BRPI0613361A2 - anticorpo monoclonal humano isolado, composição, imunoconjugado, molécula biespecìfica, molécula de ácido nucleico isolada, vetor de expressão, célula hospedeira, camundongo transgênico, método para modular uma resposta imune num indivìduo, método para inibir crescimento de células tumorais num indivìduo, método para tratar uma doença infecciosa num indivìduo, método para aumentar uma resposta imune a um antìgeno num indivìduo, método para tratar ou prevenir uma doença inflamatória num indivìduo e método para preparar o anticorpo anti-pd-l1 - Google Patents

anticorpo monoclonal humano isolado, composição, imunoconjugado, molécula biespecìfica, molécula de ácido nucleico isolada, vetor de expressão, célula hospedeira, camundongo transgênico, método para modular uma resposta imune num indivìduo, método para inibir crescimento de células tumorais num indivìduo, método para tratar uma doença infecciosa num indivìduo, método para aumentar uma resposta imune a um antìgeno num indivìduo, método para tratar ou prevenir uma doença inflamatória num indivìduo e método para preparar o anticorpo anti-pd-l1 Download PDF

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BRPI0613361A2
BRPI0613361A2 BRPI0613361-4A BRPI0613361A BRPI0613361A2 BR PI0613361 A2 BRPI0613361 A2 BR PI0613361A2 BR PI0613361 A BRPI0613361 A BR PI0613361A BR PI0613361 A2 BRPI0613361 A2 BR PI0613361A2
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BR
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seq
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chain variable
amino acid
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BRPI0613361-4A
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Alan J Korman
Mark J Selby
Changyu Wang
Mohan Srinivasan
David B Passmore
Haichun Huang
Haibin Chen
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Medarex Inc
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Abstract

ANTICORPO MONOCLONAL HUMANO ISOLADO, COMPOSIçãO, IMUNOCONJUGADO, MOLéCULA BIESPECìFICA, MOLéCULA DE ACIDO NUCLEICO ISOLADA, VETOR DE EXPRESSãO, CéLULA HOSPEDEIRA, CAMUNDONGO TRANSCêNICO, MéTODO PARA MODULAR UMA RESPOSTA IMUNE NUM INDIVìDUO, MéTODO PARA INIBIR CRESCIMENTO DE CéLULAS TUMORAIS NUM INDIVìDUO, MéTODO PARA TRATAR UMA DOENçA INFECCIOSA NUM INDIVìDUO, MéTODO PARA AUMENTAR UMA RESPOSTA IMUNE A UM ANTìGENO NUM INDIVìDUO, MéTODO PARA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENçA INFLAMATóRIA NUM INDIVìDUO E MéTODO PARA PREPARAR O ANTICORPO ANTI-PD-L1". A presente descrição provê anticorpos monoclonais isolados, especialmente anticorpos monoclonais humanos que ligam-se especificamente a PD-L1 com alta afinidade. Moléculas de ácido nucleico que codificam os anticorpos da presente descrição, vetores de expressão, células hospedeiras e métodos para expressar os anticorpos da presente descrição são também providos. Imunoconjugados, moléculas biespecíficas e composições farmacêuticas compreendendo os anticorpos da invenção são também providos. A descrição também provê métodos para detectar PD-L1, bem como métodos para tratar diversas doenças, inclusive o câncer e doenças infecciosas, utilizando anticorpos anti-PD-L1.

Description

"ANTICORPO MONOCLONAL HUMANO ISOLADO, COMPOSIÇÃO,IMUNOCONJUGADO, MOLÉCULA BIESPECÍFICA, MOLÉCULA DEÁCIDO NUCLEICO ISOLADA, VETOR DE EXPRESSÃO, CÉLULAHOSPEDEIRA, CAMUNDONGO TRANSGÊNICO, MÉTODO PARA MODULARUMA RESPOSTA IMUNE NUM INDIVÍDUO, MÉTODO PARA INIBIRCRESCIMENTO DE CÉLULAS TUMORAIS NUM INDIVÍDUO, MÉTODOPARA TRATAR UMA DOENÇA INFECCIOSA NUM INDIVÍDUO, MÉTODOPARA AUMENTAR UMA RESPOSTA IMUNE A UM ANTÍGENO NUMINDIVÍDUO, MÉTODO PARA TRATAR OU PREVENIR UMA DOENÇAINFLAMATÓRIA NUM INDIVÍDUO E MÉTODO PARA PREPARAR OANTICORPO ANTI-PD-L1".
HISTÓRICO DA INVENÇÃO
O receptor de morte programada 1 (PD-I) é um membro dafamília CD28 de receptores, que inclui CD28, CTLA-4,ICOS, PD-I e BTLA. Os primeiros membros da família,CD28 e ICOS, foram descobertos pelo efeito funcionalde aumentar a proliferação de célula T após aadição de anticorpos monoclonais (Hutloff et al.(1999) Nature 397:263-266; Hansen et al.(1980)Immunogenics 10: 247-260).
Dois ligantes de glicoproteína de superfície celularpara PD-I foram identificados, PD-Ll e PD-L2, edemonstraram regular para baixo ("downregulate") aativação de célula Tea secreção de citocina quandoda ligação a PD-I (Freeman et al.(2000) J Exp Med192:1027-34; Latchman et al. (2001) Nat Immunol2:261-8; Carter et al., (2002), Eur J Immunol 32:634:43;Ohigashi et al., (2005), Clin Câncer Res 11:2947-53).Tanto o PD-Ll (B7-H1) como o PD-L2 (B7-DC) sãohomólogos de B7 que ligam-se a PD-I, mas que não se ligama outros membros da família CD28 (Blank et al.(2004). Aexpressão de PD-Ll sobre a superfície celular tambémdemonstrou ser regulada para cima através da estimulaçãode IFN-γ.
A expressão de PD-Ll tem sido encontrada em diversoscânceres murinos e humanos incluindo carcinoma depulmão, ovário e cólon humano e diversos mielomas (Iwaiet al. (2002) PNAS 99:12293-7; Ohigashi et al.(2005) ClinCâncer Res 11:2947-53). Sugeriu-se que o PD-Ll desempenhaum papel na imunidade tumoral aumentando a apoptose declones de célula T antígeno-específicos (Dong etal. (2002) Nat Med 8:793-800). Sugeriu-se também que o PD-Ll poderia estar envolvido na inflamação de mucosaintestinal e que a inibição de PD-Ll suprime a doençadebilitante associada com colite (Kanai et al.(2003) JImmunol. 171:4156-63).
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção provê anticorpos monoclonaisisolados, em especial anticorpos monoclonais humanos queligam-se a PD-Ll e que exibem numerosas propriedadesdesejáveis. Essas propriedades incluem ligação de altaafinidade a PD-Ll humano. Outrossim, os anticorpos dainvenção demonstraram aumentar a proliferação de célulaT, secreção de IFN-γ e secreção de IL-2 numa reaçãolinfocitária mista.
Em um aspecto, a invenção refere-se a um anticorpomonoclonal isolado, ou a uma porção ligante ao antígenodo mesmo, sendo que o anticorpo exibe pelo menos uma dasseguintes propriedades:
(a) liga-se a PD-Ll humano com um K0 de IxlO-7M ou menos;
(b) aumenta a proliferação de célula T num ensaio dereação linfocitária mista (MLR);
(c) aumenta a produção de interferon-γ num ensaio MLR;
(d) aumenta a secreção de IL-2 num ensaio MLR;
(e) estimula as respostas ao anticorpo; e/ou
(f) reverte o efeito de células T reguladoras sobrecélulas T efetoras e/ou células dendríticas.
Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpo humano,embora em concretizações alternativas o anticorpo possaser, por exemplo, um anticorpo murino, um anticorpoquimérico ou um anticorpo humanizado.
Em concretizações específicas, o anticorpo liga-se a PD-Ll humano com um Kd de 5 χ 10~8M ou menos, liga-se a PD-Llhumano com um Kd de 1 χ IO-8M ou menos, liga-se a PD-Llhumano com um K0 de 5 χ 10"9M ou menos, liga-se a PD-Llhumano com um Kd de 5 χ IO-9M ou menos, ou liga-se a PD-Llhumano com um Kd de entre 1 χ IO-8M e 1 χ IO"10 Μ.
Em outra concretização, a invenção prove um anticorpomonoclonal isolado, ou uma porção ligante ao antígeno domesmo, sendo que o anticorpo faz competição cruzada paraligar-se a PD-Ll com um anticorpo de referênciacompreendendo:
(a) a região variável de cadeia pesada humana quecompreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, e 10; e
(b) a região variável de cadeia leve humana quecompreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20.
Em diversas concretizações, o anticorpo de referênciacompreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:1; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:11;
ou o anticorpo de referência compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:2; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:12;
ou o anticorpo de referência compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:3; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:13;
ou o anticorpo de referência compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:4; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:14;ou o anticorpo de referência compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:5; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:15;ou o anticorpo de referência compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 6; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 16;ou o anticorpo de referência compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:7; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 17;ou o anticorpo de referência compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:8; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 18;ou o anticorpo de referência compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:9; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:19;
ou o anticorpo de referência compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:10; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:20.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a um anticorpomonoclonal isolado, ou a uma porção ligante ao antígenodo mesmo, compreendendo uma região variável de cadeiapesada que é o produto ou derivada de um gene Vh 1-18humano, sendo que o anticorpo liga-se especificamente aPD-Ll. A invenção provê ainda um anticorpo monoclonalisolado, ou uma porção ligante ao antígeno do mesmo,compreendendo uma região variável de cadeia pesada que éo produto de ou derivada de um gene Vh 1-69 humano, sendoque o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll. Ainvenção provê ainda um anticorpo monoclonal isolado ouuma porção ligante ao antígeno do mesmo, compreendendouma região variável de cadeia pesada que é o produto deou derivada de um gene Vh 1-3 humano, sendo que oanticorpo liga-se especificamente a PD-Ll. A invençãoprovê ainda um anticorpo monoclonal isolado, ou umaporção ligante ao antígeno do mesmo, compreendendo umaregião variável de cadeia pesada que é o produto de ouderivada de um gene Vh 3-9 humano, sendo que o anticorpoliga-se especificamente a PD-Ll. A invenção provê aindaum anticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, compreendendo uma região variável decadeia leve que é o produto de ou derivada de um gene VkL6 humano, sendo que o anticorpo liga-se especificamentea PD-Ll. A invenção provê ainda um anticorpo monoclonalisolado, ou uma porção ligante ao antígeno do mesmo,compreendendo uma região variável de cadeia leve que é oproduto de ou derivada de um gene Vk Ll5 humano, sendoque o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll. Ainvenção provê ainda um anticorpo monoclonal isolado, ouuma porção ligante ao antígeno do mesmo, compreendendouma região variável de cadeia leve que é o produto de ouderivada de um gene Vk A27 humano, sendo que o anticorpoliga-se especificamente a PD-Ll. A invenção provê aindaum anticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, compreendendo uma região variável decadeia leve que é o produto de ou derivada de um gene VkL18 humano, sendo que o anticorpo liga-se especificamentea PD-Ll.
Numa concretização especialmente preferida, a invençãoprovê um anticorpo monoclonal isolado, ou uma porçãoligante ao antígeno do mesmo, compreendendo:
(a) uma região variável de cadeia pesada de um gene Vh 1-18 humano; e(b) uma região variável de cadeia leve de um gene Vk L6humano;
sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll.
Em outra concretização preferida, a invenção provê umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, compreendendo:
(a) uma região variável de cadeia pesada de um gene Vh 1-69 humano; e
(b) uma região variável de cadeia leve de um gene Vk L6humano;
sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll.
Em outra concretização preferida, a invenção provê umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, compreendendo:
(a) uma região variável de cadeia pesada de um gene Vh 1-3 humano; e
(b) uma região variável de cadeia leve de um gene Vk L15humano;
sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll.
Em outra concretização preferida, a invenção provê umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, compreendendo:
(a) uma região variável de cadeia pesada de um gene Vh 1-69 humano; e
(b) uma região variável de cadeia leve de um gene Vk A27humano;
sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll.
Em outra concretização preferida, a invenção provê umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, compreendendo:
(a) uma região variável de cadeia pesada de um gene Vh 3-9 humano; e
(b) uma região variável de cadeia leve de um gene Vk L15humano;
sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll.
Em outra concretização preferida, a invenção provê umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, compreendendo:
(a) uma região variável de cadeia pesada de um gene Vh 3-9 humano; e
(b) uma região variável de cadeia leve de um gene Vk L18humano;
sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll.
Em outro aspecto, a invenção prove um anticorpomonoclonal isolado, ou uma porção ligante ao antígeno domesmo, compreendendo:uma região variável de cadeia pesada que compreendeseqüências CDRl, CDR2 e CDR3;
e uma região variável de cadeia leve que compreendeseqüências CDRl, CDR2 e CDR3, onde:
(a) a seqüência CDR3 da região variável de cadeia pesadacompreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 41, 42, 43, 44, 45, 46,47, 48, 49 e 50, e suas modificações conservativas;
(b) a seqüência CDR3 da região variável de cadeia levecompreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 71, 72, 73, 74, 75, 76,77, 78, 79 e 80, e suas modificações conservativas; e
(c) o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll humano.Preferivelmente, a seqüência CDR2 da região variável decadeia pesada compreende uma seqüência de aminoácidoselecionada do grupo consistindo de seqüências deaminoácido de SEQ ID NOs: 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38,39 e 40, e suas modificações conservativas; e a seqüênciaCDR2 da região variável de cadeia leve compreende umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindode seqüências de aminoácido de SEQ ID NOs: 61, 62, 63,64, 65, 66, 67, 68, 69 e 70, e suas modificaçõesconservativas. Preferivelmente, a seqüência CDRl daregião variável de cadeia pesada compreende uma seqüênciade aminoácido selecionada do grupo consistindo deseqüências de aminoácido de SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 24,25, 26, 27, 28, 29 e 30 e suas modificaçõesconservativas; e a seqüência CDRl da região variável decadeia leve compreende uma seqüência de aminoácidoselecionada do grupo consistindo de seqüências deaminoácido de SEQ ID NOs: 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58,59 e 60 e suas modificações conservativas.
Em outro aspecto ainda, a invenção provê um anticorpomonoclonal isolado, ou uma porção ligante ao antígeno domesmo, compreendendo uma região variável de cadeia pesadae uma região variável de cadeia leve, onde:
(a) a região variável de cadeia pesada compreende umaseqüência de aminoácido que é pelo menos 8 0% homóloga auma seqüência de aminoácido do grupo consistindo de SEQID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10;
(b) a região variável de cadeia leve compreende umaseqüência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga auma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo de SEQ ID NOs: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19 e 20; e
(c) o anticorpo liga-se a PD-Ll humano com um K0 deIxlO-7M ou menos.
Numa concretização preferida, os anticorposadicionalmente compreendem pelo menos uma das seguintespropriedades:
(a) o anticorpo aumenta a proliferação de célula T numensaio de reação linfocitácia mista (MLR);
(b) o anticorpo aumenta a produção de interferon-γ numensaio de MLR; ou
(c) o anticorpo aumenta a secreção de IL-2 num ensaio deMLR.
Em concretizações preferidas, a invenção provê umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, compreendendo:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 24, 25, 26,27, 28, 29 e 30;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 31, 32, 33, 34, 35, 36,37, 38, 39 e 40;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 41, 42, 43, 44, 45, 46,47, 48, 49 e 50;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 51, 52, 53, 54, 55, 56,57, 58, 59 e 60;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 61, 62, 63, 64, 65, 66,67, 68, 69 e 70; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 71, 72, 73, 74, 75, 76,77, 78, 79 e 80;
sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll.
Uma combinação preferida compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 21;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:31;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 41;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:51;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:61; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:71.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 22;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:32;(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 42;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:52;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:62; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:72.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 23;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:33;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 43;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:53;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:63; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:73.Outra combinação preferida compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 24;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:34;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 44;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:54;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:64; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:74.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 25;(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:35;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 45;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:55;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:65; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:75.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 26;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:36;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 46;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:56;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:66; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:76.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 27;
(b) uma CDR2 de região de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:37;
(c) uma CDR3 de região de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 47;
(d) uma CDRl de região de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:57;
(e) uma CDR2 de região de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:67; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:77.
Outra combinação preferida compreende:(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 28;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:38;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 48;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:58;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:68; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:78.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 29;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:39;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 49;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:59;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:69; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:79.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 30;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:40;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 50;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:60;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:70; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO:80.
Outros anticorpos preferidos da invenção ou porçõesligantes ao antígeno dos mesmos compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendouma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo de SEQ ID NOS: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 8, e 10; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindode SEQ ID NOs: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20;sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll.
Uma combinação preferida compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:l; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:11.Outra combinação preferida compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:2; e ,
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:12.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:3; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:13.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:4; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:14.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:5; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:15.
Outra combinação preferida compreende:(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:6; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:16.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:7; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:17.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:8; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:18.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:9; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:19.
Outra combinação preferida compreende:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:10; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:20.
Em outro aspecto da presente descrição, são providos osanticorpos ou as porções ligantes ao antígeno dos mesmos,que competem para ligar-se ao PD-Ll com qualquer um dosanticorpos anteriormente citados.
Os anticorpos da presente descrição podem, por exemplo,ser anticorpos de extensão completa, como por exemplo umisótipo IgGl ou IgG4. Alternativamente, os anticorpospodem ser fragmentos de anticorpo, tais como osfragmentos Fab ou Fab'2, ou anticorpos de cadeia simples.
A presente descrição também provê um imunoconjugadocompreendendo um anticorpo da invenção, ou uma porçãoligante ao antígeno do mesmo, ligado a um agenteterapêutico, tal como uma citotoxina ou um isótoporadioativo. A invenção também prove uma moléculabiespecífica, compreendendo um anticorpo, ou uma porçãoligante ao antígeno do mesmo, da invenção, ligado a umasegunda porção funcional que possui uma especificidade deligação diferente da de dito anticorpo, ou da porçãoligante ao antígeno do mesmo.
Composições compreendendo um anticorpo, ou uma porçãoligante ao antígeno do mesmo, ou imunoconjugado oumolécula biespecífica da presente descrição e um portadorfarmaceuticamente aceitável são também providos.
Moléculas de ácido nucleico codificando os anticorpos, ouporções ligantes ao antígeno dos mesmos, da invenção, sãotambém abrangidas pela invenção, bem como os vetores deexpressão compreendendo tais ácidos nucleicos e célulashospedeiras compreendendo tais vetores de expressão. Alémdisso, a invenção prove um camundongo transgênicocompreendendo transgenes de cadeia leve e pesada deimunoglobulina humana, sendo que o camundongo expressa umanticorpo da invenção, bem como hibridomas preparados detal camundongo, sendo que o hibridoma produz o anticorpoda invenção.
Em outro aspecto ainda, a invenção prove um método paramodular uma resposta imune num indivíduo compreendendoadministrar ao indivíduo o anticorpo ou porção ligante aoantígeno do mesmo, da invenção, de forma que a respostaimune no indivíduo seja modulada. Preferivelmente, oanticorpo da invenção intensifica, estimula ou aumenta aresposta imune no indivíduo.
Num outro aspecto, a invenção prove um método para inibiro crescimento de células tumorais num indivíduo,compreendendo administrar ao indivíduo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PD-Ll, ouporção ligante ao antígeno do mesmo. Os anticorpos dainvenção são preferidos para uso no método, embora outrosanticorpos anti-PD-Ll possam ser usados em seu lugar (ouem combinação com um anticorpo anti-PD-Ll da invenção).
Por exemplo, um anticorpo anti-PDLl quimérico, humanizadoou totalmente humano pode ser usado no método para inibiro crescimento de tumor.
Num outro aspecto, a invenção provê um método para trataruma doença infecciosa num indivíduo, compreendendoadministrar a um indivíduo uma quantidadeterapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PD-Ll ou deuma porção ligante ao antígeno do mesmo. Os anticorpos dainvenção são preferidos para uso no método, embora outrosanticorpos anti-PD-Ll possam ser usados em seu lugar (ouem combinação com um anticorpo anti-PD-Ll da invenção) .
Por exemplo, um anticorpo anti-PD-Ll quimérico,humanizado ou totalmente humano pode ser usado no métodopara tratar uma doença infecciosa.
Outrossim, a invenção provê um método para intensificaruma resposta imune a um antígeno num indivíduo,compreendendo administrar ao indivíduo:(i) o antígeno; e(ii) um anticorpo anti-PD-Ll, ou porção ligante aoantígeno do mesmo, de forma que uma resposta imune aoantígeno seja aumentada no indivíduo. 0 antígeno podeser, por exemplo, um antígeno tumoral, um antígeno viral,
um antígeno bacteriano ou um antígeno de um patógeno. Osanticorpos da invenção são preferidos para uso no método,embora outros anticorpos anti-PD-Ll possam ser usados emseu lugar (ou em combinação com um anticorpo anti-PD-Llda invenção). Por exemplo, pode-se utilizar um anticorpoanti-PD-Ll quimérico, humanizado ou totalmente humano nométodo para intensificar uma resposta imune a um antígenonum indivíduo.
A invenção também provê métodos para preparar anticorposanti-PD-Ll de "segunda geração" com base nas seqüênciasdos anticorpos anti-PD-Ll providos na presente invenção.
Por exemplo, a invenção provê um método para preparar umanticorpo anti-PD-Ll compreendendo:
(a) prover: (i) uma seqüência de anticorpo de regiãovariável de cadeia pesada compreendendo uma seqüênciaCDRl que é selecionada do grupo consistindo de SEQ IDNOs: 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30, umaseqüência CDR2 que é selecionada do grupo consistindo deSEQ ID NOS: 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 e 40; euma seqüência CDR3 que é selecionada do grupo consistindode SEQ ID NOs: 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 e 50;
ou (ii) uma seqüência de anticorpo de região variável decadeia leve compreendendo uma seqüência CDRl que éselecionada do grupo consistindo de SEQ ID NOs: 51, 52,53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 e 60, uma seqüência CDR2 que éselecionada do grupo consistindo de SEQ ID NOs: 61, 62,63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, e 70 e uma seqüência CDR3 queé selecionada do grupo consistindo de SEQ ID NOs: 71, 72,73, 74, 75, 75, 76, 77, 78, 79 e 80;
(b) alterar pelo menos um resíduo aminoácido dentro depelo menos uma seqüência de anticorpo de região variável,dita seqüência sendo selecionada da seqüência deanticorpo de região variável de cadeia pesada e daseqüência de anticorpo de região variável de cadeia leve,para criar pelo menos uma seqüência de anticorpoalterado; e
(c) expressar a seqüência de anticorpo alterado comoproteína.
Outras características e vantagens da presente invençãoserão evidentes a partir da descrição e exemplosdetalhados a seguir que não devem ser interpretados comorestritivos. Os conteúdos de todas as referências,registros no Genbank, patentes e pedidos de patentespublicados citados em toda a descrição são expressamenteincorporados por referência nesta patente.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A Figura IA mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO: 81) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID N0:1) daregião variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonalhumano 3G10. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 21), CDR2 (SEQ ID N0:31) e CDR3 (SEQ ID N0:41) eindicadas as derivações de linha germinal V, D e J;
A Figura IB mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO:91) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:11) daregião variável de cadeia leve do anticorpo monoclonalhumano 3G10. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 51) , CDR2 (SEQ ID N0:61) e CDR3 (SEQ ID N0:71) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura 2A mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO: 82) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO: 2) daregião variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonalhumano 12A4. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 2 2), CDR2 (SEQ ID NO:32) e CDR3 (SEQ ID NO:42) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura 2B mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO:92) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:12) daregião variável de cadeia leve do anticorpo monoclonalhumano 12A4. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 5 2), CDR2 (SEQ ID NO:62) e CDR3 (SEQ ID NO:72) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura 3A mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO: 83) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO: 3) daregião variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonalhumano 10A5. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 2 3) , CDR2 (SEQ ID NO:33) e CDR3 (SEQ ID NO:43) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura 3B mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO:93) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:13) daregião variável de cadeia leve do anticorpo monoclonalhumano 10A5. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 5 3) , CDR2 (SEQ ID NO:63) e CDR3 (SEQ ID NO:73) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura 4A mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO: 84) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:4) daregião variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonalhumano 5F8. São descritas as regiões CDRl (SEQ ID NO:24),CDR2 (SEQ ID NO: 34) e CDR3 (SEQ ID NO: 44) e indicadas asderivações de linha germinal V e J;
A Figura 4B mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO:94) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:14) daregião variável de cadeia leve do anticorpo monoclonalhumano 5F8. São descritas as regiões CDRl (SEQ ID NO:54),CDR2 (SEQ ID NO: 64) e CDR3 (SEQ ID NO: 74) e indicadas asderivações de linha germinal V e J;
A Figura 5A mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO: 85) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO: 5) daregião variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonalhumano 10H10. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 25), CDR2 (SEQ ID NO:35) e CDR3 (SEQ ID N0:45) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura 5B mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO:95) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:15) daregião variável de cadeia leve do anticorpo monoclonalhumano 10H10. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 5 5) , CDR2 (SEQ ID NO:65) e CDR3 (SEQ ID N0:75) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura 6A mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO: 86) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO: 6) daregião variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonalhumano 1B12. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 2 6), CDR2 (SEQ ID NO:36) e CDR3 (SEQ ID NO:46) eindicadas as derivações de linha germinal VeJ;.
A Figura 6B mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO: 96) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO: 16) daregião variável de cadeia leve do anticorpo monoclonalhumano 1B12. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 5 6), CDR2 (SEQ ID NO:66) e CDR3 (SEQ ID NO:76) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura 7A mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO: 87) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO: 7) daregião variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonalhumano 7H1. São descritas as regiões CDRl (SEQ ID NO:27),CDR2 (SEQ ID NO:37) e CDR3 (SEQ ID NO:47) e indicadas asderivações de linha germinal V e J;
A Figura 7B mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO: 97) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO: 17) daregião variável de cadeia leve do anticorpo monoclonalhumano 7H1. São descritas as regiões CDRl (SEQ ID NO:57),CDR2 (SEQ ID NO: 67) e CDR3 (SEQ ID NO: 77) e indicadas asderivações de linha germinal V e J;
A Figura 8A mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO: 88) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO: 8) daregião variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonalhumano 11E6. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 2 8) , CDR2 (SEQ ID NO:38) e CDR3 (SEQ ID NO:48) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura 8B mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO: 98) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO: 18) daregião variável de cadeia leve do anticorpo monoclonalhumano 11E6. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 5 8) , CDR2 (SEQ ID NO:68) e CDR3 (SEQ ID NO:78) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura 9A mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO: 89) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO: 9) daregião variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonalhumano 12B7. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 2 9) , CDR2 (SEQ ID NO:39) e CDR3 (SEQ ID NO:49) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura 9B mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO:99) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:19) daregião variável de cadeia leve do anticorpo monoclonalhumano 12B7. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 5 9) , CDR2 (SEQ ID NO:69) e CDR3 (SEQ ID NO:79) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura IOA mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO:90) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:10) daregião variável de cadeia pesada do anticorpo monoclonalhumano 13G4. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 3 0) , CDR2 (SEQ ID N0:40) e CDR3 (SEQ ID N0:50) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura IOB mostra a seqüência de nucleotídeo (SEQ IDNO:10 0) e a seqüência de aminoácido (SEQ ID NO:20) daregião variável de cadeia leve do anticorpo monoclonalhumano 13G4. São descritas as regiões CDRl (SEQ IDNO: 6 0) , CDR2 (SEQ ID N0:70) e CDR3 (SEQ ID N0:80) eindicadas as derivações de linha germinal V e J;
A Figura 11 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia pesada de 3G10com a seqüência de aminoácido Vh 1-18 (SEQ ID No. 101) dalinha germinal humana;
A Figura 12 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia pesada de 12A4com a seqüência de aminoácido Vh 1-69 (SEQ ID No. 102) dalinha germinal humana;
A Figura 13 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia pesada de 10A5com a seqüência de aminoácido Vh 1-3 (SEQ ID No. 103) dalinha germinal humana;
A Figura 14 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia pesada de 5F8 coma seqüência de aminoácido Vh 1-69 (SEQ ID No. 102) dalinha germinal humana;
A Figura 15 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia pesada de 10H10com a seqüência de aminoácido Vh 3-9 (SEQ ID No. 104) dalinha germinal humana;
A Figura 16 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia pesada de 1B12com a seqüência de aminoácido Vh 1-69 (SEQ ID No. 102) dalinha germinal humana;
A Figura 17 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia pesada de 7H1 coma seqüência de aminoácido Vh 1-69 (SEQ ID No. 102) dalinha germinal humana;
A Figura 18 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia pesada de 11E6com a seqüência de aminoácido Vh 1-69 (SEQ ID No. 102) dalinha germinal humana;
A Figura 19 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia pesada de 12B7com a seqüência de aminoácido Vh 1-69 (SEQ ID No. 102) dalinha germinal humana;A Figura 2 0 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia pesada de 13G4com a seqüência de aminoácido Vh 3-9 (SEQ ID No. 104) dalinha germinal humana;
A Figura 21 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 3G10 coma seqüência de aminoácido Vk L6 (SEQ ID No. 105) da linhagerminal humana;
A Figura 22 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 12A4 coma seqüência de aminoácido Vk L6 (SEQ ID No. 105) da linhagerminal humana;
A Figura 23 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 10A5 coma seqüência de aminoácido Vk L15 (SEQ ID No.106) da linhagerminal humana;
A Figura 24 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 5F8 com aseqüência de aminoácido Vk A27 (SEQ ID No. 107) da linhagerminal humana;
A Figura 25 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 10H10 coma seqüência de aminoácido Vk L15 (SEQ ID No.106) da linhagerminal humana;
A Figura 26 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 1B12 coma seqüência de aminoácido Vk L6 (SEQ ID No. 105) da linhagerminal humana;
A Figura 27 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 7H1 com aseqüência de aminoácido Vk L6 (SEQ ID No. 105) da linhagerminal humana;
A Figura 2 8 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 11E6 coma seqüência de aminoácido Vk A27 (SEQ ID No.107) da linhagerminal humana;
A Figura 2 9 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de llE6a(SEQ ID NO: 109) com a seqüência de aminoácido Vk A2 7 (SEQID No.107) da linha germinal humana;
A Figura 3 0 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 12B7 coma seqüência de aminoácido Vk L6 (SEQ ID No. 105) da linhagerminal humana;
A Figura 31 mostra o alinhamento da seqüência deaminoácido da região variável de cadeia leve de 13G4 coma seqüência de aminoácido Vk Ll8 (SEQ ID No. 108) da linhagerminal humana;
As Figuras 32A-C mostram os resultados dos experimentosde citometria de fluxo demonstrando que os anticorposmonoclonais humanos 3G10, 10A5 e 12A4 dirigidos contraPD-Ll humano, ligam-se à superfície celular de célulasCHO transfectadas com PD-Ll humano de extensão completa.(A) Gráfico de citometria de fluxo para 3G10 (B) Gráficode citometria de fluxo para 10A5 (C) Gráfico decitometria de fluxo para 12A4 ;
A Figura 33 mostra os resultados de experimentos decitometria de fluxo demonstrando que os anticorposmonoclonais humanos 3G10, 10A5 e 12A4, dirigidos contraPD-Ll humano ligam-se à superfície celular de células CHOtransfectadas com PD-Ll humano de extensão completa numaforma dependente de concentração;
A Figura 34 mostra os resultados de experimentos ELISAdemonstrando que os anticorpos monoclonais humanos 3G10,10A5 e 12A4, dirigidos contra PD-Ll humano, ligam-se àproteína de fusão PD-Ll-Fc;
A Figura 3 5 mostra os resultados de experimentosdemonstrando a titulação de HuMab em células T CD4+humanas estimuladas;
A Figura 3 6 mostra os resultados de experimentosdemonstrando a titulação de HuMaB em PBMC cinomolgoestimulado;
As Figuras 37A-C mostra os resultados de experimentos decitometria de fluxo demonstrando que os anticorposmonoclonais humanos 3G10, 10A5 e 12A4, dirigidos contraPD-Ll humano, liga-se a PD-Ll sobre a superfície celularde células T ativadas. (A) gráfico de Citometria de Fluxopara 3G10 (B) gráfico de Citometria de Fluxo para 10A5(C) gráfico de Citometria de Fluxo para 12A4;
A Figura 38 demonstra a ligação de HuMabs a células ES-2.As Figuras 3 9A-D mostram os resultados de experimentosdemonstrando que os anticorpos monoclonais humanos contraPD-Ll humano promovem a proliferação de célula T,secreção de IFN-γ e secreção de IL-2 num ensaio de reaçãolinfocitária mista. A Figura 39A é um gráfico de barrasmostrando a proliferação de células T dependente deconcentração utilizando HuMAb 10A5; A Figura 3 9B é umgráfico de barras mostrando a secreção de IFN-γdependente de concentração utilizando HuMAb 10A5; AFigura 3 9C é um gráfico de barras mostrando a secreção deIFN-γ utilizando HuMAbs 3G10 e 12A4; a Figura 39D é umgráfico de barras mostrando a secreção de IL-2 dependentede concentração utilizando HuMAb 10A5;
A Figura 40 demonstra o efeito do anticorpo anti-PD-Llhumano sobre a proliferação e secreção de IFN-γ na MLRutilizando células dendríticas alogeneicas e células T(células T efetoras CD4+) e células dendríticas;
As Figuras 4IA-B mostram os resultados de experimentosdemonstrando que os anticorpos monoclonais humanos contraPD-Ll humano promovem a proliferação de célula Teasecreção de IFN-γ na MLR contendo células T reguladoras.
A Figura 4IA é um gráfico de barras mostrando aproliferação de célula T dependente de concentraçãoutilizando HuMAb 10A5; A Figura 41B é um gráfico debarras mostrando a secreção de IFN-γ dependente deconcentração utilizando HuMAb 10A5;
A Figura 42 demonstra os resultados de anticorpos anti-PD-Ll sobre a proliferação celular numa ReaçãoLinfocitária Mista na presença de células T reguladoras;
A Figura 43 demonstra os resultados de anticorpos anti-PD-Ll sobre a produção de citocinas numa ReaçãoLinfocitária Mista na presença de células T reguladoras;
A Figura 44 demonstra os resultados de anticorpos anti-PD-Ll sobre a secreção de PBMC IFN-γ humano estimuladopor lisado de CMV;
A Figura 45 mostra os resultados de experimentos decitometria de fluxo demonstrando que os anticorposmonoclonais humanos contra PD-Ll humano bloqueiam aligação de PD-Ll a células CHO transfectadas expressandoPD-Ll;
A Figura 46 mostra que os anticorpos anti-PD-Ll bloqueiama ligação de PD-I a células ES-2 tratadas com IFN-γ; e
A Figura 47 mostra o efeito de anticorpos anti-PD-Llsobre o crescimento tumoral in vivo.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Em um aspecto, a presente descrição refere-se aanticorpos monoclonais isolados, especialmente anticorposmonoclonais humanos que ligam-se especificamente a PD-Ll.
Em certas concretizações, os anticorpos da invençãoexibem uma ou mais das propriedades funcionaisdesejáveis, tais como ligação de alta afinidade a PD-Ll,
a capacidade de aumentar a proliferação de célula T,secreção de IFN-γ e/ou IL-2 em reações Iinfocitáriasmistas, a capacidade de inibir a ligação de PD-Ll aoreceptor PD-1, a capacidade de estimular respostas aanticorpo e/ou a capacidade de reverter a funçãosupressora de células T reguladoras. Adicionalmente oualternativamente, os anticorpos da invenção são derivadosde seqüências de linha germinal de cadeia pesada e leveespecíficas e/ou compreendem características estruturaisespecíficas tais como regiões CDR compreendendoseqüências de aminoácido específicas.
A presente descrição provê, por exemplo, anticorposisolados, métodos para preparar tais anticorpos,imunoconjugados e moléculas biespecíficas compreendendotais anticorpos e composições farmacêuticas contendo osanticorpos, imunoconjugados ou moléculas biespecíficas dainvenção.Em outro aspecto, a descrição refere-se a métodos parainibir o crescimento de células tumorais num indivíduoutilizando anticorpos anti-PD-Ll. A invenção tambémrefere-se a métodos para utilizar os anticorpos paramodificar uma resposta imune, bem como para tratardoenças tais como câncer ou doença infecciosa, ou paraestimular uma resposta autoimune protetora ou paraestimular respostas imunes antígeno-específicas (ex:através de coadministração de anti-PD-Ll com um antígenode interesse).
Para que a presente descrição possa ser prontamentecompreendida, serão primeiramente definidos certostermos. Definições adicionais são citadas em toda adescrição detalhada.
O termo "resposta imune" refere-se à ação, por exemplo,de Iinfócitos, células apresentadoras de antígeno,células fagocíticas, granulócitos, e macromoléculassolúveis produzidas pelas células acima ou pelo fígado(incluindo anticorpos, citocinas, e complemento) queresulta em dano seletivo a, destruição ou eliminação depatógenos invasores do corpo humano, células ou tecidosinfectados com patógenos, células cancerosas, ou, emcasos de autoimunidade ou inflamação patológica, célulasou tecidos humanos normais.
Uma "via de transdução de sinal" refere-se â relaçãobioquímica entre uma variedade de moléculas de transduçãode sinal que desempenham um papel na transmissão de umsinal de uma porção de uma célula para outra porção deuma célula. Conforme aqui utilizado, a expressão"receptor de superfície celular" inclui, por exemplo,moléculas e complexos de moléculas capazes de receber umsinal e a transmissão de tal sinal através da membranaplasmática de uma célula. Um exemplo de um "receptor desuperfície celular" da presente invenção é o receptor PD- Ll.
0 termo "anticorpo", conforme aqui citado, incluianticorpos inteiros e qualquer fragmento ligante aoantígeno (ou seja, "porção ligante ao antígeno") oucadeias simples dos mesmos. Um "anticorpo" refere-se auma glicoproteína compreendendo pelo menos duas cadeiaspesadas (H) e duas cadeias leves (L) interconectadas porligações dissulfeto, ou uma porção ligante ao antígeno domesmo. Cada cadeia pesada compreende uma região variávelde cadeia pesada (aqui abreviada como Vh) e uma regiãoconstante de cadeia pesada. A região constante de cadeiapesada compreende três domínios, ChI , CH2 e CH3. Cadacadeia leve compreende uma região variável de cadeia leve(aqui abreviada como Vl) e uma região constante de cadeialeve. A região constante de cadeia leve compreende umúnico domínio, Cl . As regiões Vh e Vl podem ainda sersubdivididas em regiões de hipervariabilidade,denominadas regiões determinantes de complementaridade(CDR), intercaladas com regiões que são mais conservadas,denominadas regiões estruturais (FR) . Cada Vh e Vl écomposta de três CDRs e de quatro FRs, dispostas determinal amino para terminal carboxi na seguinte ordem:FRl, CDRl, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4 . As regiõesvariáveis das cadeias leves e pesadas contém um domíniode ligação que interage com um antígeno. As regiõesconstantes dos anticorpos podem mediar a ligação daimunoglobulina a tecidos hospedeiros ou fatores,incluindo diversas células do sistema imune (ex: célulasefetoras) e o primeiro componente (Clq) do sistema decomplemento clássico.
O termo "porção ligante ao antígeno" de um anticorpo (ousimplesmente "porção de anticorpo"), conforme aquiutilizado, refere-se a um ou mais fragmentos de umanticorpo que mantém a capacidade de ligar-seespecificamente a um antígeno (ex: PD-L1). Foidemonstrado que a função de ligação ao antígeno de umanticorpo pode ser realizada através de fragmentos de umanticorpo de extensão completa. Exemplos de fragmentosligantes abrangidos pelo termo "porção ligante aoantígeno" de um anticorpo incluem (i) um fragmento Fab,um fragmento monovalente consistindo dos domínios VL/ VH,Cl e ChI ; (ii) um fragmento F(ab')2, um fragmentobivalente compreendendo dois fragmentos Fab ligados poruma ponte de dissulfeto na região de dobra ("hinge");
(iii) um fragmento Fd consistindo dos domínios Vh e Ch;
(iv) um fragmento Fv consistindo dos domínios Vl e Vh deum braço único de um anticorpo, (v) um fragmento dAb(Ward et al., (1989) Nature 341:544-546), que consiste deum domínio Vh ; (vi) um região determinante decomplementaridade isolada (CDR). Além disso, embora osdois domínios do fragmento Fv7 Vl e VH, sejam codificadospor genes separados, eles podem ser unidos utilizandométodos recombinantes, através de um ligante sintéticoque permite que sejam preparados como uma cadeia deproteína simples na qual as regiões Vl e Vh emparelham-separa formar moléculas monovalentes (conhecidas comocadeia simples Fv (scFv); vide, por exemplo, Bird etal(1988) Science 242:423-426; e Huston et al.(1988) Proc.Natl .Acad.Sci.USA 85:5879-5883). Tais anticorpos decadeia simples também pretendem ser abrangidos pelo termo"porção ligante ao antígeno" de um anticorpo. Essesfragmentos de anticorpo são obtidos utilizando-setécnicas convencionais conhecidas pelos habilitados natécnica, e os fragmentos são identificados quanto àutilidade da mesma forma que os anticorpos intactos.
Um "anticorpo isolado", conforme aqui utilizado, pretendese referir a um anticorpo que é substancialmente livre deoutros anticorpos tendo especificidades antigênicasdiferentes (ex: um anticorpo isolado que especificamenteliga-se a PD-Ll é substancialmente livre de anticorposque ligam-se especificamente a antígenos que não o PD-Ll) Um anticorpo isolado que liga-se especificamente aPD-Ll pode, porém, ter reatividade cruzada a outrosantígenos, tais como moléculas de PD-Ll de outrasespécies. Além disso, um anticorpo isolado pode sersubstancialmente livre de outro material celular e/ousubstâncias químicas.Os termos "anticorpo monoclonal" ou "composição deanticorpo monoclonal" conforme aqui utilizados, referem-se a uma preparação de moléculas de anticorpo decomposição molecular simples. Uma composição de anticorpomonoclonal exibe uma especificidade de ligação simples eafinidade por um epítopo específico.
0 termo "anticorpo humano", conforme aqui utilizado,pretende incluir anticorpos que possuem regiões variáveisnas quais tanto as regiões estruturais como as regiõesCDR são derivadas de seqüências de imunoglobulina delinha germinal humana. Além disso, se o anticorpo tiveruma região constante, a região constante também éderivada de seqüências de imunoglobulina de linhagerminal humana. Os anticorpos humanos da invenção podemincluir resíduos aminoácido não codificados porseqüências de imunoglobulina de linha germinal humana(ex: mutações introduzidas por mutagênese aleatória ousítio-específicas in vitro ou através de mutação somáticain vivo). Porém, o termo "anticorpo humano", conformeaqui utilizado, não pretende incluir anticorpos nos quaisas seqüências CDR derivadas da linha germinal de outrasespécies mamíferas, tal como um camundongo, foramenxertadas em seqüências estruturais humanas.
O termo "anticorpo monoclonal humano" refere-se aanticorpos que exibem uma especificidade de ligaçãosimples que possuem regiões variáveis nas quais tanto asregiões estruturais como as regiões CDR são derivadas deseqüências de imunoglobulina de linha germinal humana. Emuma concretização, os anticorpos monoclonais humanos sãoproduzidos por um hibridoma que inclui uma célula Bobtida de um animal não-humano transgênico, como porexemplo, um camundongo transgênico, tendo um genomacompreendendo um transgene humano de cadeia pesada e umtransgene de cadeia leve humano fundido com uma célulaimortalizada.
0 termo "anticorpo recombinante humano", conforme aquiutilizado, inclui todos os anticorpos humanos que sãopreparados, expressados, criados ou isolados através demeios recombinantes, tais como (a) anticorpos isolados deum animal (ex: um camundongo) , que é transgênico outranscromossômico para genes de imunoglobulina humana ouum hibridoma preparado com o mesmo (descrito abaixo), (b)anticorpos isolados de uma célula hospedeira transformadapara expressar o anticorpo humano, como por exemplo, deum transfectoma, (c) anticorpos isolados de um banco deanticorpo humano combinatorial recombinante, e (d)anticorpos preparados, expressados, criados ou isoladosatravés de quaisquer outros meios que envolvemalinhamento de seqüências gênicas de imunoglobulinahumana com outras seqüências de DNA. Tais anticorposrecombinantes humanos possuem regiões variáveis nas quaisas regiões estruturais e CDR são derivadas de seqüênciasde imunoglobulina de linha germinal humana. Em certasconcretizações, porém, tais anticorpos recombinanteshumanos podem ser submetidos à mutagênese in vitro (ouquando for utilizado um animal transgênico paraseqüências Ig humana, mutagênese somática in vivo) eassim as seqüências de aminoácido das regiões Vh e Vl dosanticorpos recombinantes são seqüências que, emboraderivadas de e relacionadas com seqüências Vh e Vl delinha germinal humana, não podem existir naturalmente norepertório de linha germinal de anticorpo humano in vivo.Conforme aqui utilizado, "isótipo" refere-se à classe deanticorpo (ex: IgM ou IgGl) que é codificada pelos genesda região constante de cadeia pesada.
As expressões "um anticorpo reconhecendo um antígeno" e"um anticorpo específico para um antígeno" são utilizadasreciprocamente na presente invenção com o termo "umanticorpo que liga-se especificamente a um antígeno".
O termo "derivados de anticorpo humano" refere-se aqualquer forma modificada do anticorpo humano, como porexemplo, um conjugado do anticorpo e outro agente ouanticorpo.
O termo "anticorpo humanizado" pretende referir-se aanticorpos nos quais as seqüências CDR derivadas da linhagerminal de outra espécie mamífera, tal como umcamundongo, foram enxertadas em seqüências estruturaishumanas. Modificações adicionais da região estruturalpodem ser feitas nas seqüências estruturais humanas.
O termo "anticorpo quimérico" pretende se referir aanticorpos nos quais as seqüências de região variável sãoderivadas de uma espécie e as seqüências de regiãoconstante são derivadas de outra espécie, tal como umanticorpo no qual as seqüências de região variável sãoderivadas de um anticorpo de camundongo e as seqüênciasde região constante são derivadas de um anticorpo humano.Conforme aqui utilizado, um anticorpo que "liga-seespecificamente a PD-Ll humano" pretende referir-se a umanticorpo que liga-se a PD-Ll humano com um K0 de IxlO-7Mou menos, mais preferivelmente 5 χ IO-8M ou menos, maispreferivelmente 1 χ 10"8M ou menos, mais preferivelmente 5 χ 10"9 M ou menos, ainda mais pref erivelmente entreIxlO-8M e IxlO-10M ou menos.
O termo "Kassoc" OU "Ka", conforme aqui utilizado, pretendese referir à taxa de associação de uma interaçãoanticorpo-antígeno específica, ao passo que o termo "Kdis"ou "Kd" conforme aqui utilizado, pretende se referir àtaxa de dissociação de uma interação anticorpo-antígenoespecífica. 0 termo "KD" conforme aqui utilizado,pretende se referir à constante de dissociação, que éobtida da relação de K0 para Ka (ou seja, KD/Ka) e éexpressada como uma concentração molar (M) . Valores K0para anticorpos podem ser determinados utilizando-semétodos estabelecidos no estado da técnica. Um métodopreferido para determinar o Kd de um anticorpo consisteem utilizar ressonância de plásmon de superfície,preferivelmente utilizar um sistema biosensor tal como umsistema Biacore®.
Conforme aqui utilizado, o termo "alta afinidade" por umanticorpo IgG refere-se a um anticorpo com um Kd de IO-8Mou menos, mais preferivelmente IO-9M ou menos e aindamais pref erivelmente IO-10M ou menos para um antígenoalvo. Porém, a ligação de "alta afinidade" pode variarpara outros isótipos de anticorpo. Por exemplo, ligaçãode "alta afinidade" por um isótipo IgM refere-se a umanticorpo com um Kd de 10"7M ou menos, maispreferivelmente IO-8M ou menos, ainda maispreferivelmente IO-9M ou menos.
Conforme aqui utilizado, o termo "indivíduo" incluiqualquer animal humano ou não-humano. 0 termo "animalnão-humano" inclui todos os vertebrados, como porexemplo, mamíferos e não mamíferos, tais como primatasnão-humanos, ovelhas, cães, gatos, cavalos, vacas,frangos, anfíbios, répteis, etc.
Diversos aspectos do relatório são descritos em maioresdetalhes nas subseções seguintes.
Anticorpos Anti-PD-Ll
Os anticorpos da invenção são caracterizados porcaracterísticas ou propriedades funcionais específicasdos anticorpos. Por exemplos, os anticorpos ligam-seespecificamente a PD-Ll humano. Preferivelmente, umanticorpo da invenção liga-se a PD-Ll com alta afinidade,por exemplo, com um K0 de 1 χ IO-7M ou menos. Osanticorpos anti-PD-Ll da invenção preferivelmente exibemuma ou mais das seguintes características:
(a) liga-se a PD-Ll humano com um K0 de IxlO-7M ou menos;
(b) aumenta a proliferação de célula T num ensaio dereação linfocitária mista (MLR);
(c) aumenta a produção de interferon-γ num ensaio MLR;
(d) aumenta a secreção de IL-2 num ensaio MLR;
(e) estimula as respostas ao anticorpo; e/ou
(f) reverte o efeito de células T reguladoras sobrecélulas T efetoras e/ou células dendríticas.
Preferivelmente, o anticorpo liga-se a PD-Ll humano comum K0 de 5 χ IO-8M ou menos, liga-se a PD-Ll humano com umKd de 1 χ IO-8M ou menos, liga-se a PD-Ll humano com um K0de 5 χ IO-9M ou menos, liga-se a PD-Ll humano com um Kd de4 χ IO-9 M ou menos, liga-se a PD-Ll humano com um Kd de 2χ 10-9M ou menos ou liga-se a PD-Ll humano com um Kd deentre 1 χ IO-9M e 1 χ IO"10 Μ.
Ensaios padrão para avaliar a capacidade de ligação dosanticorpos a PD-Ll são conhecidos no estado da técnica,incluindo, por exemplo, ELISAs, Western Blots e RIAs.Ensaios apropriados são descritos em detalhes nosExemplos. A cinética de ligação (ex: afinidade deligação) dos anticorpos também pode ser avaliada atravésde ensaios padrão conhecidos no estado da técnica, talcomo a análise Biacore®.
Anticorpos Monoclonais 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10,1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e 13G4.
Anticorpos preferidos da invenção são os anticorposmonoclonais humanos 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12,7H1, 11E6, 12B7 e 13G4, isolados e estruturalmentecaracterizados conforme descrito nos Exemplos 1 e 2. Asseqüências de aminoácido Vh de 3G10, 12A4, 10A5, 5F8,10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e 13G4 são mostradas nas SEQID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9el0, respectivamente.
As seqüências de aminoácido Vl de 3G10, 12A4, 10A5, 5F8,10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e 13G4 são mostradas nas SEQID NOs: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20,respectivamente.
Dado que cada um desses anticorpos podem ligar-se a PD-LI, as seqüências Vh e Vl podem ser "mistas e combinadas"para criar outras moléculas de ligação a anti-PD-Ll dainvenção. A ligação a PD-Ll de tais anticorpos "mistos ecombinados" pode ser testada utilizando-se os ensaios deligação descritos acima e nos Exemplos (ex: ELISAs).
Preferivelmente, quando as cadeias Vh e Vl são mistas ecombinadas, uma seqüência Vh de um emparelhamento VH/VLespecífico é substituída por uma seqüência Vh deestrutura similar. Da mesma forma, preferivelmente umaseqüência Vl de um emparelhamento VH/VL específico ésubstituída por uma seqüência Vl de estrutura similar.
Conseqüentemente, num aspecto, a invenção provê umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo compreendendo:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendouma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo de SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9e 10; e
(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindode SEQ ID NOS: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20;sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll,preferivelmente PD-Ll humano. Combinações preferidas decadeia pesada e leve incluem:
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 1; e (b) uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo a seqüência deaminoácido de SEQ ID NO:11; ou
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 2, e (b) uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo a seqüência deaminoácido de SEQ ID NO:12; ou
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 3; e (b) uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo a seqüência deaminoácido de SEQ ID NO:13; ou
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 4; e (b) uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo a seqüência deaminoácido de SEQ ID NO:14; ou
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 5; e (b) uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo a seqüência deaminoácido de SEQ ID NO:15; ou
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 6; e (b) uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo a seqüência deaminoácido de SEQ ID NO:16; ou
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 7 e (b) uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo a seqüência deaminoácido de SEQ ID NO:17; ou
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 8; e (b) uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo a seqüência deaminoácido de SEQ ID NO:18.
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 9; e (b) uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo a seqüência deaminoácido de SEQ ID NO:19.
(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO:10; e (b) uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo a seqüência deaminoácido de SEQ ID NO:20.
Em outro aspecto, a invenção provê anticorpos quecompreendem a cadeia pesada e a cadeia leve CDRls, CDR2se CDR3s de 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6,12B7 e 13G4 ou suas combinações. As seqüências deaminoácido de CDRls Vh de 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10,1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e 13G4 são mostradas nas SEQ IDNOs: 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30,respectivamente. As seqüências de aminoácido das CDR2s Vhde 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e13G4 são mostradas nas SEQ ID NOs: 31, 32, 33, 34, 35,36, 37, 38, 39 e 40, respectivamente. As seqüências deaminoácido de CDR3s Vh de 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10,1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e 13G4 são mostradas nas SEQ IDNOs: 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 e 50,respectivamente. As seqüências de aminoácido das CDRls Vkde 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e13G4 são mostradas nas SEQ ID NOs: 51, 52, 53, 54, 55,56, 57, 58, 59 e 60, respectivamente. As seqüências deaminoácido de CDR2s Vk de 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10,1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e 13G4 são mostradas nas SEQ IDNOs: 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 e 70,respectivamente. As seqüências de aminoácido das CDR3s Vkde 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e13G4 são mostradas nas SEQ ID NOs: 71, 72, 73, 74, 75,76, 77, 78, 79 e 80, respectivamente. As regiões CDR sãodelineadas utilizando o sistema Kabat (Kabat, E.A. etal. (1991) Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest, Fifth Edition, U.S.Department of Health andHuman Services, NIH Publication No.91-3242).Dado que cada um desses anticorpos podem ligar-se a PD-Lle que a especificidade de ligação a antígeno é providaprincipalmente pelas regiões CDRl, CDR2 e CDR3, asseqüências CDRl, CDR2 e CDR3 Vh e as seqüências CDRl,CDR2 e CDR3 Vk podem ser "misturadas e combinadas" (ouseja, as CDRs de anticorpos diferentes podem sermisturadas e combinadas, embora cada anticorpo devaconter uma CDRl, CDR2 e CDR3 Vh e uma CDRl, CDR2 e CDR3VK) para criar outras moléculas ligantes ao anti-PD-Ll dainvenção. A ligação a PD-Ll de tais anticorpos"misturados e combinados" pode ser testada utilizando osensaios de ligação descritos acima e nos Exemplos (ex:ELISAs, análise Biacore®). Preferivelmente, quando asseqüências CDR Vh são misturadas e combinadas, aseqüência CDRl, CDR2 e/ou CDR3 de uma seqüência Vhespecífica é substituída por uma seqüência(s) CDR deestrutura similar. Da mesma forma, quando seqüências CDRVk são misturadas e combinadas, a seqüência CDRl, CDR2e/ou CDR3 de uma seqüência Vk específica épreferivelmente substituída por uma seqüência (s) CDR deestrutura similar. Será evidente para o habilitado natécnica que seqüências Vh e Vl novas podem ser criadassubstituindo-se uma ou mais seqüências da região CDR Vhe/ou Vl por seqüências de estrutura similar dasseqüências CDR aqui descritas para os anticorposmonoclonais 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1,11E6, 12B7 e 13G4.
Conseqüentemente, em outro aspecto, a invenção provê umanticorpo monoclonal isolado ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, compreendendo:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 21,22, 23, 24, 25, 26,27, 28, 2 9 e 3 0;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 31, 32, 33, 34, 35, 36,37, 38, 39 e 40;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 41, 42, 43, 44, 45, 46,47, 48, 49 e 50;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 51, 52, 53, 54, 55, 56,57, 58, 59 e 60;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 61, 62, 63, 64, 65, 66,67, 68, 69 e 70; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 71, 72, 73, 74, 75, 76,77, 78, 79 e 80;
sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll,preferivelmente PD-Ll humano.
Numa concretização preferida, o anticorpo compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 21;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 31;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 41;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 51;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 61; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 71.
Em outra concretização preferida, o anticorpo compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 22;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 32;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 42;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 52;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 62; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 72.
Em outra concretização preferida, o anticorpo compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 23;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 33;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 43;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 53;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 63; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 73.
Em outra concretização preferida, o anticorpo compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 24;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 34;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 44;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 54;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 64; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 74 .
Era outra concretização preferida, o anticorpo compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 25;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 35;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 45;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 55;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 65; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 75.
Em outra concretização preferida, o anticorpo compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 26;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 36;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 46;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 56;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 66; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 76.
Em outra concretização preferida, o anticorpo compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 27;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 37;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 47;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 57;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 67; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 77.
Em outra concretização preferida, o anticorpo compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 28;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 38;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 48;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 58;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 68; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 78.
Em outra concretização preferida, o anticorpo compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 29;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 39;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 4 9;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 59;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 69; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 79.
Em outra concretização preferida, o anticorpo compreende:
(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 30;
(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 40;
(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 50;
(d) uma CDRl de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 60;
(e) uma CDR2 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 70; e
(f) uma CDR3 de região variável de cadeia levecompreendendo SEQ ID NO: 80.
É bastante conhecido no estado da técnica que o domínioCDR3, independentemente do(s) domínio(s) CDRl e/ou CDR2,isoladamente pode determinar a especificidade de ligaçãode um anticorpo por um antígeno cognato e que anticorposmúltiplos podem previsivelmente ser gerados tendo a mesmaespecificidade de ligação baseada numa seqüência CDR3comum. Vide, por exemplo, Klimka et al. , British J. ofCâncer 83 (2): 252-260 (2000) (descrevendo a produção de umanticorpo anti-CD30 humanizado utilizando apenas odomínio variável de cadeia pesada CDR3 de anticorpo anti-CD30 murino Ki-4); Beiboer et al.,J.Mol.Biol. 296:833-849(2000) (descrevendo anticorpos de glicoproteína-2epitelial recombinante (EGP-2) utilizando apenas aseqüência CDR3 de cadeia pesada do anticorpo anti-EGP-2MOC-31 murino parental) ; Rader et al. ,
Proc.Natl.Acad.Sci. USA 95:8910-8915 (1998) (descrevendoum painel de anticorpos αν/33 anti-integrina humanizadosutilizando um domínio CDR3 variável de cadeia leve epesada de um anticorpo LM609 av/33 anti-integrina murino,sendo que cada anticorpo membro compreende uma seqüênciadistinta fora do domínio CDR3 e capaz de ligar o mesmoepítopo como o anticorpo murino parental com afinidadestão altas ou mais altas que o anticorpo murino parental);Barbas et al., J.Am.Chem.Soc. 116:2161-2162 (1994)(revelando que o domínio CDR3 provê a contribuição maissignificativa para ligação ao antígeno); Barbas et al. ,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A. 92:2529-2533 (1995)(descrevendo o enxerto de seqüências CDR3 de cadeiapesada de três Fabs (SI-1, SI-40 e SI-32) contra DNAplacentário humano sobre a cadeia pesada de um Fabtoxóide anti-tetânico, substituindo assim a CDR3 decadeia pesada existente e demonstrando que o domínio CDR3isoladamente conferiu a especificidade de ligação); eDitzel et al., J.Immunol., 157-739-749 (1996)(descrevendo estudos de enxerto em que a transferênciaapenas de CDR3 de cadeia pesada de um Fab LNA3poliespecífico parental para uma cadeia pesada de umanticorpo Fab p313 ligante ao toxóide tetânico IgGmonoespecífico foi suficiente para reter a especificidadede ligação do Fab parental) . Cada uma dessas referênciasé aqui incorporada por referência em sua totalidade.
Conseqüentemente, em certos aspectos, a presente invençãoprovê anticorpos monoclonais compreendendo um ou maisdomínios CDR3 de cadeia pesada e/ou leve de um anticorponão-humano, tal como anticorpo de camundongo ou de rato,sendo que o anticorpo monoclonal é capaz de ligar-seespecificamente a PD-Ll. Em algumas concretizações, taisanticorpos inventivos compreendendo um ou mais domíniosCDR3 de cadeia pesada e/ou leve de um anticorpo não-humano (a) são capazes de competir para ligação com; (b)mantém as características funcionais; (c) ligam-se aomesmo epítopo; e/ou (d) possuem uma afinidade de ligaçãosimilar à do anticorpo parental não-humanocorrespondente.
Em outros aspectos, a presente invenção provê anticorposmonoclonais compreendendo um ou mais domínios CDR3 decadeia pesada e/ou leve de um primeiro anticorpo humano,tal como, por exemplo, um anticorpo humano obtido de umanimal não-humano, sendo que o primeiro anticorpo humanoé capaz de ligar-se especificamente a PD-Ll e sendo que odomínio CDR3 do primeiro anticorpo humano substitui umdomínio CDR3 num anticorpo humano no qual faltaespecificidade de ligação para PD-Ll para gerar umsegundo anticorpo humano que seja capaz de ligar-seespecificamente a PD-Ll. Em algumas concretizações, osanticorpos da presente descrição compreendendo um ou maisdomínios CDR3 de cadeia pesada e/ou leve do primeiroanticorpo humano (a) são capazes de competir para ligar-se com; (b) mantém as características funcionais; (c)ligam-se ao mesmo epítopo; e/ou (d) possuem uma afinidadede ligação similar à do primeiro anticorpo humanoparental correspondente.
Anticorpos com Seqüências de Linha Germinal EspecíficasEm certas concretizações, um anticorpo da invençãocompreende uma região variável de cadeia pesada de umgene de imunoglobulina de cadeia pesada de linha germinalespecífico e/ou uma região variável de cadeia leve de umgene de imunoglobulina de cadeia leve de linha germinalespecífico.
Por exemplo, numa concretização preferida, a invençãoprovê um anticorpo monoclonal isolado, ou uma porçãoligante ao antígeno do mesmo, compreendendo uma regiãovariável de cadeia pesada que é o produto de ou derivadade um gene Vh 1-18 humano, sendo que o anticorpo liga-seespecificamente a PD-Ll. Em outra concretizaçãopreferida, a invenção provê um anticorpo monoclonalisolado, ou uma porção ligante ao antígeno do mesmo,compreendendo uma região variável de cadeia pesada que éo produto de ou derivada de um gene Vh 1-69 humano, sendoque o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll. Em outraconcretização preferida ainda, a invenção provê umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, compreendendo uma região variável decadeia pesada que é o produto de ou derivada de um geneVh 1-3 humano, sendo que o anticorpo liga-seespecificamente a PD-Ll. Em outra concretizaçãopreferida, a invenção provê um anticorpo monoclonalisolado, ou uma porção ligante ao antígeno do mesmo,compreendendo uma região variável de cadeia pesada que éo produto de ou derivada de um gene Vh 3-9 humano, sendoque o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll. Em outraconcretização preferida ainda, a invenção provê umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, compreendendo uma região variável decadeia leve que é o produto de ou derivada de um gene VL6, sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll. Em outra concretização preferida ainda, a invençãoprovê um anticorpo monoclonal isolado, ou uma porçãoligante ao antígeno do mesmo, compreendendo uma regiãovariável de cadeia leve que é o produto de ou derivada deum gene Vk L15 humano, sendo que o anticorpo liga-seespecificamente a PD-Ll. Em outra concretização preferidaainda, a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado,ou uma porção ligante ao antígeno do mesmo, compreendendouma região variável de cadeia leve que é o produto de ouderivada de um gene Vk A2 7 humano, sendo que o anticorpoliga-se especificamente a PD-Ll. Em outra concretizaçãopreferida ainda, a invenção provê um anticorpo monoclonalisolado, ou uma porção ligante ao antígeno do mesmo,compreendendo uma região variável de cadeia leve, que é oproduto de ou derivada de um gene Vk Ll8 humano, sendoque o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll. Em outraconcretização preferida ainda, a invenção provê umanticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, sendo que o anticorpo:
(a) compreende uma região variável de cadeia pesada que éo produto de ou derivada de um gene Vh 1-18, 1-69, 1-3 ou3-9 humano (que codifica as seqüências de aminoácidoestabelecidas nas SEQ ID NOs: 101, 102, 103 e 104,respectivamente) ;
(b) compreende uma região variável de cadeia leve que é oproduto de ou derivada de um gene Vk L6, Ll5, A2 7 ou Ll8(que codifica as seqüências de aminoácido estabelecidasnas SEQ ID NOs: 105, 106, 107 e 108, respectivamente); e
(c) liga-se especificamente a PD-Ll, preferivelmente aPD-Ll humano.
Um exemplo de anticorpo tendo Vh e Vk de Vh 1-18 e Vk L6,respectivamente é o 3H10. Exemplos de anticorpos tendo Ve Vk de Vh de 1-69 e Vk L6, respectivamente, 12A4, 1B12,7H1 e 12B7. Um exemplo de anticorpo tendo Vh e Vk de Vh 1-3 e Vk L15, respectivamente é 10A5. Exemplos deanticorpos tendo Vh e Vk de Vh 1-69 e Vk A27,respectivamente, são 5F8, 11E6 e llE6a. Um exemplo deanticorpo tendo Vh e Vk de Vh 3-9 e Vk L15,respectivamente, é o 10H10. Um exemplo de anticorpo tendovH e Vk de Vh 1-3 e Vk L15, respectivamente, é o 10A5. Umexemplo de anticorpo tendo Vh e Vk de Vh 3-9 e Vk L18,respectivamente, é o 13G4.
Conforme aqui utilizado, um anticorpo humano compreenderegiões variáveis de cadeia pesada ou leve que é "oproduto de" ou "derivado de" uma seqüência de linhagerminal específica se as regiões variáveis do anticorpoforem obtidas de um sistema que utiliza genes deimunoglobulina de linha germinal humana. Tais sistemasincluem imunizar um camundongo transgênico portando genesde imunoglobulina humana com o antígeno de interesse ouidentificar um banco de gene de imunoglobulina humanaexibido no fago com o antígeno de interesse. Um anticorpohumano que é "o produto de" ou "derivado de" umaseqüência de imunoglobulina de linha germinal humana podeser identificado como tal comparando-se a seqüência deaminoácido do anticorpo humano com as seqüências deaminoácido de imunoglobulinas de linha germinal humanas eselecionando-se a seqüência de imunoglobulina de linhagerminal humana que está mais próxima em seqüência (ouseja, com a maior % de identidade) da seqüência doanticorpo humano. Um anticorpo humano que é "o produtode" ou "derivado de" uma seqüência de imunoglobulina delinha germinal humana específica pode conter diferençasde aminoácido se comparada com a seqüência de linhagerminal, devido, por exemplo, a mutações somáticas deocorrência natural ou introdução intencional de mutaçãosítio-dirigida. Porém, um anticorpo humano selecionado étipicamente pelo menos 90% idêntico em seqüência deaminoácidos a uma seqüência de aminoácido codificada porum gene de imunoglobulina de linha germinal humana econtém resíduos aminoácido que identificam o anticorpohumano como sendo humano quando comparado com asseqüências de aminoácido de imunoglobulina de linhagerminal de outras espécies (ex: seqüências de linhagerminal murina). Em certos casos, um anticorpo humanopode ser pelo menos 95%, ou ainda pelo menos 96%, 97%,98%, ou 99% idêntico em seqüência de aminoácido àseqüência de aminoácido codificada pelo gene deimunoglobulina de linha germinal. Em certasconcretizações, um anticorpo humano derivado de umaseqüência de linha germinal humana específica exibirá nãomais que 10 diferenças de aminoácido da seqüência deaminoácido codificada pelo gene de imunoglobulina delinha germinal humana. Em certas concretizações, oanticorpo humano pode exibir não mais que 5, ou ainda nãomais que 4, 3, 2 ou 1 diferença de aminoácido daseqüência de aminoácido codificada pelo gene deimunoglobulina de linha germinal.
Anticorpos Homólogos
Em outra concretização ainda, um anticorpo da invençãocompreende regiões variáveis de cadeia pesada e levecompreendendo seqüências de aminoácido que são homólogasàs seqüências de aminoácido dos anticorpos preferidosaqui descritos, e sendo que os anticorpos mantém aspropriedades funcionais desejadas dos anticorpos anti-PD-Ll da invenção.
Por exemplo, a invenção provê um anticorpo monoclonalisolado, ou uma porção ligante ao antígeno do mesmo,compreendendo uma região variável de cadeia pesada e umaregião variável de cadeia leve, sendo que:
(a) a região variável de cadeia pesada compreende umaseqüência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga auma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo de SEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9e 10;
(b) a região variável de cadeia leve compreende umaseqüência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga auma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo de SEQ ID NOs: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17,18, 19 e 20;
(c) o anticorpo liga-se a PD-Ll humano com um Kd de 1x10"7M ou menos;
(d) o anticorpo aumenta a proliferação de células T numensaio de reação linfocitária mista (MLR);
(e) o anticorpo aumenta a produção de interferon-γ numensaio MLR;
(f) o anticorpo aumenta a secreção de IL-2 num ensaio MLR,
(g) o anticorpo estimula as respostas ao anticorpo; e
(h) reverte o efeito de células T reguladoras sobre ascélulas T efetoras e/ou células dendríticas.
Em outras concretizações, as seqüências de aminoácido Vhe/ou Vl podem ser 85%, 90%, 95%, 96%, 97%, 98% ou 99%homólogas às seqüências acima citadas. Um anticorpo tendoregiões Vh e Vl com alta homologia (ou seja, de 80% oumais) com as regiões Vh e Vl das seqüências acimacitadas, pode ser obtido através de mutagênese (ou seja,mutagênese sítio-dirigida ou mediada por PCR) demoléculas de ácido nucleico codificando SEQ ID NOs: 25,26, 27, 28, 29 e 30, seguido de teste do anticorpocodificado alterado quanto à função retida (ou seja, asfunções citadas de (c) a (h) acima) utilizando os ensaiosfuncionais aqui descritos.
Conforme aqui utilizada, a homologia percentual entre asseqüências de aminoácido é equivalente à identidadepercentual entre as duas seqüências. A identidadepercentual entre as duas seqüências é uma função donúmero de posições idênticas compartilhadas pelasseqüências (ou seja, % homologia =# de posiçõesidênticas/total de # de posições χ 100), levando emconsideração o número de espaços ("gaps") e a extensão decada espaço, que precisam ser introduzidos paraalinhamento ótimo das duas seqüências. A comparação deseqüências e a determinação da identidade percentualentre as duas seqüências pode ser realizada utilizando-seum algoritmo matemático, conforme descrito nos exemplosnão restritivos abaixo.
A identidade percentual entre as duas seqüências deaminoácido pode ser determinada utilizando-se o algoritmode E.Meyers e W.Miller (Comput. Appl.Biosci.4:11-17(1988)) que foi incorporado no programa ALIGN (versão2.0) utilizando a tabela de resíduo de peso PAM120, umapenalidade de extensão de espaço de 12 e uma penalidadepor inserção de espaço de 4. Além disso, a identidadepercentual entre as duas seqüências de aminoácido podeser determinada utilizando-se o algoritmo de Needleman eWunsch (J.Mol.Biol.48:444-453 (1970)) que foi incorporadoao programa GAP no pacote de software CGC (disponível emwww.gcg.com), utilizando ou uma matriz Blossum 62 ou umamatriz PAM250 e um peso de espaço de 16, 14, 12, 10, 8, 6ou 4 e um peso de extensão de 1, 2, 3, 4, 5, ou 6.
Em certos casos, as seqüências de proteína da presentedescrição podem ser ainda utilizadas como "seqüência depesquisa/consulta ("query")" para realizar uma busca embancos de dados públicos para, por exemplo, identificarseqüências relacionadas. Tais buscas podem ser efetuadasutilizando-se o programa XBLAST (versão 2.0) de Altschul,et al. (1990) J.Mol.Biol.215:403-10. As buscas BLAST deproteína podem ser efetuadas com o programa XBLAST,escore=50, extensão de palavra=3 para obter seqüências deaminoácido homólogas às moléculas de anticorpo dainvenção. Para obter alinhamentos com espaço para fins decomparação, o "Gapped BLAST" pode ser utilizado conformedescrito em Altschul et al. , (1997) Nucleic Acids Res.(17) :3389-3402. Ao utilizar os programas BLAST e30 "Gapped BLAST", podem ser utilizados os parâmetros devalor padrão dos respectivos programas (ex: XBLAST eNBLAST). Vide www.ncbi.nlm.nih.gov.
Anticorpos com Modificações Conservativas
Em certas concretizações, um anticorpo da invençãocompreende uma região variável de cadeia pesadacompreendendo seqüências CDRl, CDR2 e CDR3 e uma regiãovariável de cadeia leve compreendendo seqüências CDRl,CDR2 e CDR3, sendo que uma ou mais dessas seqüências CDRcompreendem seqüências de aminoácido especificadas combase nos anticorpos preferidos aqui descritos (ex: 3G10,12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 ou 13G4) ousuas modificações conservativas, e sendo que osanticorpos mantém as propriedades funcionais desejadasdos anticorpos anti-PD-Ll da invenção. Conseqüentemente,a invenção provê um anticorpo monoclonal isolado, ou umaporção ligante ao antígeno do mesmo, compreendendo umaregião variável de cadeia pesada compreendendo seqüênciasCDRl, CDR2 e CDR3 e uma região variável de cadeia levecompreendendo seqüências CDRl, CDR2 e CDR3, onde:
(a) a seqüência CDR3 da região variável de cadeia pesadacompreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de seqüências de aminoácido de SEQ IDNOs: 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 e 50, e suasmodificações conservativas;
(b) a seqüência CDR3 da região variável de cadeia levecompreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de seqüência de aminoácido de SEQ IDNOs: 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 79 e 80 e suasmodificações conservativas;
(c) o anticorpo liga-se a PD-Ll humano com um Kd de 1x10"7M ou menos;
(d) o anticorpo aumenta a proliferação de célula T numensaio de reação linfocitária mista (MLR);
(e) o anticorpo aumenta ã produção de interferon-γ numensaio MLR;
(f) o anticorpo aumenta a secreção de IL-2 num ensaio MLR;
(g) o anticorpo estimula as respostas ao anticorpo; e
(h) reverte o efeito de células T reguladoras sobrecélulas T efetoras e/ou células dendríticas.
Numa concretização preferida, a seqüência CDR2 da regiãovariável de cadeia pesada compreende uma seqüência deaminoácido selecionada do grupo consistindo de seqüênciasde aminoácido de SEQ ID NOs: 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37,38, 39 e 40 e suas modificações conservativas; e aseqüência CDR2 da região variável de cadeia levecompreende uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de seqüências de aminoácido de SEQ IDNOS: 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 e 70 e suasmodificações conservativas. Em outra concretizaçãopreferida, a seqüência CDRl da região variável de cadeiapesada compreende uma seqüência de aminoácido selecionadado grupo consistindo de seqüências de aminoácido de SEQID NOs: 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30, e suasmodificações conservativas; e a seqüência CDRl da regiãovariável de cadeia leve compreende uma seqüência deaminoácido selecionada do grupo consistindo de seqüênciasde aminoácido de SEQ ID NOs: 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57,58, 59 e 60 e suas modificações conservativas.
Conforme aqui utilizado, o termo "modificaçõesconservativas de seqüência" pretende se referir amodificações de aminoácido que não afetam nem alteramsignificativamente as características de ligação doanticorpo contendo a seqüência de aminoácido. Taismodificações conservativas incluem substituições, adiçõese deleções de aminoácido.As modificações podem serintroduzidas num anticorpo da invenção através detécnicas padrão conhecidas no estado da técnica, taiscomo mutagênese sítio-dirigida e mutagênese mediada porPCR. Substituições conservativas de aminoácido sãoaquelas em que o resíduo aminoácido é substituído por umresíduo aminoácido que possui uma cadeia lateral similar.
Famílias de resíduos aminoácido com cadeias lateraissimilares foram definidas no estado da técnica. Essasfamílias incluem aminoácidos com cadeias laterais básicas(ex: lisina, arginina, histidina), cadeias lateraisácidas (ex: ácido aspártico, ácido glutâmico), cadeiaslaterais polares não carregadas (ex: glicina, asparagina,glutamina, serina, treonina, tirosina, cisteína,triptofano), cadeias laterais não-polares (ex: alanina,valina, leucina, isoleucina, prolina, fenilalanina,metionina), cadeias laterais com ramificação beta (ex:treonina, valina, isoleucina) e cadeias lateraisaromáticas (ex: tirosina, fenilalanina, triptofato,histidina). Assim, um ou mais resíduos aminoácido dentrodas regiões CDR de um anticorpo da invenção podem sersubstituídos por outros resíduos aminoácido da mesmafamília de cadeia lateral e o anticorpo alterado pode sertestado quanto ã função retida (ou seja, a funçãoestabelecida de (c) a (h) acima) utilizando os ensaiosfuncionais aqui descritos.
Anticorpos que Ligam-se ao mesmo Epitopo como AnticorposAnti-PD-Ll da Invenção
Em outra concretização, a invenção provê anticorpos queligam-se ao mesmo epítopo em PD-Ll humano como qualquerum dos anticorpos monoclonais PD-Ll da invenção (ou seja,anticorpos que possuem a capacidade de fazer competiçãocruzada para ligar-se a PD-Ll com qualquer um dosanticorpos monoclonais da invenção). Em concretizaçõespreferidas, o anticorpo de referência para estudos decompetição cruzada pode ser o anticorpo monoclonal 3G10(tendo seqüências Vh e Vl conforme mostrado nas SEQ IDNOs: 1 e 11, respectivamente), ou o anticorpo monoclonal12A4 (tendo seqüências Vh e Vl conforme mostrado nas SEQID NOs: 2 e 12, respectivamente), ou o anticorpomonoclonal 10A5 (tendo seqüências Vh e Vl conformemostrado nas SEQ ID NOs: 3 e 13, respectivamente), ou oanticorpo monoclonal 10A5 (tendo seqüências Vh e Vlconforme mostrado nas SEQ ID NOs: 3 e 13respectivamente), ou o anticorpo monoclonal 5F8 (tendoseqüências Vh e Vl conforme mostrado nas SEQ ID NOs: 4 e14, respectivamente) ou o anticorpo monoclonal 10H10(tendo seqüências Vh e Vl conforme mostrado nas SEQ IDNOs: 5 e 15, respectivamente), ou o anticorpo monoclonal1B12 (tendo seqüências Vh e Vl conforme mostrado nas SEQID NOs: 6 e 16, respectivamente), ou o anticorpomonoclonal 7H1 (tendo seqüências Vh e Vl conformemostrado nas SEQ ID NOs: 7 e 17, respectivamente), ou oanticorpo monoclonal 11E6 (tendo seqüências Vh e Vlconforme mostrado nas SEQ ID NOs 8 e 18,respectivamente), ou o anticorpo monoclonal 12B7 (tendoseqüências Vh e Vl conforme mostrado em SEQ ID NOs 9 e19, respectivamente) ou o anticorpo monoclonal 13G4(tendo seqüências Vh e Vl conforme mostrado nas SEQ IDNOs 10 e 20, respectivamente) . Tais anticorpos decompetição cruzada podem ser identificados com base emsua capacidade de fazer competição cruzada com 3G10,12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 ou 13G4 emensaios padrão de ligação a PD-Ll. Por exemplo, a análiseBIAcore®, ensaios ELISA ou a citometria de fluxo podemser usados para demonstrar a competição cruzada com osanticorpos da presente invenção. A capacidade de umanticorpo de teste inibir a ligação, por exemplo, de3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 ou13G4 a PD-Ll humano demonstra que o anticorpo de testepode competir com 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12,7H1, 11E6, 12B7 ou 13G4 para ligar-se a PD-Ll humano eassim liga-se ao mesmo epítopo em PD-Ll humano como 3G10,12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 ou 13G4 .Numa concretização preferida, o anticorpo que liga-se aomesmo epítopo em PD-Ll humano como 3G10, 12A4, 10A5, 5F8,10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 ou 13G4 é um anticorpomonoclonal humano. Tais anticorpos monoclonais humanospodem ser preparados e isolados conforme descrito nosExemplos.
Anticorpos Construídos e Modificados
Um anticorpo da invenção pode ser ainda preparadoutilizando-se um anticorpo que possua uma ou mais dasseqüências Vh e/ou Vl aqui descritas pode ser usado comomaterial de partida para construir um anticorpomodificado que pode ter propriedades alteradas em relaçãoao anticorpo de partida. Um anticorpo pode ser construídomodificando-se um ou mais resíduos dentro de uma ou deambas as regiões variáveis (ou seja, Vh e/ou VL) , porexemplo, dentro de uma ou mais regiões CDR e/ou dentro deuma ou mais regiões estruturais. Adicionalmente, oualternativamente, um anticorpo pode ser construídomodificando-se resíduos dentro da região(s) constante(s),por exemplo, para alterar a função(ões) efetoras doanticorpo.
Outro tipo de construção em região variável que pode serrealizado é o enxerto em CDR. Os anticorpos interagem comos antígenos alvo predominantemente através de resíduosaminoácido que estão localizados nas seis regiõesdeterminantes de complementaridade (CDRs) de cadeiapesada e leve. Por essa razão, as seqüências deaminoácido dentro das CDRs são mais diversas entreanticorpos individuais do que as seqüências fora dasCDRs. Uma vez que as seqüências de CDR são responsáveispela maioria das interações anticorpo-antígeno, épossível expressar anticorpos recombinantes que imitem aspropriedades de anticorpos específicos de ocorrêncianatural construindo-se vetores de expressão que incluamseqüências CDR do anticorpo específico de ocorrêncianatural enxertado nas seqüências estruturais de umanticorpo diferente com propriedades diferentes (vide,por exemplo, Riechmann, L.et al.(1998) Nature 332:323-327; Jones, P. et al.(1986) Nature 321:522-525; Queen,C.et al. (1989) Proc.Natl.Acad.vide U.S.A. 86:10029-10033;Patente americana 5.225.539 a Winter, e patentesamericanas Nos. 5.530.101; 5.585.089; 5.693.762 e6.180.370 a Queen et al.).
Conseqüentemente, outra concretização refere-se a umanticorpo monoclonal isolado, ou a uma porção ligante aoantígeno do mesmo, compreendendo uma região variável decadeia pesada que compreende seqüências CDRl, CDR2, eCDR3 compreendendo uma seqüência de aminoácidoselecionada do grupo consistindo de SEQ ID NOs: 21, 22,23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30, SEQ ID NOS: 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39 e 40, e SEQ ID NOs: 41, 42, 43,44, 45, 46, 47, 48, 49, e 50, respectivamente, e umaregião variável de cadeia leve compreendendo seqüênciasCDRl, CDR2 e CDR3 compreendendo uma seqüência deaminoácido do grupo consistindo de SEQ ID NOs: 51, 52,53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 e 60, SEQ ID NOs: 61, 62, 63,64, 65, 66, 67, 68, 69 e 70, e SEQ ID NOs: 71, 72, 73,74, 75, 76, 77, 78, 79 e 80, respectivamente. Assim, taisanticorpos contém as seqüências CDR Vh e Vll de anticorposmonoclonais 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1,11E6, 12B7 ou 13G4, podendo ainda conter seqüênciasestruturais diferentes desses anticorpos.
Tais seqüências estruturais podem ser obtidas de bancosde dados públicos de DNA ou de referências publicadas queincluam seqüências gênicas de anticorpo de linhagerminal. Por exemplo, as seqüências de DNA de linhagerminal para genes humanos da região variável de cadeiapesada e leve podem ser encontradas no banco de dados deseqüência de linha germinal humana "VBase" (disponível nainternet no www.mrc-cpe.cam.ac.uk/vbase), bem como emKabat, E. A. et al.(1991) Sequences of Proteins ofImmunological Interest, Fifth Edition, U.S.Department ofHealth and Human Services, NIH Publication No. 91-3242;Tomlinson, I.M.,et al.(1992) "The Repertoire of HumanGermline Vh Sequences Reveals about Fifty Groups of VhSegments with Different Hypervariable Loops"J.Mol.Biol.227:776-798; e Cox, J.P.L.et al. (1994) "ADirectory of Human Germ-Iine Vh segments Reveals a StrongBias in Their Usage" Eur.J.Immunol.24:827-836 ; cujoconteúdo de cada um foi aqui expressamento incorporadopor referência.
As seqüências de proteína de anticorpo são comparadascontra um banco de dados compilado de seqüência deproteínas utilizando um dos métodos de busca porsimilaridade de seqüência denominado Gapped BLAST(Altschul et al.(1997) Nucleic Acids Research 25:3389-3402) que é bastante conhecido no estado da técnica.BLAST é um algoritmo heurístico em que um alinhamentoestatisticamente significativo entre a seqüência doanticorpo e a seqüência do banco de dados provavelmentecontém pares de segmentos de alta classificação (HSP) depalavras alinhadas. Os pares de segmentos cujaspontuações não podem ser melhoradas por extensão ouadaptação são denominados "hit" (resultado).
Resumidamente, as seqüências de nucleotídeos de origemVBASE (http://vbase.mrc-cpe.cam.aca.uk/vbasel/list2.php)são traduzidas e a região entre e incluindo a regiãoestrutural de FRl a FR3 fica retida. As seqüências debanco de dados possuem uma extensão média de 98 resíduos.
Seqüências em duplicata que são combinações exatas portoda a extensão da proteína são removidas. Uma buscaBLAST por proteínas utilizando o programa blastp comvalor padrão, parâmetros padrão com exceção do filtro debaixa complexidade que é desativado, e a matriz desubstituição de BLOSUM62, filtra as combinações deseqüência produzindo os 5 primeiros resultados ("hits").As seqüências de nucleotídeo são traduzidas em todas asseis estruturas e a estrutura sem códons de parada nosegmento combinante da seqüência do banco de dados éconsiderada o resultado ("hit") em potencial. Isso éconfirmado utilizando o programa tblastx BLAST que traduza seqüência de anticorpo em todas as seis estruturas ecompara essas traduções com as seqüências de nucleotídeosVBASE dinamicamente traduzidas em todas as seisestruturas.
As identidades são pares exatos de aminoácido entre aseqüência de anticorpo e o banco de dados de proteína portoda a extensão da seqüência. Os positivos (identidades +par de substituição) não são idênticos mas simsubstituições de aminoácido orientadas pela matriz desubstituição BLOSUM62. Se a seqüência de anticorpocombinar duas das seqüências do banco de dados com amesma identidade, o resultado com mais positivos seriadecidido como o resultado de seqüência combinante.
Seqüências estruturais preferidas para uso nos anticorposda invenção são estruturalmente similares às seqüênciasestruturais utilizadas por anticorpos selecionados dainvenção, como por exemplo, similares às seqüênciasestruturais Vh 1-18 (SEQ ID NO: 101) e/ou as seqüênciasestruturais Vh 1-69 (SEQ ID NO: 102) e/ou as seqüênciasestruturais Vh 1-3 (SEQ ID NO: 103) e/ou as seqüênciasestruturais Vh 3-9(SEQ ID NO:104) e/ou as seqüênciasestruturais Vk L6 (SEQ ID N0:105), e/ou as seqüênciasestruturais Vk L15 (SEQ ID N0.:106), e/ou as seqüênciasestruturais Vk A27 (SEQ ID N0:107), e/ou as seqüênciasestruturais Vk L18 (SEQ ID NO:107) utilizadas poranticorpos monoclonais preferidos da invenção. Asseqüências CDRl, CDR2 e CDR3 Vh e as seqüências CDRl,CDR2 e CDR3 Vk podem ser enxertadas em regiõesestruturais que possuam a seqüência idêntica à encontradano gene de imunoglobulina de linha germinal do qualderiva a seqüência estrutural, ou as seqüências de CDRpodem ser enxertadas em regiões estruturais que contenhamuma ou mais mutações se comparadas com as seqüências delinha germinal. Por exemplo, descobriu-se que em certoscasos, é benéfico mutar resíduos dentro das regiõesestruturais para manter ou aumentar a capacidade deligação do anticorpo ao antígeno (vide, por exemplo, aspatentes americanas 5.530.101; 5.585.089; 5.693.762 e6.180.370 de Queen et al).
Outro tipo de modificação na região variável consiste emmutar resíduos aminoácido dentro das regiões CDRl, CDR2e/ou CDR3 Vh e/ou Vk para assim melhorar uma ou mais daspropriedades de ligação (ex: afinidade) do anticorpo deinteresse. A mutagênese sítio-dirigida ou a mutagênesemediada por PCR pode ser realizada para introduzir a(s)mutação(ões) e o efeito sobre a ligação ao anticorpo, ououtra propriedade funcional de interesse, pode seravaliado em ensaios in vitro ou in vivo, conforme aquidescrito e fornecido nos Exemplos. São introduzidasmodificações conservativas preferidas (conforme discutidoacima). As mutações podem ser substituições, adições oudeleções de aminoácido, porém, são preferivelmentesubstituições. Além disso, tipicamente são alterados nãomais que um, dois, três, quatro ou cinco resíduos dentrode uma região CDR.
Conseqüentemente, em outra concretização, a invençãoprovê anticorpos monoclonais anti-PD-Ll isolados, ouporções ligantes ao antígeno dos mesmos, compreendendouma região variável de cadeia pesada compreendendo: (a)uma região CDRl Vh compreendendo uma seqüência deaminoácido selecionada do grupo consistindo de SEQ IDNOs: 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30, ou umaseqüência de aminoácido tendo uma, duas, três, quatro oucinco substituições, deleções ou adições de aminoácido,se comparada com as SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 24, 24, 26,27, 28, 2 9 e 30; (b) uma região CDR2 Vh compreendendo umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindode SEQ ID NOS: 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 e 40,ou uma seqüência de aminoácido tendo uma, duas, três,quatro ou cinco substituições, deleções ou adições deaminoácido, se comparada com as SEQ ID NOs: 31, 32, 33,34, 35, 36, 37, 38, 39 e 40; (c) uma região CDR3 Vhcompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 41, 42, 43, 44, 45, 46,47, 48, 49, e 50, ou uma seqüência de aminoácido tendouma, duas, três, quatro ou cinco substituições, deleçõesou adições de aminoácido se comparada com SEQ ID NOs: 41,42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 e 50; (d) uma região CDRlVk compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionadado grupo consistindo de SEQ ID NOs: 51, 52, 53, 54, 55,56, 57, 58, 59 e 60, ou uma seqüência de aminoácido tendouma, duas, três, quatro ou cinco substituições, deleçõesou adições de aminoácido se comparada com SEQ ID NOs: 51,52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 e 60; (e) uma região CDR2Vk compreendendo uma seqüência de aminoácido selecionadado grupo consistindo de SEQ ID NOs: 61, 62, 63, 64, 65,66, 67, 68, 69 e 70 ou uma seqüência de aminoácido tendouma, duas, três, quatro ou cinco substituições, deleçõesou adições de aminoácido, se comparada com SEQ ID NOS:61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 e 70; e (f) uma regiãoCDR3 Vk compreendendo uma seqüência de aminoácidoselecionada do grupo consistindo de SEQ ID NOs: 71, 72,73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 e 80, ou uma seqüência deaminoácido tendo uma, duas, três, quatro ou cincosubstituições, deleções ou adições de aminoácido, secomparada com SEQ ID NOS: 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78,79 e 80.
Anticorpos construídos da invenção incluem aqueles cujasmodificações foram efetuadas em resíduos estruturais emVh e/ou VK, como por exemplo, para melhorar aspropriedades do anticorpo. Tipicamente, tais modificaçõesestruturais são feitas para reduzir a imunogenicidade doanticorpo. Por exemplo, um método consiste em fazerretro-mutação ("backmutate") em um ou mais resíduosestruturais para a seqüência de linha germinalcorrespondente. Mais especificamente, um anticorpo quetiver sido submetido à mutação somática poderá conterresíduos estruturais que diferem da seqüência da linhagerminal da qual deriva o anticorpo. Tais resíduos podemser identificados comparando-se as seqüências estruturaisdo anticorpo com as seqüências de linha germinal da qualderiva o anticorpo.
Por exemplo, conforme descrito abaixo, diversasalterações de aminoácido nas regiões estruturais dosanticorpos anti-PD-Ll 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12,7H1, 11E6, 12B7 e 13G4 que diferem da seqüência de linhagerminal parental. Para retornar as seqüências de regiãoestrutural à sua configuração de linha germinal, asmutações somáticas podem ser retro-mutadas("backmutated") para a seqüência de linha germinal, porexemplo, através de mutagênese sítio-dirigida oumutagênese mediada por PCR. O alinhamento da região Vhpara 3G10 contra a seqüência Vh 1-18 da linha germinalparental é mostrado na Figura 11. O alinhamento da regiãoVh para 12A4 contra a seqüência Vh 1-69 da linha germinalparental é mostrado na Figura 12. 0 alinhamento da regiãoVh para 10A5 contra a seqüência Vh 1-3 da linha germinalparental é mostrado na Figura 13. 0 alinhamento da regiãoVh para 5F8 contra a seqüência Vh 1-69 da linha germinalparental é mostrado na Figura 14. 0 alinhamento da regiãoVh para 10H10 contra a seqüência Vh 3-9 da linha germinalparental é mostrado na Figura 15. O alinhamento da regiãoVh para 1B12 contra a seqüência Vh 1-69 da linha germinalparental é mostrado na Figura 16.0 alinhamento da regiãoVh para 7H1 contra a seqüência Vh 1-69 da linha germinalparental é mostrado na Figura 17. 0 alinhamento da regiãoVh para 11E6 contra a seqüência Vh 1-69 da linha germinalparental é mostrado na Figura 18. 0 alinhamento da regiãoVh para 12B7 contra a seqüência Vh 1-69 da linha germinalparental é mostrado na Figura 19. 0 alinhamento da regiãoVh para 13G4 contra a seqüência Vh 3-9 da linha germinalparental é mostrado na Figura 20.
Por exemplo, para 3G10, o resíduo aminoácido #79 (dentrode FR3) de Vh é uma valina sendo que este resíduo naseqüência de linha germinal Vh 1-18 correspondente é umaalanina. Para retornar as seqüências de região estruturalpara à configuração de linha germinal, as mutaçõessomáticas podem ser retro-mutadas ("backmutated") para aseqüência de linha germinal, por exemplo, através demutagênese sítio-dirigida ou mediada por PCR (ex: resíduo#79 (resíduo #13 de FR3) de Vh de 3G10 podem ser retro-mutadas de valina para alanina.
Como outro exemplo, para 12A4, o resíduo aminoácido #24(dentro de FRl) de Vh é uma treonina, sendo que esseresíduo na seqüência de linha germinal Vh 1-69 é umaalanina. Para retornar as seqüências da região estruturalà sua configuração de linha germinal, por exemplo, oresíduo #24 do Vh de 12A4 pode ser retro-mutado("backmutated") de treonina para alanina. Tais anticorposretro-mutados também pretendem ser abrangidos pelainvenção.
Como outro exemplo, para 12A4, o resíduo aminoácido #27(dentro de FRl) de Vh é um ácido aspártico sendo que esseresíduo na seqüência de linha germinal Vh 1-69 é umaglicina. Para retornar as seqüências da região estruturalà sua configuração de linha germinal, por exemplo,resíduo #2 7 de Vh de 12A4 pode ser retro-mutado de ácidoaspártico para glicina. Tais anticorpos retro-mutadostambém pretendem ser abrangidos pela invenção.
Como outro exemplo, para 12A4, o resíduo aminoácido #95(dentro de FR3) de Vh é uma fenilalanina sendo que esseresíduo na seqüência de linha germinal Vh 1-69 é umatirosina. Para retornar as seqüências da regiãoestrutural à sua configuração de linha germinal, porexemplo, o resíduo #95 (resíduo #29 de FR3) de Vh de 12A4pode ser retro-mutado de fenilalanina para tirosina. Taisanticorpos retro-mutados também pretendem ser abrangidospela invenção.
Como outro exemplo, para 5F8, o resíduo aminoácido #24(dentro de FRl) é uma valina, sendo que esse resíduo naseqüência de linha germinal Vh 1-69 correspondente é umaalanina. Para retornar as seqüências da região estruturalà sua configuração de linha germinal, por exemplo, oresíduo #24 de Vh de 5F8 pode ser retro-mutado de valinapara alanina. Tais anticorpos retro-mutados tambémpretendem ser abrangidos pela invenção.
Como outro exemplo, para 5F8, o resíduo aminoácido #28(dentro de FRl) é uma isoleucina, sendo que esse resíduona seqüência de linha germinal Vh 1-69 correspondente éuma treonina. Para retornar as seqüências da regiãoestrutural à sua configuração de linha germinal, porexemplo, o resíduo #2 8 de Vh de 5F8 pode ser retro-mutadode isoleucina para treonina. Tais anticorpos retro-mutados também pretendem ser abrangidos pela invenção.
Como outro exemplo, para 10H10, o resíduo aminoácido #24(dentro de FRl) é uma valina, sendo que esse resíduo naseqüência de linha germinal Vh 3-9 correspondente é umaalanina. Para retornar as seqüências da região estruturalà sua configuração de linha germinal, por exemplo, oresíduo #24 de Vh de 10H10 pode ser retro-mutado devalina para alanina. Tais anticorpos retro-mutados tambémpretendem ser abrangidos pela invenção.
Como outro exemplo, para 10H10, um aminoácido pode serinserido após o resíduo aminoácido #97 (dentro de FR3) .
Esse aminoácido é uma valina. Para retornar as seqüênciasda região estrutural à sua configuração de linhagerminal, por exemplo, o aminoácido inserido após oresíduo #97 de Vh de 10H10 pode ser retro-mutado paradeletar essa valina. Tais anticorpos retro-mutados tambémpretendem ser abrangidos pela invenção.
Como outro exemplo, para 1B12, o resíduo aminoácido #24(dentro de FRl) é uma treonina, sendo que esse resíduo naseqüência de linha germinal Vh 1-69 é uma alanina. Pararetornar as seqüências da região estrutural à suaconfiguração de linha germinal, por exemplo, o resíduo#24 de Vh de 1B12 pode ser retro-mutado de treonina paraalanina. Tais anticorpos retro-mutados também pretendemser abrangidos pela invenção.
Como outro exemplo, para 1B12, o resíduo aminoácido #27(dentro de FRl) é um ácido aspártico, sendo que esseresíduo na seqüência de linha germinal Vh 1-69correspondente é uma glicina. Para retornar as seqüênciasda região estrutural à sua configuração de linhagerminal, por exemplo, o resíduo #27 de Vh de 1B12 podeser retro-mutado de ácido aspártico para glicina. Taisanticorpos retro-mutados também pretendem ser abrangidospela invenção.
Como outro exemplo, para 1B12, o resíduo aminoácido #95(dentro de FR3) é uma fenilalanina, sendo que esseresíduo na seqüência de linha germinal Vh 1-69correspondente é uma tirosina. Para retornar asseqüências da região estrutural à sua configuração delinha germinal, por exemplo, o resíduo #95 (resíduo # 29de FR3) de Vh de 1B12 pode ser retro-mutado defenilalanina para tirosina. Tais anticorpos retro-mutadostambém pretendem ser abrangidos pela invenção.
Como outro exemplo, para 7H1, o resíduo aminoácido #24(dentro de FRl) é uma treonina, sendo que esse resíduo naseqüência de linha germinal Vh 1-69 correspondente é umaalanina. Para retornar as seqüências da região estruturalà sua configuração de linha germinal, por exemplo, oresíduo #24 de Vh de 7H1 pode ser retro-mutado detreonina para alanina. Tais anticorpos retro-mutadostambém pretendem ser abrangidos pela invenção.Como outro exemplo, para 7H1, o resíduo aminoácido #77(dentro de FR3) é uma treonina, sendo que esse resíduo naseqüência de linha germinal Vh 1-69 correspondente é umaserina. Para retornar as seqüências da região estruturalà sua configuração de linha germinal, por exemplo, oresíduo #72 (resíduo #11 de FR3) de Vh de 7H1 pode serretro-mutado de treonina para serina. Tais anticorposretro-mutados também pretendem ser abrangidos pelainvenção.
Como outro exemplo, para 11E6, o resíduo aminoácido #7 8(dentro de FR3) é uma alanina, sendo que esse resíduo naseqüência de linha germinal Vh 1-69 correspondente é umatreonina. Para retornar as seqüências da regiãoestrutural à sua configuração de linha germinal, porexemplo, o resíduo #7 8 (resíduo 12 de FR3) de Vh de 11E6pode ser retro-mutado de alanina para treonina. Taisanticorpos retro-mutados também pretendem ser abrangidospela invenção.
Como outro exemplo, para 12B7, o resíduo aminoácido #13(dentro de FRl) é um ácido glutâmico, sendo que esseresíduo na seqüência de linha germinal Vh 1-69correspondente é uma lisina. Para retornar as seqüênciasda região estrutural à sua configuração de linhagerminal, por exemplo, o resíduo #13 de Vh de 12B7 podeser retro-mutado de ácido glutâmico para lisina. Taisanticorpos retro-mutados também pretendem ser abrangidospela invenção.
Como outro exemplo, para 12B7, o resíduo aminoácido #3 0(dentro de FRl) é uma asparagina, sendo que esse resíduona seqüência de linha germinal Vh 1-69 correspondente éuma serina. Para retornar as seqüências da regiãoestrutural à sua configuração de linha germinal, porexemplo, o resíduo #3 0 de Vh de 12B7 pode ser retro-mutado de asparagina para serina. Tais anticorpos retro-mutados também pretendem ser abrangidos pela invenção.
Como outro exemplo, para 12B7, o resíduo aminoácido #77(dentro de FR3) é uma asparagina, sendo que esse resíduona seqüência de linha germinal Vh 1-69 correspondente éuma serina. Para retornar as seqüências da regiãoestrutural à sua configuração de linha germinal, porexemplo, o resíduo #377 (resíduo #11 de FR3) de Vh de12B7 pode ser retro-mutado de asparagina para serina.Tais anticorpos retro-mutados também pretendem serabrangidos pela invenção.
Como outro exemplo, para 12B7, o resíduo aminoácido #82(dentro de FR3) é um ácido aspártico, sendo que esseresíduo na seqüência de linha germinal Vh 1-69correspondente é um ácido glutâmico. Para retornar asseqüências da região estrutural à sua configuração delinha germinal, por exemplo, o resíduo #82 (resíduo #16de FR3) de Vh de 12B7 pode ser retro-mutado de ácidoaspártico para ácido glutâmico. Tais anticorpos retro-mutados também pretendem ser abrangidos pela invenção.
Como outro exemplo, para 13G4, o resíduo aminoácido #27(dentro de FRl) é uma isoleucina, sendo que esse resíduona seqüência de linha germinal Vh 1-69 correspondente éuma fenilalanina. Para retornar as seqüências da regiãoestrutural à sua configuração de linha germinal, porexemplo, o resíduo #27 de Vh de 12B7 pode ser retro-mutado de isoleucina para fenilalanina. Tais anticorposretro-mutados também pretendem ser abrangidos pelainvenção.
Outro tipos de modificação estrutural envolve mutar um oumais resíduos dentro da região estrutural, ou até mesmodentro de uma ou mais regiões CDR, para remover osepítopos de célula T para assim reduzir a imunogenicidadepotencial do anticorpo. Esse método é também designado"desimunização" e é descrito em maiores detalhes napublicação de patente americana No. 20030153043 por Carret al.
Adicionalmente ou alternativamente às modificaçõesefetuadas dentro das regiões estruturais ou CDR, osanticorpos da invenção podem ser construídos para incluirmodificações dentro da região Fc, tipicamente paraalterar uma ou mais propriedades funcionais do anticorpo,tal como a meia-vida sérica, fixação de complemento,ligação a receptor Fc, e/ou citotoxicidade celularantígeno-dependente. Além disso, um anticorpo da invençãopode ser quimicamente modificado (ex: uma ou mais porçõesquímicas podem ser ligadas ao anticorpo) ou modificadopara alterar sua glicosilação, novamente para alterar umaou mais propriedades funcionais do anticorpo. Cada umadessas concretizações é descrita em maiores detalhesabaixo. A numeração dos resíduos na região Fc é a doíndice EU de Kabat.
Em uma concretização, a região de dobra de CHl émodificada de forma tal que o número de resíduos cisteínana região de dobra é alterado, como por exemplo,aumentado ou reduzido. Esse método é descrito maisdetalhadamente na patente americana No. 5.677.425 deBodmer et al. 0 número de resíduos cisteína na região dedobra de CHl é alterado, por exemplo, para facilitar amontagem das cadeias leve e pesada ou para aumentar oureduzir a estabilidade do anticorpo.
Em outra concretização, a região de dobra Fc de umanticorpo é mutada para reduzir a meia-vida biológica doanticorpo. Mais especificamente, uma ou mais mutações deaminoácido são introduzidas na região interfacial dedomínio CH2-CH3 do fragmento de dobra-Fc, até que oanticorpo tenha danificado a ligação da proteína Aestafilocócica (SpA) em relação à ligação a SpA dedomínio de dobra Fc nativo. Esse método é descrito maisdetalhadamente na patente americana No. 6.165.745 de Wardet al.
Em outra concretização, o anticorpo é modificado paraaumentar sua meia-vida biológica. Diversos métodos sãopossíveis. Por exemplo, uma ou mais das seguintesmutações podem ser introduzidas: T252L, T254S, T256F,conforme descrito na patente americana No. 6.2 77.3 75 deWard. Alternativamente, para aumentar a meia-vidabiológica, o anticorpo pode ser alterado dentro da regiãoCHl ou Cl para conter um epítopo ligante ao receptor deresgate tomado de dois laços de um domínio CH2 de umaregião Fc de uma IgG, conforme descrito nas patentesamericanas Nos. 5.869.046 e 6.121.022, de Presta et al.
Em outras concretizações ainda, a região Fc é alteradasubstituindo-se pelo menos um resíduo aminoácido por umresíduo aminoácido diferente para alterar a(s)função(ões) efetoras do anticorpo. Por exemplo, um oumais aminoácidos selecionados de resíduos aminoácido 234,235, 236, 237, 297, 318, 320 e 322 podem ser substituídospor um resíduo aminoácido diferente, de forma que oanticorpo tenha uma afinidade alterada por um liganteefetor, mas que mantenha a capacidade de ligação aoantígeno do anticorpo parental. O ligante efe.tor no quala afinidade é alterada pode ser, por exemplo, um receptorFc ou o componente Cl de complemento. Esse método édescrito com maiores detalhes nas patentes americanasNos. 5.624.821 e 5.648.260, ambas de Winter et al.
Em outro exemplo, um ou mais aminoácidos selecionados deresíduos aminoácido 329, 331 e 322 podem ser substituídospor um resíduo aminoácido diferente, de forma que oanticorpo altere a ligação a Clq e/ou reduza ou anule acitotoxicidade dependente de complemento (CDC). Essemétodo é descrito com maiores detalhes na patenteamericana No. 6.194.551 de Idusogie et al.
Em outro exemplo, um ou mais resíduos aminoácido nasposições de aminoácido 231 e 239 são alterados para assimalterar a capacidade de o anticorpo fixar o complemento.
Esse método é descrito na publicação PCT WO 94/29351 deBodmer et al.
Em outro exemplo ainda, a região Fc é modificada paraaumentar a capacidade de o anticorpo mediar acitotoxicidade celular dependente de anticorpo (ADCC)e/ou aumentar a afinidade do anticorpo por um receptorFcy modificando um ou mais aminoácidos nas seguintesposições: 238, 239, 248, 249, 252, 254, 255, 256, 258,265, 267, 268, 269, 270, 272, 276, 278, 280, 283, 285,286, 289, 290, 292, 293, 294, 295, 296, 298, 301, 303,305, 307, 309, 312, 315, 320, 322, 324, 326, 327, 329,330, 331, 333, 334, 335, 337, 338, 340, 360, 373, 376,378, 382, 388, 389, 398, 414, 416, 419, 430, 434, 435,437, 438 ou 439. Esse método é descrito maisdetalhadamente na Publicação PCT WO 00/42072 de Presta.Além disso, os sítios de ligação em IgGl humana paraFcyRl, FcyRI I, FcyRIII e FcRn foram mapeados e asvariantes com ligação melhorada foram descritas (videShields, R.L.et al.(2001) J.Biol.Chem 276:6591-6604).Mutações específicas nas posições 256, 290, 298, 333, 334e 339 demonstraram melhorar a ligação a FcyRIII. Alémdisso, os seguintes mutantes de combinação demonstrarammelhorar a ligação a FcyRIII: T256A/S298A, S298A/E333A,S298A/K224A e S298A/E333A/K334A.
Em outra concretização, a glicosilação de um anticorpo émodificada. Por exemplo, pode-se preparar um anticorpoaglicosilado (ou seja, o anticorpo carece deglicosilação). A glicosilação pode ser alterada, porexemplo, para aumentar a afinidade do anticorpo peloantígeno. Tais modificações de carboidrato podem serrealizadas, por exemplo, alterando-se um ou mais sítiosde glicosilação dentro da seqüência do anticorpo. Porexemplo, podem ser feitas uma ou mais substituições deaminoácido que resultem em eliminação de um ou maissítios de glicosilação na estrutura da região variávelpara assim eliminar a glicosilação naquele sítio. Essaaglicosilação pode aumentar a afinidade do anticorpo peloantígeno. Tal método é descrito mais detalhadamente naspatentes americanas Nos. 5.714.350 e 6.350.861 de Co etal.Em certas outras concretizações, pode-se preparar umanticorpo que tenha um tipo alterado de glicosilação, talcomo um anticorpo hipofucosilado tendo quantidadesreduzidas de resíduos fucosila ou um anticorpo comestruturas GlcNac bisegmentantes aumentadas. Tais padrõesde glicosilação alterada demonstraram aumentar acapacidade de ADCC dos anticorpos. Tais modificações decarboidrato podem ser efetuadas, por exemplo,expressando-se o anticorpo numa célula hospedeira commaquinário de glicosilação alterada. As células commaquinário de glicosilação alterada foram descritas noestado da técnica e podem ser usadas como célulashospedeiras nas quais são expressados os anticorposrecombinantes da invenção, para assim produzir umanticorpo com glicosilação alterada. Por exemplo, aslinhagens celulares Ms704, Ms705 e Ms709 carecem do genede fucosiltransferase, FUT8(alfa(1,6)fucosiltransferase), de forma que os anticorposexpressados nas linhagens celulares Ms704, Ms705, e Ms709carecem de fucose em seus carboidratos. As linhagenscelulares Ms704, Ms705, e Ms709 FUT8 foram criadas pelorompimento direcionado do gene FUT8 em células CHO/DG44utilizando dois vetores de substituição (vide Publicaçãode patente americana No. 20040110704 de Yamana et al eYamame-Ohnuki et al (2004) Biotechnol Bioeng. 87:614-22).
Outro exemplo, EP 1.176.195 de Hanai et al. descreve umalinhagem celular com um gene FUT8 funcionalmente rompido,que codifica uma fucosil transferase, de forma que osanticorpos expressados em tal linhagem celular exibemhipofucosilação mediante redução ou eliminação da enzimarelacionada à ligação alfa 1,6. Hanai et al. tambémdescrevem as linhagens celulares que possuem baixaatividade enzimática para adicionar fucose à N-acetilglucosamina que liga-se à região Fc do anticorpo ouque não possuem a atividade enzimática, por exemplo alinhagem celular de mieloma de rato YB2/0(ATCC CRL 1662).
A Publicação PCT WO 03/035835 de Presta descreve umalinhagem celular CHO variante, células Lecl3, comcapacidade reduzida de ligar fucose a carboidratosligados a Asn(297), o que também resulta emhipofucosilação de anticorpos expressados naquela célulahospedeira (vide também Shields, R.L. et al(2002)J.Biol.Chem. 277:26733-26740). A publicação PCT WO99/54342 de Umana et al. , descreve linhagens celularesconstruídas para expressar glicosil transferasesmodificadoras de glicoproteína (ex: beta(1,4)-Ν-acetilglucosaminiltransferase III (GnTIII) de forma queos anticorpos expressados nas linhagens celularesconstruídas exibam estruturas GlcNac bisegmentantesaumentadas, o que resulta em atividade aumentada de ADCCdos anticorpos (vide também Umana et al.(1999) Nat.Biotech.17:176-180). Alternativamente, os resíduos fucosedo anticorpo podem ser clivados utilizando-se uma enzimafucosidase. Por exemplo, a fucosidase alfa-L-fucosidaseremove resíduos fucosila de anticorpos (Tarentino, A.L.et al. (1975) Biochem. 14:5516-23).
Outra modificação dos anticorpos prevista na presenteinvenção é a peg-glicosilação ("pegylation") . Umanticorpo pode ser submetido ã peg-glicosilação para, porexemplo, aumentar a meia-vida biológica (ex: sérica) doanticorpo. Para tratar com peg-glicosilação o anticorpo,o anticorpo ou o fragmento do mesmo é tipicamente reagidocom polietileno glicol (PEG), tal como um éster reativoou derivado de aldeído de PEG, sob condições nas quais umou mais grupos PEG ficam ligados ao anticorpo ou aofragmento de anticorpo. Preferivelmente, a peg-glicosilação é conduzida via reação de acilação ou reaçãode alquilação com uma molécula de PEG reativo (ou umpolímero reativo análogo solúvel em água). Conforme aquiutilizado, o termo "polietileno glicol" pretende abrangerqualquer uma das formas de PEG que tenha sido utilizadapara derivatizar outras proteínas, tais como mono(Cl-ClO)alcoxi- ou ariloxi-polietileno glicol ou polietileno-glicol-maleimida. Em certas concretizações, o anticorpo aser tratado com PEG é um anticorpo aglicosilado. Métodospara tratar proteínas com PEG-glicosilação são conhecidosno estado da técnica e podem ser aplicados aos anticorposda invenção. Vide, por exemplo, EP 0 154 316 de Nishimuraet al. e EP 0 401 384 de Ishikawa et al.
Métodos para Construir Anticorpos
Conforme discutido acima, os anticorpos anti-PD-Ll tendoseqüências Vh e Vk aqui descritos podem ser usados paracriar novos anticorpos anti-PD-Ll modificando-se asseqüências Vh e/ou Vk, ou a(s) região(ões) constantes aelas ligadas. Assim, em outro aspecto da invenção, ascaracterísticas estruturais de um anticorpo anti-PD-Ll dainvenção, por exemplo, 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10,1B12, 7H1, 11E6, 12B7, ou 13G4, são usadas para criaranticorpos anti-PD-Ll estruturalmente relacionados queretenham pelo menos uma propriedade funcional dosanticorpos da invenção, tal como ligação a PD-Ll humano.Por exemplo, uma ou mais regiões CDR de 3G10, 12A4, 10A5,5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7, ou 13G4, ou suasmutações, podem ser combinadas recombinantemente comregiões estruturais conhecidas e/ou com outras CDRsconhecidas para criar anticorpos anti-PD-Ll adicionaisrecombinantemente construídos da invenção, conformediscutido acima. Outros tipos de modificações incluem asdescritas na seção anterior. 0 material de partida para ométodo de construção é uma ou mais das seqüências Vh e/ouVk aqui providas, ou uma ou mais de suas regiões CDR.Para criar o anticorpo construído, não é necessárioefetivamente preparar (ou seja, expressar como proteína)um anticorpo tendo uma ou mais das seqüências Vh e/ou Vkaqui providas, ou uma ou mais de suas regiões CDR. Em vezdisso, as informações contidas na(s) seqüência(s) sãoutilizadas como o material de partida para criar umaseqüência(s) de "segunda geração" derivada(s) daseqüência(s) original e então a seqüência(s) de "segundageração" é preparada e expressada como uma proteína.
Conseqüentemente, em outra concretização, a invençãoprovê um método para preparar um anticorpo anti-PD-Llcompreendendo:
(a) prover: (i) uma seqüência de anticorpo de regiãovariável de cadeia pesada compreendendo uma seqüênciaCDRl selecionada do grupo consistindo de SEQ ID NOs: 21,22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30, uma seqüência CDR2selecionada do grupo consistindo de SEQ ID NOs: 31, 32,33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 e 40 e/ou uma seqüência CDR3selecionada do grupo consistindo de SEQ ID NOs: 41, 42,43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 e 50; e/ou (ii) uma seqüênciade anticorpo de região variável de cadeia levecompreendendo uma seqüência CDRl selecionada do grupoconsistindo de SEQ ID NOs: 51, 52, 53, 54,55, 56, 57, 58,59 e 60, uma seqüência CDR2 selecionada do grupoconsistindo de SEQ ID NOs: 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67,68, 69 e 70 e/ou uma seqüência CDR3 selecionada do grupoconsistindo de SEQ ID NOs: 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77,78, 79 e 80;
(b) alterar pelo menos um resíduo aminoácido dentro daseqüência de anticorpo da região variável de cadeiapesada e/ou da seqüência de anticorpo da região variávelde cadeia leve para criar pelo menos uma seqüência deanticorpo alterado; e
(c) expressar a seqüência de anticorpo alterado como umaproteína.
Técnicas padrão de biologia molecular podem ser usadaspara preparar e expressar a seqüência de anticorpoalterado.
Preferivelmente, o anticorpo codificado pela(s)seqüência(s) de anticorpo alterado(s) é aquele que retémuma, algumas ou todas as propriedades funcionais dosanticorpos anti-PD-Ll aqui descritos, cujas propriedadesfuncionais incluem, porém não se restringem a:
(i) ligar-se a PD-Ll humano com um Kd de IxlO-7M ou menos;
(ii) aumentar a proliferação de célula T num ensaio dereação linfocitária mista (MLR);
(iii) aumentar a produção de interferon-γ num ensaio MLR;(iv) aumentar a secreção de IL-2 num ensaio MLR;
(V) estimular as respostas ao anticorpo; e/ou
(vi) reverter o efeito de células T reguladoras sobrecélulas T efetoras e/ou células dendríticas.
As propriedades funcionais dos anticorpos alterados podemser avaliadas utilizando-se ensaios padrão disponíveis noestado da técnica e/ou aqui descritos, tais como osestabelecidos nos Exemplos (ex: citometria de fluxo,ensaios de ligação).
Em certas concretizações dos métodos para construiranticorpos da invenção, mutações podem ser introduzidasaleatória ou seletivamente ao longo de toda ou de partede uma seqüência de codificação de anticorpo anti-PD-Ll eos anticorpos anti-PD-Ll modificados resultantes podemser identificados quanto à atividade de ligação e/ououtras propriedades funcionais conforme aqui descrito.Métodos mutacionais foram descritos no estado da técnica.Por exemplo, a publicação PCT WO 02/092780 de Shortdescreve métodos para criar e identificar mutações deanticorpos utilizando mutagênese de saturação, montagemde ligação sintética, ou uma combinação dos mesmos.Alternativamente, a Publicação PCT WO 03/074679 de Lazaret al., descreve métodos para utilizar métodoscomputacionais de identificação para otimizar aspropriedades fisioquímicas dos anticorpos.
Moléculas de Ácido Nucleico que Codificam Anticorpos daDescrição
Outro aspecto da descrição refere-se a moléculas de ácidonucleico que codificam os anticorpos da invenção. Osácidos nucleicos podem estar presentes em célulascompletas, num lisado de células, ou numa formaparcialmente purificada ou substancialmente pura. Umácido nucleico é "isolado" ou "tornado substancialmentepuro" quando purificado separadamente de outroscomponentes celulares ou outros contaminantes, como porexemplo, outros ácidos nucleicos celulares ou proteínas,através de técnicas padrão, incluindo o tratamentoalcalino/SDS, bandeamento CsCl, cromatografia de coluna,eletroforese em gel de agarose e outros bastanteconhecidos no estado da técnica. Vide, F.Ausubel et al. ,ed. (1987)Current Protocols in Molecular Biology, GreenePublishing and Wiley Interscience, New York. Um ácidonucleico da invenção pode ser, por exemplo, DNA ou RNA epode ou não conter seqüências intrônicas. Numaconcretização preferida, o ácido nucleico é uma moléculade cDNA.
Os ácidos nucleicos da invenção podem ser obtidosutilizando-se técnicas padrão de biologia molecular. Paraanticorpos expressados por hibridomas (ex: hibridomaspreparados a partir de camundongos transgênicos portandogenes de imunoglobulina humana conforme descrito logoabaixo) cDNAs codificando as cadeias leve e pesada doanticorpo produzido pelo hibridoma podem ser obtidosatravés de técnicas de amplificação PCR padrão declonagem de cDNA. Para anticorpos obtidos de um banco degene de imunoglobulina (ex: utilizando técnicas deexibição de fago), um ou mais ácidos nucleicoscodificadores o anticorpo podem ser recuperados do banco.A região constante de cadeia leve pode ser uma regiãoconstante kappa ou lambda, porém o mais preferivelmente éuma região constante kappa.
Para criar um gene scFv, os fragmentos de DNAcodificadores de VH e VH são operativãmente ligados aoutro fragmento que codifica um ligante flexível, comopor exemplo, que codifica a seqüência de aminoácido(Gly4-Ser)3, de forma tal que as seqüências VH e VLpossam ser expressadas como uma proteína de cadeiasimples contígua, com as regiões VL e VH unidas peloligante flexível (vide, por exemplo, Bird etal.(1988)Science 242:423-426; Huston et al.(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883; McCafferty et al. ,(1990) Nature 348:552-554).
Produção de Anticorpos Monoclonais da InvençãoOs anticorpos monoclonais (mAbs) da presente invençãopodem ser produzidos através de uma variedade detécnicas, inclusive a metodologia convencional deanticorpo monoclonal, como por exemplo, a técnica padrãode hibridação de célula somática de Kohler e Milstein(1975) Nature 256:495. Embora os procedimentos dehibridação de célula somática sejam preferidos, emprincípio, outras técnicas para produzir anticorpomonoclonal podem ser empregadas, como por exemplo, atransformação viral ou oncogênica de linfócitos B.
0 sistema animal preferido para preparar hibridomas é osistema murino. A produção de hibridoma no camundongo éum procedimento muito bem estabelecido. Os protocolos etécnicas de imunização para isolamento de esplenócitosimunizados para fusão são conhecidos no estado datécnica. Pares de fusão (ex: células de mieloma murino) eprocedimentos de fusão são também conhecidos.Anticorpos quiméricos ou humanizados da presente invençãopodem ser preparados com base na seqüência de umanticorpo monoclonal murino preparado conforme acimadescrito. 0 DNA que codifica as imunoglobulinas de cadeialeve e pesada pode ser obtido do hibridoma murino deinteresse e construído para conter seqüências deimunoglobulina não-murina (ex: humana) utilizando astécnicas de biologia molecular padrão. Por exemplo, paracriar um anticorpo quimérico, regiões murinas variáveispodem ser ligadas a regiões humanas constantes utilizandoos métodos conhecidos no estado da técnica (vide, porexemplo, a patente americana No. 4.816.567 de Cabilly etal. ). Para criar um anticorpo humanizado, as regiões CDRmurinas podem ser inseridas numa estrutura humanautilizando os métodos conhecidos no estado da técnica(vide, por exemplo, a patente americana No. 5.22 5.53 9 deWinter, e as patentes americanas Nos. 5.530.101;5.585.089; 5.693.762 e 6.180.370 de Queen et al.).
Moléculas de ácidos nucleicos preferidas da invenção sãoas que codificam seqüências VH e VL dos anticorposmonoclonais 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1,11Ε6, 12Β7 e 13G4. As seqüências de DNA que codificam asseqüências VH de 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1,11E6, 12B7 e 13G4 são mostradas nas SEQ ID NOs: 81, 82,83, 84, 85, 86, 87, 88, 89 e 90, respectivamente. Asseqüências de DNA que codificam as seqüências VL de 3G10,12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e 13G4 sãomostradas nas SEQ ID NOs: 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98,99 e 100, respectivamente.
Uma vez obtidos os fragmentos que codificam os segmentosVH e VL, esses fragmentos de DNA podem ser aindamanipulados através de técnicas padrão de DNArecombinante, por exemplo, para converter os genes deregião variável em genes de cadeia de anticorpo deextensão completa, em genes de fragmento Fab ou num genescFv. Nessas manipulações, um fragmento de DNAcodificador de VL e VH é operativamente ligado a outrofragmento de DNA que codifica outra proteína, tal comouma região constante de anticorpo ou um ligante flexível.O termo "operativamente ligado" conforme usado nestecontexto, pretende significar que os dois fragmentos deDNA são unidos de forma que as seqüências de aminoácidocodificadas pelos dois fragmentos de DNA permaneçam naestrutura ("in-frame").
O DNA isolado que codifica a região Vh pode serconvertido num gene de cadeia pesada de extensão completaligando-se operativamente o DNA codificador de VH a outramolécula de DNA que codifica as regiões constantes decadeia pesada (CHI, CH2 e CH3) . As seqüências de geneshumanos de região constante de cadeia pesada sãoconhecidas no estado da técnica (vide, por exemplo, Kabatet al. (1991) Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest, Fifth Edition, U.S.Department of Health andHuman Services, NIH Publication No. 91-3242) e fragmentosde DNA abrangendo essas regiões podem ser obtidos atravésde amplificação PCR padrão. A região constante de cadeiapesada pode ser uma região constante IgGl, IgG2, IgG3,IgG4, IgA, IgE, IgM ou IgD, porém, o mais preferivelmenteé uma região constante IgGl ou IgG4. Para um gene decadeia pesada de fragmento Fab, o DNA codificador de Vhpode ser operativamente ligado a outra molécula de DNAque codifica apenas a região constante CHl de cadeiapesada.
0 DNA isolado que codifica a região Vl pode serconvertido num gene de cadeia leve de extensão completa(bem como um gene de cadeia leve Fab) ligando-seoperativamente o DNA codificador de Vl a outra moléculade DNA que codifica a região constante de cadeia leve,CL. As seqüências de genes humanos da região constante decadeia leve são conhecidos no estado da técnica (vide,por exemplo, Kabat, E.A. et al.(1991) Sequences ofProteins of Immunological Interest, Fifth Edition,U.S.Department of Health and Human Services, NIHPublication No. 91-3242) e fragmentos de DNA abrangendoessas regiões podem ser obtidos através de amplificaçãoPCR padrão.
Numa concretização preferida, os anticorpos da invençãosão anticorpos monoclonais humanos. Tais anticorposmonoclonais humanos dirigidos contra PD-Ll podem sergerados utilizando camundongos transgênicos outranscromossômicos que carregam partes do sistema imunehumano em vez do sistema camundongo. Esses camundongostransgênicos e transcromossômicos incluem camundongos
designados como camundongos HuMAb e KM mice™ (camundongoKM), respectivamente, e são coletivamente designados napresente invenção como "camundongos contendo Ig humana".
0 camundongo HuMAb Mouse® (Medarex®, Inc.) contémminilocais ("miniloci")de gene de imunoglobulina humanaque codificam seqüências de imunoglobulina humana nãorearranjadas de cadeia pesada (μ e γ) e leve κ,juntamentecom mutações direcionadas que inativam os locais decadeia μ e κ endógena (vide, por exemplo, Lonberg, et al.(1994) Nature 368(6474):856-859). Conseqüentemente, oscamundongos exibem expressão reduzida de IgM ou κ decamundongo e, em resposta à imunização, os transgeneshumanos de cadeia pesada e leve introduzidos sofremmudança de classe e mutação somática para geraranticorpos monoclonais IgG κ de alta afinidade (Lonberg,N.et al.(1994), supra; revisado em Lonberg, N.(1994)Handbook of Experimental Pharmacology 113:49-101; LonbergN. e Huszar, D. (1995) Intern.Rev.Immunol.13:65-93 eHarding, F. e Lonberg, N. (1995) Ann.N.Y.Acad.Sci.764:536-546). A preparação e uso de camundongos HuMAb bem como asmodificações genômicas carregadas por tais camundongos,são ainda descritas em Taylor, L.et al.(1992) NucleicAcids Research 20:6287-6295; Chen, JH.et al.(1993)International Immunology 5:647-656; Tuaillon et al.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:3720-3724; Choi et al.(1993)Nature Genetics 4:117-123; Chen, J.et al.(1993) EMBOJ.12:821-830 ; Tuaillon et al.(1994) J.Immunol.152:2 912 -2920; Taylor, L.et al.(1994) International Immunology6:579-591; e Fishwild, D.et al.(1996) NatureBiotechnology 14:845-851, cujos conteúdos foram aquiincorporados especificamente por referência em suatotalidade. Vide, ainda, as patentes americanas Nos.5.545.806; 5.569.825; 5.625.126; 5.633.425; 5.789.650;5.877.397; 5.661.016; 5.814.318; 5.874.299; e 5.770.429;todos de Lonberg e Kay; patente americana No. 5.545.8 07de Surani et al.; Publicação PCT Nos. WO 92/03918,W093/1222 7, WO 94/25585, WO 97/13852, WO 98/24884 e WO99/45962, todos de Lonberg e Kay; e Publicação PCT No. WO01/14424 de Korman et al.
Em outra concretização, os anticorpos humanos da invençãopodem ser produzidos utilizando um camundongo que carregaseqüências de imunoglobulina humana em transgenes etranscromossomos, tal como um camundongo que carrega umtransgene humano de cadeia pesada e um transcromossomohumano de cadeia leve. Tais camundongos, aqui designadoscamundongos "KM mice™" são descritos detalhadamente naPublicação PCT WO 02/43478 de Ishida et al.
Os sistemas animais transgênicos alternativos expressandogenes de imunoglobulina humana estão disponíveis noestado da técnica e podem ser usados para produziranticorpos anti-PD-Ll da invenção. Por exemplo, umsistema transgênico alternativo designado Xenomouse(Abgenix, Inc.) pode ser usado; tais camundongos sãodescritos, por exemplo, nas patentes americanas Nos.5.939.598; 6.075.181; 6.114.598; 6.150.584 e 6.162.963 deKucherlapati et al.
Além disso, sistemas animais transcromossômicosalternativos expressando genes de imunoglobulina humanaestão disponíveis no estado da técnica e podem ser usadospara produzir anticorpos anti-PD-Ll da invenção. Porexemplo, camundongos carregando tanto um transcromossomohumano de cadeia pesada como um transcromossomo humano decadeia leve, designados como "camundongos TC" podem serusados; tais camundongos são descritos em Tomizuka etal. (2000) Proc. Natl.Acad.Sci.USA 97:722-727 . Além disso,vacas portando os transcromossomos humanos de cadeia levee pesada foram descritas no estado da técnica (Kuroiwa etal. (2002) Nature Biotechnology 20:889-894) e podem serusadas para produzir anticorpos anti-PD-Ll da invenção.
Anticorpos monoclonais humanos da invenção podem tambémser preparados utilizando métodos de exibição de fagopara identificar bancos de genes de imunoglobulinahumana. Tais métodos de exibição de fago para isolaranticorpos humanos são estabelecidos no estado datécnica. Vide, por exemplo, as patentes americanas Nos.5.223.409; 5.403.484; e 5.571.698 de Ladner et al;Patentes americanas Nos. 5.427.908 e 5.580.717 de Doweret al.; Patentes Americanas Nos. 5.9698.108 e 6.172.197de McCafferty et al. ; e patentes americanas Nos.5.885.793; 6.521.404; 6.544.731; 6.555.313; 6.582.915, e6.593.081 de Griffiths et al.
Os anticorpos monoclonais humanos da invenção podemtambém ser preparados utilizando camundongos SCID nosquais as células imunes humanas foram reconstituídas deforma que uma resposta a anticorpo humano possa sergerada quando da imunização. Tais camundongos sãodescritos, por exemplo, nas patentes americanas NOs.5.476.996 e 5.698.767 de Wilson et al.Imunização de Camundongos com Ig Humana
Quando camundongos com Ig humana são utilizados paraproduzir anticorpos humanos da invenção, tais camundongospodem ser imunizados com uma preparação purificada ouenriquecida de antígeno PD-Ll e/ou PD-Ll recombinante, ouuma proteína de fusão PD-Ll, conforme descrito porLonberg N.et al.(1994) Nature 368(6474): 856-859;Fishwild, D.et al.(1996) Nature Biotechnology 14:845-851;e publicação PCT WO 98/24884 e WO 01/14424.
Preferivelmente, os camundongos terão de 6-16 semanas devida quando da primeira infusão. Por exemplo, umapreparação purificada ou recombinante (5-50μg) deantígeno PD-Ll pode ser utilizada para imunizar ocamundongo com Ig humana intraperitonealmente.
Procedimentos detalhados para gerar anticorposmonoclonais totalmente humanos para PD-Ll são descritosno Exemplo 1 abaixo. A experiência cumulativa comdiversos antígenos tem demonstrado que os camundongostransgênicos respondem quando inicialmente imunizadosintraperitonealmente (IP) com antígeno em adjuvante deFreund completo, seguido de imunizações IP semana sim,semana não, (até um total de 6) com antígeno em adjuvantede Freund incompleto. Porém, adjuvantes outros que não ode Freund também se mostraram eficazes. Além disso,células completas na ausência de adjuvante demonstraramser altamente imunogênicas. A resposta imune pode sermonitorada durante o curso do protocolo de imunização comamostras de plasma sendo obtidas por sangramentosretroorbitais. 0 plasma pode ser identificado através deteste ELISA (conforme descrito abaixo) e camundongos comtítulos suficientes de imunoglobulina humana anti-Pd-Llpodem ser usados para as fusões. Os camundongos podemreceber antígeno intravenosamente 3 dias antes dosacrifício e remoção do baço. Espera-se que 2-3 fusõespara cada imunização precisem ser realizadas. Entre 6 e24 camundongos são tipicamente imunizados para cadaantígeno. Geralmente, são utilizadas tanto as cepas HCo7como HCol2. Além disso, tanto o transgene HCo7 como oHCol2 podem ser produzidos juntos num único camundongoque tenha dois transgenes humanos diferentes de cadeiapesada (HCo7/HCol2). Alternativamente, ou adicionalmente,a cepa do KM Mouse™ pode ser usada, conforme descrito noExemplo 1.
Geração de Hibridomas que Produzem Anticorpos MonoclonaisHumanos da Descrição
Para gerar hibridomas que produzam os anticorposmonoclonais humanos da invenção, esplenócitos e/oucélulas de nódulos linfáticos de camundongos imunizadospodem ser isolados e fundidos a uma linhagem celularimortalizada apropriada, tal como uma linhagem celular demieIoma de camundongo. Os hibridomas resultantes podemser identificados quanto à produção de anticorposantígeno-específicos. Por exemplo, suspensões celularessimples de linfócitos esplênicos de camundongosimunizados podem ser fundidas até um sexto do número decélulas de mieloma de camundongo não-secretoras P3X63-Ag8.653 (ATCC, CRL 1580) com PEG a 50%.
As células são plaqueadas a aproximadamente 2 χ IO5 emplaca de microtitulação de fundo plano, seguido deincubação por duas semanas em meio seletivo contendo sorofetal Clone Serum a 20%, meios condicionados "653" a18%, 5% origem (IGEN), 4mM L-glutamina, ImM piruvato desódio, 5mM HEPES, 0,055 ItiM 2-mercaptoetanol, 50unidades/ml de penicilina, 50 mg/ml estreptomicina, 50mg/ml de gentamicina, e IX HAT (Sigma; HAT éadicionado 24 horas após fusão). Após aproximadamenteduas semanas, as células podem ser cultivadas em meio noqual HAT é substituído por HT. As cavidades individuaispodem então ser identificadas através de ELISA quanto aosanticorpos monoclonais humanos IgM e IgG. Ocorrido ocrescimento extensivo do hibridoma, o meio pode serobservado geralmente após 10-14 dias. Os hibridomassecretores de anticorpos podem ser replaqueados,identificados novamente, e se ainda forem positivos paraIgG humana, os anticorpos monoclonais podem sersubclonados pelo menos duas vezes limitando-se adiluição. Os subclones estáveis podem então sercultivados in vitro para gerar pequenas quantidades deanticorpo em meio de cultura de tecidos paracaracterização.
Para purificar os anticorpos monoclonais humanos,hibridomas selecionados podem ser crescidos em frascostipo "spinner" de dois litros para purificação deanticorpo monoclonal. Os sobrenadantes podem serfiltrados e concentrados antes da cromatografia porafinidade com proteína A-sefarose (Pharmacia, Piscataway,N.J.). A IgG eluída pode ser examinada através deeletroforese em gel e cromatografia líquida de altodesempenho para garantir a pureza. A solução tampão podeser trocada por PBS e a concentração pode ser determinadapor OD 280 utilizando coeficiente de extinção de 1,43. Osanticorpos monoclonais podem ser aliquotados earmazenados a -80°C.
Geração de Anticorpos Monoclonais Produtores deTransfectomas da Descrição
Os anticorpos da invenção podem também ser produzidos numtransfectoma de célula hospedeira utilizando, porexemplo, uma combinação de técnicas de DNA recombinante emétodos de transfecção gênica conforme é conhecido noestado da técnica (ex: Morrison, S. (1985) Science229 : 1202).
Por exemplo, para expressar anticorpos, ou os fragmentosde anticorpos dos mesmos, os DNAs que codificam cadeiasleves e pesadas de extensão parcial ou completa, podemser obtidos através de técnicas padrão de biologiamolecular (ex: amplificação PCR ou clonagem CDNAutilizando um hibridoma que expresse o anticorpo deinteresse) e os DNAs podem ser inseridos em vetores deexpressão de forma que os genes sejam operativamenteligados às seqüências de controle transcricionais etranslacionais. Neste contexto, o termo "operativamenteligado" pretende significar que um gene de anticorpo éligado num vetor de forma que as seqüências de controletranscricionais e translacionais dentro do vetor realizemsua função pretendida de regular a transcrição etranslação do gene de anticorpo. 0 vetor de expressão eas seqüências de controle de expressão são selecionadospara serem compatíveis com a célula hospedeira deexpressão usada. O gene de cadeia leve do anticorpo e ogene de cadeia pesada do anticorpo pode ser inserido emvetor separado ou, mais tipicamente, ambos os genes sãoinseridos no mesmo vetor de expressão. Os genes deanticorpo são inseridos no vetor de expressão através demétodos padrão (ex: ligação de sítios de restriçãocomplementares no fragmento de gene de anticorpo e vetor,ou ligação da extremidade enfraquecida ("blunt-endligation") se nenhum sítio de restrição estiverpresente). As regiões variáveis de cadeia leve e pesadados anticorpos aqui descritos podem ser utilizadas paracriar genes de anticorpo de extensão completa de qualquerisótopo de anticorpo inserindo-os em vetores de expressãoque já codificam regiões constantes de cadeia pesada e decadeia leve do isótopo desejado, de forma que o segmentoVh seja operativamente ligado ao(s) segmento(s) Ch dentrodo vetor e o segmento Vk seja operativamente ligado aosegmento Cl dentro do vetor. Adicionalmente oualternativamente, o vetor de expressão recombinante podecodificar um peptídeo sinal que facilite a secreção dacadeia de anticorpo de uma célula hospedeira. 0 gene decadeia de anticorpo pode ser clonado no vetor de formaque o peptídeo sinal seja ligado na estrutura ("in-frame") ao terminal amino do gene de cadeia de anticorpo.O peptídeo sinal pode ser um peptídeo sinal deimunoglobulina ou um peptídeo sinal heterólogo (ou seja,um peptídeo sinal de uma proteína não de imunoglobulina).Além dos genes de cadeia de anticorpo, os vetores deexpressão recombinantes da invenção carregam seqüênciasregulatórias que controlam a expressão dos genes decadeia de anticorpo numa célula hospedeira. 0 termo"seqüência regulatória" pretende incluir promotores,intensificadores e outros elementos de controle deexpressão (ex: sinais de poliadenilação) que controlam atranscrição ou translação dos genes de cadeia deanticorpo. Tais seqüências regulatórias são descritas,por exemplo, em Goeddel (Gene. Expression Technology.Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA(1990)). Será apreciado pelos habilitados na técnica queo desenho do vetor de expressão, incluindo a seleção deseqüências regulatórias, podem depender de fatores taiscomo a seleção da célula hospedeira a ser transformada, onível de expressão da proteína desejada, etc. Asseqüências regulatórias preferidas para expressão decélula hospedeira de mamífero incluem os elementos viraisque dirigem altos níveis de expressão de proteína emcélulas de mamífero, tais como os promotores e/ouintensificadores derivados de citomagalovírus (CMV),Vírus Símio (SV40), adenovírus (ex: o promotor tardiomaior do adenovírus (AdMLP)e polioma. Alternativamente,as seqüências regulatórias não-virais podem ser usadas,tal como o promotor de ubiquitina ou promotor de β-globina. Outrossim, os elementos regulatórios compostosde seqüências de fontes diferentes, tal como o sistemapromotor SRa, que contém seqüências do promotor precoceSV4 0 e o terminal de repetição longa do vírus de leucemiade célula T humana do tipo 1 (Takebe, Y. et al.(1988) MolCell Biol.8:466-472).
Além dos genes de cadeia de anticorpo e das seqüênciasregulatórias, os vetores de expressão recombinante dainvenção podem carregar seqüências adicionais, tais comoseqüências que regulam a replicação do vetor em célulashospedeiras (ex:origens de replicação) e genes marcadoresselecionáveis. 0 gene marcador selecionável facilita aseleção de células hospedeiras nas quais o vetor foiintroduzido (vide, por exemplo, as patentes americanasNos. 4.399.216, 4.634.665 e 5.179.017, todos de Axel etal.). Por exemplo, tipicamente o gene marcadorselecionável confere resistência a fármacos, tais comoG418, higromicina ou metotrexato, numa célula hospedeirana qual o vetor foi introduzido. Genes marcadoresselecionáveis preferidos incluem o gene de dihidrofolatoreductase (DHFR) (para uso em células hospedeiras dhfrcom seleção/amplificação de metotrexato) e o neo gene(para seleção de G418).
Para expressão das cadeias leve e pesada, o(s) vetor(es)de expressão que codificam as cadeias leve e pesada étransfectado numa célula hospedeira através de técnicaspadrão. As diversas formas do termo "transfecção"pretendem abranger uma ampla variedade de técnicascomumente utilizadas para a introdução de DNA exógenodentro de uma célula hospedeira procariótica oueucariótica, como por exemplo, eletroporação,precipitação cálcio-fosfato, transfecção DEAE-dextrano esimilares. Embora seja teoricamente possível expressar osanticorpos da invenção em células hospedeirasprocarióticas ou eucarióticas, a expressão de anticorposem células eucarióticas, e o mais preferivelmente emcélulas hospedeiras de mamífero, é a mais preferida poistais células eucarióticas e, em especial, células demamífero, têm mais probabilidade de montar e secretar umanticorpo adequadamente revelado e imunologicamente ativodo que as células procarióticas. A expressão procarióticade genes de anticorpo foi reportada como ineficaz paraprodução de altos rendimentos de anticorpo ativo (Boss,M.A. e Wood, C.R. (1985) Immunology Today 6:12-13).
Células hospedeiras de mamífero preferidas para expressaros anticorpos recombinantes da invenção incluem célulasde Ovário de Hamster Chinês (células CHO) (incluindocélulas CHO dhfr-, descritas em Urlaub e Chasin, (1980)Proc. Natl.Acad.Sci. USA 77:16-4220, utilizadas com ummarcador selecionável DHFR, como por exemplo, conformedescrito em R.J.Kaufman e P.A.Sharp (1982)J.Mol.Biol.159:601-621), células de mieloma NSO, célulasCOS e células SP2. Em especial, para uso com células demieloma NSO, outro sistema de expressão preferido é osistema de expressão gênica GS descrito em WO 87/04462(Wilson), WO 89/01036 (a Bebbington) e EP 338.841. Quandoos vetores de expressão recombinante codificando genes deanticorpo são introduzidos em células hospedeiras demamífero, os anticorpos são produzidos cultivando-se ascélulas hospedeiras por um período de tempo suficientepara permitir expressão do anticorpo nas célulashospedeiras ou, mais preferivelmente, secreção doanticorpo no meio de cultura no qual as célulashospedeiras são crescidas. Os anticorpos podem serrecuperados do meio de cultura utilizando-se métodospadrão de purificação de proteína.
Caracterização de Ligação do Anticorpo a Antígeno
Os anticorpos da invenção podem ser testados quanto àligação a PD-Ll, por exemplo, através de ELISA padrão.
Resumidamente, placas de microtitulação são revestidascom PD-Ll purificado a 0,25μg/ml em PBS, e entãobloqueadas com albumina de soro bovino a 5% em PBS. Asdiluições de anticorpo (ex: diluições de plasma decamundongos imunizados com PD-Ll) são adicionadas a cadacavidade e incubadas durante 1-2 horas a 3 7°C. As placassão lavadas com PBS/Tween e então incubadas com reagentesecundário (ex: para anticorpos humanos, um reagentepoliclonal Fc-específico IGc anti-humano de cabra)conjugado a fosfatase alcalina durante 1 hora a 37°C.
Após lavagem, as placas são desenvolvidas com substratopNPP (1 mg/ml) e analisadas em OD de 405-650.Preferivelmente, os camundongos que desenvolverem astitulações mais altas serão usados nas fusões.
Um ensaio ELISA, conforme acima descrito, pode também serusado para identificar hibridomas que mostram reatividadepositiva com imunógeno PD-Ll. Hibridomas que ligam-se comalta avidez a PD-Ll são subclonados e entãocaracterizados. Um clone de cada hibridoma, que retém areatividade das células parentais (através de ELISA) podeser selecionado para preparar um banco de células de 5-10frascos armazenado a -140°C e para purificação deanticorpo.
Para purificar anticorpos anti-PD-Ll, hibridomasselecionados podem ser crescidos em frascos tipo"spinner" de dois litros para purificação de anticorposmonoclonais. Os sobrenadantes podem ser filtrados econcentrados antes da cromografia de afinidade comproteína A-sefarose (Pharmacia Piscataway, NJ) . A IgGeluída pode ser verificada através de eletroforese em gele cromatografia líquida de alto desempenho para garantira pureza. A solução tampão pode ser trocada por PBS e aconcentração pode ser determinada por OD 280 utilizandocoeficiente de extinção de 1,43. Os anticorposmonoclonais podem ser aliquotados e armazenados a -80°C.
Para determinar se os anticorpos monoclonais anti-PD-Llselecionados ligam-se a epítopos inéditos, cada anticorpopode ser biotinilado utilizando reagentes disponíveis nomercado (Pierce, Rockford, IL) . Os estudos de competiçãoutilizando anticorpos monoclonais não marcados eanticorpos monoclonais biotinilados podem ser conduzidosutilizando-se placas ELISA revestidas com PD-Ll conformeacima descrito. A ligação a mAb biotinilado pode serdetectada com uma sonda de estrepavidina-fosfatasealcalina.
Para determinar o isótipo de anticorpos purificados,ensaios ELISA de isótipo podem ser conduzidos utilizandoreagentes específicos para anticorpos de um isótipoespecífico. Por exemplo, para determinar o isótipo de umanticorpo monoclonal humano, cavidades de placas demicrotitulação podem ser revestidas com l/xg/ml deimunoglobulina anti-humana da noite para o dia a 4°C.
Após bloqueio com BSA 1%, as placas são reagidas com1μς/π\1 ou menos de anticorpos monoclonais de teste oucontroles de isótipos purificados, à temperatura ambientepor uma ou duas horas. As cavidades podem então serreagidas com IgGl humana ou sondas de conjugado defosfatase alcalina IgM-específica humana. As placas sãodesenvolvidas e analisadas conforme descrito acima.
IgGs anti-PD-Ll humanas podem ainda ser testadas quanto âreatividade com o antígeno PD-Ll através do métodoWestern Blot. Resumidamente, o PD-Ll pode ser preparado esubmetido à eletroforese em gel de dodecil sulfato desódio-poliacrilamida. Após eletroforese, os antígenosseparados são transferidos para membranas denitrocelulose, bloqueados com soro fetal bovino a 10%, esondadas com os anticorpos monoclonais a serem testados.
A ligação a IgG humana pode ser detectada utilizandofosfatase alcalina de IgG anti-humana e desenvolvida comcomprimidos de substrato BCIP/NBT (Sigma Chem.Cp.,St.Louis, Mo).
Propriedades Físicas do Anticorpo
Os anticorpos da presente invenção podem ser aindacaracterizados pelas várias propriedades físicas dosanticorpos anti-PD-Ll. Diversos ensaios podem ser usadospara detectar e/ou diferenciar diferentes classes deanticorpos com base nessas propriedades físicas.
Em algumas concretizações, os anticorpos da presenteinvenção podem conter um ou mais sítios de glicosilaçãona região variável de cadeia leve ou pesada. A presençade um ou mais sítios de glicosilação na região variávelpode resultar em imunogenicidade aumentada do anticorpoou numa alteração do pK do anticorpo devido à ligação aoantígeno alterado (Marshall et al (1972) Annu Rev Biochem41:673-702; Gala FA e Morrison SL (2004) J Immunol172:5489-94; Wallick et al. (1988), J.Exp Med 168:1099-109; Spiro RG (2002) Glycobiology 12:43R-56R; Parekh etal (1985) Nature 316:452-7; Mimura et al.(2000) MolImmunol. 37:697-706). Sabe-se que a glicosilação ocorreem padrões contendo uma seqüência N-X-S/T. A glicosilaçãoem região variável pode ser testada utilizando um ensaioGlycoblot que cliva o anticorpo para produzir um Fab, eque então testa a glicosilação utilizando um ensaio quemede a oxidação de periodato e a formação de base Schiff.
Alternativamente, a glicosilação em região variável podeser testada utilizando-se cromatografia de luz Dionex(Dionex-LC) que cliva sacarídeos de um Fab emmonossacarídeos e analisa o teor de sacarídeo individual.
Em alguns casos, é preferido ter um anticorpo anti-PD-Llque não contenha glicosilação na região variável. Issopode ser obtido selecionando-se anticorpos que nãocontenham o padrão de glicosilação na região variável oumutando-se resíduos dentro do padrão de glicosilaçãoutilizando técnicas padrão conhecidas no estado datécnica.
Numa concretização preferida, os anticorpos da presenteinvenção não contém sítios de isomerismo de asparagina.
Um efeito de desamidação ou de ácido isoaspártico podeocorrer em seqüências N-G ou D-G, respectivamente. 0efeito de desamidação ou de ácido isoaspártico resulta nacriação de ácido isoaspártico que reduz a estabilidade deum anticorpo, criando uma estrutura dobrada fora de umterminal carboxi de cadeia lateral ao invés de na cadeiaprincipal. A criação de ácido isoaspártico pode sermedida utilizando-se um ensaio iso-quant que utiliza umaHPLC de fase reversa para testar o ácido aspártico.
Cada anticorpo terá um ponto isoelétrico inédito (pl),mas geralmente os anticorpos enquadram-se na faixa de pHde 6 e 9,5. 0 pi para um anticorpo IgGl enquadra-setipicamente na faixa de pH de 7-9,5 e o pi para umanticorpo IgG4 enquadra-se tipicamente na faixa de pH de6-8. Os anticorpos podem ter um pi que esteja fora dessafaixa. Embora os efeitos sejam geralmente desconhecidos,existe uma especulação de que os anticorpos com um pifora da faixa normal possam apresentar alguma não-revelação e instabilidade nas condições in vivo. 0 pontoisoelétrico pode ser testado utilizando-se um ensaio defocalização isoelétrica capilar que cria um gradiente depH e que pode utilizar focalização a laser para aumentara precisão (Janini et al.(2002) Electrophoresis 23:1605-11; Ma et al. (2 001) Chromatographia 53:S75:89; Hunt etal. (1998) J.Chromatogr A 800:355-67). Em alguns casos, épreferido ter um anticorpo anti-PD-Ll que contenha umvalor de pi enquadrado na faixa normal. Isso pode serobtido selecionando-se anticorpos com um pi na faixanormal, ou mutando-se resíduos de superfície carregada,utilizando técnicas padrão bastante conhecidas no estadoda técnica.
Cada anticorpo terá uma temperatura de fusão indicativade estabilidade térmica (Krishnamurthy R and Manning MC(2002) Curr Pharm Biotechnol 3:361-71). Uma estabilidadetérmica mais alta indica maior estabilidade global doanticorpo in vivo. 0 ponto de fusão de um anticorpo podeser medido utilizando-se técnicas tais como calorimetriadiferencial exploratória (Chen et al.(2003) Pharma Res20:1952-60; Ghirlando et al(1990) Immunol Lett 68:47-52).TMi indica a temperatura de não-revelação inicial doanticorpo. TM2 indica a temperatura de não-revelaçãocompleta do anticorpo. Geralmente, é preferido que a ΤΜΪde um anticorpo da presente invenção seja superior a6 0°C, preferivelmente superior a 65°C, e ainda maispreferivelmente superior a 70°C. Alternativamente, aestabilidade térmica de um anticorpo pode ser medidautilizando-se dicroismo circular (Murray et al.(2002)J.Chromatogra Sci 40:343-9). A estabilidade térmica deanticorpos anti-PD-Ll aqui descrita está resumida naTabela 1.
Tabela 1
<table>table see original document page 89</column></row><table>Numa concretização preferida, são selecionados osanticorpos que não se degradam rapidamente. Afragmentação de um anticorpo anti-PD-Ll pode ser medidautilizando-se eletroforese capilar (CE) e MALDI-MS,conforme é entendido no estado da técnica (Alexander AJ eHughes DE (1995) Anal Chem 67:3626-32).
Em outra concretização preferida, são selecionados osanticorpos que possuam efeitos de agregação mínimos. Aagregação pode levar à ativação de uma resposta imuneindesejada e/ou a propriedades farmacocinéticas alteradasou desfavoráveis. Geralmente, são aceitáveis osanticorpos com agregação de 25% ou menos, preferivelmente20% ou menos, ainda mais preferivelmente de 15% ou menos,ainda mais preferivelmente 10% ou menos ou ainda maispreferivelmente 5% ou menos. A agregação pode ser medidaatravés de diversas técnicas bastante conhecidas noestado da técnica, incluindo cromatografia líquida dealto desempenho (HPLC) com coluna de exclusão pordimensão (SEC) e dispersão de luz para identificarmonômeros, dímeros, trímeros ou multímeros.
Imunoconjugados
Em outro aspecto, a presente invenção caracteriza umanticorpo anti-PD-Ll ou um fragmento do mesmo, conjugadoa uma porção terapêutica, tal como uma citotoxina, umfármaco (ex: um imunossupressor) ou uma radiotoxina. Taisconjugados são aqui designados "imunoconjugados". Osimunoconjugados que incluem uma ou mais citotoxinas sãodesignados "imunotoxinas". Uma citotoxina ou agentecitotóxico inclui qualquer agente que seja nocivo (ex:que mate) às células. Exemplos incluem taxol,citocalasina B, gramicidina D, brometo de etídio,emetina, mitomicina, etoposídeo, tenoposídeo,vincristina, vinblastina, colquicina, doxorubicina,daunorubicina, dihidroxi antracina diona, mitoxantrona,mitramicina, actinomicina D, 1-dehidrostestosterona,glucocorticóides, procaína, tetracaína, lidocaína,propanolol, e puromicina e seus análogos ou homólogos.Agentes terapêuticos também incluem, por exemplo,antimetabólitos (ex: metotrexato, 6-mercaptopurina, 6-tioguanina, citarabina, 5-fluorouracil decarbazina) ,agentes alquilantes, (ex: mecloretamina, tioepaclorambucil, melfalan, carmustina (BSNU) e lomustina(CCNU), ciclotosfamida, busulfan, dibromomanitol,estreptozotocina, mitomicina C, e cis-diclorodiaminaplatina (II) (DDP) cisplatina), antraciclinas (ex:dauno rub i c i na (anteriormente denominada daunomicina) edoxorubicina), antibióticos (ex: dactinomicina(anteriormente denominada Actinomicina), bleomicina,mitramicina, e antramicina (AMC) e agentes anti-mitóticos(ex:vincristina e vinblastina).
Outros exemplos preferidos de citotoxinas terapêuticasque podem ser conjugadas a um anticorpo da invençãoincluem duocarmicinas, caliqueamicinas, maitansinas eauristatinas, e seus derivados. Um exemplo de conjugadode anticorpo de caliqueamicina está disponível no mercado(Mylotarg®; Wyeth-Ayerst).
As citotoxinas podem ser conjugadas a anticorpos dainvenção utilizando tecnologia de ligante disponível noestado da técnica. Exemplos de tipos de ligante que foramutilizados para conjugar uma citotoxina a um anticorpoincluem, porém não se restringem a hidrazonas, tioéteres,ésteres, dissulfetos, e ligantes contendo peptídeo. Pode-se selecionar um ligante que seja, por exemplo,suscetível à clivagem por pH baixo dentro docompartimento lisossômico ou suscetível à clivagem porproteases, tais como proteases preferencialmenteexpressadas em tecido tumoral tal como catepsinas (ex:catepsinas B, C, D).
Para mais discussão sobre os tipos de citotoxinas,ligantes e métodos para conjugar agentes terapêuticos aanticorpos, vide também Saito, G. et al.(2003) Adv DrugDeliv.Rev. 55:199-215; Trail, P.A.et al.(2003) CâncerImmunol. Immunother. 52:328-337; Payne G.(2003) CâncerCell 3:207-212; Allen, T.M. (2002) Nat Rev.Câncer 2:750-763; Pastan, I. e Kreitman, R.J. (2002)Curr.Opin.Investig.Drugs 3:1089-1091; Senter, P.D. eSpringer, C.J.(2001) Adv.Drug Delivery Rev. 53:247-264.
Os anticorpos da presente invenção podem também serconjugados a um isótopo radioativo para gerarradiofarmacêuticos citotóxicos, também designadosradioimunoconjugados. Exemplos de isótopos radioativosque podem ser conjugados a anticorpos para usodiagnóstico ou terapêutico incluem, porém não serestringem a iodo131, índio111, ítrio90 e lutécio177. Ométodo para preparar radioimunoconjugados sãoestabelecidos no estado da técnica. Exemplos deradioimunoconjugados estão disponíveis no mercado,inclusive Zevalin®(IDEC Pharmaceuticals) e Bexxar®(CorixaPharmaceuticals) e métodos similares podem ser usadospara preparar radioimunoconjugados utilizando osanticorpos da invenção.
Os conjugados de anticorpo da invenção podem ser usadospara modificar uma dada resposta biológica, e a porção defármaco não deve ser interpretada como limitada a agentesterapêuticos químicos clássicos. Por exemplo, a porção defármaco pode ser uma proteína ou polipeptídeo que possuauma atividade biológica desejada. Tais proteínas podemincluir, por exemplo, uma toxina enzimaticamente ativa,ou um fragmento ativo da mesma, tal como abrina, ricinaA, exotoxina de pseudomonas, ou toxina de difteria; umaproteína tal como fator de necrose tumoral ou interferon-γ; ou modificadores de resposta biológica tais como, porexemplo, linfocinas, interleucina-1 ("IL-1"),interleucina-2 ("IL-2"), interleucina-6("IL-6"), fatorestimulante de colônias de macrófagos e granulócitos("GM-CSF"), fator estimulante de colônia de granulócitos("G-CSF") ou outros fatores de crescimento.
Técnicas para conjugar tal porção terapêutica aanticorpos são conhecidas, vide, por exemplo, Arnon etal., "Monoclonal Antibodies for Immunotargeting of Drugsin Câncer Therapy" in Monoclonal Antibodies and CâncerTherapy, Reisfeld et al.(eds), pp.243-56 (Alan R.Liss,Inc.1985); Hellstrom et al. , "Antibodies for DrugDelivery" in Controlled Drug Delivery (2nd.ed), Robinsonet al.(eds.), pp.623-53 (Mareei Dekker, Inc.1987);
Thorpe, "Antibody Carriers of Cytotoxic Agents in CâncerTherapy: A Review", in Monoclonal Antibodies '84:Biological and Clinicai Applications, Pinchera et al(eds), pp.475-506 (1985); "Analysis, Results7 and FutureProspective of the Therapeutic Use of RadiolabeledAntibody in Câncer Therapy", in Monoclonal Antibodies forCâncer Detection and Therapy, Baldwin et al.(eds.)pp.303-16 (Academic Press 1985) e Thorpe et al. , "ThePreparation and Cytotoxic Properties of Antibody-ToxinConjugates," Immunol.Rev. 62:119-58 (1982).
Moléculas Biespecíficas
Em outro aspecto, a presente invenção caracterizamoléculas biespecificas compreendendo um anticorpo anti-PD-Ll, ou um fragmento do mesmo, da invenção. Umanticorpo da invenção, ou porções ligantes ao antígeno domesmo, pode ser derivatizado ou ligado a outra moléculafuncional, como por exemplo, a outro peptídeo ou proteína(ex: outro anticorpo ou ligante para um receptor) paragerar uma molécula biespecífica que se ligue pelo menos adois sítios de ligação diferentes ou a moléculas alvo. Oanticorpo da invenção pode, de fato, ser derivatizado ouligado a mais de uma outra molécula funcional para gerarmoléculas multiespecíficas que se ligam a mais de doissítios de ligação diferentes e/ou a moléculas alvo; taismoléculas multiespecíficas também pretendem serabrangidas pelo termo "molécula biespecífica" conformeaqui utilizado. Para criar uma molécula biespecífica dainvenção, um anticorpo da invenção pode serfuncionalmente ligado (ex: por acoplamento químico, fusãogenética, associação não-covalente ou de outra forma) auma ou mais outras moléculas ligantes, tal como outroanticorpo, fragmento de anticorpo, peptídeo ou miméticade ligação, de forma a resultar numa moléculabiespecífica.
Conseqüentemente, a presente invenção inclui moléculasbiespecíficas compreendendo pelo menos uma primeiraespecificidade de ligação para PD-Ll e uma segundaespecificidade de ligação para um segundo epítopo alvo.
Numa concretização específica da invenção, o segundoepítopo alvo é um receptor Fc, como por exemplo, FcyRIhumano (CD64) ou um receptor Fca humano (CD8 9). Portanto,a invenção inclui moléculas biespecíficas capazes deligar-se a células efetoras expressando tanto FcyR comoFcaR (ex: monócitos, macrófagos ou célulaspolimorfonucleares (PMNs)) e a células alvo expressandoPD-Ll. Essas moléculas biespecíficas direcionam ascélulas expressando PD-Ll à célula efetora e disparamatividades de célula efetora mediada por receptor Fc, talcomo a fagocitose de células expressando PD-Ll,citotoxicidade mediada por célula dependente de anticorpo(ADCC), liberação de citocinas, ou geração de ânionsuperóxido.
Numa concretização da invenção, na qual a moléculabiespecífica é multiespecífica, a molécula pode aindaincluir uma terceira especificidade de ligação, além deuma especificidade de ligação anti-Fc e umaespecificidade de ligação anti-PD-Ll. Numa concretização,a terceira especificidade de ligação é uma porção defator anti-intensificador (EF), como por exemplo, umamolécula que se liga a uma proteína superficial envolvidaem atividade citotóxica e assim aumenta a resposta imunecontra a célula alvo. A "porção de fator anti-intensificador" pode ser um anticorpo, um fragmento deanticorpo funcional ou um ligante que se liga a uma dadamolécula, como por exemplo, um antígeno ou um receptor, eassim resulta numa intensificação no efeito dosdeterminantes de ligação para o receptor Fc ou para oantígeno de célula alvo. A "porção de fator anti-intensificador" pode ligar-se a um receptor Fc ou a umantígeno de célula alvo. Alternativamente, a porção defator anti-intensificador pode ligar-se a uma entidadeque seja diferente da entidade à qual a primeira esegunda especificidades de ligação se ligam. Por exemplo,a porção de fator anti-intensificador pode ligar-se a umacélula T citotóxica (ex: via CD2, CD3, CD8, CD28, CD4,CD4 0, ICAM-I ou outra célula imune que resulte numaresposta imune aumentada contra a célula alvo).
Numa concretização, as moléculas biespecíficas dainvenção compreendem como especificidade de ligação apelo menos um anticorpo, ou um fragmento de anticorpo domesmo, incluindo, por exemplo, um Fab, Fab', F(ab')2, Fv,ou um Fv de cadeia simples. 0 anticorpo pode também serum dímero de cadeia leve ou de cadeia pesada, ou qualquerfragmento mínimo do mesmo, tal como um Fv ou um construtode cadeia simples, conforme descrito na patente americanaNo. 4.946.778 de Ladner et al. cujo conteúdo foi aquiincorporado expressamente por referência.
Numa concretização, a especificidade de ligação para umreceptor Fcy é provida por um anticorpo monoclonal, cujaligação não é bloqueada pela imunoglobulina G humana(IgG). Conforme aqui utilizado, o termo "receptor de IgGnrefere-se a qualquer um dos oito genes de cadeia-γlocalizados no cromossomo 1. Esses genes codificam umtotal de doze isoformas transmembrânicas ou de receptorsolúvel que são agrupadas em três classes de receptorFcy: FcyRI (CD64), FcyRII (CD32) e FcyRIII (CD16) . Numaconcretização preferida, o receptor Fcy é um FcyRI humanode alta afinidade. 0 FcyRI humano é um molécula de 72kDa, que mostra alta afinidade pela IgG monomérica (IO8 - IO9 M"1 .
A produção e caracterização de certos anticorposmonoclonais anti-Fcy preferidos são descritas naPublicação PCT WO 88/00052 e na patente americana No.4.954.617 de Fanger et al. , cujos ensinamentos são aquitotalmente incorporados por referência. Esses anticorposligam-se a um epítopo de FcyRI, FcyRII ou FcyRIII numsítio que é distinto do sítio de ligação Fcy do receptore, assim, sua ligação não é bloqueada substancialmentepor níveis fisiológicos de IgG. Anticorpos anti-FcyRIespecíficos úteis na presente invenção são mAb 22, mAb32,mAB 44, mAb 62 e mAb 197. 0 hibridoma que produz mAb 32está disponível na American Type Culture Collection,registro ATCC No. HB9469. Em outras concretizações, oanticorpo de receptor anti-Fcy é uma forma humanizada deanticorpo monoclonal 22 (H22). A produção ecaracterização do anticorpo H22 é descrita em Graziano,R.F.et al. (1995) J.Immunol 155 (10) :4996-5002 e PublicaçãoPCT WO 94/10332. A linhagem celular produtora deanticorpo H22 foi depositada no "American Type CultureCollection" sob a designação HA022CL1 e tem o número deregistro CRL 11177.
Em outras concretizações preferidas ainda, aespecificidade de ligação para um receptor Fc é providapor um anticorpo que se liga a um receptor de IgA humana,como por exemplo, receptor Fc-alfa (FcaRI(CD89)), cujaligação é preferivelmente não bloqueada porimunoglobulina A humana (IgA). 0 termo "receptor de IgA"pretende incluir o produto gênico de um α-gene (FcaRI)localizado no cromossomo 19. Esse gene é conhecido porcodificar diversas isoformas transmembrânicasalternativamente alinhadas de 55 a 110 kDa. FcaRI (CD89)é constitutivamente expressado em monócitos/macrófagos,granulócitos eosinofílicos e neutrofílicos, porém não empopulações de células não-efetoras. 0 FcaRi possui umaafinidade pelo meio (~5 χ IO7M"1) tanto para IgAl comopara IgA2, que aumenta mediante exposição a citocinastais como G-CSF ou GM-CSF (Morton, H.C. et al(1996)Criticai Review in Immunology 16: 423-440). Quatroanticorpos monoclonais FcaRI-específicos, identificadoscomo A3, A59, A62 e A77, que ligam-se a FcaRI fora dodomínio de ligação a ligante IgA, foram descritos(Monteiro, R.C. et al.(1992) J.Immunol.148:1764).
FcaRI e FcyRI são receptores de ativação para uso nasmoléculas biespecíficas da invenção, pois (1) sãoexpressados principalmente em células efetoras imunescomo por exemplo monócitos, PMNs, macrófagos, e célulasdendríticas; (2) são expressados em altos níveis (ex:5.000-100.000 por célula); (3) são mediadores deatividades citotóxicas (ex: ADCC, fagocitose); e (4)mediam a apresentação aumentada de antígenos, incluindoos auto-antígenos, a eles direcionados.
Embora os anticorpos monoclonais humanos sejampreferidos, outros anticorpos que podem ser empregadosnas moléculas biespecíficas da invenção são anticorposmonoclonais murinos, quiméricos e humanizados.
As moléculas biespecíficas da presente invenção podem serpreparadas conjugando-se as especificidades de ligaçãoconstituintes, como por exemplo, as especificidades deligação anti-FcR e anti-PD-Ll, utilizando métodosconhecidos no estado da técnica. Por exemplo, cadaespecificidade de ligação da molécula biespecífica podeser gerada separadamente e então conjugada entre si.
Quando as especificidades de ligação forem proteínas oupeptídeos, uma variedade de agentes acoplantes oureticuladores podem ser usados para conjugação covalente.
Exemplos de agentes reticuladores incluem proteína A,carbodi imida, N-succinimidil-S-acetil-tioacetato (SATA),5,5'-ditiobis(2-ácido nitrobenzóico) (DTNB), o-fenilenodimaleimida (oPDM), N-succinimidil-3-(2-piridiltio)propionato (SPDP) e sulfosuccinimidil 4-(N-maleimidometil)ciclohexano-l-carboxilato(sulfo-SMCC)(vide, por exemplo, Karpovsky et al.(1984) J.Exp.Med160:1686; Liu, MA et al.(1985) Proc.Natl.Acad.Sci.USA82:8648). Outros métodos incluem os descritos em Paulus(1985) Behring Ins.Mitt.No. 78, 118-132; Brennan etal. (1985) Science 229:81-83, e Glennie et al.(1987)J.Immunol. 139:2367-2375). Agentes conjugantes preferidossão SATA e sulfo-SMCC, ambos da Pierce ChemicalCo.(Rockford, IL).
Quando as especificidades de ligação foremanticorpos,eles podem ser conjugados via ligação desulfidrila das regiões de dobra de terminal C das duascadeias pesadas. Numa concretização especialmentepreferida, a região de dobra é modificada para conter umnúmero ímpar de resíduos sulfidrila, preferivelmente um,antes da conjugação.
Alternativamente, ambas especificidades de ligação podemser codificadas no mesmo vetor e expressadas e montadasna mesma célula hospedeira. Esse método é especialmenteútil quando a molécula biespecífica for um mAb χ mAb, mAbχ Fab, Fab χ F(ab')2 ou ligante χ proteína de fusão Fab.
Uma molécula biespecífica da invenção pode ser umamolécula de cadeia simples compreendendo um anticorpo decadeia simples e um determinante de ligação, ou umamolécula biespecífica de cadeia simples compreendendodois determinantes de ligação. As moléculas biespecíficaspodem compreender pelo menos duas moléculas de cadeiasimples. Métodos para preparar moléculas biespecíficassão descritos, por exemplo, nas patentes americanas Nos.5.260.203; 5.455.030; 4.881.175; 5.132.405; 5.091.513;5.476.786; 5.013.653; 5.258.498; e 5.482.858.
A ligação das moléculas biespecíficas a seus alvosespecíficos pode ser confirmada, por exemplo, através doensaio por enzimas imuno-adsorvidas (ELISA),radioimunoensaio (RIA), análise FACS, bioensaio(ex:inibição de crescimento) ou ensaio Western Blot. Cadaum desses ensaios geralmente detecta a presença decomplexos proteína-anticorpo de interesse específicoempregando um reagente marcado (ex: um anticorpo)específico para o complexo de interesse. Por exemplo, oscomplexos de anticorpo FcR podem ser detectadosutilizando, por exemplo, um anticorpo ligado a enzima ouum fragmento de anticorpo que reconheça e queespecificamente ligue-se aos complexos de anticorpo-FcR.
Alternativamente, os complexos podem ser detectadosutilizando-se qualquer um de uma variedade de outrosimunoensaios. Por exemplo, o anticorpo pode serradioativamente marcado e utilizado num radioimunoensaio(RIA) (vide, por exemplo, Weintraub, B., Principies ofRadioimmunoassays, Seventh Training Course on RadioligandAssay Techniques, The Endocrine Society, March, 1986,aqui incorporado por referência). O isótopo radioativopode ser detectado por meios tal como o uso de contador γou um contador de cintilação ou através deautoradiografia.
Composições Farmacêuticas
Em outro aspecto, a presente invenção provê umacomposição, por exemplo, uma composição farmacêutica,contendo um ou uma combinação de anticorpos monoclonais,ou porção(ões) ligantes ao antígeno dos mesmos, dapresente invenção, formulada juntamente com um portadorfarmaceuticamente aceitável. Tais composições podemincluir um ou uma combinação de (ex: dois ou maisdiferentes) anticorpos, ou imunoconjugados ou moléculasbiespecíficas da invenção. Por exemplo, uma composiçãofarmacêutica da invenção pode compreender uma combinaçãode anticorpos (ou imunoconjugados ou biespecíficos) queligam-se a diferentes epítopos no antígeno alvo ou quetenham atividades complementares.
Composições farmacêuticas da invenção podem também seradministradas em terapia de combinação, ou seja,combinadas com outros agentes. Por exemplo, a terapia decombinação pode incluir um anticorpo anti-PD-Ll dapresente invenção combinado com pelo menos um outroagente antiinflamatório ou imunossupressor. Exemplos deagentes terapêuticos que podem ser usados na terapia decombinação são descritos em maiores detalhes abaixo naseção que trata dos usos dos anticorpos da invenção.
Conforme aqui utilizado, "portador farmaceuticamenteaceitável" inclui todos e quaisquer solventes, meios dedispersão, revestimentos, agentes antibacterianos eantifúngicos, agentes isotônicos e agentes retardantes deabsorção, e similares que sejam fisiologicamentecompatíveis. Preferivelmente, o portador é adequado paraadministração intravenosa, intramuscular, subcutânea,parenteral, espinhal ou epidérmica (ex: por injeção ouinfusão). Dependendo da via de administração, o compostoativo, ou seja, o anticorpo, imunoconjugado, ou moléculabiespecífica, pode ser depositado sobre um material paraproteger o composto da ação de ácidos e de outrascondições naturais que possam inativar o composto.
Os compostos farmacêuticos da invenção podem incluir umou mais sais farmaceuticamente aceitáveis. Um "salfarmaceuticamente aceitável" refere-se a um sal que retéma atividade biológica desejada do composto parental e quenão causa nenhum efeito toxicológico indesejado (vide,por exemplo, Berge, S.M.et al (1977) J.Pharm.Sci. 66:1-19). Exemplos de tais sais incluem sais de adição deácido e sais de adição de base. Sais de adição de ácidoincluem os derivados de ácidos inorgânicos atóxicos, taiscomo clorídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico,bromidrico, iodídrico, fosforoso e similares, bem como deácidos orgânicos atóxicos tais como os ácidos alifáticosmono e dicarboxílicos, ácidos alcanóicos substituídos comfenila, ácido hidroxi alcanóicos, ácidos aromáticos,ácidos sulfônicos alifáticos e aromáticos e similares.
Sais de adição de base incluem os derivados de saismetálicos alcalinoterrosos, tais como sódio, potássio,magnésio, cálcio, e similares, bem como de aminasorgânicas atóxicas, tais como N,N'-dibenziIetilenodiamina, N-metilglucamina, cloroprocaína,colina, dietanolamina, etilenodiamina, procaína esimilares.
Uma composição farmacêutica da invenção pode tambémincluir um antioxidante farmaceuticamente aceitável.
Exemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceitáveisincluem: (1) antioxidantes solúveis em água, tais comoácido ascórbico, cloridrato de cisteína, bisulfato desódio, metabissulfito de sódio, sulfito de sódio esimilares; (2) antioxidantes solúveis em óleo, tais comopalmitato de ascorbila, hidroxianisol butilado (BHA),hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, propil gaiato,alfa-tocoferol, e similares; e (3) agentes quelantesmetálicos, tais como ácido cítrico, ácido etilenodiaminotetraacético (EDTA), sorbitol, ácido tartárico, ácidofosfórico, e similares.
Exemplos de portadores aquosos e não-aquosos apropriadosque podem ser empregados nas composições farmacêuticas dainvenção incluem água, etanol, polióis (tais comoglicerol, propileno glicol, polietileno glicol, · esimilares), e misturas apropriadas dos mesmos, óleosvegetais, tais como óleo de oliva, e ésteres orgânicosinjetáveis, tal como oleato de etila. A fluidezapropriada pode ser mantida, por exemplo, mediante o usode materiais de revestimento, tais como lecitina, pelamanutenção do tamanho de partícula necessário no caso dedispersões, e mediante o uso de surfactantes.
Essas composições podem também conter adjuvantes taiscomo preservativos, agentes umectantes, agentesemulsificantes, e agentes dispersantes. A prevenção dapresença de microorganismos pode ser garantida tantopelos procedimentos de esterilização acima citados comopela inclusão de diversos agentes antibacterianos eantifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, fenolácido sórbico, e similares. Pode também ser desejávelincluir agentes isotônicos, tais como açúcares, cloretode sódio, e similares nas composições. Além disso, aabsorção prolongada da forma farmacêutica injetável podeser obtida pela inclusão de agentes que retardam aabsorção, tais como o monoestearato de alumínio e agelatina.
Portadores farmaceuticamente aceitáveis incluem soluçõesou dispersões aquosas estéreis e pós estéreis para apreparação extemporânea de soluções ou dispersõesinjetáveis estéreis. 0 uso de tais meios e agentes parasubstâncias farmaceuticamente ativas é conhecido noestado da técnica. Exceto se qualquer meio ou agenteconvencional for incompatível com o composto ativo, éprevisto o uso dos mesmos nas composições farmacêuticasda invenção. Compostos ativos suplementares podem tambémser incorporados às composições.
As composições terapêuticas devem ser tipicamenteestéreis e estáveis sob as condições de fabricação earmazenamento. A composição pode ser formulada na formade uma solução, microemulsão, lipossoma ou outraestrutura ordenada adequada para alta concentração defármaco. 0 portador pode ser um solvente ou meio dedispersão contendo, por exemplo, água, etanol, poliol(por exemplo, glicerol, propileno glicol, e polietilenoglicol líquido, e similares) e suas misturas apropriadas.
A fluidez apropriada pode ser mantida, por exemplo,mediante o uso de um revestimento tal como lecitina, pelamanutenção do tamanho de partícula requerido no caso dedispersão e mediante o uso de surfactantes. Em muitoscasos, será preferível incluir agentes isotônicos, porexemplo, açúcares, poliálcoóis, tais como manitol,sorbitol ou cloreto de sódio na composição. A absorçãoprolongada das composições injetáveis pode ser obtidaincluindo-se na composição um agente que retarde aabsorção, por exemplo, sais de monoestearato e gelatina.
Soluções estéreis injetáveis podem ser preparadasincorporando-se o composto ativo na quantidade requeridanum solvente apropriado com um ou uma combinação deingrediente enumerados acima, conforme necessário,seguido de microfiltração para esterilização. Geralmente,as dispersões são preparadas incorporando-se o compostoativo num veículo estéril que contenha um meio dedispersão básico e os outros ingredientes necessáriosdaqueles citados acima. No caso de pós estéreis para apreparação de soluções estéreis injetáveis, os métodospreferidos de preparação são secagem a vácuo eliofilização que produzem um pó do ingrediente ativo maisqualquer outro ingrediente desejado de uma soluçãoestéril previamente filtrada do mesmo.
A quantidade de ingrediente ativo que pode ser combinadacom um material portador para produzir uma forma dedosagem única variará dependendo do indivíduo a sertratado, e do modo específico de administração. Aquantidade de ingrediente ativo que pode ser combinadacom um material portador para produzir uma forma dedosagem única será geralmente aquela quantidade dacomposição que produza um efeito terapêutico. Geralmente,de cem por cento, essa quantidade variará de cerca de0,01 por cento a cerca de noventa e nove por cento doingrediente ativo, preferivelmente de cerca de 0,1 porcento a cerca de 70 por cento, o mais pref erivelmente decerca de 1 por cento a cerca de 3 0 por cento deingrediente ativo em combinação com um portadorfarmaceuticamente aceitável.
Regimes de dosagem são ajustados para prover a respostaótima desejada (ex: uma resposta terapêutica). Porexemplo, um bolus simples pode ser administrado, diversasdoses divididas podem ser administradas ao longo do tempoou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ouaumentada conforme indicado pelas exigências da situaçãoterapêutica. É especialmente vantajoso formularcomposições parenterais em forma unitária de dosagem parafacilidade de administração e uniformidade de dosagem. Aforma unitária de dosagem, conforme aqui utilizada,refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas comodosagens unitárias para os indivíduos a serem tratados;cada unidade contém uma quantidade predeterminada decomposto ativo calculada para produzir o efeitoterapêutico desejado em associação com o portadorfarmacêutico requerido. A especificação para as formasunitárias de dosagem da invenção são ditadas por ediretamente dependente(s) (a) das característicasinéditas do composto ativo e o efeito terapêuticoespecífico a ser obtido, e (b) das limitações inerentes àtécnica de se combinar tal composto ativo para otratamento de sensibilidade em indivíduos.
Para administração do anticorpo, a dosagem varia de cercade 0,0001 a 100 mg/kg e mais usualmente de 0,01 a 5 mg/kgdo peso corporal do hospedeiro. Por exemplo, as dosagenspodem ser de 0,3 mg/kg de peso corporal, 1 mg/kg pesocorporal, 3 mg/kg de peso corporal, 5 mg/kg de pesocorporal ou 10 mg/kg de peso corporal ou dentro da faixade 1-10 mg/kg. Um regime de tratamento representativoenvolve a administração uma vez por semana, uma vez acada duas semanas, uma vez a cada três semanas, uma vez acada quatro semanas, uma vez por mês, uma vez a cada trêsmeses, ou uma vez a cada três a 6 meses. Regimes dedosagem preferidos para um anticorpo anti-PD-Ll dainvenção incluem 1 mg/kg de peso corporal ou 3 mg/kg depeso corporal via administração intravenosa, com oanticorpo sendo administrado utilizando-se um dosseguintes esquemas de dosagem: (i) a cada quatro semanaspara seis dosagens, e então a cada três meses; (ii) acada três semanas; (iii) 3 mg/kg peso corporal uma vezseguido de 1 mg/kg de peso corporal a cada três semanas.
Em alguns métodos, dois ou mais anticorpos monoclonaiscom diferentes especificidades de ligação sãoadministrados simultaneamente, e neste caso a dosagem decada anticorpo administrado enquadra-se nas faixasindicadas. O anticorpo é geralmente administrado emocasiões múltiplas. Intervalos entre dosagens únicaspodem ser, por exemplo, semanalmente, mensalmente, a cadatrês meses ou anualmente. Os intervalos podem também serirregulares conforme indicado medindo-se os níveissangüíneos de anticorpo em relação ao antígeno alvo nopaciente. Em alguns métodos, a dosagem é ajustada paraalcançar uma concentração plasmática de anticorpo decerca de 1-10 00 ^g/ml e em alguns métodos de cerca de 25-300 μg/ml.
Alternativamente, o anticorpo pode ser administrado comouma formulação de liberação sustentada, onde é necessáriaa administração menos freqüente. A dosagem e a freqüênciavariam dependendo da meia-vida do anticorpo no paciente.
Em geral, anticorpos humanos mostram a meia-vida maislonga, seguido dos anticorpos humanizados, anticorposquiméricos, e anticorpos não-humanos. A dosagem efreqüência de administração podem variar dependendo se otratamento é profilático ou terapêutico. Em aplicaçõesprofiláticas, uma dosagem relativamente baixa éadministrada em intervalos relativamente não freqüentesdurante um longo período de tempo. Alguns pacientescontinuam a receber tratamento pelo resto da vida. Emaplicações terapêuticas, uma dosagem relativamente altaem intervalos relativamente curtos é às vezes necessáriaaté que a progressão da doença seja reduzida ou extinta,e preferivelmente até que o paciente mostre melhoraparcial ou completa dos sintomas da doença. Em seguida, opaciente pode receber um regime profilático.
Os níveis efetivos de dosagem dos ingredientes ativos nascomposições farmacêuticas da presente invenção podemvariar de forma a se obter uma quantidade do ingredienteativo que seja eficaz para obter a resposta terapêuticadesejada para um paciente, composição e modo deadministração específicos, sem ser tóxica para opaciente. O nível de dosagem selecionado dependerá de umavariedade de fatores farmacocinéticos incluindo aatividade das composições específicas da presenteinvenção empregadas, ou do éster, sal ou amida dasmesmas, da via de administração, do tempo deadministração, da taxa de excreção do composto específicoque estiver sendo empregado, da duração do tratamento, deoutros fármacos, compostos e/ou materiais utilizados emcombinação com as composições específicas empregadas, dafaixa etária, do sexo, peso, condição, saúde geral ehistórico médico prévio do paciente em tratamento, efatores similares bastante conhecidos no estado datécnica médica.
Uma "dosagem terapeuticamente eficaz" de um anticorpoanti-PD-Ll da invenção preferivelmente resulta em reduçãona severidade dos sintomas da doença, em um aumento nafreqüência e duração dos períodos livres de sintomas dadoença, ou na prevenção de deficiência ou incapacidadedevido à aflição causada pela doença. Por exemplo, para otratamento de tumores mediados por PD-Ll+, uma "dosagemterapeuticamente eficaz" preferivelmente inibe ocrescimento celular ou o crescimento tumoral em cerca depelo menos 2 0%, mais pref erivelmente em cerca de pelomenos 40%, ainda mais pref erivelmente em cerca de pelomenos 60%, e ainda mais preferivelmente em cerca de pelomenos 80% em relação aos indivíduos não tratados. Acapacidade de um composto inibir o crescimento tumoralpode ser avaliada num sistema de modelo animal preditivode eficácia em tumores humanos. Alternativamente, essapropriedade de uma composição pode ser avaliadaexaminando-se a capacidade de o composto inibir ocrescimento celular, tal inibição podendo ser medida invitro através de ensaios conhecidos no estado da técnica.
Uma quantidade terapeuticamente eficaz de um compostoterapêutico pode reduzir o tamanho do tumor, ou de outraforma melhorar sintomas num indivíduo. Um habilitado natécnica seria capaz de determinar tais quantidades combase em fatores tais como, tamanho (compleição física) doindivíduo, severidade dos sintomas do indivíduo, e acomposição específica ou via de administração escolhida.
Uma composição da presente invenção pode ser administradaatravés de uma ou mais vias de administração utilizandoum ou mais de uma variedade de métodos conhecidos noestado da técnica. Conforme será apreciado peloshabilitados na técnica, a via e/ou o modo deadministração variarão dependendo dos resultadosdesejados. Vias preferidas de administração paraanticorpos da invenção incluem as vias intravenosa,intramuscular, intradérmica, intraperitoneal, subcutânea,espinhal ou outras vias parenterais de administração,como por exemplo, através de injeção ou infusão. Aexpressão "administração parenteral" conforme aquiutilizada significa os modos de administração que não aadministração enteral e tópical, geralmente através deinjeção, e inclui, sem limitação, injeção e infusãointravenosa, intramuscular, intraarterial, intratecal,intracapsular, intraorbital, intracardíaca, intradérmica,intraperitoneal, transtraqueal, subcutânea, subcuticular,intraarticular, subcapsular, subaraquinóide,intraespinhal, epidural e intraesternal.
Alternativamente, um anticorpo da invenção pode seradministrado através de uma via não parenteral, tal comoa via de administração tópica, epidérmica ou mucosal, porexemplo, por via intranasal, oral, vaginal, retal,sublingual ou tópica.
Os compostos ativos podem ser preparados com portadoresque protejam o composto contra liberação rápida, tal comoformulação de liberação controlada, incluindo osimplantes, adesivos transdérmicos, e sistemas deliberação microencapsulados. Polímeros biodegradáveis ebiocompatíveis podem ser usados, tais como etileno vinilacetato, polianidridos, ácido poliglicólico, colágeno,poliortoésteres e ácido poliláctico. Muitos métodos paraa preparação de tais formulações são patenteados ougeralmente conhecidos no estado da técnica. Vide, porexemplo, Sustained and Controlled Release Drug DeliverySystems, J.R.Robinson, ed. Mareei Dekker, Inc.New York, 1978.
As composições terapêuticas podem ser administradas comdispositivos médicos conhecidos no estado da técnica. Porexemplo, numa concretização preferida, uma composiçãofarmacêutica da invenção pode ser administrada com umdispositivo de injeção hipodérmica sem agulha, tais comoos dispositivos descritos nas patentes americanas Nos.5.399.163; 5.383.851; 5.312.335; 5.064.413; 4.941.880;4.790.824; ou 4.596.556. Exemplos de implantes e módulosúteis na presente invenção incluem: patente americana No.4.487.603 que descreve uma bomba de micro-infusãoimplantável para dispensar medicação a uma taxacontrolada; a patente americana No. 4.486.194, quedescreve um dispositivo terapêutico para administrarmedicamentos através da pele; a patente americana No.4.447.233, que descreve uma bomba de infusão de medicaçãopara liberar medicação a uma taxa de infusão precisa; apatente americana 4.447.224 que descreve um aparelho deinfusão implantável de fluxo variável para liberaçãocontínua de fármaco; a patente americana No. 4.439.196que descreve um sistema osmótico de liberação de fármacotendo compartimentos de câmaras múltiplas; e a patenteamericana No. 4.475.196, que descreve um sistema osmóticode liberação de fármaco.Essas patentes são aquiincorporadas por referência. Muitos outros dessesimplantes, sistemas de liberação, e módulos sãoconhecidos no estado da técnica.
Em certas concretizações, os anticorpos monoclonaishumanos da invenção podem ser formulados para garantir adistribuição apropriada in vivo. Por exemplo, a barreirahemato-encefálica (BBB) exclui muitos compostos altamentehidrofílicos. Para garantir que os compostos terapêuticosda invenção atravessem a barreira hemato-encefálica (BBB)(se desejado) eles podem ser formulados, por exemplo, emlipossomas. Para métodos de preparação de lipossomas,vide, por exemplo, as patentes americanas Nos. 4.522.811;5.374.548; e 5.399.33,1. Os lipossomas podem compreenderuma ou mais porções que são seletivamente transportadaspara dentro de células ou órgãos específicos, para assimaumentar a liberação direcionada de fármaco (vide, porexemplo, V.V.Ranade (1989) J.Clin.Pharmacol.29:685).
Porções direcionadoras representativas incluem o folatoou a biotina (vide, por exemplo, a patente americana No.5.416.016 de Low et al.) ; manosídeos (Umezawa etal., (1988) Biochem.Biophys.Res.Commun. 153:1038);anticorpos (P.G.Bloeman et al.(1995) FEBS Lett.357:140;M.Owais et al.(1995) Antimicrob.Agents Chemother.39:180); receptor de proteína A de surfactante (Briscoeet al.(1995) Am.J.Physiol.123 3:134); pl20 (Schreier etal. (1994) J.Biol.Chem.2 69:90 90) ; vide também K.Keinanen;M.L.Laukkanen (1994) FEBS Lett.346:123; J.J.Killion;I.J.Fidler (1994) Immunomethods 4:273.Usos e Métodos da Invenção
Os anticorpos, composições de anticorpos e métodos dapresente invenção possuem numerosas utilidades in vitro ein vivo, por exemplo, detecção de PD-Ll ou intensificaçãoda resposta imune através de bloqueio de PD-Ll. Numaconcretização preferida, os anticorpos da presenteinvenção são anticorpos humanos. Por exemplo, essasmoléculas podem ser administradas a células em cultura ,in vitro ou ex vivo, ou em indivíduos humanos, como porexemplo, in vivo, para intensificar a imunidade numavariedade de situações. Conseqüentemente, em um aspecto,a invenção provê um método para modificar uma respostaimune num indivíduo compreendendo administrar aoindivíduo o anticorpo, ou a porção ligante ao antígeno domesmo, da invenção, de forma que a resposta imune noindivíduo seja modificada. Preferivelmente, a resposta éintensificada, estimulada ou regulada para cima.
Conforme aqui utilizado, o termo "indivíduo" pretendeincluir animais humanos e não-humanos. Animais não-humanos incluem todos os vertebrados, como por exemplo,mamíferos e não-mamíferos, tais como os primatas não-humanos, carneiros, cães, vacas, cavalos, frangos,anfíbios, e répteis, embora os mamíferos sejampreferidos, tais como primatas não-humanos, carneiros,cães, gatos, vacas e cavalos. Indivíduos preferidosincluem pacientes humanos que precisem de intensificaçãode uma resposta imune. Os métodos são especialmenteapropriados para tratar pacientes humanos que apresentamum distúrbio que possa ser tratado aumentando-se aresposta imune mediada por célula T. Numa concretizaçãoespecífica, os métodos são especialmente apropriados paratratamento de câncer in vivo. Para obter a intensificaçãode imunidade antígeno-específica, os anticorpos anti-PD-Ll podem ser administrados juntamente com um antígeno deinteresse. Quando os anticorpos ao PD-Ll sãoadministrados juntamente com outro agente, os dois podemser administrados em qualquer ordem ou simultaneamente.A invenção prove ainda métodos para detectar a presençade antígeno a PD-Ll humano numa amostra, ou para medir aquantidade de antígeno ao PD-Ll humano, compreendendocontatar a amostra e uma amostra de controle com umanticorpo monoclonal humano, ou uma porção ligante aoantígeno do mesmo, que liga-se especificamente a PD-Llhumano, sob condições que permitam a formação de umcomplexo entre o anticorpo ou a porção do mesmo e o PD-Llhumano. A formação de um complexo é então detectada,sendo que a formação de um complexo diferente entre aamostra comparada com a amostra de controle indica apresença de antígeno ao PD-Ll humano na amostra.
Câncer
O bloqueio de PD-Ll por anticorpos pode intensificar aresposta imune a células cancerosas num paciente. O PD-Llnão é expressado em células humanas normais, sendo porémabundante numa variedade de cânceres humanos (Dong et al.(2002) Nat Med 8:787-9). A interação entre PD-I e PD-Llresulta numa redução de linfócitos infiltrantes de tumor,uma redução na proliferação mediada por receptor decélulas T e evasão imune pelas células cancerosas (Donget al. (2 003) J Mol Med 81:281-7; Blank et al.(2004)Câncer Immunol.Immunother. [epub]; Konish et al.(2004)Clin Câncer Res. 10:5094-100). A supressão imune pode serrevertida inibindo-se a interação local de PD-Ll com PD-Ie o efeito é aditivo quando a interação de PD-L2 com PD-Ié também bloqueada (Iwai et al.(2002) PNAS 99:12293-7;Brown et al.(2003) J.Immunol.170:1257-66). Um anticorpoanti-PD-Ll pode ser usado isoladamente para inibir ocrescimento de tumores cancerosos. Alternativamente, umanticorpo anti-PD-Ll pode ser usado em conjunto comoutros agentes imunogênicos, tratamentos padrão de câncerou outros anticorpos, conforme descrito abaixo.
Conseqüentemente, em uma concretização, a invenção provêum método para inibir o crescimento de células tumoraisnum indivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo umaquantidade terapeuticamente eficaz de um anticorpo anti-PD-Ll, ou uma porção ligante ao antígeno do mesmo.Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpo anti-PD-Llhumano (tal como qualquer um dos anticorpos humanos PD-Llanti-humanos aqui descritos). Adicionalmente, oualternativamente, o anticorpo pode ser um anticorpo anti-PD-Ll quimérico ou humanizado.
Cânceres preferidos cujo crescimento pode ser inibidoutilizando-se os anticorpos da invenção incluem câncerestipicamente responsivos à imunoterapia. Exemplos nãorestritivos de cânceres preferidos para tratamentoincluem melanoma (ex: melanoma maligno metastático) ,câncer renal, câncer de próstata, câncer de mama, câncerde cólon e câncer de pulmão. Exemplos de outros cânceresque podem ser tratados utilizando os métodos da invençãoincluem câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele,câncer de cabeça e pescoço, melanoma maligno cutâneo ouintraocular, câncer uterino, câncer ovariano, câncerretal, câncer na região anal, câncer de estomago, câncertesticular, carcinoma das trompas de Falópio, carcinomado endométrio, carcinoma da cérvix, carcinoma da vagina,carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin, câncer do esôfago, câncer do intestino delgado,câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireóide,câncer da glândula paratiróide, câncer da glândulaadrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra,câncer do pênis, leucemias crônicas ou agudas incluindoleucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica,leucemia Iinfoblástica aguda, leucemia linfocíticacrônica, tumores sólidos em crianças, linfomaIinfocítico, câncer da bexiga, câncer do rim ou doureter, carcinoma da pelve renal, neoplasma do sistemanervoso central (SNC), linfoma primário do SNC,angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, glioma dotronco cerebral, adenoma pituitário, sarcoma de Kaposi,câncer epidermóide, câncer de células escamosas, linfomade células T, cânceres induzidos pelo ambiente, incluindoos induzidos por amianto, e combinações de ditoscânceres. A presente invenção é também útil no tratamentode câncer metastático, especialmente cânceresmetastáticos que expressam PD-Ll (Iwai et al.(2005) Int.Immunol.17:133-144).
Opcionalmente, os anticorpos ao PD-Ll podem sercombinados com um agente imunogênico, tais como célulascancerosas, antígenos tumorais purificados (incluindoproteínas recombinantes, peptídeos, e moléculas decarboidrato), células, e células transfectadas com genesque codificam citocinas imunoestimulantes (He etal. (2004) J.Immunol.173:4919-28) . Exemplos nãorestritivos de vacinas contra tumor que podem ser usadasincluem peptídeos de antígenos de melanoma, tais comopeptídeos de gplOO, antígenos MAGE, Trp-2, MARTl e/outirosinase, ou células tumorais transfectadas paraexpressar a citocina GM-CSF (discutidas maisdetalhadamente abaixo).
Em humanos, alguns tumores demonstraram ser imunogênicos,tais como os melanomas. É previsto que ao aumentar olimiar de ativação de célula T através de bloqueio de PD-Ll, podemos esperar ativar as respostas ao tumor nohospedeiro.
0 bloqueio de PD-Ll é provavelmente o mais eficaz quandocombinado com um protocolo de vacinação. Muitasestratégias experimentais para vacinação contra tumorestêm sido planejadas (vide Rosenberg, S.2 000, Developmentof Câncer Vaccines, ASCO Educational Book Spring: 60-62;Logothetis, C., 2000, ASCO Educational Book Spring: 300-302; Khayat, D-2000, ASCO Educational Book Spring: 414-428; Foon, K.2000, ASCO Educational Book Spring: 730-738;vide também Restifo, N. and Sznol, M., Câncer Vaccines,Ch.61, pp.3023-3043 in DeVita, V.et al. (eds.)1997 ,Câncer: Principies and Practice of Oncology. FifthEdition). Em uma dessas estratégias, uma vacina épreparada utilizando-se células tumorais autólogas oualogeneicas. Essas vacinas celulares demonstraram ser asmais eficazes quando as células tumorais são transduzidaspara expressar GM-CSF. GM-CSF demonstrou ser um potenteativador de apresentação de antígeno para vacinaçãocontra tumor (Dranogg et al.(1993)Proc. Natl.Acad.Sci.USA90:3539-43).
0 estudo de expressão gênica e padrões de expressãogênica em larga escala em diversos tumores levou àdefinição dos denominados antígenos tumor-específicos.(Rosenberg, SA, (1999) Immunity 10:281-7). Em muitoscasos, esses antigenos tumor-específicos são antígenos dediferenciação expressados nos tumores e na célula da qualse originou o tumor, como por exemplo, os antígenosmalenocitários gplOO, antígenos MAGE, e Trp-2. 0 maisimportante é que muitos desses antígenos demonstram poderser alvos de células T tumor-específicas encontradas nohospedeiro. 0 bloqueio de PD-Ll pode ser usado emconjunto com uma coleção de proteínas recombinantes e/oupeptídeos expressados num tumor para gerar uma respostaimune a essas proteínas. Essas proteínas são normalmentevisualizadas pelo sistema imune como auto-antígenos esão, portanto, tolerantes a eles. 0 antígeno tumoral podetambém incluir a proteína telomerase, que é necessáriapara a síntese de telômeros de cromossomos e que éexpressada em mais de 85% de cânceres humanos e emsomente um número limitado de tecidos somáticos (Kim, Net al.(1994) Science 266:2011-2013). (Esses tecidossomáticos podem ser protegidos do ataque imune através dediversos meios). 0 antígeno tumoral pode também ser um"neo-antígeno" expressado em células cancerosas devido àsmutações somáticas que alteram a seqüência de proteína ouque criam proteínas de fusão entre duas seqüências nãorelacionadas (ou seja, ber-abl no cromossoma Filadélfia)ou idiotipo de células B tumorais.
Outras vacinas contra tumor podem incluir as proteínas devírus implicados em cânceres humanos tal como o PapilomaVírus Humano (HPV), Vírus da Hepatite (HBV e HCV) eHerpes Vírus associado ao Sarcoma de Kaposi (KHSV). Outraforma de antígeno tumor-especí fico que pode ser usadajuntamente com o bloqueio de PD-Ll são as proteínas dechoque térmico purificadas (HSP) isoladas do própriotecido tumoral. Essas proteínas de choque térmico contémfragmentos de proteínas das células tumorais e essas HSPssão altamente eficientes na liberação às célulasapresentadoras de antígeno para produzir imunidade aotumor (Suot, R & Srivastava, P (1995) Science 269:1585-1588; Tamura, Y.et al.(1997) Science 278:117-120).
Células dendríticas (DC) são células apresentadoras deantígenos potentes que podem ser usadas para produzirrespostas antígeno-específicas. As DCs podem serproduzidas ex vivo e carregadas com diversos antígenos deproteína e peptídeo, bem como com extratos de célulatumoral (Nestle, F.et al.(1998) Nature Medicine 4:328-332). As DCs podem também ser transduzidas por meiosgenéticos para expressar esses antígenos tumorais. As DCstambém foram fundidas diretamente em células tumoraispara fins de imunização (Kugler, A.et al.(2000) NatureMedicine 6:332-336). Como método de vacinação, aimunização com DC pode ser eficazmente combinada combloqueio de PD-Ll para ativar respostas anti-tumor maispotentes.
O bloqueio de PD-Ll pode também ser combinado comtratamentos padrão para câncer. 0 bloqueio de PD-Ll podeser eficazmente combinado com regimes quimioterapêuticos.
Nesses casos, pode ser possível reduzir a dose doreagente quimioterapêutico administrado (Mokyr, M. etal. (1998) Câncer Research 58:5301-5304). Um exemplo detal combinação é um anticorpo anti-PD-Ll em combinaçãocom decarbazina para o tratamento de melanoma. Outroexemplo de tal combinação é um anticorpo anti-PD-Ll emcombinação com interleucina-2 (IL-2) para o tratamento demelanoma. O raciocínio científico a respeito do usocombinado de bloqueio de PD-Ll e quimioterapia é que amorte celular, que é conseqüência da ação citotóxica damaioria dos compostos quimioterapêuticos, poderiaresultar em níveis aumentados antígeno tumoral na via deapresentação de antígenos. Outras terapias de combinaçãoque podem resultar em sinergia com bloqueio de PD-Llatravés de morte celular são a radiação, cirurgia, eprivação hormonal. Cada um desses protocolos cria umafonte de antígeno tumoral no hospedeiro. Os inibidores deangiogênese podem também ser combinados com bloqueio dePD-Ll. A inibição de angiogênese leva à morte das célulastumorais que poderiam alimentar o antígeno tumoral nasvias de apresentação de antígeno no hospedeiro.
Os anticorpos bloqueadores de PD-Ll podem também serusados em combinação com anticorpos biespecíficos quedirecionam células efetoras de expressão de receptor Fcalfa ou Fcy a células tumorais (vide, por exemplo, aspatentes americanas Nos. 5.922.845 e 5.837.243).
Anticorpos biespecíficos podem ser usados para direcionardois antígenos separados. Por exemplo, os anticorposbiespecíficos de receptor anti-Fc/antígeno anti-tumoral(ex: Her-2/neu) têm sido usados para direcionarmacrófagos para os sítios do tumor. Esse direcionamentopode ativar de forma mais eficaz as respostas tumor-específicas. 0 braço de célula T dessas respostas seriaaumentado mediante o uso de bloqueio de PD-Ll.
Alternativamente, o antígeno pode ser liberadodiretamente às DCs através do uso de anticorposbiespecíficos que ligam-se ao antígeno tumoral e a ummarcador de superfície celular específico de céluladendrítica.
Os tumores escapam (evasão tumoral) da vigilânciaimunológica do hospedeiro através de uma ampla variedadede mecanismos. Muitos desses mecanismos podem serdominados pela inativação de proteínas que sãoexpressadas pelos tumores e que são imunossupressores.Incluem, entre outros, TGF-beta (Kehrl, J.et al. (1986)J.Exp.Med.163:1037-1050), IL-10(Howard, M. & 0'Garra,A. (1992)Immunology Today 13:198-200) e ligante Fas(Hahne, M.et al.(1996)Science 274:1363-1365). Osanticorpos contra essas entidades podem ser usados emcombinação com anti-PD-Ll para contrapor-se aos efeitosdo agente imunossupressor e favorecer as respostas imunesao tumor pelo hospedeiro.
Outros anticorpos que podem ser usados para ativar aresponsividade imune no hospedeiro podem ser usados emcombinação com anti-PD-Ll e incluem moléculas sobre asuperfície de células dendríticas que ativam a função DCe apresentação de antígenos. Os anticorpos anti-CD40podem substituir eficazmente a atividade de célula Tauxiliar (Ridge, J.et al.(1998) Nature 393:474-478) epodem ser usados juntamente com os anticorpos PD-Ll (Ito,N. et al.(2000) Immunobiology 201(5)527-40). Osanticorpos ativadores a moléculas co-estimuladoras decélula T tais como OX-40 (Weinberg, A.et al.(2000)Immunol.164:2160-2169), 4-IBB (Melero, I et al.(1997)Nature Medicine 3:682-685 (1997) e ICOS (Hutloff A.etal.(1999)Nature 397: 262-266) bem como anticorpos quebloqueiam a atividade de moléculas co-estimuladorasnegativas tais como CTLA-4 (ex: patente americana No.5.811.097) ou BTLA (Watanabe, N. et al.(2003) Natlmmunol.4:670-9), B7-H4 (Sica, GL et al.(2003) Immunity18:849-61) podem também prover níveis aumentados deativação de célula T.
0 transplante de medula óssea está sendo utilizadoatualmente para tratar uma variedade de tumores de origemhematopoiética. Embora a doença enxerto versus hospedeiroseja uma conseqüência desse tratamento, o benefícioterapêutico pode ser obtido de respostas enxerto vs.tumor. 0 bloqueio de PD-Ll pode ser usado para aumentar aeficácia das células T tumor-específicas enxertadas nodoador.
Também existem diversos protocolos experimentais detratamento que envolvem ativação ex vivo e expansão decélulas T antígeno-específicas e transferência adotivadessas células para receptores para obter células Tantígeno-específicas contra tumor (Greenberg, R. &Riddell, S.(1999) Science 285:546-51). Esses métodospodem também ser usados para ativar as respostas decélula T a agentes infecciosos tais como CMV. Espera-seque a ativação ex-vivo na presença de anticorpos anti-PD-Ll aumente a freqüência e atividade das células Ttransferidas adotivamente.
Doenças Infecciosas
Outros métodos da invenção são usados para tratarpacientes que foram expostas a toxinas ou patógenosespecíficos. Conseqüentemente, outro aspeto da invençãoprovê um método para tratar uma doença infecciosa numindivíduo compreendendo administrar ao indivíduo umanticorpo anti-PD-Ll, ou uma porção ligante ao antígenodo mesmo, de forma que o indivíduo seja tratado da doençainfecciosa. Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpohumano anti-PD-Ll anti-humano (tal como qualquer um dosanticorpos anti-PD-Ll humanos aqui descritos).Adicionalmente, ou alternativamente, o anticorpo pode serum anticorpo quimérico ou humanizado.
Similar à sua aplicação em tumores, conforme acimadiscutido, o bloqueio de PD-Ll mediado por anticorpo podeser usado isoladamente, ou como adjuvante, em combinaçãocom vacinas, para estimular a resposta imune a patógenos,toxinas, e auto-antígenos. Exemplos de patógenos para osquais esse método terapêutico pode ser especialmenteútil, incluem patógenos para os quais não existeatualmente nenhuma vacina eficaz, ou patógenos para osquais as vacinas convencionais não são completamenteeficazes. Incluem, porém não se restringem a HIV,Hepatite (A, B e C) , Gripe, Herpes, Giardia, Malária,Leishmania, Estafilococus aureus, PseudomonasAeruginosa. 0 bloqueio de PD-Ll é especialmente útilcontra infecções estabelecidas por agentes tais como HIVque apresentam antígenos alterados durante o curso dasinfecções. Esses epítopos novos são reconhecidos comoestranhos no momento da administração do PD-Ll anti-humano, provocando assim uma forte resposta de célula Tque não é atenuada por sinais negativos através de PD-Ll.Alguns exemplos de vírus patogênicos que causaminfeccções tratáveis através dos métodos da invençãoincluem HIV7 hepatite (A, B e C) , vírus da herpes (ex:VZV, HSV-1, HAV-6, HSV-II e CMV, vírus Epstein Barr),adenovírus, vírus da gripe (influenza), flavivírus,ecovírus, rinovírus, vírus Coxsackie, cornovírus, vírussincitial respiratório, vírus de caxumba, rotavírus,vírus de sarampo, vírus da rubéola, parvovírus, vírus davacínia, vírus HTLV, vírus da dengue, papilomavírus,vírus de molusco, poliovírus, vírus da raiva, vírus JC evírus de encefalite arboviral.
Alguns exemplos de bactérias patogênicas que causaminfeccções tratáveis através dos métodos da invençãoincluem clamídia, bactéria riquétsia, micobactéria,estafilococos, estreptococos, pneumococos, meningococos,e conococos, klebsiela, proteus, serratia, pseudomonas,legionela, difteria, salmonela, bacilos, cólera, tétano,botulismo, antrax, peste, leptospirose, e bactérias dadoença de Lyme.
Alguns exemplos de fungos patogênicos que causaminfecções tratáveis através dos métodos da invençãoincluem Candida (albicans, krusei, glabrata, tropicalis,etc.), Criptococos neoformans, Aspergillus (fumigatus,niger, etc.), gênero Mucorales (mucor, absidia,rhizopus), Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis,Paracoccidioides brasilienses, Coccidioides immitis eHistoplasma capsulatum.
Alguns exemplos de parasitas patogênicos que causaminfecções tratáveis através de métodos da invençãoincluem Entamoeba histolytica, Balantidium coli,Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp. , Giardia lambia,Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodiumvivax, Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosomacruzi, Leishmania donovani, Toxoplasma gondi,Nippostrongylus brasilienses.
Em todos os métodos acima citados, o bloqueio de PD-Llpode ser combinado com outras formas de imunoterapia talcomo tratamento com citocinas (ex: interferons, GM-CSF,G-CSF, IL-2) ou terapia com anticorpo biespecífico, queprovê apresentação intensificada de antígenos tumorais(vide, por exemplo, Holliger (1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:6444-6448; Poljak (1994)Structure 2:1121-1123).
Reações Autoimunes
Os anticorpos anti-PD-Ll podem provocar e ampliar asrespostas autoimunes. De fato, a indução de respostasanti-tumorais utilizando vacinas de célula tumoral epeptídeo revela que muitas respostas anti-tumoraisenvolvem anti-auto reatividades (despigmentaçãoobservadas em melanoma B16 modificados com anti-CTLA-4 +GM-CSF em van Elsas et al. supra; despigmentação emcamundongos vacinados com Trp-2 (Overwijk, W. etal. (1999) Proc. Natl.Acad.Sci. USA 96:2 982-2 987);prostatite autoimune evocada por vacinas de célulatumoral TRAMP (Hurwitz, A. (2000) supra) , vacinação demelanoma com antígeno peptídico e vitiligo observados emensaios clínicos humanos (Rosenberg, SA e Whitef DE(1996) J.Immunother Emphasis Tumor Immunol 19(1)81-4).
Portanto, é possível considerar o uso de bloqueio deanti-PD-Ll em conjunto com diversas auto-proteínas paraprojetar protocolos de vacinação para eficientementegerar respostas imunes contra essas auto-proteínas paratratamento de doenças. Por exemplo, a doença de Alzheimerenvolve acúmulo inapropriado de peptídeo Αβ em depósitosamilóides no cérebro; as respostas do anticorpo contraamilóide podem remover (limpar) esses depósitos amilóides(Schenk et al.(1999) Nature 400: 173-177).
Outras auto-proteínas podem também ser usadas como alvostais como IgE para o tratamento de alergia e asma, eTNFa para artrite reumatóide. Finalmente, as respostas deanticorpo a diversos hormônios podem ser induzidas pelouso do anticorpo anti-PD-Ll. Respostas neutralizantes deanticorpo a hormônios reprodutivos podem ser usadas paracontracepção. A resposta neutralizante de anticorpo ahormônios e outros fatores solúveis necessários para ocrescimento de tumores específicos podem também serconsiderados como alvos possíveis de vacinação.
Métodos análogos conforme acima descritos para uso deanticorpo anti-PD-Ll podem ser usados para indução derespostas autoimunes terapêuticas para tratar pacientescom acúmulo inapropriado de outros auto-antígenos, taiscomo depósitos amilóides, incluindo A/3 em doença deAlzheimer, citocinas tais como TNFa e IgE.
Vacinas
Os anticorpos anti-PD-Ll podem ser usados para estimularas respostas imunes antígeno-específicas mediante acoadministração de um anticorpo anti-PD-Ll com umantígeno de interesse (ex: uma vacina). Conseqüentemente,em outro aspecto, a invenção provê um método paraintensificar uma resposta imune a um antígeno numindivíduo, compreendendo administrar ao indivíduo: (i) oantígeno; e (ii) um anticorpo anti-PD-Ll ou porçãoligante ao antígeno do mesmo, de forma que uma respostaimune ao antígeno seja aumentada no indivíduo.
Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpo humano PD-Llanti-humano (tal como qualquer um dos anticorpos anti-PD-Ll humanos aqui descritos). Adicionalmente, oualternativamente, o anticorpo pode ser um anticorpoquimérico ou humanizado. 0 antígeno pode ser, porexemplo, um antígeno tumoral, um antígeno viral, umantígeno bacteriano, ou um antígeno de um patógeno.
Exemplos não restritivos de tais antígenos incluem osdiscutidos nas seções acima, tais como os antígenostumorais (ou vacinas contra tumor) acima discutidos, ouantígenos dos vírus, bactérias ou outros patógenos acimadescritos.
Os anticorpos anti-PD-Ll podem também ser usados paraabolir efeitos secundários associados com doenças taiscomo doença debilitante com colite e supressão de célulaT (Kanai et al.(2003) J.Immunol. 171:4156-63).Conseqüentemente, em outro aspecto a invenção provê ummétodo para abolir a infiltração leucocitária, reduzir aprodução de IFN-γ, IL-2 e IFN-α através de células T.
Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpo humano PD-Llanti-humano (tal como qualquer um dos anticorpos anti-PD-Ll humano anteriormente descritos). Adicionalmente, oualternativamente, o anticorpo pode ser um anticorpoquimérico ou humanizado.
Os anticorpos anti-PD-Ll podem também ser usados paratratar doenças tais como doenças inflamatórias crônicas,tais como líquen plano, uma doença mucocutâneainflamatória crônica mediada por célula T (Youngnak-Pibooratanakit et al.(2004) Immunol Letters 94:215-22).
Conseqüentemente, em outro aspecto a invenção provê ummétodo para abolir a doença inflamatória crônica atravésde células T. Preferivelmente, o anticorpo é um anticorpohumano PD-Ll anti-humano (tal como qualquer um dosanticorpos anti-PD-Ll humanos aqui descritos).
Adicionalmente ou alternativamente, o anticorpo pode serum anticorpo quimérico ou humanizado.
Vias apropriadas de administração das composições deanticorpo (ex: anticorpos monoclonais humanos, moléculasmultiespecíficas e biespecíficas e imunoconjugados) dainvenção in vivo e in vitro são bastante conhecidas noestado da técnica e podem ser selecionadas peloshabilitados na técnica. Por exemplo, as composições deanticorpo podem ser administradas através de injeção (ex:intravenosa ou subcutânea). Dosagens apropriadas dasmoléculas usadas dependerão da idade e do peso doindivíduo e da concentração e/ou formulação da composiçãode anticorpos.
Conforme previamente descrito, os anticorpos anti-PD-Llhumanos da invenção podem ser coadministrados com um ououtros agentes terapêuticos, como por exemplo, um agentecitotóxico, um agente radiotóxico ou um agenteimunossupressor. 0 anticorpo pode ser ligado ao agente(na forma de um imunocomplexo) ou pode ser administradoseparadamente do agente. No último caso (administraçãoseparada) o anticorpo pode ser administrado antes, apósou concomitantemente com o agente ou pode ainda sercoadministrado com outras terapias conhecidas, como porexemplo, uma terapia anti-câncer, como por exemplo,radiação. Tais agentes terapêuticos incluem, entreoutros, agentes anti-neoplásicos tal como doxorubicina(adriamicina), cisplatina, sulfato de bleomicina,carmustina, clorambucil e ciclofosfamida hidroxiuréiaque, por si só, são eficazes apenas a níveis tóxicos ousubtóxicos para o paciente. A cisplatina éintravenosamente administrada como uma dose de 100mg/dose uma vez a cada quatro meses e a adriamicina éadministrada intravenosamente como uma dose de 60-75mg/ml uma vez a cada 21 dias. A coadministração dosanticorpos anti-PD-Ll humanos, ou os fragmentos ligantesao antígeno dos mesmos, da presente invenção com agentesquimioterapêuticos provê dois agentes anti-câncer queopera através de diferentes mecanismos que produzem umefeito citotóxico nas células tumorais humanas. Talcoadministração pode resolver problemas devido aodesenvolvimento de resistência a fármacos ou a umaalteração na antigenicidade das células tumorais o quepoderia torná-las não reativas ao anticorpo.
Também estão incluídos no escopo da presente invençãokits compreendendo as composições de anticorpo dainvenção (ex: anticorpos humanos, moléculas biespecíficasou multiespecíficas ou imunoconjugados) e instruções parauso. 0 kit pode ainda conter pelo menos um reagenteadicional, ou um ou mais anticorpos humanos adicionais dainvenção (ex: um anticorpo humano tendo uma atividadecomplementar que se liga a um epítopo no antígeno PD-Lldiferente do primeiro anticorpo humano). Kits tipicamenteincluem um rótulo indicando o uso pretendido do conteúdodo kit. 0 termo rótulo inclui qualquer texto escrito oumaterial registrado fornecido no kit, ou que de outraforma acompanhe o kit.
A presente invenção é ainda ilustrada pelos exemplos aseguir que não devem ser interpretados como restritivos.
0 conteúdo de todas as figuras e todas as referências,patentes, e pedidos de patente publicados citados em todao pedido são aqui expressamente incorporados porreferência.
Exemplos
Exemplo 1 : Geração de Anticorpos Monoclonais Humanos
Contra PD-Ll
Antígeno
Protocolos de imunização utilizados como antígeno (i) umaproteína de fusão recombinante compreendendo a porçãoextracelular de PD-Ll, e (ii) PD-Ll de extensão completaligado a membrana. Ambos os antígenos foram geradosatravés de métodos de transfecção recombinante numalinhagem de célula CHO.
Camundongo Transgênico (colônia de KM-Mouse®)
Anticorpos monoclonais totalmente humanos contra PD-Llforam preparados utilizando a cepa KM de camundongostranscromossômicos transgênicos, que expressa os genes deanticorpo humano. Nessa cepa de camundongo, o gene decadeia leve kappa de camundongo endógeno foihomozigotamente rompido conforme descrito em Chen etal. (1993) EMBO J. 12:811-820 e o gene de cadeia pesada decamundongo endógeno foi homozigotamente rompido conformedescrito no Exemplo 1 da Publicação PCT WO 01/09187. Alémdisso, essa cepa de camundongo carrega um transgene decadeia leve kappa humano, o KCo5, conforme descrito emFishwild et al.(1996) Nature Biotechnology 14:845-851 eum transcromossomo SC2 0, conforme descrito na PublicaçãoPCT WO 02/43478.
Imunizações de KM-MOUSE®
Para gerar anticorpos monoclonais totalmente humanoscontra PD-Ll, um grupo de camundongos da cepa KM-MOUSE®foram imunizados com células CHO transfectadas com PD-Ll-Ig e PD-Ll. Esquemas gerais de imunização paracamundongos HuMab são descritos em Lonberg, N. etal.(1994) Nature 368 (6474): 856-859; Fishwild, D. etal. (1996) Nature Biotechnology 14;845-851 e publicaçãoPCT WO 98/24884. Os camundongos tinham de 6-16 semanas devida quando da primeira infusão de antígeno. Umapreparação recombinante purificada (5-5C^g) de antígenoPD-Ll-Ig e 5 - 10xl06células foi utilizada para imunizaros camundongos HuMab intraperitonealmente (IP) ,subcutaneamente (Sc) ou através de injeção na pata.
Os camundongos transgênicos foram imunizados duas vezescom antígeno em adjuvante de Freund completo ou adjuvantede Ribi IP, seguido de 3-21 dias IP (até um total de 11imunizações) com o antígeno em adjuvante de Freund ouRibi incompleto. A resposta imune foi monitorada atravésde sangramentos retroorbitais. 0 plasma foi examinadoatravés do teste ELISA (conforme descrito abaixo) e oscamundongos com títulos suficientes de imunoglobulinahumana anti-PD-Ll foram usados para as fusões. Oscamundongos foram receberam antígeno intravenosamente 3dias antes do sacrifício e remoção do baço. Tipicamente,foram realizadas de 10-35 fusões para cada antígeno.
Diversas dúzias de camundongos foram imunizados para cadaantígeno.
Seleção de um KM-MOUSE® Produtor de Anticorpos Anti-PD-Ll:
Para selecionar camundongos HuMab produtores deanticorpos que se ligam a PD-Ll, os soros de camundongosimunizados foram testados através de um teste ELISAconforme descrito por Fishwild, D.et al.(1996), supra.
Resumidamente, as placas de microtitulação foramrevestidas com proteína de fusão PD-Ll recombinantepurificada de células CHO transf ectadas a 1-2/xg/ml emPBS, 100 μΐ/cavidades incubadas a 4°C da noite para o diae então bloqueadas com 200 μΐ/cavidade de soro fetalbovino a 5% em PBS/Tween (0,05%). As diluições de sorosde camundongos imunizados contra PD-Ll foram adicionadasa cada cavidade e incubadas durante 1-2 horas âtemperatura ambiente. As placas foram lavadas comPBS/Tween e então incubadas com um anticorpo policlonalIgG anti-humano de cabra conjugado com horseradishperoxidase (HRP) durante 1 hora à temperatura ambiente.
Após lavagem, as placas foram desenvolvidas com substratoABTS (Sigma, A-1888, 0,22mg/ml) e analisadas através deespectrofotômetro a OD 415-495. Os camundongos quedesenvolveram os títulos mais elevados de anticorpos aoanti-PD-Ll foram usados para as fusões. As fusões foramrealizadas conforme descrito abaixo e os sobrenadantes dehibridoma foram testados quanto à atividade anti-PD-Llatravés de teste ELISA.
Geração de Hibridomas Produtores de AnticorposMonoclonais Humanos contra PD-Ll
Esplenócitos de camundongo, isolados de camundongo KMforam fundidos com PEG numa linhagem celular de mielomade camundongo com base em protocolos padrão. Oshibridomas resultantes foram então examinados quanto àprodução de anticorpos antígeno-específicos. Suspensõesde células simples de esplenócitos de camundongosimunizados foram fundidas a um quarto do número decélulas de mieloma de camundongo não-secretoras SP2/0(ATCC, CRL 1581) com 50% PEG (Sigma) . As células foramplaqueadas em aproximadamente lxl05/cavidade em placa demicrotitulação de fundo plano, seguido de cerca de duassemanas de incubação em meio seletivo contendo soro fetalbovino a 10%, meio condicionado P388D1 a 10% (ATCC, CRLTIB-63), 3-5% origem (IGEN) em DMEM (Mediatech, CRL 10013com alta glicose, L-glutamina e piruvato de sódio) mais 5mM HEPES, 0,055 mM 2-mercaptoetanol, 50 mg/ml gentamicinae Ix HAT (Sigma, CRL P-7185) . Após 1-2 semanas, ascélulas foram cultivadas em meio no qual HAT foisubstituído por HT. Cavidades individuais foram entãoexaminadas através de teste ELISA (descrito acima) paradetectar anticorpos IgG monoclonais anti-PD-Ll humanos.
Ocorrido o crescimento extensivo do hibridoma, o meiofoi monitorado geralmente após 10-14 dias. Os hibridomassecretores de anticorpo foram replaqueados, novamenteexaminados e, se ainda positivos para IgG humana, osanticorpos monoclonais anti-PD-Ll foram subclonados pelomenos duas vezes limitando-se a diluição. Os subclonesestáveis foram então cultivados in vitro para gerarpequenas quantidades de anticorpo em meio de cultura detecidos para caracterização posterior.
Os clones de hibridoma 3G10, 12A4, 10A5, 5F8, 10H10,1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e 13G4 foram selecionados paraanálise adicional.
Exemplo 2 : Caracterização Estrutural de AnticorposMonoclonais Humanos 3G10, 12A4 e 10A5.
As seqüências de cDNA codificando as regiões variáveis decadeia pesada e leve dos anticorpos monoclonais 3G10,12A4, 10A5, 5F8, 10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e 13G4foram obtidas dos hibridomas 3G10, 12A4, 10A5, 5F8,10H10, 1B12, 7H1, 11E6, 12B7 e 13G4 respectivamente,utilizando-se as técnicas PCR padrão e foram seqüenciadasutilizando técnicas de seqüenciamento de DNA padrão.
As seqüências de nucleotídeos e de aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 3G10 são mostradas na FiguraIA e em SEQ ID NO: 81 e 1, respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e de aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 3G10 são mostradas na FiguraIB e em SEQ ID NO: 91 e 11, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeiapesada 3G10 com as conhecidas seqüências de cadeia pesadade imunoglobulina de linha germinal humana demonstrouque a cadeia pesada 3G10 utiliza um segmento Vh de linhagerminal humana Vh 1-18, um segmento D indeterminado eum segmento Jh de linha germinal humana JH 6b. 0alinhamento da seqüência Vh 3G10 com a seqüência Vh 1-18de linha germinal é mostrado na Figura 11. Outra análiseda seqüência Vh 3G10 utilizando o sistema Kabat dedeterminação da região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia pesada CDRl, CDR2 e CD3, conformemostrado nas Figuras IA e 11, e nas SEQ ID NOs: 21, 31, e41 respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeialeve 3G10 com as conhecidas seqüências de cadeia leve deimunoglobulina de linha germinal humana demonstrou que acadeia leve 3G10 utiliza um segmento Vl de Vk L6 de linhagerminal humana e um segmento Jk de linha germinal humanaJK 1. 0 alinhamento da seqüência 3G10 VL com a seqüênciaVk L6 de linha germinal é mostrado na Figura 21. Outraanálise da seqüência Vl 3G10 utilizando o sistema Kabatde determinação da região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia leve CDRl, CDR2 e CD3 conforme mostramas Figuras IB e 21, e nas SEQ ID NOs: 51, 61 e 71,respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e de aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 12A4 são mostradas na Figura2A e na SEQ ID No. 82 e na SEQ ID NO: 82 e 2,respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e de aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 12A4 são mostradas na Figura2B e na SEQ ID NO: 92 e 12, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeiapesada 12A4 com as conhecidas seqüências de cadeia pesadade imunoglobulina de linha germinal humana demonstrou quea cadeia pesada 12A4 utiliza um segmento Vh da linhagerminal humana Vh 1-69, um segmento D da linha germinalhumana 3-10, e um segmento Jh da linha germinal humana JH6b. 0 alinhamento da seqüência 12A4 Vh com a seqüência Vh1-69 de linha germinal ê mostrado na Figura 12. Outraanálise da seqüência Vh 12A4 utilizando o sistema Kabatde determinação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia pesada CDRl, CDR2 e CD3 conformemostram as Figuras 2A e 12, e as SEQ ID NOs: 22, 32, e42, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeialeve 12A4 com as conhecidas seqüências de cadeia leve deimunoglobulina de linha germinal humana demonstrou que acadeia leve 12A4 utiliza um segmento Vl da linha germinalhumana Vk L6 e um segmento Jk da linha germinal humanaJKl. 0 alinhamento da seqüência Vl 12A4 com a seqüênciade linha germinal Vk L6 é mostrado na Figura 22. Outraanálise da seqüência Vl 12A4 utilizando o sistema Kabatde determinação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia leve CDRl7 CDR2 e CD3 conforme mostramas Figuras 2B e 22, e as SEQ ID NOs: 52, 62 e 72,respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 10A5 são mostradas na Figura3A e nas SEQ ID NO.83 e 3, respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 10A5 são mostradas na Figura3B e SEQ ID NO: 93 e 13, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeiapesada 10A5 com as conhecidas seqüências de cadeia pesadade imunoglobulina de linha germinal humana demonstrou quea cadeia pesada 10A5 utiliza um segmento Vh da linhagerminal humana Vh 1-3, um segmento D da linha germinalhumana 5-5, e um segmento Jh da linha germinal humana JH4b. 0 alinhamento da seqüência VH 10A5 com a seqüência Vh1-3 de linha germinal é mostrado na Figura 13. Outraanálise da seqüência Vh 10A5 utilizando o sistema Kabatde determinação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia pesada CDRl, CDR2 e CD3 conformemostrado nas Figuras 3A e 13, e nas SEQ ID NOs: 22, 33, e43, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeialeve 10A5 com as conhecidas seqüências de cadeia leve deimunoglobulina de linha germinal humana demonstrou que acadeia leve 10A5 utiliza um segmento Vl de linha germinalhumana Vk Ll5 e um segmento JK de linha germinal humanaJK 2. 0 alinhamento da seqüência Vl 10A5 com a seqüênciade linha germinal Vk L15 é mostrado na Figura 23. Outraanálise da seqüência Vl 10A5 utilizando o sistema Kabatde determinação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia leve CDRl, CDR2 e CD3 conforme mostramas Figuras 3B e 23, e as SEQ ID NOs: 53, 63 e 73,respectivamente.As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 5F8 são mostradas na Figura4A e nas SEQ ID NOs: 84 e 4, respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 5F8 são mostradas na Figura 4Be nas SEQ ID NOs: 94 e 14, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeiapesada 5F8 com as conhecidas seqüências de cadeia pesadade imunoglobulina de linha germinal humana demonstrou quea cadeia pesada 5F8 utiliza um segmento Vh de linhagerminal humana Vh 1-69, um segmento D da linha germinalhumana 6-13, e um segmento Jh de linha germinal humana JH4b. 0 alinhamento da seqüência Vh 5F8 com a seqüência dalinha germinal Vh 1-69 é mostrado na Figura 14. Outraanálise da seqüência Vh 5F8 utilizando o sistema Kabat dedeterminação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia pesada CDRl, CDR2 e CD3 nas Figuras 4Ae 14, e nas SEQ ID NOs: 24, 34, e 44, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeialeve 5F8 com as conhecidas seqüências de cadeia leve deimunoglobulina de linha germinal humana demonstrou que acadeia leve 5F8 utiliza um segmento Vl de linha germinalhumana Vk A2 7 e um segmento Jk de linha germinal humanaJK 1. 0 alinhamento da seqüência VL 5F8 com a seqüênciaVk A27 de linha germinal é mostrado na Figura 24. Outraanálise da seqüência Vl 5F8 utilizando o sistema Kabat dedeterminação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia leve CDRl, CDR2 e CD3 conforme mostramas Figuras 4B e 24, e as SEQ ID NOs: 54, 64 e 74,respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 10H10, são mostradas naFigura 5A e nas SEQ ID NOs: 85 e 5, respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 10H10, são mostradas na Figura5B e nas SEQ ID NOs: 95 e 15, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeiapesada IOHlO com as conhecidas seqüências de cadeiapesada de imunoglobulina de linha germinal humanademonstrou que a cadeia pesada 10H10 utiliza um segmentoVh de linha germinal humana Vh 3-9, um segmento D dalinha germinal humana 4-17, e um segmento Jh de linhagerminal humana JH 4b. O alinhamento da seqüência Vh10H10 com a seqüência Vh 3-39 de linha germinal émostrado na Figura 15. Outra análise da seqüência Vh10H10 utilizando o sistema Kabat de determinação deregião CDR levou ao delineamento das regiões de cadeiapesada CDRl, CDR2 e CD3 conforme mostram as Figuras 5A e15, e as SEQ ID NOs: 25, 35 e 45, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeialeve 10H10 com as conhecidas seqüências de cadeia leve deimunoglobulina de linha germinal humana demonstrou que acadeia leve 10H10 utiliza um segmento Vl de linhagerminal humana Vk Ll5 e um segmento JK de linha germinalhumana JK2. O alinhamento da seqüência Vl 10H10 com aseqüência Vk L15 da linha germinal é mostrado na Figura25. Outra análise da seqüência Vl 10H10 utilizando osistema Kabat de determinação de região CDR levou aodelineamento das regiões de cadeia leve CDRl, CDR2 e CD3conforme mostram as Figuras 5B e 25, e as SEQ ID NOs: 55,65 e 75, respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 1B2, são mostradas na Figura6A e nas SEQ ID NO:86 e 6, respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 1B12, são mostradas na Figura6B e nas SEQ ID NOs: 96 e 16, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeiapesada 1B12 com as conhecidas seqüências de cadeia pesadade imunoglobulina de linha germinal humana demonstrou quea cadeia pesada 1B12 utiliza um segmento Vh de linhagerminal humana Vh 1-69, um segmento D da linha germinalhumana 3-10, e um segmento JH de linha germinal humana JH6b. O alinhamento da seqüência Vh 1B12 com a seqüência Vh1-69 de linha germinal é mostrado na Figura 16. Outraanálise da seqüência Vh 1B12 utilizando o sistema Kabatde determinação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia pesada CDRl, CDR2 e CD3 conformemostram as Figuras 6A e 16, e as SEQ ID NOs: 26, 3 6 e 46,respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeialeve 1B12 com as conhecidas seqüências de cadeia leve deimunoglobulina de linha germinal humana demonstrou que acadeia leve 1B12 utiliza um segmento Vl de linha germinalhumana Vk L6 e um segmento Jk de linha germinal humanaJKl. O alinhamento da seqüência Vl 1B12 com a seqüênciaVk L6 de linha germinal é mostrado na Figura 26. Outraanálise da seqüência Vl 1B12 utilizando o sistema Kabatde determinação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia leve CDRl, CDR2 e CD3 conforme mostramas Figuras 6B e 26, e as SEQ ID NOs: 56, 66 e 76,respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 7H1, são mostradas na Figura7A e nas SEQ ID NOs: 87 e 7, respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 7H1, são mostradas na Figura7B e nas SEQ ID NOs: 97 e 17, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeiapesada 7H1 com as conhecidas seqüências de cadeia pesadade imunoglobulina de linha germinal humana demonstrou quea cadeia pesada 7H1 utiliza um segmento Vh de linhagerminal humana Vh 1-69, um segmento D da linha germinalhumana 3-10 e um segmento Jh de linha germinal humanaJH6b. 0 alinhamento da seqüência Vh 7H1 com a seqüênciaVh 1-69 da linha germinal é mostrado na Figura 17. Outraanálise da seqüência Vh 7H1 utilizando o sistema Kabat dedeterminação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia pesada CDRl, CDR2 e CD3 conformemostram as Figuras 7A e 17, e as SEQ ID NOs: 27, 37 e 47,respectivamente.A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeialeve 7H1 com as conhecidas seqüências de cadeia leve deimunoglobulina de linha germinal humana demonstrou que acadeia leve 13F1 utiliza um segmento Vl de linha germinalhumana Vk L6, e um segmento Jk de linha germinal humanaJKl. 0 alinhamento da seqüência Vl 7H1 com a seqüência VkL6 da linha germinal é mostrado na Figura 27. Outraanálise da seqüência Vl 7H1 utilizando o sistema Kabat dedeterminação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia leve CDRl, CDR2 e CD3 conforme mostramas Figuras 7B e 27, e as SEQ ID NOs: 57, 67 e 77,respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 11E6, são mostradas naFigura 4A e nas SEQ ID NOs: 84 e 4, respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 11E6, são mostradas na Figura4B nas SEQ ID NOs: 94 e 14, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeiapesada 11E6 com as conhecidas seqüências de cadeia pesadade imunoglobulina de linha germinal humana demonstrou quea cadeia pesada 11E6 utiliza um segmento Vh de linhagerminal humana Vh 1-69, um segmento D da linha germinalhumana 6-19 e um segmento Jh de linha germinal humana JH6c. 0 alinhamento da seqüência Vh 11E6 com a seqüência Vh1-69 da linha germinal é mostrado na Figura 18. Outraanálise da seqüência Vh 11E6 utilizando o sistema Kabatde determinação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia pesada CDRl, CDR2 e CD3 conformemostram as Figuras 8A e 18, e nas SEQ ID NOs: 28, 38 e48, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeialeve 11E6 com as conhecidas seqüências de cadeia leve deimunoglobulina de linha germinal humana demonstrou que acadeia leve 11E6 utiliza um segmento Vl de linha germinalhumana Vk A2 7, e um segmento Jk de linha germinal humanaJK4. 0 alinhamento da seqüência Vl 11E6 com a seqüênciaVk Α27 da linha germinal é mostrado na Figura 27. Outraanálise da seqüência Vl 11E6 utilizando o sistema Kabatde determinação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia leve CDRl, CDR2 e CD3 conforme mostramas Figuras 8B e 28, e as SEQ ID NOs: 58, 68 e 78,respectivamente.Além disso, um segundo clone relacionadoincluía a seqüência VK conforme mostra SEQ ID NO: 109.
Esse anticorpo é aqui identificado como llE6a.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 12B7 são mostradas na Figura9A e na SEQ ID NO: 89 e 9, respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 12B7 são mostradas na Figura9B e na SEQ ID NO: 99 e 19, respectivamente .A comparaçãoda seqüência de imunoglobulina de cadeia pesada 12B7 comas conhecidas seqüências de cadeia pesada deimunoglobulina de linha germinal humana demonstrou que acadeia pesada 12B7 utiliza um segmento Vh de linhagerminal humana Vh 1-69, um segmento D de linha germinalhumana 3-10, e um segmento Jh de linha germinal humanaJH6b. 0 alinhamento da seqüência Vh 12B7 com a seqüênciaVh 1-69 da linha germinal é mostrado na Figura 19. Outraanálise da seqüência Vh 12B7 utilizando o sistema Kabatde determinação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia pesada CDRl, CDR2 e CD3 conformemostram as Figuras 9A e 19, e as SEQ ID NOs: 29, 39 e 49,respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeialeve 12B7 com as conhecidas seqüências de cadeia leve deimunoglobulina de linha germinal humana demonstrou que acadeia leve 12B7 utiliza um segmento Vl de linha germinalhumana Vk L6, um segmento JK de linha germinal humanaJK5. 0 alinhamento da seqüência Vl12B7 com a seqüência VkL6 da linha germinal é mostrado na Figura 29. Outraanálise da seqüência Vl 12B7 utilizando o sistema Kabatde determinação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia leve CDRl, CDR2 e CD3 conforme mostramas Figuras 9B e 29, e as SEQ ID NOs: 59, 69 e 79,respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia pesada de 13G4 são mostradas na FiguraIOA e na SEQ ID NO: 90 e 10, respectivamente.
As seqüências de nucleotídeo e aminoácido da regiãovariável de cadeia leve de 13G4 são mostradas na FiguraIOB e na SEQ ID NO: 100 e 20, respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeiapesada 13G4 com as conhecidas seqüências de cadeia pesadade imunoglobulina de linha germinal humana demonstrou quea cadeia pesada 13G4 utiliza um segmento Vh de linhagerminal humana Vh 3-9, e um segmento D de linha germinalhumana 3-9, e um segmento Jh de linha germinal humanajH4b. O alinhamento da seqüência Vh 13G4 com a seqüênciaVh 3-9 da linha germinal é mostrado na Figura 20. Outraanálise da seqüência Vh 13G4 utilizando o sistema Kabatde determinação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia pesada CDRl, CDR2 e CD 3 conformemostram as Figuras 10A e 20, e as SEQ ID NOs: 30, 40 e 50respectivamente.
A comparação da seqüência de imunoglobulina de cadeialeve 13G4 com as conhecidas seqüências de cadeia leve deimunoglobulina de linha germinal humana demonstrou que acadeia leve 13G4 utiliza um segmento Vl de linha germinalhumana Vk Ll8, e um segmento Jk de linha germinal humanaJK3. O alinhamento da seqüência Vl 13G4 com a seqüênciaVk Ll8 da linha germinal é mostrado na Figura 30. Outraanálise da seqüência Vl 13G4 utilizando o sistema Kabatde determinação de região CDR levou ao delineamento dasregiões de cadeia leve CDRl, CDR2 e CD3 conforme mostramas Figuras 10B e 30, e as SEQ ID NOs: 60, 70 e 80respectivamente.
Exemplo 3 : Caracterização de Especificidade de Ligação eCinética de Ligação de Anticorpos Monoclonais HumanosAnti-PD-Ll
Neste exemplo, a afinidade de ligação e a cinética deligação de anticorpos anti-PD-Ll foram examinadas atravésde análise Biacore. A especificidade de ligação e acompetição cruzada foram examinadas através de citometriade fluxo.
Afinidade e Cinética de Ligação
Os anticorpos anti-PD-Ll foram caracterizados quanto àsafinidades e cinéticas de ligação através de análiseBiacore (Biacore AB, Uppsala, Sweden). A proteína defusão PD-Ll humano recombinante purificado foicovalentemente ligada a um chip CM5 (chip revestido comcarboxi metil dextrano) via aminas primárias, utilizandoquímica e kit de acoplamento de amina padrão fornecidopela Biacore, até uma densidade de 562 RUs. A ligação foimedida escoando-se os anticorpos em tampão HBS EP(fornecido pela Biacore AB) a uma concentração de 133 nMa uma taxa de escoamento de 50 μΐ/min. A cinética deassociação antígeno-anticorpo foi seguida por 1 minuto ea cinética de dissociação foi seguida durante 1 minuto.
As curvas de associação e dissociação foram ajustadas aum modelo de ligação de Langmuir 1:1 utilizando softwarede avaliação BIA (Biacore AB). Para minimizar os efeitosde avidez no cálculo das constantes de ligação, somente osegmento inicial de dados correspondentes às fases deassociação e dissociação foram usados para o ajuste. Osvalores Kd , kon e koff que foram determinados e sãomostrados na Tabela 2.
Tabela 2 - Dados de Ligação Biacore para anticorposmonoclonais humanos PD-Ll
<table>table see original document page 135</column></row><table>
Dados de ligação adicionais obtidos através do método deligação de equilíbrio e analisados no GraphPad Prizm sãomostrados na Tabela 3.
Tabela 3 - Dados de Ligação de Equilíbrio Biacore paraanticorpos monoclonais humanos PD-Ll<table>table see original document page 136</column></row><table>
Especificidade de Ligação através de Citometria de FluxoLinhagens celulares de ovário de hamster chinês (CHO) queexpressam PD-Ll humano recombinante na superfície celularforam desenvolvidas e utilizadas para determinar aespecificidade de anticorpos monoclonais humanos PD-Llatravés de citometria de fluxo. As células de CHO foramtransfectadas com plasmídeos de expressão contendo formastransmembrânicas de PD-Ll codificadoras de cDNA deextensão completa. A ligação de anticorpos monoclonaishumanos 3G10, 10A5 e 12A4 foi avaliada incubando-se ascélulas transfectadas com o anticorpo monoclonal humanoanti-PD-Ll. As células foram lavadas e a ligaçãodetectada com um Ab IgG anti-humano marcado com FITC. Asanálises de citometria de fluxo foram realizadasutilizando citometria de fluxo FACScan (Becton Dickinson,San Jose, CA). A ligação foi comparada à linhagem celularCHO parental. Os resultados são mostrados nas Figuras 32A(HuMAb 3G10), 32B (HuMAb 10A5) e 32C (HuMAb 12A4). Aligação foi também testada utilizando-se concentraçõesvariadas de um anticorpo anti-PD-Ll. Os resultados sãomostrados na Figura 33. Os anticorpos monoclonais humanosanti-PD-Ll 3G10, 10A5 e 12A4 ligaram-se às células CHOtransfectadas com PD-Ll numa forma dependente deconcentração. Esses dados demonstram que os anticorposmonoclonais humanos anti-PD-Ll ligam-se especificamente aPD-Ll em superfície celular.
Especificidade de Ligação por ELISA
A especificidade dos anticorpos monoclonais anti-PD-Llfoi determinada utilizando-se um ensaio ELISA padrão paraligação a uma fusão de PD-Ll humano numa região Fc deimunoglobulina.
Uma proteína de fusão-Fc de PD-Ll humano foi testadaquanto à ligação contra os anticorpos monoclonais humanosanti-PD-Ll 3G10, 12A4 e 10A5. Foram realizados osprocedimentos ELISA padrão. Os anticorpos monoclonaishumanos anti-PD-Ll foram adicionados em diferentesconcentrações. 0 anticorpo policlonal IgG (cadeia kappa-específica) anti-humano de cabra conjugado com enzimahorseradish peroxidase (HRP) foi usado como anticorposecundário. Os resultados constam da Figura 34. Cada umdos anticorpos monoclonais humanos anti-PD-Ll 3G10, 12A4e 10A5 ligou-se com alta especificidade a PD-Ll.
Exemplo 4: Caracterização da ligação de anticorpo anti-PD-Ll a PD-Ll expressado na superfície celular de célulasT humanas e de macaco.
Anticorpos anti-PD-Ll foram testados através decitometria de fluxo para ligação a células T humanasativadas ou de macaco cinomolgo expressando PD-Ll em suasuperfície.
As células T humanas ou de macaco foram ativadas peloanticorpo anti-CD3 para induzir a expressão de PD-Llantes da ligação com um anticorpo monoclonal anti-PD-Llhumano. A ligação de anticorpos monoclonais humanos anti-PD-Ll 3G10, 1B12, 13G4 e 12A4 foi avaliada incubando-seas células ativadas com diluições em série dos anticorposmonoclonais humanos anti-PD-Ll. Um anticorpo de controlede isótipo foi usado como controle negativo. As célulasforam lavadas e a ligação detectada com um Ab de cadeialeve Ig-kappa anti-humano marcado com FITC. As análisescitométricas de fluxo foram realizadas utilizando-se umcitômetro de fluxo FACScalibur (Becton Dickinson, SanJose, CA). Os resultados são mostrados nas Figuras 3 5 e36. Osanticorpos monoclonais anti-PD-Ll 3G10, 1B12, 13G4e 12A4 ligaram-se a células T humanas e de macacoativadas. Esses dados demonstram que os anticorposmonoclonais humanos anti-PD-Ll ligam-se a PD-Ll emsuperfície de célula humana e de macaco cinomolgo.
Exemplo 5: Caracterização de ligação de anticorpo anti-PD-Ll a PD-Ll expressado na superfície celular de célulasT humanas
Os anticorpos anti-PD-Ll foram testados quanto à ligaçãoa células T humanas ativadas expressando PD-Ll em suasuperfície celular através de citometria de fluxo.
As células T humanas foram ativadas através do anticorpoanti-CD3 para induzir a expressão de PD-Ll nas células Tantes da ligação com um anticorpo monoclonal anti-PD-Llhumano. A ligação dos anticorpos monoclonais humanosanti-PD-Ll 3G10, 10A5 e 12A4 foi avaliada incubando-se ascélulas T ativadas com os anticorpos monoclonais humanosanti-PD-Ll a uma concentração de 20 /zg/ml. Um anticorpode controle de isótipo foi usado como controle negativo.
As células foram lavadas e a ligação detectada com um AbIgG anti-humano marcado com FITC. As análisescitométricas de fluxo foram conduzidas utilizandocitometria de fluxo FACScalibur (Becton Dickinson, SanJose7 CA). Os resultados são mostrados nas Figuras 3 7A(HuMAb 3G10), 3 7B(HuMAb 10A5) e 37C (HuMAb 12A4). Osanticorpos monoclonais anti-PD-Ll 3G10, 10A5 e 12A5ligaram-se a células T humanas ativadas (linha emnegrito) conforme mostram os gráficos de histogramacomparados com o controle (linha clara). Esses dadosdemonstram que os anticorpos monoclonais humanos anti-PD-Ll ligam-se a PD-Ll em superfície celular humana.
Exemplo 6: Especificidade de Ligação através deCitometria de Fluxo
A linhagem celular de carcinoma ovariano humano ES-2 queexpressa PD-Ll humano na superfície celular foi usadopara determinar a especificidade de anticorposmonoclonais humanos PD-Ll através de citometria de fluxo.
As células ES-2 foram tratadas da noite para o dia com500 Ul/mL de hIFN-γ para aumentar a expressão de PD-Llsobre o nível basal. A ligação dos anticorpos monoclonaishumanos anti-PD-Ll 12A4, 1B12, 3G10, 10A5, 12B7, 13G4,11E6 e 5F8 foi avaliada incubando-se as células induzidascom diluições em série do anticorpo monoclonal humanoanti-PD-Ll. As células foram lavadas e a ligaçãodetectada com um Ab IgG anti-humano marcado com Pe. Asanálises de citometria de fluxo foram conduzidasutilizando-se um citômetro de fluxo FACScalibur (BectonDickinson, San Jose, CA) . A ligação foi comparada com oanticorpo de controle de isótipo. Os resultados sãomostrados nas Figuras 38. Os anticorpos monoclonaishumanos anti-PD-Ll 12A4, 1B12, 3G10, 10A5, 12B7, 13G4,11E6 e 5F8 ligaram-se a células ES-2 induzidas por hIFN-γnuma forma dependente de concentração. Esses dadosdemonstram que os anticorpos monoclonais humanos anti-PD-Ll ligam-se especificamente a PD-Ll em superfíciecelular.
Exemplo 7: Efeito de anticorpos anti-PD-Ll humanos sobrea proliferação celular e produção de citocina numa ReaçãoLinfocitária Mista
Uma reação linfocitária mista foi empregada parademonstrar o efeito de bloquear a via PD-Ll/PD-1 acélulas efetoras Iinfocitárias. As células T no ensaioforam testadas quanto à proliferação, secreção de IFN-γ esecreção de IL-2 na presença ou ausência de um anticorpomonoclonal humano anti-PD-Ll.
As células T CD4+ humanas foram purificadas de PBMCutilizando um kit de seleção positiva de CD4+ (DynalBiotech). Células dendríticas foram derivadas demonócitos purificados cultivados com 1000 U/ml de IL-4 e500 U/ml de GM-CSF (R&D Biosystems) durante sete dias. Osmonócitos foram preparados utilizando-se um kit deseleção negativa de monócitos (Mitenyi Biotech). Cadacultura continha IO5 células T purificadas e IO4 célulasdendríticas alogeneicas num volume total de 200 μΐ. 0anticorpo monoclonal anti-PD-Ll 10A5, 12A4 ou 3G10 foiadicionado a cada cultura em concentrações diferentes deanticorpo. Nenhum anticorpo ou anticorpo de controle deisótipo foi usado como controle negativo. As célulasforam cultivadas durante 5 dias a 37°C. Após o dia 5, 100μΐ de meio foram colhidos de cada cultura para medição decitocina. Os níveis de IFN-γ e de IL-2 foram medidosutilizando kits OptEIA ELISA (BD Biosciences). As célulasforam marcadas com 3H-timidina, cultivadas por mais 18horas, e analisadas quanto à proliferação celular. Osresultados são mostrados nas Figuras 3 9A (proliferação decélula Τ), 39B (secreção de IFN-γ utilizando HuMAb 10A5),39C (secreção de IFN-γ utilizando HuMAb 12A4 ou 3G10) e39D (secreção de IL-2). 0 anticorpo monoclonal humanoanti-PD-Ll 10A5 promove a proliferação de célula T,secreção de IFN-γ e a secreção de IL-2 numa formadependente de concentração. Os anticorpos monoclonaishumanos anti-PD-Ll 12A4 e 3G10 também mostraram umaumento na secreção de IFN-γ. Ao contrário, culturascontendo o anticorpo de controle não mostraram aumento naproliferação de célula T, secreção de IFN-γ ou secreçãode IL-2.
Num experimento separado, uma reação linfocitária mistaalogeneica (MLR) foi empregada para demonstrar o efeitodo bloqueio da via PD-Ll/PD-1 em células efetoraslinfocitárias. As células T no ensaio foram testadasquanto à proliferação e secreção de IFN-γ na presença ouausência de um anticorpo monoclonal humano anti-PD-Ll ouanticorpo de controle de isótipo.
As células T CD4+ humanas foram purificadas de PBMCutilizando um kit de seleção negativa de CD4+ (MitenyiBiotech). Monócitos foram preparados utilizando-se kit deseleção negativo (Mitenyi Biotech). As célulasdendriticas foram derivadas de monócitos purificadoscultivados com 1000 U/ml de IL-4 e 500 U/ml de GM-CSF(R&D Biosystems) durante sete dias. Cada cultura por MLRcontinha IO5 células T purificadas e IO4 célulasdendriticas alogeneicas num volume total de 200 μΐ. 0anticorpo monoclonal anti-PD-Ll 12A4, 11E6, 3G10, 13G4,1B12, 10A5, e 12B7 foram adicionados a cada cultura emconcentrações diferentes de anticorpo. Nenhum anticorpoou anticorpo de controle de isótipo foi usado comocontrole negativo. As células foram cultivadas durante 5dias a 3 7°C. No dia 5, 4 0 μΐ de meio foram colhidos decada cultura para medição de citocinas e substituído porum volume igual de meio de cultura contendo 1/xCi de 3H-timidina. As células foram cultivadas por mais 18 horas,colhidas e analisadas quanto à proliferação celular. Osníveis de IFN-γ no fluido de cultura foram medidosutilizando um kit ELISA OptEIA hIFN-γ (BD Bioscience) . Osresultados são mostrados na Figura 40. Os anticorposmonoclonais humanos anti-PD-Ll promovem a proliferação decélula Tea secreção de IFN-γ numa forma dependente deconcentração. Ao contrário, as culturas contendo oanticorpo de controle não mostraram um aumento naproliferação de célula T ou de secreção de IFN-γ.
Exemplo 8: Efeito de anticorpo anti-PD-Ll humano sobre afunção de células T reguladoras
Células T reguladoras (CD4+, CD25+) são linfócitos quesuprimem a resposta imune. Foi testado o efeito da adiçãode células T reguladoras sobre a proliferação e secreçãode IFN-γ na célula dendrítica alogeneica e MLR de célulaT na presença ou ausência de um anticorpo monoclonalhumano anti-PD-Ll.
As células T reguladoras foram purificadas de PBMCutilizando um kit de isolamento de célula T reguladoraCD4+CD25+ (Miltenyi Biotec). Células T reguladoras foramadicionadas numa reação linfocitária mista (vide acima)contendo células T CD4+CD25- e células dendríticasalogeneicas numa relação de 2:1 de CD4+CD25- para célulasT reguladoras. 0 anticorpo monoclonal anti-PD-Ll 10A5 foiadicionado a cada cultura a uma concentração de 10 μ9/πι1:nenhum anticorpo ou anticorpo de controle de isótipo foiusado como controle negativo. As células foram cultivadasdurante 5 dias a 3 7°C quando então os sobrenadantes foramanalisados quanto à secreção de IFN-γ utilizando umsistema de detecção de citocina Beadlyte (Upstate) . Ascélulas foram marcadas com 3H-timidina, cultivadas pormais 18 horas e analisadas quanto à proliferação celular.
Os resultados são mostrados nas Figuras 41A (proliferaçãode célula T) e 41B (secreção de IFN-γ). A adição deanticorpo monoclonal humano anti-PD-Ll 10A5 promove tantoa proliferação de célula T como a secreção de IFN-γ emculturas celulares de células dendríticas alogeneicas,células T e células T reguladoras, indicando que osanticorpos anti-PD-Ll podem reverter o efeito de célulasT reguladoras no MLR de célula T-DC alogeneica.
Num experimento separado, os anticorpos anti-PD-Llhumanos 12A4 e 13G4 e um anticorpo de controle 1D12 foramtestados no ensaio MLR com células T reguladoras. Osresultados são mostrados nas Figuras 42 (proliferação decélula T) e 42 (secreção de IFN-γ) e 43 (secreção de IFN-γ). A adição de anticorpos monoclonais humanos anti-PD-Ll12A4 ou 13G4 reverte parcialmente a supressão tanto deproliferação de célula T como de secreção de IFN-γ emculturas celulares de células dendríticas alogeneicas ecélulas T contendo células T reguladoras, indicando queos anticorpos anti-PD-Ll podem tem um efeito sobre ascélulas T reguladoras.
Exemplo 9 : Efeito do anticorpos anti-PD-I sobre asecreção de citocinas através de células PBMC estimuladaspor antígeno viral de um doador responsivo a CMV positivoPBMC humanas responsivas a antígeno CMV (AstarteBiologics, Redmond, WA) foram cultivadas a 2e5células/cavidade em placas de 96 cavidades de fundo planotratadas com TC, na presença de 0,5μg/ml lisado de CMV(Astarte Biologics) anticorpos anti-PD-Ll +/- titulados.
0 meio AIM-V (Invitrogen) complementado com FBC termo-inativado (10% final) foi usado num volume total de 2 00μΐ/cavidade. As células foram cultivadas durante 4 dias a37°C, 5% CO2 quando então o sobrenadante da cultura foicolhido para determinação de interferon-γ secretadoatravés de ensaio ELISA (kit ELISA OptEIA hIFN-γ - BDBiosciences). Os resultados são mostrados na Figura 44.Os anticorpos monoclonais humanos anti-PD-Ll promovem asecreção de IFN-γ através de células T CMV-específicas naforma dose-dependente. A resposta mais forte foi geradapelos anticorpos 13G4, 1B12 e 12A4 comparada com ocontrole de isótipo. Esses resultados mostram que osHuMAbs anti-PD-Ll podem estimular a liberação de IFN-γnuma resposta de célula T de memória de células PBMCpreviamente estimuladas contra um antígeno.
Exemplo 10 : Bloqueio de ligação de ligante PD-Ll a PD-Iatravés de anticorpos anti-PD-Ll humanos
Os anticorpos monoclonais humanos anti-PD-Ll foramtestados quanto à sua capacidade de bloquear a ligação doligante PD-Ll a PD-I expressados em células CHOtransfectadas utilizando um ensaio de citometria celular.
Células CHO expressando PD-I foram suspensas em tampão deFACS (PBS com 4% de soro fetal bovino a 4%). Diversasconcentrações dos HuMAbs anti-PD-Ll 3G10, 10A5 ou 12A4foram adicionados a tubos de suspensão de células a 4°Cdurante 3 0 minutos, seguido de adição de PD-Ll marcadocom FITC fundido a uma região-FC de imunoglobulina. Asanálises citométricas de fluxo foram conduzidasutilizando-se um citômetro de fluxo FACScalibur (BectonDickinson, San Jose, CA). Os resultados constam da Figura45. Os anticorpos monoclonais anti-PD-Ll 3G10, 10A5 e12A4 bloquearam a ligação de PD-Ll a células CHOtransfectadas com PD-I humano, conforme medido pelaintensidade fluorescente média (MFI) de coloração. Essesdados demonstram que os HuMAbs anti-PD-Ll bloqueiam aligação de ligante PD-Ll a PD-I em superfície celular.
Exemplo 11 : Inibição da ligação de PD-I solúvel a PD-Llà superfície celular através de anticorpos anti-PD-Llhumanos.
Os anticorpos monoclonais humanos anti-PD-Ll foramtestados quando à sua capacidade de bloquear a ligação deuma versão dimérica solúvel do receptor PD-I (PD-l-hFc) aPD-Ll expressado em células de carcinoma ovariano humanoES-2 induzidas por hIFN-γ utilizando um ensaio decitometria de fluxo. 0 bloqueio foi comparado aoanticorpo de controle de isótipo.
Células ES2 foram induzidas da noite para o dia com 500UI/mL de hIFN-γ para regular para cima a expressão desuperfície celular de célula hPD-Ll. As células induzidasforam suspensas em tampão FACS. Diluições em série dosHuMAbs anti-PD-Ll 12A4, 1B12, 3G10, 10A5, 12B7, 13G4,11E6 e 5F8 foram adicionadas a tubos de suspensão celulara 40C durante 30 minutos, seguido de duas lavagens pararemover o anticorpo não ligado. Em seguida, proteína PD-1-hFc foi adicionada a uma constante de 2 ^g/mL a todasas cavidades a 4°C durante 30 minutos, seguido de duaslavagens para remover PD-l-hFc não ligado. Em seguida, oPD-I-Fc não ligado foi detectado nas células ES-2mediante adição de HBuMab 2 6D5 anti-PD-I não bloqueadorbiotinilado, que se liga a PD-I quando ligado a PD-L1, a40C durante 30 minutos, seguido de duas lavagens pararemoção de anticorpo não ligado. Finalmente, o anticorpo26D5 ligado foi detectado mediante adição de conjugado deestreptavidina-PE a 4°C durante 30 minutos, seguido deduas lavagens para remoção de conjugado não ligado. Aanálise citométrica de fluxo foi conduzida utilizando-seum citômetro de fluxo FACScalibur (Becton Dickinson, SanJose, CA). Os resultados constam da Figura 46. Osanticorpos monoclonais anti-PD-Ll 12A4, 1B12, 3G10, 10A5,12B7, 13G4, 11E6 e 5F8 bloquearam a ligação de PD-I acélulas ES-2 que expressam PD-Ll humano, conforme medidopela intensidade fluorescente média geométrica (GMFI) decoloração. Esses dados demonstram que os HuMAbs anti-PD-Ll bloqueiam a ligação de receptor PD-I solúvel a PD-Llem superfície celular.
Exemplo 12 : Tratamento de modelo de tumor in vivoutilizando anticorpos anti-PD-Ll
Camundongos implantados com um tumor canceroso sãotratados in vivo com anticorpos anti-PD-Ll para examinaro efeito in vivo dos anticorpos sobre o crescimentotumoral. Para os estudos do tumor, camundongas AJ com 6-8semanas de vida (Harlan Laboratories) são randomizadaspor peso em 6 grupos. As camundongas são implantadassubcutaneamente no flanco direito com 2 χ IO6 células defibrosarcoma SAl/N dissolvidas em 200 μΐ de meios DMEM nodia 0. As camundongas são tratadas com veículo PBS, ouanticorpos anti-PD-Ll a 10 mg/kg. Os animais são dosadosatravés de injeção intraperitoneal com aproximadamente200 μΐ de PBS contendo anticorpo ou veículo nos dias 1,4, 8 e 11. Cada grupo contém 10 animais e os gruposconsistem de: (i) um grupo veículo; (ii) IgG camundongode controle e (iii) um anticorpo anti-PD-Ll. Ascamundongas são monitoradas duas vezes por semana quantoao crescimento tumoral por aproximadamente 6 semanas.
Utilizando um calibrador eletrônico, os tumores sãomedidos tridimensionalmente (altura χ largura χcomprimento) sendo calculado o volume do tumor. Ascamundongas são submetidas à eutanásia quando os tumoresatingem a meta do tumor (1500 mm3) ou apresentam mais de15% de perda de peso.
Exemplo 13: Eficácia in vivo de Terapia de Combinação(anticorpos anti-CTLA-4 e anti-PD-Ll) sobre oEstabelecimento e Crescimento de Tumor
Células de câncer colorretal MC38 (obtido deDr.N.Restifo, National Câncer Institute, Bethesda, MD; ouJeffrey Schlom, National Institutes of Health, Bethesda,MD) foram implantadas em camundongos C57BL/6 (2 χ IO6células/camundongo) e selecionadas para tratamento quandoos tumores atingiram 100-200 mm3 de tamanho). No dia 0(ou seja, no primeiro dia de tratamento), cada um dosquatro grupos de 10 camundongos cada foi injetadointraperitonealmente (IP) com um dos seguintes: (1) 10mg/kg de IgG camundongo e 10 mg /kg de IgG derato(controle), (2) 10 mg/kg anticorpo monoclonal anti-CTLA-4 9D9 (CTLA-4 anti-camundongo de camundongo, obtidode K.Allison, Memorial Sloan-Kettering Câncer Center, NewYork, NY) e 10 mg/kg de IgG de rato, (3) anticorpomonoclonal anti-PD-Ll MIH5 (PD-L1 anti-camundongo derato, eBioscience) e 10 mg/kg de IgG camundongo, ou (4)10 mg/kg de anticorpo anti-CTLA 9D9 e 10 mg/kg deanticorpo MIH5 anti-PD-Ll. As injeções de anticorpo foramentão administradas nos dias 3 e 6. Utilizando umcalibrador eletrônico, os tumores foram medidostridimensionalmente (altura χ largura χ comprimento) ecalculado o volume do tumor. Os camundongos foramsubmetidos à eutanásia quando os tumores atingiram umameta de tumor designada. Os resultados constam da Figura 47.
Esse estudo indica que, no modelo de tumor murino MC3 8, otratamento com anticorpo anti-PD-Ll isoladamente tem umefeito modesto sobre o crescimento tumoral, resultandonum retardo no crescimento tumoral, ao passo que o anti-CTLA-4 tem pouco efeito neste modelo. Porém, o tratamentocombinado de anticorpo CTLA-4 e anticorpo PD-Ll tem umefeito significativamente maior sobre o crescimentotumoral e resulta em camundongos livres de tumor.
Exemplo 14: Imunoistoquímica Utilizando Anticorpos Anti-PD-Ll
Para avaliar os perfis de ligação tecidual de HuMAb anti-PD-Ll, 12A4, 13G4, 3G10 e 12B7 não modificados foramexaminados num painel de tecidos humanos normais (nãoneoplásicos), incluindo o baço, amígdala, cérebro,cerebelo, coração, fígado, pulmão, rim, pâncreas,pituitária, pele e intestino delgado, bem como tecidos decarcinoma pulmonar (1 amostra/cada) . Células ES-2 foramusadas como controle positivo. Hu-IgGl e Hu-IgG4 foramusados como anticorpos de controle de isótipo.
Tecidos normais e de tumor congelados e embebidos em OCTforam adquiridos da Cooperative Human Tissue Network(Philadelphia, PA) ou National Disease Research Institute(PhiIadelphia, PA). Cortes por criostato de 5 μχη foramfixados com acetona durante 10 minutos à temperaturaambiente e armazenados a -80°C até o uso. Um protocolo deimunoistoquímica desenvolvido pela Medarex foi conduzidoutilizando HuMab anti-PD-Ll não modificado através depré-complexo dos anticorpos primários (12A4, 13G4, 3G10 e12B7) e anticorpo secundário (fragmento Fab conjugado comFITC de anti-Hu-IgG de cabra (Jackson ImmunoResearchLaboratories. West Grove, PA) antes da aplicação noscortes. Resumidamente, 1 Mg/ml ou 5 μg/ml dos anticorposprimários não conjugados foram misturados com excessotriplo de anticorpo secundário respectivamente eincubados durante 3 0 minutos à temperatura ambiente eentão gamaglobulina humana excedente foi adicionada pormais 30 minutos para bloquear o anticorpo secundário nãoligado. Paralelamente, os anticorpos de controle deisótipo Hu-IgGl ou Hu-IgG4 foram pré-complexados da mesmaforma. As lâminas foram lavadas com PBS (Sigma, St.Louis, MO) duas vezes e então incubadas com bloco deperoxidase fornecido pela Dako EnVision+System (Dako,Carpinteria, CA) durante 10 minutos. Após duas lavagenscom PBS, as lâminas foram incubadas com bloco de proteína
Dako para bloquear os sítios de ligação não-específicos.
Posteriormente, o pré-complexo de anticorpos primários oude controles de isótipo foram aplicados sobre os cortes eincubados por 1 hora. Após três lavagens com PBS, aslâminas foram incubadas com anticorpo anti-FITC decamundongo (20 Mg/ml Sigma) por 30 minutos. Após outrastrês lavagens com PBS, as lâminas foram incubadas compolímero IgG anti-camundongo conjugado com peroxidasefornecido com o sistema Dako EnVision+System durante 30minutos. Finalmente, as lâminas foram lavadas conformeacima citado e reagidas com solução de substrato DAB-cromógeno fornecido no sistema Dako EnVision+Systemdurante 6 minutos. As lâminas foram então lavadas comágua deionizada, contracoradas com hematoxilina Mayer(Dako), desidratadas, clareadas e montadas com Permount(Fischer Scientific, Fair Lawn, NJ) após procedimentohistológico de rotina.
A coloração de fraca a moderada foi observada nas célulasES-2, bem como em células tumorais de tecidos decarcinoma pulmonar. Nos cortes tonsilares, observou-seforte coloração no epitélio da cripta fortementeinfiltrado com células linfóides, porém não nas célulasepiteliais escamosas estratifiçadas de mucosa. Observou-se uma coloração moderada em algumas células na regiãointerfolicular, e coloração muito fraca foi observada emgrandes células dispersas (células similares ao retículodendrítico) no centro germinal. No pulmão, fracacoloração foi encontrada em macrófagos alveolares. Ospadrões de coloração nos tecidos tonsilares e pulmonaresforam similarmente observados em cortes imunoistoquímicosutilizando mAb anti-PD-Ll comercial (eBiosciences, SanDiego, CA). Houve coloração global menos intensa com osHuMabs, especialmente para a coloração nos centrosgerminais. No baço, uma imunoreatividade fraca e difusana polpa vermelha estava levemente acima da coloração defundo. Além disso, uma coloração de fraca a moderada foiobservada em células similares às células de Kupffer nofígado e células difusas na placa de Peyer, bem como emcélulas difusas similares a macrófagos e fibroblastosprincipalmente na região focai da camada muscular(muscularis externa) do intestino delgado.
Nos tecidos do cerebelo, cérebro, coração, rim, pâncreas,pituitária e pele, nenhuma coloração significativa foiobservada quando corados com todos os quatro HuMabs anti-PD-Ll. Não se observou nenhuma diferença evidente nacoloração entre esses quatro anticorpos, com exceção de12B7 e/ou 3G10 que exibiram coloração levemente maisforte em células hepáticas e ES-2.SUMÁRIO DE ANTICORPO PD-Ll
<table>table see original document page 149</column></row><table><table>table see original document page 150</column></row><table>LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA
<110> MEDAREX, INC.
<120> "ANTICORPO MONOCLONAL HUMANO ISOLADO, COMPOSIÇÃO,IMUNOCONJUGADO, MOLÉCULA BIESPECÍFICA, MOLÉCULA DE ÁCIDONUCLEICO ISOLADA, VETOR DE EXPRESSÃO, CÉLULA HOSPEDEIRA,CAMUNDONGO TRANSGÉNICO, MÉTODO PARA MODULAR UMA RESPOSTAIMUNE NUM INDIVÍDUO, MÉTODO PARA INIBIR CRESCIMENTO DECÉLULAS TUMORAIS NUM INDIVÍDUO, MÉTODO PARA TRATAR UMA DOENÇAINFECCIOSA NUM INDIVÍDUO, MÉTODO PARA AUMENTAR UMA RESPOSTAIMUNE A UM ANTÍGENO NUM INDIVÍDUO, MÉTODO PARA TRATAR OUPREVENIR UMA DOENÇA INFLAMATÓRIA NUM INDIVÍDUO E MÉTODO PARAPREPARAR O ANTICORPO ANTI-PD-L1".
<130> 042 8 0/2203107-w00
<140> PCT/US2OO6/026046<141> 2006-06-30
<150> 60/696,426<151> 2005-07-01
<160> 120
<170> PatentIn Ver. 3.3
<210> 1<211> 117<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 1
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala15 10 15Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Thr Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser115
<210> 2
<211> 123
<212> PRT
<213 > Homo sapiens
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser115 120<210> 3<211> 118<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 3
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Asp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Leu His Ala Asp Thr Gly Ile Thr Lys Phe Ser Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Glu Arg Ile Gln Leu Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser115
<210> 4
<211> 120
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 4
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Val Ser Gly Gly Ile Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn His Ala Gln Lys Phe50 55 60Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gln Gly Ile Ala Ala Ala Leu Phe Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 HO
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser115 120
<210> 5<211> 113<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 5
Glu Val Gln Leu1
Ser Leu Arg Leu20
Val Val His Trp35
Ser Gly Ile Ser50
Lys Gly Arg Phe65
Leu Gln Met Asn
Ala Val Pro Phe100
Ser
Val Glu Ser Gly5
Ser Cys Ala Val
Val Arg Gln Ala40
Gly Asn Ser Gly55
Thr Ile Ser Arg70
Ser Leu Arg Ala85
Asp Tyr Trp Gly
Gly Gly Leu Val10
Ser Gly Phe Thr25
Pro Gly Lys Gly
Asn Ile Gly Tyr60
Asp Asn Ala Lys75
Glu Asp Thr Ala90
Gln Gly Thr Leu105
Gln Pro Gly Arg15
Phe Asp Asp Tyr30
Leu Glu Trp Val45
Ala Asp Ser Val
Asn Ser Leu Tyr80
Leu Tyr Tyr Cys95
Val Thr Val Ser110
<210> 6<211> 123<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 6Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Arg Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser115 120
<210> 7<211> 123<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 7
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Tyr Asp Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val100 105 110Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser115 120
<210> 8
<211> 121
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 8Gln Val Gln1
Ser Val Lys
Ala Ile Asn35
Gly Gly Ile50
Gln Asp Arg65
Met Glu Leu
Ala Arg Asp
Gln Gly Thr115
Leu Val5
Val Ser20Trp Val
Ile Pro
Val Thr
Ser Ser85
Ser Ser100
Thr Val
Gln Ser Gly
Cys Lys Ala
Arg Gln Ala40
Ile Phe Gly55
Ile Thr Ala70
Leu Arg Ser
Gly Trp Ser
Thr Val Ser120
Ala Glu10
Ser Gly
25Pro Gly
Ser Ala
Asp Glu
Glu Asp90
Arg Tyr
105
Ser
Val Lys Lys
Gly Thr Phe
Gln Gly Leu45
Asn Tyr Ala60
Ser Thr Ser75
Thr Ala Val
Pro Gly Ser15
Ser Ser Tyr30
Glu Trp MetGln Lys Phe
Ala Ala Tyr80
Tyr Tyr Cys95
Tyr Met Asp Val Trp Gly110
<210> 9<211> 123<212 > PRT
<213 > Homo sapiens
<4 00> 9
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly
1 5
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala20
Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser
10 15
Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ser Tyr25 30Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Ile Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr65 70 75 80
Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Lys Tyr Ser Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
100 105 HO
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser115 120
<210> 10<211> 121<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 10
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
15 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Ile Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Arg Gly Arg Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Arg Phe Arg Tyr Phe Asp Trp Phe Leu Asp Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser115 120
<210> 11<211> 107<212 > PRT
<213 > Homo sapiens
<400> 11
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro
1 5
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg20
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro35 40
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
65 70
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val100
Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
10 15
Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
25 30
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
45
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro75 80Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Arg
90 95
Glu Ile Lys105
<210> 12<211> 106<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 12
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro
1 5
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro35 40
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr65 70
Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
10 15
Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
25 30
Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
45
Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro75 80Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys100 105
<210 > 13<211> 107<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 13
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro35 40
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
85
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu100
Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
10 15
Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
25 30
Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
45
Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly60
Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro75 80
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
90 95
Glu Ile Lys105
<210> 14<211> 108<212> PRT<213> Homo sapiens
<400> 14
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro
1 5
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg20
Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
10 15
Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser25 30Tyr Leu Ala35
Ile Tyr Gly50
Gly Ser Gly65
Pro Glu AspTrp Thr Phe
<210> 15<211> 107<212> PRT<213> Homo
<4 0 0 > 15Asp Ile Gln1
Asp Arg Val
Leu Ala Trp35
Tyr Ala Ala50
Ser Gly Ser65
Glu Asp PheThr Phe Gly
<210> 16<211> 106<212> PRT<213> Homo
Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
40 45
Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser55 60Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu70 75 80
Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys100 105
sapiens
Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
5 10 15
Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
40 45
Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
55 60
Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro70 75 80
Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys100 105
sapiens<400> 16
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys100 105
<210 > 17<211> 106<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 17
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys100 105<210> 18<211> 106<212 > PRT
<213 > Homo sapiens
<400> 18
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys100 105
<210 > 19
<211> 106
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 19
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
15 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro65 70 75 80Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
85 90 95
Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys100 105
<210> 20<211> 107<212 > PRT
<213> Homo sapiens<400> 20
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys100 105
<210> 21<211> 5<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400 > 21
Asp Tyr Gly Phe Ser1 5<210> 22<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 22
Thr Tyr Ala Ile Ser1 5
<210> 23<211> 5<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 23
Ser Tyr Asp Val His1 5
<210> 24<211> 5<212> PRT
<213 > Homo sapiens
<400> 24
Thr Tyr Ala Ile Asn1 5
<210> 25<211> 5<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 25
Asp Tyr Val Val His1 5
<210> 26<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 26
Ser Tyr Ala Ile Ser1 5
<210> 27
<211> 5
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 27
Ser Tyr Ala Ile Ser1 5
<210> 28
<211> 5
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 28
Ser Tyr Ala Ile Asn1 5
<210> 29
<211> 5
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 29
Ser Tyr Ala Ile Ser1 5
<210> 30<211> 5<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 30
Asp Tyr Gly Met His1 5
<210> 31<211> 17<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 31
Trp Ile Thr Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu Gln
15 10 15
Gly
<210> 32<211> 17<212> PRT<213> Homo
sapiens
<400> 32
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
15 10 15
Gly
<210> 33<211> 17<212> PRT<213> Homo
sapiens
<400> 33
Trp Leu His Ala Asp Thr Gly Ile Thr Lys Phe Ser Gln Lys Phe Gln
15 10 15
Gly<210> 34<211> 17<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 34
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn His Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 35<211> 17<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 35
Gly Ile Ser Gly Asn Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 36<211> 17<212> PRT<213> Homo
sapiens
<400> 36
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Arg Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
15 10 15
Gly
<210> 37<211> 17<212> PRT<213> Homo
sapiens
<400> 37Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 38<211> 17<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 38
Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
15 10 15
Asp
<210> 39<211> 17<212 > PRT<213> Homo
sapiens
<400> 39
Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Ile Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe Gln
15 10 15
Gly
<210> 40
<211> 17<212> PRT
<213> Homo
sapiens
<400> 40
Gly Ile Ser Trp Asn Arg Gly Arg Ile Glu Tyr Ala Asp Ser Val Lys
15 10 15
Gly
<210> 41<211> 8<212> PRT<213> Homo sapiens
<400> 41
Asp Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val1 5
<210> 42<211> 14<212> PRT
<213 > Homo sapiens
<400> 42
Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val15 10
<210> 43
<211> 9
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 43
Glu Arg Ile Gln Leu Trp Phe Asp Tyr1 5
<210> 44<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 44
Asp Gln Gly Ile Ala Ala Ala Leu Phe Asp Tyr15 10
<210> 45
<211> 4
<212> PRT
<213 > Homo sapiens<400> 45Pro Phe Asp Tyr1
<210> 46<211> 14<212> PRT
<213 > Homo sapiens
<400> 46
Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val1 5 10
<210> 47<211> 14<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 47
Lys Tyr Asp Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val15 10
<210> 48<211> 12<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 48
Asp Ser Ser Gly Trp Ser Arg Tyr Tyr Met Asp Val15 10
<210> 49<211> 14<212 > PRT
<213> Homo sapiens<4OO> 49
Lys Tyr Ser Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val1 5 10
<210> 50<211> 12<212 > PRT
<213> Homo sapiens<400> 50
Gly Arg Phe Arg Tyr Phe Asp Trp Phe Leu Asp Tyr15 10
<210> 51<211> 11<212 > PRT
<213> Homo sapiens<400> 51
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Val15 10
<210> 52<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 52
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala15 10
<210> 53<211> 11<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 53Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala1 5 10
<210> 54<211> 12<212 > PRT
<213> Homo sapiens<400> 54
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser Tyr Leu Ala1 5 10
<210> 55<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 55
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp Leu Ala15 10
<210> 56<211> 11<212 > PRT
<213 > Homo sapiens<400> 56
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala15 10
<210> 57<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 57Arg Ala Ser Gln Ser Val1 5
<210> 58<211> 12<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 58
Arg Ala Ser Gln Ser Val1 5
<210> 59<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 59
Arg Ala Ser Gln Ser Val1 5
<210> 60<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 60
Arg Ala Ser Gln Gly Ile1 5
<210> 61<211> 7<212 > PRT
<213> Homo sapiens
Ser Ser Tyr Leu Ala10
Ser Ser Ser Tyr Leu Ala10
Ser Ser Tyr Leu Ala10
Ser Ser Ala Leu Ala10
<400> 61Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
1 5
<210> 62
<211> 7
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 62
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr1 5
<210> 63
<211> 7
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 63
Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser1 5
<210> 64<211> 7<212 > PRT
<213 > Homo sapiens<400> 64
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr1 5
<210> 65<211> 7<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 65Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
1 5
<210> 66<211> 7<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 66
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr1 5
<210> 67
<211> 7
<212 > PRT
<213 > Homo sapiens
<400> 67
Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr1 5
<210> 68
<211> 7
<212 > PRT
<213 > Homo sapiens
<400> 68
Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr1 5
<210> 69
<211> 7<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 69Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr1 5
<210> 70
<211> 7
<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 70
Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser1 5
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213 > Homo sapiens
<400> 71
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Arg Thr1 5
<210> 72<211> 8<212> PRT<213> Homo sapiens
<400> 72
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr1 5
<210> 73
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 73Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr1 5
<210> 74<211> 9<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 74
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro Trp Thr1 5
<210> 75<211> 9<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 75
Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr1 5
<210> 76<211> 8<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 76
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr1 5
<210> 77<211> 8<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 77Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr1 5
<210> 78<211> 7<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 78
Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro1 5
<210> 79<211> 8<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 79
Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr1 5
<210> 80
<211> 9
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 80
Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Phe Thr1 5
<210> 81
<211> 351
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220><221> CDS<222 > (1) . . (351)<4OO> 81
cag gtt cag ctg gtg cag tct gga gct gag gtg aag aag cct ggg gcc 48Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
tca gtg aag gtc tcc tgc aag gct tct ggt tac acc ttt acc gac tat 96Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
ggt ttc age tgg gtg cga cag gcc cct gga caa ggg ctt gag tgg atg 144Gly Phe Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
gga tgg ate acc gct tac aat ggt aac aca aac tat gea cag aag ctc 192Gly Trp Ile Thr Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
cag ggc aga gtc acc atg acc aca gac aca tcc acg age aca gtc tac 240Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr65 70 75 80
atg gag ctg agg age ctg aga tct gac gac acg gcc gtg tat tac tgt 288Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gcg aga gac tac ttc tac ggt atg gac gtc tgg ggc caa ggg acc acg 336Ala Arg Asp Tyr Phe Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr
100 105 110
gtc acc gtc tcc tca 351
Val Thr Val Ser Ser115
<210> 82
<211> 369
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220><221><222 >
CDS
(1)..(369)<400> 82
cag gtc cag ctg gtg cag tct ggg gct gag gtg aag aag cct ggg tcc 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
1 5 10 15
tcg gtg aag gtc tcc tgc aag act tct gga gac acc ttc age acc tat 96
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
gct ate age tgg gtg cga cag gcc cct gga caa ggg ctt gag tgg atg 144
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
gga ggg ate ate cct ata ttt ggt aaa gea cac tac gea cag aag ttc 192
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
cag ggc aga gtc acg att acc gcg gac gaa tcc acg age aca gcc tac 240
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
atg gag ctg age age ctg aga tct gag gac acg gcc gtg tat ttt tgt 288
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
gcg aga aag ttt cac ttt gtt tcg ggg age ccc ttc ggt atg gac gtc 336
Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
100 105 110
tgg ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 369
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser115 120
<210> 83
<211> 354
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1) . . (354)
<400> 83cag gtc caa ctt gtg cag tct ggg gct gag gtg aag aag cct ggg gcc 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
tca gtg aag gtt tcc tgc aag gct tct gga tac acc ttc act age tat 96
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
gat gta cat tgg gtg cgc cag gcc ccc gga caa agg ctt gag tgg atg 144
Asp Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
gga tgg ctc cac gct gac act ggt ate aca aaa ttt tca cag aag ttc 192
Gly Trp Leu His Ala Asp Thr Gly Ile Thr Lys Phe Ser Gln Lys Phe
50 55 60
cag ggc aga gtc acc att acc agg gac aca tcc gcg age aca gcc tac 240
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
atg gag ctg age age ctg aga tct gaa gac acg gct gtg tat tac tgt 288
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gcg agg gag agg ata cag cta tgg ttt gac tac tgg ggc cag gga acc 336
Ala Arg Glu Arg Ile Gln Leu Trp Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
ctg gtc acc gtc tcc tca 354
Leu Val Thr Val Ser Ser115
<210> 84<211> 360<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1) . . (360)
<400> 84cag gtc cag ctg gtg cagGln Val Gln Leu Val Gln
1 5
tcg gtg aag gtc tcc tgcSer Val Lys Val Ser Cys20
gct ate aac tgg gtg cgaAla Ile Asn Trp Val Arg35
gga ggg ate ate cct ateGly Gly Ile Ile Pro Ile50
cag ggc aga gtc acg attGln Gly Arg Val Thr Ile65 70
atg gag ctg age age ctgMet Glu Leu Ser Ser Leu
85
gcg aga gat cag ggt ataAla Arg Asp Gln Gly Ile100
gga acc ctg gtc acc gtcGly Thr Leu Val Thr Val115
tet ggg gct gag gtg aagSer Gly Ala Glu Val Lys10
aag gtt tet gga ggc ateLys Val Ser Gly Gly Ile25
cag gcc cct gga caa gggGln Ala Pro Gly Gln Gly40
ttt ggt aca gea aac cacPhe Gly Thr Ala Asn His55 60
acc gcg gac gaa tcc acgThr Ala Asp Glu Ser Thr
75
aga tet gag gac acg gccArg Ser Glu Asp Thr Ala90
gea gea gcc ctt ttt gacAla Ala Ala Leu Phe Asp105
tcc tcaSer Ser120
aag cct ggg tcc 48Lys Pro Gly Ser15
ttc age acc tat 96Phe Ser Thr Tyr30
ctt gag tgg atg 144Leu Glu Trp Met45
gea cag aag ttc 192Ala Gln Lys Phe
age aca gcc tac 240Ser Thr Ala Tyr80
gtg tat tac tgt 288Val Tyr Tyr Cys95
tac tgg ggc cag 33 6Tyr Trp Gly Gln110
360
<210> 85
<211> 339
<212 > DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222 > (1) . . (339)
<400> 85gaa gtg cag ctg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta cag cct ggc agg 48Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
tcc ctg aga ctc tcc tgt gca gtc tct gga ttc acc ttt gat gat tat 96
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Val Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
20 25 30gtc gtg cac tgg gtc cgg caa gct cca ggg aag ggc ctg gag tgg gtc 144
Val Val His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
tca ggt att agt ggg aat agt ggt aac ata ggc tat gcg gac tct gtg 192Ser Gly Ile Ser Gly Asn Ser Gly Asn Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
aag ggc cga ttc acc ate tcc aga gac aac gcc aag aac tcc ctg tat 240
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80ctg caa atg aac agt ctg aga gct gag gac acg gcc ttg tat tac tgt 288
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
gcg gtc ccc ttt gac tac tgg ggc cag gga acc ctg gtc acc gtc tcc 336
Ala Val Pro Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser
100 105 110
tca 339Ser
<210> 86
<211> 369
<212> DNA
<213 > Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1) . . (369)
<400> 86
cag gtc cag ctg gtg cag tct ggg gct gag gtg aag aag cct ggg tcc 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser15 10 15tcg gtg aag gtc tcc tgc aag act tct gga gac acc ttc age age tat 96
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Asp Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
gct ate age tgg gtg cga cag gcc cct gga caa ggg ctt gag tgg atg 144
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
gga ggg ate ate cct ate ttt ggt aga gea cac tac gea cag aag ttc 192
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Arg Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
cag ggc aga gtc acg att acc gcg gac gaa tcc acg age aca gcc tac 240
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
atg gag ctg age age ctg aga tct gag gac acg gcc gtg tat ttt tgt 288
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
gcg aga aag ttt cac ttt gtt tcg ggg age ccc ttc ggt atg gac gtc 336
Ala Arg Lys Phe His Phe Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
100 105 HO
tgg ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 369
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 87
<211> 369
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1) . . (369)
<400> 87
cag gtc cag ctg gtg cag tct ggg gct gag gtg aag aag cct ggg tcc 48Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser1 5 10 15tcg gtg aag gtc tcc tgc aag act tct gga ggc acc ttc age age tat 96
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Thr Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30gct ate age tgg gtg cga cag gcc cct gga caa ggg ctt gag tgg atg 144Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
gga ggg ate ate cct ate ttt ggt aaa gea cac tac gea cag aag ttc 192
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Lys Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
cag ggc aga gtc acg att acc gcg gac gaa tcc acg acc aca gcc tac 240
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Thr Thr Ala Tyr
65 70 75 80
atg gag ctg age age ctg aga tct gag gac acg gcc gtg tat tac tgt 288
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gcg aga aag tat gac tat gtt tcg ggg age ccc ttc ggt atg gac gtc 33 6
Ala Arg Lys Tyr Asp Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
100 105 110
tgg ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 369
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser115 120
<210> 88
<211> 363
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222 > (1) . . (363)
<400> 88
cag gtc cag ctg gtg cag tct ggg gct gag gtg aag aag cct ggg tcc 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser15 10 15tcg gtg aag gtc tcc tgc aag gct tct gga ggc acc ttc age age tat 96
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
gct ate aac tgg gtg cga cag gcc cct gga caa ggg ctt gag tgg atg 144
Ala Ile Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
gga ggg ate ate cct ate ttt ggt tca gea aac tac gea cag aag ttc 192
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Ser Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
cag gac aga gtc acg att acc gcg gac gaa tcc acg age gea gcc tac 240
Gln Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Ala Ala Tyr
65 70 75 80
atg gag ctg age age ctg aga tct gag gac acg gcc gta tat tac tgt 288
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gcg aga gac age agt ggc tgg tct cgg tac tat atg gac gtc tgg ggc 336
Ala Arg Asp Ser Ser Gly Trp Ser Arg Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
caa ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 363
Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 89
<211> 369
<212> DNA
<213 > Homo sapiens
<22 0 >
<221> CDS
<222> (1) . . (369)
<400> 89
cag gtc cag ctg gtg cag tct ggg gct gag gtg aag gag cct ggg tcc 48
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Glu Pro Gly Ser15 10 15tcg gtg aag gtc tcc tgc aag gct tct gga ggc acc ttc aac age tat 96
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Asn Ser Tyr
20 25 30
gct ate age tgg gtg cga cag gcc cct gga caa ggg ctt gag tgg atg 144
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
gga ggg ate ate cct ctt ttc ggt ata gea cac tac gea cag aag ttc 192
Gly Gly Ile Ile Pro Leu Phe Gly Ile Ala His Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
cag ggc aga gtc acg att acc gcg gac gaa tcc acg aac aca gcc tat 240
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
atg gac ctg age age ctg aga tct gag gac acg gcc gta tat tat tgt 288
Met Asp Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
gcg aga aag tat tcc tat gtt tcg ggg age ccc ttc ggt atg gac gtc 336
Ala Arg Lys Tyr Ser Tyr Val Ser Gly Ser Pro Phe Gly Met Asp Val
100 105 HO
tgg ggc caa ggg acc acg gtc acc gtc tcc tca 369
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser115 120
<210> 90
<211> 363
<212> DNA
<213 > Homo sapiens
<22 0 >
<221> CDS
<222 > (1) . . (363)
<400> 90
gaa gtg cag ttg gtg gag tct ggg gga ggc ttg gta cag cct ggc agg 48Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg15 10 15tcc ctg aga ctc tcc tgtSer Leu Arg Leu Ser Cys20
ggc atg cac tgg gtc cggGly Met His Trp Val Arg35
tca ggt att age tgg aatSer Gly Ile Ser Trp Asn50
aag ggc cga ttc acc ateLys Gly Arg Phe Thr Ile65 70
ctg caa atg aac agt ctgLeu Gln Met Asn Ser Leu
85
gea aaa ggg cgg ttc cgaAla Lys Gly Arg Phe Arg100
cag gga acc ctg gtc accGln Gly Thr Leu Val Thr115
gea gcc tet gga ate accAla Ala Ser Gly Ile Thr25
caa gct cca ggg aag ggcGln Ala Pro Gly Lys Gly40
aga ggt aga ata gag tatArg Gly Arg Ile Glu Tyr55 60tcc aga gac aac gcc aagSer Arg Asp Asn Ala Lys
75
aga gct gag gac acg gccArg Ala Glu Asp Thr Ala90
tat ttt gac tgg ttt cttTyr Phe Asp Trp Phe Leu105
gtc tcc tcaVal Ser Ser120
ttt gat gat tat 96Phe Asp Asp Tyr30
ctg gag tgg gtc 144Leu Glu Trp Val45
gcg gac tet gtg 192Ala Asp Ser Val
aac tcc ctg tat 240Asn Ser Leu Tyr80
ttg tat tac tgt 288Leu Tyr Tyr Cys95
gac tac tgg ggc 336Asp Tyr Trp Gly110
363
<210> 91
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1) . . (321)
<400> 91
gaa att gtg ttg aca cag tet cca gcc acc ctg tet ttg tet cca ggg 48
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly1 5 10 15gaa aga gcc acc ctc tccGlu Arg Ala Thr Leu Ser20
tta gtc tgg tac caa cagLeu Val Trp Tyr Gln Gln35
tat gat gca tcc aac aggTyr Asp Ala Ser Asn Arg50
agt ggg tct ggg aca gacSer Gly Ser Gly Thr Asp65 70
gaa gat ttt gca gtt tatGlu Asp Phe Ala Val Tyr
85
acg ttc ggc caa ggg accThr Phe Gly Gln Gly Thr100
tgc agg gcc agt cag agtCys Arg Ala Ser Gln Ser25
aaa cct ggc cag gct cccLys Pro Gly Gln Ala Pro40
gcc act ggc ate cca gccAla Thr Gly Ile Pro Ala55 60
ttc act ctc acc ate agePhe Thr Leu Thr Ile Ser
75
tac tgt cag cag cgt ageTyr Cys Gln Gln Arg Ser90
aag gtg gaa ate aaaLys Val Glu Ile Lys105
gtt age age tac 96Val Ser Ser Tyr30
agg ctc ctc ate 144Arg Leu Leu Ile45
agg ttc agt ggc 192Arg Phe Ser Gly
age cta gag cct 240Ser Leu Glu Pro80
aac tgg cct cgg 288Asn Trp Pro Arg95
321
<210> 92
<211> 318
<212 > DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222 > (1) . . (318)
<400> 92
gaa att gtg ttg aca cag tct cca gcc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
15 10 15
gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt age age tac 96
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30tta gcc tgg tac caa cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc ate 144
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
tat gat gea tcc aac agg gcc act ggc ate cca gcc agg ttc agt ggc 192
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
agt ggg tet ggg aca gac ttc act ctc acc ate age age cta gag cct 240
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
gaa gat ttt gea gtt tat tac tgt cag cag cgt age aac tgg ccg acg 288
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
85 90 95
ttc ggc caa ggg acc aag gtg gaa ate aaa 318
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 93
<211> 321
<212> DNA
<213 > Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1) . . (321)
<400> 93
gac ate cag atg acc cag tet cca tcc tca ctg tet gea tet gta gga 48
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
gac aga gtc acc ate act tgt cgg gcg agt cag ggt att age age tgg 96
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
tta gcc tgg tat cag cag aaa cca gag aaa gcc cct aag tcc ctg ate 144
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile35 40 45tat gct gca tcc agt ttg caa agtTyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser
50 55
agt gga tct ggg aca gat ttc actSer Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr
65 70
gaa gat ttt gca act tat tac tgcGlu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys
85
act ttt ggc cag ggg acc aag ctgThr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu100
ggg gtc cca tca agg ttc age ggc 192Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly60
ctc acc ate age age ctg cag cct 240Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro75 80caa cag tat aat agt tac ccg tac 288Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
90 95
gag ate aaa 321
Glu Ile Lys105
<210> 94
<211> 324
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222 > (1) . . (324)
<400> 94
gaa att gtg ttg acg cag tct cca ggc acc ctg tct ttg tct cca ggg 48
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
15 10 15
gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt age age age 96
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
tac tta gcc tgg tac cag cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc 144
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
ate tat ggt gca tcc age agg gcc act ggc ate cca gac agg ttc agt 192
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60ggc agt ggg tct ggg aca gac ttc act ctc acc ate age aga ctg gag 240
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu65 70 75 80
cct gaa gat ttt gea gtg tat tac tgt cag cag tat ggt age tca ccg 288
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
tgg acg ttc ggc caa ggg acc aag gtg gaa ate aaa 324
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 95
<211> 321
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1) . . (321)
<400> 95
gac ate cag atg acc cagAsp Ile Gln Met Thr Gln
1 5
gac aga gtc acc ate actAsp Arg Val Thr Ile Thr20
tta gcc tgg tat cag cagLeu Ala Trp Tyr Gln Gln35
tat gct gea tcc agt ttgTyr Ala Ala Ser Ser Leu50
agt gga tct ggg aca gatSer Gly Ser Gly Thr Asp65 70
tct cca tcc tca ctgSer Pro Ser Ser Leu10
tgt cgg gcg agt cagCys Arg Ala Ser Gln25
aaa cca gag aaa gccLys Pro Glu Lys Ala40
caa agt ggg gtc ccaGln Ser Gly Val Pro55
ttc act ctc acc atePhe Thr Leu Thr Ile
75
tct gea tct gta gga 48Ser Ala Ser Val Gly15
ggt att age age tgg 96Gly Ile Ser Ser Trp30
cct aag tcc ctg ate 144Pro Lys Ser Leu Ile45
tca agg ttc age ggc 192Ser Arg Phe Ser Gly60
age age ctg cag cct 240Ser Ser Leu Gln Pro
80gaa gat ttt gca act tat tac tgc caa cag tat aat agt tac ccg tac 288Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
act ttt ggc cag ggg acc aag ctg gag ate aaa 321
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys100 105
<210> 96
<211> 318
<212> DNA
<213 > Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1) . . (318)
<400> 96
gaa att gtg ttg aca cag tet cca gcc acc ctg tet ttg tet cca ggg 48
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
15 10 15
gaa aga gcc acc ctc tcc tgc agg gcc agt cag agt gtt age age tac 96
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
tta gcc tgg tac caa cag aaa cct ggc cag gct ccc agg ctc ctc ate 144
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
tat gat gca tcc aac agg gcc act ggc ate cca gcc agg ttc agt ggc 192
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
agt ggg tet ggg aca gac ttc act ctc acc ate age age cta gag cct 240
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro
65 70 75 80
gaa gat ttt gca gtt tat tac tgt cag cag cgt age aac tgg ccg acg 288
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro Thr
85 90 95ttc ggc caa ggg acc aag gtg gaa ate aaa 318
Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys100 105
<210> 97
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222 > (1) . . (318)
<400> 97
gaa att gtg ttg aca cagGlu Ile Val Leu Thr Gln
1 5
gaa aga gcc acc ctc tccGlu Arg Ala Thr Leu Ser20
tta gcc tgg tac caa cagLeu Ala Trp Tyr Gln Gln35
tat gat gea tcc aac aggTyr Asp Ala Ser Asn Arg50
agt ggg tet ggg aca gacSer Gly Ser Gly Thr Asp65 70
gaa gat ttt gea gtt tatGlu Asp Phe Ala Val Tyr
85
ttc ggc caa ggg acc aagPhe Gly Glii Gly Thr Lys100
tet cca gcc acc ctgSer Pro Ala Thr Leu10
tgc agg gcc agt cagCys Arg Ala Ser Gln25
aaa cct ggc cag gctLys Pro Gly Gln Ala40
gcc act ggc ate ccaAla Thr Gly Ile Pro55
ttc act ctc acc atePhe Thr Leu Thr Ile
75
tac tgt cag cag cgtTyr Cys Gln Gln Arg90
gtg gaa ate aaaVal Glu Ile Lys105
tet ttg tet cca ggg 48Ser Leu Ser Pro Gly15
agt gtt age age tac 96Ser Val Ser Ser Tyr30
ecc agg ctc ctc ate 144Pro Arg Leu Leu Ile45
gcc agg ttc agt ggc 192Ala Arg Phe Ser Gly60
age age cta gag cct 240Ser Ser Leu Glu Pro
80
age aac tgg ccg acg 288Ser Asn Trp Pro Thr95
318<210> 98
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<220>
<221> CDS
<222> (1) . . (318)
<400> 98
gaa att gtg ttg acg cag tctGlu Ile Val Leu Thr Gln Ser
1 5
gaa aga gcc acc ctc tcc tgcGlu Arg Ala Thr Leu Ser Cys20
tac tta gcc tgg tac cag cagTyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln35
ate tat ggt gea tcc age aggIle Tyr Gly Ala Ser Ser Arg50 55
ggc agt ggg tct ggg aca gacGly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
65 70
cct gaa gat ttt gea gtg tatPro Glu Asp Phe Ala Val Tyr
85
ttc ggc gga ggg acc aag gtgPhe Gly Gly Gly Thr Lys Val100
cca ggc acc ctg tct ttg tctPro Gly Thr Leu Ser Leu Ser10
agg gcc agt cag agt gtt ageArg Ala Ser Gln Ser Val Ser25 30
aaa cct ggc cag gct ccc aggLys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
40 45
gcc act ggc ate cca gac aggAla Thr Gly Ile Pro Asp Arg
60
ttc act ctc acc ate age agaPhe Thr Leu Thr Ile Ser Arg75
tac tgt cag cag tat ggt ageTyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser90
gag ate aaaGlu Ile Lys105
<210> 99
<211> 318
<212> DNA
<213> Homo sapiens
cca ggg 48Pro Gly15
age age 96Ser Ser
ctc ctc 144Leu Leu
ttc agt 192Phe Ser
ctg gag 240Leu Glu80
tca cct 288Ser Pro95
318<220>
<221> CDS
<222> (1) . . (318)
<4OO> 99
gaa att gtg ttg acaGlu Ile Val Leu Thr1 5
gaa aga gcc acc ctcGlu Arg Ala Thr Leu20
tta gcc tgg tac caaLeu Ala Trp Tyr Gln35
tat gat gca tcc aacTyr Asp Ala Ser Asn50
agt ggg tct ggg acaSer Gly Ser Gly Thr65
gaa gat ttt gca gttGlu Asp Phe Ala Val
85
ttc ggc caa ggg acaPhe Gly Gln Gly Thr100
cag tct cca gcc acc ctgGln Ser Pro Ala Thr Leu
10
tcc tgc agg gcc agt cagSer Cys Arg Ala Ser Gln25
cag aaa cct ggc cag gctGln Lys Pro Gly Gln Ala40
agg gcc act ggc ate ccaArg Ala Thr Gly Ile Pro55
gac ttc act ctc acc ateAsp Phe Thr Leu Thr Ile70 75
tat tac tgt cag cag cgtTyr Tyr Cys Gln Gln Arg
90
cga ctg gag att aaaArg Leu Glu Ile Lys105
tct ttg tct cca ggg 48Ser Leu Ser Pro Gly15
agt gtt age age tac 96Ser Val Ser Ser Tyr30
ccc agg ctc ctc ate 144Pro Arg Leu Leu Ile45
gcc agg ttc agt ggc 192Ala Arg Phe Ser Gly60
age age cta gag cct 240Ser Ser Leu Glu Pro
80
age aac tgg ccc acc 288Ser Asn Trp Pro Thr95
318
<210> 100<211> 321<212> DNA
<213> Homo sapiens
<22 0 >
<221> CDS
<222> (1) . . (321)
<4 0 0 > 100gcc ate cag ttg accAla Ile Gln Leu Thr1 5
gac aga gtc acc ateAsp Arg Val Thr Ile20
tta gcc tgg tat cagLeu Ala Trp Tyr Gln35
tat gat gcc tcc agtTyr Asp Ala Ser Ser50
agt gga tet ggg acaSer Gly Ser Gly Thr65
gaa gat ttt gea actGlu Asp Phe Ala Thr
85
act ttc ggc cct gggThr Phe Gly Pro Gly100
cag tet cca tcc tccGln Ser Pro Ser Ser
10
act tgc cgg gea agtThr Cys Arg Ala Ser25
cag aaa cca ggg aaaGln Lys Pro Gly Lys40
ttg gaa agt ggg gtcLeu Glu Ser Gly Val55
gat ttc act ctc accAsp Phe Thr Leu Thr70
tat tac tgt caa cagTyr Tyr Cys Gln Gln
90
acc aaa gtg gat ateThr Lys Val Asp Ile105
ctg tet gea tet gtaLeu Ser Ala Ser Val
15
cag ggc att age agtGln Gly Ile Ser Ser30
gct cct aag ctc ctgAla Pro Lys Leu Leu45
cca tca agg ttc agePro Ser Arg Phe Ser60
ate age age ctg cagIle Ser Ser Leu Gln75
ttt aat agt tac ccaPhe Asn Ser Tyr Pro
95
aaaLys
<210 > 101
<211> 98
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 101
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Asn Thr Asn Tyr Ala Gln Lys50 55 60
gga 48Gly
gct 96Ala
ate 144Ile
ggc 192Gly
cct 240Pro80ttc 288Phe
321
AlaTyrMetLeuGln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 102<211> 98<212> PRT
<213> Homo sapiens<400> 102
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ser
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Gly Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Gly Ile Ile Pro Ile Phe Gly Thr Ala Asn Tyr Ala Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Glu Ser Thr Ser Thr Ala Tyr65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg
<210> 103<211> 98<212> PRT
<213> Homo sapiens<4 0 0 > 103
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
15 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr20 25 30Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala35 40
Gly Trp Ile Asn Ala Gly Asn Gly
50 55
Gln Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg
65 70
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser
85
Ala Arg
Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
45
Asn Thr Lys Tyr Ser Gln Lys Phe60
Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr75 80Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys90 95
<210> 104<211> 97<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 104
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly
1 5
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala20
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala35 40
Ser Gly Ile Ser Trp Asn Ser Gly
50 55
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg
65 70
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala
85
Ala
Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Arg
10 15
Ser Gly Phe Thr Phe Asp Asp Tyr
25 30
Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
45
Ser Ile Gly Tyr Ala Asp Ser Val60
Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr75 80
Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys90 95
<210> 105<211> 95<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 105Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Asn Trp Pro
85 90 95
<210> 106
<211> 95
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 106
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
15 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Glu Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro
85 90 95
<210> 107
<211> 96
<212 > PRT
<213 > Homo sapiens<400> 107
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser
1 5
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys20
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln35
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg50 55
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp
65 70
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr
85
Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser10
Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser25 30
Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg
40 45
Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg
60
Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg75
Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser90
<210> 108<211> 95<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 108
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser
1 5
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys20
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys35
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu50 55
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe
65 70
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr
85
Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser10
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser25 30
Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu
40 45
Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
60
Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu75
Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr90
<210> 109
<211> 107
<212> PRT
<213> Homo sapiens
Pro Gly
15Ser Ser
Leu Leu
Phe Ser
Leu Glu80
Ser Pro95
Val Gly
15Ser Ala
Leu Ile
Ser Gly
Gln Pro80
Pro95<400> 109
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ser
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Ala Ser Ser Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Gly Ser Ser Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys100 105
<210> 110<211> 16<212 > PRT
<213> Homo sapiens<4 0 0 > 110
Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser15 10 15
<210> 111<211> 14<212> PRT
<213> Homo sapiens<4 0 0 > 111
Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser15 10
<210> 112<211> 16<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 112
Tyr Tyr Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser1 5 10 15
<210> 113
<211> 13
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<4 0 0 > 113
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser15 10
<210 > 114
<211> 12
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 114
Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys15 10
<210 > 115
<211> 11
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 115
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys15 10
<210><211 ><212 >
116
12
PRT<213 > Homo sapiens
<400> 116
Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys1 5 10
<210> 117<211> 10<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 117
Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys1 5 10
<210> 118<211> 11<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 118
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys1 5 10
<210> 119<211> 11<212 > PRT
<213> Homo sapiens
<400> 119
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys1 5 10
<210> 120<211> 12<212> PRT
<213 > Homo sapiens<400> 120
Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys1 5 10

Claims (41)

1. Anticorpo monoclonal humano isolado, ou uma porção liganteao antigeno do mesmo, caracterizado pelo fato deespecificamente ligar-se a PD-Ll humano e sendo que oanticorpo exibe pelo menos uma das seguintes propriedades:(a) liga-se a PD-Ll humano com um K0 de IxlO"7 M ou menos;(b) aumenta a proliferação de célula T num ensaio de reaçãomista (MLR) de linfócitos;(c) aumenta a produção de interferon-γ num ensaio MLR; ou(d) aumenta a secreção de interleucina-2 (IL-2) num ensaio MLR.
2. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ligar-se a PD-L12 humano com um Kd de 5 χ IO"9 Mou menos.
3. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de ligar-se a PD-Ll humano com um Kd de 2 χ IO"9 M oumenos.
4. Anticorpo monoclonal humano isolado, ou uma porção liganteao antigeno do mesmo, caracterizado pelo fato de o anticorpofazer competição cruzada para ligar-se a PD-Ll com umanticorpo de referência, sendo que o anticorpo compreende:(a) a região variável de cadeia pesada humana compreendendouma seqüência de aminoácido selecionada de SEQ ID NOs: 1, 2,-3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; e(b) a região variável de cadeia leve humana compreendendo umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindo deSEQ ID NOs: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20.
5. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de a região variávql de cadeia pesada humanacompreender a seqüência de aminoácido de SEQ ID NO: Iearegião variável de cadeia leve humana compreender a seqüênciade aminoácido de SEQ ID NO:11.
6. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de a região variável de cadeia pesada humanacompreender a seqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 2 e aregião variável de cadeia leve humana compreender a seqüênciade aminoácido de SEQ ID NO:12.
7. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 4, caracterizadopelo fato de a região variável de cadeia pesada humanacompreender a seqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 3 e aregião variável de cadeia leve humana compreender a seqüênciade aminoácido de SEQ ID NO:13.
8. Anticorpo monoclonal isolado, ou uma porção ligante aoantigeno do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender:(a) uma região variável de cadeia pesada de um gene Vh 1-18humano, gene Vh 1-69, ou gene Vh 1-3; e(b) uma região variável de cadeia leve de um gene Vk L6 humanoou gene Vk L15;sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll.
9. Anticorpo monoclonal isolado, ou porção ligante aoantigeno do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender umaregião variável de cadeia pesada que compreende seqüênciasCDRl, CDR2 e CDR3; e uma região variável de cadeia leve quecompreende seqüências CDRl, CDR2 e CDR3 sendo que:(a) a seqüência CDR3 da região variável de cadeia pesadacompreende uma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo de SEQ ID NOs: 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49e 50, e suas modificações conservativas;(b) a seqüência CDR3 da região variável de cadeia levecompreende uma seqüência de aminoácido selecionada do grupoconsistindo de SEQ ID NOs: 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, e 80, e suas modificações conservativas; e(c) o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll humano.
10. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 9, caracterizadopelo fato de a seqüência CDR2 da região variável de cadeiapesada compreender uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de seqüências de aminoácido de SEQ1ID NOs: 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 e 40, e suas modificaçõesconservativas; e a seqüência CDR2 da região variável decadeia leve compreender uma seqüência de aminoácidoselecionada do grupo consistindo de seqüências de aminoácidode SEQ ID NOs: 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 e 70 e suasmodificações conservativas.
11. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 10,caracterizado pelo fato de a seqüência CDRl da regiãovariável de cadeia pesada compreender uma seqüência deaminoácido selecionada do grupo consistindo de seqüências deaminoácido de SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29e 30, e suas modificações conservativas; e a seqüência CDRlda região variável de cadeia leve compreender uma seqüênciade aminoácido selecionada do grupo consistindo de seqüênciasde aminoácido de SEQ ID NOs: 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58,-59 e 60 e suas modificações conservativas.
12. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 1, caracterizadopelo fato de compreender uma região variável de cadeia pesadae uma região variável de cadeia leve, onde:(a) a região variável de cadeia pesada compreende umaseqüência de aminoácido que é pelo menos 80% homóloga a umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindo deSEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, e 10;(b) a região variável de cadeia leve compreende uma seqüênciade aminoácido que é pelo menos 8 0% homóloga a uma seqüênciade aminoácido selecionada do grupo consistindo de SEQ ID NOs:-11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, e 20; eo anticorpo liga-se a PD-Ll humano com um K0 de IxlO-7M oumenos.
13. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 12,caracterizado pelo fato de compreender ainda uma ou mais daspropriedades selecionadas de:(a) o anticorpo aumenta a proliferação de célula T num ensaiode reação mista (MLR) de linfócitos;(b) o anticorpo aumenta a produção de interferon-γ num ensaioMLR; e(c) o anticorpo aumenta a secreção de IL-2 num ensaio MLR.
14. Anticorpo monoclonal isolado, ou porção ligante aoantigeno do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender:(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27,-28, 29 e 30;(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39 e 40;(c) uma CDR3 da região variável de cadeia pesadacompreendendo uma seqüência de aminoácido selecionada dogrupo consistindo de SEQ ID NOs: 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 49 e 50;(d) uma CDRl de região variável de cadeia leve compreendendouma seqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindode SEQ ID NOs: 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 e 60;(c) uma CDR2 de região variável de cadeia leve compreendendouma seqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindode SEQ ID NOs:. 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69 e 70; e(d) uma CDR3 de região variável de cadeia leve compreendendouma seqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindode SEQ ID NOs: 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 e 80;sendo que o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll.
15. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de compreender:(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:21;(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 31;(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO: 41;(d) uma CDRl de região variável de cadeia leve compreendendoSEQ ID NO:51;(e) uma CDR2 de região variável de cadeia leve compreendendoSEQ ID NO:61; e(f) uma CDR3 de região variável de cadeia leve compreendendoSEQ ID NO:71.
16. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de compreender:(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:22;(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:32;(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:42;(d) uma CDRl de região variável de cadeia leve compreendendoSEQ ID NO:52;(e) uma CDR2 de região variável de cadeia leve compreendendoSEQ ID NO:62; e(f) uma CDR3 de região variável de cadeia leve compreendendoSEQ ID NO:72.
17. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 14,caracterizado pelo fato de compreender:(a) uma CDRl de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:23;(b) uma CDR2 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:33;(c) uma CDR3 de região variável de cadeia pesadacompreendendo SEQ ID NO:43;(d) uma CDRl de região variável de cadeia leve compreendendoSEQ ID NO:53;(e) uma CDR2 de região variável de cadeia leve compreendendoSEQ ID NO:63; e(f) uma CDR3 de região variável de cadeia leve compreendendoSEQ ID NO:7 3.
18. Anticorpo monoclonal isolado, ou porção ligante aoantigeno do mesmo, caracterizado pelo fato de compreender:(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindo deSEQ ID NOs: 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 e 10; e(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo umaseqüência de aminoácido selecionada do grupo consistindo deSEQ ID NOs: 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 e 20; sendoque o anticorpo liga-se especificamente a PD-Ll.
19. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de compreender:(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 1; e(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 11.
20. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de compreender:(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 2; e(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 12.
21. Anticorpo, de acordo com a reivindicação 18,caracterizado pelo fato de compreender:(a) uma região variável de cadeia pesada compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 3; e(b) uma região variável de cadeia leve compreendendo aseqüência de aminoácido de SEQ ID NO: 13.
22. Composição, caracterizada pelo fato de compreender oanticorpo, ou a porção ligante ao antigeno do mesmo, conformedefinido na reivindicação 1, e um portador farmaceuticamenteaceitável.
23. Imunoconjugado, caracterizado pelo fato de compreender oanticorpo, a porção ligante ao antigeno do mesmo, conformedefinido na reivindicação 1, ligado a um agente terapêutico.
24. Imunoconjugado, de acordo com a reivindicação 23,caracterizado pelo fato de o agente terapêutico ser umacitotoxina ou um isotopo radioativo.
25. Molécula biespecifica, caracterizada pelo fato decompreender o anticorpo, a porção ligante ao antigeno domesmo, conforme definido na reivindicação 1, ligada a umasegunda porção funcional que possui uma especificidade deligação diferente da do dito anticorpo, ou da porção liganteao antigeno do mesmo.
26. Molécula de ácido nucléico isolada, caracterizada pelofato de codificar o anticorpo, ou a porção ligante aoantigeno do mesmo, conforme definido na reivindicação 1.
27. Vetor de expressão, caracterizado pelo fato decompreender a molécula de aminoácido, conforme definida nareivindicação 26.
28. Célula hospedeira, caracterizada pelo fato de compreendero vetor de expressão, conforme definido na reivindicação 27.
29. Camundongo transgênico, caracterizado pelo fato decompreender transgenes de cadeia pesada e leve deimunoglobulina humana, sendo que o camundongo expressa oanticorpo, conforme definido na reivindicação 1.
30. Método para modular uma resposta imune num indivíduo,caracterizado pelo fato de compreender administrar aoindivíduo o anticorpo, ou a porção ligante ao antígeno domesmo, conforme definido na reivindicação 1, de forma que aresposta imune seja modulada no indivíduo.
31. Método para inibir o crescimento de células tumorais numindivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrarao indivíduo um anticorpo, ou uma porção ligante ao antígenodo mesmo, conforme definida na reivindicação 1 de modo que ocrescimento de células tumorais no indivíduo seja inibido.
32. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de as células tumorais serem de um câncerselecionado do grupo consistindo de melanoma, câncer renal,câncer de próstata, câncer de mama, câncer de cólon, e câncerde pulmão.
33. Método, de acordo com a reivindicação 31, caracterizadopelo fato de as células tumorais serem de um câncerselecionado da listagem consistindo de câncer ósseo, câncerpancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço,melanoma cutâneo ou intraocular maligno, câncer uterino,câncer ovariano, câncer retal, câncer da região anal, câncerde estômago, câncer testicular, câncer uterino, carcinoma dastrompas de Falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma dacérvix, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença deHodgkin, linfoma não-Hodgkin, câncer do esôfago, câncer dointestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer daglândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer daglândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra,câncer do pênis, leucemias crônicas ou agudas incluindoleucemia mielóide aguda, leucemia mielóide crônica, leucemiaIinfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, tumoressólidos em crianças, linfoma linfocítico, câncer da bexiga,câncer do rim ou do ureter, carcinoma da pelve renal,neoplasma do sistema nervoso central (SNC), linfoma primáriodo SNC, angiogênese tumoral, tumor do eixo espinhal, gliomado tronco cerebral, adenoma pituitário, sarcoma de Kaposi,câncer epidermóide, câncer de células escamosas, linfoma decélulas T, cânceres induzidos pelo ambiente, incluindo osinduzidos por amianto, e combinações de ditos cânceres.
34. Método para tratar uma doença infecciosa num indivíduo,caracterizado pelo fato de compreender administrar aoindivíduo o anticorpo, ou a porção ligante ao antígeno domesmo, conforme definido na reivindicação 1, de forma que oindivíduo seja tratado da doença infecciosa.
35. Método, de acordo com a reivindicação 34, caracterizadopelo fato de a doença infecciosa ser selecionado da listagemconsistindo de HIV, gripe, herpes, giardia, malária,Leishmania, infecção patogênica causada pelo vírus dahepatite (A, B e C) , vírus de herpes, adenovírus, vírus dagripe (influenza), flavivírus, ecovírus, rinovírus, vírusCoxsackie, cornovírus, vírus sincitial respiratório, vírus decaxumba, rotavírus, vírus de sarampo, vírus da rubéola,parvovírus, vírus da vacínia, vírus HTLV, vírus da dengue,papilomavírus, vírus de molusco, poliovírus, vírus da raiva,vírus JC e vírus de encefalite arboviral, infecção patogênicacausada pela bactéria clamídia, bactéria riquétsia,micobactéria, estafilococos, estreptococos, pneumococos,meningococos, e conococos, klebsiela, proteus, serratia,pseudomonas, legionela, difteria, salmonela, bacilos, cólera,tétano, botulismo, antrax, peste, leptospirose, e bactériasda doença de Lyme, infecção patogênica causada pelos fungosCândida, Criptococos neoformans, Aspergillus, gêneroMucorales, Sporothrix schenkii, Blastomyces dermatitidis,Paracoccidioides brasilienses, Coccidioides immitis eHistoplasma capsulatum, e infecção patogênica causada pelosparasitas Entamoeba histolytica, Balantidium coli,Naegleriafowleri, Acanthamoeba sp., Giardia lambia,Cryptosporidium sp., Pneumocystis carinii, Plasmodium vivax,Babesia microti, Trypanosoma brucei, Trypanosoma cruzi,Leishmania donovani, Toxoplasma gondi, Nippostrongylusbrasilienses.
36. Método para aumentar uma resposta imune a um antigeno numindivíduo, caracterizado pelo fato de compreender administrarao indivíduo: (i) o antigeno; e (ii) o anticorpo, ou a porçãoligante ao antigeno do mesmo, conforme definido nareivindicação 1, de forma que uma resposta imune ao antigenoseja aumentada no indivíduo.
37. Método, de acordo com a reivindicação 36, caracterizadopelo fato de o antigeno ser um antigeno tumoral, um antigenoviral, um antigeno bacteriano, ou um antigeno de um patógeno.
38. Método para tratar ou prevenir uma doença inflamatórianum indivíduo, caracterizado pelo fato de compreenderadministrar ao indivíduo o anticorpo, ou a porção ligante aoantigeno do mesmo, conforme definido na reivindicação 1, deforma que o indivíduo seja tratado da doença inflamatória.
39. Método, de acordo com a reivindicação 38, caracterizadopelo fato de a doença inflamatória ser líquen plano (LP).
40.
Método para preparar o anticorpo anti-PD-Ll, conformedefinido na reivindicação 1, caracterizado pelo fato decompreender:(a) prover: (i) uma seqüência de anticorpo da região variávelde cadeia pesada compreendendo uma seqüência CDRl que éselecionada do grupo consistindo de SEQ ID NOs: 21, 22, 23,-24, 25, 26, 27, 28, 29 e 30, uma seqüência CDR2 que éselecionada do grupo consistindo de SEQ ID NOs: 31, 32, 33,-34, 35, 36, 37, 38, 39 e 40; e uma seqüência CDR3 que éselecionada do grupo consistindo de SEQ ID NOs: 41, 42, 43,-44, 45, 46, 47, 48, 49 e 50; ou (ii) uma seqüência deanticorpo de região variável de cadeia leve compreendendo umaseqüência CDRl que é selecionada do grupo consistindo de SEQID NOs: 51, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59 e 60, umaseqüência CDR2 que é selecionada do grupo consistindo de SEQID NOs: 61, 62, 63, 64, 65, 66, 67, 68, 69, e 70, e umaseqüência CDR3 que é selecionada do grupo consistindo de SEQID NOs: 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79 e 80;(b) alterar pelo menos um resíduo aminoácido em pelo menosuma seqüência de anticorpo de região variável, dita seqüênciasendo selecionada da seqüência de anticorpo de regiãovariável de cadeia pesada e da seqüência de anticorpo deregião variável de cadeia leve, para criar pelo menos umaseqüência de anticorpo alterada; e(c) expressar a seqüência de anticorpo alterada como umaproteína.
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