrevet i eksempel 15. En gruppe på 11 mus som var tumorfrie etter anti-PD1 antistoffbehandlingen (2 totalt) eller den kombinerte anti-PD-1/anti-CTLA-4 antistoffbehandlingen (9 totalt).
De 11 behandlede tumorfrie C57BL/6 mus ble re-eksponert ved implantasjon av 2 x 10<7 >MC38 kolorektale cancerceller/mus (dvs. en dose av celler 10 x større enn den initiale eksponering). Som en kontroll ble syv naïve mus implantert med 2 x 10<7 >MC38 kolorektale cancerceller/mus. Tumordannelse og volum ble målt med et elektronisk presisjons-skyvelær under re-eksponeringsforsøket (minst 20 dager). Figur 48 viser at alle syv naïve kontrollmusene utviklet en tumor og nådde tumor-endepunktet på dag 18 etter implantasjon av de kolorektale cancercellene. I motsetning utviklet alle 11 tumorfrie mus som var re-eksponert med kolorektale cancerceller ikke tumorer opp til 18 dager etter implantasjon.
Figur 49 viser at det gjennomsnittlige tumorvolum for de naive og de re-eksponerte musene. Disse data indikerer at, tilsvarende antistoffmonoterapien, danner kombinasjonsantistoffterapien resulterende i PD-1 og CTLA-4 blokade en persistent immunitet moy tumortilbakefall.
EKSEMPEL 20: In Vivo effektivitet av kombinasjonsterapi (anti-CTLA-4 og anti-PD-1 antistoffer) på etablert tumorvekst.
CT26 kolorektale cancerceller ble implantert i BALB/C mus (2 x 10<6 >celler/mus) i en tid som er tilstrekkelig (omtrent 10 døgn) til å tillate dannelsen av tumorer. På dag 10 etter implantasjon ble tumormålinger gjennomført og mus ble randominsert basert på gjennomsnittlig tumorvolum (omtrent 250 mm<3>) i 5 grupper for påfølgende antistoffterapi. På dag 0 (dvs. 10 dager etter at CT26 cellene var implantert) ble mus injisert IP med (1) mus IgG (kontroll), (2) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9, (3) anti-PD-1 monoklonalt antistoff 4H2 eller (4) anti-CTLA-4 monoklonalt antistoff 9D9 og anti-PD-1 antistoff monoklonalt antistoff 4H2, ved en konsentrasjon på 10 mg/kg per mus. Antistoffinjeksjoner ble også administrert på dager 3, 6 og 10. De monoklonale antistoffsammensetninger som anvendes hadde lave nivåer av endotoksin og aggregerte ikke signifikant. Ved å anvende et elektronisk skyvelær ble tumorene målt tredimensjonalt (høyde x bredde x lengde) og tumorvolum ble beregnet. Tumormålinger ble tatt på dag 0 (tumorer på begynnelsen av behandlingene hadde et volum på omtrent 125 mm<3>), og på dger 3, 6, 10, 13, 17 og 20 etter antistoffinjeksjon. Mus ble underkaste eutanasi når tumorene nådde et bestemt tumor-endepunkt (et spesielt tumorvolum slik som 1500 mm<3 >og/eller når musene viste mere enn omtrent 15% vekttap). Resultatene er vist i figur 50. Dette studie indikerer at, i en murin tumormodell, har behandling med kombinasjonen av CTLA-4 antistoff og PD-1 antistoff en signifikant større effekt på tumorvekst enn hvert antistoff alene, selv når tumor allerede er vel etablert.
EKSEMPEL 21: Effekt av humant anti-PD-1 antistoff på funksjon
av T-regulerende celler
T-regulerende celler er lymfocytter som undertrykker immunresponsen. I dette eksempel ble T-regulerende celler testet for den inhiberende virkning på proliferasjon og IFN-gammasekresjon av CD4+CD25-T-celler i nærvær eller fravær anti-PD-1 humant monoklonalt antistoff.
T-regulerende celler ble renset fra PBMC ved å anvende et CD4+CD25+ regulerende T-celleisolasjonskit (Miltenyi Biotec). T-regulerende celler ble tilsatt til en blandet lymfocyttreaksjon (se over) inneholdende rensede CD4+CD25- T-celler og allogene dendrittiske celler i et 2:1 forhold av CD4+CD25-til T-regulerende celler. Anti-PD-1 monoklonalt antistoff 5C4 ble tilsatt i en konsentrasjon på 10 μg/ml. Som en negativ kontroll ble enten ikke noe antistoff eller et isotype kontrollantistoff anvendt. Kultursupernatanter ble høstet på dag 5 for cytokinmålinger ved anvendelse av et Beadlyte cytokindeteksjonssystem (Upstate). Cellene ble merket med <3>H-tymidin, dyrket i ytterligere 18 timer og analysert for celleproliferasjon. Resultatene er vist i figurer 51AS (T-celleproliferasjon) og 51B (IFN-gammasekresjon). Tilsetningen av anti-PD-1 humant monoklonalt antistoff 5C4 opphevet delvis inhibering innført ved T-reg celler på proliferasjon og IFN-gamma sekresjon av CD4+CD25-T-celler, som indikerer at anti-PD-1 antistoffer har en effekt på T-regulerende celler.
EKSEMPEL 22: Effekt av humant anti-PD-1 antistoff på T-
celleaktivering
I dette eksempel ble effekt av blokade av PD-1 spor ved anti-PD-1 antistoff 5C4 på T-celleaktivering undersøkt.
Rensede humane CD4+ T-celler (Dynal CD4 T-cellerensekit) ble aktivert med 1 μg/ml oppløselig anti-CD3 antistoff (BD) i nærvær av autologe monocytter eller monocytt-avledede dendrittiske celler (DC’er). Monocytter ble renset ved å anvende Miltenyi CD14 monocytt-rensekit, og DC’er ble generert in vitro etter dyrking av monocytter med GM-CSF og IL-4 (PeproTech) i 7 døgn. Etter tre døgns aktivering i nærvær eller fravær av titrert anti-PD-1 antistoff eller irrelevant isotype kontroll mAb, ble kultursupernatanter høstet for ELISA analys eav IFN-gamma sekresjon mens tritiert tymidin ble tilsatt under de siste 18 timene av analysen for å måle T-celleproliferasjon. Resultatene vist i figurer 52A og 52B viser at PD-1 blokade ved anti-PD-1 antistoff resulterte i økt T-celleproliferasjon og IGFN-gamma sekresjon. Synergistisk effekt ved anti-PD-1 antistoff og anti-CTLA-4 antistoff på T-celleaktivering (spesifikt på IFN-gamma sekresjon) i nærvær av monocytter ble også observert.
EKSEMPEL 23: Bestemmelse av ADDC aktivitet på anti-PD-1 antistoff
I dette eksempel ble en antistoffavhengig cellulær cytotoksisitet (ADDC) analyse gjennomført for å evaluere om anti-PD-1 antistoff kunne indusere ADDC mot targetceller. To versjoner av 5C4, en med Fc region av humant IgG1 (5C4-IgG1) og den andre med en Fc region av humant IgG4 (5C4-IgG4) ble testet i analysen. “Delfia Cell Cytoxicity Kit” fra Perkin Elmer ble anvendt for analysen. Kort ble rensede humane CD4 T-celler (Dynal CD4 T-celle rensekit) aktivert ved platebundet anti-CD3 antistoff (BD) for å indusere PD-1 ekspresjon. Target-aktiverte CD4 T-celler ble deretter merket med BATDA reagens. Merkede CD4 T-celler ble tilsatt til en V-bunn 96-brønns plate etterfulgt av tilsetning av human PBMC (et effektor-til-target(E/T) celleforhold på 50:1) og designet antistoff. Etter inkubasjon i 1 time ved 37ºC ble platen nedsentrifugert. Supernatant ble overført til en flatbunnet 96-brønns plate og platen ble avlest ved anvendelse av en RubyStar plateavleser. Resultatet viste at 5C4-IgG4 ikke medierte ADCC på aktiverte CD4 T-celler, mens 5C4-IgG1 medierte ADCC på aktiverte CD4 T-celler (figur 53), som indikerer at ADCC aktivitet er relatert til Fc regionen av anti-PD-1 antistoffet.
EKSEMPEL 24: Måling av komplementavhengig cytotoksisitet av
anti-PD-1 antistoff
I dette eksempel ble komplementavhengig cytotoksisitet (CDC) av anti-PD-1 antistoff undersøkt. To versjoner av 5C4, et med Fc region av humant IgG1 (5C4-IgG1) og det andre med Fc region av humant IgG4 (5C4-IgG4) ble testet i analysen. Kort ble rensede humane CD4 celler (Dynal CD4 T-cellerensekit) aktivert ved plate-bunnet anti-CD3 antistoff (BD) for å indusere PD-1 ekspresjon. Seriefortynninger av anti-PD-1 antistoff (5C4) og kontrollantistoffer fra 50 µg/ml til 640 pg/ml ble testet for CDC i nærvær av humant komplement (Quidel-A113). Alamar-blått (Biosource International) ble anvendt for å måle cytotoksisiteten. Platen ble avlest på en fluorescerende plateavleser (EX530 EM590). Antall levedyktige celler er proporsjonal med fluorescensenheter. Resultater viste av hverken 5C4-IgG1 eller 5C4-IgG4 medierte CDC på aktiverte CD4 T-celler, mens det positive kontrollantistoff (anti-HLA-ABC antistoff) gjorde dette (figur 54).
EKSEMPEL 25: Bestemmelse av PD-1 ekspresjon på humane T-celler
I dette eksempel ble humane PBMC’er fra forskjellige donorer undersøkt for PD-1 ekspresjon på forskjellige celle-undergrupper ved hjelp av FACS. Biotinylert anti-PD-1 antistoff, som har utvist en mye høyere sensitivitet enn kommersielt tilgjengelig anti-PD-1 antistoff på deteksjon av PD-1 molekyler på celleoverflate, ble anvendt i analysen. Bundet antistoff ble detektert ved å anvende et PE-konjugert streptavidin. Flow-cytometriske analyser ble gjennomført ved å anvende et FACScan flow-cytometer (Becton Dickinson) og Flowjo software (Tree Star). PD-1 ekspresjon ble detektert på enkelte perifere huamen T-celler, men ikke på B celler eller monocytter. Ytterligere undersøkelse av T-celle undergrupper indikerer at PD-1 er uttrykt på CD4 og CD8 memory og effektor T-celler, men er fraværende på naive CD4 eller CD8 T-celler.
Den foreliggende oppfinnelse skal ikke begrenses ved rammen av de spesifikke utførelsesformer som er beskrevet heri.
Forskjellige modifikasjoner av oppfinnelsen i tillegg til dem som er beskrevet heri vil klart fremgå for de fagkyndige ut fra den foregående beskrivelse og de vedlagte tegninger.
Slike modifikasjoner skal falle innenfor rammen av de vedlagte kravene. Oppfinnelsen skal derfor kun begrenses ved uttrykkene i de vedlagte kravene sammen med alle de ekvivalenter som er tilhørende i kravene.

Claims (31)

Patentkrav
1. Isolert humant monoklonalt antistoff, eller en antigenbindende del derav,
k a r a k t e r i s e r t v e d a t antistoffet binder til PD-1 og hvor antistoffet utviser minst en av de etterfølgende egenskaper:
a) binder til humant PD-1 med a KD på 1 x 10<-7>M eller mindre; b) binder i alt vesentlig ikke til human CD28, CTLA-4 eller ICOS;
c) øker T-celleproliferasjon i en ”Mixed Lymphocyte Reaction” (MLR) analyse;
d) øker interferon-gamma produksjon i en MLR analyse;
e) øker interleukin-2(IL-2) sekresjon i en MLR analyse.
2. Isolert monoklonalt antistoff, eller en antigen-bindende del derav,
k a r a k t e r i s e r t v e d a t antistoffet krysskonkurrerer for binding til PD-1 med et referanseantistoff, hvor referanseantistoffet er valgt fra gruppen som består av: a) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8;
b) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 2 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9;
c) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 3 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10;
d) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 4 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11;
e) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 5 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12;
f) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 6 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13; og
g) et antistoff som omfatter en human tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 7 og en human lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14.
3. Isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav,
k a r a k t e r i s e r t v e d a t antistoffet er valgt fra gruppen som består av:
a) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 15;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 22;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 29;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 36;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 43; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 50;
b) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 16;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 23;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 30;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 37;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 44; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 51;
c) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 17;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 24;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 31;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 38;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 45; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 52;
d) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 18;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 25;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 32;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 39;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 46; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 53;
e) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 19;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 26;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 33;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 40;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 47; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 54;
f) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 20;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 27;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 34;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 41;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 48; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 55; og
g) et antistoff som omfatter
et tung kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 21;
et tung kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 28;
et tung kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 35;
et lett kjede variabel region CDR1 som omfatter SEQ ID NO: 42;
et lett kjede variabel region CDR2 som omfatter SEQ ID NO: 49; og
et lett kjede variabel region CDR3 som omfatter SEQ ID NO: 56;
hvor antistoffet spesifikt binder PD-1.
4. Isolert monoklonalt antistoff, eller antigen-bindende del derav,
k a r a k t e r i s e r t v e d a t antistoffet er valgt fra gruppen som består av:
a) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8;
b) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 2; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9;
c) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 3; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10;
d) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 4; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11;
e) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 5; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12; eller
f) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 6; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13; pg
g) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 7; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14;
hvor antistoffet spesifikt binder PD-1.
5. Sammensetning,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter antistoffet, eller antigen-bindende del derav, som angitt i krav 1, og en farmasøytisk aksepterbar bærer.
6. Immunokonjugat,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter antistoffet, eller antigen-bindende del derav, som angitt i krav 1, koblet til et terapeutisk middel.
7. Bispesifikt molekyl,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter antistoffet, eller antigen-bindende del derav, som angitt i krav 1, koblet til en andre funksjonell enhet med en forskjellig bindingsspesifisitet enn nevnte antistoff, eller antigenbindende del derav.
8. Isolert nukleinsyremolekyl,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det koder for antistoffet, eller antigen-bindende del derav som angitt i krav 1.
9. Ekspresjonsvektor,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter nukleinsyremolekylet som angitt i krav 8.
10. Vertscelle,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter ekspresjonsvektoren som angitt i krav 9.
11. Transgen mus,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter human immunoglobulin tung og lett kjede transgener hvor musene uttrykker antistoffet som angitt i krav 1.
12. Hybridom,
k a r a k t e r i s e r t v e d at det er fremstilt fra musen som er angitt i krav 11, hvor hybridomet produserer nevnte antistoff.
13. Fremgangsmåte for å modulere en immunrespons i et individ,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter administrering til individet av antistoffet, eller antigen-bindende del derav, som angitt i krav 1, slik at immunresponsen i individet moduleres.
14. Fremgangsmåte for å inhibere vekst av tumorceller i et individ,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter administrering til et individ av antistoffet, eller antigenbindende del derav, som angitt i krav 1 i en mengde som er effektiv til å inhibere vekst av tumorcellene.
15. Fremgangsmåte som angitt i krav 14, hvor tumorcellene er av en cancer valgt fra gruppen som består av melanom, renal cancer, prostatacancer, brystcancer, koloncancer og lungecancer.
16. Fremgangsmåte for å behandle en infeksjonssykdom i et individ,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter administrering til individet av antistoffet, eller antigen-bindende del derav, som angitt i krav 1 slik at individet behandles for infeksjonssykdommer.
17. Fremgangsmåte for å øke en immunrespons mot et antigen i et individ,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter administrering til individet av: (i)antigenet; og (ii) antistoffet, eller antigen-bindende del derav, som angitt i krav 1 slik at en immunrespons mot antigenet i individet økes.
18. Fremgangsmåte som angitt i krav 17, hvor antigenet er et tumorantigen, et viralt antigen, et bakterielt antigen eller et antigen fra et patogen.
19. Fremgangsmåte for å behandle en hyperproliferativ sykdom,
k a r a k t e r i s e r t v e d at den omfatter :
(a) administrering av et anti-PD-1 antistoff til et individ, og
(b) administrering av et anti-CTLA-4 antistoff til individet.
20. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, hvor anti-PD-1 antistoffet administreres ved en subterapeutisk dose.
21. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, hvor anti-CTLA-4 antistoffet administreres ved en subterapeutisk dose.
22. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, hvor anti-PD-1 antistoffet og anti-CTLA-4 antistoffet hver administreres ved en subterapeutisk dose.
23. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, hvor den hyperproliferative sykdom er cancer.
24. Fremgangsmåte som angitt i krav 23, hvor canceren er koloncancer.
25. Fremgangsmåte som angitt i krav 19, hvor det anti-PD-1 humane sekvens monoklonale antistoffet er valgt fra gruppen som består av:
a) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8;
b) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 2; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9;
c) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 3; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10;
d) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 4; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11;
e) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 5; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12; eller
f) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 6; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13; og
g) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 7; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14.
26. Fremgangsmåte for å endre en negativ hendelse assosiert med behandling av en hyperproliferativ sykdom med et immunstimulerende middel,
k a r a k t e r i s e r t v e d a t den omfatter:
(a) administrering av et anti-PD-1 antistoff til et individ, og
(b) administrering av en subterapeutisk dose av anti-CTLA-4 antistoff til individet.
27. Fremgangsmåte som angitt i krav 26, hvor anti-PD-1 antistoffet administreres i en subterapeutisk dose.
28 . Fremgangsmåte som angitt i krav 26, hvor den hyperproliferative sykdom er cancer.
29. Fremgangsmåte som angitt i krav 28, hvor canceren er koloncancer.
30. Fremgangsmåte som angitt i krav 26, hvor det anti-PD-1 humane sekvens monoklonale antistoffet er valgt fra gruppen som består av:
a) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 1; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 8;
b) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 2; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 9;
c) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 3; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 10;
d) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 4; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 11;
e) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 5; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 12; eller
f) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 6; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 13; og
g) et antistoff som omfatter en tung kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 7; og en lett kjede variabel region som omfatter aminosyresekvensen SEQ ID NO: 14.
31. Fremgangsmåte for fremstilling av et anti-PD-1 antistoff, k a r a k t e r i s e r t v e d at det omfatter:
(a) å tilveiebringe: (i) en tung kjede variabel region antistoffsekvens som omfatter en CDR1 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 15, 16, 17, 18, 19, 20 og 21, en CDR2 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 22, 23, 24, 25, 26, 27 og 28, og en CDR3 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 29, 30, 31, 32, 33, 34 og 35; eller (ii) en lett kjede variabel region antistoffsekvens som omfatter CDR1 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQID NO: 36, 37, 38, 39, 40, 41 og 42, en CDR2 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO: 43, 44, 45, 46, 47, 48 og 49 og en CDR3 sekvens som er valgt fra gruppen som består av SEQ ID NO:50, 51, 52, 53, 54, 55 og 56;
(b) å endre minst en aminosyrerest innen minst en variabel region antistoffsekvens, hvor nevnte sekvens er valgt fra tung kjede variabel region antistoffsekvensen og lett kjede variabel region antistoffsekvensen, for å danne minst en endret antistoffsekvens; og
(c) å uttrykke den endrede antistoffsekvensen som et
protein.
NO20200470A 2005-05-09 2020-04-17 Humane monoklonale antistoffer mot programmert død 1 (pd-1) og fremgangsmåter for å behandle cancer ved anvendelse av anti-pd-1 antistoffer alene eller i kombinasjon med andre immunterapeutika NO20200470A1 (no)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US67946605P 2005-05-09 2005-05-09
US73843405P 2005-11-21 2005-11-21
US74891905P 2005-12-08 2005-12-08
PCT/JP2006/309606 WO2006121168A1 (en) 2005-05-09 2006-05-02 Human monoclonal antibodies to programmed death 1(pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20200470A1 true NO20200470A1 (no) 2008-02-11

Family

ID=37396674

Family Applications (6)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075697A NO341219B1 (no) 2005-05-09 2007-11-07 Isolert, humant monoklonal antistoff, immunokonjugat, sammensetning og bispesifikt molekyl
NO20170138A NO344818B1 (no) 2005-05-09 2017-01-30 Monoklonalt antistoff eller en antigenbindende del derav
NO2018008C NO2018008I1 (no) 2005-05-09 2018-02-14 Nivolumab
NO20200470A NO20200470A1 (no) 2005-05-09 2020-04-17 Humane monoklonale antistoffer mot programmert død 1 (pd-1) og fremgangsmåter for å behandle cancer ved anvendelse av anti-pd-1 antistoffer alene eller i kombinasjon med andre immunterapeutika
NO2023031C NO2023031I1 (no) 2005-05-09 2023-08-23 Nivolumab
NO20231166A NO20231166A1 (no) 2005-05-09 2023-11-01 Humane monoklonale antistoffer mot programmert død 1 (pd-1) og fremgangsmåter for å behandle cancer ved anvendelse av anti-pd-1 antistoffer alene eller i kombinasjon med andre immunterapeutika

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075697A NO341219B1 (no) 2005-05-09 2007-11-07 Isolert, humant monoklonal antistoff, immunokonjugat, sammensetning og bispesifikt molekyl
NO20170138A NO344818B1 (no) 2005-05-09 2017-01-30 Monoklonalt antistoff eller en antigenbindende del derav
NO2018008C NO2018008I1 (no) 2005-05-09 2018-02-14 Nivolumab

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO2023031C NO2023031I1 (no) 2005-05-09 2023-08-23 Nivolumab
NO20231166A NO20231166A1 (no) 2005-05-09 2023-11-01 Humane monoklonale antistoffer mot programmert død 1 (pd-1) og fremgangsmåter for å behandle cancer ved anvendelse av anti-pd-1 antistoffer alene eller i kombinasjon med andre immunterapeutika

Country Status (28)

Country Link
US (10) US8008449B2 (no)
EP (6) EP1896582A4 (no)
JP (9) JP4361545B2 (no)
KR (3) KR101498834B1 (no)
CN (5) CN101213297B (no)
AU (1) AU2006244885B2 (no)
BE (1) BE2015C074I2 (no)
BR (1) BRPI0610235B8 (no)
CA (3) CA2970873C (no)
CY (2) CY2015057I1 (no)
DK (2) DK2161336T5 (no)
ES (2) ES2720160T3 (no)
FI (1) FI2161336T9 (no)
FR (1) FR15C0087I2 (no)
HU (2) HUE044719T2 (no)
IL (2) IL187108A (no)
LT (2) LT2439273T (no)
LU (1) LU92904I2 (no)
MX (1) MX2007013978A (no)
NL (1) NL300782I2 (no)
NO (6) NO341219B1 (no)
NZ (1) NZ563193A (no)
PL (2) PL2161336T5 (no)
PT (2) PT2439273T (no)
RU (4) RU2494107C2 (no)
SI (2) SI2439273T1 (no)
TW (1) TWI379898B (no)
WO (1) WO2006121168A1 (no)

Families Citing this family (2256)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7605238B2 (en) 1999-08-24 2009-10-20 Medarex, Inc. Human CTLA-4 antibodies and their uses
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
BR0309254A (pt) * 2002-04-12 2005-03-01 Medarex Inc Uso de um anticorpo anti-ctla-4
ES2350687T3 (es) 2002-07-03 2011-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composiciones de inmunopotenciación.
US20040121370A1 (en) 2002-09-11 2004-06-24 Genentech, Inc. Novel composition and methods for the treatment of immune related diseases
DE10347710B4 (de) 2003-10-14 2006-03-30 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Rekombinante Impfstoffe und deren Verwendung
RU2494107C2 (ru) * 2005-05-09 2013-09-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
PL1879573T3 (pl) 2005-05-10 2013-05-31 Incyte Holdings Corp Modulatory 2,3-dioksygenazy indoloaminy i sposoby ich zastosowania
CN101355965A (zh) 2005-06-08 2009-01-28 达纳－法伯癌症研究院 通过抑制程序性细胞死亡1（pd-1）途经治疗持续性感染和癌症的方法及组合物
CN104356236B (zh) 2005-07-01 2020-07-03 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
DE102005046490A1 (de) 2005-09-28 2007-03-29 Johannes-Gutenberg-Universität Mainz Modifikationen von RNA, die zu einer erhöhten Transkriptstabilität und Translationseffizienz führen
US7700567B2 (en) 2005-09-29 2010-04-20 Supergen, Inc. Oligonucleotide analogues incorporating 5-aza-cytosine therein
EP1954311A4 (en) 2005-12-07 2009-12-23 Medarex Inc CTLA-4 ANTIBODY DOSAGE ESCALATION THERAPY
EP1997887B1 (en) 2006-03-03 2013-09-04 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Multimer of extracellular domain of cell surface functional molecule
US20090304711A1 (en) * 2006-09-20 2009-12-10 Drew Pardoll Combinatorial Therapy of Cancer and Infectious Diseases with Anti-B7-H1 Antibodies
AU2013200388B2 (en) * 2006-12-27 2014-10-23 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Compositions and methods for the treatment of infections and tumors
CN103536915A (zh) * 2006-12-27 2014-01-29 埃默里大学 用于治疗传染病和肿瘤的组合物和方法
WO2008100562A2 (en) * 2007-02-14 2008-08-21 Medical College Of Georgia Research Institute, Inc. Indoleamine 2,3-dioxygenase, pd-1/pd-l pathways, and ctla4 pathways in the activation of regulatory t cells
CN101835802B (zh) 2007-06-01 2014-04-09 马里兰大学巴尔的摩分校 免疫球蛋白恒定区Fc受体结合剂
AU2014201367B2 (en) * 2007-06-18 2016-01-28 Merck Sharp & Dohme B.V. Antibodies to human programmed death receptor pd-1
HRP20131167T1 (hr) 2007-06-18 2014-01-03 Merck Sharp & Dohme B.V. Antitijela za humani receptor programirane smrti pd-1
US20090028857A1 (en) 2007-07-23 2009-01-29 Cell Genesys, Inc. Pd-1 antibodies in combination with a cytokine-secreting cell and methods of use thereof
US9243052B2 (en) 2007-08-17 2016-01-26 Daniel Olive Method for treating and diagnosing hematologic malignancies
CA2742926A1 (en) 2007-11-28 2009-06-04 Universite De Montreal Pd-1 modulation and uses thereof
DK3153526T3 (da) 2008-01-31 2020-12-14 Inst Nat Sante Rech Med Antistoffer mod human cd39 og anvendelse deraf til inhibering af aktivitet af t-regulatoriske celler
WO2009114335A2 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Merck & Co., Inc. Pd-1 binding proteins
EP3208612B1 (en) 2008-04-09 2019-09-18 Genentech, Inc. Compositions and methods for the treatment of immune related diseases
US20110129499A1 (en) 2008-05-19 2011-06-02 Paulo Maciag Dual delivery system for heterologous antigens
US9650639B2 (en) 2008-05-19 2017-05-16 Advaxis, Inc. Dual delivery system for heterologous antigens
US9017660B2 (en) 2009-11-11 2015-04-28 Advaxis, Inc. Compositions and methods for prevention of escape mutation in the treatment of Her2/neu over-expressing tumors
US8460886B2 (en) * 2008-07-04 2013-06-11 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Use of an efficacy marker for optimizing therapeutic efficacy of an anti-human PD-1 antibody on cancers
PL2315756T3 (pl) * 2008-07-08 2015-02-27 Incyte Holdings Corp 1,2,5-oksadiazole jako inhibitory 2,3-dioksygenazy indoloaminy
WO2010014784A2 (en) 2008-08-01 2010-02-04 Bristol-Myers Squibb Company Combination of anti-ctla4 antibody with diverse therapeutic regimens for the synergistic treatment of proliferative diseases
AR072999A1 (es) 2008-08-11 2010-10-06 Medarex Inc Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos
CN102203132A (zh) * 2008-08-25 2011-09-28 安普利穆尼股份有限公司 Pd-1拮抗剂的组合物和使用方法
WO2010098788A2 (en) * 2008-08-25 2010-09-02 Amplimmune, Inc. Pd-i antagonists and methods for treating infectious disease
JP5794917B2 (ja) 2008-09-12 2015-10-14 アイシス・イノベーション・リミテッドＩｓｉｓ Ｉｎｎｏｖａｔｉｏｎｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｄ−１特異抗体およびその使用
US8927697B2 (en) 2008-09-12 2015-01-06 Isis Innovation Limited PD-1 specific antibodies and uses thereof
KR101814408B1 (ko) * 2008-09-26 2018-01-04 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 인간 항-ｐｄ-１, ｐｄ-ｌ１, 및 ｐｄ-ｌ2 항체 및 그의 용도
AU2009314111A1 (en) * 2008-11-12 2010-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. BetaGI-IgG intron for enhanced anti-IGF1 R expression
US11542328B2 (en) * 2008-11-14 2023-01-03 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Therapeutic and diagnostic methods relating to cancer stem cells
EP3978928A1 (en) * 2008-11-14 2022-04-06 The Brigham and Women's Hospital, Inc. Therapeutic and diagnostic methods relating to cancer stem cells
CA2744449C (en) 2008-11-28 2019-01-29 Emory University Methods for the treatment of infections and tumors
AU2009333580B2 (en) 2008-12-09 2016-07-07 Genentech, Inc. Anti-PD-L1 antibodies and their use to enhance T-cell function
WO2010089411A2 (en) * 2009-02-09 2010-08-12 Universite De La Mediterranee Pd-1 antibodies and pd-l1 antibodies and uses thereof
ES2593027T3 (es) 2009-03-30 2016-12-05 Eisai R&D Management Co., Ltd. Composición liposomal
JP5836940B2 (ja) 2009-06-26 2015-12-24 ソリシメド・バイオファーマ・インコーポレーテッド ソリシジン由来ペプチドならびにｔｒｐｖ−６がんの検出および薬剤送達のための方法
US8394922B2 (en) 2009-08-03 2013-03-12 Medarex, Inc. Antiproliferative compounds, conjugates thereof, methods therefor, and uses thereof
DK2468281T3 (en) 2009-08-19 2016-03-21 Eisai R&D Man Co Ltd Quinolinderivatholdig pharmaceutical composition
EP3375791A1 (en) 2009-09-30 2018-09-19 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Combination immunotherapy for the treatment of cancer
ES2700450T3 (es) 2009-10-16 2019-02-15 Oncomed Pharm Inc Combinación terapéutica y uso de anticuerpos antagonistas de DLL4 y agentes antihipertensores
US10016617B2 (en) 2009-11-11 2018-07-10 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Combination immuno therapy and radiotherapy for the treatment of Her-2-positive cancers
CN102892786B (zh) 2010-03-11 2016-03-16 Ucb医药有限公司 Pd-1抗体
TW201134488A (en) * 2010-03-11 2011-10-16 Ucb Pharma Sa PD-1 antibodies
US10787701B2 (en) 2010-04-05 2020-09-29 Prognosys Biosciences, Inc. Spatially encoded biological assays
US20110288545A1 (en) * 2010-04-22 2011-11-24 Old Dominion University Research Foundation Method and Device for Ablation of Cancer and Resistance to New Cancer Growth
BR112012029066A2 (pt) 2010-05-14 2020-09-01 The General Hospital Corporation composições e processos de identificação de neoantígenos específicos de tumor.
EP2571577A1 (en) * 2010-05-17 2013-03-27 Bristol-Myers Squibb Company Improved immunotherapeutic dosing regimens and combinations thereof
US10010439B2 (en) 2010-06-13 2018-07-03 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US9526648B2 (en) 2010-06-13 2016-12-27 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US8628554B2 (en) 2010-06-13 2014-01-14 Virender K. Sharma Intragastric device for treating obesity
US10420665B2 (en) 2010-06-13 2019-09-24 W. L. Gore & Associates, Inc. Intragastric device for treating obesity
JP2013532153A (ja) 2010-06-18 2013-08-15 ザ ブリガム アンド ウィメンズ ホスピタル インコーポレイテッド 慢性免疫病に対する免疫治療のためのｔｉｍ−３およびｐｄ−１に対する二重特異性抗体
WO2012016073A2 (en) 2010-07-28 2012-02-02 Gliknik Inc. Fusion proteins of natural human protein fragments to create orderly multimerized immunoglobulin fc compositions
WO2012019168A2 (en) 2010-08-06 2012-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
US9226958B2 (en) 2010-10-01 2016-01-05 University Of Georgia Research Foundation, Inc. Use of Listeria vaccine vectors to reverse vaccine unresponsiveness in parasitically infected individuals
RU2013120302A (ru) 2010-10-01 2014-11-20 Модерна Терапьютикс, Инк. Сконструированные нуклеиновые кислоты и способы их применения
US20140031250A1 (en) 2010-10-07 2014-01-30 David Tsai Ting Biomarkers of Cancer
US9428567B2 (en) 2010-12-22 2016-08-30 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Antagonists of interleukin-2 receptor
AU2012229218B2 (en) 2011-03-11 2017-03-02 Advaxis, Inc. Listeria-based adjuvants
ES2676205T3 (es) * 2011-03-31 2018-07-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Formulaciones estables de anticuerpos para el receptor PD-1 humano de muerte programada y tratamientos relacionados
EP2691101A2 (en) 2011-03-31 2014-02-05 Moderna Therapeutics, Inc. Delivery and formulation of engineered nucleic acids
KR101970025B1 (ko) 2011-04-20 2019-04-17 메디뮨 엘엘씨 Ｂ7-ｈ1 및 ｐｄ-1과 결합하는 항체 및 다른 분자들
HRP20211595T1 (hr) 2011-05-24 2022-01-21 BioNTech SE Individualizirana cjepiva protiv raka
US8852599B2 (en) 2011-05-26 2014-10-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunoconjugates, compositions for making them, and methods of making and use
JP6038128B2 (ja) 2011-06-03 2016-12-07 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 レンバチニブ化合物に対する甲状腺癌対象及び腎臓癌対象の反応性を予測及び評価するためのバイオマーカー
WO2012177624A2 (en) * 2011-06-21 2012-12-27 The Johns Hopkins University Focused radiation for augmenting immune-based therapies against neoplasms
EP2734205B1 (en) 2011-07-21 2018-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic protein kinase inhibitors
JP6238459B2 (ja) 2011-08-01 2017-11-29 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニストとｍｅｋ阻害剤を使用する癌の治療方法
EP2742953B1 (en) * 2011-08-11 2021-09-22 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. Therapeutic agent for autoimmune diseases comprising pd-1 agonist
EP2750768B1 (en) 2011-08-30 2018-10-03 Astex Pharmaceuticals, Inc. Decitabine derivative formulations
US9464124B2 (en) 2011-09-12 2016-10-11 Moderna Therapeutics, Inc. Engineered nucleic acids and methods of use thereof
LT3485903T (lt) 2011-09-23 2023-02-27 Mereo Biopharma 5, Inc. Vegf/ dll4 surišantys agentai ir jų panaudojimas
RU2648950C2 (ru) 2011-10-03 2018-04-02 Модерна Терапьютикс, Инк. Модифицированные нуклеозиды, нуклеотиды и нуклеиновые кислоты и их применение
GB201117313D0 (en) 2011-10-07 2011-11-16 Gt Biolog Ltd Bacterium for use in medicine
US11951157B2 (en) 2011-10-11 2024-04-09 Universitat Zurich Methods of treating malignant tumour with IL-12 and anti-PD-1 antibody
CA3101783C (en) * 2011-10-11 2023-01-31 Universitat Zurich Prorektorat Mnw Combination medicament comprising il-12 and an agent for blockade of t-cell inhibitory molecules for tumour therapy
WO2013059740A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Foundation Medicine, Inc. Novel alk and ntrk1 fusion molecules and uses thereof
DK2786996T3 (en) 2011-11-29 2016-12-19 Ono Pharmaceutical Co Hydrochloride PURINONDERIVAT
CN104114572A (zh) 2011-12-16 2014-10-22 现代治疗公司 经修饰的核苷、核苷酸和核酸组合物
AU2012363033B2 (en) 2011-12-28 2016-06-02 Galectin Therapeutics, Inc. Composition of novel carbohydrate drug for treatment of human diseases
US20140370012A1 (en) * 2012-01-27 2014-12-18 Gliknik Inc. Fusion proteins comprising igg2 hinge domains
CA2863658C (en) * 2012-02-03 2023-03-14 Emory University Immunostimulatory compositions, particles, and uses related thereto
KR101660146B1 (ko) 2012-02-13 2016-09-26 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 에네디인 화합물, 그의 접합체, 및 그에 대한 용도 및 방법
CA2860600C (en) 2012-02-15 2022-07-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Fc-receptor based affinity chromatography
CN104411327A (zh) 2012-03-12 2015-03-11 阿德瓦希斯公司 李斯特菌疫苗治疗以后的抑制细胞功能抑制
WO2013143555A1 (en) 2012-03-26 2013-10-03 Biontech Ag Rna formulation for immunotherapy
AU2013243948A1 (en) 2012-04-02 2014-10-30 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins associated with human disease
US9254311B2 (en) 2012-04-02 2016-02-09 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of proteins
US9572897B2 (en) 2012-04-02 2017-02-21 Modernatx, Inc. Modified polynucleotides for the production of cytoplasmic and cytoskeletal proteins
US9283287B2 (en) 2012-04-02 2016-03-15 Moderna Therapeutics, Inc. Modified polynucleotides for the production of nuclear proteins
US9603800B2 (en) 2012-04-12 2017-03-28 Yale University Methods of treating inflammatory and autoimmune diseases and disorders using nanolipogels
WO2013169693A1 (en) 2012-05-09 2013-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer using an il-21 polypeptide and an anti-pd-1 antibody
CN113967253A (zh) 2012-05-15 2022-01-25 百时美施贵宝公司 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗
WO2013181452A1 (en) 2012-05-31 2013-12-05 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-l1 axis binding antagonists and vegf antagonists
ES2704744T3 (es) 2012-06-13 2019-03-19 Incyte Holdings Corp Compuestos tricíclicos sustituidos como inhibidores de FGFR
AR091649A1 (es) 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
WO2014009535A2 (en) * 2012-07-12 2014-01-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time and treatment responsiveness of a patient suffering from a solid cancer with a signature of at least 7 genes
CN112587671A (zh) 2012-07-18 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 癌症的靶向免疫治疗
JP6403166B2 (ja) * 2012-08-03 2018-10-10 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 単一抗原抗ｐｄ−ｌ１およびｐｄ−ｌ２二重結合抗体およびその使用方法
US20150231241A1 (en) * 2012-08-14 2015-08-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
AU2013302696B9 (en) * 2012-08-14 2018-08-09 Ibc Pharmaceuticals, Inc. T-cell redirecting bispecific antibodies for treatment of disease
US9682143B2 (en) 2012-08-14 2017-06-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
US10131712B2 (en) * 2012-08-14 2018-11-20 Ibc Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy with T-cell redirecting bispecific antibodies and checkpoint inhibitors
JP2015527366A (ja) 2012-08-20 2015-09-17 グリックニック インコーポレイテッド 抗原結合および多価ｆｃガンマ受容体結合活性を有する分子
JP6457940B2 (ja) 2012-08-30 2019-01-23 アムジエン・インコーポレーテツド 単純ヘルペスウイルスおよび免疫チェックポイント阻害薬を使用して、メラノーマを治療するための方法
DK2900061T3 (da) 2012-09-17 2020-03-02 Galectin Therapeutics Inc Fremgangsmåde til forstærkning af specifikke immunterapier ved cancerbehandling
CN105163754B (zh) * 2012-09-20 2018-01-05 王荣福 前列腺特异性肿瘤抗原及其用途
PL2904011T3 (pl) 2012-10-02 2018-01-31 Bristol Myers Squibb Co Połączenie przeciwciał anty-kir i przeciwciał anty-pd-1 w leczeniu raka
CN104853776B (zh) * 2012-10-12 2021-04-09 布里格姆及妇女医院股份有限公司 免疫应答的增强
WO2014060483A1 (en) 2012-10-17 2014-04-24 Spatial Transcriptomics Ab Methods and product for optimising localised or spatial detection of gene expression in a tissue sample
US10047164B2 (en) * 2012-10-19 2018-08-14 Opsona Therapeutics Limited Methods and compositions for the treatment of pancreatic cancer
KR102321372B1 (ko) 2012-10-22 2021-11-11 원니스 바이오테크 컴퍼니 리미티드 인터류킨-6에 대한 항체 및 그의 용도
CA2890346A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Foundation Medicine, Inc. Novel fusion molecules and uses thereof
WO2014081507A1 (en) 2012-11-26 2014-05-30 Moderna Therapeutics, Inc. Terminally modified rna
WO2014082729A1 (en) 2012-11-28 2014-06-05 Biontech Ag Individualized vaccines for cancer
CN104968364A (zh) 2012-12-03 2015-10-07 百时美施贵宝公司 强化免疫调变性Fc融合蛋白的抗癌活性
UA117466C2 (uk) 2012-12-13 2018-08-10 Мерк Шарп Енд Доме Корп. СТАБІЛЬНИЙ СКЛАД У ВИГЛЯДІ РОЗЧИНУ АНТИТІЛА ДО IL-23p19
EP2945652B1 (en) 2013-01-18 2021-07-07 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cholangiocarcinoma
CN103965363B (zh) * 2013-02-06 2021-01-15 上海白泽生物科技有限公司 与pd-1和vegf高效结合的融合蛋白、其编码序列及用途
US20150377891A1 (en) 2013-02-07 2015-12-31 (Institute National De La Santé Et De La Rechere Médicale) Methods for Predicting the Survival Time of Patients Suffering from Diffuse Large B-Cell Lymphomas
RS56169B1 (sr) 2013-02-14 2017-11-30 Bristol Myers Squibb Co Jedinjenja tubulisina, metode pripreme i primena
TW201446794A (zh) 2013-02-20 2014-12-16 Novartis Ag 利用抗－ｃｄ１２３嵌合抗原受體工程化ｔ細胞之初級人類白血病有效靶向
DK2958943T3 (da) 2013-02-20 2019-12-09 Univ Pennsylvania Behandling af cancer ved anvendelse af humaniseret anti-EGFRvIII kimær antigenreceptor
RU2718988C2 (ru) 2013-02-22 2020-04-15 Куревак Аг Комбинация противораковой рнк-вакцины и ингибитора пути pd-1 и ее применение
EP2958588B1 (en) 2013-02-22 2017-08-23 CureVac AG Combination of vaccination and inhibition of the pd-1 pathway
PT2961831T (pt) * 2013-02-26 2020-10-12 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Composições e métodos para imunoterapêutica
SI2961388T1 (sl) 2013-03-01 2019-10-30 Astex Pharmaceuticals Inc Kombinacije zdravil
CN105209456B (zh) 2013-03-06 2018-05-08 阿斯利康(瑞典)有限公司 表皮生长因子受体的活化突变形式的喹唑啉抑制剂
ES2812208T3 (es) 2013-03-14 2021-03-16 Bristol Myers Squibb Co Combinación de un agonista de DR5 y un antagonista de anti-PD-1 y métodos de uso
US8980864B2 (en) 2013-03-15 2015-03-17 Moderna Therapeutics, Inc. Compositions and methods of altering cholesterol levels
US9308236B2 (en) 2013-03-15 2016-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic inhibitors of the PD-1/PD-L1 and CD80(B7-1)/PD-L1 protein/protein interactions
KR102389677B1 (ko) 2013-03-15 2022-04-21 제넨테크, 인크. Pd-1 및 pd-l1 관련 상태를 치료하기 위한 바이오마커 및 방법
UY35468A (es) 2013-03-16 2014-10-31 Novartis Ag Tratamiento de cáncer utilizando un receptor quimérico de antígeno anti-cd19
EP2981821B2 (en) 2013-04-02 2021-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical assay for detecting expression of programmed death ligand 1 (pd-l1) in tumor tissue
EP2981281B1 (en) * 2013-04-03 2020-07-15 IBC Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for inducing immune response to disease
KR20160004299A (ko) 2013-04-09 2016-01-12 릭스트 바이오테크놀로지, 인코포레이티드 옥사바이시클로헵탄류 및 옥사바이시클로헵텐류의 제형
EP2983790A2 (en) 2013-04-09 2016-02-17 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
GB201306536D0 (en) 2013-04-10 2013-05-22 Gt Biolog Ltd Polypeptide and immune modulation
EA035095B1 (ru) 2013-04-19 2020-04-27 Инсайт Холдингс Корпорейшн Бициклические гетероциклы в качестве ингибиторов fgfr
JP6742903B2 (ja) * 2013-05-02 2020-08-19 アナプティスバイオ インコーポレイティッド プログラム死−１（ｐｄ−１）に対する抗体
WO2014180490A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Biontech Ag Predicting immunogenicity of t cell epitopes
CN103242448B (zh) * 2013-05-27 2015-01-14 郑州大学 一种全人源化抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
WO2014194293A1 (en) 2013-05-30 2014-12-04 Amplimmune, Inc. Improved methods for the selection of patients for pd-1 or b7-h4 targeted therapies, and combination therapies thereof
US9676853B2 (en) * 2013-05-31 2017-06-13 Sorrento Therapeutics, Inc. Antigen binding proteins that bind PD-1
JP6720075B2 (ja) * 2013-05-31 2020-07-08 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーションＭｅｒｃｋ Ｓｈａｒｐ ＆ Ｄｏｈｍｅ Ｃｏｒｐ． 癌のための併用療法
WO2014209804A1 (en) * 2013-06-24 2014-12-31 Biomed Valley Discoveries, Inc. Bispecific antibodies
CN104250302B (zh) * 2013-06-26 2017-11-14 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd‑1抗体及其应用
CA2916681A1 (en) * 2013-07-16 2015-01-22 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and tigit inhibitors
CA2917858A1 (en) 2013-08-02 2015-02-05 Aduro Biotech Holdings, Europe B.V. Combining cd27 agonists and immune checkpoint inhibition for immune stimulation
KR102457731B1 (ko) 2013-08-08 2022-10-21 싸이튠 파마 병용 약학 조성물
BR112016002614B8 (pt) 2013-08-08 2023-11-07 Hopitaux Paris Assist Publique Imunocitoquina e composição farmacêutica
KR20160068738A (ko) 2013-08-14 2016-06-15 윌리엄 마쉬 라이스 유니버시티 운시알라마이신의 유도체, 합성 방법 및 항종양 제제로서 이들의 용도
AR097306A1 (es) 2013-08-20 2016-03-02 Merck Sharp & Dohme Modulación de la inmunidad tumoral
CA2920113A1 (en) 2013-08-20 2015-02-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Treating cancer with a combination of a pd-1 antagonist and dinaciclib
HRP20181052T1 (hr) 2013-09-06 2018-09-07 Aurigene Discovery Technologies Limited Derivati 1,2,4-oksadiazola kao imunomodulatori
EP3041468B1 (en) 2013-09-06 2018-06-13 Aurigene Discovery Technologies Limited Cyclic peptidomimetic compounds as immunomodulators
SI3041828T1 (sl) 2013-09-06 2018-10-30 Aurigene Discovery Technologies Limited 1,3,4-oksadiazolni in 1,3,4-tiadiazolni derivati kot imunomodulatorji
US10077305B2 (en) 2013-09-10 2018-09-18 Medimmune Limited Antibodies against PD-1 and uses thereof
EA034666B1 (ru) * 2013-09-13 2020-03-04 Бейджин Свитзерланд Гмбх Антитело против pd-1 и его применение для лечения рака или вирусной инфекции и фрагмент антитела
SG11201601763SA (en) 2013-09-20 2016-04-28 Bristol Myers Squibb Co Combination of anti-lag-3 antibodies and anti-pd-1 antibodies to treat tumors
CN105722860A (zh) 2013-09-24 2016-06-29 梅迪塞纳医疗股份有限公司 白介素-2融合蛋白及其应用
US10570204B2 (en) 2013-09-26 2020-02-25 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Methods for treating hematologic cancers
US10023626B2 (en) 2013-09-30 2018-07-17 Modernatx, Inc. Polynucleotides encoding immune modulating polypeptides
JP2016538829A (ja) 2013-10-03 2016-12-15 モデルナ セラピューティクス インコーポレイテッドＭｏｄｅｒｎａ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． 低密度リポタンパク質受容体をコードするポリヌクレオチド
CN104558177B (zh) * 2013-10-25 2020-02-18 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及其编码序列与用途
CN104560884A (zh) * 2013-10-25 2015-04-29 苏州思坦维生物技术有限责任公司 拮抗抑制程序性死亡受体pd-1与其配体结合的单克隆抗体及分泌它的杂交瘤细胞系与用途
KR102460800B1 (ko) 2013-11-01 2022-10-31 예일 유니버시티 면역요법용 모듈러 입자
WO2015066413A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Novartis Ag Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections
KR20160093012A (ko) * 2013-11-05 2016-08-05 코그네이트 바이오서비시즈, 인코포레이티드 암 치료를 위한 체크포인트 억제제 및 치료제의 배합물
CN113995843A (zh) 2013-11-07 2022-02-01 豪夫迈·罗氏有限公司 抗cd20抗体与btk抑制剂的组合疗法
EP3068425B1 (en) * 2013-11-11 2021-01-27 Armo Biosciences, Inc. Methods of using interleukin-10 for treating diseases and disorders
CN105899232A (zh) 2013-11-13 2016-08-24 诺华股份有限公司 用于增强免疫应答的mTOR抑制剂
CA2931322A1 (en) 2013-11-22 2015-05-28 Dnatrix, Inc. Adenovirus expressing immune cell stimulatory receptor agonist(s)
ES2808684T3 (es) * 2013-11-25 2021-03-01 Famewave Ltd Composiciones que incluyen anticuerpos anti-ceacam1 y anti-pd para terapia de cáncer
WO2015077717A1 (en) 2013-11-25 2015-05-28 The Broad Institute Inc. Compositions and methods for diagnosing, evaluating and treating cancer by means of the dna methylation status
WO2015085147A1 (en) 2013-12-05 2015-06-11 The Broad Institute Inc. Polymorphic gene typing and somatic change detection using sequencing data
JP6723153B2 (ja) 2013-12-05 2020-07-15 アールエフイーエムビー ホールディングス リミテッド ライアビリティ カンパニー 生体内の望ましくない軟部組織を切除するシステム
EP3079772B1 (en) 2013-12-10 2020-02-05 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunohistochemical proximity assay for pd-1 positive cells and pd-ligand positive cells in tumor tissue
MY184154A (en) * 2013-12-12 2021-03-23 Shanghai hengrui pharmaceutical co ltd Pd-1 antibody, antigen-binding fragment thereof, and medical application thereof
AU2014364606A1 (en) 2013-12-17 2016-07-07 Genentech, Inc. Combination therapy comprising OX40 binding agonists and PD-1 axis binding antagonists
MX2016007885A (es) 2013-12-17 2017-01-11 Genentech Inc Metodos de tratamiento de cancer usando antagonistas de union del eje de pd-1 y un anticuerpo anti-cd20.
US9067998B1 (en) * 2014-07-15 2015-06-30 Kymab Limited Targeting PD-1 variants for treatment of cancer
WO2015094992A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Ifn-gamma gene signature biomarkers of tumor response to pd-1 antagonists
WO2015095404A2 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Genentech, Inc. Methods of treating cancers using pd-1 axis binding antagonists and taxanes
ES2918501T3 (es) 2013-12-19 2022-07-18 Novartis Ag Receptores de antígenos quiméricos de mesotelina humana y usos de los mismos
EP3082853A2 (en) 2013-12-20 2016-10-26 The Broad Institute, Inc. Combination therapy with neoantigen vaccine
JP6701079B2 (ja) * 2013-12-20 2020-05-27 インターベット インターナショナル ベー． フェー． ヒトｐｄ−１に対するイヌ化マウス抗体
KR20220062143A (ko) * 2014-01-06 2022-05-13 더 트러스티스 오브 더 유니버시티 오브 펜실바니아 Pd1 및 pdl1 항체 및 백신 조합 및 면역요법을 위한 이들의 사용
CN105899539B (zh) 2014-01-10 2021-11-09 博笛生物科技有限公司 用于免疫疗法的化合物和组合物
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
WO2015112534A2 (en) * 2014-01-21 2015-07-30 Medimmune, Llc Compositions and methods for modulating and redirecting immune responses
TWI681969B (zh) * 2014-01-23 2020-01-11 美商再生元醫藥公司 針對ｐｄ-１的人類抗體
TWI680138B (zh) * 2014-01-23 2019-12-21 美商再生元醫藥公司 抗ｐｄ-ｌ１之人類抗體
SG10201900002QA (en) 2014-01-24 2019-02-27 Dana Farber Cancer Institue Inc Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
EP3099717B1 (en) 2014-01-31 2019-03-27 Novartis AG Antibody molecules to tim-3 and uses thereof
US20170037125A1 (en) 2014-02-04 2017-02-09 Incyte Corporation Combination of a pd-1 antagonist and an ido1 inhibitor for treating cancer
EP3686219A1 (en) 2014-02-04 2020-07-29 Pfizer Inc Combination of a pd-1 antagonist and a 4-1bb agonist for treating cancer
EA201691376A1 (ru) 2014-02-04 2017-01-30 Пфайзер Инк. Комбинация антагониста pd-1 и ингибитора vegfr для лечения рака
MX385194B (es) * 2014-02-21 2025-03-14 Nektar Therapeutics India Pvt Ltd Agonistas il-2rbeta-selectivos en combinación con un anticuerpo anti-ctla-4 o un anticuerpo anti-pd-1.
US20170165364A1 (en) * 2014-02-21 2017-06-15 Idac Theranostics, Inc. Therapeutic agent for solid cancer
US9603927B2 (en) 2014-02-28 2017-03-28 Janssen Biotech, Inc. Combination therapies with anti-CD38 antibodies
US9732154B2 (en) 2014-02-28 2017-08-15 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute lymphoblastic leukemia
GB201403775D0 (en) 2014-03-04 2014-04-16 Kymab Ltd Antibodies, uses & methods
EP3114144A1 (en) * 2014-03-05 2017-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
AU2015228372B2 (en) 2014-03-12 2018-05-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US9394365B1 (en) 2014-03-12 2016-07-19 Yeda Research And Development Co., Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of alzheimer's disease
US10519237B2 (en) 2014-03-12 2019-12-31 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
US10618963B2 (en) 2014-03-12 2020-04-14 Yeda Research And Development Co. Ltd Reducing systemic regulatory T cell levels or activity for treatment of disease and injury of the CNS
WO2015135558A1 (en) 2014-03-12 2015-09-17 Curevac Gmbh Combination of vaccination and ox40 agonists
US20150259420A1 (en) 2014-03-14 2015-09-17 Novartis Ag Antibody molecules to lag-3 and uses thereof
EP3593812A3 (en) 2014-03-15 2020-05-27 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor
AP2016009374A0 (en) 2014-03-24 2016-08-31 Novartis Ag Monobactam organic compounds for the treatment of bacterial infections
WO2015153639A1 (en) * 2014-03-31 2015-10-08 The Johns Hopkins University Use of bacteria, bacterial products, and other immunoregulatory entities in combination with anti-ctla-4 and/or anti-pd-1 antibodies to treat solid tumor malignancies
RU2016142476A (ru) 2014-03-31 2018-05-07 Дженентек, Инк. Комбинированная терапия, включающая антиангиогенезные агенты и агонисты, связывающие ох40
EP3126394B1 (en) 2014-03-31 2019-10-30 F.Hoffmann-La Roche Ag Anti-ox40 antibodies and methods of use
CN104974253A (zh) * 2014-04-01 2015-10-14 上海中信国健药业股份有限公司 抗ctla-4/pd-1双特异性抗体、其制备方法及应用
US9987258B2 (en) 2014-04-06 2018-06-05 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Histone deacetylase as a modulator of PDL1 expression and activity
AU2015244039B2 (en) 2014-04-07 2021-10-21 Novartis Ag Treatment of cancer using anti-CD19 chimeric antigen receptor
WO2015157636A1 (en) 2014-04-10 2015-10-15 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Enhanced expansion of tumor-infiltrating lymphocytes for adoptive cell therapy
WO2015164815A1 (en) 2014-04-24 2015-10-29 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Superagonists, partial agonists and antagonists of interleukin-2
CN105031630A (zh) * 2014-04-28 2015-11-11 四川大学 同时分泌pd-1中和抗体和gm-csf因子的肿瘤细胞疫苗及其制备方法
RS61273B1 (sr) 2014-04-30 2021-01-29 Fujifilm Corp Lipozomska kompozicija i postupak za njeno dobijanje
JP2017515841A (ja) * 2014-05-13 2017-06-15 バヴァリアン・ノルディック・アクティーゼルスカブ 腫瘍抗原を発現するポックスウイルス及びｔｉｍ−３に対するモノクローナル抗体を用いた癌治療のための併用療法
EP3142690B1 (en) * 2014-05-13 2022-02-23 Bavarian Nordic A/S Combination therapy for treating cancer with a recombinant poxvirus expressing a tumor antigen and an immune checkpoint molecule antagonist or agonist
JP2017515859A (ja) * 2014-05-15 2017-06-15 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 抗ｐｄ−１抗体と他の抗癌剤の組み合わせを使用する肺癌の処置
KR102535283B1 (ko) 2014-05-23 2023-05-22 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 암의 치료를 위한 조합 요법
SG10201912986PA (en) 2014-05-28 2020-02-27 Agenus Inc Anti-gitr antibodies and methods of use thereof
JP2017516779A (ja) 2014-05-28 2017-06-22 アイデニクス・ファーマシューティカルズ・エルエルシー 癌治療のためのヌクレオシド誘導体
PT3151921T (pt) 2014-06-06 2019-11-21 Bristol Myers Squibb Co Anticorpos contra recetor do fator de necrose tumoral induzido por glicocorticoide e utilizações dos mesmos
ES2783424T3 (es) * 2014-06-19 2020-09-17 Regeneron Pharma Animales no humanos que tienen un gen de muerte celular programada 1 humanizado
US10301624B2 (en) 2014-06-25 2019-05-28 The General Hospital Corporation Targeting human satellite II (HSATII)
TWI693232B (zh) * 2014-06-26 2020-05-11 美商宏觀基因股份有限公司 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法
TWI726608B (zh) 2014-07-03 2021-05-01 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-l1抗體及其作為治療及診斷之用途
EP3978524A1 (en) * 2014-07-03 2022-04-06 Yale University Dickkopf2 (dkk2) inhibition suppresses tumor formation
EP3166976B2 (en) 2014-07-09 2026-04-08 Birdie Biopharmaceuticals Inc. Anti-pd-l1 combinations for treating tumors
JP6893594B2 (ja) * 2014-07-10 2021-06-23 ハイバーセル，インク． 腫瘍微小環境に影響する抗癌剤と組み合わせたβ−グルカン
ES2916923T3 (es) 2014-07-11 2022-07-06 Ventana Med Syst Inc Anticuerpos anti-PD-L1 y usos diagnósticos de los mismos
US10869926B2 (en) 2014-07-15 2020-12-22 The Johns Hopkins University Suppression of myeloid derived suppressor cells and immune checkpoint blockade
SG11201700074YA (en) 2014-07-15 2017-02-27 Genentech Inc Compositions for treating cancer using pd-1 axis binding antagonists and mek inhibitors
DK3169341T3 (da) 2014-07-16 2019-08-05 Transgene Sa Onkolytisk virus til ekspression af immun-checkpoint-modulatorer
AU2015289081B2 (en) 2014-07-16 2020-02-06 Transgene Sa Combination of oncolytic virus with immune checkpoint modulators
CA2955612C (en) 2014-07-18 2022-05-17 Advaxis, Inc. Combination of a pd-1 antagonist and a listeria-based vaccine for treating prostate cancer
SG10201913765YA (en) 2014-07-21 2020-03-30 Novartis Ag Treatment of cancer using a cd33 chimeric antigen receptor
US11542488B2 (en) 2014-07-21 2023-01-03 Novartis Ag Sortase synthesized chimeric antigen receptors
WO2016014530A1 (en) 2014-07-21 2016-01-28 Novartis Ag Combinations of low, immune enhancing. doses of mtor inhibitors and cars
KR102524920B1 (ko) * 2014-07-22 2023-04-25 아폴로믹스 인코포레이티드 항-pd-1 항체
CN105330740B (zh) * 2014-07-30 2018-08-17 珠海市丽珠单抗生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其应用
ES2781175T3 (es) 2014-07-31 2020-08-31 Novartis Ag Subconjunto optimizado de células T que contienen un receptor de antígeno quimérico
CN105296433B (zh) * 2014-08-01 2018-02-09 中山康方生物医药有限公司 一种ctla4抗体、其药物组合物及其用途
WO2016020856A2 (en) * 2014-08-05 2016-02-11 MabQuest SA Immunological reagents
US9982052B2 (en) 2014-08-05 2018-05-29 MabQuest, SA Immunological reagents
US10435470B2 (en) 2014-08-05 2019-10-08 Cb Therapeutics, Inc. Anti-PD-L1 antibodies
WO2016020836A1 (en) 2014-08-06 2016-02-11 Novartis Ag Quinolone derivatives as antibacterials
US20170239351A1 (en) 2014-08-11 2017-08-24 Acerta Pharma B.V. Therapeutic Combinations of a BTK Inhibitor, a PI3K Inhibitor, a JAK-2 Inhibitor, a PD-1 Inhibitor, and/or a PD-L1 Inhibitor
US20170224777A1 (en) 2014-08-12 2017-08-10 Massachusetts Institute Of Technology Synergistic tumor treatment with il-2, a therapeutic antibody, and a cancer vaccine
JP6800141B2 (ja) 2014-08-12 2020-12-16 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー Ｉｌ−２およびインテグリン結合性ｆｃ融合タンパク質による相乗的な腫瘍処置
EP3180087B1 (en) 2014-08-12 2019-03-13 Alligator Bioscience AB Combination therapies with anti cd40 antibodies
CA2958200A1 (en) 2014-08-14 2016-02-18 Novartis Ag Treatment of cancer using a gfr alpha-4 chimeric antigen receptor
RU2020127099A (ru) 2014-08-19 2020-09-02 Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Окаяма Юниверсити Способ улучшения функции иммунных клеток и оценки мультифункциональности иммунных клеток
ES2791248T3 (es) 2014-08-19 2020-11-03 Novartis Ag Receptor antigénico quimérico (CAR) anti-CD123 para su uso en el tratamiento del cáncer
CA2955676A1 (en) 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
PT3524595T (pt) 2014-08-28 2022-09-19 Eisai R&D Man Co Ltd Derivado de quinolina altamente puro e método para produção do mesmo
HRP20190881T1 (hr) 2014-08-28 2019-07-12 Halozyme, Inc. Kombinacijska terapija s hijaluronan-razgrađujućim enzimom i inhibitorom imunološke kontrolne točke
WO2016030455A1 (en) * 2014-08-28 2016-03-03 Medimmune Limited Anti-b7-h1 and anti-ctla-4 antibodies for treating non-small lung cancer
CN112587672A (zh) 2014-09-01 2021-04-02 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-pd-l1结合物
CN107073079A (zh) * 2014-09-08 2017-08-18 达纳－法伯癌症研究所公司 包括给予PPAR‑γ激动剂的治疗癌症的方法
US9535074B2 (en) 2014-09-08 2017-01-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Immunoassay for soluble PD-L1
ES2771926T3 (es) 2014-09-13 2020-07-07 Novartis Ag Terapias de combinación
SMT202000562T1 (it) * 2014-09-16 2020-11-10 Innate Pharma Neutralizzazionne delle vie inibitorie nei linfociti
KR20250067191A (ko) 2014-09-17 2025-05-14 노파르티스 아게 입양 면역요법을 위한 키메라 수용체에 의한 세포독성 세포의 표적화
PT3262071T (pt) 2014-09-23 2020-06-16 H Hoffnabb La Roche Ag Métodos de utilização de imunoconjugados anti-cd79b
WO2016045732A1 (en) 2014-09-25 2016-03-31 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Stable formulations of lipids and liposomes
US10550194B2 (en) 2014-09-30 2020-02-04 Intervet Inc. PD-L1 antibodies binding canine PD-L1
AU2015327868A1 (en) 2014-10-03 2017-04-20 Novartis Ag Combination therapies
MA41044A (fr) 2014-10-08 2017-08-15 Novartis Ag Compositions et procédés d'utilisation pour une réponse immunitaire accrue et traitement contre le cancer
KR20170068504A (ko) 2014-10-08 2017-06-19 노파르티스 아게 키메라 항원 수용체 요법에 대한 치료 반응성을 예측하는 바이오마커 및 그의 용도
JP6991857B2 (ja) 2014-10-10 2022-01-13 イデラ ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｔｌｒ９アゴニストをチェックポイント阻害剤と共に用いるがんの治療
IL250579B2 (en) 2014-10-10 2023-05-01 Innate Pharma blocking cd73
US9732119B2 (en) 2014-10-10 2017-08-15 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
ES2753391T3 (es) 2014-10-14 2020-04-08 Halozyme Inc Composiciones de adenosina desaminasa 2 (ADA2), variantes de la misma y métodos de uso de las mismas
TWI716362B (zh) 2014-10-14 2021-01-21 瑞士商諾華公司 針對ｐｄ－ｌ１之抗體分子及其用途
WO2016059602A2 (en) * 2014-10-16 2016-04-21 Glaxo Group Limited Methods of treating cancer and related compositions
EA201790845A1 (ru) 2014-10-16 2017-08-31 Эпизайм, Инк. Способ лечения рака
EP3943101A1 (en) 2014-10-21 2022-01-26 SciClone Pharmaceuticals International Ltd. Treatment of cancer with immune stimulator alpha thymosin peptide
GB201419084D0 (en) * 2014-10-27 2014-12-10 Agency Science Tech & Res Anti-PD-1 antibodies
PT3212670T (pt) 2014-10-29 2021-02-15 Bristol Myers Squibb Co Terapêutica de combinação para cancro
WO2016070051A2 (en) * 2014-10-31 2016-05-06 Oncomed Pharmaceuticals, Inc. Combination therapy for treatment of disease
EP3215850B1 (en) 2014-11-03 2019-07-03 F. Hoffmann-La Roche AG Assays for detecting t cell immune subsets and methods of use thereof
MX2017005751A (es) 2014-11-03 2018-04-10 Genentech Inc Métodos y biomarcadores para predecir la eficacia y evaluación de un tratamiento con agonista de ox40.
EP3215182B1 (en) 2014-11-05 2023-01-04 The Regents of The University of California Combination immunotherapy
RS59340B1 (sr) 2014-11-06 2019-10-31 Hoffmann La Roche Varijante fc regiona sa modifikovanim vezivanjem za fcrn i metode upotrebe
ES2875338T3 (es) * 2014-11-06 2021-11-10 Hibercell Inc Métodos de beta-glucano y composiciones que afectan al microentorno tumoral
US10077287B2 (en) 2014-11-10 2018-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Tubulysin analogs and methods of making and use
EP3218409A2 (en) * 2014-11-11 2017-09-20 Sutro Biopharma, Inc. Anti-pd-1 antibodies, compositions comprising anti-pd-1 antibodies and methods of using anti-pd-1 antibodies
EP4098278A1 (en) 2014-11-13 2022-12-07 The Johns Hopkins University Checkpoint blockade and microsatellite instability
WO2016075670A1 (en) 2014-11-14 2016-05-19 Novartis Ag Antibody drug conjugates
US9856292B2 (en) 2014-11-14 2018-01-02 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
MX2017006320A (es) 2014-11-17 2017-08-10 Genentech Inc Terapia combinada que comprende agonistas de unión de ox40 y antagonistas de unión del eje de pd-1.
DK3221355T3 (da) * 2014-11-20 2020-12-07 Hoffmann La Roche Kombinationsbehandling med T-celleaktiverende bispecifikke antigenbindende molekyler CD3 og folatreceptor 1 (FolR1) samt PD-1-aksebindende antagonister
DK3220927T3 (en) 2014-11-20 2022-02-14 Promega Corp Systems and methods for assessing modulators of immune checkpoints
JP6668345B2 (ja) 2014-11-21 2020-03-18 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 修飾された重鎖定常領域を含む抗体
MY189836A (en) 2014-11-21 2022-03-11 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against cd73 and uses thereof
ES2981335T3 (es) 2014-11-25 2024-10-08 Bristol Myers Squibb Co Novedosos polipéptidos de unión a PD-L1 para obtención de imágenes
MX385081B (es) 2014-11-25 2025-03-14 Bristol Myers Squibb Co Métodos y composiciones para radioetiquetado con 18f de productos biológicos.
US9763922B2 (en) 2014-11-27 2017-09-19 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and uses thereof
US20180334490A1 (en) 2014-12-03 2018-11-22 Qilong H. Wu Methods for b cell preconditioning in car therapy
AU2015358615B2 (en) 2014-12-04 2021-08-05 Janssen Biotech, Inc. Anti-CD38 antibodies for treatment of acute myeloid leukemia
CN107249632A (zh) 2014-12-04 2017-10-13 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症(骨髓瘤)的抗cs1与抗pd‑1抗体的组合
WO2016089830A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US20160158360A1 (en) 2014-12-05 2016-06-09 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer using pd-1 axis antagonists and hpk1 antagonists
EP3226690B1 (en) 2014-12-05 2020-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel tricyclic compounds as inhibitors of mutant idh enzymes
US10442819B2 (en) 2014-12-05 2019-10-15 Merck Sharp & Dohme Corp. Tricyclic compounds as inhibitors of mutant IDH enzymes
US20170058043A1 (en) 2014-12-06 2017-03-02 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Bispecific antibody for cancer immunotherapy
CA2968352A1 (en) 2014-12-08 2016-06-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods for upregulating immune responses using combinations of anti-rgmb and anti-pd-1 agents
EP3230498B1 (en) 2014-12-09 2023-01-18 Merck Sharp & Dohme LLC System and methods for deriving gene signature biomarkers of response to pd-1 antagonists
TWI595006B (zh) 2014-12-09 2017-08-11 禮納特神經系統科學公司 抗ｐｄ－１抗體類和使用彼等之方法
HRP20192009T1 (hr) 2014-12-16 2020-02-07 Novartis Ag Spojevi izoksazol hidroksamske kiseline kao inhibitori lpxc-a
US9861680B2 (en) 2014-12-18 2018-01-09 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
ES2948037T3 (es) 2014-12-18 2023-08-30 Amgen Inc Formulación estable congelada del virus del herpes simple
WO2016100882A1 (en) 2014-12-19 2016-06-23 Novartis Ag Combination therapies
US10975442B2 (en) 2014-12-19 2021-04-13 Massachusetts Institute Of Technology Molecular biomarkers for cancer immunotherapy
US10993997B2 (en) 2014-12-19 2021-05-04 The Broad Institute, Inc. Methods for profiling the t cell repertoire
US9944678B2 (en) 2014-12-19 2018-04-17 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
EP3916017A1 (en) * 2014-12-22 2021-12-01 PD-1 Acquisition Group, LLC Anti-pd-1 antibodies
US11639385B2 (en) 2014-12-22 2023-05-02 Pd-1 Acquisition Group, Llc Anti-PD-1 antibodies
WO2016106160A1 (en) * 2014-12-22 2016-06-30 Enumeral Biomedical Holdings, Inc. Methods for screening therapeutic compounds
SG11201704814SA (en) 2014-12-23 2017-07-28 4D Pharma Res Ltd Pirin polypeptide and immune modulation
CN107207594B (zh) 2014-12-23 2019-05-07 百时美施贵宝公司 针对tigit的抗体
CN104479020B (zh) * 2014-12-26 2019-08-02 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 一种抗pd-1人源抗体
GB201500319D0 (en) 2015-01-09 2015-02-25 Agency Science Tech & Res Anti-PD-L1 antibodies
JP6676058B2 (ja) 2015-01-14 2020-04-08 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ ヘテロアリーレン架橋したベンゾジアゼピン二量体、そのコンジュゲート、ならびに製造および使用方法
EP3247408A4 (en) * 2015-01-20 2018-08-22 Immunexcite, Inc. Compositions and methods for cancer immunotherapy
MA41414A (fr) 2015-01-28 2017-12-05 Centre Nat Rech Scient Protéines de liaison agonistes d' icos
KR102128856B1 (ko) 2015-01-30 2020-07-02 알에프이엠비 홀딩스, 엘엘씨 고주파 전기적 막 파괴를 이용하여 생명체의 바람직하지 않은 연조직을 절제하는 시스템
HK1247861A1 (zh) 2015-01-30 2018-10-05 President And Fellows Of Harvard College 用於癌症治疗的肿瘤周围和肿瘤内部材料
US11161907B2 (en) 2015-02-02 2021-11-02 Novartis Ag Car-expressing cells against multiple tumor antigens and uses thereof
US20160222060A1 (en) 2015-02-04 2016-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
US10983128B2 (en) 2015-02-05 2021-04-20 Bristol-Myers Squibb Company CXCL11 and SMICA as predictive biomarkers for efficacy of anti-CTLA4 immunotherapy
EA201791768A1 (ru) * 2015-02-06 2018-07-31 КАДМОН КОРПОРЕЙШН, ЭлЭлСи Иммуномодулирующие агенты
WO2016128912A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Acerta Pharma B.V. Therapeutic combinations of a btk inhibitor, a pi3k inhibitor, a jak-2 inhibitor, a pd-1 inhibitor, and/or a pd-l1 inhibitor
WO2016128060A1 (en) 2015-02-12 2016-08-18 Biontech Ag Predicting t cell epitopes useful for vaccination
AU2016219204B2 (en) * 2015-02-12 2021-01-21 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Use of Plinabulin in combination with immune checkpoint inhibitors
ES3011733T3 (en) 2015-02-13 2025-04-08 Transgene Immunotherapeutic vaccine and antibody combination therapy
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
MX373169B (es) 2015-02-20 2020-04-24 Incyte Holdings Corp Heterociclos bicíclicos como inhibidores de receptores del factor de crecimiento fibroblástico (fgfr).
AU2016224583B2 (en) 2015-02-25 2021-06-03 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for suppressing bitterness of quinoline derivative
NZ733854A (en) 2015-02-26 2022-07-01 Merck Patent Gmbh Pd-1 / pd-l1 inhibitors for the treatment of cancer
AR103726A1 (es) * 2015-02-27 2017-05-31 Merck Sharp & Dohme Cristales de anticuerpos monoclonales anti-pd-1 humanos
CA2978311A1 (en) 2015-03-04 2016-09-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a pd-1 antagonist and eribulin for treating cancer
KR102662228B1 (ko) 2015-03-04 2024-05-02 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 암을 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr/fgfr/ret 티로신 키나제 억제제의 조합
HK1249051A1 (zh) 2015-03-06 2018-10-26 BeyondSpring Pharmaceuticals Inc. 治疗脑肿瘤的方法
MX383691B (es) 2015-03-06 2025-03-14 Beyondspring Pharmaceuticals Inc Método de tratamiento de cáncer asociado con una mutación de ras.
HK1248603A1 (zh) 2015-03-10 2018-10-19 Aduro Biotech, Inc. 用於活化"干扰素基因的刺激剂"依懒性信号传导的组合物和方法
NZ734650A (en) 2015-03-10 2023-07-28 Aurigene Oncology Ltd 1,2,4-oxadiazole and thiadiazole compounds as immunomodulators
EP3067062A1 (en) 2015-03-13 2016-09-14 Ipsen Pharma S.A.S. Combination of tasquinimod or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pd1 and/or pdl1 inhibitor, for use as a medicament
CN108112254B (zh) 2015-03-13 2022-01-28 西托姆克斯治疗公司 抗-pdl1抗体、可活化的抗-pdl1抗体、及其使用方法
US9809625B2 (en) 2015-03-18 2017-11-07 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
PT3274370T (pt) 2015-03-23 2020-01-30 Bayer Pharma AG Anticorpos anti-ceacam6 e utilizações dos mesmos
DK3286311T3 (da) 2015-03-26 2021-05-17 Oncosec Medical Inc Fremgangsmåde til behandling af maligniteter
US11933786B2 (en) 2015-03-30 2024-03-19 Stcube, Inc. Antibodies specific to glycosylated PD-L1 and methods of use thereof
WO2016160792A1 (en) 2015-03-30 2016-10-06 Stcube & Co., Inc. Antibodies specific to glycosylated pd-l1 and methods of use thereof
MA41866A (fr) * 2015-03-31 2018-02-06 Massachusetts Gen Hospital Molécules à auto-assemblage pour l'administration ciblée de médicaments
EA201792184A1 (ru) 2015-04-01 2018-04-30 Анаптисбайо, Инк. Антитела, направленные против т-клеточного иммуноглобулина и белка муцина 3 (tim-3)
US10478494B2 (en) 2015-04-03 2019-11-19 Astex Therapeutics Ltd FGFR/PD-1 combination therapy for the treatment of cancer
EP3770171A1 (en) 2015-04-03 2021-01-27 XOMA Technology Ltd. Treatment of cancer using inhibitors of tgf-beta and pd-1
WO2016161441A1 (en) 2015-04-03 2016-10-06 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Combination immunotherapy for small cell lung cancer
AU2016244570B2 (en) 2015-04-07 2020-08-27 Nec Corporation Medicine
US20180140602A1 (en) 2015-04-07 2018-05-24 Novartis Ag Combination of chimeric antigen receptor therapy and amino pyrimidine derivatives
AU2016246695A1 (en) 2015-04-07 2017-10-26 Genentech, Inc. Antigen binding complex having agonistic activity and methods of use
MX2017012939A (es) 2015-04-08 2018-05-22 Novartis Ag Terapias cd20, terapias cd22 y terapias de combinacion con una celula que expresa un receptor quimerico de antigeno (car) de cd19.
BR112017020952A2 (pt) 2015-04-13 2018-07-10 Five Prime Therapeutics Inc método de tratamento de câncer, composição e uso da composição
SG11201708516YA (en) 2015-04-17 2017-11-29 David Maxwell Barrett Methods for improving the efficacy and expansion of chimeric antigen receptor-expressing cells
WO2016168133A1 (en) 2015-04-17 2016-10-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Blood-based biomarkers of tumor sensitivity to pd-1 antagonists
TN2017000440A1 (en) 2015-04-17 2019-04-12 Bristol Myers Squibb Co Compositions comprising a combination of an anti-pd-1 antibody and another antibody
EP3286211A1 (en) 2015-04-23 2018-02-28 Novartis AG Treatment of cancer using chimeric antigen receptor and protein kinase a blocker
EP3288982A1 (en) 2015-04-28 2018-03-07 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1-negative melanoma using an anti-pd-1 antibody and an anti-ctla-4 antibody
US20160362489A1 (en) 2015-04-28 2016-12-15 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of PD-L1-Positive Melanoma Using an Anti-PD-1 Antibody
US10585100B2 (en) 2015-04-30 2020-03-10 Kyoto University Method of predicting effect of treatment by PD-1/PD-L1 blockade using abnormality of PD-L1 (CD274) as index
CN107667173A (zh) 2015-05-06 2018-02-06 斯尼普技术有限公司 改变微生物种群和改善微生物群
RS61152B2 (sr) 2015-05-12 2024-06-28 Hoffmann La Roche Terapeutski i dijagnostički postupci za lečenje raka
CN104987421A (zh) * 2015-05-13 2015-10-21 北京比洋生物技术有限公司 抗ctla-4和pd-1的双重可变结构域免疫球蛋白
ES2739749T3 (es) 2015-05-18 2020-02-03 Tolero Pharmaceuticals Inc Profármacos de alvocidib que tienen biodisponibilidad aumentada
MX389805B (es) 2015-05-20 2025-03-11 Janssen Biotech Inc Anticuerpos anti-cd38 para el tratamiento de amiloidosis de cadena ligera y otras enfermedades malignas hematológicas positivas para cd38.
TW202523682A (zh) 2015-05-20 2025-06-16 美商博德研究所有限公司 共有之gata3相關之腫瘤特異性新抗原
EA201792573A1 (ru) 2015-05-21 2018-04-30 Харпун Терапьютикс, Инк. Триспецифические связанные белки и способы их применения
WO2016191397A1 (en) * 2015-05-22 2016-12-01 Td2 Inc. Benzamide and active compound compositions and methods of use
CN104931690A (zh) * 2015-05-22 2015-09-23 华中科技大学同济医学院附属协和医院 一种pd-1抗体检测试剂盒及其应用
HK1252245A1 (zh) 2015-05-27 2019-05-24 Idenix Pharmaceuticals Llc 用於治疗癌症的核苷酸
US20160347836A1 (en) * 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of hodgkin's lymphoma using an anti-pd-1 antibody
WO2016191751A1 (en) 2015-05-28 2016-12-01 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of pd-l1 positive lung cancer using an anti-pd-1 antibody
US10751412B2 (en) 2015-05-29 2020-08-25 Merck Sharp & Dohme Corp. Combination of a PD-1 antagonist and CPG-C type oligonucleotide for treating cancer
MA44594B1 (fr) 2015-05-29 2020-09-30 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Anticorps anti-ctla-4 et méthodes d'utilisation de ceux-ci
TN2019000101A1 (en) 2015-05-29 2020-07-15 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against ox40 and uses thereof.
JP7144935B2 (ja) 2015-05-29 2022-09-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド 癌のための治療方法及び診断方法
US11078278B2 (en) 2015-05-29 2021-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of renal cell carcinoma
EP3302467A4 (en) * 2015-05-31 2019-01-02 Curegenix Corporation Combination compositions for immunotherapy
BR112017025813A2 (pt) 2015-06-01 2018-08-14 Univ Chicago método, kit ou composição, micróbio comensal benéfico, método para tratar ou prevenir o câncer e formulação bacteriana
MX2017015618A (es) 2015-06-03 2018-08-15 Boston Biomedical Inc Composiciones que comprenden un inhibidor de la autorrenovación y diferenciación de células madre cancerosas y un agente inmunoterapéutico para su uso en el tratamiento del cáncer.
CN106714836A (zh) 2015-06-05 2017-05-24 H·李·莫菲特癌症中心研究有限公司 Gm‑csf/cd40l疫苗和检查点抑制剂联合治疗
KR20180011839A (ko) 2015-06-08 2018-02-02 제넨테크, 인크. 항-ox40 항체를 이용한 암의 치료 방법
TWI773646B (zh) 2015-06-08 2022-08-11 美商宏觀基因股份有限公司 結合lag-3的分子和其使用方法
CN105061597B (zh) * 2015-06-09 2016-04-27 北京东方百泰生物科技有限公司 一种抗pd-1的单克隆抗体及其获得方法
TWI870335B (zh) 2015-06-12 2025-01-21 美商宏觀基因股份有限公司 變異的嵌合4d5抗體及其與抗pd-1抗體聯合用於治療癌症的應用
US11685785B2 (en) 2015-06-12 2023-06-27 Ascendo Biotechnology, Inc. Methods and antibodies for modulation of immunoresponse
EP3307778A1 (en) 2015-06-12 2018-04-18 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of cancer by combined blockade of the pd-1 and cxcr4 signaling pathways
HRP20191949T1 (hr) 2015-06-15 2020-01-24 4D Pharma Research Limited Blautia stercosis i wexlerae za upotrebu u liječenju upalnih i autoimunih bolesti
MA41010B1 (fr) 2015-06-15 2020-01-31 4D Pharma Res Ltd Compositions comprenant des souches bactériennes
WO2016203221A1 (en) 2015-06-15 2016-12-22 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strains
ME03511B (me) 2015-06-15 2020-04-20 4D Pharma Res Ltd Kompozicije koje sadrže bakterijske sojeve
PH12017501857B1 (en) 2015-06-16 2024-01-17 Merck Patent Gmbh Pd-l1 antagonist combination treatments
BR112017027227B1 (pt) 2015-06-16 2023-12-12 Eisai R&D Management Co., Ltd Agente anti-câncer
JP6896650B2 (ja) 2015-06-17 2021-06-30 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及びタキサンを使用した局所進行性または転移性乳癌の治療方法
EP3310813A1 (en) 2015-06-17 2018-04-25 Novartis AG Antibody drug conjugates
HK1254803A1 (zh) * 2015-06-23 2019-07-26 Memorial Sloan Kettering Cancer Center 新型pd -1的免疫调节剂
HRP20240338T1 (hr) 2015-06-24 2024-05-24 Janssen Biotech, Inc. Imunomodulacija i liječenje solidnih tumora s protutijelima koja se specifično vežu na cd38
AU2016285920A1 (en) 2015-06-29 2018-02-01 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to CD40 with enhanced agonist activity
EP3313528B1 (en) 2015-06-29 2021-08-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunotherapeutic dosing regimens comprising pomalidomide and an anti-cs1 antibody for treating cancer
JP2018519331A (ja) 2015-06-30 2018-07-19 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア 皮膚の状態、原発性および転移性新生物の治療のための、レシキモドを含む、局所および注射用組成物、ならびにその使用方法
AU2016287585B2 (en) 2015-07-02 2020-12-17 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Lyophilized pharmaceutical compositions
EP3316888A1 (en) 2015-07-02 2018-05-09 Celgene Corporation Combination therapy for treatment of hematological cancers and solid tumors
GB201511790D0 (en) 2015-07-06 2015-08-19 Iomet Pharma Ltd Pharmaceutical compound
CN114591433A (zh) * 2015-07-13 2022-06-07 西托姆克斯治疗公司 抗pd-1抗体、可活化抗pd-1抗体及其使用方法
US10155748B2 (en) 2015-07-13 2018-12-18 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Plinabulin compositions
JP2018522887A (ja) 2015-07-14 2018-08-16 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 免疫チェックポイント阻害剤を使用する癌の処置法
IL274572B2 (en) 2015-07-16 2024-01-01 Biolinerx Ltd Compositions and methods for treating cancer
CN116059219A (zh) 2015-07-16 2023-05-05 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 一种使用免疫调节治疗癌症的新颖方法
AU2016297014B2 (en) 2015-07-21 2021-06-17 Novartis Ag Methods for improving the efficacy and expansion of immune cells
PT3325509T (pt) * 2015-07-22 2021-03-12 Inatherys Anticorpos anti-tfr e sua utilização no tratamento de distúrbios proliferativos e inflamatórios
LT3325011T (lt) 2015-07-24 2021-01-25 Gliknik Inc. Iš žmogaus baltymo fragmentų sulieti baltymai, siekiant sukurti tvarkingai multimerizuoto imunoglobulino fc kompozicijas su padidintu komplemento surišimu
CN106699888B (zh) * 2015-07-28 2020-11-06 上海昀怡健康科技发展有限公司 一种pd-1抗体及其制备方法和应用
DK3317301T3 (da) 2015-07-29 2021-06-28 Immutep Sas Kombinationsterapier omfattende antistofmolekyler mod lag-3
AU2016300208B2 (en) 2015-07-29 2019-08-08 Novartis Ag Combined use of anti PD-1 and anti M-CSF antibodies in the treatment of cancer
US20180222982A1 (en) 2015-07-29 2018-08-09 Novartis Ag Combination therapies comprising antibody molecules to pd-1
JP2018523652A (ja) 2015-07-29 2018-08-23 ノバルティス アーゲー Ｐｄ−１アンタゴニストとｅｇｆｒ阻害剤の組み合わせ物
EP3878465A1 (en) 2015-07-29 2021-09-15 Novartis AG Combination therapies comprising antibody molecules to tim-3
WO2017019846A1 (en) 2015-07-30 2017-02-02 Macrogenics, Inc. Pd-1-binding molecules and methods use thereof
KR20180036996A (ko) 2015-08-04 2018-04-10 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 조합 치료 및 그의 용도 및 방법
EP3331917A1 (en) 2015-08-04 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2017021911A1 (en) 2015-08-04 2017-02-09 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
WO2017025498A1 (en) 2015-08-07 2017-02-16 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptide specific for lag-3 and pd-1
EP3331919A1 (en) 2015-08-07 2018-06-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy comprising anti ctla-4 antibodies
WO2017024465A1 (en) * 2015-08-10 2017-02-16 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibodies
KR102055396B1 (ko) * 2015-08-11 2019-12-12 우시 바이올로직스 (케이만) 인코포레이티드 신규한 항-pd-1 항체
WO2017024515A1 (en) * 2015-08-11 2017-02-16 Wuxi Biologics (Cayman) Inc. Novel anti-pd-1 antibodies
US11453697B1 (en) 2015-08-13 2022-09-27 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
CR20180101A (es) 2015-08-13 2018-04-12 Merck Sharp & Dohme Compuestos di-nucleóticos cíclicos como agonistas de sting
JP6553726B2 (ja) 2015-08-20 2019-07-31 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療剤
WO2017032867A1 (en) 2015-08-27 2017-03-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a lung cancer
CN114605548A (zh) * 2015-09-01 2022-06-10 艾吉纳斯公司 抗-pd-1抗体及其使用方法
JP6905163B2 (ja) 2015-09-03 2021-07-21 ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア サイトカイン放出症候群を予測するバイオマーカー
WO2017040990A1 (en) 2015-09-03 2017-03-09 Aileron Therapeutics, Inc. Peptidomimetic macrocycles and uses thereof
MX394957B (es) 2015-09-03 2025-03-24 Ono Pharmaceutical Co Agente mejorador de la inmunidad contra el cancer por el antagonista de "allergin-1".
EP4585268A3 (en) 2015-09-14 2025-10-15 Twelve Therapeutics, Inc. Solid forms of isoquinolinone derivatives, process of making, compositions comprising, and methods of using the same
ES2980794T3 (es) 2015-09-15 2024-10-03 Acerta Pharma Bv Combinaciones terapéuticas de un inhibidor de CD19 y un inhibidor de BTK
US11124569B2 (en) * 2015-09-18 2021-09-21 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Methods of reducing liver PD-1-expressing CD8+ T cells using PD-1 Fc fusion proteins that bind Fc receptors
EP3353204B1 (en) 2015-09-23 2023-10-18 Mereo BioPharma 5, Inc. Bi-specific anti-vegf/dll4 antibody for use in treating platinum-resistant ovarian cancer
CA2994858C (en) 2015-09-25 2024-01-23 Genentech, Inc. Anti-tigit antibodies and methods of use
US10954300B2 (en) * 2015-09-28 2021-03-23 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of pentoxifylline with immune checkpoint-blockade therapies for the treatment of melanoma
CA2999079A1 (en) * 2015-09-28 2017-04-06 Jiangsu Hengrui Medicine Co., Ltd. Stable anti-pd-1 antibody pharmaceutical preparation and application thereof in medicine
WO2017055320A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cytotoxic lymphocytes in a tissue sample
WO2017055327A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of endothelial cells in a tissue sample
WO2017055326A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
WO2017055324A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of cells of monocytic origin in a tissue sample
WO2017055322A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of neutrophils in a tissue sample
WO2017055325A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of nk cells in a tissue sample
EA201890790A1 (ru) * 2015-09-29 2018-10-31 Селджин Корпорейшн Связывающие pd-1 белки и способы их применения
WO2017055484A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining the metabolic status of lymphomas
WO2017055321A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of fibroblasts in a tissue sample
US10981991B2 (en) 2015-09-29 2021-04-20 Shanghai Zhangjiang Biotechnology Co., Ltd. PD-1 antibodies and uses thereof
WO2017055319A1 (en) 2015-09-29 2017-04-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of b cells in a tissue sample
CR20180177A (es) 2015-09-30 2018-06-22 Janssen Biotech Inc Anticuerpos agonistas que se unen específicamente a cd40 humana y método de uso
CA3000386A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer
AR106188A1 (es) 2015-10-01 2017-12-20 Hoffmann La Roche Anticuerpos anti-cd19 humano humanizados y métodos de utilización
EP3355875B1 (en) 2015-10-01 2021-09-29 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
PL3368572T3 (pl) 2015-10-02 2022-09-12 Symphogen A/S Przeciwciała anty-PD-1 oraz kompozycje
CR20180151A (es) * 2015-10-02 2018-05-25 Hoffmann La Roche Antcuierpos anti-pd1 y métodos de uso
NZ739090A (en) 2015-10-02 2025-06-27 Hoffmann La Roche Bispecific antibodies specific for pd1 and tim3
US12030942B2 (en) 2015-10-02 2024-07-09 Les Laboratoires Servier Anti-PD-1 antibodies and compositions
WO2017059902A1 (en) 2015-10-07 2017-04-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh 3' utr sequences for stabilization of rna
CN108136010A (zh) 2015-10-08 2018-06-08 宏观基因有限公司 用于治疗癌症的联合疗法
WO2017062708A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Virginia Commonwealth University T cell delivery of mda-7/il-24 to improve therapeutic eradication of cancer and generate protective antitumor immunity
WO2017060397A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of subjects suffering from melanoma metastases
US11130817B2 (en) 2015-10-12 2021-09-28 Innate Pharma CD73 blocking agents
WO2017066414A1 (en) * 2015-10-14 2017-04-20 Endocyte, Inc. Drug delivery conjugates for use in combination therapy
US11207393B2 (en) 2015-10-16 2021-12-28 President And Fellows Of Harvard College Regulatory T cell PD-1 modulation for regulating T cell effector immune responses
JP6954648B2 (ja) 2015-10-19 2021-10-27 シージー オンコロジー， インコーポレイテッド 併用療法による固形腫瘍又はリンパ系腫瘍の治療方法
US10149887B2 (en) * 2015-10-23 2018-12-11 Canbas Co., Ltd. Peptides and peptidomimetics in combination with t cell activating and/or checkpoint inhibiting agents for cancer treatment
CN105238762A (zh) * 2015-10-26 2016-01-13 无锡傲锐东源生物科技有限公司 抗pd-1蛋白单克隆抗体杂交瘤细胞及其产生的抗pd-1单克隆抗体和应用
TN2018000112A1 (en) 2015-10-29 2019-10-04 Novartis Ag Antibody conjugates comprising toll-like receptor agonist
CN106632674B (zh) * 2015-10-30 2018-11-16 泽达生物医药有限公司 一种抗pd-1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
EP3370733B1 (en) 2015-11-02 2021-07-14 Board of Regents, The University of Texas System Methods of cd40 activation and immune checkpoint blockade
AU2016350701B2 (en) 2015-11-02 2021-08-19 Five Prime Therapeutics, Inc. CD80 extracellular domain polypeptides and their use in cancer treatment
DK3827845T3 (da) 2015-11-03 2022-05-23 Janssen Biotech Inc Subkutane formuleringer af anti-cd38-antistoffer og anvendelser deraf
EP3370768B9 (en) 2015-11-03 2022-03-16 Janssen Biotech, Inc. Antibodies specifically binding pd-1 and their uses
WO2017079622A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Emory University Immune cells with dnmt3a gene modifications and methods related thereto
JP7148399B2 (ja) * 2015-11-04 2022-10-05 タイペイ・ベテランズ・ジェネラル・ホスピタル 悪性疾患に対する併用療法
US11702477B2 (en) 2015-11-06 2023-07-18 Orionis Biosciences BV Bi-functional chimeric proteins and uses thereof
US20190038713A1 (en) 2015-11-07 2019-02-07 Multivir Inc. Compositions comprising tumor suppressor gene therapy and immune checkpoint blockade for the treatment of cancer
RS63546B1 (sr) * 2015-11-12 2022-09-30 Hookipa Biotech Gmbh Čestice arenavirusa kao vakcine protiv kancera
HRP20250902T1 (hr) 2015-11-18 2025-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Liječenje raka pluća korištenjem kombinacije anti‑pd‑1 antitijela i anti‑ctla‑4 antitijela
CN106699889A (zh) 2015-11-18 2017-05-24 礼进生物医药科技（上海）有限公司 抗pd-1抗体及其治疗用途
BR112018010172A2 (pt) 2015-11-19 2018-11-21 Bristol Myers Squibb Co anticorpos contra receptor de fator de necrose de tumor induzido por glicocorticoide (gitr) e usos dos mesmos
CN121154828A (zh) 2015-11-19 2025-12-19 豪夫迈·罗氏有限公司 使用b-raf抑制剂和免疫检查点抑制剂治疗癌症的方法
HK1254843B (zh) 2015-11-20 2020-04-17 希杰生物科技株式会社 包含细菌菌株的组合物
US20170145103A1 (en) 2015-11-23 2017-05-25 Five Prime Therapeutics, Inc. Predicting response to cancer treatment with fgfr2 inhibitors
EP4015537A1 (en) 2015-12-01 2022-06-22 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
IL299072A (en) 2015-12-02 2023-02-01 Memorial Sloan Kettering Cancer Center Antibodies and methods for using them
KR102809728B1 (ko) 2015-12-02 2025-05-21 주식회사 에스티큐브 글리코실화된 pd-1에 대해 특이적인 항체 및 이의 사용 방법
TWI704154B (zh) 2015-12-03 2020-09-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 新穎化合物
WO2017098421A1 (en) 2015-12-08 2017-06-15 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Benzothiadiazine compounds
US10590169B2 (en) * 2015-12-09 2020-03-17 Virogin Biotech Canada Ltd Compositions and methods for inhibiting CD279 interactions
EP3178848A1 (en) 2015-12-09 2017-06-14 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing formation of anti-drug antibodies
EP4026848A1 (en) 2015-12-09 2022-07-13 F. Hoffmann-La Roche AG Type ii anti-cd20 antibody for reducing the cytokine release syndrome
US10954301B2 (en) 2015-12-14 2021-03-23 Macrogenics, Inc. Bispecific molecules having immunoreactivity with PD-1 and CTLA-4, and methods of use thereof
US10538497B2 (en) 2015-12-15 2020-01-21 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
FI3389699T3 (fi) * 2015-12-15 2024-05-28 Oncoc4 Inc Kimeerisiä ja humanisoituja humaaneja monoklonaalisia ctla4-vasta-aineita ja niiden käyttötapoja
WO2017106656A1 (en) 2015-12-17 2017-06-22 Novartis Ag Antibody molecules to pd-1 and uses thereof
ES2916874T3 (es) 2015-12-17 2022-07-06 Incyte Corp Derivados de N-fenil-piridina-2-carboxamida y su uso como moduladores de la interacción proteína/proteína PD-1/PD-L1
US10392442B2 (en) 2015-12-17 2019-08-27 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-PD-1 antibody in combination with anti-CD27 antibody in cancer treatment
GB201522309D0 (en) 2015-12-17 2016-02-03 Photocure Asa Use
US11091556B2 (en) 2015-12-18 2021-08-17 Intervet Inc. Caninized human antibodies to human IL-4R alpha
EP3389711A1 (en) 2015-12-18 2018-10-24 Novartis AG Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
WO2017102920A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Intervet International B.V. Caninized human antibodies to human and canine il-4r alpha
WO2017106630A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 The General Hospital Corporation Polyacetal polymers, conjugates, particles and uses thereof
AU2016377371A1 (en) 2015-12-21 2018-08-09 Bristol-Myers Squibb Company Variant antibodies for site-specific conjugation
EP3393504B1 (en) 2015-12-22 2025-09-24 Novartis AG Mesothelin chimeric antigen receptor (car) and antibody against pd-l1 inhibitor for combined use in anticancer therapy
JP7126941B2 (ja) * 2015-12-22 2022-08-29 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド がんを治療するための抗ｐｄ－１抗体と二重特異性抗ｃｄ２０／抗ｃｄ３抗体の組合せ
AU2016379372A1 (en) 2015-12-22 2018-08-02 Incyte Corporation Heterocyclic compounds as immunomodulators
JP2019502753A (ja) * 2015-12-23 2019-01-31 ムーンショット ファーマ エルエルシー ナンセンス変異依存ｍＲＮＡ分解機構の抑制による免疫応答の誘導法
CN105669864B (zh) * 2015-12-23 2018-10-16 杭州尚健生物技术有限公司 抗人程序性死亡受体1抗体及其制备方法和用途
RS63135B1 (sr) 2015-12-23 2022-05-31 Modernatx Inc Postupci upotrebe polinukleotida koji kodiraju ox40 ligand
WO2017118634A1 (en) 2016-01-04 2017-07-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of pd-1 and tim-3 as a measure for cd8+ cells in predicting and treating renal cell carcinoma
CN115350279A (zh) 2016-01-07 2022-11-18 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-her2组合
CN115252792A (zh) 2016-01-07 2022-11-01 博笛生物科技有限公司 用于治疗肿瘤的抗-egfr组合
CN106943596A (zh) 2016-01-07 2017-07-14 博笛生物科技（北京）有限公司 用于治疗肿瘤的抗-cd20组合
CN108430473B (zh) 2016-01-08 2021-08-31 细胞基因公司 抗增殖化合物以及其药物组合物和用途
EP3399981B1 (en) 2016-01-08 2023-08-02 Celgene Corporation Solid forms of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl)-2,2-difluoroacetamide, and their pharmaceutical compositions and uses
WO2017120437A1 (en) 2016-01-08 2017-07-13 Celgene Corporation Formulations of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl)methyl)-2,2-difluoroacetamide
JP6949030B2 (ja) 2016-01-08 2021-10-13 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ−１軸結合アンタゴニスト及び抗ｃｅａ／抗ｃｄ３二重特異性抗体を用いたｃｅａ陽性がんの治療方法
CN116003593A (zh) 2016-01-11 2023-04-25 苏黎世大学 针对人白介素-2的免疫刺激性人源化单克隆抗体及其融合蛋白
HUE052893T2 (hu) 2016-01-13 2021-05-28 Acerta Pharma Bv Antifolát és BTK-gátló terápiás kombinációi
US10759859B2 (en) 2016-01-14 2020-09-01 Bps Bioscience, Inc. Anti-PD-1 antibodies and uses thereof
EP3402517B1 (en) 2016-01-15 2025-08-20 RFEMB Holdings, LLC Immunologic treatment of cancer by using a tumor ablation technic together with a combination of a ctla-4 inhibitor, a pd-1 inhibitor and gm-csf
CA3012055A1 (en) 2016-01-21 2017-07-27 Innate Pharma Neutralization of inhibitory pathways in lymphocytes
TWI736575B (zh) 2016-01-22 2021-08-21 美商默沙東藥廠 抗凝固因子ｘｉ抗體
US11214617B2 (en) 2016-01-22 2022-01-04 MabQuest SA Immunological reagents
WO2017125815A2 (en) 2016-01-22 2017-07-27 MabQuest SA Immunological reagents
WO2017132508A1 (en) * 2016-01-27 2017-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of lung cancer using a combination of an anti-pd-1 antibody and another anti-cancer agent
JP6902040B2 (ja) 2016-01-28 2021-07-14 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 免疫チェックポイント阻害剤の効力を増強する方法
WO2017129763A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of signet ring cell gastric cancer
WO2017129790A1 (en) 2016-01-28 2017-08-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancer
US11001631B2 (en) 2016-02-05 2021-05-11 Orionis Biosciences BV Clec9A binding agents
WO2017139231A1 (en) 2016-02-08 2017-08-17 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Compositions containing tucaresol or its analogs
JP2019511911A (ja) 2016-02-17 2019-05-09 ノバルティス アーゲー Ｔｇｆベータ２抗体
US20200270265A1 (en) 2016-02-19 2020-08-27 Novartis Ag Tetracyclic pyridone compounds as antivirals
EP3416690A4 (en) 2016-02-19 2020-02-19 City of Hope SPECIFIC APTAMER
US20230183346A1 (en) 2016-02-26 2023-06-15 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies having specificity for btla and uses thereof
JP6821693B2 (ja) 2016-02-29 2021-01-27 ジェネンテック， インコーポレイテッド がんのための治療方法及び診断方法
CA3015913A1 (en) 2016-02-29 2017-09-08 Foundation Medicine, Inc. Methods of treating cancer
GB201612191D0 (en) 2016-07-13 2016-08-24 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial strains
SG10201913557TA (en) 2016-03-04 2020-02-27 4D Pharma Plc Compositions comprising bacterial blautia strains for treating visceral hypersensitivity
AU2017225733A1 (en) 2016-03-04 2018-09-27 Novartis Ag Cells expressing multiple chimeric antigen receptor (CAR) molecules and uses therefore
KR20230038311A (ko) 2016-03-04 2023-03-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 항-cd73 항체와의 조합 요법
US10143746B2 (en) 2016-03-04 2018-12-04 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
SG10201601719RA (en) 2016-03-04 2017-10-30 Agency Science Tech & Res Anti-LAG-3 Antibodies
WO2017155981A1 (en) 2016-03-07 2017-09-14 Massachusetts Institute Of Technology Protein-chaperoned t-cell vaccines
WO2017153433A1 (en) 2016-03-08 2017-09-14 Innate Pharma Siglec neutralizing antibodies
PL3426271T3 (pl) 2016-03-10 2025-11-24 Cg Oncology, Inc. Sposoby leczenia guzów litych terapią skojarzoną
WO2017153952A1 (en) 2016-03-10 2017-09-14 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 5-sulfamoyl-2-hydroxybenzamide derivatives
AU2017230010A1 (en) * 2016-03-11 2018-11-01 University Of Louisville Research Foundation, Inc. Methods and compositions for treating tumors
WO2017160599A1 (en) 2016-03-14 2017-09-21 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Use of cd300b antagonists to treat sepsis and septic shock
CN109310885B (zh) 2016-03-15 2022-05-31 梅尔莎纳医疗公司 NaPi2b靶向抗体-药物缀合物及其使用方法
CN116196412A (zh) 2016-03-15 2023-06-02 中外制药株式会社 使用pd-1轴结合拮抗剂和抗gpc3抗体治疗癌症的方法
JP2019512271A (ja) 2016-03-21 2019-05-16 デイナ ファーバー キャンサー インスティチュート，インコーポレイテッド Ｔ細胞疲弊状態特異的遺伝子発現調節因子およびその使用
MA44483A (fr) 2016-03-24 2019-01-30 Millennium Pharm Inc Procédés pour traiter des événements indésirables gastro-intestinaux d'origine immunitaire dans des traitements oncologiques immunitaires
CN109069638B (zh) * 2016-03-24 2022-03-29 璟尚生物制药公司 用于癌症治疗的三特异性抑制剂
US9988416B2 (en) 2016-03-24 2018-06-05 Novartis Ag Alkynyl nucleoside analogs as inhibitors of human rhinovirus
WO2017165742A1 (en) 2016-03-24 2017-09-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating gastrointestinal immune-related adverse events in anti-ctla4 anti-pd-1 combination treatments
KR20180130541A (ko) 2016-03-29 2018-12-07 주식회사 에스티큐브앤컴퍼니 글리코실화된 면역체크포인트 단백질에 특이적으로 결합하는 항체를 선택하는 방법
WO2017172981A2 (en) 2016-03-29 2017-10-05 University Of Southern California Chimeric antigen receptors targeting cancer
KR102418372B1 (ko) 2016-03-29 2022-07-08 주식회사 에스티큐브 글리코실화된 pd-l1에 특이적인 이중 기능 항체 및 이의 사용 방법
WO2017167921A1 (en) 2016-03-30 2017-10-05 Centre Léon-Bérard Lymphocytes expressing cd73 in cancerous patient dictates therapy
US11046782B2 (en) 2016-03-30 2021-06-29 Musc Foundation For Research Development Methods for treatment and diagnosis of cancer by targeting glycoprotein A repetitions predominant (GARP) and for providing effective immunotherapy alone or in combination
KR102209363B1 (ko) 2016-03-31 2021-01-29 장슈 야홍 메디텍 코퍼레이션 리미티드 암 치료에서 니트록솔린 및 그의 유사체의 화학요법 및 면역요법과의 조합적 사용
CN107286242B (zh) * 2016-04-01 2019-03-22 中山康方生物医药有限公司 抗pd-1的单克隆抗体
EP3225253A1 (en) 2016-04-01 2017-10-04 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des Öffentlichen Rechts Cancer therapy with an oncolytic virus combined with a checkpoint inhibitor
US10358463B2 (en) 2016-04-05 2019-07-23 Bristol-Myers Squibb Company Immunomodulators
WO2017176925A1 (en) 2016-04-05 2017-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Cytokine profiling analysis for predicting prognosis of a patient in need of an anti-cancer treatment
HRP20220936T1 (hr) 2016-04-07 2022-10-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterociklički amidi korisni kao modulatori proteina
JP2019510802A (ja) 2016-04-07 2019-04-18 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ タンパク質調節物質として有用な複素環アミド
AU2017248354A1 (en) 2016-04-08 2018-10-04 Gilead Sciences, Inc. Compositions and methods for treating cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
JP7038353B2 (ja) 2016-04-13 2022-03-18 ヴィヴィア バイオテック，エス．エル エクスビボのｂｉｔｅ活性化ｔ細胞
KR102466763B1 (ko) 2016-04-13 2022-11-11 오리맵스 리미티드 항- psma 항체 및 이의 용도
CN109154613A (zh) 2016-04-15 2019-01-04 豪夫迈·罗氏有限公司 用于监测和治疗癌症的方法
AU2017248766A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Genentech, Inc. Methods for monitoring and treating cancer
US12297266B2 (en) 2016-04-18 2025-05-13 Celldex Therapeutics, Inc. Agonistic antibodies that bind human CD40 and uses thereof
US10779980B2 (en) 2016-04-27 2020-09-22 Synerz Medical, Inc. Intragastric device for treating obesity
US12029724B2 (en) 2016-04-28 2024-07-09 Eisai R&D Management Co., Ltd. Method for inhibiting tumor growth
EP4014967A1 (en) 2016-04-29 2022-06-22 Icahn School of Medicine at Mount Sinai Targeting the innate immunesystem to induce long-term tolerance and to resolve macrophage accumulation in atherosclerosis
DK3449017T3 (da) 2016-04-29 2022-03-14 Univ Texas Målrettet måling af transkriptionel aktivitet vedrørende hormonreceptorer
WO2017192874A1 (en) 2016-05-04 2017-11-09 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Albumin-binding immunomodulatory compositions and methods of use thereof
CA3023157A1 (en) 2016-05-05 2017-11-09 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Enhancer of zeste homolog 2 inhibitors
EA201892522A1 (ru) * 2016-05-05 2019-05-31 Дзе Трастиз Оф Дзе Юниверсити Оф Пенсильвания Днк-моноклональные антитела, нацеленные на молекулы контрольных точек
AR108377A1 (es) * 2016-05-06 2018-08-15 Medimmune Llc Proteínas de unión biespecíficas y sus usos
KR20190005924A (ko) 2016-05-10 2019-01-16 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 향상된 안정성을 갖는 튜부리신 유사체의 항체-약물 접합체
SG10201603721TA (en) 2016-05-10 2017-12-28 Agency Science Tech & Res Anti-CTLA-4 Antibodies
TWI794171B (zh) 2016-05-11 2023-03-01 美商滬亞生物國際有限公司 Ｈｄａｃ抑制劑與ｐｄ-ｌ１抑制劑之組合治療
TWI808055B (zh) * 2016-05-11 2023-07-11 美商滬亞生物國際有限公司 Hdac 抑制劑與 pd-1 抑制劑之組合治療
CN109563141A (zh) 2016-05-13 2019-04-02 奥里尼斯生物科学公司 对非细胞结构的治疗性靶向
TWI755395B (zh) 2016-05-13 2022-02-21 美商再生元醫藥公司 抗-pd-1抗體與輻射治療癌症之組合
EP3243832A1 (en) 2016-05-13 2017-11-15 F. Hoffmann-La Roche AG Antigen binding molecules comprising a tnf family ligand trimer and pd1 binding moiety
WO2017194783A1 (en) 2016-05-13 2017-11-16 Orionis Biosciences Nv Targeted mutant interferon-beta and uses thereof
EP3458474B1 (en) 2016-05-18 2022-07-06 ModernaTX, Inc. Combinations of mrnas encoding immune modulating polypeptides and uses thereof
WO2017201352A1 (en) 2016-05-18 2017-11-23 Modernatx, Inc. Mrna combination therapy for the treatment of cancer
KR102469450B1 (ko) 2016-05-18 2022-11-22 모더나티엑스, 인크. 인터류킨-12 (il12)를 코딩하는 폴리뉴클레오티드 및 그의 용도
EP3458485B1 (en) 2016-05-19 2021-12-29 The General Hospital Corporation Tethered interleukin-2 to its receptor il-2rbeta, a platform to enhance natural killer and regulatory t cell activity
MA45025A (fr) 2016-05-20 2019-03-27 Lilly Co Eli Traitement d'association utilisant des inhibiteurs de notch et de pd-1 ou pd-l1
WO2017201502A1 (en) 2016-05-20 2017-11-23 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Use of glutamate modulating agents with immunotherapies to treat cancer
CN105968200B (zh) 2016-05-20 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-l1人源化单克隆抗体及其应用
JP7101621B2 (ja) 2016-05-20 2022-07-15 ハープーン セラピューティクス，インク． 単一ドメイン血清アルブミン結合タンパク質
US11623958B2 (en) 2016-05-20 2023-04-11 Harpoon Therapeutics, Inc. Single chain variable fragment CD3 binding proteins
MA45122A (fr) 2016-05-24 2019-04-10 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibiteurs hétérocycliques de cbp/ep300 et leur utilisation dans le traitement du cancer
CN106008714B (zh) 2016-05-24 2019-03-15 瑞阳(苏州)生物科技有限公司 抗人pd-1人源化单克隆抗体及其应用
EP3464286B1 (en) 2016-05-24 2021-08-18 Genentech, Inc. Pyrazolopyridine derivatives for the treatment of cancer
EP3463452A1 (en) 2016-05-24 2019-04-10 Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale (INSERM) Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of non small cell lung cancer (nsclc) that coexists with chronic obstructive pulmonary disease (copd)
CN109689089A (zh) 2016-05-25 2019-04-26 国家医疗保健研究所 治疗癌症的方法和组合物
TWI781934B (zh) 2016-05-27 2022-11-01 美商艾吉納斯公司 抗-tim-3抗體及其使用方法
US10994033B2 (en) 2016-06-01 2021-05-04 Bristol-Myers Squibb Company Imaging methods using 18F-radiolabeled biologics
US11344639B2 (en) 2016-06-01 2022-05-31 Bristol-Myers Squibb Company PET imaging with PD-L1 binding polypeptides
US11299543B2 (en) 2016-06-02 2022-04-12 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-PD-1 antibody in combination with an anti-CD30 antibody in cancer treatment
WO2017207814A1 (en) 2016-06-02 2017-12-07 Ultimovacs As A vaccine in combination with an immune checkpoint inhibitor for use in treating cancer
LT3463457T (lt) 2016-06-02 2023-09-11 Bristol-Myers Squibb Company Pd-1 blokada su nivolumabu gydant atsparią hodžkino limfomą
WO2017210631A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treatment of recurrent small cell lung cancer
WO2017210637A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Use of anti-pd-1 antibody in the treatment of patients with colorectal cancer
WO2017210624A1 (en) 2016-06-03 2017-12-07 Bristol-Myers Squibb Company Anti-pd-1 antibody for use in a method of treating a tumor
GB201609811D0 (en) 2016-06-05 2016-07-20 Snipr Technologies Ltd Methods, cells, systems, arrays, RNA and kits
RU2760348C2 (ru) 2016-06-06 2021-11-24 Бейондспринг Фармасьютикалс, Инк. Способ уменьшения нейтропении
WO2017214321A1 (en) 2016-06-07 2017-12-14 Gliknik Inc. Cysteine-optimized stradomers
WO2017214182A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 The United States Of America. As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Fully human antibody targeting pdi for cancer immunotherapy
KR20190015492A (ko) 2016-06-08 2019-02-13 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 화학적 화합물
US20190298705A1 (en) 2016-06-08 2019-10-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical Compounds
CN109414500B (zh) * 2016-06-13 2022-02-25 奥美药业有限公司 治疗和诊断用pd-l1特异性单克隆抗体
SG11201810656WA (en) 2016-06-14 2018-12-28 Novartis Ag Crystalline form of (r)-4-(5-(cyclopropylethynyl)isoxazol-3-yl)-n-hydroxy-2-methyl-2-(methylsulfonyl)butanamide as an antibacterial agent
IL263272B2 (en) 2016-06-14 2025-07-01 Merck Sharp & Dohme Antibodies to coagulation factor xi
BR112018076247A2 (pt) * 2016-06-16 2019-03-26 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University anticorpos monoclonais quiméricos e humanizados para cd81
WO2017216685A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag Pentacyclic pyridone compounds as antivirals
WO2017216686A1 (en) 2016-06-16 2017-12-21 Novartis Ag 8,9-fused 2-oxo-6,7-dihydropyrido-isoquinoline compounds as antivirals
BR112018076534A2 (pt) 2016-06-20 2019-04-02 Incyte Corporation compostos heterocíclicos como imunomoduladores
KR102379464B1 (ko) 2016-06-20 2022-03-29 키맵 리미티드 항-pd-l1 항체
RU2754507C2 (ru) 2016-06-24 2021-09-02 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Комбинированная терапия
JP2019527678A (ja) 2016-06-28 2019-10-03 ユーエムセー・ユトレヒト・ホールディング・ベー・フェー ＣＤ３８に特異的に結合する抗体によるＩｇＥ媒介疾患の治療
US10864203B2 (en) 2016-07-05 2020-12-15 Beigene, Ltd. Combination of a PD-1 antagonist and a RAF inhibitor for treating cancer
WO2018009466A1 (en) 2016-07-05 2018-01-11 Aduro Biotech, Inc. Locked nucleic acid cyclic dinucleotide compounds and uses thereof
WO2018009507A1 (en) 2016-07-06 2018-01-11 Bristol-Myers Squibb Company Combination of tim-4 antagonist and methods of use
CN109843921B (zh) 2016-07-07 2023-05-26 艾欧凡斯生物治疗公司 程序性死亡1配体1(pd-l1)结合蛋白及其应用方法
WO2018011166A2 (en) 2016-07-12 2018-01-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for quantifying the population of myeloid dendritic cells in a tissue sample
TWI802545B (zh) 2016-07-13 2023-05-21 英商４Ｄ製藥有限公司 包含細菌菌株之組合物
RU2656181C1 (ru) * 2016-07-13 2018-05-31 Закрытое Акционерное Общество "Биокад" Анти-pd-1-антитела, способ их получения и способ применения
US20190233534A1 (en) 2016-07-14 2019-08-01 Fred Hutchinson Cancer Research Center Multiple bi-specific binding domain constructs with different epitope binding to treat cancer
MY200602A (en) 2016-07-14 2024-01-04 Bristol Myers Squibb Co Antibodies against tim3 and uses thereof
GB2567093A (en) 2016-07-15 2019-04-03 Viracta Therapeutics Inc Histone deacetylase inhibitors for use in immunotherapy
EP3487883B1 (en) 2016-07-20 2023-01-04 Stcube, Inc. Methods of cancer treatment and therapy using a combination of antibodies that bind glycosylated pd-l1
JP2019521166A (ja) 2016-07-20 2019-07-25 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ Ｐｅｒｋ阻害剤としてのイソキノリン誘導体
EP3487878A4 (en) 2016-07-20 2020-03-25 University of Utah Research Foundation CD229-CAR-T CELLS AND METHOD FOR USE THEREOF
NL2017267B1 (en) 2016-07-29 2018-02-01 Aduro Biotech Holdings Europe B V Anti-pd-1 antibodies
US20190269666A1 (en) 2016-07-29 2019-09-05 Eli Lilly And Company Combination therapy with merestinib and anti-pd-l1 or anti-pd-1 inhibitors for use in the treatment of cancer
US20210369746A1 (en) 2016-08-01 2021-12-02 Molecular Templates, Inc. Administration of hypoxia activated prodrugs in combination with immune modulatory agents for treating cancer
KR20190044070A (ko) 2016-08-03 2019-04-29 넥스트큐어 인코포레이티드 Lair 신호 변환을 조정하기 위한 조성물 및 방법
WO2018025221A1 (en) 2016-08-04 2018-02-08 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Anti-icos and anti-pd-1 antibody combination therapy
WO2018026248A1 (ko) * 2016-08-05 2018-02-08 주식회사 와이바이오로직스 프로그램화된 세포 사멸 단백질(pd-1)에 대한 신규 항체 및 이의 용도
BR112019002258A2 (pt) 2016-08-05 2019-05-14 Y-Biologics Inc. anticorpo que se liga a pd-1 ou fragmento de ligação ao antígeno do anticorpo, método para produzir o mesmo e composição para prevenir ou tratar câncer
US11046776B2 (en) 2016-08-05 2021-06-29 Genentech, Inc. Multivalent and multiepitopic antibodies having agonistic activity and methods of use
WO2018029124A1 (en) 2016-08-08 2018-02-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Therapeutic and diagnostic methods for cancer
KR20260030924A (ko) * 2016-08-09 2026-03-06 키맵 리미티드 항-icos 항체
WO2018027524A1 (en) 2016-08-09 2018-02-15 Innovent Biologics (Suzhou) Co., Ltd. Pd-1 antibody formulation
WO2018029336A1 (en) 2016-08-12 2018-02-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for determining whether a subject was administered with an activator of the ppar beta/delta pathway.
AU2017311585A1 (en) 2016-08-12 2019-02-28 Genentech, Inc. Combination therapy with a MEK inhibitor, a PD-1 axis inhibitor, and a VEGF inhibitor
JP6960635B2 (ja) * 2016-08-15 2021-11-05 国立大学法人北海道大学 抗ｐｄ−１抗体
CN109641911B (zh) 2016-08-19 2023-02-21 百时美施贵宝公司 seco-环丙吡咯并吲哚化合物和其抗体-药物缀合物以及制备和使用方法
PT3500299T (pt) 2016-08-19 2024-02-21 Beigene Switzerland Gmbh Combinação de zanubrutinib com um anticorpo anti-cd20 ou anti-pd-1 para utilização no tratamento do cancro
EP3500294A4 (en) 2016-08-22 2020-07-29 Arbutus Biopharma Corporation ANTI-PD-1 ANTIBODIES, OR THEIR FRAGMENTS, FOR THE TREATMENT OF HEPATITIS B
CN106977602B (zh) 2016-08-23 2018-09-25 中山康方生物医药有限公司 一种抗pd1单克隆抗体、其药物组合物及其用途
WO2018035710A1 (en) 2016-08-23 2018-03-01 Akeso Biopharma, Inc. Anti-ctla4 antibodies
EP4342978A3 (en) 2016-09-01 2024-07-03 Chimera Bioengineering Inc. Gold optimized car t-cells
WO2018049014A1 (en) 2016-09-07 2018-03-15 Trustees Of Tufts College Dash inhibitors, and uses related thereto
TW201811788A (zh) 2016-09-09 2018-04-01 瑞士商諾華公司 作為抗病毒劑之多環吡啶酮化合物
WO2018048975A1 (en) 2016-09-09 2018-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Use of an anti-pd-1 antibody in combination with an anti-mesothelin antibody in cancer treatment
CN110191720A (zh) 2016-09-09 2019-08-30 Tg治疗有限公司 用于治疗血液学癌症的抗-CD20抗体、PI 3激酶-δ抑制剂以及抗-PD-1或抗-PD-L1抗体的组合
WO2018046738A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
WO2018046736A1 (en) 2016-09-12 2018-03-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from cancer
US11730765B2 (en) 2016-09-13 2023-08-22 North Carolina State University Platelet compositions and methods for the delivery of therapeutic agents
KR102561356B1 (ko) * 2016-09-14 2023-08-03 애브비 바이오테라퓨틱스 인크. 항-pd-1 항체 및 이의 용도
WO2018052818A1 (en) 2016-09-16 2018-03-22 Henlix, Inc. Anti-pd-1 antibodies
US11090391B2 (en) 2016-09-16 2021-08-17 The Johns Hopkins University Protein nanocages with enhanced mucus penetration for targeted tissue and intracellular delivery
US11524988B2 (en) 2016-09-19 2022-12-13 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Artificial antigen presenting cells for genetic engineering of immune cells
BR112019004733A2 (pt) 2016-09-19 2019-05-28 Celgene Corp métodos de tratamento de distúrbios imunes usando proteínas de ligação a pd-1
EP3515943A4 (en) 2016-09-19 2020-05-06 Celgene Corporation METHODS OF TREATING VITILIGO WITH PD-1 BINDING PROTEINS
EP4360714A3 (en) 2016-09-21 2024-07-24 Nextcure, Inc. Antibodies for siglec-15 and methods of use thereof
CA3037518A1 (en) 2016-09-21 2018-03-29 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Chimeric antigen receptor (car) that targets chemokine receptor ccr4 and its use
EP4450616A3 (en) 2016-09-21 2025-01-01 Cstone Pharmaceuticals The novel monoclonal antibodies to programmed death 1 (pd-1)
AU2017330346C1 (en) 2016-09-21 2025-03-06 Nextcure, Inc. Antibodies for Siglec-15 and methods of use thereof
CN107840887B (zh) * 2016-09-21 2022-03-25 基石药业（苏州）有限公司 一种新的pd-1单克隆抗体
EP3515453A1 (en) 2016-09-22 2019-07-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for reprograming immune environment in a subject in need thereof
CN109906232B (zh) 2016-09-23 2023-11-07 马伦戈治疗公司 包含λ轻链和κ轻链的多特异性抗体分子
EP3516396B1 (en) 2016-09-26 2024-11-13 F. Hoffmann-La Roche AG Predicting response to pd-1 axis inhibitors
MX2019003569A (es) 2016-09-27 2020-07-22 Oncologie Inc Metodos para tratar el cancer con bavituximab en funcion de niveles de b2 glucoproteina 1 y ensayos de estos.
JP7542946B2 (ja) 2016-09-27 2024-09-02 ボード オブ リージェンツ， ザ ユニヴァーシティー オブ テキサス システム マイクロバイオームをモジュレートすることにより、免疫チェックポイント遮断療法を増強するための方法
JOP20190061A1 (ar) 2016-09-28 2019-03-26 Novartis Ag مثبطات بيتا-لاكتاماز
AU2017335839A1 (en) 2016-09-29 2019-04-18 Genentech, Inc. Combination therapy with a MEK inhibitor, a PD-1 axis inhibitor, and a taxane
US10414747B2 (en) 2016-10-04 2019-09-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]thiophene compounds as sting agonists
KR20190062515A (ko) 2016-10-06 2019-06-05 화이자 인코포레이티드 암의 치료를 위한 아벨루맙의 투약 용법
AU2017339517B2 (en) 2016-10-06 2024-03-14 Foundation Medicine, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP3523331A1 (en) 2016-10-07 2019-08-14 Novartis AG Chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
US12098202B2 (en) 2016-10-10 2024-09-24 The National Institute for Biotechnology in the Negev Ltd. Non-cytotoxic modified cells and use thereof
TWI764943B (zh) * 2016-10-10 2022-05-21 大陸商蘇州盛迪亞生物醫藥有限公司 一種抗pd-1抗體和vegfr抑制劑聯合在製備治療癌症的藥物中的用途
AU2017342189B2 (en) 2016-10-11 2023-09-21 Nec Corporation Medicine
SG10201912663YA (en) 2016-10-11 2020-03-30 Agenus Inc Anti-lag-3 antibodies and methods of use thereof
CN110072540B (zh) 2016-10-12 2023-06-02 得克萨斯州大学系统董事会 用于tusc2免疫治疗的方法和组合物
WO2018071576A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Treatment of tumors by inhibition of cd300f
BR112019007145A2 (pt) 2016-10-14 2019-07-02 Eisai R&D Man Co Ltd combinação de um antagonista de pd-1 e eribulina para o tratamento de câncer urotelial
WO2018073753A1 (en) 2016-10-18 2018-04-26 Novartis Ag Fused tetracyclic pyridone compounds as antivirals
WO2018075447A1 (en) 2016-10-19 2018-04-26 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Combination of braf inhibitor, talimogene laherparepvec, and immune checkpoint inhibitor for use in the treatment cancer (melanoma)
US10398783B2 (en) 2016-10-20 2019-09-03 Bristol-Myers Squibb Company Antiproliferative compounds and conjugates made therefrom
CA3040802A1 (en) 2016-10-24 2018-05-03 Orionis Biosciences Nv Targeted mutant interferon-gamma and uses thereof
MX2019004707A (es) 2016-10-26 2019-08-12 Iovance Biotherapeutics Inc Reestimulacion de linfocitos infiltrantes de tumor crioconservados.
EP4491237A3 (en) 2016-10-28 2025-03-26 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating urothelial carcinoma using an anti-pd-1 antibody
EP3532091A2 (en) 2016-10-29 2019-09-04 H. Hoffnabb-La Roche Ag Anti-mic antibidies and methods of use
CN117088979A (zh) * 2016-10-30 2023-11-21 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 抗-pd-l1抗体及变异体
TWI788307B (zh) 2016-10-31 2023-01-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於擴增腫瘤浸潤性淋巴細胞之工程化人造抗原呈現細胞
SG11201903867YA (en) 2016-11-01 2019-05-30 Anaptysbio Inc Antibodies directed against t cell immunoglobulin and mucin protein 3 (tim-3)
CA3041684C (en) 2016-11-01 2023-09-26 Anaptysbio, Inc. Antibodies directed against programmed death- 1 (pd-1)
WO2018083087A2 (en) 2016-11-02 2018-05-11 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.2) Limited Binding proteins
EP4295918A3 (en) 2016-11-02 2024-03-20 Bristol-Myers Squibb Company Bispecific antibody against bcma and cd3 and an immunological drug for combined use in treating multiple myeloma
HUE057559T2 (hu) 2016-11-02 2022-06-28 Jounce Therapeutics Inc PD-1 elleni antitestek és alkalmazásaik
MX2019004775A (es) * 2016-11-03 2019-08-05 Squibb Bristol Myers Co Anticuerpos anti antigeno 4 del linfocito t citotoxico (ctla-4) activables y sus usos.
EP3534947A1 (en) 2016-11-03 2019-09-11 Kymab Limited Antibodies, combinations comprising antibodies, biomarkers, uses & methods
US10342785B2 (en) 2016-11-04 2019-07-09 Askat Inc. Use of EP4 receptor antagonists for the treatment of NASH-associated liver cancer
KR102526034B1 (ko) 2016-11-07 2023-04-25 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역조정제
CA3042249A1 (en) 2016-11-08 2018-05-17 Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corporation Anti-pd1 and anti-ctla4 antibodies
US11471515B2 (en) 2016-11-09 2022-10-18 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Restoration of tumor suppression using MRNA-based delivery system
EP3538112B1 (en) 2016-11-09 2026-02-25 Musc Foundation for Research Development Cd38-nad+ regulated metabolic axis in anti-tumor immunotherapy
WO2018087391A1 (en) 2016-11-14 2018-05-17 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating stem cells proliferation or differentiation
WO2018093821A1 (en) 2016-11-15 2018-05-24 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
MA46852A (fr) 2016-11-17 2019-09-25 Univ Texas Composés à activité antitumorale contre des cellules cancéreuses porteuses de mutations egfr ou her2 exon 20
US11401507B2 (en) 2016-11-17 2022-08-02 Iovance Biotherapeutics, Inc. Remnant tumor infiltrating lymphocytes and methods of preparing and using the same
TWI780083B (zh) * 2016-11-18 2022-10-11 丹麥商賽門弗鎮公司 抗pd-1抗體及組成物
WO2018094275A1 (en) 2016-11-18 2018-05-24 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Alvocidib prodrugs and their use as protein kinase inhibitors
WO2018094282A1 (en) * 2016-11-18 2018-05-24 The Regents Of The University Of California Engineered antibodies and uses thereof
EP3541825B1 (en) 2016-11-21 2026-04-01 Idenix Pharmaceuticals LLC Cyclic phosphate substituted nucleoside derivatives for the treatment of liver diseases
WO2018098352A2 (en) 2016-11-22 2018-05-31 Jun Oishi Targeting kras induced immune checkpoint expression
US11135307B2 (en) 2016-11-23 2021-10-05 Mersana Therapeutics, Inc. Peptide-containing linkers for antibody-drug conjugates
WO2018097308A1 (ja) 2016-11-28 2018-05-31 中外製薬株式会社 リガンド結合活性が調整可能なリガンド結合分子
JP7106563B2 (ja) 2016-11-29 2022-07-26 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド ナフトフラン誘導体、その調製、および使用方法
WO2018101448A1 (en) 2016-11-30 2018-06-07 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method of treating cancer using anti-ccr4 antibody and anti-pd-1 antibody
CN110662552A (zh) 2016-11-30 2020-01-07 昂科梅德制药有限公司 包含tigit结合剂的癌症治疗方法
JP2020500878A (ja) 2016-12-01 2020-01-16 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ 併用療法
EP3548515B1 (en) 2016-12-01 2026-01-21 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Radiolabeled anti-pd-l1 antibodies for immuno-pet imaging
WO2018100535A1 (en) 2016-12-01 2018-06-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
AU2017368332A1 (en) 2016-12-03 2019-06-13 Juno Therapeutics, Inc. Methods for modulation of CAR-T cells
WO2018106738A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Massachusetts Institute Of Technology Brush-arm star polymers, conjugates and particles, and uses thereof
WO2018106862A1 (en) 2016-12-07 2018-06-14 Agenus Inc. Anti-ctla-4 antibodies and methods of use thereof
JP7106538B2 (ja) * 2016-12-07 2022-07-26 アジェナス インコーポレイテッド 抗体およびその使用方法
EP4324477A3 (en) 2016-12-08 2024-05-22 Lixte Biotechnology, Inc. Oxabicycloheptanes for modulation of immune response
CN110177802A (zh) 2016-12-09 2019-08-27 格利克尼克股份有限公司 多聚化stradomer GL-2045的制造优化
CA3043251A1 (en) 2016-12-09 2018-06-14 Gliknik Inc. Methods of treating inflammatory disorders with multivalent fc compounds
AU2017375946A1 (en) 2016-12-12 2019-06-20 Genentech, Inc. Methods of treating cancer using anti-PD-l1 antibodies and antiandrogens
BR112019011794A2 (pt) 2016-12-12 2019-10-29 Daiichi Sankyo Co Ltd composição farmacêutica, e, método terapêutico.
WO2018111902A1 (en) 2016-12-12 2018-06-21 Multivir Inc. Methods and compositions comprising viral gene therapy and an immune checkpoint inhibitor for treatment and prevention of cancer and infectious diseases
WO2018112266A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Il-13 superkine: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
WO2018112364A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating melanoma
WO2018112360A1 (en) 2016-12-16 2018-06-21 Evelo Biosciences, Inc. Combination therapies for treating cancer
SI3558369T1 (sl) * 2016-12-21 2025-06-30 Cephalon Llc Protitelesa, ki se specifično vežejo na človeški il-15, in njihova uporaba
AU2017382870B2 (en) 2016-12-22 2022-03-24 Incyte Corporation Benzooxazole derivatives as immunomodulators
WO2018119183A2 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN106519034B (zh) * 2016-12-22 2020-09-18 鲁南制药集团股份有限公司 抗pd-1抗体及其用途
WO2018119286A1 (en) 2016-12-22 2018-06-28 Incyte Corporation Bicyclic heteroaromatic compounds as immunomodulators
RU2768404C2 (ru) 2016-12-23 2022-03-24 Ремд Биотерапьютикс, Инк. Иммунотерапия с применением антител, связывающих белок 1 программируемой смерти клеток (pd-1)
JP2020501589A (ja) 2016-12-23 2020-01-23 ウイルツ・バイオロジクス・リミテッド がんの治療
US11167018B2 (en) 2016-12-23 2021-11-09 Keio University Compositions and methods for the induction of CD8+ T-cells
WO2018122249A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting the survival time of patients suffering from a microsatellite stable colorectal cancer
WO2018122245A1 (en) 2016-12-28 2018-07-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of predicting the survival time of patients suffering from cms3 colorectal cancer
WO2018127570A1 (en) 2017-01-05 2018-07-12 Netris Pharma Combined treatment with netrin-1 interfering drug and immune checkpoint inhibitors drugs
CA3049165A1 (en) 2017-01-06 2018-07-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tumor infiltrating lymphocytes with potassium channel agonists and therapeutic uses thereof
JP2020503363A (ja) 2017-01-06 2020-01-30 ビヨンドスプリング ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド チューブリン結合化合物およびその治療的使用
PT3565844T (pt) 2017-01-09 2023-05-02 Tesaro Inc Métodos de tratamento de cancro com anticorpos anti-pd-1
WO2018129533A1 (en) 2017-01-09 2018-07-12 Shuttle Pharmaceuticals, Llc Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
MX2019008208A (es) 2017-01-09 2019-12-11 Tesaro Inc Métodos para tratar el cáncer con anticuerpos anti-tim-3.
EP3565560B1 (en) 2017-01-09 2024-05-29 OnkosXcel Therapeutics, LLC Predictive and diagnostic methods for prostate cancer
US11584733B2 (en) 2017-01-09 2023-02-21 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
US12473343B2 (en) 2017-01-10 2025-11-18 The General Hospital Corporation Targeted t cells with cytotoxicity toward immunosuppressive cells
CN110198954A (zh) 2017-01-13 2019-09-03 艾吉纳斯公司 与ny-eso-1结合的t细胞受体和其使用方法
WO2018134279A1 (en) 2017-01-18 2018-07-26 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Novel fusion polypeptides specific for lag-3 and pd-1
US20200237874A1 (en) 2017-01-20 2020-07-30 Novartis Ag Combination therapy for the treatment of cancer
WO2018140391A1 (en) 2017-01-24 2018-08-02 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for detecting a mutant variant of a polynucleotide
CN108341871A (zh) * 2017-01-24 2018-07-31 三生国健药业（上海）股份有限公司 抗pd-1单克隆抗体及其制备方法和应用
EP3573989A4 (en) 2017-01-25 2020-11-18 Beigene, Ltd. CRYSTALLINE FORMS OF (S) -7- (1- (BUT-2-YNOYL) PIPERIDIN-4-YL) -2- (4-PHENOXYPHENYL) -4, 5, 6, 7-TETRAHY DROPYRAZOLO [1, 5-A ] PYRIMIDINE-3-CARBOXAMIDE, PREPARATION AND ASSOCIATED USES
US10434095B2 (en) 2017-01-27 2019-10-08 Celgene Corporation 3-(1-oxo-4-((4-((3-oxomorpholino)methyl)benzyl)oxy)isoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione and isotopologues thereof
BR112019015974A2 (pt) 2017-02-01 2020-03-31 Beyondspring Pharmaceuticals, Inc. Método para reduzir neutropenia
JOP20190187A1 (ar) 2017-02-03 2019-08-01 Novartis Ag مترافقات عقار جسم مضاد لـ ccr7
EP3577133A1 (en) 2017-02-06 2019-12-11 Orionis Biosciences NV Targeted chimeric proteins and uses thereof
CN110573172A (zh) 2017-02-06 2019-12-13 奥里尼斯生物科学有限公司 靶向的工程化干扰素及其用途
US20200023071A1 (en) 2017-02-06 2020-01-23 Innate Pharma Immunomodulatory antibody drug conjugates binding to a human mica polypeptide
WO2018146128A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Detection of kit polymorphism for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
WO2018146148A1 (en) 2017-02-07 2018-08-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) A method for predicting the response to checkpoint blockade cancer immunotherapy
JP6581320B2 (ja) 2017-02-08 2019-09-25 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 腫瘍治療用医薬組成物
DK3579874T3 (da) 2017-02-10 2021-10-11 Novartis Ag 1-(4-amino-5-brom-6-(1h-pyrazol-1-yl)pyrimidin-2-yl)-1h-pyrazol-4-ol og anvendelse deraf til behandling af cancer
US20190375847A1 (en) 2017-02-15 2019-12-12 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
WO2018151820A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules comprising a trimeric ligand and uses thereof
KR20240011262A (ko) 2017-02-21 2024-01-25 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 폐암의 치료를 위한 항-pd-1 항체
WO2018156735A1 (en) 2017-02-22 2018-08-30 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Bispecific antibody for cancer immunotherapy
EP3585403A4 (en) 2017-02-22 2020-12-09 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. CHEMERICAL ANTIGENIC RECEPTORS BINDING TO TIM3
WO2018156973A1 (en) 2017-02-24 2018-08-30 Board Of Regents, The University Of Texas System Assay for detection of early stage pancreatic cancer
US11684672B2 (en) 2017-02-24 2023-06-27 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Combinations of copanlisib with anti-PD-1 antibody
IL268836B2 (en) 2017-02-24 2024-04-01 Macrogenics Inc Bispecific binding molecules that are capable of binding cd137 and tumor antigens, and uses thereof
US11815435B2 (en) 2017-02-24 2023-11-14 Hibercell, Inc. Beta glucan immunopharmacodynamics
EP3585782A1 (en) 2017-02-27 2020-01-01 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors
AU2018223349A1 (en) 2017-02-27 2019-08-29 Bristol-Myers Squibb Dosing schedule for a combination of ceritinib and an anti-PD-1 antibody molecule
EP3366703B1 (en) 2017-02-28 2019-04-03 Ralf Kleef Immune checkpoint therapy with hyperthermia
TW202428301A (zh) 2017-02-28 2024-07-16 法商賽諾菲公司 治療性rna
TW201834697A (zh) 2017-02-28 2018-10-01 美商梅爾莎納醫療公司 Her2標靶抗體－藥物結合物之組合療法
CN110366565A (zh) 2017-02-28 2019-10-22 百时美施贵宝公司 具有增强的adcc的抗ctla-4抗体增强对疫苗的免疫应答的用途
CN110546277B (zh) 2017-03-01 2024-06-11 豪夫迈·罗氏有限公司 用于癌症的诊断和治疗方法
EP3589652B1 (en) * 2017-03-04 2024-12-25 Xiangtan Tenghua Bioscience Recombinant antibodies to programmed death 1 (pd-1) and uses therefor
WO2018163051A1 (en) 2017-03-06 2018-09-13 Novartis Ag Methods of treatment of cancer with reduced ubb expression
WO2018167780A1 (en) 2017-03-12 2018-09-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of prognosing and treating cancer
WO2018167778A1 (en) 2017-03-12 2018-09-20 Yeda Research And Development Co. Ltd. Methods of diagnosing and prognosing cancer
JP2020510050A (ja) 2017-03-15 2020-04-02 アムジエン・インコーポレーテツド がんを治療するための、腫瘍溶解性ウイルスの単独又はチェックポイント阻害剤との組み合わせでの使用
BR112019018915A2 (pt) 2017-03-15 2020-04-14 Pandion Therapeutics Inc imunotolerância direcionada
IL269000B2 (en) 2017-03-15 2024-06-01 Cue Biopharma Inc Methods for modulating an immune response
CN110382544B (zh) 2017-03-16 2023-12-22 先天制药公司 用于治疗癌症的组合物和方法
US20210186982A1 (en) 2017-03-24 2021-06-24 Universite Nice Sophia Antipolis Methods and compositions for treating melanoma
CN108623686A (zh) 2017-03-25 2018-10-09 信达生物制药(苏州)有限公司 抗ox40抗体及其用途
CN110636855B (zh) 2017-03-28 2024-08-09 俄亥俄州创新基金会 人pd1肽疫苗及其用途
US11254913B1 (en) 2017-03-29 2022-02-22 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
EA201991912A1 (ru) * 2017-03-29 2020-03-10 Селджин Корпорейшн Составы, содержащие pd-1-связывающие белки, и способы их получения
JOP20190224A1 (ar) 2017-03-29 2019-09-26 Iovance Biotherapeutics Inc عمليات من أجل إنتاج الخلايا اللمفاوية المرتشحة للأورام واستخداماتها في العلاج المناعي
CA3057687A1 (en) 2017-03-31 2018-10-04 Five Prime Therapeutics, Inc. Combination therapy for cancer using anti-gitr antibodies
FI3603620T3 (fi) 2017-03-31 2025-12-02 Fujifilm Corp Liposomikoostumus ja farmaseuttinen koostumus
KR102775647B1 (ko) 2017-03-31 2025-03-06 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
AU2018241944A1 (en) 2017-03-31 2019-08-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anticancer combination therapy
WO2018185618A1 (en) 2017-04-03 2018-10-11 Novartis Ag Anti-cdh6 antibody drug conjugates and anti-gitr antibody combinations and methods of treatment
US12303561B2 (en) 2017-04-03 2025-05-20 Biontech Us Inc. Protein antigens and uses thereof
JP2020515637A (ja) 2017-04-03 2020-05-28 オンコロジー、インコーポレイテッド 免疫腫瘍剤を伴うｐｓ標的化抗体を用いる癌の治療方法
RU2761377C2 (ru) 2017-04-03 2021-12-07 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Иммуноконъюгаты антитела к pd-1 с мутантом il-2 или с il-15
EP4368200A3 (en) 2017-04-05 2024-07-17 Boehringer Ingelheim International GmbH Anticancer combination therapy
TWI690538B (zh) 2017-04-05 2020-04-11 瑞士商赫孚孟拉羅股份公司 特異性結合至pd1至lag3的雙特異性抗體
EA201992350A1 (ru) * 2017-04-05 2020-03-23 Симфоген А/С Комбинированные лекарственные средства, нацеленные на pd-1, tim-3 и lag-3
US11603407B2 (en) 2017-04-06 2023-03-14 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Stable antibody formulation
TWI788340B (zh) 2017-04-07 2023-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗icos促效劑抗體及其用途
JP7297672B2 (ja) 2017-04-13 2023-06-26 アジェナス インコーポレイテッド 抗ｃｄ１３７抗体およびその使用方法
KR20190136076A (ko) 2017-04-13 2019-12-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 암 치료 방법에 사용하기 위한 인터루킨-2 면역접합체, cd40 작용제 및 임의적인 pd-1 축 결합 길항제
KR20200005540A (ko) 2017-04-14 2020-01-15 제넨테크, 인크. 암의 진단 및 치료 방법
AU2018255300B2 (en) 2017-04-18 2021-10-28 Tempest Therapeutics, Inc. Bicyclic compounds and their use in the treatment of cancer
US12460208B2 (en) 2017-04-18 2025-11-04 Parr Biotechnology Co., Ltd. Immunomodulatory polynucleotides and uses thereof
CN108728444A (zh) 2017-04-18 2018-11-02 长春华普生物技术股份有限公司 免疫调节性多核苷酸及其应用
US12134654B2 (en) 2017-04-19 2024-11-05 Marengo Therapeutics, Inc. Multispecific molecules and uses thereof
BR102018007822A2 (pt) 2017-04-20 2018-11-06 Gilead Sciences, Inc. composto, métodos para inibir pd-1, pd-l1 e/ou interação de pd-1/pd-l1 e para tratamento de câncer, composição farmacêutica, e, kit para tratamento de ou prevenção de câncer ou uma doença ou condição
CN106939049B (zh) 2017-04-20 2019-10-01 苏州思坦维生物技术股份有限公司 拮抗抑制人pd-1抗原与其配体结合的单克隆抗体及其制备方法与应用
KR20240132482A (ko) 2017-04-21 2024-09-03 신라젠(주) 항암 백시니아 바이러스와 관문 저해제 병용 요법
EP3615070A1 (en) 2017-04-26 2020-03-04 Bristol-Myers Squibb Company Methods of antibody production that minimize disulfide bond reduction
AR111419A1 (es) 2017-04-27 2019-07-10 Novartis Ag Compuestos fusionados de indazol piridona como antivirales
CN118515666A (zh) 2017-04-27 2024-08-20 博笛生物科技有限公司 2-氨基-喹啉衍生物
UY37695A (es) 2017-04-28 2018-11-30 Novartis Ag Compuesto dinucleótido cíclico bis 2’-5’-rr-(3’f-a)(3’f-a) y usos del mismo
EP3615068A1 (en) 2017-04-28 2020-03-04 Novartis AG Bcma-targeting agent, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
US12310999B2 (en) 2017-04-28 2025-05-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Biomarkers for cancer therapeutics
CA3059769A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Elstar Therapeutics, Inc. Multispecific molecules comprising a non-immunoglobulin heterodimerization domain and uses thereof
AR111651A1 (es) 2017-04-28 2019-08-07 Novartis Ag Conjugados de anticuerpos que comprenden agonistas del receptor de tipo toll y terapias de combinación
WO2018201014A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Five Prime Therapeutics, Inc. Methods of treatment with cd80 extracellular domain polypeptides
WO2018201056A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Novartis Ag Cells expressing a bcma-targeting chimeric antigen receptor, and combination therapy with a gamma secretase inhibitor
CA3060935A1 (en) 2017-05-01 2018-11-08 The Children's Medical Center Coporation Methods and compositions relating to anti-pd1 antibody reagents
RS64576B1 (sr) 2017-05-01 2023-10-31 Agenus Inc Anti-tigit antitela i postupci njihove primene
AU2018263868A1 (en) 2017-05-02 2019-12-12 Merck Sharp & Dohme Llc Formulations of anti-LAG3 antibodies and co-formulations of anti-LAG3 antibodies and anti-PD-1 antibodies
SG11201910134SA (en) * 2017-05-02 2019-11-28 Merck Sharp & Dohme Stable formulations of anti-ctla4 antibodies alone and in combination with programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof
JOP20190260A1 (ar) 2017-05-02 2019-10-31 Merck Sharp & Dohme صيغ ثابتة لأجسام مضادة لمستقبل الموت المبرمج 1 (pd-1) وطرق استخدامها
AR111658A1 (es) 2017-05-05 2019-08-07 Novartis Ag 2-quinolinonas tricíclicas como agentes antibacteriales
WO2018209270A1 (en) 2017-05-11 2018-11-15 Northwestern University Adoptive cell therapy using spherical nucleic acids (snas)
US11466047B2 (en) 2017-05-12 2022-10-11 Merck Sharp & Dohme Llc Cyclic di-nucleotide compounds as sting agonists
AU2018265856B2 (en) 2017-05-12 2023-04-27 Harpoon Therapeutics, Inc. Mesothelin binding proteins
EP3624800A4 (en) 2017-05-16 2021-02-17 Eisai R&D Management Co., Ltd. TREATMENT OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA
CN110869392A (zh) 2017-05-16 2020-03-06 百时美施贵宝公司 用抗gitr激动性抗体治疗癌症
CA3062656A1 (en) 2017-05-17 2018-11-22 Boston Biomedical, Inc. Methods for treating cancer
JP7285220B2 (ja) 2017-05-18 2023-06-01 モデルナティエックス インコーポレイテッド 連結したインターロイキン－１２（ｉｌ１２）ポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを含む脂質ナノ粒子
CN116478289A (zh) * 2017-05-19 2023-07-25 上海药明生物技术有限公司 一种新的ctla-4单克隆抗体
US11643463B2 (en) 2017-05-19 2023-05-09 Wuxi Biologics (Shanghai) Co., Ltd. Monoclonal antibodies to cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4 (CTLA-4)
AR111760A1 (es) 2017-05-19 2019-08-14 Novartis Ag Compuestos y composiciones para el tratamiento de tumores sólidos mediante administración intratumoral
EA201992781A1 (ru) 2017-05-22 2020-04-01 Эмджен Инк. Ингибиторы g12c kras и способы их применения
ES2877726T3 (es) 2017-05-22 2021-11-17 4D Pharma Res Ltd Composiciones que comprenden cepas bacterianas
CN108948206B (zh) * 2017-05-23 2022-08-23 赵磊 一种抗egfr/pd-1双靶向抗体、其制备方法及用途
JP2020521452A (ja) 2017-05-24 2020-07-27 パンディオン・セラピューティクス・インコーポレイテッド 標的化免疫寛容
EP3630942B1 (en) 2017-05-24 2022-11-30 4D Pharma Research Limited Compositions comprising bacterial strain
WO2018215937A1 (en) 2017-05-24 2018-11-29 Novartis Ag Interleukin-7 antibody cytokine engrafted proteins and methods of use in the treatment of cancer
EP3630162A1 (en) 2017-05-24 2020-04-08 Novartis AG Antibody-cytokine engrafted proteins and methods of use
BR112019024556A2 (pt) 2017-05-24 2020-06-23 Novartis Ag Proteínas enxertadas com citocina de anticorpo e métodos para uso no tratamento de câncer
IL270596B2 (en) 2017-05-25 2026-01-01 Bristol Myers Squibb Co Antibodies containing heavy constant regions are adapted for use in cancer therapy
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
KR20200031571A (ko) 2017-05-29 2020-03-24 가마맵스 파마 암 연관 면역억제의 억제제
SMT202300418T1 (it) 2017-05-30 2024-01-10 Bristol Myers Squibb Co Trattamento di tumori positivi per lag-3
US20210340250A1 (en) 2017-05-30 2021-11-04 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising a combination of an anti-lag-3 antibody, a pd-1 pathway inhibitor, and an immunotherapeutic agent
EP3630179A2 (en) 2017-05-30 2020-04-08 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising an anti-lag-3 antibody or an anti-lag-3 antibody and an anti-pd-1 or anti-pd-l1 antibody
AU2018277241B2 (en) 2017-05-31 2021-03-04 Novartis Ag Crystalline forms of 5-bromo-2,6-di(1H-pyrazol-1- yl)pyrimidin-4-amine and new salts
US12215151B2 (en) 2017-05-31 2025-02-04 Stcube & Co., Inc. Methods of treating cancer using antibodies and molecules that immunospecifically bind to BTN1A1
JP2020522254A (ja) 2017-05-31 2020-07-30 エルスター セラピューティクス， インコーポレイテッド 骨髄増殖性白血病（ｍｐｌ）タンパク質に結合する多特異性分子およびその使用
KR20200041834A (ko) 2017-06-01 2020-04-22 젠코어 인코포레이티드 Cd123 및 cd3에 결합하는 이중특이성 항체
US11566073B2 (en) 2017-06-01 2023-01-31 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor using an anti-PD-1 antibody
JP2020522486A (ja) 2017-06-01 2020-07-30 サイトメックス セラピューティクス インコーポレイテッド 活性化可能抗ｐｄｌ１抗体、およびその使用方法
WO2018223004A1 (en) 2017-06-01 2018-12-06 Xencor, Inc. Bispecific antibodies that bind cd20 and cd3
MX2019014199A (es) 2017-06-02 2020-01-23 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de combinacion antineoplasico.
AU2018275894B2 (en) 2017-06-02 2025-04-24 Juno Therapeutics, Inc. Articles of manufacture and methods for treatment using adoptive cell therapy
WO2018222989A1 (en) 2017-06-02 2018-12-06 The Penn State Research Foundation Ceramide nanoliposomes, compositions and methods of using for immunotherapy
EP3635097A1 (en) 2017-06-05 2020-04-15 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods of using tumor infiltrating lymphocytes in double-refractory melanoma
CN110997724A (zh) 2017-06-06 2020-04-10 斯特库伯株式会社 使用结合btn1a1或btn1a1-配体的抗体和分子治疗癌症的方法
WO2018225093A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds as atf4 pathway inhibitors
WO2018224166A1 (en) 2017-06-09 2018-12-13 Biontech Rna Pharmaceuticals Gmbh Methods for predicting the usefulness of disease specific amino acid modifications for immunotherapy
EP3634483A1 (en) 2017-06-09 2020-04-15 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination therapy
KR20200015717A (ko) 2017-06-09 2020-02-12 프로비던스 헬스 앤드 서비시즈 - 오레곤 암 치료를 위한 인간 종양 반응성 t 세포의 확인을 위한 cd39 및 cd103의 활용
PL3600363T3 (pl) 2017-06-14 2021-06-14 4D Pharma Research Limited Kompozycje zawierające szczepy bakteryjne
ES2841902T3 (es) 2017-06-14 2021-07-12 4D Pharma Res Ltd Composiciones que comprenden cepas bacterianas
TWI812624B (zh) 2017-06-14 2023-08-21 南韓商希杰生物科技股份有限公司 包含細菌品系之組成物
WO2018229715A1 (en) 2017-06-16 2018-12-20 Novartis Ag Compositions comprising anti-cd32b antibodies and methods of use thereof
AU2018287317B2 (en) 2017-06-19 2024-06-20 Medicenna Therapeutics Inc. Uses and methods for IL-2 superagonists, agonists, and fusions thereof
WO2018234367A1 (en) 2017-06-20 2018-12-27 Institut Curie SUV39H1 HISTONE METHYLTRANSFERASE INHIBITOR FOR USE IN ANTICANCER POLYTHERAPY
EP3641772B1 (en) 2017-06-22 2023-08-02 Celgene Corporation Treatment of hepatocellular carcinoma characterized by hepatitis b virus infection
EP3641752A4 (en) 2017-06-22 2021-03-17 Moonshot Pharma LLC METHOD OF TREATMENT OF CANCER WITH COMPOSITIONS WITH AMLEXANOX AND IMMUNE MODULATORS
CN118307674A (zh) 2017-06-22 2024-07-09 诺华股份有限公司 针对cd73的抗体分子及其用途
WO2018237173A1 (en) 2017-06-22 2018-12-27 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
IL312120B2 (en) 2017-06-23 2025-06-01 Birdie Biopharmaceuticals Inc Pharmaceutical compositions
CN110997698B (zh) 2017-06-23 2023-12-26 百时美施贵宝公司 充当pd-1拮抗剂的免疫调节剂
WO2019005635A2 (en) * 2017-06-25 2019-01-03 Systimmune, Inc. ANTI-PD-1 ANTIBODIES AND METHODS OF PREPARATION AND USE
EP3645738A4 (en) * 2017-06-25 2021-08-18 Systimmune, Inc. ANTI-PD-L1 ANTIBODIES AND METHOD FOR MANUFACTURING AND USING THEREOF
TW202515616A (zh) 2017-06-26 2025-04-16 英屬開曼群島商百濟神州有限公司 抗pd-1抗體或其抗原結合片段在製備治療用於患有肝細胞癌(hcc)之藥物的用途
JP7012384B2 (ja) 2017-06-27 2022-02-14 ニューラクル サイエンス カンパニー リミテッド 癌治療のための抗ｆａｍ１９ａ５抗体の用途
AU2018292618A1 (en) 2017-06-27 2019-12-19 Novartis Ag Dosage regimens for anti-TIM-3 antibodies and uses thereof
EP3644721A1 (en) 2017-06-29 2020-05-06 Juno Therapeutics, Inc. Mouse model for assessing toxicities associated with immunotherapies
EP4201399A3 (en) 2017-06-30 2023-08-09 Celgene Corporation Compositions and methods of use of 2-(4-chlorophenyl)-n-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-5-yl) methyl) -2,2-difluoroacetamide
TWI828626B (zh) * 2017-06-30 2024-01-11 日商小野藥品工業股份有限公司 併用包含溶血性鏈球菌之菌體的製劑的療法
EP3649108A1 (en) 2017-07-03 2020-05-13 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited 2-(4-chlorophenoxy)-n-((1 -(2-(4-chlorophenoxy)ethynazetidin-3-yl)methyl)acetamide derivatives and related compounds as atf4 inhibitors for treating cancer and other diseases
BR112020000122A2 (pt) 2017-07-03 2020-07-07 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited derivados da n-(3-(2-(4-clorofenóxi)acetamido)biciclo[1.1.1] pentan-1-il)-2-ciclobutano-1-carboxamida e compostos relacionados como inibidores do atf4 para tratamento contra o câncer e outras doenças
EP3649155A1 (en) 2017-07-06 2020-05-13 Merus N.V. Bispecific anti pd1-anti tim3 antibodies
EA202090003A1 (ru) 2017-07-06 2020-06-18 Мерус Н.В. Связывающие молекулы, модулирующие биологическую активность, которую проявляет клетка
EA202090005A1 (ru) * 2017-07-06 2020-06-18 Мерус Н.В. Антитела, модулирующие биологическую активность, проявляемую клеткой
GB201710973D0 (en) 2017-07-07 2017-08-23 Avacta Life Sciences Ltd Scaffold proteins
JP7141725B2 (ja) 2017-07-07 2022-09-26 エイチ リー モフィット キャンサー センター アンド リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド 変異ｃｄ２８共刺激ドメインを有するキメラ抗原受容体
TWI791552B (zh) 2017-07-10 2023-02-11 美商西建公司 抗增生化合物及其使用方法
AU2018298676A1 (en) 2017-07-10 2019-12-19 Innate Pharma Siglec-9-neutralizing antibodies
WO2019016174A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 Institut Gustave Roussy METHOD FOR ASSESSING RESPONSE TO TARGETING DRUG PD-1 / PDL-1 MEDICINES
CN111163798A (zh) 2017-07-20 2020-05-15 诺华股份有限公司 用于抗lag-3抗体的给药方案及其用途
KR102922386B1 (ko) 2017-07-21 2026-02-04 제넨테크, 인크. 암에 대한 치료 및 진단 방법
AU2018308088B2 (en) 2017-07-25 2025-05-29 Truebinding, Inc. Treating cancer by blocking the interaction of TIM-3 and its ligand
US11926664B2 (en) 2017-07-25 2024-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for modulating monocytopoiesis
WO2019021208A1 (en) 2017-07-27 2019-01-31 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited USEFUL INDAZOLE DERIVATIVES AS PERK INHIBITORS
US11899017B2 (en) 2017-07-28 2024-02-13 Bristol-Myers Squibb Company Predictive peripheral blood biomarker for checkpoint inhibitors
DK3661954T3 (da) 2017-08-03 2022-04-19 Amgen Inc Interleukin-21-muteiner og fremgangsmåder til behandling
KR20200035438A (ko) 2017-08-03 2020-04-03 오쓰까 세이야꾸 가부시키가이샤 약물 화합물 및 이의 정제 방법
SG11202000198QA (en) 2017-08-04 2020-02-27 Genmab As Binding agents binding to pd-l1 and cd137 and use thereof
US11312772B2 (en) 2017-08-04 2022-04-26 Merck Sharp & Dohme Corp. Combinations of PD-1 antagonists and benzo [b] thiophene STING agonists for cancer treatment
US11285131B2 (en) 2017-08-04 2022-03-29 Merck Sharp & Dohme Corp. Benzo[b]thiophene STING agonists for cancer treatment
US10457681B2 (en) 2017-08-16 2019-10-29 Bristol_Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a tricyclic moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10494370B2 (en) 2017-08-16 2019-12-03 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a pyridine or pyrazine moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10472361B2 (en) 2017-08-16 2019-11-12 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a benzotriazole moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10508115B2 (en) 2017-08-16 2019-12-17 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having heteroatom-linked aromatic moieties, conjugates thereof, and methods and uses therefor
US10487084B2 (en) 2017-08-16 2019-11-26 Bristol-Myers Squibb Company Toll-like receptor 7 (TLR7) agonists having a heterobiaryl moiety, conjugates thereof, and methods and uses therefor
RU2020111019A (ru) 2017-08-18 2021-09-20 Трагара Фармасьютикалз, Инк. Полиморфная форма tg02
CN111511762B (zh) 2017-08-21 2025-05-06 天演药业公司 抗cd137分子及其用途
CN107383174B (zh) * 2017-08-21 2019-01-18 生工生物工程（上海）股份有限公司 一种能与pd-1特异性结合的肿瘤抑制肽及其用途
EP3676616A1 (en) 2017-08-28 2020-07-08 Bristol-Myers Squibb Company Tim-3 antagonists for the treatment and diagnosis of cancers
KR20200052327A (ko) 2017-09-04 2020-05-14 아게누스 인코포레이티드 혼합 계통 백혈병 (mll)-특이적 포스포펩타이드에 결합하는 t 세포 수용체 및 그것의 사용 방법
UY37866A (es) 2017-09-07 2019-03-29 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Nuevos compuestos derivados de benzoimidazol sustituidos que reducen la proteína myc (c-myc) en las células e inhiben la histona acetiltransferasa de p300/cbp.
CN118909118A (zh) 2017-09-07 2024-11-08 奥古斯塔大学研究所公司 程序性细胞死亡蛋白1抗体
MA50077A (fr) 2017-09-08 2020-07-15 Amgen Inc Inhibiteurs de kras g12c et leurs procédés d'utilisation
WO2019055579A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Tolero Pharmaceuticals, Inc. TREATMENT REGIME FOR CANCERS THAT ARE INSENSITIVE TO BCL-2 INHIBITORS USING THE MCL-1 ALVOCIDIB INHIBITOR
WO2019053617A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited CHEMICAL COMPOUNDS
SG11202001606XA (en) 2017-09-13 2020-03-30 Five Prime Therapeutics Inc Combination anti-csf1r and anti-pd-1 antibody combination therapy for pancreatic cancer
WO2019057744A1 (en) 2017-09-19 2019-03-28 Institut Curie AROMATIC HYDROCARBON RECEPTOR AGONIST FOR USE IN ASSOCIATION TREATMENT AGAINST CANCER
WO2019059411A1 (en) 2017-09-20 2019-03-28 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha DOSAGE FOR POLYTHERAPY USING PD-1 AXIS BINDING ANTAGONISTS AND GPC3 TARGETING AGENT
US20200239559A1 (en) 2017-09-29 2020-07-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Anti igf, anti pd-1, anti-cancer combination therapy
WO2019061324A1 (en) 2017-09-29 2019-04-04 Curis Inc. CRYSTALLINE FORMS OF IMMUNOMODULATORS
US11351163B2 (en) 2017-09-29 2022-06-07 Bristol-Myers Squibb Company Compositions and methods of treating cancer
US11492375B2 (en) 2017-10-03 2022-11-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic peptide immunomodulators
US20210238172A1 (en) 2017-10-05 2021-08-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides useful as protein modulators and methods of using the same
CA3077337A1 (en) 2017-10-05 2019-04-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Modulators of stimulator of interferon genes (sting)
WO2019068907A1 (en) 2017-10-06 2019-04-11 Innate Pharma RESTORATION OF T CELL ACTIVITY BY AXIS CD39 / CD73
WO2019072566A1 (en) 2017-10-10 2019-04-18 Biotest Ag COMBINATION OF ANTI-IL10 AND ANTI-PD1 ANTIBODIES FOR THE TREATMENT OF CANCER
IL273896B2 (en) 2017-10-11 2025-08-01 Aurigene Oncology Ltd Crystalline forms of 3-substituted 1,2,4-oxadiazole
CN119930795A (zh) 2017-10-12 2025-05-06 得克萨斯大学体系董事会 用于免疫疗法的t细胞受体
IL315737A (en) 2017-10-13 2024-11-01 Harpoon Therapeutics Inc B-cell maturation antigen-binding proteins
HRP20241268T1 (hr) 2017-10-13 2024-12-06 Harpoon Therapeutics, Inc. Trispecifični proteini i postupci primjene
US20200239577A1 (en) 2017-10-15 2020-07-30 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
US20210189336A1 (en) 2017-10-18 2021-06-24 Vivia Biotech, S.L. Bite-activated car-t cells
US11685782B2 (en) 2017-10-23 2023-06-27 Children's Medical Center Corporation Methods of treating cancer using LSD1 inhibitors in combination with immunotherapy
EP3700933A1 (en) 2017-10-25 2020-09-02 Novartis AG Antibodies targeting cd32b and methods of use thereof
WO2019089753A2 (en) 2017-10-31 2019-05-09 Compass Therapeutics Llc Cd137 antibodies and pd-1 antagonists and uses thereof
JP2021502961A (ja) 2017-10-31 2021-02-04 ヤンセン バイオテツク，インコーポレーテツド 高リスク多発性骨髄腫の治療方法
CN111542544A (zh) 2017-11-01 2020-08-14 百时美施贵宝公司 用于治疗癌症的免疫刺激性激动性抗体
WO2019089858A2 (en) 2017-11-01 2019-05-09 Juno Therapeutics, Inc. Methods of assessing or monitoring a response to a cell therapy
EP3703692B1 (en) 2017-11-01 2025-07-23 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted tetrahydroquinolin compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
JP7159007B2 (ja) 2017-11-01 2022-10-24 小野薬品工業株式会社 脳腫瘍の治療のための医薬
AU2018358067A1 (en) 2017-11-01 2020-05-07 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for B-cell maturation antigen
JP7447006B2 (ja) 2017-11-01 2024-03-11 ジュノー セラピューティクス インコーポレイテッド Ｂ細胞成熟抗原（ｂｃｍａ）に特異的なキメラ抗原受容体
AU2018360386B2 (en) 2017-11-03 2023-11-09 Aurigene Oncology Limited Dual inhibitors of TIM-3 and PD-1 pathways
EP3706778A1 (en) 2017-11-06 2020-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
ES2984919T3 (es) 2017-11-06 2024-10-31 Hoffmann La Roche Procedimientos diagnósticos y terapéuticos para el cáncer
CN111386128A (zh) 2017-11-06 2020-07-07 奥瑞基尼探索技术有限公司 用于免疫调节的联合疗法
KR20200085780A (ko) 2017-11-07 2020-07-15 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 암의 치료에서 car-t 또는 car-nk 세포를 사용한 lilrb4 표적화
CA3081539A1 (en) * 2017-11-08 2019-05-16 Yafei Shanghai Biolog Medicine Science & Technology Co., Ltd. Conjugates of biomolecule and use thereof
CA3079844A1 (en) 2017-11-10 2019-05-16 Armo Biosciences, Inc. Compositions and methods of use of interleukin-10 in combination with immune checkpoint pathway inhibitors
CN109467603B (zh) * 2017-11-14 2020-02-21 拜西欧斯（北京）生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其制备方法和应用
KR20200088386A (ko) 2017-11-14 2020-07-22 화이자 인코포레이티드 Ezh2 억제제 병용 요법
EP3709986B1 (en) 2017-11-14 2023-11-01 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted biaryl compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) inhibitors
CN111344287B (zh) 2017-11-14 2023-12-19 默沙东有限责任公司 作为吲哚胺2，3-双加氧酶(ido)抑制剂的新型取代的联芳基化合物
TW201922291A (zh) 2017-11-16 2019-06-16 瑞士商諾華公司 組合療法
EP3710455A1 (en) 2017-11-17 2020-09-23 Novartis AG Novel dihydroisoxazole compounds and their use for the treatment of hepatitis b
JP7194481B2 (ja) 2017-11-17 2022-12-22 メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー 免疫グロブリン様転写産物３（ｉｌｔ３）に特異的な抗体およびその使用
EP4501408A3 (en) 2017-11-17 2025-04-09 Iovance Biotherapeutics, Inc. Til expansion from fine needle aspirates and small biopsies
KR20250008153A (ko) 2017-11-24 2025-01-14 인쎄름 (엥스띠뛰 나씨오날 드 라 쌍떼 에 드 라 흐쉐르슈 메디깔) 암 치료를 위한 방법 및 조성물
EP3717021A1 (en) 2017-11-27 2020-10-07 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CN111630062A (zh) 2017-11-28 2020-09-04 中外制药株式会社 具有可调节的配体结合活性的配体结合分子
CN111836828B (zh) 2017-11-28 2024-12-20 中外制药株式会社 包括抗原结合结构域和运送部分的多肽
CN111801334B (zh) * 2017-11-29 2023-06-09 百济神州瑞士有限责任公司 使用包含btk抑制剂的组合治疗惰性或侵袭性b-细胞淋巴瘤
BR112020010579A2 (pt) 2017-11-30 2020-11-10 Novartis Ag receptor de antígeno quimérico de alvejamento de bcma e usos do mesmo
WO2019104716A1 (en) * 2017-12-01 2019-06-06 Adagene Inc. Methods for using cd137 ligand as biomarker for treatment with anti-cd137 antibody
US10946068B2 (en) 2017-12-06 2021-03-16 Pandion Operations, Inc. IL-2 muteins and uses thereof
US10174091B1 (en) 2017-12-06 2019-01-08 Pandion Therapeutics, Inc. IL-2 muteins
JP7348899B2 (ja) 2017-12-08 2023-09-21 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド 多重特異性分子及びその使用
US11946094B2 (en) 2017-12-10 2024-04-02 Augusta University Research Institute, Inc. Combination therapies and methods of use thereof
CA3084821A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for treating cancer using exosomes-associated gene editing
WO2019118937A1 (en) 2017-12-15 2019-06-20 Juno Therapeutics, Inc. Anti-cct5 binding molecules and methods of use thereof
US11793867B2 (en) 2017-12-18 2023-10-24 Biontech Us Inc. Neoantigens and uses thereof
JP7774283B2 (ja) 2017-12-19 2025-11-21 ザ ロックフェラー ユニバーシティー エフェクター機能を改良したヒトＩｇＧのＦｃ領域改変体
JP2021507906A (ja) 2017-12-20 2021-02-25 ノバルティス アーゲー 抗ウイルス剤としての融合三環式ピラゾロ−ジヒドロピラジニル−ピリドン化合物
EP3727401A4 (en) 2017-12-20 2022-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. CYCLIC DI-NUCLEOTIDE COMPOUNDS AS STING AGONISTS
EP3727463A1 (en) 2017-12-21 2020-10-28 Mersana Therapeutics, Inc. Pyrrolobenzodiazepine antibody conjugates
CN115925943A (zh) * 2017-12-27 2023-04-07 信达生物制药(苏州)有限公司 抗pd-l1抗体及其用途
CN109970856B (zh) 2017-12-27 2022-08-23 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
WO2019129137A1 (zh) 2017-12-27 2019-07-04 信达生物制药(苏州)有限公司 抗lag-3抗体及其用途
CN111788227B (zh) 2017-12-27 2025-02-25 百时美施贵宝公司 抗cd40抗体及其用途
MX2020006808A (es) 2017-12-28 2020-12-11 Massachusetts Gen Hospital Ubicar al complejo de signalosoma cbm induce a las celulas t reguladoras inflamar al microambiente tumoral.
US11865081B2 (en) 2017-12-29 2024-01-09 Virogin Biotech Canada Ltd. Oncolytic viral delivery of therapeutic polypeptides
EP3735590A1 (en) 2018-01-04 2020-11-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma resistant
US11324774B2 (en) 2018-01-05 2022-05-10 Augusta University Research Institute, Inc. Compositions of oral alkaline salts and metabolic acid inducers and uses thereof
WO2019136459A1 (en) 2018-01-08 2019-07-11 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells
US11713446B2 (en) 2018-01-08 2023-08-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for generating TIL products enriched for tumor antigen-specific T-cells
TW201930591A (zh) 2018-01-08 2019-08-01 瑞士商諾華公司 用於與嵌合抗原受體療法併用之免疫增強rna
SG11202006541UA (en) 2018-01-08 2020-08-28 Iovance Biotherapeutics Inc Processes for generating til products enriched for tumor antigen-specific t-cells
MX2020007281A (es) 2018-01-08 2021-01-29 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Composiciones y métodos que se dirigen a cánceres que expresan cd99.
EP3737692A4 (en) 2018-01-09 2021-09-29 Elstar Therapeutics, Inc. CALRETICULIN AND MODIFIED T-LYMPHOCYTES BINDING CONSTRUCTIONS FOR THE TREATMENT OF DISEASES
WO2019139888A1 (en) 2018-01-09 2019-07-18 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. Compositions and methods for targeting clec12a-expressing cancers
US11407723B2 (en) 2018-01-09 2022-08-09 Shuttle Pharmaceuticals, Inc. Selective histone deacetylase inhibitors for the treatment of human disease
KR20250078626A (ko) 2018-01-12 2025-06-02 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Tim3에 대한 항체 및 그의 용도
WO2019140150A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
TW201930344A (zh) * 2018-01-12 2019-08-01 美商安進公司 抗ｐｄ-１抗體及治療方法
US20210363242A1 (en) 2018-01-16 2021-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
CA3096287A1 (en) 2018-01-22 2019-07-25 Pascal Biosciences Inc. Cannabinoids and derivatives for promoting immunogenicity of tumor and infected cells
JP2021511344A (ja) 2018-01-22 2021-05-06 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 癌を治療する組成物および方法
US12398209B2 (en) 2018-01-22 2025-08-26 Janssen Biotech, Inc. Methods of treating cancers with antagonistic anti-PD-1 antibodies
CN112566934B (zh) 2018-01-23 2024-09-17 奈斯科尔公司 B7-h4抗体及其使用方法
KR20200112881A (ko) 2018-01-24 2020-10-05 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 플리나불린의 투여를 통해 혈소판감소증을 감소시키는 조성물 및 방법
US20200354424A1 (en) 2018-01-26 2020-11-12 Orionis Biosciences, Inc. Xcr1 binding agents and uses thereof
UA128348C2 (uk) 2018-01-26 2024-06-19 Екселіксіс, Інк. Сполуки для лікування кіназозалежних розладів
MA51679A (fr) 2018-01-26 2020-12-02 Exelixis Inc Composés destinés au traitement de troubles dépendant de la kinase
UA128476C2 (uk) 2018-01-26 2024-07-24 Екселіксіс, Інк. Сполуки для лікування кіназозалежних розладів
US20200354457A1 (en) 2018-01-31 2020-11-12 Hoffmann-La Roche Inc. Bispecific antibodies comprising an antigen-binding site binding to lag3
CN108314734B (zh) * 2018-01-31 2021-11-05 中国药科大学 抗pd-1单克隆抗体及其应用
EP3746116A1 (en) 2018-01-31 2020-12-09 Novartis AG Combination therapy using a chimeric antigen receptor
JP7383620B2 (ja) 2018-01-31 2023-11-20 セルジーン コーポレイション 養子細胞療法およびチェックポイント阻害剤を使用する併用療法
WO2019148445A1 (en) 2018-02-02 2019-08-08 Adagene Inc. Precision/context-dependent activatable antibodies, and methods of making and using the same
JP2021513361A (ja) 2018-02-05 2021-05-27 オリオニス バイオサイエンシーズ，インコーポレイテッド 線維芽細胞結合物質およびその使用
US20200352906A1 (en) 2018-02-05 2020-11-12 Shenzhen Ionova Life Science Co., Ltd. Heterobicyclic Carboxylic Acids for Treating Cancer or Inflammatory Diseases
JP2021512956A (ja) 2018-02-06 2021-05-20 ザ ジェネラル ホスピタル コーポレイション 腫瘍免疫応答のバイオマーカーとしてのリピートｒｎａ
US20200405806A1 (en) 2018-02-08 2020-12-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination of a tetanus toxoid, anti-ox40 antibody and/or anti-pd-1 antibody to treat tumors
TWI849895B (zh) * 2018-02-09 2024-07-21 日商小野藥品工業股份有限公司 雙特異性抗體
WO2019156234A1 (en) 2018-02-09 2019-08-15 Keio University Compositions and methods for the induction of cd8+ t-cells
NL2020422B1 (en) 2018-02-12 2019-08-19 Stichting Het Nederlands Kanker Inst Antoni Van Leeuwenhoek Ziekenhuis Methods for Predicting Treatment Outcome and/or for Selecting a Subject Suitable for Immune Checkpoint Therapy.
WO2019160956A1 (en) 2018-02-13 2019-08-22 Novartis Ag Chimeric antigen receptor therapy in combination with il-15r and il15
TWI707849B (zh) 2018-02-13 2020-10-21 美商基利科學股份有限公司 Pd‐1/pd‐l1抑制劑
EP3752193A4 (en) * 2018-02-13 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. METHODS OF TREATMENT OF CANCER WITH ANTI-PD-1 ANTIBODIES AND ANTI-CTLA4 ANTIBODIES
MA52789A (fr) 2018-02-13 2021-04-14 Merck Sharp & Dohme Méthodes de traitement du cancer avec des anticorps anti-pd-1
EP3752530A1 (en) 2018-02-14 2020-12-23 ABBA Therapeutics AG Anti-human pd-l2 antibodies
US20210080467A1 (en) 2018-02-21 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk1 as biomarker for predicting response to immunecheckpoint inhibitors
US12090142B2 (en) 2018-02-22 2024-09-17 Board Of Regents, The University Of Texas System Combination therapy for the treatment of cancer
BR122023024273A2 (pt) 2018-02-27 2024-02-20 Incyte Corporation Compostos imidazopirimidinas e triazolopirimidinas, seus usos, método para inibir uma atividade de um receptor de adenosina e composição farmacêutica dos mesmos
CN111801331A (zh) 2018-02-28 2020-10-20 诺华股份有限公司 吲哚-2-羰基化合物及其用于治疗乙型肝炎的用途
US20210002373A1 (en) 2018-03-01 2021-01-07 Nextcure, Inc. KLRG1 Binding Compositions and Methods of Use Thereof
AR114127A1 (es) 2018-03-02 2020-07-22 Lilly Co Eli Anticuerpos agonistas contra pd-1 y usos de estos
CA3090620A1 (en) 2018-03-06 2019-09-12 Institut Curie Inhibitor of setdb1 histone methyltransferase for use in cancer combination therapy
IL277095B2 (en) 2018-03-07 2025-10-01 Pfizer Preparations containing anti-PD-1 antibody
GB201803745D0 (en) 2018-03-08 2018-04-25 Ultrahuman Eight Ltd PD1 binding agents
GB201803746D0 (en) 2018-03-08 2018-04-25 Ultrahuman Eight Ltd PD1 binding agents
JP2021517589A (ja) 2018-03-12 2021-07-26 アンセルム（アンスティチュート・ナシオナル・ドゥ・ラ・サンテ・エ・ドゥ・ラ・ルシェルシュ・メディカル） 癌の治療のための化学免疫療法を増強するためのカロリー制限模倣物の使用
CN111867598A (zh) * 2018-03-13 2020-10-30 国立大学法人大阪大学 肿瘤免疫赋活剂
CN108434452A (zh) * 2018-03-13 2018-08-24 安徽瀚海博兴生物技术有限公司 一种将pd-1抗体和jmjd6联合用于制备抗癌药物的应用
EP3765006A4 (en) 2018-03-13 2022-02-23 Merck Sharp & Dohme Corp. ARGINASE INHIBITORS AND METHODS OF USE
US12152073B2 (en) 2018-03-14 2024-11-26 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to calreticulin and uses thereof
CN110272490B (zh) * 2018-03-14 2021-05-14 上海开拓者生物医药有限公司 靶向ctla-4抗体、其制备方法和用途
WO2019178364A2 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Elstar Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules and uses thereof
MX394121B (es) 2018-03-14 2025-03-24 Surface Oncology Inc Anticuerpos que se unen a cd39 y sus usos
WO2019183093A1 (en) * 2018-03-19 2019-09-26 Abeome Corporation High affinity neutralizing monoclonal antibodies to programmed death ligand 1 (pd-l1) and uses thereof
EP3768698B1 (en) 2018-03-19 2025-02-12 MultiVir Inc. Methods and compositions comprising tumor suppressor gene therapy and cd122/cd132 agonists for the treatment of cancer
CN116333126A (zh) * 2018-03-20 2023-06-27 上海药明生物技术有限公司 新型抗pd-1抗体
TWI841554B (zh) 2018-03-21 2024-05-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 以鉑為主之劑與抗組織因子抗體－藥物共軛物的組合治療癌症之方法
BR112020019083A2 (pt) 2018-03-21 2020-12-29 Five Prime Therapeutics, Inc. Anticorpos, ácido nucleico, composições, célula e métodos para preparar um anticorpo, para tratar câncer, para tratar uma doença infecciosa, para tratar uma inflamação, para a identificação de um anticorpo, para melhorar a eficácia antitumoral de um anticorpo, para melhorar a farmacocinética de um anticorpo, para selecionar um anticorpo, para melhorar a eficácia de anticorpos, para isolar anticorpos, para detectar vista em uma amostra e para tratar câncer
CN120463807A (zh) 2018-03-22 2025-08-12 表面肿瘤学有限责任公司 抗il-27抗体及其用途
PE20210665A1 (es) 2018-03-23 2021-03-31 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpos contra mica y/o micb y sus usos
AU2019246043B2 (en) 2018-03-25 2024-07-04 Snipr Biome Aps. Treating and preventing microbial infections
US10760075B2 (en) 2018-04-30 2020-09-01 Snipr Biome Aps Treating and preventing microbial infections
SG11202009498RA (en) 2018-03-27 2020-10-29 Univ Texas Compounds with anti-tumor activity against cancer cells bearing her2 exon 19 mutations
MA52667B1 (fr) 2018-03-29 2024-07-31 Iovance Biotherapeutics, Inc. Procédés de production de lymphocytes infiltrant les tumeurs et leurs utilisations en immunothérapie
WO2019185029A1 (en) * 2018-03-29 2019-10-03 I-Mab Anti-pd-l1 antibodies and uses thereof
WO2019185792A1 (en) 2018-03-29 2019-10-03 Philogen S.P.A Cancer treatment using immunoconjugates and immune check-point inhibitors
EP3774911A1 (en) 2018-03-30 2021-02-17 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
CR20200520A (es) 2018-03-30 2021-03-09 Incyte Corp Compuestos heterocíclicos como inmunomoduladores
CN108588030B (zh) * 2018-03-30 2020-07-14 四川迈克生物新材料技术有限公司 抗人IgM单克隆抗体、其杂交瘤细胞株及应用
US11702430B2 (en) 2018-04-03 2023-07-18 Merck Sharp & Dohme Llc Aza-benzothiophene compounds as STING agonists
US10793557B2 (en) 2018-04-03 2020-10-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Sting agonist compounds
JP7680208B2 (ja) 2018-04-04 2025-05-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｃｄ２７抗体およびその使用
WO2019193541A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Bicyclic aromatic ring derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
CA3096222A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods comprising anti-nrp2 antibodies
WO2019193540A1 (en) 2018-04-06 2019-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heteroaryl derivatives of formula (i) as atf4 inhibitors
US20210147570A1 (en) 2018-04-12 2021-05-20 Bristol-Myers Squibb Company Anticancer combination therapy with cd73 antagonist antibody and pd-1/pd-l1 axis antagonist antibody
US20210147547A1 (en) 2018-04-13 2021-05-20 Novartis Ag Dosage Regimens For Anti-Pd-L1 Antibodies And Uses Thereof
JP2021520850A (ja) * 2018-04-15 2021-08-26 サルブリス （チョンドゥ） バイオテック カンパニー リミテッド Ｐｄ−１結合抗体及びその使用
CN117568287A (zh) * 2018-04-15 2024-02-20 深圳市亦诺微医药科技有限公司 结合pd-1的抗体及其用途
CN111989095A (zh) 2018-04-16 2020-11-24 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗肿瘤疗法副作用的方法
IL277963B2 (en) 2018-04-17 2024-09-01 Tempest Therapeutics Inc Bicyclic carboxamides and methods of use thereof
CA3097625A1 (en) 2018-04-18 2019-10-24 Xencor, Inc. Il-15/il-15ra heterodimeric fc fusion proteins and uses thereof
SG11202010163QA (en) 2018-04-18 2020-11-27 Xencor Inc Pd-1 targeted heterodimeric fusion proteins containing il-15/il-15ra fc-fusion proteins and pd-1 antigen binding domains and uses thereof
WO2019204743A1 (en) 2018-04-19 2019-10-24 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
KR102591947B1 (ko) 2018-04-19 2023-10-25 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 Pd-1/pd-l1 억제제
EP3781687A4 (en) 2018-04-20 2022-02-09 Merck Sharp & Dohme Corp. NEW RIG-I SUBSTITUTED AGONISTS: COMPOSITIONS AND METHODS THEREOF
WO2019209811A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Bristol-Myers Squibb Company Macrocyclic toll-like receptor 7 (tlr7) agonists
MA52363A (fr) 2018-04-26 2021-03-03 Agenus Inc Compositions peptidiques de liaison à une protéine de choc thermique (hsp) et leurs méthodes d'utilisation
WO2019207030A1 (en) 2018-04-26 2019-10-31 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for predicting a response with an immune checkpoint inhibitor in a patient suffering from a lung cancer
EP3784351A1 (en) 2018-04-27 2021-03-03 Novartis AG Car t cell therapies with enhanced efficacy
JP6630026B1 (ja) * 2018-04-27 2020-01-15 隆代 大田 免疫チェックポイント阻害剤によるがん治療の効果を評価するためのバイオマーカー
US20210130779A1 (en) 2018-04-27 2021-05-06 Iovance Biotherapeutics, Inc. Closed process for expansion and gene editing of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
US12048745B2 (en) 2018-05-01 2024-07-30 Augusta University Research Institute, Inc. Methods for detecting and reversing immune therapy resistance
US20210396739A1 (en) 2018-05-01 2021-12-23 Novartis Ag Biomarkers for evaluating car-t cells to predict clinical outcome
MX2020011588A (es) 2018-05-03 2020-12-07 Shanghai Epimab Biotherapeutics Co Ltd Anticuerpos de alta afinidad a pd-1 y lag-3 y proteinas de union bispecificas preparadas a partir de las mismas.
AU2019264232A1 (en) 2018-05-04 2020-11-12 Tollys TLR3 ligands that activate both epithelial and myeloid cells
CR20200590A (es) 2018-05-04 2021-04-26 Incyte Corp Formas sólidas de un inhibidor de fgfr y procesos para prepararlas
ES2995514T3 (en) 2018-05-04 2025-02-10 Amgen Inc Kras g12c inhibitors and methods of using the same
CN112512576A (zh) 2018-05-04 2021-03-16 默克专利有限公司 PD-1/PD-L1、TGFβ和DNA-PK联合抑制用于治疗癌症
WO2019213516A1 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
MA52493A (fr) 2018-05-04 2021-03-10 Incyte Corp Sels d'un inhibiteur de fgfr
WO2019217455A1 (en) 2018-05-07 2019-11-14 Genmab A/S Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
WO2019217457A1 (en) * 2018-05-07 2019-11-14 Genmab A/S Methods of treating cancer with a combination of an anti-pd-1 antibody and an anti-tissue factor antibody-drug conjugate
WO2019217753A1 (en) 2018-05-10 2019-11-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
EP3790886B1 (en) 2018-05-10 2024-06-26 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors for the treatment of cancer
WO2019217821A1 (en) 2018-05-11 2019-11-14 Incyte Corporation Tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridine derivatives as pd-l1 immunomodulators
EP3793565B1 (en) 2018-05-14 2022-01-05 Gilead Sciences, Inc. Mcl-1 inhibitors
EP3793607A1 (en) 2018-05-15 2021-03-24 MedImmune Limited Treatment of cancer
CN118638832A (zh) 2018-05-15 2024-09-13 杜克大学 用于对阿克曼菌进行基因操纵的系统和方法
GB201807924D0 (en) 2018-05-16 2018-06-27 Ctxt Pty Ltd Compounds
CN112236455B (zh) * 2018-05-17 2023-05-16 南京维立志博生物科技有限公司 结合pd-1的抗体及其用途
WO2019222677A1 (en) 2018-05-18 2019-11-21 Incyte Corporation Fused pyrimidine derivatives as a2a / a2b inhibitors
EP3569618A1 (en) 2018-05-19 2019-11-20 Boehringer Ingelheim International GmbH Antagonizing cd73 antibody
EA202092830A1 (ru) 2018-05-23 2021-04-08 Селджин Корпорейшн Антипролиферативные соединения и биспецифические антитела к bcma и cd3 для комбинированного применения
BR112020023756A2 (pt) 2018-05-23 2021-02-09 Celgene Corporation tratamento de mieloma múltiplo e uso de biomarcadores para 4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-il)oxi)metil)benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitrila
CN112188902A (zh) 2018-05-29 2021-01-05 百时美施贵宝公司 用于前药和缀合物的经修饰的自消灭部分以及使用和制造方法
AR126019A1 (es) 2018-05-30 2023-09-06 Novartis Ag Anticuerpos frente a entpd2, terapias de combinación y métodos de uso de los anticuerpos y las terapias de combinación
US20210214459A1 (en) 2018-05-31 2021-07-15 Novartis Ag Antibody molecules to cd73 and uses thereof
US11932681B2 (en) 2018-05-31 2024-03-19 Novartis Ag Hepatitis B antibodies
EP3810109B1 (en) 2018-05-31 2024-08-07 Peloton Therapeutics, Inc. Compounds and compositions for inhibiting cd73
EP3810116B1 (en) 2018-05-31 2023-11-15 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted [1.1.1] bicyclo compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
EP3801617A1 (en) 2018-06-01 2021-04-14 Novartis Ag Dosing of a bispecific antibody that bind cd123 and cd3
MX2020012940A (es) 2018-06-01 2021-03-25 Eisai R&D Man Co Ltd Metodos de uso de moduladores de empalme.
KR20210056288A (ko) 2018-06-01 2021-05-18 타유 후아시아 바이오테크 메디컬 그룹 컴퍼니 리미티드 질환 또는 병태를 치료하기 위한 조성물 및 그의 용도
WO2019227490A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Compositions and methods for imaging
WO2019232523A1 (en) 2018-06-01 2019-12-05 The Board Of Trustees Of The Leland Stanford Junior University Il-13/il-4 superkines: immune cell targeting constructs and methods of use thereof
ES2938987T3 (es) 2018-06-01 2023-04-18 Amgen Inc Inhibidores de KRAS G12c y métodos de uso de los mismos
UY38251A (es) 2018-06-01 2019-12-31 Novartis Ag Moléculas de unión contra bcma y usos de las mismas
EP3802599B1 (en) 2018-06-03 2023-12-20 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
US20190375749A1 (en) 2018-06-11 2019-12-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
US20210230289A1 (en) 2018-06-12 2021-07-29 The Regents Of The University Of California Single-chain bispecific chimeric antigen receptors for the treatment of cancer
ES3060664T3 (en) 2018-06-12 2026-03-27 Amgen Inc Kras g12c inhibitors encompassing a piperazine ring and use thereof in the treatment of cancer
CA3100724A1 (en) 2018-06-13 2019-12-19 Novartis Ag B-cell maturation antigen protein (bcma) chimeric antigen receptors and uses thereof
US20210238312A1 (en) 2018-06-13 2021-08-05 The Children's Medical Center Corporation Methods and compositions relating to high-throughput models for antibody discovery and/or optimization
CN112638375A (zh) 2018-06-15 2021-04-09 旗舰创业创新五公司 通过后细胞信号传导因子的调节来增加免疫活性
MX2020012107A (es) 2018-06-18 2021-01-29 Innate Pharma Composiciones y procedimientos para el tratamiento del cancer.
BR112020025764A2 (pt) 2018-06-19 2021-05-11 Biontech Us Inc. neoantígenos e usos dos mesmos
CN112533629A (zh) 2018-06-19 2021-03-19 阿尔莫生物科技股份有限公司 结合使用il-10药剂与嵌合抗原受体细胞疗法的组合物和方法
PL3811931T3 (pl) 2018-06-20 2024-11-18 Fujifilm Corporation Skojarzony środek leczniczy zawierający kompozycję liposomową z kapsułkowanym lekiem i inhibitor punktu kontroli immunologicznej
ES2984147T3 (es) 2018-06-20 2024-10-29 Fujifilm Corp Medicamento combinado que comprende una composición liposómica de gemcitabina encapsulada y bloqueo de punto de control inmunitario
CN120714024A (zh) 2018-06-20 2025-09-30 因赛特公司 抗pd-1抗体及其用途
EP3810615B1 (en) 2018-06-20 2026-01-28 Merck Sharp & Dohme LLC Arginase inhibitors and methods of use
TW202504917A (zh) 2018-06-21 2025-02-01 美商再生元醫藥公司 用雙特異性抗CD3xMUC16抗體及抗PD-1抗體治療癌症之方法
CN112585166A (zh) 2018-06-23 2021-03-30 豪夫迈·罗氏有限公司 用pd-1轴结合拮抗剂、铂剂和拓扑异构酶ii抑制剂治疗肺癌的方法
WO2020005068A2 (en) 2018-06-29 2020-01-02 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Gene signatures and method for predicting response to pd-1 antagonists and ctla-4 antagonists, and combination thereof
EP3818083A2 (en) 2018-07-03 2021-05-12 Elstar Therapeutics, Inc. Anti-tcr antibody molecules and uses thereof
GEP20237548B (en) 2018-07-05 2023-10-10 Incyte Corp Fused pyrazine derivatives as a2a /a2b inhibitors
WO2020014285A2 (en) * 2018-07-09 2020-01-16 Intrexon Corporation Fusion constructs and methods of using thereof
WO2020012339A1 (en) 2018-07-09 2020-01-16 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
TW202428604A (zh) 2018-07-09 2024-07-16 美商戊瑞治療有限公司 結合至ilt4的抗體
DK3820573T3 (da) 2018-07-10 2023-10-23 Novartis Ag 3-(5-hydroxy-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidin-2,6-dion-derivativer og anvendelse deraf ved behandling af ikaros family zinc finger 2 (ikzf2)-afhængige sygdomme
AR116109A1 (es) 2018-07-10 2021-03-31 Novartis Ag Derivados de 3-(5-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y usos de los mismos
BR112021000303A2 (pt) 2018-07-11 2021-04-13 Five Prime Therapeutics, Inc. Anticorpos que se ligam a vista em ph ácido
CN112703198B (zh) 2018-07-11 2025-05-30 布里格姆妇女医院 用于跨血脑屏障递送试剂的方法和组合物
WO2020014543A2 (en) 2018-07-11 2020-01-16 Actym Therapeutics, Inc. Engineered immunostimulatory bacterial strains and uses thereof
GB201811410D0 (en) 2018-07-12 2018-08-29 F Star Beta Ltd OX40 Binding molecules
BR112021000282A2 (pt) 2018-07-12 2021-04-06 F-Star Beta Limited Moléculas de anticorpo que se ligam a cd137 e ox40
EP3820572B1 (en) 2018-07-13 2023-08-16 Gilead Sciences, Inc. Pd-1/pd-l1 inhibitors
WO2020014583A1 (en) 2018-07-13 2020-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Ox-40 agonist, pd-1 pathway inhibitor and ctla-4 inhibitor combination for use in a mehtod of treating a cancer or a solid tumor
BR112021000673A2 (pt) 2018-07-18 2021-04-20 Genentech, Inc. métodos para tratar um indivíduo com câncer de pulmão, kits, anticorpo anti-pd-l1 e composições
CN113861295B (zh) * 2018-07-20 2024-05-24 厦门大学 抗pd-1抗体及其用途
WO2020023361A1 (en) 2018-07-23 2020-01-30 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Inc. Enhancing anti-tumor response in melanoma cells with defective sting signaling
US20210301020A1 (en) 2018-07-24 2021-09-30 Amgen Inc. Combination of lilrb1/2 pathway inhibitors and pd-1 pathway inhibitors
US12459980B2 (en) 2018-07-25 2025-11-04 AskGene Pharma, Inc. IL-21 prodrugs and methods of use thereof
MX2021000726A (es) 2018-07-26 2021-03-25 Bristol Myers Squibb Co Terapia combinada de gen de activacion de linfocitos 3(lag-3) para el tratamiento del cancer.
WO2020021061A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Pieris Pharmaceuticals Gmbh Humanized anti-pd-1 antibodies and uses thereof
CA3106563A1 (en) 2018-07-26 2020-01-30 Atyr Pharma, Inc. Compositions and methods for treating nrp2-associated diseases
US11554120B2 (en) 2018-08-03 2023-01-17 Bristol-Myers Squibb Company 1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidine compounds as toll-like receptor 7 (TLR7) agonists and methods and uses therefor
WO2020030634A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers
WO2020030571A1 (en) 2018-08-06 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combinations of a pd-1 antibody and a tlr4 modulator and uses thereof
WO2020031107A1 (en) 2018-08-08 2020-02-13 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Chemical compounds
EP3833762A4 (en) 2018-08-09 2022-09-28 Verseau Therapeutics, Inc. Oligonucleotide compositions for targeting ccr2 and csf1r and uses thereof
CN113307872B (zh) * 2018-08-11 2022-12-06 广东天科雅生物医药科技有限公司 一种工程化核酸、t细胞及其应用和产生方法
KR102666754B1 (ko) * 2018-08-21 2024-05-17 에이비엘바이오 주식회사 항-pd-l1/항-lag3 이중 특이 항체 및 이의 용도
CN112955221A (zh) 2018-08-27 2021-06-11 皮里斯制药有限公司 包含cd137/her2双特异性试剂和pd-1轴抑制剂的组合疗法及其用途
EP3844304B1 (en) * 2018-08-28 2024-10-02 10X Genomics, Inc. Methods for generating spatially barcoded arrays
WO2020044206A1 (en) 2018-08-29 2020-03-05 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Heterocyclic amides as kinase inhibitors for use in the treatment cancer
WO2020047345A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies in combination with immune checkpoint modulators
WO2020044252A1 (en) 2018-08-31 2020-03-05 Novartis Ag Dosage regimes for anti-m-csf antibodies and uses thereof
TW202031273A (zh) 2018-08-31 2020-09-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 抗ｐｄ－１抗體難治療性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患的治療
WO2020051099A1 (en) 2018-09-03 2020-03-12 Genentech, Inc. Carboxamide and sulfonamide derivatives useful as tead modulators
WO2020048942A1 (en) 2018-09-04 2020-03-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cytotoxic t lymphocyte-dependent immune responses
US11359024B2 (en) 2018-09-07 2022-06-14 Pfizer Inc. Anti-AVB8 antibodies and compositions and uses thereof
WO2020049534A1 (en) 2018-09-07 2020-03-12 Novartis Ag Sting agonist and combination therapy thereof for the treatment of cancer
WO2020053742A2 (en) 2018-09-10 2020-03-19 Novartis Ag Anti-hla-hbv peptide antibodies
SG11202102343QA (en) 2018-09-11 2021-04-29 Curis Inc Combination therapy with a phosphoinositide 3-kinase inhibitor with a zinc binding moiety
AU2019339777B2 (en) 2018-09-12 2022-09-01 Novartis Ag Antiviral pyridopyrazinedione compounds
AU2019337547A1 (en) 2018-09-13 2021-03-18 Merck Sharp & Dohme Llc Combination of PD-1 antagonist and LAG3 antagonist for treating non-microsatellite instablity-high/proficient mismatch repair colorectal cancer
EP3853251A1 (en) 2018-09-19 2021-07-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of cancers resistant to immune checkpoint therapy
AU2019345151B2 (en) 2018-09-19 2025-04-17 Alpine Immune Sciences, Inc. Methods and uses of variant CD80 fusion proteins and related constructs
JP2022501332A (ja) 2018-09-19 2022-01-06 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法および診断方法
CA3112599A1 (en) 2018-09-20 2020-03-26 Iovance Biotherapeutics, Inc. Expansion of tils from cryopreserved tumor samples
KR102739487B1 (ko) 2018-09-21 2024-12-10 제넨테크, 인크. 3중-음성 유방암에 대한 진단 방법
WO2020061482A1 (en) 2018-09-21 2020-03-26 Harpoon Therapeutics, Inc. Egfr binding proteins and methods of use
SG11202103022WA (en) 2018-09-25 2021-04-29 Harpoon Therapeutics Inc Dll3 binding proteins and methods of use
JP7465272B2 (ja) 2018-09-27 2024-04-10 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｃｓｆ１ｒ／ｃｃｒ２多特異性抗体
WO2020069409A1 (en) 2018-09-28 2020-04-02 Novartis Ag Cd19 chimeric antigen receptor (car) and cd22 car combination therapies
EP3856763A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Massachusetts Institute of Technology Collagen-localized immunomodulatory molecules and methods thereof
EP3856779A1 (en) 2018-09-28 2021-08-04 Novartis AG Cd22 chimeric antigen receptor (car) therapies
JP2022502385A (ja) 2018-09-29 2022-01-11 ノバルティス アーゲー Ｓｈｐ２の活性を阻害するための化合物の製造方法
WO2020071349A1 (ja) 2018-10-01 2020-04-09 富士フイルム株式会社 薬物を内包するリポソーム組成物およびプラチナ製剤を含む組合せ医薬
US20220040183A1 (en) 2018-10-01 2022-02-10 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of inhibitors of stress granule formation for targeting the regulation of immune responses
EP3861016A2 (en) 2018-10-03 2021-08-11 Xencor, Inc. Il-12 heterodimeric fc-fusion proteins
WO2020076799A1 (en) 2018-10-09 2020-04-16 Bristol-Myers Squibb Company Anti-mertk antibodies for treating cancer
US11066404B2 (en) 2018-10-11 2021-07-20 Incyte Corporation Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidinone compounds as CDK2 inhibitors
TWI855000B (zh) 2018-10-11 2024-09-11 日商小野藥品工業股份有限公司 Ｓｔｉｎｇ促效化合物
AU2019359475A1 (en) 2018-10-12 2021-05-20 Xencor, Inc. PD-1 targeted IL-15/IL-15Ralpha Fc fusion proteins and uses in combination therapies thereof
KR102262012B1 (ko) 2018-10-15 2021-06-09 연세대학교 산학협력단 생산성이 향상된 항체 및 이의 제조방법
US20210348238A1 (en) 2018-10-16 2021-11-11 Novartis Ag Tumor mutation burden alone or in combination with immune markers as biomarkers for predicting response to targeted therapy
WO2020079692A1 (en) 2018-10-17 2020-04-23 Biolinerx Ltd. Treatment of metastatic pancreatic adenocarcinoma
US12152019B2 (en) 2018-10-17 2024-11-26 Merck Sharp & Dohme Llc Arylalkyl pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
MX2021004348A (es) 2018-10-18 2021-05-28 Genentech Inc Procedimientos de diagnóstico y terapéuticos para el cáncer de riñón sarcomatoide.
US20210340240A1 (en) 2018-10-18 2021-11-04 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Combination of a big-h3 antagonist and an immune checkpoint inhibitor for the treatment of solid tumor
KR102885113B1 (ko) 2018-10-18 2025-11-13 머크 샤프 앤드 돔 엘엘씨 항-rsv 항체의 제제 및 그의 사용 방법
JP2022512750A (ja) 2018-10-19 2022-02-07 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 黒色腫に対する併用療法
JP2022513374A (ja) 2018-10-22 2022-02-07 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 投薬
JP2022505647A (ja) 2018-10-23 2022-01-14 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 腫瘍の処置方法
US11236085B2 (en) 2018-10-24 2022-02-01 Gilead Sciences, Inc. PD-1/PD-L1 inhibitors
US11564995B2 (en) 2018-10-29 2023-01-31 Wisconsin Alumni Research Foundation Peptide-nanoparticle conjugates
US20210393799A1 (en) 2018-10-29 2021-12-23 Wisconsin Alumni Research Foundation Dendritic polymers complexed with immune checkpoint inhibitors for enhanced cancer immunotherapy
AU2019369340A1 (en) 2018-10-29 2021-05-20 Mersana Therapeutics, Inc. Cysteine engineered antibody-drug conjugates with peptide-containing linkers
TWI844571B (zh) 2018-10-30 2024-06-11 丹麥商珍美寶股份有限公司 使用抗血管內皮生長因子（ｖｅｇｆ）抗體與抗組織因子（ｔｆ）抗體－藥物共軛體之組合以治療癌症之方法
CN120842406A (zh) 2018-10-31 2025-10-28 默沙东有限责任公司 抗人pd-1抗体晶体及其使用方法
EP3873532A1 (en) 2018-10-31 2021-09-08 Novartis AG Dc-sign antibody drug conjugates
US12264189B2 (en) 2018-10-31 2025-04-01 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
WO2020092736A1 (en) 2018-10-31 2020-05-07 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods and materials for treating cancer
MA54079A (fr) 2018-11-01 2021-09-08 Juno Therapeutics Inc Récepteurs antigéniques chimériques spécifiques du gprc5d (élément d du groupe 5 de classe c des récepteurs couplés à la protéine g)
WO2020092183A1 (en) 2018-11-01 2020-05-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted pyrazole compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
KR20210113169A (ko) 2018-11-01 2021-09-15 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Β세포 성숙 항원에 특이적인 키메라 항원 수용체를 이용한 치료 방법
TW202039830A (zh) 2018-11-05 2020-11-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 用於製造腫瘤浸潤性淋巴細胞之方法及其在免疫療法中之用途
TW202039831A (zh) 2018-11-05 2020-11-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 對抗ｐｄ－１抗體呈現難治性之非小細胞肺癌（ｎｓｃｌｃ）病患之治療
US20230039976A1 (en) 2018-11-05 2023-02-09 Iovance Biotherapeutics, Inc. Selection of improved tumor reactive t-cells
EP3877366B1 (en) 2018-11-06 2026-01-28 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted tricyclic compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase inhibitors
CN113316458B (zh) 2018-11-07 2024-08-02 默沙东有限责任公司 抗lag3抗体和抗pd-1抗体的共制剂
WO2020097409A2 (en) 2018-11-08 2020-05-14 Modernatx, Inc. Use of mrna encoding ox40l to treat cancer in human patients
US12410225B2 (en) 2018-11-08 2025-09-09 Orionis Biosciences, Inc Modulation of dendritic cell lineages
WO2020097495A1 (en) 2018-11-09 2020-05-14 Pierian Biosciences, LLC Methods and compositions for determining the composition of a tumor microenvironment
BR112021007448A2 (pt) 2018-11-14 2021-10-26 Bayer Aktiengesellschaft Combinação farmacêutica de anticorpos anti-ceacam6 e anti-pd-1 ou anti-pd-l1 para o tratamento de câncer
TW202028222A (zh) 2018-11-14 2020-08-01 美商Ionis製藥公司 Foxp3表現之調節劑
HUE067601T2 (hu) 2018-11-14 2024-10-28 Regeneron Pharma PD-1 inhibitorok intraléziós beadása a bõrrák kezelésére
EP3880231A1 (en) 2018-11-16 2021-09-22 NeoImmuneTech, Inc. Method of treating a tumor with a combination of il-7 protein and an immune checkpoint inhibitor
JP7516029B2 (ja) 2018-11-16 2024-07-16 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の重要な中間体の改良合成法
US11274150B2 (en) 2018-11-16 2022-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Anti-human natural killer cell inhibitory receptor group 2A protein (NKG2A) antibodies
KR20210104713A (ko) 2018-11-16 2021-08-25 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂ 세포 악성 종양 치료를 위한 조작된 ｔ 세포 투약 방법
EP3880202A2 (en) 2018-11-16 2021-09-22 ArQule, Inc. Pharmaceutical combination for treatment of cancer
EP3883955A1 (en) 2018-11-19 2021-09-29 Board of Regents, The University of Texas System A modular, polycistronic vector for car and tcr transduction
JP7377679B2 (ja) 2018-11-19 2023-11-10 アムジエン・インコーポレーテツド がん治療のためのｋｒａｓｇ１２ｃ阻害剤及び１種以上の薬学的に活性な追加の薬剤を含む併用療法
US11053226B2 (en) 2018-11-19 2021-07-06 Amgen Inc. KRAS G12C inhibitors and methods of using the same
KR20210093964A (ko) 2018-11-20 2021-07-28 머크 샤프 앤드 돔 코포레이션 치환된 아미노 트리아졸로피리미딘 및 아미노 트리아졸로피라진 아데노신 수용체 길항제, 제약 조성물 및 그의 용도
WO2020104479A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers and resistant cancers with anti transferrin receptor 1 antibodies
US11279698B2 (en) 2018-11-20 2022-03-22 Cornell University Macrocyclic complexes of alpha-emitting radionuclides and their use in targeted radiotherapy of cancer
WO2020106560A1 (en) 2018-11-20 2020-05-28 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted amino triazolopyrimidine and amino triazolopyrazine adenosine receptor antagonists, pharmaceutical compositions and their use
US20230183379A1 (en) 2018-11-20 2023-06-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Bispecific antibody targeting transferrin receptor 1 and soluble antigen
WO2020106983A1 (en) 2018-11-21 2020-05-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods and compositions for treating cancer
CN113453678A (zh) 2018-11-26 2021-09-28 德彪药业国际股份公司 Hiv感染的联合治疗
JP7491220B2 (ja) 2018-11-27 2024-05-28 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬およびｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法との併用によるがん治療
WO2020113029A2 (en) 2018-11-28 2020-06-04 Board Of Regents, The University Of Texas System Multiplex genome editing of immune cells to enhance functionality and resistance to suppressive environment
EP3886845B1 (en) 2018-11-28 2024-09-04 Merck Sharp & Dohme LLC Novel substituted piperazine amide compounds as indoleamine 2, 3-dioxygenase (ido) inhibitors
EP3887397A1 (en) 2018-11-28 2021-10-06 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies comprising modified heavy constant regions
US20220018828A1 (en) 2018-11-28 2022-01-20 Inserm (Institut National De La Santé Et La Recherche Médicale Methods and kit for assaying lytic potential of immune effector cells
MX2021006393A (es) 2018-11-29 2021-10-13 Univ Texas Metodos para expansion ex vivo de celulas exterminadoras naturales y uso de las mismas.
ES2943474T3 (es) 2018-11-30 2023-06-13 Bristol Myers Squibb Co Anticuerpo que comprende una extensión carboxiterminal de una cadena ligera que contiene glutamina, conjugados del mismo, y métodos y usos
EP3887548A1 (en) 2018-11-30 2021-10-06 GBG Forschungs GmbH Method for predicting the response to cancer immunotherapy in cancer patients
AR117206A1 (es) 2018-11-30 2021-07-21 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Derivados de octahidropirrolo[2,1-b][1,3]tiazepin-7-carboxamido útiles en la terapia para el vih y para el tratamiento del cáncer
PL3886875T3 (pl) 2018-11-30 2024-09-09 Juno Therapeutics, Inc. Metody leczenia z wykorzystaniem adoptywnej terapii komórkowej
TW202039496A (zh) 2018-11-30 2020-11-01 美商默沙東藥廠 做為腺苷受體拮抗劑之9-經取代胺基三唑喹唑啉衍生物、醫藥組合物及其用途
IL283522B2 (en) 2018-12-03 2025-03-01 Agensys Inc Pharmaceutical compositions containing anti-191P4D12 antibody drug conjugates and methods of using them
US11034710B2 (en) 2018-12-04 2021-06-15 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. CDK9 inhibitors and polymorphs thereof for use as agents for treatment of cancer
WO2020117952A2 (en) 2018-12-05 2020-06-11 Genentech, Inc. Diagnostic methods and compositions for cancer immunotherapy
WO2020115261A1 (en) 2018-12-07 2020-06-11 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US20220018835A1 (en) 2018-12-07 2022-01-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of cd26 and cd39 as new phenotypic markers for assessing maturation of foxp3+ t cells and uses thereof for diagnostic purposes
SG11202104331YA (en) 2018-12-11 2021-05-28 Theravance Biopharma R&D Ip Llc Naphthyridine and quinoline derivatives useful as alk5 inhibitors
KR20210102334A (ko) 2018-12-12 2021-08-19 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 트랜스글루타미나제 접합을 위해 변형된 항체, 그의 접합체, 및 방법 및 용도
WO2020120592A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating melanoma
BR112021011393A2 (pt) 2018-12-13 2021-08-31 Surface Oncology, Inc. Anticorpos anti-il-27 e usos dos mesmos
EP3897624A1 (en) 2018-12-17 2021-10-27 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Use of sulconazole as a furin inhibitor
GB201820547D0 (en) 2018-12-17 2019-01-30 Oxford Univ Innovation Modified antibodies
WO2020131885A1 (en) * 2018-12-17 2020-06-25 Eamonn Hobbs In situ therapeutic cancer vaccine creation system and method
US12240867B2 (en) 2018-12-18 2025-03-04 Merck Sharp & Dohme Llc Arginase inhibitors and methods of use
JP7521163B2 (ja) 2018-12-19 2024-07-24 ドイチェス クレープスフォルシュングスツェントルム シュティフトゥング デス エッフェントリッヒェン レヒツ 抗ｃｅａｃａｍ６及びｔｉｍ３抗体の医薬組み合わせ
WO2020127411A1 (en) 2018-12-19 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cancers by immuno-modulation using antibodies against cathespin-d
WO2020132651A1 (en) 2018-12-20 2020-06-25 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
KR20210106437A (ko) 2018-12-20 2021-08-30 노파르티스 아게 3-(1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 유도체를 포함하는 투약 요법 및 약학적 조합물
TWI844602B (zh) 2018-12-20 2024-06-11 美商安進公司 Kif18a抑制劑
JP7676308B2 (ja) 2018-12-20 2025-05-14 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｉｆ１８ａ阻害剤として有用なヘテロアリールアミド
EP3898616B1 (en) 2018-12-20 2024-10-02 Amgen Inc. Heteroaryl amides useful as kif18a inhibitors
CN113438961A (zh) 2018-12-20 2021-09-24 Xencor股份有限公司 含有IL-15/IL-15Rα和NKG2D抗原结合结构域的靶向异二聚体Fc融合蛋白
NL2024544B1 (en) 2018-12-21 2021-03-15 Aim Immunotech Inc Compositions And Methods For Cancer Therapy
CN113614109A (zh) 2018-12-21 2021-11-05 Ose免疫疗法公司 双功能抗pd-1/il-7分子
WO2020127885A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Compositions for treating cancers and resistant cancers
AU2019409805A1 (en) 2018-12-21 2021-07-22 Ose Immunotherapeutics Bifunctional anti-PD-1/SIRPA molecule
CN111349162A (zh) * 2018-12-21 2020-06-30 神州细胞工程有限公司 人源化抗pd-1抗体及其用途
WO2020127965A1 (en) 2018-12-21 2020-06-25 Onxeo New conjugated nucleic acid molecules and their uses
JP7607564B2 (ja) 2018-12-21 2024-12-27 ノバルティス アーゲー Ｐｍｅｌ１７に対する抗体及びその結合体
EP3902829A2 (en) 2018-12-26 2021-11-03 Innate Pharma Leucocyte immunoglobulin-like receptor 2 neutralizing antibodies
BR112021012536A2 (pt) 2018-12-26 2021-09-14 City Of Hope Proteínas de ligação anti-ctla4 mascaradas ativáveis
SG11202106765XA (en) * 2018-12-27 2021-07-29 Gigagen Inc Anti-pd-1 binding proteins and methods of use thereof
CA3124690A1 (en) 2018-12-27 2020-07-02 Amgen Inc. Lyophilized virus formulations
EP3906415B1 (en) 2019-01-03 2026-04-15 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for enhancing cd8+ t cell-dependent immune responses in subjects suffering from cancer
RS67646B1 (sr) 2019-01-09 2026-02-27 Celgene Corp Čvrsti oblici koji obuhvataju (s)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioksopiperidin-3-il)-1-oksoizoindolin-4-il)oksi)metil) benzil)piperazin-1-il)-3-fluorobenzonitril i soli istog, kao i kompozicije koje obuhvataju i metode korišćenja istih
AU2020206692B2 (en) 2019-01-09 2025-03-27 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl) benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
WO2020146440A1 (en) 2019-01-09 2020-07-16 Celgene Corporation Antiproliferative compounds and second active agents for use in treating multiple myeloma
CN111423510B (zh) 2019-01-10 2024-02-06 迈威(上海)生物科技股份有限公司 重组抗人pd-1抗体及其应用
TW202515617A (zh) 2019-01-14 2025-04-16 美商建南德克公司 用於癌症療法之rna分子
EP3911670B1 (en) 2019-01-15 2024-12-25 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Mutated interleukin-34 (il-34) polypeptides and uses thereof in therapy
JP7636330B2 (ja) 2019-01-17 2025-02-26 ジョージア テック リサーチ コーポレイション 酸化コレステロールを含有する薬物送達システム
SG11202107317WA (en) 2019-01-18 2021-08-30 Dracen Pharmaceuticals Inc Combinaton therapy with a don prodrug and an immune checkpoint inhibitor
EP3914355A1 (en) 2019-01-21 2021-12-01 Sanofi Therapeutic rna and anti-pd1 antibodies for advanced stage solid tumor cancers
WO2020154032A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Massachusetts Institute Of Technology Combination immunotherapy dosing regimen for immune checkpoint blockade
WO2020151572A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Tayu Huaxia Biotech Medical Group Co., Ltd. Anti-pd-l1 diabodies and the use thereof
TWI894135B (zh) 2019-01-25 2025-08-21 德商百靈佳殷格翰國際股份有限公司 編碼ccl21之重組棒狀病毒
CA3123303A1 (en) 2019-01-29 2020-08-06 Juno Therapeutics, Inc. Antibodies and chimeric antigen receptors specific for receptor tyrosine kinase like orphan receptor 1 (ror1)
TWI829857B (zh) 2019-01-29 2024-01-21 美商英塞特公司 作為a2a / a2b抑制劑之吡唑并吡啶及三唑并吡啶
AU2020214796A1 (en) 2019-01-30 2021-07-29 Truebinding, Inc. Anti-Gal3 antibodies and uses thereof
WO2020157131A1 (en) 2019-01-30 2020-08-06 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for identifying whether a subject suffering from a cancer will achieve a response with an immune-checkpoint inhibitor
MX2021009189A (es) 2019-02-01 2021-11-12 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Belantamab mafodotin en combinación con pembrolizumab para el tratamiento del cáncer.
JP7604379B2 (ja) * 2019-02-03 2024-12-23 ジエンス ヘンルイ メデイシンカンパニー リミテッド 抗ｐｄ－１抗体、その抗原結合フラグメントおよびそれらの医薬用途
US20220117911A1 (en) 2019-02-04 2022-04-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating blood-brain barrier
EP3921443A1 (en) 2019-02-08 2021-12-15 F. Hoffmann-La Roche AG Diagnostic and therapeutic methods for cancer
NZ778055A (en) 2019-02-12 2025-11-28 Sumitomo Pharma America Inc Formulations comprising heterocyclic protein kinase inhibitors
MX2021009562A (es) 2019-02-12 2021-09-08 Novartis Ag Combinacion farmaceutica que comprende tno155 y un inhibidor de pd-1.
WO2020165370A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for selecting a cancer treatment in a subject suffering from cancer
WO2020165374A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Ose Immunotherapeutics Bifunctional molecule comprising il-15ra
WO2020168244A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incelldx, Inc. Assaying bladder-associated samples, identifying and treating bladder-associated neoplasia, and kits for use therein
EP3924055B1 (en) 2019-02-15 2024-04-03 Novartis AG Substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
US20200316064A1 (en) 2019-02-15 2020-10-08 Incyte Corporation Cyclin-dependent kinase 2 biomarkers and uses thereof
WO2020168197A1 (en) 2019-02-15 2020-08-20 Incyte Corporation Pyrrolo[2,3-d]pyrimidinone compounds as cdk2 inhibitors
CN113490528B (zh) 2019-02-15 2024-12-03 诺华股份有限公司 3-(1-氧代-5-(哌啶-4-基)异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物及其用途
WO2020169472A2 (en) 2019-02-18 2020-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods of inducing phenotypic changes in macrophages
US20220135944A1 (en) 2019-02-19 2022-05-05 Myst Therapeutics, Llc Methods for producing autologous t cells useful to treat cancers and compositions thereof
JP7710373B2 (ja) 2019-02-21 2025-07-18 マレンゴ・セラピューティクス，インコーポレーテッド Ｔ細胞関連のがん細胞に結合する多機能性分子およびその使用
AU2020224681A1 (en) 2019-02-21 2021-09-16 Marengo Therapeutics, Inc. Antibody molecules that bind to NKp30 and uses thereof
TW202540426A (zh) 2019-02-27 2025-10-16 美商Ionis製藥公司 Malat1表現之調節劑
MA55084A (fr) 2019-02-28 2022-01-05 Regeneron Pharma Administration d'inhibiteurs de pd-1 pour le traitement du cancer de la peau
CN113727758A (zh) 2019-03-01 2021-11-30 锐新医药公司 双环杂环基化合物及其用途
WO2020180768A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
AU2020232264B2 (en) 2019-03-05 2026-02-19 Amgen Inc. Use of oncolytic viruses for the treatment of cancer
WO2020180959A1 (en) 2019-03-05 2020-09-10 Incyte Corporation Pyrazolyl pyrimidinylamine compounds as cdk2 inhibitors
MA55204A (fr) 2019-03-06 2022-01-12 Regeneron Pharma Inhibiteurs de la voie il-4/il-13 pour une efficacité améliorée dans le traitement du cancer
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
EP3937979A4 (en) 2019-03-13 2023-03-08 Merck Sharp & Dohme LLC COMBINATIONAL ANTI-CANCER THERAPIES WITH CTLA-4 AND PD-1 BLOCKING AGENTS
TW202100556A (zh) 2019-03-14 2021-01-01 美商建南德克公司 使用her2 t細胞依賴性雙特異性抗體之治療
WO2020183011A1 (en) 2019-03-14 2020-09-17 Institut Curie Htr1d inhibitors and uses thereof in the treatment of cancer
WO2020191084A1 (en) 2019-03-18 2020-09-24 The Regents Of The University Of California Augmentation of t-cell activation by oscillatory forces and engineered antigen-presenting cells
CN120131907A (zh) 2019-03-19 2025-06-13 瓦尔希伯伦私人肿瘤研究基金会 采用Omomyc和结合PD-1或CTLA-4的抗体治疗癌症的联合疗法
US11793802B2 (en) 2019-03-20 2023-10-24 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Treatment of acute myeloid leukemia (AML) with venetoclax failure
CA3133460A1 (en) 2019-03-22 2020-10-01 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Compositions comprising pkm2 modulators and methods of treatment using the same
CN114269763A (zh) 2019-03-26 2022-04-01 美国密歇根州立大学试剂中心 Stat3的小分子降解剂
KR20210146348A (ko) 2019-03-28 2021-12-03 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 종양을 치료하는 방법
CN113891748A (zh) 2019-03-28 2022-01-04 百时美施贵宝公司 治疗肿瘤的方法
CA3133648A1 (en) 2019-03-28 2020-10-01 Orionis Biosciences, Inc. Fibroblast activation protein binding agents and use thereof
CA3134144A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Myst Therapeutics, Llc Ex vivo methods for producing a t cell therapeutic and related compositions and methods
CN113631910A (zh) 2019-03-29 2021-11-09 豪夫迈·罗氏有限公司 细胞表面蛋白质相互作用的调节剂及其相关方法和组合物
TW202102543A (zh) 2019-03-29 2021-01-16 美商安進公司 溶瘤病毒在癌症新輔助療法中之用途
WO2020205560A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 Incyte Corporation Sulfonylamide compounds as cdk2 inhibitors
AU2020252119B2 (en) 2019-03-29 2025-09-04 Centre National De La Recherche Scientifique - Cnrs Interleukin-2 variants with modified biological activity
WO2020205467A1 (en) 2019-03-29 2020-10-08 The Regents Of The University Of Michigan Stat3 protein degraders
JP2022527972A (ja) 2019-04-02 2022-06-07 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 前悪性病変を有する患者において癌を予測及び予防する方法
EP3947640A4 (en) 2019-04-02 2022-12-14 The Brigham & Women's Hospital, Inc. PROCEDURE FOR DETERMINING THE PROGRESSION OF PRIMARY MELANOMA
CA3131535A1 (en) 2019-04-03 2020-10-08 Targimmune Therapeutics Ag Immunotherapy for the treatment of cancer
US12281109B2 (en) 2019-04-04 2025-04-22 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of histone deacetylase-3 useful for the treatment of cancer, inflammation, neurodegeneration diseases and diabetes
US20220160692A1 (en) 2019-04-09 2022-05-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of sk2 inhibitors in combination with immune checkpoint blockade therapy for the treatment of cancer
AU2020271352A1 (en) 2019-04-11 2021-10-07 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of anti-ILDR2 antibodies and PD-1 antagonists
CN110095612B (zh) * 2019-04-12 2022-05-10 河北仁博科技有限公司 一种基于spr快速筛选单克隆抗体的方法
SG11202109441UA (en) 2019-04-12 2021-09-29 Vascular Biogenics Ltd Methods of anti-tumor therapy
US20220220480A1 (en) 2019-04-17 2022-07-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treatment of nlrp3 inflammasome mediated il-1beta dependent disorders
EP3955923A1 (en) 2019-04-18 2022-02-23 The Regents Of The University Of Michigan Combination with checkpoint inhibitors to treat cancer
US12404331B2 (en) 2019-04-19 2025-09-02 Tcrcure Biopharma Corp. Anti-PD-1 antibodies and uses thereof
EP3725370A1 (en) 2019-04-19 2020-10-21 ImmunoBrain Checkpoint, Inc. Modified anti-pd-l1 antibodies and methods and uses for treating a neurodegenerative disease
BR112021020867A2 (pt) 2019-04-19 2022-01-04 Genentech Inc Anticorpos, ácido nucleico, vetor, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo, imunoconjugado, formulação farmacêutica, usos do anticorpo, método de tratamento de um indivíduo com câncer e método para reduzir a depuração
SG11202111106WA (en) 2019-04-23 2021-11-29 Innate Pharma Cd73 blocking antibodies
CN110402892A (zh) * 2019-04-30 2019-11-05 梁廷波 选择性敲除胰腺上皮细胞程序性死亡配体1分子的自发胰腺癌小鼠模型的建立方法
WO2020223233A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 Genentech, Inc. Prognostic and therapeutic methods for colorectal cancer
WO2020221796A1 (en) 2019-04-30 2020-11-05 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
WO2020223639A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Sensei Biotherapeutics, Inc. Combination therapies for cancer
WO2020223558A1 (en) 2019-05-01 2020-11-05 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as cdk2 inhibitors
US11440914B2 (en) 2019-05-01 2022-09-13 Incyte Corporation Tricyclic amine compounds as CDK2 inhibitors
WO2020227159A2 (en) 2019-05-03 2020-11-12 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Methods of modulating immune activity
US20220211847A1 (en) 2019-05-06 2022-07-07 Medimmune Limited Combination of monalizumab, durvalumab, chemotherapy and bevacizumab or cetuximab for the treatment of colorectal cancer
IL287801A (en) 2019-05-07 2022-07-01 Immunicom Inc Increasing responses to checkpoint inhibitors by extracorporeal apheresis
US12492380B2 (en) 2019-05-09 2025-12-09 FUJIFILM Cellular Dynamics, Inc. Methods for the production of hepatocytes
SG11202111262XA (en) 2019-05-13 2021-11-29 Regeneron Pharma Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating cancer
EP3738593A1 (en) 2019-05-14 2020-11-18 Amgen, Inc Dosing of kras inhibitor for treatment of cancers
JP2022533194A (ja) 2019-05-16 2022-07-21 スティングセラ インコーポレイテッド ベンゾ［ｂ］［１，８］ナフチリジン酢酸誘導体および使用方法
US20220227761A1 (en) 2019-05-16 2022-07-21 Stingthera, Inc. Oxoacridinyl acetic acid derivatives and methods of use
JP2022532766A (ja) 2019-05-17 2022-07-19 キャンサー プリベンション ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 家族性腺腫性ポリポーシスを処置するための方法
IL266728B (en) 2019-05-19 2020-11-30 Yeda Res & Dev Identification of recurrent mutant neopeptides
WO2020236875A1 (en) 2019-05-20 2020-11-26 Pandion Therapeutics, Inc. Madcam targeted immunotolerance
NZ782284A (en) 2019-05-21 2024-11-29 Amgen Inc Solid state forms
AU2020281535A1 (en) 2019-05-24 2022-01-27 Merck Patent Gmbh Combination therapies using CDK inhibitors
US20220244263A1 (en) 2019-05-28 2022-08-04 The Regents Of The University Of California Methods for treating small cell neuroendocrine and related cancers
EP3977132A1 (en) 2019-05-30 2022-04-06 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and combination therapy
JP2022534967A (ja) 2019-05-30 2022-08-04 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 多腫瘍遺伝子シグネチャーおよびその使用
KR20220016155A (ko) 2019-05-30 2022-02-08 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 면역-종양학 (i-o) 요법에 적합한 대상체를 확인하는 방법
BR112021024438A2 (pt) 2019-06-03 2022-02-15 Univ Chicago Métodos e composições para tratar câncer com carreadores de fármaco de ligação de colágeno
BR112021024402A2 (pt) 2019-06-03 2022-02-15 Univ Chicago Métodos e composições para tratamento de câncer com adjuvantes direcionados ao câncer
US11246906B2 (en) 2019-06-11 2022-02-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Compositions and methods for subcutaneous administration of cancer immunotherapy
US20220304984A1 (en) 2019-06-12 2022-09-29 Vanderbilt University Amino acid transport inhibitors and the uses thereof
AU2020291936A1 (en) 2019-06-12 2022-02-03 Vanderbilt University Dibenzylamines as amino acid transport inhibitors
KR20220020879A (ko) 2019-06-12 2022-02-21 에스크진 파마, 아이엔씨. 새로운 il-15 프로드럭 및 이를 사용하는 방법
EP3983004A1 (en) 2019-06-14 2022-04-20 TILT Biotherapeutics Oy Oncolytic adenovirus and checkpoint inhibitor combination therapy
JP2022536850A (ja) 2019-06-18 2022-08-19 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｂ型肝炎ウイルス（ｈｂｖ）ワクチンおよび抗ｐｄ－１または抗ｐｄ－ｌ１抗体の組合せ
MA56533A (fr) 2019-06-18 2022-04-27 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Combinaison de vaccins contre le virus de l'hépatite b (vhb) et d'anticorps anti-pd-1
JP2022538974A (ja) 2019-06-26 2022-09-07 マサチューセッツ インスチテュート オブ テクノロジー 免疫調節融合タンパク質－金属水酸化物錯体およびその方法
KR20220026585A (ko) 2019-06-26 2022-03-04 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Il1rap 결합 단백질
WO2020260547A1 (en) 2019-06-27 2020-12-30 Rigontec Gmbh Design method for optimized rig-i ligands
CN115443329A (zh) 2019-06-27 2022-12-06 乔治华盛顿大学国会特许非营利公司 Hdac6激活的巨噬细胞、其组合物及用途
JP2022539248A (ja) 2019-07-02 2022-09-07 フレッド ハッチンソン キャンサー リサーチ センター 組換えａｄ３５ベクター及び関連遺伝子治療改善
JP2022539208A (ja) 2019-07-03 2022-09-07 スミトモ ファーマ オンコロジー， インコーポレイテッド チロシンキナーゼ非受容体１（ｔｎｋ１）阻害剤およびその使用
WO2021006199A1 (ja) 2019-07-05 2021-01-14 小野薬品工業株式会社 Ｐｄ－１／ｃｄ３二重特異性タンパク質による血液がん治療
US12516121B2 (en) 2019-07-09 2026-01-06 Zydus Lifesciences Limited Antibodies to human programmed death receptor PD-1
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CR20220049A (es) * 2019-07-10 2022-03-02 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Moléculas de unión a claudina-6 y usos de las mismas
CA3138560A1 (en) 2019-07-16 2021-01-21 Shaomeng Wang Imidazopyrimidines as eed inhibitors and the use thereof
GB201910305D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
GB201910304D0 (en) 2019-07-18 2019-09-04 Ctxt Pty Ltd Compounds
US12036204B2 (en) 2019-07-26 2024-07-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
US11083705B2 (en) 2019-07-26 2021-08-10 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor
EP4004548B1 (en) 2019-07-29 2026-01-14 Yeda Research and Development Co. Ltd Methods of treating and diagnosing lung cancer
AU2020324185A1 (en) * 2019-08-02 2022-03-03 CTTQ-Akeso (ShangHai) Biomed. Tech. Co., Ltd. Anti-PD-1 antibody and medical use thereof
AU2020326627B2 (en) 2019-08-02 2026-01-29 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
WO2021026099A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
EP4007756B1 (en) 2019-08-02 2025-12-24 Amgen Inc. Kif18a inhibitors
CA3149482A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Mersana Therapeutics, Inc. Bis-[n-((5-carbamoyl)-1h-benzo[d]imidazol-2-yl)-pyrazol-5-carboxamide] derivatives and related compounds as sting (stimulator of interferon genes) agonists for the treatment of cancer
WO2021023698A1 (en) 2019-08-02 2021-02-11 Lanthiopep B.V Angiotensin type 2 (at2) receptor agonists for use in the treatment of cancer
US12540129B2 (en) 2019-08-02 2026-02-03 Amgen Inc. KIF18A inhibitors
PH12022550244A1 (en) 2019-08-05 2022-12-12 Nat Cancer Ct Biomarkers for determining the efficacy of immune checkpoint inhibitors
WO2021024020A1 (en) 2019-08-06 2021-02-11 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving antibodies against claudin 18.2 and immune checkpoint inhibitors for treatment of cancer
EP4011918A4 (en) 2019-08-08 2023-08-23 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. DUAL SPECIFIC PROTEIN
KR20220061977A (ko) 2019-08-12 2022-05-13 퓨리노미아 바이오테크, 아이엔씨. Cd39 발현 세포의 adcc 표적화를 통해 t 세포 매개 면역 반응을 촉진 및 강화하기 위한 방법 및 조성물
TW202115024A (zh) 2019-08-14 2021-04-16 美商英塞特公司 作為cdk2 抑制劑之咪唑基嘧啶基胺化合物
GB201912107D0 (en) 2019-08-22 2019-10-09 Amazentis Sa Combination
CA3151824A1 (en) 2019-08-27 2021-03-04 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon e3 ligase inhibitors
WO2021042066A1 (en) 2019-08-30 2021-03-04 Foundation Medicine, Inc. Kmt2a-maml2 fusion molecules and uses thereof
TW202122420A (zh) 2019-08-30 2021-06-16 美商艾吉納斯公司 抗ｃｄ９６抗體及其使用方法
WO2021043961A1 (en) 2019-09-06 2021-03-11 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Dosing regimen for the treatment of cancer with an anti icos agonistic antibody and chemotherapy
WO2021048292A1 (en) 2019-09-11 2021-03-18 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
US12121565B2 (en) 2019-09-13 2024-10-22 Duke University Methods of treatment of specific cancers with NLRP3 inhibitors and anti-PD1/PD-L1 antibodies
WO2021055306A1 (en) 2019-09-16 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Dual capture method for analysis of antibody-drug conjugates
US20220372160A1 (en) 2019-09-16 2022-11-24 Surface Oncology, Inc. Anti-CD39 Antibody Compositions and Methods
KR20220100860A (ko) 2019-09-17 2022-07-18 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. 질병의 치료에 사용하기 위한 치환된, 포화 및 불포화 n-헤테로시클릭 카르복사미드 및 관련 화합물
JP2022548747A (ja) 2019-09-17 2022-11-21 バイアル－アールアンドディー インベストメンツ ソシエダッド アノニマ 酸性セラミダーゼ阻害剤としての置換されたｎ－複素環式カルボキサミド及び医薬としてのその使用
KR20220100858A (ko) 2019-09-17 2022-07-18 비알 - 알&디 인베스트먼츠, 에스.에이. 치환된 이미다졸 카르복사미드, 및 질병의 치료에서의 이의 용도
CN114786776B (zh) 2019-09-18 2026-03-24 拉姆卡普生物阿尔法股份公司 针对ceacam5和cd3的双特异性抗体
TW202124446A (zh) 2019-09-18 2021-07-01 瑞士商諾華公司 與ｅｎｔｐｄ２抗體之組合療法
US20220348651A1 (en) 2019-09-18 2022-11-03 Novartis Ag Entpd2 antibodies, combination therapies, and methods of using the antibodies and combination therapies
MX2022003192A (es) 2019-09-18 2022-04-11 Novartis Ag Proteinas de fusion nkg2d y sus usos.
US20220380368A1 (en) 2019-09-19 2022-12-01 The Regents Of The University Of Michigan Spirocyclic androgen receptor protein degraders
CN110467675B (zh) * 2019-09-19 2020-08-14 合源生物科技(天津)有限公司 一种ctla-4单克隆抗体6f1及其用于抗肿瘤的用途
EP4031575A1 (en) 2019-09-19 2022-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies binding to vista at acidic ph
CA3153777A1 (en) 2019-09-22 2021-03-25 Bristol-Myers Squibb Company Quantitative spatial profiling for lag-3 antagonist therapy
CN114761012B (zh) 2019-09-24 2025-03-21 米拉蒂治疗股份有限公司 组合疗法
MX2022003719A (es) 2019-09-25 2022-04-26 Surface Oncology Inc Anticuerpos anti-il-27 y sus usos.
KR20220069964A (ko) 2019-09-25 2022-05-27 씨젠 인크. 조혈암의 치료를 위한 항-cd30 adc, 항-pd-1 및 화학치료제 조합
US20220339249A1 (en) 2019-09-25 2022-10-27 Bristol-Myers Squibb Company Composite biomarker for cancer therapy
AU2020353055B2 (en) 2019-09-26 2024-03-07 Gilead Sciences, Inc. Antiviral pyrazolopyridinone compounds
JP7280387B2 (ja) 2019-09-27 2023-05-23 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 抗原結合タンパク質
US20220356221A1 (en) 2019-09-28 2022-11-10 AskGene Pharma, Inc. Cytokine prodrugs and dual-prodrugs
WO2021067217A1 (en) 2019-09-30 2021-04-08 Incyte Corporation Pyrido[3,2-d]pyrimidine compounds as immunomodulators
CA3151322A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Silverback Therapeutics, Inc. Combination therapy with immune stimulatory conjugates
EP3800201A1 (en) 2019-10-01 2021-04-07 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Cd28h stimulation enhances nk cell killing activities
WO2021067374A1 (en) 2019-10-01 2021-04-08 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021064180A1 (en) 2019-10-03 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for modulating macrophages polarization
CN115916233A (zh) 2019-10-03 2023-04-04 Xencor股份有限公司 靶向IL-12异源二聚体Fc融合蛋白
WO2021064184A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical composition for the treatment of ovarian cancer, breast cancer or pancreatic cancer
TW202128757A (zh) 2019-10-11 2021-08-01 美商建南德克公司 具有改善之特性的 PD-1 標靶 IL-15/IL-15Rα FC 融合蛋白
AU2020364007A1 (en) 2019-10-11 2022-04-28 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
GB201914747D0 (en) 2019-10-11 2019-11-27 Ultrahuman Eight Ltd PD1 and vegfr2 dual-binding agents
US12380963B2 (en) 2019-10-14 2025-08-05 The Medical College Of Wisconsin, Inc. Gene expression signature of hyperprogressive disease (HPD) in patients after anti-PD-1 immunotherapy
TWI891666B (zh) 2019-10-14 2025-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
WO2021076655A1 (en) 2019-10-15 2021-04-22 Amgen Inc. Combination therapy of kras inhibitor and shp2 inhibitor for treatment of cancers
WO2021074683A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Avacta Life Sciences Limited Bispecific anti-pd-l1 and anti-fcrn polypeptides
WO2021076728A1 (en) 2019-10-16 2021-04-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20240301497A1 (en) 2019-10-17 2024-09-12 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing nasal intestinal type adenocarcinomas
TW202128191A (zh) 2019-10-21 2021-08-01 瑞士商諾華公司 Tim-3抑制劑及其用途
CN114786679A (zh) 2019-10-21 2022-07-22 诺华股份有限公司 具有维奈托克和tim-3抑制剂的组合疗法
WO2021078910A1 (en) 2019-10-22 2021-04-29 Institut Curie Immunotherapy targeting tumor neoantigenic peptides
EP4048795A1 (en) 2019-10-23 2022-08-31 Checkmate Pharmaceuticals, Inc. Synthetic rig-i-like receptor agonists
US11459389B2 (en) 2019-10-24 2022-10-04 Massachusetts Institute Of Technology Monoclonal antibodies that bind human CD161
EP4684786A3 (en) 2019-10-24 2026-04-08 Amgen Inc. Pyridopyrimidine derivatives useful as kras g12c and kras g12d inhibitors in the treatment of cancer
JP2022553389A (ja) 2019-10-25 2022-12-22 アイオバンス バイオセラピューティクス，インコーポレイテッド 腫瘍浸潤リンパ球の遺伝子編集及び免疫療法におけるその使用
EP4049675A4 (en) 2019-10-25 2023-11-22 Daiichi Sankyo Company, Limited COMBINATION OF ANTI-GARP ANTIBODIES AND IMMUNE REGULATOR
NL2024108B1 (en) 2019-10-26 2021-07-19 Vitroscan B V Methods and apparatus for measuring immune-cell mediated anti-tumoroid responses
CN112724127B (zh) 2019-10-28 2023-02-17 中国科学院上海药物研究所 五元杂环氧代羧酸类化合物及其医药用途
EP4051286A1 (en) 2019-10-29 2022-09-07 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale (INSERM) Methods and compositions for treating uveal melanoma
MX2022005056A (es) 2019-10-29 2022-05-18 Eisai R&D Man Co Ltd Combinacion de un antagonista de pd-1, un inhibidor tirosina cinasa de vegfr/fgfr/ret y un inhibidor de cbp/beta-catenina para el tratamiento del cancer.
WO2021087105A1 (en) 2019-10-30 2021-05-06 Duke University Immunotherapy with combination therapy comprising an immunotoxin
US20220380765A1 (en) 2019-11-02 2022-12-01 Board Of Regents, The University Of Texas System Targeting nonsense-mediated decay to activate p53 pathway for the treatment of cancer
WO2021091956A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
CN120699039A (zh) 2019-11-04 2025-09-26 锐新医药公司 Ras抑制剂
MX2022005359A (es) 2019-11-04 2022-06-02 Revolution Medicines Inc Inhibidores de ras.
WO2021091964A1 (en) 2019-11-04 2021-05-14 Duke University Treatment for primary and metastatic cancer
EP4054591A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Astrazeneca AB Combination therapy for treating cancer
KR20220092578A (ko) 2019-11-05 2022-07-01 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 M-단백질 검정 및 이의 용도
JP2022554346A (ja) 2019-11-05 2022-12-28 セルジーン コーポレーション ２－（４－クロロフェニル）－ｎ－（（２－（２，６－ジオキソピペリジン－３－イル）－１－オキソイソインドリン－５－イル）メチル）－２，２－ジフルオロアセトアミドとの併用療法
AU2020378330A1 (en) 2019-11-06 2022-05-12 F. Hoffmann-La Roche Ag Diagnostic and therapeutic methods for treatment of hematologic cancers
WO2021092220A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
WO2021092221A1 (en) 2019-11-06 2021-05-14 Bristol-Myers Squibb Company Methods of identifying a subject with a tumor suitable for a checkpoint inhibitor therapy
CA3151629A1 (en) 2019-11-07 2021-05-14 Laura E. BENJAMIN Classification of tumor microenvironments
BR112022008191A2 (pt) 2019-11-08 2022-07-12 Bristol Myers Squibb Co Terapia com antagonista de lag-3 para melanoma
TW202128688A (zh) 2019-11-08 2021-08-01 美商銳新醫藥公司 雙環雜芳基化合物及其用途
BR112022009031A2 (pt) 2019-11-11 2022-10-11 Incyte Corp Sais e formas cristalinas de um inibidor de pd-1/pd-l1
EP4058593A4 (en) 2019-11-12 2023-11-15 Foundation Medicine, Inc. METHODS FOR DETECTING A FUSION GENE ENCODING A NEO-ANTIGEN
CN114728905B (zh) 2019-11-13 2025-08-01 基因泰克公司 治疗性化合物及使用方法
WO2021097207A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Amgen Inc. Improved synthesis of kras g12c inhibitor compound
WO2021097256A1 (en) 2019-11-14 2021-05-20 Cohbar, Inc. Cxcr4 antagonist peptides
JP2023501528A (ja) 2019-11-14 2023-01-18 アムジエン・インコーポレーテツド Ｋｒａｓ ｇ１２ｃ阻害剤化合物の改善された合成
US20230002500A1 (en) * 2019-11-21 2023-01-05 Beigene, Ltd. Methods of cancer treatment using anti-ox40 antibodies in combination with anti-tigit antibodies
WO2021102343A1 (en) 2019-11-22 2021-05-27 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Solid dose pharmaceutical composition
CN114728941A (zh) 2019-11-22 2022-07-08 施万生物制药研发Ip有限责任公司 作为alk5抑制剂的经取代的1,5-萘啶或喹啉
EP3824954A1 (en) 2019-11-22 2021-05-26 Centre National de la Recherche Scientifique Device, apparatus and method for minibeam radiation therapy
CN113179631B (zh) * 2019-11-25 2024-08-30 中国科学院理化技术研究所杭州研究院 通过临近使能反应疗法开发的共价蛋白质药物
IL292924A (en) 2019-11-26 2022-07-01 Novartis Ag Chimeric antigen receptors cd19 and cd22 and their uses
US20210154281A1 (en) 2019-11-26 2021-05-27 Massachusetts Institute Of Technology Cell-based cancer vaccines and cancer therapies
CA3162703A1 (en) 2019-11-27 2021-06-03 Myst Therapeutics, Llc Method of producing tumor-reactive t cell composition using modulatory agents
JPWO2021106978A1 (no) 2019-11-27 2021-06-03
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CN110927389B (zh) * 2019-11-29 2021-07-16 中国科学院苏州生物医学工程技术研究所 一种癌症生物标志物、用途
EP3831849A1 (en) 2019-12-02 2021-06-09 LamKap Bio beta AG Bispecific antibodies against ceacam5 and cd47
AU2020397956A1 (en) 2019-12-04 2022-07-07 Orna Therapeutics, Inc. Circular RNA compositions and methods
BR112022010664A2 (pt) 2019-12-04 2022-08-16 Incyte Corp Derivados de um inibidor de fgfr
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113644A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Multivir Inc. Combinations comprising a cd8+ t cell enhancer, an immune checkpoint inhibitor and radiotherapy for targeted and abscopal effects for the treatment of cancer
WO2021113679A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Mersana Therapeutics, Inc. Dimeric compounds as sting agonists
US11897950B2 (en) 2019-12-06 2024-02-13 Augusta University Research Institute, Inc. Osteopontin monoclonal antibodies
BR112022011268A2 (pt) 2019-12-09 2022-09-06 Seagen Inc Terapia de combinação com antagonista de liv1-adc e pd1
US12516291B2 (en) 2019-12-11 2026-01-06 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for the production of tumor infiltrating lymphocytes (TILs) and methods of using the same
GB201918230D0 (en) 2019-12-11 2020-01-22 Prec Therapeutics Ltd Antibodies and their uses
JP2023505907A (ja) 2019-12-16 2023-02-13 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト Ａｈｒインヒビターとｐｄ１インヒビター抗体との組合せおよび癌の治療におけるその使用
WO2021126816A1 (en) 2019-12-16 2021-06-24 Amgen Inc. Dosing regimen of a kras g12c inhibitor
AU2020406083A1 (en) 2019-12-17 2022-06-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bifunctional molecules comprising an IL-7 variant
JP2023509359A (ja) 2019-12-17 2023-03-08 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド 鉄依存性細胞分解の誘導物質との併用抗癌療法
WO2021126725A1 (en) 2019-12-17 2021-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel substituted 1,3,8-triazaspiro[4,5]decane-2,4-dione compounds as indoleamine 2,3-dioxygenase (ido) and/or tryptophan 2,3-dioxygenase (tdo) inhibitors
CN114981265B (zh) 2019-12-18 2025-01-03 Ctxt私人有限公司 化合物
EP4076508A1 (en) 2019-12-19 2022-10-26 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and vaccine compositions to treat cancers
BR112022009631A2 (pt) 2019-12-19 2022-08-09 Bristol Myers Squibb Co Combinações de inibidores de dgk e antagonistas do ponto de checagem
US20230044381A1 (en) * 2019-12-20 2023-02-09 Guangdong Feipeng Pharmaceutical Co., Ltd Anti-human programmed death-1 monoclonal antibody
MX2022007759A (es) 2019-12-20 2022-07-19 Novartis Ag Combinacion del anticuerpo anti tim-3 mbg453 y anticuerpo anti tgf-beta nis793, con o sin decitabina o el anticuerpo anti pd-1 spartalizumab, para el tratamiento de mielofibrosis y sindrome mielodisplasico.
CN113024670A (zh) * 2019-12-25 2021-06-25 百奥泰生物制药股份有限公司 Ctla-4抗体及其制备方法
CN113045655A (zh) 2019-12-27 2021-06-29 高诚生物医药(香港)有限公司 抗ox40抗体及其用途
CN116234829A (zh) 2020-01-03 2023-06-06 马伦戈治疗公司 抗tcr抗体分子及其用途
MX2022008208A (es) 2020-01-03 2022-10-21 Incyte Corp Terapia de combinación que comprende inhibidores de a2a/a2b y proteína de muerte programada 1 /ligando de muerte programada 1 (pd-1/pdl1).
WO2021138407A2 (en) 2020-01-03 2021-07-08 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules that bind to cd33 and uses thereof
WO2021141977A1 (en) 2020-01-07 2021-07-15 Board Of Regents, The University Of Texas System Improved human methyl thioadenosine/adenosine depleting enzyme variants for cancer therapy
EP4087583B1 (en) 2020-01-07 2026-04-22 Merck Sharp & Dohme LLC Arginase inhibitors and methods of use
CN114929279A (zh) 2020-01-07 2022-08-19 锐新医药公司 Shp2抑制剂给药和治疗癌症的方法
WO2021142237A1 (en) 2020-01-10 2021-07-15 Clovis Oncology, Inc. Methods for administering lucitanib and combinations thereof
AU2021206256A1 (en) 2020-01-10 2022-07-28 The Brigham And Women's Hospital, Inc. Methods and compositions for delivery of immunotherapy agents across the blood-brain barrier to treat brain cancer
WO2021142471A1 (en) 2020-01-11 2021-07-15 AskGene Pharma, Inc. Novel masked cytokines and methods of use thereof
EP4090674A4 (en) 2020-01-14 2024-01-24 Synthekine, Inc. Biased il2 muteins methods and compositions
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
EP4090770A1 (en) 2020-01-17 2022-11-23 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
JP2023510393A (ja) 2020-01-17 2023-03-13 ノバルティス アーゲー 骨髄異形成症候群または慢性骨髄単球性白血病の処置に使用するためのｔｉｍ－３阻害剤と低メチル化剤とを含む組合せ
EP4097234A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 Université de Strasbourg Antisense oligonucleotide targeting linc00518 for treating melanoma
EP4096718A1 (en) 2020-01-28 2022-12-07 GlaxoSmithKline Intellectual Property Development Limited Combination treatments and uses and methods thereof
KR20220132598A (ko) 2020-01-28 2022-09-30 제넨테크, 인크. 암 치료를 위한 IL15/IL15R 알파 이종이량체 Fc-융합 단백질
BR112022015011A2 (pt) 2020-01-29 2022-09-20 Corcept Therapeutics Inc Método para tratar um sujeito que sofre de tumor de carcinoma adrenocortical e tendo excesso de cortisol, e, composição farmacêutica para tratar carcinoma adrenocortical
US20230112470A1 (en) 2020-01-29 2023-04-13 Board Of Regents, The University Of Texas System Use of egfr/her2 tyrosine kinase inhibitors and/or her2/her3 antibodies for the treatment of cancers with nrg1 fusions
KR20220133238A (ko) 2020-01-29 2022-10-04 더 보드 오브 리젠츠 오브 더 유니버시티 오브 텍사스 시스템 Nrg1 융합체가 있는 암의 치료를 위한 포지오티닙의 용도
WO2021152400A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 Gnubiotics Sciences Sa Compositions comprising pig stomach mucins and uses thereof
WO2021152548A1 (en) 2020-01-30 2021-08-05 Benitah Salvador Aznar Combination therapy for treatment of cancer and cancer metastasis
MX2022009391A (es) 2020-01-31 2022-09-26 Genentech Inc Metodos para inducir linfocitos t especificos para neoepitopo con un antagonista de union al eje de pd-1 y una vacuna de arn.
US20230072528A1 (en) 2020-02-05 2023-03-09 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for discontinuing a treatment with a tyrosine kinase inhibitor (tki)
KR20220139915A (ko) 2020-02-06 2022-10-17 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-10 및 그의 용도
US20230114372A1 (en) * 2020-02-07 2023-04-13 Avantor Performance Materials, Llc Polypeptide affinity ligands and methods of using
CN113244385A (zh) * 2020-02-07 2021-08-13 上海君实生物医药科技股份有限公司 抗pd-1抗体在治疗恶性肿瘤中的用途
WO2021167908A1 (en) 2020-02-17 2021-08-26 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for expansion of tumor infiltrating lymphocytes and use thereof
US11981715B2 (en) 2020-02-21 2024-05-14 Pandion Operations, Inc. Tissue targeted immunotolerance with a CD39 effector
IL295896A (en) 2020-02-26 2022-10-01 Biograph 55 Inc c19 c38 bispecific antibodies
JP7817937B2 (ja) 2020-02-27 2026-02-19 ターンストーン バイオロジクス コーポレイション 腫瘍反応性ｔ細胞のエクスビボ富化および増大のための方法ならびに関連するその組成物
IL295921A (en) 2020-02-27 2022-10-01 H Lee Moffitt Cancer Ct & Res Tumor-infiltrating lymphocytes with increased reactivity to cancer
EP4110341A2 (en) 2020-02-28 2023-01-04 Novartis AG A triple pharmaceutical combination comprising dabrafenib, an erk inhibitor and a raf inhibitor
US20230113705A1 (en) 2020-02-28 2023-04-13 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for diagnosing, prognosing and managing treatment of breast cancer
TW202146452A (zh) 2020-02-28 2021-12-16 瑞士商諾華公司 結合ｃｄ１２３和ｃｄ３之雙特異性抗體的給藥
IL296103A (en) 2020-03-05 2022-11-01 Neotx Therapeutics Ltd Methods and compositions for treating cancer with immune cells
US20230114276A1 (en) 2020-03-06 2023-04-13 Stichting Het Nederlands Kanker Instituut-Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis Modulating anti-tumor immunity
WO2021177980A1 (en) 2020-03-06 2021-09-10 Genentech, Inc. Combination therapy for cancer comprising pd-1 axis binding antagonist and il6 antagonist
EP4114401A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Incyte Corporation Combination therapy comprising axl/mer and pd-1/pd-l1 inhibitors
EP4114398A1 (en) 2020-03-06 2023-01-11 Celgene Quanticel Research, Inc. Combination of an lsd-1 inhibitor and nivolumab for use in treating sclc or sqnsclc
US20230235073A1 (en) 2020-03-06 2023-07-27 Ona Therapeutics, S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
EP3878446A1 (en) 2020-03-09 2021-09-15 Universite De Geneve Hsd11b1 inhibitors for use in immunotherapy and uses thereof
WO2021183428A1 (en) 2020-03-09 2021-09-16 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to cd40 with enhanced agonist activity
US20230093147A1 (en) 2020-03-09 2023-03-23 President And Fellows Of Harvard College Methods and compositions relating to improved combination therapies
US12404332B2 (en) * 2020-03-13 2025-09-02 Research Development Foundation Methods for diagnosing and treating cancers
CA3172423A1 (en) 2020-03-20 2021-03-22 Alex WESSELHOEFT Circular rna compositions and methods
US20230119066A1 (en) 2020-03-23 2023-04-20 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ccr8 antibodies for treating cancer
US12522623B2 (en) 2020-03-26 2026-01-13 Regents Of The University Of Michigan Small molecule STAT protein degraders
WO2021195415A1 (en) * 2020-03-26 2021-09-30 Cureimmune Therapeutics Inc. Anti-pd-1 antibodies and methods of use
US12091681B2 (en) 2020-03-27 2024-09-17 Mendus B.V. Ex vivo use of modified cells of leukemic origin for enhancing the efficacy of adoptive cell therapy
TW202204339A (zh) 2020-03-31 2022-02-01 美商施萬生物製藥研發 Ip有限責任公司 經取代的嘧啶及使用方法
WO2021202984A1 (en) 2020-04-02 2021-10-07 Mersana Therapeutics, Inc. Antibody drug conjugates comprising sting agonists
EP4127724A1 (en) 2020-04-03 2023-02-08 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for cancer
EP4133107A1 (en) 2020-04-06 2023-02-15 Yeda Research and Development Co. Ltd Methods of diagnosing cancer and predicting responsiveness to therapy
KR20230009386A (ko) 2020-04-10 2023-01-17 주노 쎄러퓨티크스 인코퍼레이티드 Ｂ-세포 성숙 항원을 표적화하는 키메라 항원 수용체로 조작된 세포 요법 관련 방법 및 용도
EP4134134A4 (en) 2020-04-10 2023-12-27 ONO Pharmaceutical Co., Ltd. STING AGONISTIC COMPOUND
WO2021206158A1 (ja) 2020-04-10 2021-10-14 小野薬品工業株式会社 がん治療方法
AU2021257570A1 (en) 2020-04-14 2022-11-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer
AU2021256652A1 (en) 2020-04-14 2022-11-03 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Combination treatment for cancer involving anti-ICOS and anti-PD1 antibodies, optionally further involving anti-tim3 antibodies
CA3179692A1 (en) 2020-04-16 2021-10-21 Incyte Corporation Fused tricyclic kras inhibitors
WO2021216572A1 (en) 2020-04-20 2021-10-28 Massachusetts Institute Of Technology Lipid compositions for delivery of sting agonist compounds and uses thereof
EP4139341A1 (en) 2020-04-21 2023-03-01 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Il-2 variants with reduced binding to il-2 receptor alpha and uses thereof
JP2023523193A (ja) 2020-04-21 2023-06-02 ノバルティス アーゲー Ｃｓｆ－１ｒにより調節される疾患を治療するための投与レジメン
AR121891A1 (es) 2020-04-22 2022-07-20 Merck Sharp & Dohme CONJUGADOS DE INTERLEUCINA 2 HUMANA SESGADOS AL DÍMERO DEL RECEPTOR DE INTERLEUCINA 2 bgᶜ Y CONJUGADOS CON UN POLÍMERO HIDROSOLUBLE NO PEPTÍDICO
US12159700B2 (en) 2020-04-22 2024-12-03 Iovance Biotherapeutics, Inc. Systems and methods for coordinating manufacturing of cells for patient-specific immunotherapy
TW202206100A (zh) 2020-04-27 2022-02-16 美商西健公司 癌症之治療
EP4143345A1 (en) 2020-04-28 2023-03-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for non-small cell lung cancer immunotherapy
US20230181756A1 (en) 2020-04-30 2023-06-15 Novartis Ag Ccr7 antibody drug conjugates for treating cancer
KR20230006568A (ko) * 2020-05-04 2023-01-10 비욘드스프링 파마수티컬스, 인코포레이티드. 낮은 면역원성을 갖는 암에서 암세포 사멸을 강화하기 위한 삼중 병용 요법
WO2021224186A1 (en) 2020-05-04 2021-11-11 Institut Curie New pyridine derivatives as radiosensitizers
TW202208616A (zh) 2020-05-04 2022-03-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 改良之腫瘤反應性ｔ細胞的選擇
BR112022022335A2 (pt) 2020-05-05 2023-01-10 Teon Therapeutics Inc Moduladores de receptor canabinoide tipo 2 (cb2) e usos dos mesmos
JP2023524257A (ja) 2020-05-05 2023-06-09 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－１軸阻害剤に対する応答の予測
AU2021266706A1 (en) 2020-05-05 2022-12-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Car comprising CD28 zeta and CD3 zeta
CN115836054B (zh) 2020-05-06 2024-12-10 默沙东有限责任公司 Il4i1抑制剂和使用方法
CA3176497A1 (en) 2020-05-07 2021-11-11 Fatima MECHTA-GRIGORIOU Antxr1 as a biomarker of immunosuppressive fibroblast populations and its use for predicting response to immunotherapy
US11739102B2 (en) 2020-05-13 2023-08-29 Incyte Corporation Fused pyrimidine compounds as KRAS inhibitors
JP7776145B2 (ja) 2020-05-13 2025-11-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー ポリマーマイクロデバイスの組成物およびがん免疫療法におけるその使用
WO2021231732A1 (en) 2020-05-15 2021-11-18 Bristol-Myers Squibb Company Antibodies to garp
KR20230012559A (ko) 2020-05-19 2023-01-26 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 암 치료를 위한 결합 분자
CA3182333A1 (en) 2020-05-20 2021-11-25 Institut Curie Single domain antibodies and their use in cancer therapies
AU2021275239A1 (en) 2020-05-21 2022-12-15 Board Of Regents, The University Of Texas System T cell receptors with VGLL1 specificity and uses thereof
WO2021242776A2 (en) 2020-05-26 2021-12-02 Truebinding, Inc. Methods of treating inflammatory diseases by blocking galectin-3
MX2022014734A (es) 2020-05-26 2023-03-15 Regeneron Pharma Metodos de tratamiento del cancer de cuello uterino mediante la administracion del anticuerpo inhibidor de pd-1 cemiplimab.
WO2021239838A2 (en) 2020-05-26 2021-12-02 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 (sars-cov-2) polypeptides and uses thereof for vaccine purposes
BR112022023989A2 (pt) 2020-05-26 2023-02-07 Boehringer Ingelheim Int Anticorpos anti-pd-1
EP4157319A1 (en) 2020-05-28 2023-04-05 Modernatx, Inc. Use of mrnas encoding ox40l, il-23 and il-36gamma for treating cancer
EP4157923A2 (en) 2020-05-29 2023-04-05 President And Fellows Of Harvard College Living cells engineered with polyphenol-functionalized biologically active nanocomplexes
WO2021247836A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods for targeting shp-2 to overcome resistance
BR112022023753A2 (pt) 2020-06-03 2022-12-20 Boehringer Ingelheim Int Rhabdovírus recombinante que codifica para uma proteína de fusão fc de domínio extracelular cd80
US11767353B2 (en) 2020-06-05 2023-09-26 Theraly Fibrosis, Inc. Trail compositions with reduced immunogenicity
CN116323607A (zh) 2020-06-10 2023-06-23 施万生物制药研发Ip有限责任公司 用作alk5抑制剂的萘啶衍生物
CA3185455A1 (en) 2020-06-11 2021-12-16 Novartis Ag Zbtb32 inhibitors and uses thereof
WO2021252977A1 (en) 2020-06-12 2021-12-16 Genentech, Inc. Methods and compositions for cancer immunotherapy
MX2022015877A (es) 2020-06-16 2023-01-24 Genentech Inc Metodos y composiciones para tratar cancer de mama triple negativo.
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
AR122644A1 (es) 2020-06-19 2022-09-28 Onxeo Nuevas moléculas de ácido nucleico conjugado y sus usos
BR112022025856A2 (pt) 2020-06-19 2023-01-10 Hoffmann La Roche Anticorpo que se liga a cd3 e cd19, polinucleotídeo isolado, célula hospedeira, método de produção de um anticorpo que se liga a cd3 e cd19, composição farmacêutica, uso do anticorpo, método para tratar uma doença em um indivíduo e invenção
CN115916199A (zh) 2020-06-23 2023-04-04 诺华股份有限公司 包含3-(1-氧代异吲哚啉-2-基)哌啶-2,6-二酮衍生物的给药方案
WO2021260443A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 Bayer Aktiengesellschaft Combinations of 2,3-dihydroimidazo[1,2-c]quinazolines
WO2021262969A1 (en) 2020-06-24 2021-12-30 The General Hospital Corporation Materials and methods of treating cancer
US20230293530A1 (en) 2020-06-24 2023-09-21 Yeda Research And Development Co. Ltd. Agents for sensitizing solid tumors to treatment
CN115916191A (zh) 2020-06-25 2023-04-04 新基公司 用组合疗法治疗癌症的方法
WO2021263166A1 (en) * 2020-06-26 2021-12-30 Sorrento Therapeutics, Inc. Anti-pd1 antibodies and uses thereof
MX2022016548A (es) 2020-06-26 2023-03-14 Amgen Inc Muteínas de il-10 y proteínas de fusión de las mismas.
JP2023532339A (ja) 2020-06-29 2023-07-27 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド サノトランスミッションを促進するためにエンジニアリングされたウイルス及び癌の処置におけるそれらの使用
CN115997123A (zh) 2020-06-30 2023-04-21 国家医疗保健研究所 用于预测实体癌患者在术前辅助治疗后复发和/或死亡风险的方法
JP7741831B2 (ja) 2020-06-30 2025-09-18 アンスティチュ ナショナル ドゥ ラ サンテ エ ドゥ ラ ルシェルシュ メディカル 術前補助療法及び根治手術後の固形がんを患っている患者の再発及び／又は死亡のリスクを予測するための方法
CN116133679A (zh) 2020-06-30 2023-05-16 门德斯有限公司 白血病衍生细胞在卵巢癌疫苗中的用途
MX2023000197A (es) 2020-07-07 2023-02-22 BioNTech SE Arn terapeutico para el cancer positivo para vph.
US12472176B2 (en) 2020-07-07 2025-11-18 Celgene Corporation Pharmaceutical compositions comprising (S)-4-(4-(4-(((2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolin-4-yl)oxy)methyl)benzyl)piperazin-1-yl)-3-fluorobenzonitrile and methods of using the same
US20230233690A1 (en) 2020-07-10 2023-07-27 The Regents Of The University Of Michigan Androgen receptor protein degraders
WO2022009157A1 (en) 2020-07-10 2022-01-13 Novartis Ag Lhc165 and spartalizumab combinations for treating solid tumors
US20230257365A1 (en) 2020-07-10 2023-08-17 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule androgen receptor protein degraders
US20240294641A1 (en) * 2020-07-13 2024-09-05 The Children's Medical Center Corporation Novel anti-pd1 antibodies for inhibiting t-cell activity
TW202216778A (zh) 2020-07-15 2022-05-01 美商安進公司 Ｔｉｇｉｔ及ｃｄ１１２ｒ阻斷
US11787775B2 (en) 2020-07-24 2023-10-17 Genentech, Inc. Therapeutic compounds and methods of use
WO2022026306A1 (en) * 2020-07-27 2022-02-03 Macrogenics, Inc. Methods for the use of a pd-1 x ctla-4 bispecific molecule
WO2022023379A1 (en) 2020-07-28 2022-02-03 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for preventing and treating a cancer
EP4188440A2 (en) * 2020-07-30 2023-06-07 Tiziana Life Sciences PLC Cd-3 antibodies for the treatment of coronavirus
TW202221031A (zh) 2020-07-30 2022-06-01 英商阿法克塔生命科學有限公司 血清半衰期延長之pd-l1抑制多肽
US20230271940A1 (en) 2020-08-03 2023-08-31 Novartis Ag Heteroaryl substituted 3-(1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione derivatives and uses thereof
BR112023001723A2 (pt) 2020-08-05 2023-05-02 Synthekine Inc Moléculas de ligação à gp130 e métodos de uso
KR20230061394A (ko) 2020-08-05 2023-05-08 신테카인, 인크. IL10Ra 결합 분자 및 사용 방법
US20230272094A1 (en) 2020-08-05 2023-08-31 Synthekine, Inc. Il2rb/il2rg synthetic cytokines
JP7743500B2 (ja) 2020-08-05 2025-09-24 シンセカイン インコーポレイテッド Ｉｌ１０受容体結合性分子および使用方法
JP7819178B2 (ja) 2020-08-05 2026-02-24 シンセカイン インコーポレイテッド ＩＬ１０Ｒｂ結合分子および使用方法
EP4196612A1 (en) 2020-08-12 2023-06-21 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
KR20230050389A (ko) 2020-08-13 2023-04-14 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 Il-2를 관심 표적 세포로 재지시하는 방법
EP4199947A4 (en) 2020-08-18 2024-10-16 Onchilles Pharma, Inc. Modified porcine pancreatic elastase proteins
CN111944052B (zh) * 2020-08-26 2022-02-11 中国药科大学 抗TNF-α/PD-1双特异性抗体及其应用
JP2023540217A (ja) 2020-08-26 2023-09-22 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｄ－１阻害剤を投与することによりがんを処置する方法
KR20230074487A (ko) 2020-08-26 2023-05-30 마렝고 테라퓨틱스, 인크. Trbc1 또는 trbc2를 검출하는 방법
US11999752B2 (en) 2020-08-28 2024-06-04 Incyte Corporation Vinyl imidazole compounds as inhibitors of KRAS
BR112023003427A2 (pt) 2020-08-28 2023-03-21 Bristol Myers Squibb Co Terapia com antagonista de lag-3 para carcinoma hepatocelular
CN111808196B (zh) * 2020-08-31 2020-12-29 北京百奥赛图基因生物技术有限公司 抗pd-1抗体及其用途
KR102942647B1 (ko) * 2020-08-31 2026-03-20 바이오션, 인코포레이티드 Pd-1에 결합하는 항체 및 이의 용도
AU2021334361A1 (en) 2020-08-31 2023-05-11 Bristol-Myers Squibb Company Cell localization signature and immunotherapy
KR20230087451A (ko) 2020-09-02 2023-06-16 주식회사 파멥신 암 환자를 치료하기 위한 pd-1 길항제 및 vegfr-2에 대한 길항제의 조합 요법
JP2023542490A (ja) 2020-09-03 2023-10-10 リジェネロン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド Ｐｄ－１阻害剤を投与することによりがん疼痛を処置する方法
MX2023002248A (es) 2020-09-03 2023-05-16 Revolution Medicines Inc Uso de inhibidores de sos1 para tratar neoplasias malignas con mutaciones de shp2.
JP2023542297A (ja) 2020-09-14 2023-10-06 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 異種プライムブーストワクチン
MX2023003060A (es) 2020-09-15 2023-04-05 Revolution Medicines Inc Derivados indolicos como inhibidores de ras en el tratamiento del cancer.
US20230374160A1 (en) 2020-10-02 2023-11-23 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of antibodies for treating cancer with reduced cytokine release syndrome
WO2022072783A1 (en) 2020-10-02 2022-04-07 Incyte Corporation Bicyclic dione compounds as inhibitors of kras
JP7846686B2 (ja) 2020-10-02 2026-04-15 ドラセン ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 皮下投与のための（ｓ）－イソプロピル２－（（ｓ）－２－アセトアミド－３－（１ｈ－インドール－３－イル）プロパンアミド）－６－ジアゾ－５－オキソヘキサノエートを含む凍結乾燥組成物およびその使用
US20230374064A1 (en) 2020-10-05 2023-11-23 Bristol-Myers Squibb Company Methods for concentrating proteins
WO2022076606A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
US20230372397A1 (en) 2020-10-06 2023-11-23 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2022076596A1 (en) 2020-10-06 2022-04-14 Codiak Biosciences, Inc. Extracellular vesicle-aso constructs targeting stat6
JP2023544201A (ja) 2020-10-08 2023-10-20 ターグイミューン セラピューティクス アクチエンゲゼルシャフト がんを処置するための免疫療法
US12555649B2 (en) 2020-10-09 2026-02-17 Worldwide Innovative Network Prediction method and gene signatures for the treatment of cancer
CN121668303A (zh) * 2020-10-11 2026-03-17 百奥泰生物制药股份有限公司 抗pd-1抗体在联合用药中的应用
JP2023548746A (ja) 2020-10-13 2023-11-21 クリヤ セラピューティクス インコーポレイテッド サイトカインをコードする核酸を送達するためのウイルスベクターコンストラクトおよびがんを処置するためのその使用
WO2022079270A1 (en) 2020-10-16 2022-04-21 Université D'aix-Marseille Anti-gpc4 single domain antibodies
US20230303604A1 (en) 2020-10-20 2023-09-28 Institut Curie Metallic trans-(n-heterocyclic carbene)-amine-platinum complexes and uses thereof for treating cancer
AR123855A1 (es) 2020-10-20 2023-01-18 Genentech Inc Anticuerpos anti-mertk conjugados con peg y métodos de uso
IL300024A (en) 2020-10-20 2023-03-01 Hoffmann La Roche Combination therapy of PD-1 axis binding antagonists and LRRK2 inhibitors
WO2022084531A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating glioma
WO2022087402A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Bristol-Myers Squibb Company Lag-3 antagonist therapy for lung cancer
IL302346A (en) 2020-10-28 2023-06-01 Ikena Oncology Inc Combination of an ahr inhibitor with a pdx inhibitor or doxorubicine
WO2022093981A1 (en) 2020-10-28 2022-05-05 Genentech, Inc. Combination therapy comprising ptpn22 inhibitors and pd-l1 binding antagonists
US20230330081A1 (en) 2020-10-28 2023-10-19 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumors
AU2021374594B2 (en) 2020-11-04 2026-03-05 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies and anti-cd79b antibody drug conjugates
CA3196539A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Chi-Chung Li Dosing for treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibodies
CA3195572A1 (en) 2020-11-04 2022-05-12 Heidelberg Pharma Research Gmbh Composition comprising a combination of immune checkpoint inhibitor and antibody-amatoxin conjugate for use in cancer therapy
KR20230100732A (ko) 2020-11-04 2023-07-05 제넨테크, 인크. 항-cd20/항-cd3 이중특이성 항체의 피하 투여
JP2023548556A (ja) 2020-11-05 2023-11-17 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム Ｅｇｆｒ抗原を標的とする操作されたｔ細胞受容体および使用方法
US11866434B2 (en) 2020-11-06 2024-01-09 Incyte Corporation Process for making a PD-1/PD-L1 inhibitor and salts and crystalline forms thereof
WO2022099075A1 (en) 2020-11-06 2022-05-12 Incyte Corporation Crystalline form of a pd-1/pd-l1 inhibitor
US11780836B2 (en) 2020-11-06 2023-10-10 Incyte Corporation Process of preparing a PD-1/PD-L1 inhibitor
US20240025993A1 (en) 2020-11-06 2024-01-25 Novartis Ag Cd19 binding molecules and uses thereof
IL302402A (en) 2020-11-08 2023-06-01 Seagen Inc Combined treatment
CA3200878A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Antibodies conjugated or fused to the receptor-binding domain of the sars-cov-2 spike protein and uses thereof for vaccine purposes
CA3201499A1 (en) 2020-11-13 2022-05-19 Catamaran Bio, Inc. Genetically modified natural killer cells and methods of use thereof
US20230390303A1 (en) 2020-11-13 2023-12-07 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment by combination of ep4 antagonist and immune checkpoint inhibitor
WO2022101463A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Use of the last c-terminal residues m31/41 of zikv m ectodomain for triggering apoptotic cell death
WO2022101481A1 (en) 2020-11-16 2022-05-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
US20230416838A1 (en) 2020-11-16 2023-12-28 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for predicting and treating uveal melanoma
WO2022108931A2 (en) 2020-11-17 2022-05-27 Seagen Inc. Methods of treating cancer with a combination of tucatinib and an anti-pd-1/anti-pd-l1 antibody
WO2022106505A1 (en) 2020-11-18 2022-05-27 Institut Curie Dimers of biguanidines and their therapeutic uses
WO2022112198A1 (en) 2020-11-24 2022-06-02 Worldwide Innovative Network Method to select the optimal immune checkpoint therapies
WO2022115611A1 (en) 2020-11-25 2022-06-02 Catamaran Bio, Inc. Cellular therapeutics engineered with signal modulators and methods of use thereof
TWI877433B (zh) 2020-11-30 2025-03-21 大陸商杭州阿諾生物醫藥科技有限公司 用於治療ｐｉｋ３ｃａ突變癌症的組合療法
KR20230117162A9 (ko) 2020-12-02 2024-03-21 제넨테크, 인크. 신보조 및 보조 요로상피 암종 요법을 위한 방법 및 조성물
WO2022120179A1 (en) 2020-12-03 2022-06-09 Bristol-Myers Squibb Company Multi-tumor gene signatures and uses thereof
PH12023500013A1 (en) 2020-12-04 2024-03-11 Tidal Therapeutics Inc Ionizable cationic lipids and lipi nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
EP4259149A1 (en) 2020-12-08 2023-10-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Eganelisib for use in the treatment of pd-l1 negative cancer
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
WO2022130206A1 (en) 2020-12-16 2022-06-23 Pfizer Inc. TGFβr1 INHIBITOR COMBINATION THERAPIES
KR20230129441A (ko) 2020-12-17 2023-09-08 오제 이뮈노테라프틱스 이기능성 항-pd1/il-7 분자
ES2967381T3 (es) 2020-12-18 2024-04-30 Lamkap Bio Beta Ag Anticuerpos biespecíficos contra CEACAM5 y CD47
WO2022135667A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Therapeutic rna for treating cancer
TW202245808A (zh) 2020-12-21 2022-12-01 德商拜恩迪克公司 用於治療癌症之治療性ｒｎａ
WO2022135666A1 (en) 2020-12-21 2022-06-30 BioNTech SE Treatment schedule for cytokine proteins
US20240051956A1 (en) 2020-12-22 2024-02-15 Qilu Regor Therapeutics Inc. Sos1 inhibitors and uses thereof
SMT202500208T1 (it) 2020-12-28 2025-07-22 Bristol Myers Squibb Co Composizioni anticorpali e metodi per il loro uso
JP2024501029A (ja) 2020-12-28 2024-01-10 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｐｄ１／ｐｄ－ｌ１抗体の皮下投与
MX2023007850A (es) 2020-12-29 2023-09-11 Incyte Corp Terapia combinada que comprende inhibidores de adora2a/adora2b (a2a/a2b), inhibidores de muerte programada/ligando 1 de muerte programada (pd-1/pd-l1) y anticuerpos de cumulo de diferenciacion 73 (anti-cd73).
TW202242085A (zh) 2020-12-31 2022-11-01 美商艾歐凡斯生物治療公司 供自動生產腫瘤浸潤淋巴球的裝置和方法
WO2022148781A1 (en) 2021-01-05 2022-07-14 Institut Curie Combination of mcoln activators and immune checkpoint inhibitors
WO2022148732A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy employing a pd1-lag3 bispecific antibody and a cd20 t cell bispecific antibody
JP2024503379A (ja) 2021-01-08 2024-01-25 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗フコシルｇｍ１抗体を使用した組み合わせ療法
WO2022150788A2 (en) 2021-01-11 2022-07-14 Synthekine, Inc. Compositions and methods related to receptor pairing
JP2024505428A (ja) 2021-01-14 2024-02-06 アンスティテュ キュリー Ｈｅｒ２単一ドメイン抗体バリアントおよびそのｃａｒ
EP4277707A1 (en) 2021-01-14 2023-11-22 Askgene Pharma, Inc. Interferon prodrugs and methods of making and using the same
JP2024503480A (ja) 2021-01-19 2024-01-25 ウィリアム マーシュ ライス ユニバーシティ ポリペプチドの骨特異的送達法
AU2022211682A1 (en) 2021-01-22 2023-08-03 Mendus B.V. Methods of tumor vaccination
AU2022212123A1 (en) 2021-01-29 2023-09-07 Board Of Regents, The University Of Texas System Methods of treating cancer with kinase inhibitors
WO2022162569A1 (en) 2021-01-29 2022-08-04 Novartis Ag Dosage regimes for anti-cd73 and anti-entpd2 antibodies and uses thereof
US20240423972A1 (en) 2021-02-01 2024-12-26 Yale University Chemotherapeutic bioadhesive particles with immunostimulatory molecules for cancer treatment
US20240101673A1 (en) 2021-02-03 2024-03-28 Mozart Therapeutics, Inc. Binding agents and methods of using the same
WO2022171121A1 (zh) 2021-02-10 2022-08-18 同润生物医药(上海)有限公司 治疗肿瘤的方法和组合
EP4291243A1 (en) 2021-02-12 2023-12-20 Synthorx, Inc. Lung cancer combination therapy with il-2 conjugates and an anti-pd-1 antibody or antigen-binding fragment thereof
EP4294531A4 (en) * 2021-02-18 2025-07-16 Qilu Puget Sound Biotherapeutics Corp COMBINATIONS OF ANTI-PD1 AND ANTI-CTLA4 ANTIBODIES
MX2023009715A (es) 2021-02-19 2024-01-08 Shaperon Inc Anticuerpo de dominio individual biespecífico contra el ligando de muerte programada (pd-l1) y el cúmulo de diferenciación 47 (cd47) y uso del mismo.
JP7773238B2 (ja) 2021-02-19 2025-11-19 シャペロン インク． Ｐｄ－ｌ１に対する単一ドメイン抗体及びその用途
CN116917273A (zh) 2021-03-02 2023-10-20 葛兰素史克知识产权发展有限公司 作为dnmt1抑制剂的经取代的吡啶
WO2022187423A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Cereblon ligands
WO2022187419A1 (en) 2021-03-03 2022-09-09 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of androgen receptor
WO2022187741A2 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Iovance Biotherapeutics, Inc. Tumor storage and cell culture compositions
WO2022184937A1 (en) 2021-03-05 2022-09-09 Leadartis, S.L. Trimeric polypeptides and uses thereof in the treatment of cancer
KR20230157388A (ko) 2021-03-12 2023-11-16 멘두스 비.브이. 백신접종의 방법 및 cd47 차단의 용도
WO2022189618A1 (en) 2021-03-12 2022-09-15 Institut Curie Nitrogen-containing heterocycles as radiosensitizers
WO2022194908A1 (en) 2021-03-17 2022-09-22 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CN117321418A (zh) 2021-03-18 2023-12-29 诺华股份有限公司 癌症生物标志物及其使用方法
CN118459539B (zh) 2021-03-19 2026-01-06 生物治疗探索股份有限公司 用于调节训练免疫的化合物及其使用方法
CN117241832A (zh) 2021-03-19 2023-12-15 海德堡医药研究有限责任公司 B淋巴细胞特异性的鹅膏毒素抗体缀合物
EP4313123A1 (en) 2021-03-23 2024-02-07 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer in immunosuppressed or immunocompromised patients by administering a pd-1 inhibitor
US20240344138A1 (en) 2021-03-25 2024-10-17 Feng Biosciences, Inc Targeted therapies in cancer
TW202304506A (zh) 2021-03-25 2023-02-01 日商安斯泰來製藥公司 涉及抗claudin 18.2抗體的組合治療以治療癌症
AU2022246174A1 (en) 2021-03-25 2023-09-14 Iovance Biotherapeutics, Inc. Methods and compositions for t-cell coculture potency assays and use with cell therapy products
US20240181052A1 (en) 2021-03-29 2024-06-06 Juno Therapeutics, Inc. Methods for dosing and treatment with a combination of a checkpoint inhibitor therapy and a car t cell therapy
JP2024511831A (ja) 2021-03-31 2024-03-15 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッド 抗原結合タンパク質およびそれらの組み合わせ
US11993654B2 (en) * 2021-03-31 2024-05-28 Merus N.V. PD-1 binding domains
JP2024512669A (ja) 2021-03-31 2024-03-19 フラグシップ パイオニアリング イノベーションズ ブイ，インコーポレーテッド タノトランスミッションポリペプチド及び癌の処置におけるそれらの使用
JP2024514530A (ja) 2021-04-02 2024-04-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 切断型ｃｄｃｐ１に対する抗体およびその使用
TW202304979A (zh) 2021-04-07 2023-02-01 瑞士商諾華公司 抗ＴＧＦβ抗體及其他治療劑用於治療增殖性疾病之用途
TW202305009A (zh) 2021-04-08 2023-02-01 美商默沙東有限責任公司 以皮下投予抗pd1抗體治療癌症之方法
CA3214757A1 (en) 2021-04-08 2022-10-13 Andreas Loew Multifuntional molecules binding to tcr and uses thereof
AU2022253474A1 (en) 2021-04-08 2023-11-16 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for theranostic targeting of parp activity
US12016860B2 (en) 2021-04-08 2024-06-25 Nurix Therapeutics, Inc. Combination therapies with Cbl-b inhibitor compounds
EP4320156A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 Ose Immunotherapeutics Scaffold for bifunctioanl molecules comprising pd-1 or cd28 and sirp binding domains
CA3214853A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Celidex Therapeutics, Inc. Antibodies against ilt4, bispecific anti-ilt4/pd-l1 antibody and uses thereof
KR20230167097A (ko) 2021-04-09 2023-12-07 제넨테크, 인크. Raf 억제제와 pd-1 축 억제제를 사용한 병용 요법
MX2023011796A (es) 2021-04-09 2024-01-08 Seagen Inc Métodos de tratamiento del cáncer con anticuerpos inmunorreceptor de células t con dominios ig e itim (anti-tigit).
CA3215047A1 (en) 2021-04-09 2022-10-13 Lan Huang Therapeutic compositions and methods for treating tumors
AU2022253351A1 (en) 2021-04-09 2023-10-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh New scaffold for bifunctional molecules with improved properties
TW202304459A (zh) 2021-04-12 2023-02-01 美商英塞特公司 包含ｆｇｆｒ抑制劑及ｎｅｃｔｉｎ－４靶向劑之組合療法
EP4323356A1 (en) 2021-04-13 2024-02-21 Nuvalent, Inc. Amino-substituted heterocycles for treating cancers with egfr mutations
WO2022219080A1 (en) 2021-04-14 2022-10-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) New method to improve nk cells cytotoxicity
CA3235132A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Novartis Ag Antibody drug conjugates and methods for making thereof
AU2022262600A1 (en) 2021-04-20 2023-10-05 Seagen Inc. Modulation of antibody-dependent cellular cytotoxicity
US20240158861A1 (en) 2021-04-23 2024-05-16 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating cell senescence accumulation related disease
BR112023022439A2 (pt) 2021-04-26 2023-12-26 Celanese Eva Performance Polymers Llc Dispositivo implantável para liberação sustentada de um composto de fármaco macromolecular
CA3216276A1 (en) 2021-04-29 2022-11-03 Yardena Samuels T cell receptors directed against ras-derived recurrent neoantigens and methods of identifying same
EP4330436A1 (en) 2021-04-30 2024-03-06 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods and compositions for cancer
CA3213632A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Dosing for combination treatment with anti-cd20/anti-cd3 bispecific antibody and anti-cd79b antibody drug conjugate
WO2022227015A1 (en) 2021-04-30 2022-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Il4i1 inhibitors and methods of use
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
CA3217393A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Elena S. Koltun Ras inhibitors
AU2022268962A1 (en) 2021-05-05 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
US12577299B2 (en) 2021-05-07 2026-03-17 Surface Oncology, LLC Anti-IL-27 antibodies and uses thereof
WO2022238386A1 (en) 2021-05-10 2022-11-17 Institut Curie Methods for the treatment of cancer, inflammatory diseases and autoimmune diseases
WO2022245754A1 (en) 2021-05-17 2022-11-24 Iovance Biotherapeutics, Inc. Pd-1 gene-edited tumor infiltrating lymphocytes and uses of same in immunotherapy
AR125874A1 (es) 2021-05-18 2023-08-23 Novartis Ag Terapias de combinación
US20250282871A1 (en) 2021-05-21 2025-09-11 Tianjin Lipogen Technology Co., Ltd Pharmaceutical combination and use thereof
CN113030475B (zh) * 2021-05-25 2021-08-10 泛肽生物科技(浙江)有限公司 一种基于细胞线粒体质量评估的t细胞pd-1检测方法
WO2022251359A1 (en) 2021-05-26 2022-12-01 Theravance Biopharma R&D Ip, Llc Bicyclic inhibitors of alk5 and methods of use
WO2022247972A2 (es) 2021-05-26 2022-12-01 Centro De Inmunologia Molecular Uso de composiciones terapéuticas para el tratamiento de pacientes con tumores de origen epitelial
EP4349362A4 (en) 2021-05-28 2025-05-14 Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha COMBINED USE OF UBENIMEX AND IMMUNE CHECKPOINT INHIBITORS
TW202307210A (zh) 2021-06-01 2023-02-16 瑞士商諾華公司 Ｃｄ１９和ｃｄ２２嵌合抗原受體及其用途
EP4346904A1 (en) 2021-06-03 2024-04-10 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and cetuximab
GB202107994D0 (en) 2021-06-04 2021-07-21 Kymab Ltd Treatment of cancer
CA3218590A1 (en) 2021-06-07 2022-12-15 Providence Health & Services - Oregon Cxcr5, pd-1, and icos expressing tumor reactive cd4 t cells and their use
EP4352059A1 (en) 2021-06-09 2024-04-17 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261159A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US20240254226A1 (en) 2021-06-10 2024-08-01 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Cancer treatment method by combined use of cd47 inhibitory substance, immune checkpoint inhibitory substance, and standard therapy
TW202317623A (zh) 2021-06-14 2023-05-01 美商再生元醫藥公司 基於il2之治療劑及其使用方法
US20240287199A1 (en) 2021-06-18 2024-08-29 Alligator Bioscience Ab Novel combination therapies and uses thereof
US11981671B2 (en) 2021-06-21 2024-05-14 Incyte Corporation Bicyclic pyrazolyl amines as CDK2 inhibitors
US20240316104A1 (en) 2021-06-29 2024-09-26 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Immune cells engineered to promote thanotransmission and uses thereof
EP4363449A2 (en) 2021-07-02 2024-05-08 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating cancer
EP4367269A1 (en) 2021-07-05 2024-05-15 Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) Gene signatures for predicting survival time in patients suffering from renal cell carcinoma
MX2024000357A (es) 2021-07-07 2024-02-12 Incyte Corp Compuestos triciclicos como inhibidores de homologo de oncogen viral de sarcoma de rata kirsten (kras).
JP2024525758A (ja) 2021-07-13 2024-07-12 ビオンテック・ソシエタス・エウロパエア がんのための併用療法におけるｃｄ４０およびｃｄ１３７に対する多重特異性結合剤
CA3226163A1 (en) 2021-07-14 2023-01-19 Synthekine, Inc. Methods and compositions for use in cell therapy of neoplastic disease
US12600717B2 (en) 2021-07-14 2026-04-14 Incyte Corporation Tricyclic compounds as inhibitors of KRAS
MX2024000406A (es) 2021-07-19 2024-04-18 Regeneron Pharma Combinacion de inhibidores de puntos de control y un virus oncolitico para el tratamiento del cancer.
CN118871463A (zh) 2021-07-28 2024-10-29 基因泰克公司 用于治疗癌症的方法和组合物
AU2022317820A1 (en) 2021-07-28 2023-12-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Methods and compositions for treating cancer
AU2022320051A1 (en) 2021-07-30 2024-01-25 ONA Therapeutics S.L. Anti-cd36 antibodies and their use to treat cancer
EP4377348A1 (en) 2021-07-30 2024-06-05 Seagen Inc. Treatment for cancer
EP4380980A1 (en) 2021-08-03 2024-06-12 F. Hoffmann-La Roche AG Bispecific antibodies and methods of use
US20250114452A1 (en) 2021-08-04 2025-04-10 The Regents Of The University Of Colorado, A Body Corporate Lat activating chimeric antigen receptor t cells and methods of use thereof
WO2023015198A1 (en) 2021-08-04 2023-02-09 Genentech, Inc. Il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins for the expansion of nk cells in the treatment of solid tumours
US20250135232A1 (en) 2021-08-05 2025-05-01 Institut Curie Scanning dynamic device for minibeams production
MX2024002281A (es) 2021-08-23 2024-05-20 Immunitas Therapeutics Inc Anticuerpos anti-cd161 y usos de los mismos.
US12441742B2 (en) 2021-08-31 2025-10-14 Incyte Corporation Naphthyridine compounds as inhibitors of KRAS
WO2023034530A1 (en) 2021-09-02 2023-03-09 Teon Therapeutics, Inc. Methods of improving growth and function of immune cells
US20240368280A1 (en) 2021-09-02 2024-11-07 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Anti-cecam6 antibodies with reduced side-effects
CA3231180A1 (en) 2021-09-08 2023-03-16 Redona Therapeutics, Inc. Papd5 and/or papd7 inhibiting 4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives
WO2023039583A1 (en) * 2021-09-10 2023-03-16 Trustees Of Tufts College Anti-pd-1 immunoglobulin polypeptides and uses thereof
CA3231087A1 (en) 2021-09-13 2023-03-16 Plantibodies Genetically modified organism for recombinant protein production
WO2023041744A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Institut Curie Bet inhibitors for treating pab1 deficient cancer
WO2023049697A1 (en) 2021-09-21 2023-03-30 Incyte Corporation Hetero-tricyclic compounds as inhibitors of kras
JP2024536133A (ja) 2021-09-29 2024-10-04 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 抗ｈｓｐ７０抗体およびその治療的使用
TW202321308A (zh) 2021-09-30 2023-06-01 美商建南德克公司 使用抗ｔｉｇｉｔ抗體、抗ｃｄ３８抗體及ｐｄ—１軸結合拮抗劑治療血液癌症的方法
WO2023051926A1 (en) 2021-09-30 2023-04-06 BioNTech SE Treatment involving non-immunogenic rna for antigen vaccination and pd-1 axis binding antagonists
CA3234375A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Incyte Corporation Pyrazoloquinoline kras inhibitors
WO2023057882A1 (en) 2021-10-05 2023-04-13 Pfizer Inc. Combinations of azalactam compounds with a pd-1 axis binding antagonist for the treatment of cancer
CN118369419A (zh) 2021-10-05 2024-07-19 赛托维亚治疗有限责任公司 自然杀伤细胞及其使用方法
US20250002600A1 (en) 2021-10-06 2025-01-02 Genmab A/S Multispecific binding agents against pd-l1 and cd137 in combination therapy
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
TW202333802A (zh) 2021-10-11 2023-09-01 德商拜恩迪克公司 用於肺癌之治療性rna(二)
WO2023064857A1 (en) 2021-10-14 2023-04-20 Incyte Corporation Quinoline compounds as inhibitors of kras
JP2024539139A (ja) 2021-10-20 2024-10-28 シンセカイン インコーポレイテッド ヘテロ二量体ｆｃサイトカインおよびその使用
KR20240099161A (ko) 2021-10-20 2024-06-28 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 Bcma를 표적화하는 조성물 및 이의 사용 방법
US20240409934A1 (en) 2021-10-25 2024-12-12 Board Of Regents, The University Of Texas System Foxo1-targeted therapy for the treatment of cancer
WO2023077034A1 (en) 2021-10-28 2023-05-04 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing immune cells
KR20240099362A (ko) 2021-10-29 2024-06-28 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 혈액암에 대한 lag-3 길항제 요법
US20240426823A1 (en) 2021-11-03 2024-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and compositions for treating triple negative breast cancer (tnbc)
WO2023081730A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Teon Therapeutics, Inc. 4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydro-1,8-naphthyridine-3-carboxamide derivatives as cannabinoid cb2 receptor modulators for the treatment of cancer
WO2023079428A1 (en) 2021-11-03 2023-05-11 Pfizer Inc. Combination therapies using tlr7/8 agonist
WO2023080900A1 (en) 2021-11-05 2023-05-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating kidney cancer
EP4429769A1 (en) 2021-11-09 2024-09-18 Sensei Biotherapeutics, Inc. Anti-vista antibodies and uses thereof
WO2023083439A1 (en) 2021-11-09 2023-05-19 BioNTech SE Tlr7 agonist and combinations for cancer treatment
IL312249A (en) 2021-11-12 2024-06-01 Advanced Accelerator Applications Combination therapy for treating lung cancer
WO2023083379A1 (zh) 2021-11-15 2023-05-19 中国科学院生物物理研究所 一种以白介素15为活性成份的融合蛋白构建体及其应用
KR20240103030A (ko) 2021-11-17 2024-07-03 인스티튜트 내셔날 드 라 싼테 에 드 라 리셰르셰 메디칼르 범용 사르베코바이러스 백신
WO2023089032A1 (en) 2021-11-19 2023-05-25 Institut Curie Methods for the treatment of hrd cancer and brca-associated cancer
WO2023091746A1 (en) 2021-11-22 2023-05-25 Incyte Corporation Combination therapy comprising an fgfr inhibitor and a kras inhibitor
WO2023097211A1 (en) 2021-11-24 2023-06-01 The University Of Southern California Methods for enhancing immune checkpoint inhibitor therapy
TW202340212A (zh) 2021-11-24 2023-10-16 美商建南德克公司 治療性化合物及其使用方法
EP4436957A1 (en) 2021-11-24 2024-10-02 Genentech, Inc. Therapeutic indazole compounds and methods of use in the treatment of cancer
TW202329937A (zh) 2021-12-03 2023-08-01 美商英塞特公司 雙環胺ｃｋ１２抑制劑
WO2023099763A1 (en) 2021-12-03 2023-06-08 Institut Curie Sirt6 inhibitors for use in treating resistant hrd cancer
WO2023104910A1 (en) 2021-12-08 2023-06-15 Tessa Therapeutics Ltd. Treatment of lymphoma
US11976073B2 (en) 2021-12-10 2024-05-07 Incyte Corporation Bicyclic amines as CDK2 inhibitors
WO2023107705A1 (en) 2021-12-10 2023-06-15 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk12 inhibitors
JP2025500922A (ja) 2021-12-16 2025-01-15 ヴァレリオ・セラピューティクス 新規のコンジュゲートされた核酸分子及びその使用
TW202340214A (zh) 2021-12-17 2023-10-16 美商健臻公司 做為shp2抑制劑之吡唑并吡𠯤化合物
US20250302950A1 (en) 2021-12-20 2025-10-02 Synthorx, Inc. Head and neck cancer combination therapy comprising an il-2 conjugate and pembrolizumab
WO2023118165A1 (en) 2021-12-21 2023-06-29 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and compositions for treating melanoma
CA3244187A1 (en) 2021-12-22 2023-06-29 Incyte Corporation SALTS AND SOLID FORMS OF AN FGFR INHIBITOR AND THEIR METHODS OF PREPARATION
WO2023129438A1 (en) 2021-12-28 2023-07-06 Wisconsin Alumni Research Foundation Hydrogel compositions for use for depletion of tumor associated macrophages
KR20240130705A (ko) 2021-12-30 2024-08-29 네오이뮨텍, 인코퍼레이티드 Il-7 단백질 및 vegf 길항제의 조합으로 종양을 치료하는 방법
KR20240130137A (ko) 2022-01-07 2024-08-28 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중특이적 항-MUC16 x 항-CD3 항체 단독으로 또는 항-PD-1 항체와의 조합으로 재발성 난소암을 치료하는 방법
CA3249004A1 (en) 2022-01-26 2023-08-03 Bristol-Myers Squibb Company Polytherapy for Hepatocellular Carcinoma
JP2025504020A (ja) 2022-01-28 2025-02-06 ジョージアミューン・インコーポレイテッド Ｐｄ－１アゴニストであるプログラム細胞死タンパク質１に対する抗体
WO2023142996A1 (zh) 2022-01-28 2023-08-03 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗与抗肿瘤剂相关的疾病或病症的方法
EP4227307A1 (en) 2022-02-11 2023-08-16 Genzyme Corporation Pyrazolopyrazine compounds as shp2 inhibitors
WO2023154799A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services Combination immunotherapy for treating cancer
EP4479388A1 (en) 2022-02-14 2024-12-25 Gilead Sciences, Inc. Antiviral naphthyridinone compounds
US12074641B2 (en) 2022-02-15 2024-08-27 Bank Of America Corporation System and method for secured data transmission using LiFi and holochain network
US12052261B2 (en) 2022-02-15 2024-07-30 Bank Of America Corporation System and method for authenticating the receiving end of data transmission via LiFi and holochain network
US20250152643A1 (en) 2022-02-17 2025-05-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combinations of checkpoint inhibitors and oncolytic virus for treating cancer
WO2023155905A1 (zh) 2022-02-21 2023-08-24 上海岸阔医药科技有限公司 化合物及其用途
US20230277669A1 (en) 2022-02-24 2023-09-07 Amazentis Sa Uses of urolithins
WO2023164638A1 (en) 2022-02-25 2023-08-31 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy for colorectal carcinoma
WO2023168404A1 (en) 2022-03-04 2023-09-07 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating a tumor
WO2023172858A1 (en) 2022-03-07 2023-09-14 Amgen Inc. A process for preparing 4-methyl-2-propan-2-yl-pyridine-3-carbonitrile
IL314840A (en) 2022-03-07 2024-10-01 Mabxience Res S L Stable Antibody Formulations
EP4490151A1 (en) 2022-03-07 2025-01-15 Incyte Corporation Solid forms, salts, and processes of preparation of a cdk2 inhibitor
CN119156403A (zh) 2022-03-08 2024-12-17 阿伦蒂斯治疗股份公司 抗紧密连接蛋白-1抗体增加t细胞可用性的用途
CN119136806A (zh) 2022-03-08 2024-12-13 锐新医药公司 用于治疗免疫难治性肺癌的方法
US20250188182A1 (en) 2022-03-10 2025-06-12 Genexine, Inc. Triple combination drug dosing therapy for head and neck cancer treatment
KR20240161968A (ko) 2022-03-16 2024-11-13 다이이찌 산쿄 가부시키가이샤 다중 특이적 분자와 면역 체크 포인트 저해제의 조합
KR20240159849A (ko) 2022-03-17 2024-11-06 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중특이적 항-MUC16 x 항-CD3 항체 단독으로 또는 항-PD-1 항체와 병용으로 재발성 상피 육종을 치료하는 방법
EP4493575A1 (en) 2022-03-18 2025-01-22 Bristol-Myers Squibb Company Methods of isolating polypeptides
JP2025510795A (ja) 2022-03-24 2025-04-15 アンスティテュ・クリー 神経膠芽腫における腫瘍転位因子由来のネオ抗原ペプチドを標的化する免疫療法
CN115028726B (zh) * 2022-03-31 2024-01-09 浙江特瑞思药业股份有限公司 一种抗pd-1纳米抗体及其应用
WO2023187024A1 (en) 2022-03-31 2023-10-05 Institut Curie Modified rela protein for inducing interferon expression and engineered immune cells with improved interferon expression
WO2023192478A1 (en) 2022-04-01 2023-10-05 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy with anti-il-8 antibodies and anti-pd-1 antibodies for treating cancer
IL315770A (en) 2022-04-01 2024-11-01 Genentech Inc Dosage for treatment with bispecific anti-FCRH5/anti-CD3 antibodies
EP4504220A1 (en) 2022-04-06 2025-02-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of nsclc patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2023194608A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Institut Curie Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor and uses thereof for anti-cancer therapy
EP4504244A1 (en) 2022-04-07 2025-02-12 Institut Curie Myeloid cells modified by chimeric antigen receptor with cd40 and uses thereof for anti-cancer therapy
WO2023196988A1 (en) 2022-04-07 2023-10-12 Modernatx, Inc. Methods of use of mrnas encoding il-12
US20260042840A1 (en) 2022-04-07 2026-02-12 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating tumor
US20230326022A1 (en) 2022-04-08 2023-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Machine Learning Identification, Classification, and Quantification of Tertiary Lymphoid Structures
CA3247048A1 (en) 2022-04-13 2023-10-19 Genentech, Inc. PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS OF MOSUNETUZUMAB AND METHODS OF USE
TWI882313B (zh) 2022-04-13 2025-05-01 美商建南德克公司 治療性蛋白質之醫藥組成物及使用方法
CA3248034A1 (en) 2022-04-15 2023-10-19 Iovance Biotherapeutics, Inc. METHODS FOR EXPANSION OF TIL CELLS BY MEANS OF SPECIFIC CYTOKINE COMBINATIONS AND/OR AKT INHIBITOR TREATMENT
EP4514382A1 (en) 2022-04-28 2025-03-05 Musc Foundation for Research Development Chimeric antigen receptor modified regulatory t cells for treating cancer
WO2023213763A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Poxvirus encoding a binding agent comprising an anti- pd-l1 sdab
WO2023213764A1 (en) 2022-05-02 2023-11-09 Transgene Fusion polypeptide comprising an anti-pd-l1 sdab and a member of the tnfsf
WO2023214325A1 (en) 2022-05-05 2023-11-09 Novartis Ag Pyrazolopyrimidine derivatives and uses thereof as tet2 inhibitors
CN119317641A (zh) 2022-05-11 2025-01-14 基因泰克公司 针对用抗fcrh5/抗cd3双特异性抗体进行治疗的给药
TW202413412A (zh) 2022-05-12 2024-04-01 丹麥商珍美寶股份有限公司 在組合療法中能夠結合到ｃｄ２７之結合劑
KR20250010677A (ko) 2022-05-16 2025-01-21 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중특이적 항-PSMA x 항-CD3 항체를 단독으로 또는 항-PD-1 항체와 병용으로 전이성 거세 저항성 전립선암을 치료하는 방법
KR20230163305A (ko) 2022-05-19 2023-11-30 (주)샤페론 Pd-l1 및 cd47에 대한 이중특이적 인간화 단일 도메인 항체 및 이의 용도
CN119255825A (zh) 2022-05-24 2025-01-03 第一三共株式会社 抗-cdh6抗体-药物缀合物的剂量方案
WO2023230554A1 (en) 2022-05-25 2023-11-30 Pfizer Inc. Combination of a braf inhibitor, an egfr inhibitor, and a pd-1 antagonist for the treatment of braf v600e-mutant, msi-h/dmmr colorectal cancer
EP4532010A1 (en) 2022-05-27 2025-04-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Dosing of cd38-binding fusion protein
AR129423A1 (es) 2022-05-27 2024-08-21 Viiv Healthcare Co Compuestos útiles en la terapia contra el hiv
EP4531916A1 (en) 2022-06-02 2025-04-09 Bristol-Myers Squibb Company Antibody compositions and methods of use thereof
EP4537107A2 (en) 2022-06-07 2025-04-16 Genentech, Inc. Method for determining the efficacy of a lung cancer treatment comprising an anti-pd-l1 antagonist and an anti-tigit antagonist antibody
WO2023240156A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Tidal Therapeutics, Inc. Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
PE20250927A1 (es) 2022-06-08 2025-04-02 Incyte Corp Compuestos triciclicos de triazolo como inhibidores de dgk
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors
US20250230256A1 (en) 2022-06-16 2025-07-17 Lamkap Bio Beta Ltd Combination therapy of bispecific antibodies against ceacam5 and cd47 and bispecific antibodies against ceacam5 and cd3
CA3259108A1 (en) 2022-06-16 2023-12-21 Cephalon Llc Attenuated Anti-PD1-IL2 Immunoconjugates and Their Uses
EP4543923A1 (en) 2022-06-22 2025-04-30 Juno Therapeutics, Inc. Treatment methods for second line therapy of cd19-targeted car t cells
AR129675A1 (es) 2022-06-22 2024-09-18 Incyte Corp Inhibidores de cdk12 de aminas biciclicas
GB202209518D0 (en) 2022-06-29 2022-08-10 Snipr Biome Aps Treating & preventing E coli infections
WO2024003360A1 (en) 2022-07-01 2024-01-04 Institut Curie Biomarkers and uses thereof for the treatment of neuroblastoma
KR20250034101A (ko) 2022-07-01 2025-03-10 트랜스진 계면활성제-단백질-d 및 tnfsf의 구성원을 포함하는 융합 단백질
US20260008990A1 (en) 2022-07-06 2026-01-08 Iovance Biotherapeutics, Inc. Devices and processes for automated production of tumor infiltrating lymphocytes
WO2024015731A1 (en) 2022-07-11 2024-01-18 Incyte Corporation Fused tricyclic compounds as inhibitors of kras g12v mutants
JP2025523057A (ja) 2022-07-12 2025-07-17 ホットスポット セラピューティクス インコーポレイテッド がん処置における使用のためのｃｂｌ－ｂ阻害剤及び抗ｐｄ１／抗ｐｄ－ｌ１
EP4554943A1 (en) 2022-07-14 2025-05-21 Teon Therapeutics, Inc. Adenosine receptor antagonists and uses thereof
JP2025524728A (ja) 2022-07-15 2025-07-30 フィアン セラピューティクス エルティーディー 抗体－薬物複合体
US12600723B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
US12600722B2 (en) 2022-07-18 2026-04-14 Incyte Corporation Tetracyclic compounds as DGK inhibitors
CA3261510A1 (en) 2022-07-19 2024-01-25 F. Hoffmann-La Roche Ag DOSAGE FOR TREATMENT WITH BISOPECIFIC ANTI-FCRH5/ANTI-CD3 ANTIBODIES
EP4310197A1 (en) 2022-07-21 2024-01-24 Fundación para la Investigación Biomédica del Hospital Universitario Puerta de Hierro Majadahonda Method for identifying lung cancer patients for a combination treatment of immuno- and chemotherapy
KR20250044313A (ko) 2022-07-27 2025-03-31 아스트라제네카 아베 Pd-1/pd-l1 저해제와 인터루킨-12를 발현하는 재조합 바이러스의 조합물
WO2024023750A1 (en) 2022-07-28 2024-02-01 Astrazeneca Uk Limited Combination of antibody-drug conjugate and bispecific checkpoint inhibitor
WO2024028794A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Temple Therapeutics BV Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders
IL318426A (en) 2022-08-02 2025-03-01 Regeneron Pharma Methods for treating metastatic castration-resistant prostate cancer using bispecific antibodies against PSMA and CD28 in combination with anti-PD-1 antibodies
WO2024028386A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Ose Immunotherapeutics Multifunctional molecule directed against cd28
CA3263560A1 (en) 2022-08-05 2024-02-08 Juno Therapeutics, Inc. GPRC5D AND BCMA SPECIFIC CHIMERICAL ANTIGENIC RECEPTORS
WO2024033400A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sk2 inhibitor for the treatment of pancreatic cancer
WO2024033399A1 (en) 2022-08-10 2024-02-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sigmar1 ligand for the treatment of pancreatic cancer
WO2024040175A1 (en) 2022-08-18 2024-02-22 Pulmatrix Operating Company, Inc. Methods for treating cancer using inhaled angiogenesis inhibitor
US20260053903A1 (en) 2022-08-19 2026-02-26 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for targeting dendritic cell lectins
WO2024043227A1 (ja) 2022-08-23 2024-02-29 小野薬品工業株式会社 二重特異性抗体
CN119630431A (zh) 2022-08-26 2025-03-14 卫材R&D管理有限公司 抗体药物缀合物
JP2025531738A (ja) 2022-09-01 2025-09-25 ジェネンテック， インコーポレイテッド 膀胱がんの治療方法及び診断方法
EP4583860A1 (en) 2022-09-06 2025-07-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitors of the ceramide metabolic pathway for overcoming immunotherapy resistance in cancer
EP4587040A1 (en) 2022-09-14 2025-07-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of dilated cardiomyopathy
WO2024068617A1 (en) 2022-09-26 2024-04-04 Institut Curie Myeloid cells expressing il-2 and uses thereof for quick anticancer therapy
WO2024069009A1 (en) 2022-09-30 2024-04-04 Alentis Therapeutics Ag Treatment of drug-resistant hepatocellular carcinoma
KR20250099774A (ko) 2022-10-03 2025-07-02 리제너론 파아마슈티컬스, 인크. 이중특이적 egfr x cd28 항체를 단독으로 또는 항-pd-1 항체와 조합하여 사용하여 암을 치료하는 방법
WO2024077191A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Nucleic acid molecules encoding trif and additionalpolypeptides and their use in treating cancer
WO2024077166A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating lung cancer
WO2024077095A1 (en) 2022-10-05 2024-04-11 Genentech, Inc. Methods and compositions for classifying and treating bladder cancer
WO2024081736A2 (en) 2022-10-11 2024-04-18 Yale University Compositions and methods of using cell-penetrating antibodies
AU2023358792A1 (en) 2022-10-14 2025-04-17 Black Diamond Therapeutics, Inc. Methods of treating cancers using isoquinoline or 6-aza-quinoline derivatives
EP4606384A1 (en) 2022-10-19 2025-08-27 Astellas Pharma, Inc. Use of anti-cldn4-anti-cd137 bispecific antibody combined with pd-1 signal inhibitor for cancer treatment
EP4604939A1 (en) 2022-10-20 2025-08-27 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Combination therapy for the treatment of cancer
EP4605422A2 (en) 2022-10-20 2025-08-27 Repertoire Immune Medicines, Inc. Cd8 t cell targeted il2
WO2024086739A1 (en) 2022-10-20 2024-04-25 Synthekine, Inc. Methods and compositions of il12 muteins and il2 muteins
WO2024084034A1 (en) 2022-10-21 2024-04-25 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical compositions for the treatment of osteoarthritis
AU2023369055A1 (en) 2022-10-24 2025-05-15 Cancer Research Technology Limited Tumour sensitisation to checkpoint inhibitors with redox status modifier
WO2024089417A1 (en) 2022-10-24 2024-05-02 Memorial Sloan-Kettering Cancer Center Tumour stratification for responsiveness to an immune checkpoint inhibitor
WO2024091991A1 (en) 2022-10-25 2024-05-02 Genentech, Inc. Therapeutic and diagnostic methods for multiple myeloma
US20240165257A1 (en) 2022-11-01 2024-05-23 Heidelberg Pharma Research Gmbh Anti-gucy2c antibody and uses thereof
WO2024097328A1 (en) * 2022-11-03 2024-05-10 Incyte Corporation Combination therapies comprising an anti-gitr antibody for treating cancers
WO2024102722A1 (en) 2022-11-07 2024-05-16 Neoimmunetech, Inc. Methods of treating a tumor with an unmethylated mgmt promoter
EP4619435A1 (en) 2022-11-16 2025-09-24 Boehringer Ingelheim International GmbH Predictive efficacy biomarkers for anti-sirpa antibodies
WO2024107477A1 (en) * 2022-11-18 2024-05-23 Massachusetts Institute Of Technology Compositions and methods for antibody mediated delivery of antigen to b cell follicles
AR131099A1 (es) 2022-11-18 2025-02-19 Incyte Corp Fluoroalquenos heteroarílicos como inhibidores de dgk
EP4623072A2 (en) 2022-11-21 2025-10-01 Iovance Biotherapeutics, Inc. Two-dimensional processes for the expansion of tumor infiltrating lymphocytes and therapies therefrom
CN120569191A (zh) 2022-11-23 2025-08-29 乔治亚大学研究基金公司 用于增加免疫应答的组合物及其使用方法
IL320971A (en) 2022-11-24 2025-07-01 Beigene Switzerland Gmbh Anti-CEA antibody-drug conjugates and methods of use
WO2024118836A1 (en) 2022-11-30 2024-06-06 Iovance Biotherapeutics, Inc. Processes for production of tumor infiltrating lymphocytes with shortened rep step
JP2025541738A (ja) 2022-12-01 2025-12-23 ビオンテック・ソシエタス・エウロパエア 抗ｐｄ１ａｂと化学療法での併用療法におけるｃｄ４０およびｃｄ１３７に対する多重特異性抗体
EP4626552A1 (en) 2022-12-01 2025-10-08 MedImmune Limited Combination therapy for treatment of cancer comprising anti-pd-l1 and anti-cd73 antibodies
AU2023402712A1 (en) 2022-12-01 2025-05-08 Innate Pharma Compositions and methods for neoadjuvant treatment in cancer comprising anti-cd39 antibodies
WO2024119193A2 (en) 2022-12-02 2024-06-06 AskGene Pharma, Inc. Mutant il-2 polypeptides and il-2 prodrugs
CN120712102A (zh) 2022-12-13 2025-09-26 朱诺治疗学股份有限公司 对baff-r和cd19具特异性的嵌合抗原受体及其方法和用途
KR20250120305A (ko) 2022-12-14 2025-08-08 아스텔라스 파마 유럽 비.브이. Cldn18.2 및 cd3에 결합하는 2중 특이성 결합제와 면역 체크포인트 저해제를 수반한 조합 요법
WO2024129555A1 (en) * 2022-12-15 2024-06-20 Merck Sharp & Dohme Llc Lyospheres containing programmed death receptor 1 (pd-1) antibodies and methods of use thereof
JP2026501282A (ja) 2022-12-20 2026-01-14 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストおよびｒｎａワクチンを用いて膵臓がんを処置する方法
CN120731228A (zh) 2022-12-21 2025-09-30 百时美施贵宝公司 肺癌的组合疗法
TW202430560A (zh) 2023-01-06 2024-08-01 美商拉森醫療公司 抗ｉｌ－１８ｂｐ抗體
IL321948A (en) 2023-01-06 2025-09-01 Lassen Therapeutics Inc Anti-IL-18 BP antibodies
WO2024151687A1 (en) 2023-01-09 2024-07-18 Flagship Pioneering Innovations V, Inc. Genetic switches and their use in treating cancer
WO2024150177A1 (en) 2023-01-11 2024-07-18 Advesya Treatment methods for solid tumors
AR131101A1 (es) 2023-01-12 2025-02-19 Incyte Corp Heteroarilfluoroalquenos como inhibidores de dgk
WO2024150017A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Akrivia Biomedics Limited Method of profiling diseases
WO2024151885A1 (en) 2023-01-13 2024-07-18 Iovance Biotherapeutics, Inc. Use of til as maintenance therapy for nsclc patients who achieved pr/cr after prior therapy
KR20250135302A (ko) 2023-01-19 2025-09-12 비원 메디슨즈 아이 게엠베하 항-cmet 항체 및 사용 방법
CR20250279A (es) 2023-01-20 2025-08-25 Boehringer Ingelheim Int Proteínas de fusión fc de il-12
WO2024160721A1 (en) 2023-01-30 2024-08-08 Kymab Limited Antibodies
JP2026505276A (ja) 2023-01-31 2026-02-13 ユニバーシティ オブ ロチェスター Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ感染症を治療するための免疫チェックポイント遮断療法
AR132063A1 (es) 2023-03-06 2025-05-21 Beigene Switzerland Gmbh Anticuerpos multiespecíficos anti-cldn6 y anti-cd3 y métodos de uso
AR132062A1 (es) 2023-03-06 2025-05-21 Beigene Switzerland Gmbh Anticuerpos multiespecíficos anti-cd3 y métodos de uso
TW202436354A (zh) 2023-03-06 2024-09-16 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 抗cldn6抗體以及其使用方法
CN116218786B (zh) * 2023-03-09 2024-01-23 山东大学齐鲁医院 一种多重基因编辑的通用型巨噬细胞及在制备抗肿瘤药物中的应用
CN120936385A (zh) 2023-03-13 2025-11-11 海德堡医药研究有限责任公司 用于在癌症治疗中使用的皮下施用的抗体-药物缀合物
WO2024192033A1 (en) 2023-03-13 2024-09-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating melanoma
JP2026510460A (ja) 2023-03-13 2026-04-06 エイチ．リー モフィット キャンサー センター アンド リサーチ インスティテュート インコーポレイテッド 選択された腫瘍浸潤リンパ球の組成物ならびに関連するその生成及び使用方法
JP2026510584A (ja) 2023-03-13 2026-04-08 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ１－ｌａｇ３二重特異性抗体およびｈｌａ－ｇ ｔ細胞二重特異性抗体を用いる併用療法
WO2024196952A1 (en) 2023-03-20 2024-09-26 Bristol-Myers Squibb Company Tumor subtype assessment for cancer therapy
WO2024194673A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Institut Curie Methods for the treatment of dedifferentiated liposarcoma
WO2024194402A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Institut Curie Farnesyl transferase inhibitor for use in methods for the treatment of hrd cancer
WO2024194401A1 (en) 2023-03-21 2024-09-26 Institut Curie Vps4b inhibitor for use in methods for the treatment of hrd cancer
JP2026510999A (ja) 2023-03-21 2026-04-10 バイオグラフ ５５，インク． Ｃｄ１９／ｃｄ３８多重特異性抗体
WO2024206155A1 (en) 2023-03-24 2024-10-03 Cornell University Utilizing t cells derived from tumor draining lymph nodes for chimeric antigen receptor (car) t cell therapy for the treatment of cancer
WO2024200571A1 (en) 2023-03-28 2024-10-03 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Method for discriminating mono-immunotherapy from combined immunotherapy in cancers
TW202502311A (zh) 2023-03-29 2025-01-16 美商默沙東有限責任公司 Il4i1抑制劑及其使用方法
TW202444760A (zh) 2023-03-29 2024-11-16 日商第一三共股份有限公司 抗ｃｄ２５抗體及抗ｃｄ２５抗體－藥物複合體
CN121358499A (zh) 2023-03-30 2026-01-16 Ose免疫疗法 靶向活化的免疫细胞以表达免疫细胞增强分子的基于脂质的纳米粒及其用途
EP4687905A1 (en) 2023-03-30 2026-02-11 Revolution Medicines, Inc. Compositions for inducing ras gtp hydrolysis and uses thereof
AU2024254671A1 (en) 2023-03-30 2025-10-02 Ose Immunotherapeutics Method of synthesis of targeted lipid nanoparticle and uses thereof
WO2024211551A1 (en) 2023-04-06 2024-10-10 Glaxosmithkline Intellectual Property (No.4) Limited Methods for treating and monitoring cancer
CN121620391A (zh) 2023-04-06 2026-03-06 金麦安博股份有限公司 用于治疗癌症的针对pd-l1和cd137的多特异性结合剂
CN121263418A (zh) 2023-04-07 2026-01-02 锐新医药公司 大环ras抑制剂
KR20260005904A (ko) 2023-04-07 2026-01-12 레볼루션 메디슨즈, 인크. 매크로사이클릭 ras 억제제
WO2024216028A1 (en) 2023-04-12 2024-10-17 Agenus Inc. Methods of treating cancer using an anti-ctla4 antibody and an enpp1 inhibitor
EP4695290A1 (en) 2023-04-13 2026-02-18 Institut Curie Methods for the treatment of t-cell acute lymphoblastic leukemia
WO2024213533A1 (en) 2023-04-13 2024-10-17 Alligator Bioscience Ab Combination therapies
WO2024213767A1 (en) 2023-04-14 2024-10-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Engraftment of mesenchymal stromal cells engineered to stimulate immune infiltration in tumors
AU2024252105A1 (en) 2023-04-14 2025-10-16 Revolution Medicines, Inc. Crystalline forms of ras inhibitors, compositions containing the same, and methods of use thereof
KR20250172857A (ko) 2023-04-14 2025-12-09 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제의 결정형
WO2024220532A1 (en) 2023-04-18 2024-10-24 Incyte Corporation Pyrrolidine kras inhibitors
EP4701650A2 (en) 2023-04-26 2026-03-04 Isabella Pharma B.V. Methods of treating cancer by administering immunogenic compositions and a pd-1 inhibitor
WO2024228167A1 (en) 2023-05-03 2024-11-07 Iox Therapeutics Inc. Inkt cell modulator liposomal compositions and methods of use
AU2024265078A1 (en) 2023-05-04 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
WO2024229461A2 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Novasenta, Inc. Anti-cd161 antibodies and methods of use thereof
WO2024233341A1 (en) 2023-05-05 2024-11-14 Genentech, Inc. Dosing for treatment with anti-fcrh5/anti-cd3 bispecific antibodies
WO2024231384A1 (en) 2023-05-10 2024-11-14 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Compositions for treating senescence related disease
IL324490A (en) 2023-05-10 2026-01-01 Genentech Inc Methods and preparations for treating cancer
CN121285385A (zh) 2023-05-12 2026-01-06 金麦安博股份有限公司 能够与ox40结合的抗体、其变体及其用途
WO2024245951A1 (en) 2023-05-26 2024-12-05 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Combination of slc8a1 inhibitor and mitochondria-targeted antioxidant for treating melanoma
EP4470542A1 (en) 2023-05-31 2024-12-04 Fundación Miguel Servet Oleuropein in the management of cancer
WO2024254245A1 (en) 2023-06-09 2024-12-12 Incyte Corporation Bicyclic amines as cdk2 inhibitors
WO2024256635A1 (en) 2023-06-15 2024-12-19 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Dpm1 inhibitor for treating cancer
WO2024261302A1 (en) 2023-06-22 2024-12-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Nlrp3 inhibitors, pak1/2 inhibitors and/or caspase 1 inhibitors for use in the treatment of rac2 monogenic disorders
WO2024263904A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024263195A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Genentech, Inc. Methods for treatment of liver cancer
WO2024261239A1 (en) 2023-06-23 2024-12-26 Imcheck Therapeutics Bispecific antibodies targeting btn3a and the pd-1/pd-l1 inhibitory axis
WO2025003193A1 (en) 2023-06-26 2025-01-02 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Sertraline and indatraline for disrupting intracellular cholesterol trafficking and subsequently inducing lysosomal damage and anti-tumor immunity
WO2025006811A1 (en) 2023-06-27 2025-01-02 Lyell Immunopharma, Inc. Methods for culturing immune cells
WO2025002263A1 (zh) 2023-06-30 2025-01-02 默沙东有限责任公司 治疗组合及其用途和治疗方法
AU2024311205A1 (en) 2023-06-30 2026-01-22 Merck Sharp & Dohme Llc Treatment method and use of pharmaceutical combination containing conjugate
WO2025012620A1 (en) 2023-07-07 2025-01-16 Mestag Therapeutics Ltd Binding constructs
WO2025012417A1 (en) 2023-07-13 2025-01-16 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Anti-neurotensin long fragment and anti-neuromedin n long fragment antibodies and uses thereof
WO2025024257A1 (en) 2023-07-21 2025-01-30 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for cancer
IL304887A (en) 2023-07-31 2025-02-01 Yeda Res & Dev T-cell receptor directed against RAS neoantigen
CN121620536A (zh) 2023-08-02 2026-03-06 瑞泽恩制药公司 用双特异性抗PSMAx抗CD28抗体治疗透明细胞肾细胞癌的方法
WO2025030041A1 (en) 2023-08-02 2025-02-06 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating metastatic castration-resistant prostate cancer with bispecific anti-psma x anti-cd28 antibodies
IL326136A (en) 2023-08-07 2026-03-01 Revolution Medicines Inc RMC-6291 for use in the treatment of a disease or disorder associated with the RAS protein
WO2025034883A1 (en) 2023-08-08 2025-02-13 Quanta Therapeutics, Inc. Combination therapies with kras modulators
AU2024326076A1 (en) 2023-08-15 2026-02-12 Gilead Sciences, Inc. Treatment of non-small cell lung cancer using sacituzumab govitecan and an anti-pd-1 antibody or antigen binding fragment thereof
CN121712571A (zh) 2023-08-15 2026-03-20 百时美施贵宝公司 陶瓷羟基磷灰石色谱流通法
WO2025042742A1 (en) 2023-08-18 2025-02-27 Bristol-Myers Squibb Company Compositions comprising antibodies that bind bcma and cd3 and methods of treatment
WO2025043151A2 (en) 2023-08-24 2025-02-27 Incyte Corporation Bicyclic dgk inhibitors
WO2025049277A1 (en) 2023-08-25 2025-03-06 Genentech, Inc. Methods and compositions for treating non-small cell lung cancer comprising an anti-tigit antagonist antibody and a pd-1 axis binding antagonist
AU2024330458A1 (en) 2023-09-01 2026-02-12 Amgen Inc. Molecules for treatment of cancer
WO2025050009A2 (en) 2023-09-01 2025-03-06 Children's Hospital Medical Center Identification of targets for immunotherapy in melanoma using splicing-derived neoantigens
WO2025051895A1 (en) 2023-09-06 2025-03-13 Novimmune Sa Combination therapy with a cea x cd28 bispecific antibody and blocking anti-pd-1 antibodies for enhanced in vivo anti-tumor activity
WO2025056180A1 (en) 2023-09-15 2025-03-20 BioNTech SE Methods of treatment using agents binding to epcam and cd137 in combination with pd-1 axis binding antagonists
WO2025068393A1 (en) 2023-09-27 2025-04-03 Institut Curie Methods for the treatment of fibrotic related diseases
WO2025068461A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Negio Therapeutics Guanfacine derivatives and their use in treating cancer
WO2025068452A1 (en) 2023-09-29 2025-04-03 Negio Therapeutics Guanfacine derivatives and their use in treating cancer
WO2025073765A1 (en) 2023-10-03 2025-04-10 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from melanoma
US20250114468A1 (en) 2023-10-09 2025-04-10 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating cancer with a combination of a pd1 inhibitor and a targeted immunocytokine
AU2024357850A1 (en) 2023-10-09 2026-04-23 Incyte Corporation Combination therapy using a kras g12d inhibitor and pd-1 inhibitor or pd-l1 inhibitor
WO2025080865A1 (en) 2023-10-11 2025-04-17 Turnstone Biologics Corp. Combination of tumor infiltrating lymphocytes (til) and low dose radiation
TW202515903A (zh) 2023-10-12 2025-04-16 瑞士商百濟神州瑞士有限責任公司 手術前後基於抗ｐｄ－１之治療
US20250154171A1 (en) 2023-10-12 2025-05-15 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025078632A1 (en) 2023-10-12 2025-04-17 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of prognosis and treatment of patients suffering from cancer
AU2024357587A1 (en) 2023-10-13 2026-04-02 Gilead Sciences, Inc. Combination therapies for treating cancers
WO2025085404A1 (en) 2023-10-16 2025-04-24 Genentech, Inc. Diagnostic and therapeutic methods for treating lung cancer
WO2025085781A1 (en) 2023-10-19 2025-04-24 Genentech, Inc. Combinations of il15/il15r alpha heterodimeric fc-fusion proteins and her2xcd3 bispecific antibodies for the treatment of her2-positive cancers
WO2025096638A2 (en) 2023-10-30 2025-05-08 Turnstone Biologics Corp. Genetically modified tumor infilitrating lymphocytes and methods of producing and using the same
US20250163079A1 (en) 2023-11-01 2025-05-22 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2025093824A1 (en) 2023-11-02 2025-05-08 Tilt Biotherapeutics Oy Oncolytic adenovirus, immune checkpoint inhibitor and chemoterapeutic agent combination therapy of cancer
WO2025096843A1 (en) 2023-11-03 2025-05-08 Amgen Inc. Bispecific molecules
WO2025101484A1 (en) 2023-11-06 2025-05-15 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of endometrial cancers with tumor infiltrating lymphocyte therapies
WO2025106736A2 (en) 2023-11-15 2025-05-22 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Combination of pd-1 inhibitors and lag-3 inhibitors for enhanced efficacy in treating lung cancer
WO2025106905A1 (en) 2023-11-17 2025-05-22 Quanta Therapeutics, Inc. Combination therapies with a kras modulator and an immunomodulator inhibitor
WO2025109597A1 (en) 2023-11-22 2025-05-30 Yeda Research And Development Co. Ltd. T cell receptors directed against androgen receptor mutation
CN117756915B (zh) * 2023-11-24 2025-05-30 河南省肿瘤医院 一组阻断抗pd-1抗体与细胞表面pd-1分子结合的pd-1分子及其突变体和用途
TW202539732A (zh) 2023-11-29 2025-10-16 美商再生元醫藥公司 以雙特異性抗muc16×抗cd28抗體與抗pd-1抗體之組合或與雙特異性抗muc16×抗cd3抗體之組合治療復發性卵巢癌及子宮內膜癌之方法
TW202540189A (zh) 2023-11-30 2025-10-16 德商生物新技術公司 在組合療法中能夠結合ｏｘ４０之抗體
TW202523667A (zh) 2023-12-05 2025-06-16 美商英塞特公司 作為ｄｇｋ抑制劑之三環三唑并化合物
US20250186450A1 (en) 2023-12-06 2025-06-12 Incyte Corporation COMBINATION THERAPY COMPRISING DGK INHIBITORS and PD-1/PD-L1 INHIBITORS
WO2025120866A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
WO2025120867A1 (en) 2023-12-08 2025-06-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and anti-vegfr2 antibodies
WO2026033885A1 (en) 2024-08-08 2026-02-12 Astellas Pharma Inc. Combination therapy involving bispecific binding agents binding to cldn18.2 and cd3 and agents stabilizing or increasing expression of cldn18.2
AR134560A1 (es) 2023-12-08 2026-01-28 Astellas Pharma Inc Terapia de combinación que implica agentes de unión biespecíficos que se unen a cldn18.2 y cd3 y agentes que estabilizan o aumentan la expresión de cldn18.2
TW202542187A (zh) 2023-12-12 2025-11-01 美商再生元醫藥公司 以雙特異性抗muc16x抗cd3抗體單獨或與抗pd-1抗體組合治療子宮內膜癌之方法
US20250195536A1 (en) 2023-12-13 2025-06-19 Incyte Corporation Bicyclooctane kras inhibitors
WO2025132479A1 (en) 2023-12-18 2025-06-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Flt3 inhibitor for modulating macrophages polarization
WO2025132695A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Boehringer Ingelheim International Gmbh Recombinant rhabdovirus encoding for a gasdermin
US20250195677A1 (en) 2023-12-19 2025-06-19 Cephalon Llc Uses for attenuated il-2 immunoconjugates
WO2025132831A1 (en) 2023-12-19 2025-06-26 Universite D'aix-Marseille N-heteroaryl derivatives and uses thereof for treating cancer
WO2025133115A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Ose Immunotherapeutics Lipid-based nanoparticles comprising il-35
EP4574165A1 (en) 2023-12-21 2025-06-25 Egle Therapeutics Immunocytokine for cancer treatment
WO2025133175A1 (en) 2023-12-21 2025-06-26 Egle Therapeutics Immunocytokine for cancer treatment
WO2025132770A1 (en) 2023-12-22 2025-06-26 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Affitins for the treatment of cancer
TW202542151A (zh) 2023-12-22 2025-11-01 美商銳格醫藥有限公司 Ｓｏｓ１抑制劑及其用途
WO2025145207A1 (en) 2023-12-29 2025-07-03 Bristol-Myers Squibb Company Combination therapy of kras inhibitor and treg-depleting agent
WO2025146131A1 (en) 2024-01-05 2025-07-10 Beigene, Ltd. ANTI-FGFR2b ANTIBODIES, CONJUGATES AND METHODS OF USE
WO2025151487A2 (en) 2024-01-08 2025-07-17 Regents Of The University Of Michigan Small-molecule inhibitors of adar1
WO2025149667A1 (en) 2024-01-12 2025-07-17 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates and uses thereof
TW202539700A (zh) 2024-01-16 2025-10-16 美商建南德克公司 用ｐｄ－１軸結合拮抗劑及ｒｎａ疫苗治療泌尿上皮癌之方法
WO2025153834A1 (en) 2024-01-19 2025-07-24 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods of predicting the risk of recurrence and/or death of patients suffering from a hepatocellular carcinoma (hcc)
WO2025158077A1 (en) 2024-01-26 2025-07-31 Institut Curie Lipid degraders to trigger ferroptosis in cancer
TW202545567A (zh) 2024-01-30 2025-12-01 美商思進公司 抗ｐｄ－ｌ１抗體和抗體－藥物共軛體及彼等在治療癌症的用途
TW202543581A (zh) 2024-02-12 2025-11-16 美商艾伊拉醫療公司 遞送組成物
WO2025174933A1 (en) 2024-02-14 2025-08-21 Genentech, Inc. Methods for treatment of pancreatic cancer with anti-pd-l1 ab, anti-tigit ab, gemcitabine and nab-placlitaxel
TW202600608A (zh) 2024-02-27 2026-01-01 美商必治妥美雅史谷比公司 抗ｃｅａｃａｍ５抗體及其用途
EP4658320A1 (en) 2024-02-27 2025-12-10 Bristol-Myers Squibb Company Anti-ceacam5 antibody drug conjugates
WO2025188693A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclic tlr7 agonists and uses thereof
WO2025188694A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Bristol-Myers Squibb Company Tricyclic tlr7 agonists and uses thereof
WO2025191529A1 (en) 2024-03-14 2025-09-18 Biohaven Therapeutics Ltd. Next generation riluzole prodrugs
WO2025207705A1 (en) 2024-03-26 2025-10-02 Amgen Inc. Cancer treatments using mta-cooperative prmt5 inhibitors
WO2025202213A1 (en) 2024-03-26 2025-10-02 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Lipid nanoparticle loaded with antitumoral agent and functionnalized to target immosuppressive cells
WO2025202450A1 (en) 2024-03-28 2025-10-02 Institut Curie Myeloid cells modified by cytokine chimeric receptor and uses thereof
EP4624494A1 (en) 2024-03-29 2025-10-01 Institut Curie Her2 single domain antibody and uses thereof
WO2025210123A1 (en) 2024-04-03 2025-10-09 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical composition for treating cancers
WO2025210175A1 (en) 2024-04-04 2025-10-09 Centre National De La Recherche Scientifique Mutant csf-1r extracellular domain fusion molecules and therapeutic uses thereof
WO2025210252A1 (en) 2024-04-05 2025-10-09 Institut Curie Modulators of fam118b protein for use in therapy
WO2025213154A1 (en) 2024-04-05 2025-10-09 Amgen Inc. Gastrointestinal cancer treatments using mta-cooperative prmt5 inhibitors
WO2025216894A1 (en) 2024-04-09 2025-10-16 Sensei Biotherapeutics, Inc. Bispecific anti-vista and anti-cd28 binding proteins and uses thereof
WO2025219330A1 (en) 2024-04-15 2025-10-23 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Detection of ppix for use in methods for melanoma ferroptosis sensitivity and targeted therapy resistance prediction
WO2025219595A1 (en) 2024-04-19 2025-10-23 Biper Therapeutics Method for combination treatments using alkynylbenzenesulphonamides for cancer therapy
WO2025223372A1 (en) 2024-04-22 2025-10-30 Fujian Haixi Pharmaceuticals Co., Ltd. Combination comprising a pd-1 inhibitor and a pyridine compound for use in treating solid tumors
WO2025228998A1 (en) 2024-04-30 2025-11-06 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of hdac4 inhibitors for the treatment of melanoma
WO2025232879A1 (en) 2024-05-10 2025-11-13 Cytocares (Shanghai) Inc. Anti-lilrb2 monospecific and bispecific antibody constructs and uses thereof
WO2025240670A2 (en) 2024-05-15 2025-11-20 Abalytics Oncology, Inc. Anti-pd-1 antibodies and related binding molecules and methods and uses thereof
WO2025240847A1 (en) 2024-05-17 2025-11-20 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2025242835A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Ose Immunotherapeutics Molecules comprising masking linkers and uses thereof for the treatment of cancer
WO2025242836A1 (en) 2024-05-22 2025-11-27 Ose Immunotherapeutics Molecules comprising masking linkers and uses thereof for the treatment of auto-immune or inflammatory diseases and disorders
WO2025245489A1 (en) 2024-05-24 2025-11-27 Bristol-Myers Squibb Company Treatment of tumors in subjects having fgl-1 positive samples
WO2025247829A1 (en) 2024-05-27 2025-12-04 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Methods and pharmaceutical composition for treating prostate cancer
NL2037811B1 (en) 2024-05-29 2025-12-12 Univ Oslo Treatment for Cancer
WO2025248505A1 (en) 2024-05-31 2025-12-04 Wayne State University Methods for treating endometrial and ovarian hyperproliferative disorders
WO2025252855A1 (en) 2024-06-05 2025-12-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale IL-15 MUTEINS WITH PH-DEPENDENT BINDING FOR IL-15Rbeta
WO2025252857A1 (en) 2024-06-05 2025-12-11 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Il-15 muteins with ph-dependent binding for il-15ralpha
US20250375445A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025257220A1 (en) 2024-06-10 2025-12-18 Merck Patent Gmbh Muc-1 conditional cd40 agonists
WO2025257588A1 (en) 2024-06-10 2025-12-18 Affimed Gmbh Cd16a/tumor antigen polyspecific binder for use in the treatment of immune checkpoint inhibitor resistance
GB202408360D0 (en) 2024-06-11 2024-07-24 Cancer Research Tech Ltd Tumour sensitisation
WO2025259515A2 (en) 2024-06-11 2025-12-18 Amgen Inc. Combination treatment
WO2025262641A1 (en) 2024-06-19 2025-12-26 Pheon Therapeutics Ltd Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof
WO2025262250A1 (en) 2024-06-20 2025-12-26 Negio Therapeutics Guanfacine derivatives and their uses
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006604A1 (en) 2024-06-26 2026-01-02 Lyell Immunopharma, Inc. Feeder cell replacement
WO2026003224A2 (en) 2024-06-26 2026-01-02 Iomx Therapeutics Ag Bispecific antigen binding proteins (abp) targeting immune checkpoint molecules and both leukocyte immunoglobulin-like receptor subfamily b1 (lilrb1) and lilrb2; combinations and uses thereof
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026012976A1 (en) 2024-07-08 2026-01-15 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Use of inhibitor of gasdermind for treatment of rac2 monogenic disorders
WO2026015612A1 (en) 2024-07-10 2026-01-15 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating smarcb1-deficient cancers
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026017820A1 (en) 2024-07-18 2026-01-22 Egle Therapeutics Fusion protein for cancer treatment
EP4681780A1 (en) 2024-07-18 2026-01-21 Egle Therapeutics Immunocytokine for cancer treatment
WO2026035860A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Teon Therapeutics, Inc. Formulations of adenosine receptor antagonist
WO2026035866A1 (en) 2024-08-07 2026-02-12 Iovance Biotherapeutics, Inc. Treatment of cancer patients with tumor infiltrating lymphocyte therapies in combination with a lag-3 inhibitor and a pd-1 inhibitor
WO2026037839A2 (en) 2024-08-12 2026-02-19 ONA Therapeutics S.L. Anti-fgfr4 molecules and uses thereof
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026050572A2 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Marengo Therapeutics, Inc. Multifunctional molecules binding to tcr and uses thereof
WO2026055167A1 (en) 2024-09-05 2026-03-12 Surface Oncology, LLC Anti-il-27 antibodies and use of biomarkers in uses thereof
EP4707296A1 (en) 2024-09-05 2026-03-11 Egle Therapeutics Interleukin-2 variants with modified biological activity
EP4707295A1 (en) 2024-09-05 2026-03-11 Egle Therapeutics Interleukin-2 variants with modified biological activity
WO2026055168A1 (en) 2024-09-06 2026-03-12 Surface Oncology, LLC Anti-il-27 antibodies and uses and doses thereof
WO2026052851A2 (en) 2024-09-09 2026-03-12 Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale Inhibitor of ciliogenesis for use in a method of preventing therapeutic resistance in cancer
WO2026059920A1 (en) 2024-09-10 2026-03-19 Regeneron Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating multiple myeloma with bcma inhibitors in combination with pd1/pd-l1 inhibitors
WO2026060143A1 (en) 2024-09-11 2026-03-19 Incyte Corporation Kras inhibitors
WO2026057739A1 (en) 2024-09-12 2026-03-19 BioNTech SE Combination therapy comprising anti-ctla4 antibodies and anti-pd-1 antibodies for platinum-resistant ovarian cancer treatment
WO2026060384A1 (en) 2024-09-16 2026-03-19 Quanta Therapeutics, Inc. Combination therapies with kras modulators
WO2026072557A2 (en) 2024-09-24 2026-04-02 Genzyme Corporation Ionizable cationic lipids and lipid nanoparticles, and methods of synthesis and use thereof
WO2026068705A1 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Ose Immunotherapeutics Lipid-based nanoparticles comprising non-glycosylated fc domains and uses thereof
WO2026072904A2 (en) 2024-09-26 2026-04-02 Revolution Medicines, Inc. Compositions and methods for treating lung cancer
WO2026076207A1 (en) 2024-10-04 2026-04-09 Incyte Corporation Tricyclic heteroaryl compounds as inhibitors of tyk2 and/or jak1
WO2026078443A1 (en) 2024-10-11 2026-04-16 Pheon Therapeutics Ltd. Antibody drug conjugates that bind cdcp1 and uses thereof

Family Cites Families (158)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4634665A (en) 1980-02-25 1987-01-06 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US5179017A (en) 1980-02-25 1993-01-12 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
US4475196A (en) 1981-03-06 1984-10-02 Zor Clair G Instrument for locating faults in aircraft passenger reading light and attendant call control system
US4447233A (en) 1981-04-10 1984-05-08 Parker-Hannifin Corporation Medication infusion pump
US4439196A (en) 1982-03-18 1984-03-27 Merck & Co., Inc. Osmotic drug delivery system
US4522811A (en) 1982-07-08 1985-06-11 Syntex (U.S.A.) Inc. Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides
US4447224A (en) 1982-09-20 1984-05-08 Infusaid Corporation Variable flow implantable infusion apparatus
US4487603A (en) 1982-11-26 1984-12-11 Cordis Corporation Implantable microinfusion pump system
US4816567A (en) 1983-04-08 1989-03-28 Genentech, Inc. Recombinant immunoglobin preparations
US4486194A (en) 1983-06-08 1984-12-04 James Ferrara Therapeutic device for administering medicaments through the skin
EP0154316B1 (en) 1984-03-06 1989-09-13 Takeda Chemical Industries, Ltd. Chemically modified lymphokine and production thereof
US4596556A (en) 1985-03-25 1986-06-24 Bioject, Inc. Hypodermic injection apparatus
US5374548A (en) 1986-05-02 1994-12-20 Genentech, Inc. Methods and compositions for the attachment of proteins to liposomes using a glycophospholipid anchor
MX9203291A (es) 1985-06-26 1992-08-01 Liposome Co Inc Metodo para acoplamiento de liposomas.
GB8601597D0 (en) 1986-01-23 1986-02-26 Wilson R H Nucleotide sequences
US5225539A (en) 1986-03-27 1993-07-06 Medical Research Council Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies
US4954617A (en) 1986-07-07 1990-09-04 Trustees Of Dartmouth College Monoclonal antibodies to FC receptors for immunoglobulin G on human mononuclear phagocytes
US4881175A (en) 1986-09-02 1989-11-14 Genex Corporation Computer based system and method for determining and displaying possible chemical structures for converting double- or multiple-chain polypeptides to single-chain polypeptides
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5260203A (en) 1986-09-02 1993-11-09 Enzon, Inc. Single polypeptide chain binding molecules
WO1988007089A1 (en) 1987-03-18 1988-09-22 Medical Research Council Altered antibodies
US5013653A (en) 1987-03-20 1991-05-07 Creative Biomolecules, Inc. Product and process for introduction of a hinge region into a fusion protein to facilitate cleavage
ATE243754T1 (de) 1987-05-21 2003-07-15 Micromet Ag Multifunktionelle proteine mit vorbestimmter zielsetzung
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5258498A (en) 1987-05-21 1993-11-02 Creative Biomolecules, Inc. Polypeptide linkers for production of biosynthetic proteins
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4941880A (en) 1987-06-19 1990-07-17 Bioject, Inc. Pre-filled ampule and non-invasive hypodermic injection device assembly
US4790824A (en) 1987-06-19 1988-12-13 Bioject, Inc. Non-invasive hypodermic injection device
GB8717430D0 (en) 1987-07-23 1987-08-26 Celltech Ltd Recombinant dna product
US5677425A (en) 1987-09-04 1997-10-14 Celltech Therapeutics Limited Recombinant antibody
GB8809129D0 (en) 1988-04-18 1988-05-18 Celltech Ltd Recombinant dna methods vectors and host cells
US5476996A (en) 1988-06-14 1995-12-19 Lidak Pharmaceuticals Human immune system in non-human animal
US5223409A (en) 1988-09-02 1993-06-29 Protein Engineering Corp. Directed evolution of novel binding proteins
GB8823869D0 (en) 1988-10-12 1988-11-16 Medical Res Council Production of antibodies
EP0401384B1 (en) 1988-12-22 1996-03-13 Kirin-Amgen, Inc. Chemically modified granulocyte colony stimulating factor
US5530101A (en) 1988-12-28 1996-06-25 Protein Design Labs, Inc. Humanized immunoglobulins
US5108921A (en) 1989-04-03 1992-04-28 Purdue Research Foundation Method for enhanced transmembrane transport of exogenous molecules
US5064413A (en) 1989-11-09 1991-11-12 Bioject, Inc. Needleless hypodermic injection device
US5312335A (en) 1989-11-09 1994-05-17 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
US5859205A (en) * 1989-12-21 1999-01-12 Celltech Limited Humanised antibodies
US6673986B1 (en) 1990-01-12 2004-01-06 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
EP1690934A3 (en) 1990-01-12 2008-07-30 Abgenix, Inc. Generation of xenogeneic antibodies
US6150584A (en) 1990-01-12 2000-11-21 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US6075181A (en) 1990-01-12 2000-06-13 Abgenix, Inc. Human antibodies derived from immunized xenomice
US5427908A (en) 1990-05-01 1995-06-27 Affymax Technologies N.V. Recombinant library screening methods
GB9015198D0 (en) 1990-07-10 1990-08-29 Brien Caroline J O Binding substance
US6172197B1 (en) 1991-07-10 2001-01-09 Medical Research Council Methods for producing members of specific binding pairs
US5633425A (en) 1990-08-29 1997-05-27 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ATE300615T1 (de) 1990-08-29 2005-08-15 Genpharm Int Transgene mäuse fähig zur produktion heterologer antikörper
US5625126A (en) 1990-08-29 1997-04-29 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5814318A (en) 1990-08-29 1998-09-29 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5770429A (en) 1990-08-29 1998-06-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5789650A (en) 1990-08-29 1998-08-04 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5545806A (en) 1990-08-29 1996-08-13 Genpharm International, Inc. Ransgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5661016A (en) 1990-08-29 1997-08-26 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US5877397A (en) 1990-08-29 1999-03-02 Genpharm International Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies of various isotypes
US6255458B1 (en) 1990-08-29 2001-07-03 Genpharm International High affinity human antibodies and human antibodies against digoxin
US6300129B1 (en) 1990-08-29 2001-10-09 Genpharm International Transgenic non-human animals for producing heterologous antibodies
US5874299A (en) 1990-08-29 1999-02-23 Genpharm International, Inc. Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
ES2341666T3 (es) 1991-12-02 2010-06-24 Medimmune Limited Produccion de autoanticuerpos de repertorios de segmentos de anticue rpos expresados en la superficie de fagos.
CA2124967C (en) 1991-12-17 2008-04-08 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
US5714350A (en) 1992-03-09 1998-02-03 Protein Design Labs, Inc. Increasing antibody affinity by altering glycosylation in the immunoglobulin variable region
WO1993022332A2 (en) 1992-04-24 1993-11-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Recombinant production of immunoglobulin-like domains in prokaryotic cells
US5260074A (en) 1992-06-22 1993-11-09 Digestive Care Inc. Compositions of digestive enzymes and salts of bile acids and process for preparation thereof
US5383851A (en) 1992-07-24 1995-01-24 Bioject Inc. Needleless hypodermic injection device
GB9223377D0 (en) 1992-11-04 1992-12-23 Medarex Inc Humanized antibodies to fc receptors for immunoglobulin on human mononuclear phagocytes
CA2161351C (en) 1993-04-26 2010-12-21 Nils Lonberg Transgenic non-human animals capable of producing heterologous antibodies
AU691811B2 (en) 1993-06-16 1998-05-28 Celltech Therapeutics Limited Antibodies
US5625825A (en) 1993-10-21 1997-04-29 Lsi Logic Corporation Random number generating apparatus for an interface unit of a carrier sense with multiple access and collision detect (CSMA/CD) ethernet data network
IL108501A (en) 1994-01-31 1998-10-30 Mor Research Applic Ltd Antibodies and pharmaceutical compositions containing them
CA2143491C (en) * 1994-03-01 2011-02-22 Yasumasa Ishida A novel peptide related to human programmed cell death and dna encoding it
US5869046A (en) 1995-04-14 1999-02-09 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6121022A (en) 1995-04-14 2000-09-19 Genentech, Inc. Altered polypeptides with increased half-life
US6410690B1 (en) 1995-06-07 2002-06-25 Medarex, Inc. Therapeutic compounds comprised of anti-Fc receptor antibodies
US5855887A (en) 1995-07-25 1999-01-05 The Regents Of The University Of California Blockade of lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US5811097A (en) * 1995-07-25 1998-09-22 The Regents Of The University Of California Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6051227A (en) 1995-07-25 2000-04-18 The Regents Of The University Of California, Office Of Technology Transfer Blockade of T lymphocyte down-regulation associated with CTLA-4 signaling
US6632976B1 (en) * 1995-08-29 2003-10-14 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric mice that are produced by microcell mediated chromosome transfer and that retain a human antibody gene
WO1997007671A1 (en) 1995-08-29 1997-03-06 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Chimeric animal and method for constructing the same
US5922845A (en) 1996-07-11 1999-07-13 Medarex, Inc. Therapeutic multispecific compounds comprised of anti-Fcα receptor antibodies
ID21676A (id) * 1996-11-08 1999-07-08 Idec Pharma Corp Identifikasi interaksi-interaksi ikatan yang khas antara antibodi-antibodi dan antigen-antigen pembantu rangsangan b7.1 dan b7.2 manusia tertentu
US6277375B1 (en) 1997-03-03 2001-08-21 Board Of Regents, The University Of Texas System Immunoglobulin-like domains with increased half-lives
JP2001523958A (ja) 1997-03-21 2001-11-27 ブライハム アンド ウィミンズ ホスピタル，インコーポレイテッド 免疫療法のｃｔｌａ−４結合ペプチド
JPH10291996A (ja) 1997-04-22 1998-11-04 Mitsubishi Chem Corp ロジウム錯体溶液の調製方法
WO1998052976A1 (en) 1997-05-21 1998-11-26 Biovation Limited Method for the production of non-immunogenic proteins
WO2004087163A2 (ja) * 1998-12-02 2004-10-14 Masato Kusunoki 薬物動態修飾化学療法
US6194551B1 (en) 1998-04-02 2001-02-27 Genentech, Inc. Polypeptide variants
ES2434961T5 (es) 1998-04-20 2018-01-18 Roche Glycart Ag Ingeniería de glicosilación de anticuerpos para mejorar la citotoxicidad celular dependiente del anticuerpo
CA2352783C (en) 1998-12-03 2012-04-10 The Regents Of The University Of California Stimulation of t cells against self antigens using ctla-4 blocking agents
DK1141028T3 (da) 1998-12-23 2010-05-25 Pfizer Humane monoklonale antistoffer til CTLA-4
US7041474B2 (en) * 1998-12-30 2006-05-09 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Nucleic acid encoding human tango 509
HU230769B1 (hu) 1999-01-15 2018-03-28 Genentech Inc. Módosított effektor-funkciójú polipeptid-változatok
EP1176195B1 (en) 1999-04-09 2013-05-22 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Method for controlling the activity of immunologically functional molecule
US6316462B1 (en) * 1999-04-09 2001-11-13 Schering Corporation Methods of inducing cancer cell death and tumor regression
FR2794025A1 (fr) 1999-05-25 2000-12-01 Transgene Sa Composition destinee a la mise en oeuvre d'un traitement antitumoral ou antiviral chez un mammifere
DE69934259T2 (de) 1999-07-23 2007-05-31 Glaxo Group Ltd., Greenford Kombination von einem Anti-Ep-CAM-Antikörper mit einem chemotherapeutischen Mittel
DE60037896D1 (de) 1999-07-29 2008-03-13 Medarex Inc Menschliche antikörper gegen her2/neu
EP1210428B1 (en) * 1999-08-23 2015-03-18 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pd-1, a receptor for b7-4, and uses therefor
EP1210424B1 (en) * 1999-08-23 2007-02-07 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Novel b7-4 molecules and uses therefor
IL148079A0 (en) 1999-08-24 2002-09-12 Medarex Inc Human ctla-4 antibodies and compositions containing the same
AU784634B2 (en) 1999-11-30 2006-05-18 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
US6803192B1 (en) * 1999-11-30 2004-10-12 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1, a novel immunoregulatory molecule
EP1261376A1 (en) 2000-01-27 2002-12-04 Genetics Institute, LLC Antibodies against ctla4(cd152), conjugates comprising same, and uses thereof
EP1265635A1 (en) 2000-03-22 2002-12-18 Glaxo Group Limited Pharmaceutical comprising an agent that blocks the cell cycle and an antibody
US7030219B2 (en) 2000-04-28 2006-04-18 Johns Hopkins University B7-DC, Dendritic cell co-stimulatory molecules
JP2004501631A (ja) 2000-06-28 2004-01-22 ジェネティックス・インスチチュート・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー Ｐｄ−ｌ２分子：新規ｐｄ−１リガンドおよびその使用
WO2002009719A1 (en) * 2000-07-31 2002-02-07 The Nisshin Oillio, Ltd. Antitumor agents
US7132109B1 (en) 2000-10-20 2006-11-07 University Of Connecticut Health Center Using heat shock proteins to increase immune response
WO2002032378A2 (en) 2000-10-20 2002-04-25 Tsuneya Ohno Fusion cells and cytokine compositions for treatment of disease
CN1487996B (zh) 2000-11-30 2010-06-16 米德列斯公司 用于生产人类抗体的转基因转染色体啮齿动物
JP2002194491A (ja) 2000-12-27 2002-07-10 Daido Steel Co Ltd ばね用鋼材
AR036993A1 (es) * 2001-04-02 2004-10-20 Wyeth Corp Uso de agentes que modulan la interaccion entre pd-1 y sus ligandos en la submodulacion de respuestas inmunologicas
EP2388590A1 (en) * 2001-04-02 2011-11-23 Dana Farber Cancer Institute PD-1, a receptor for B7-4, and uses thereof
AU2002258941A1 (en) 2001-04-20 2002-11-05 Mayo Foundation For Medical Education And Research Methods of enhancing cell responsiveness
US6727072B2 (en) 2001-05-01 2004-04-27 Dako Corporation EGF-r detection kit
EP1421203A4 (en) 2001-05-17 2005-06-01 Diversa Corp NEW ANTIGEN-BINDING MOLECULES FOR THERAPEUTIC, DIAGNOSTIC, PROPHYLACTIC, ENZYMATIC, INDUSTRIAL AND AGRICULTURAL APPLICATIONS AND METHOD FOR THE PRODUCTION AND SCREENING THEREOF
IL149701A0 (en) * 2001-05-23 2002-11-10 Pfizer Prod Inc Use of anti-ctla-4 antibodies
US6592849B2 (en) 2001-06-21 2003-07-15 Colgate Palmolive Company Chewing gum to control malodorous breath
JP2003029846A (ja) 2001-07-11 2003-01-31 Sanyo Electric Co Ltd 流量調整器および流量調整器を備えた飲料供給装置
WO2003006636A1 (de) 2001-07-12 2003-01-23 Genethor Gmbh Reduktion der stimulationsfähigkeit von antigen präsentierenden zellen
WO2003011911A1 (fr) 2001-07-31 2003-02-13 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specifique pour pd-1
IL145926A0 (en) * 2001-10-15 2002-07-25 Mor Research Applic Ltd Peptide epitopes of mimotopes useful in immunomodulation
HUP0600342A3 (en) 2001-10-25 2011-03-28 Genentech Inc Glycoprotein compositions
WO2003042402A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Agents that modulate immune cell activation and methods of use thereof
BR0307216A (pt) * 2002-01-28 2005-12-20 Medarex Inc Anticorpos monoclonais humanos para antìgeno de membrana especìfica de próstata (psma)
AU2003217912A1 (en) 2002-03-01 2003-09-16 Xencor Antibody optimization
EA200401325A1 (ru) 2002-04-09 2005-04-28 Киова Хакко Когио Ко., Лтд. Клетки с модифицированным геномом
IL149820A0 (en) * 2002-05-23 2002-11-10 Curetech Ltd Humanized immunomodulatory monoclonal antibodies for the treatment of neoplastic disease or immunodeficiency
US7304149B2 (en) * 2002-06-20 2007-12-04 Washington University In St. Louis BTLA nucleic acids
ES2350687T3 (es) 2002-07-03 2011-01-26 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Composiciones de inmunopotenciación.
TWI323265B (en) 2002-08-06 2010-04-11 Glaxo Group Ltd Antibodies
CN1753912B (zh) * 2002-12-23 2011-11-02 惠氏公司 抗pd-1抗体及其用途
US7563869B2 (en) * 2003-01-23 2009-07-21 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Substance specific to human PD-1
US7465446B2 (en) * 2003-05-30 2008-12-16 Medarex, Inc. Surrogate therapeutic endpoint for anti-CTLA4-based immunotherapy of disease
WO2005021013A1 (ja) * 2003-09-01 2005-03-10 Earthus, Inc. β−ヒドロキシ短〜中鎖脂肪酸重合体
EP1673630A4 (en) * 2003-10-16 2009-04-29 Inst Virology MN / CA IX AND CANCER PROGNOSIS
WO2006021955A2 (en) 2004-08-23 2006-03-02 Mor Research Applications Ltd. Use of bat monoclonal antibody for immunotherapy
ES2671893T3 (es) 2004-10-06 2018-06-11 Mayo Foundation For Medical Education And Research B7-H1 y PD-1 en el tratamiento del carcinoma de células renales
US7423128B2 (en) 2004-11-03 2008-09-09 Amgen Fremont Inc. Anti-properdin antibodies, and methods for making and using same
JP4005080B2 (ja) * 2004-11-25 2007-11-07 オリンパス株式会社 内視鏡装置
RU2494107C2 (ru) * 2005-05-09 2013-09-27 Оно Фармасьютикал Ко., Лтд. Моноклональные антитела человека к белку программируемой смерти 1 (pd-1) и способы лечения рака с использованием анти-pd-1-антител самостоятельно или в комбинации с другими иммунотерапевтическими средствами
WO2006124269A2 (en) * 2005-05-16 2006-11-23 Amgen Fremont Inc. Human monoclonal antibodies that bind to very late antigen-1 for the treatment of inflammation and other disorders
CN104356236B (zh) 2005-07-01 2020-07-03 E.R.施贵宝&圣斯有限责任公司 抗程序性死亡配体1(pd-l1)的人单克隆抗体
CN102203132A (zh) * 2008-08-25 2011-09-28 安普利穆尼股份有限公司 Pd-1拮抗剂的组合物和使用方法
CN113967253A (zh) 2012-05-15 2022-01-25 百时美施贵宝公司 通过破坏pd-1/pd-l1信号传输的免疫治疗
AR091649A1 (es) * 2012-07-02 2015-02-18 Bristol Myers Squibb Co Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos
RU2020127099A (ru) * 2014-08-19 2020-09-02 Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Окаяма Юниверсити Способ улучшения функции иммунных клеток и оценки мультифункциональности иммунных клеток
MX394957B (es) * 2015-09-03 2025-03-24 Ono Pharmaceutical Co Agente mejorador de la inmunidad contra el cancer por el antagonista de "allergin-1".
EP3355875B1 (en) * 2015-10-01 2021-09-29 Gilead Sciences, Inc. Combination of a btk inhibitor and a checkpoint inhibitor for treating cancers
JP7159007B2 (ja) * 2017-11-01 2022-10-24 小野薬品工業株式会社 脳腫瘍の治療のための医薬
US20210363242A1 (en) * 2018-01-16 2021-11-25 Bristol-Myers Squibb Company Methods of treating cancer with antibodies against tim3
WO2019188354A1 (ja) * 2018-03-27 2019-10-03 国立大学法人京都大学 免疫チェックポイント阻害剤の奏効性の判定を補助する方法、試薬キット、装置及びコンピュータプログラム
JP7680208B2 (ja) * 2018-04-04 2025-05-20 ブリストル－マイヤーズ スクイブ カンパニー 抗ｃｄ２７抗体およびその使用
TW202015732A (zh) * 2018-05-31 2020-05-01 日商小野藥品工業股份有限公司 免疫檢查點阻礙藥的有效性判定用生物標記
US11274150B2 (en) * 2018-11-16 2022-03-15 Bristol-Myers Squibb Company Anti-human natural killer cell inhibitory receptor group 2A protein (NKG2A) antibodies
JP7491220B2 (ja) * 2018-11-27 2024-05-28 小野薬品工業株式会社 免疫チェックポイント阻害薬およびｆｏｌｆｉｒｉｎｏｘ療法との併用によるがん治療
US12036204B2 (en) * 2019-07-26 2024-07-16 Eisai R&D Management Co., Ltd. Pharmaceutical composition for treating tumor

Also Published As

Publication number Publication date
ES2427646T9 (no) 2026-02-13
RU2599417C2 (ru) 2016-10-10
US20140328833A1 (en) 2014-11-06
NO2018008I2 (no) 2018-02-14
DK2161336T3 (da) 2013-10-28
US20170088615A1 (en) 2017-03-30
US9492540B2 (en) 2016-11-15
US9387247B2 (en) 2016-07-12
KR20130032908A (ko) 2013-04-02
US20200138945A1 (en) 2020-05-07
NO341219B1 (no) 2017-09-18
JP4361545B2 (ja) 2009-11-11
CA2970873C (en) 2022-05-17
EP1896582A4 (en) 2009-04-08
KR101318469B1 (ko) 2013-10-23
US20090217401A1 (en) 2009-08-27
CN117534755A (zh) 2024-02-09
RU2013133714A (ru) 2015-01-27
AU2006244885B2 (en) 2011-03-31
EP2439273A3 (en) 2012-10-03
JP2014077015A (ja) 2014-05-01
CN105315373A (zh) 2016-02-10
KR101498834B1 (ko) 2015-03-05
IL208642A (en) 2012-08-30
ES2720160T3 (es) 2019-07-18
IL208642A0 (en) 2010-12-30
CN105315373B (zh) 2018-11-09
JP6185971B2 (ja) 2017-08-23
CN103059138A (zh) 2013-04-24
NO2018008I1 (no) 2018-02-14
RU2010135087A (ru) 2012-02-27
EP1896582A1 (en) 2008-03-12
IL187108A0 (en) 2008-02-09
RU2406760C3 (ru) 2017-11-28
CY2015057I2 (el) 2016-06-22
CA2607147C (en) 2018-07-17
JP2017052784A (ja) 2017-03-16
FI2161336T3 (no) 2013-10-15
JP2024023539A (ja) 2024-02-21
JP6975733B2 (ja) 2021-12-01
LTPA2015052I1 (lt) 2016-01-25
EP2418278A3 (en) 2012-07-04
KR101339628B1 (ko) 2013-12-09
CA2607147A1 (en) 2006-11-16
HUE044719T2 (hu) 2019-11-28
PL2439273T3 (pl) 2019-08-30
LTC2161336I2 (lt) 2017-07-10
KR20130114226A (ko) 2013-10-16
MX2007013978A (es) 2008-02-22
US20140348743A1 (en) 2014-11-27
NO20075697L (no) 2008-02-11
US20140294852A1 (en) 2014-10-02
IL187108A (en) 2011-06-30
ES2427646T3 (es) 2013-10-31
JP2019103504A (ja) 2019-06-27
EP2418278A2 (en) 2012-02-15
JP2016033135A (ja) 2016-03-10
US20150165025A1 (en) 2015-06-18
EP2439273A2 (en) 2012-04-11
LU92904I2 (fr) 2016-02-10
NO2023031I1 (no) 2023-08-23
US10441655B2 (en) 2019-10-15
US20140212422A1 (en) 2014-07-31
CN109485727A (zh) 2019-03-19
CY2015057I1 (el) 2016-06-22
US8008449B2 (en) 2011-08-30
BRPI0610235B8 (pt) 2021-05-25
DK2161336T5 (da) 2026-04-20
FI2161336T4 (no) 2017-06-15
US9084776B2 (en) 2015-07-21
FR15C0087I2 (fr) 2017-01-06
EP2439272A3 (en) 2013-07-31
CN101213297B (zh) 2013-02-13
ES2427646T5 (es) 2017-08-22
NL300782I2 (no) 2016-05-18
RU2016133899A (ru) 2018-02-22
PT2161336E (pt) 2013-10-03
PT2439273T (pt) 2019-05-13
EP3530736A3 (en) 2019-11-06
JP2006340714A (ja) 2006-12-21
DK2161336T4 (en) 2017-04-24
NO344818B1 (no) 2020-05-04
EP2439272A2 (en) 2012-04-11
DK2439273T3 (da) 2019-06-03
FR15C0087I1 (no) 2016-01-22
SI2161336T1 (sl) 2013-11-29
TW200716743A (en) 2007-05-01
RU2406760C2 (ru) 2010-12-20
CA3151350A1 (en) 2006-11-16
AU2006244885A1 (en) 2006-11-16
HUS1500067I1 (hu) 2016-02-29
NZ563193A (en) 2010-05-28
HK1140793A1 (en) 2010-10-22
US9492539B2 (en) 2016-11-15
BRPI0610235A2 (pt) 2010-06-08
CN101213297A (zh) 2008-07-02
JP2021191793A (ja) 2021-12-16
TWI379898B (en) 2012-12-21
BRPI0610235B1 (pt) 2020-05-05
US20230272079A1 (en) 2023-08-31
CY1121648T1 (el) 2020-07-31
RU2599417C3 (ru) 2017-11-28
PL2161336T3 (pl) 2014-01-31
RU2007145419A (ru) 2009-06-20
JP5028700B2 (ja) 2012-09-19
US9358289B2 (en) 2016-06-07
EP2161336A1 (en) 2010-03-10
CN103059138B (zh) 2015-10-28
EP2161336B2 (en) 2017-03-29
SI2439273T1 (sl) 2019-05-31
LT2439273T (lt) 2019-05-10
US20130133091A1 (en) 2013-05-23
JP2012158605A (ja) 2012-08-23
BE2015C074I2 (no) 2025-12-10
PL2161336T5 (pl) 2017-10-31
CA2970873A1 (en) 2006-11-16
US8779105B2 (en) 2014-07-15
FI2161336T9 (fi) 2026-04-14
JP2009155338A (ja) 2009-07-16
KR20080011428A (ko) 2008-02-04
JP5872377B2 (ja) 2016-03-01
RU2732924C2 (ru) 2020-09-24
NO20231166A1 (no) 2008-02-11
RU2016133899A3 (no) 2020-01-17
WO2006121168A1 (en) 2006-11-16
EP2161336B1 (en) 2013-07-31
JP7443302B2 (ja) 2024-03-05
EP2439273B1 (en) 2019-02-27
EP3530736A2 (en) 2019-08-28
NO20170138A1 (no) 2008-02-11
RU2494107C2 (ru) 2013-09-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230272079A1 (en) Monoclonal Antibodies to Programmed Death 1 (PD-1)
AU2011203119C1 (en) Human monoclonal antibodies to programmed death 1(PD-1) and methods for treating cancer using anti-PD-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics
HK1140793B (en) Human monoclonal antibodies to programmed death 1(pd-1) and methods for treating cancer using anti-pd-1 antibodies alone or in combination with other immunotherapeutics