BRPI0620960A2 - formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-didro-4- oxiquinolina-3- carboxamida - Google Patents

formas sólidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-didro-4- oxiquinolina-3- carboxamida Download PDF

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BRPI0620960A2
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Abstract

FORMAS SóLIDAS DE N-[2,4-BIS (1,1-DIMETILETIL) -5-HIDROXIFENIL] -1,4-DIIDRO-4- OXIQUINOLINA- 3-CARBOXAMIDA. A presente invenção se refere a formas em estado sólido de N- [2,4-bis(l,1-dimetiletil) -5-hidroxifenhli -1,4- diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida(Composto 1), composições farmacêuticas da mesma e métodos com a mesma.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para: "FORMAS SÓLIDAS DE N- [2 , 4-BIS (1,1-DIMETILETIL) -5-HIDROXIFENXL] -1,4- DIIDRO- 4 -OXOQUINOLINA- 3 - CARBOXAMIDA " .
REIVINDICAÇÃO DE PRIORIDADE
O presente pedido reivindica prioridade sob 35 USC §119(e) ao Pedido de Patente norte-americano. No. de Série 60/754.381, depositado em 28 de Dezembro de 2005, os conteúdos todos do qual são aqui incorporados por referência.
CAMPO TÉCNICO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere a formas em estado sólido, por exemplo, formas cristalinas e amorfas, de N- [2, 4-bis (1, 1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida, composições farmacêuticas da mesma e métodos com a mesma.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
CFTR é um canal de ânions mediado por AMPc/ATP que é expresso em uma variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais absorventes e secretoras, onde ele regula o fluxo de ânions através da membrana, bem como a atividade de outros canais de íons e proteínas. Em células epiteliais, funcionamento normal de CFTR é crítico para a manutenção de transporte de eletrólito por todo o corpo, incluindo tecido respiratório e digestivo. CFTR é composto de aproximadamente 1480 aminoácidos que codificam uma proteína composta de uma repetição aleatória de domínios transmembrana, cada um contendo seis hélices transmembrana e um domínio de ligação de nucleotídeo. Os dois domínios transmembrana são ligados por um domínio regulatório (R) grande, polar com múltiplos sítios de fosforilação que regulam a atividade do canal e tráfego celular.
O gene que codifica CFTR foi identificado e seqüenciado (veja Gregory, R. J. e colaboradores (1990) Nature 347: 382 a 3'86; Rich, D. P. e colaboradores (1990) Nature 347: 358-362), (Riordan, J. R. e colaboradores (1989) Science 245: 1066 a 1073). Um defeito nesse gene causa mutações no CFTR, resultando em fibrose cística ("FC"), a doença genética fatal mais comum em seres humanos. A fibrose cística afeta aproximadamente um em cada 2.500 bebês nos Estados Unidos. Dentro da população geral dos Estados Unidos, até 10 milhões de pessoas trazem uma única cópia do gene defectivo sem efeitos de enfermidade evidentes. Em contraste, indivíduos com duas cópias do gene associado à FC sofrem dos efeitos debilitantes e fatais de CF, incluindo doença pulmonar crônica.
Em pacientes com fibrose cística, mutações no CFTR endogenamente expresso em epitélio respiratório leva à secreção de anion apical reduzida, causando um desequilíbrio no transporte de ions e fluidos. A diminuição resultante no transporte de ânions contribui para acúmulo intensificado de muco no pulmão e as infecções microbianas associadas que, por fim, causam morte em pacientes com FC.
Além de doença respiratória, pacientes com FC sofrem, tipicamente, de problemas gastrintestinais e insuficiência pancreática que, se não tratados, resultam em morte. Além disso, a maioria dos homens com fibrose cística é infértil e a fertilidade é diminuída entre mulheres com fibrose cística. Em contraste aos graves efeitos das duas cópias do gene associado à FC, indivíduos com uma única cópia do gene associado à FC exibem resistência aumentada ao cólera e à desidratação resultante de diarréia - talvez explicando a freqüência relativamente alta do gene de FC dentro da população.
Análise de seqüência do gene de CFTR de cromossomas de FC revelou uma variedade de mutações que causam doença (Cutting, G. R. e colaboradores (1990) Nature 346: 366 a 369; Dean, M. e colaboradores (1990) Cell 61: 863 a 870; e Kerem, B-S. e colaboradores (1989) Science 245: 1073 a 1080; Kerem, B-S e colaboradores (1990) Proc. Natl. Acad. Sei. USA 87: 8447-8451). Até o momento, mais de 1000 mutações que causam doença no gene de FC foram identificadas (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). A mutação mais prevalente é a deleção de fenilalanina na posição 508 da seqüência de aminoácido de CFTR e é comumente referida como AF508-CFTR. Essa mutação ocorre em aproximadamente 70% dos casos de fibrose cistica e está associada a uma doença grave.
A deleção do resíduo 508 em AF508-CFTR impede a proteína nascente de se duplicar corretamente. Isso resulta na incapacidade da proteína mutante de sair do RE e trafegar para a membrana plasmática. Como um resultado, o número de canais presentes na membrana é muito menor do que observado em células expressando CFTR do tipo silvestre. Além de tráfego prejudicado, a mutação resulta em ativação defectiva do canal. Juntos, o número reduzido de canais na membrana e a ativação defectiva levam a um transporte de ânions reduzido através do epitélio, levando a transporte defectivo de íons e fluido (Quinton, Ρ. M. (1990), FASEB J. 4: 2709 a 2727). Estudos mostraram, contudo, que os números reduzidos de AF508-CFTR na membrana são funcionais, embora menos do que o CFTR do tipo silvestre (Dalemans e colaboradores (1991), Nature Lond. 354: 526 a 528; Denning e colaboradores, supra; Pasyk e Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Além de AF508-CFTR, outras mutações que causam doença no CFTR que resultam em tráfego, síntese e/ou ativação de canal defectiva poderiam ser super ou sub-reguladas para alterar a secreção de ânions e modificar a progressão e/ou gravidade da doença.
Embora o CFTR transporte uma variedade de moléculas além de ânions, é claro que esse papel (o transporte de ânions) representa um elemento em um mecanismo importante de transporte de ions e água através do epitélio. Os outros elementos incluem o canal de Na+ epitelial, ENaC, co- transportador de Na+/2Cl-/K+, bomba de Na+-K+-ATPaSe e os canais de K+ da membrana basolateral, que são responsáveis pela captação de cloreto na célula.
Esses elementos trabalham juntos para obter transporte direcional através do epitélio via sua expressão e localização seletivas dentro da célula. Absorção de cloreto ocorre através da atividade coordenada de ENaC e CFTR presentes sobre a membrana apical da bomba de Na-K+-ATPase e canais de Cl- expressos sobre a superfície basolateral da célula. Transporte ativo secundário de cloreto do lado luminal leva ao acúmulo de cloreto intracelular o qual pode, então, deixar passivamente a célula via os canais de Cl-, resultando em um transporte vetorial. Disposição do co-transportador de Na+/2C1-/K+, bomba de Na+-K+-ATPaSe e os canais de K+ da membrana basolateral sobre a superfície basolateral e CFTR sobre o lado luminal coordenam a secreção de cloreto via CFTR sobre o lado luminal. Uma vez que a água provavelmente nunca é ativamente transportada em si, seu fluxo através do epitélio depende de gradientes osmóticos transepiteliais diminutos gerados pelo fluxo denso de sódio e cloreto.
Além de fibrose cística, modulação de atividade de CFTR pode ser benéfica para outras doenças não diretamente causadas por mutações no CFTR, tais como doenças secretórias e outras doenças de duplicação de proteína mediadas por CFTR. Essas incluem, mas não estão limitadas a, doença pulmonar obstrutiva crônica (COPD) , doença do olho seco e síndrome de Sjõgrens. COPD é caracterizada por limitação do fluxo de ar que é progressiva e não totalmente reversível. A limitação de fluxo de ar é em virtude de hiper-secreção de muco, enfisema e bronquite. Ativadores de CFTR mutante ou do tipo silvestre oferecem um tratamento potencial de hiper-secreção de muco e clearance muco-ciliar prejudicada que é comum em COPD. Especificamente, aumento da secreção de ânions através do CFTR pode facilitar o transporte de fluido para o líquido da superfície das vias aéreas para hidratar o muco e viscosidade de fluido perciliar otimizada. Isso levaria à clearance muco-ciliar intensificada e uma redução nos sintomas associados à COPD. Doença do olho seco é caracterizada por uma diminuição na produção de lágrimas aquosas e perfis anormais de lipídio, proteína e mucina nas lágrimas. Existem muitas causas do olho seco, algumas das quais incluem idade, cirurgia de Lasik dos olhos, artrite, medicamentos, queimaduras químicas ou térmicas, alergias e doenças, tais como fibrose cística e síndrome de Sjõgrens. Aumento da secreção de ânions via CFTR intensificaria o transporte de fluido das células endoteliais das córneas e glândulas secretórias que circundam os olhos para aumentar a hidratação das córneas. Isso ajudaria a aliviar os sintomas associados à doença do olho seco. Síndrome de Sjõgrens é uma doença autoimune na qual o sistema imune ataca glândulas que produzem umidade por todo o corpo, incluindo os olhos, boca, pele, tecido respiratório, fígado, vagina e intestino. Sintomas incluem olho, boca e vagina seca, bem como doença pulmonar. A doença também está associada à artrite reumatóide, lupus sistêmico, esclerose sistêmica e polimiosite/dermatomiosite. Acredita-se que tráfego defectivo de proteína cause a doença, para a qual opções de tratamento são limitadas. Moduladores de atividade de CFTR podem hidratar os vários órgãos afetados pela doença e ajudar a aliviar os sintomas associados.
Conforme discutido acima, acredita-se que a deleção do resíduo 508 em ∆F508-CFTR impeça a proteína nascente de se duplicar corretamente, resultando na incapacidade dessa proteína mutante de sair do RE e trafegar para a membrana plasmática. Como um resultado, quantidades insuficientes da proteína madura estão presentes na membrana plasmática e transporte de cloreto dentro dos tecidos epiteliais é significativamente reduzido. Na verdade, foi mostrado que esse fenômeno celular de processamento defectivo do RE de transportadores ABC pela maquinaria do RE é a base subjacente não apenas para a doença FC, mas para uma ampla faixa de outras doenças isoladas e hereditárias. As duas formas pelas quais a maquinaria do RE pode funcionar erroneamente são através de perda de acoplamento ao exporte no RE das proteínas levando à degradação ou através do acúmulo no RE dessas proteínas defectivas ou erroneamente duplicadas [Aridor M, e colaboradores, Nature Med., _5(7), páginas 745 a 751 (1999); Shastry, B.S. e colaboradores, Neurochem. International, 4_3, páginas 1 a 7 (2003) ; Rutishauser, J. e colaboradores, Swiss Med WkIy, 132, páginas 211 a 222 (2002); Morello, JP e colaboradores, TIPS, 2_1, páginas 466 a 469 (2000); Bross P. e colaboradores, Human Mut, 14, páginas 186 a 198 (1999)]. As doenças associadas à primeira classe de mau funcionamento do RE são fibrose cística (em virtude da AF508-CFTR erroneamente duplicada conforme discutido acima), enfisema hereditário (em virtude de variantes não Piz de 1-anti- tripsina), hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência de proteína C, angioedema hereditário do Tipo 1, deficiências do processamento de lipídio, tal como hipercolesterolemia familial, quilomicronemia do Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, tal como doença de células-I/pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses (em virtude de enzimas de processamento lisossômico) , Sandhof/Tay-Sachs (em virtude de β-hexosaminidase), Crigler-Najjar do tipo II (em virtude de UDP-glucuronil-transferase siálica), poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes mellitus (em virtude do receptor de insulina) , nanismo de Laron (em virtude do receptor de hormônio do crescimento), deficiência de mieloperoxidase, hipoparatireòidismo primário (em virtude do hormônio pré/pró-paratiróide), melanoma (em virtude de tirosinase). As doenças associadas à última classe de mau funcionamento do RE são glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário (em virtude de al-anti- tripsina (variante Piz), hipertireoidismo congênito, osteogênese imperfecta (em virtude de pró-colágeno dos Tipos I, II, IV), hipofibrinogenemia hereditária (em virtude do fibrinogênio), deficiência de ACT (em virtude de al-anti-quimiotripsina), Diabetes insipidus (DI), DI central (em virtude do hormônio vasopressina/ receptor V2), DI nefrogênico (em virtude de aquaporina II), síndrome de Charcot-Marie Tooth (em virtude da proteína mielina 22), doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, tais como mal de Alzheimer (em virtude de βΑΡΡ e presenilinas), mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, tais como Huntington, ataxia espinocereberal do tipo If atrofia muscular espinhal e bulbar, polidoluisiano dentato-rubal e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tais como doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (em virtude de defeito de processamento da proteína de prion) , doença de Fabry (em virtude de α-galactosidase A lisossômica) e síndrome de Straussler-Scheinker (em virtude de defeito de processamento de Prp).
Além de super-regulação de atividade de CFTR, a redução da secreção de ânions por moduladores de CFTR pode ser benéfica para o tratamento de diarréias secretórias, nas quais o transporte de água epitelial é dramaticamente aumentado como um resultado de transporte de cloreto ativado por secretagogo. 0 mecanismo envolve elevação de AMPc e estimulação de CFTR. Embora existam numerosas causas de diarréia, as principais conseqüências de doenças diarréicas resultantes de transporte excessivo de cloreto são comuns a todas e incluem desidratação, acidose, crescimento deficiente e morte.
Diarréias agudas e crônicas representam um grande problema médico em muitas áreas do mundo. A diarréia é um fator significativo em má nutrição e a causa que leva à morte (5.000.000 mortes/ano) em crianças de menos de cinco anos de idade.
Diarréias secretórias também são uma condição perigosa em pacientes com síndrome de imunodeficiência adquirida (SIDA) e doença inflamatória crônica do intestino (DICI). 16 milhões de pessoas que viajam de nações industrializadas para países em desenvolvimento desenvolvem diarréia a cada ano, com a gravidade e número de casos de diarréia variando, dependendo do país e da área de viagem.
A diarréia em animais de estábulo e animais de estimação, tais como vacas, porcos e cavalos, ovelha, gado, gatos e cães, também conhecida como disenteria, é a principal causa de morte nesses animais. A diarréia pode resultar de qualquer grande transição, tal como o desmame ou movimento físico, bem como em resposta a uma variedade de infecções bacterianas ou virais e geralmente ocorre dentro das primeiras horas de vida do animal.
A bactéria que causa diarréia mais comum é E. coli enterotoxigênica (ETEC) tendo o antigeno K99 no pilus. Causas virais comuns de diarréia incluem rotavirus e coronavirus. Outros agentes infecciosos incluem Cryptosporidium, giárdia lamblia e salmonela, dentre outros.
Sintomas de infecção rotaviral incluem excreção de fezes aquosas, desidratação e fraqueza. Coronavirus causa uma enfermidade mais grave em animais recém-nascidos e tem uma maior taxa de mortalidade do que a infecção rotaviral. Freqüentemente, contudo, um animal jovem pode ser infectado por mais de um virus ou com uma combinação de microorganismos virais e bacterianos ao mesmo tempo. Isso aumenta dramaticamente a gravidade da doença.
Conseqüentemente, há uma necessidade por formas polimórficas estáveis de moduladores de atividade de CFTR, tal como Composto 1, que possam ser usadas para modular a atividade do CFTR na membrana celular de um mamífero.
Há uma necessidade por métodos de tratamento de doenças mediadas por CFTR usando tais moduladores de atividade de CFTR.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
A presente invenção se refere à formas sólidas de N- [2, 4-bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida (aqui depois "Composto 1") as quais têm a estrutura abaixo:
Composto 1
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As formas sólidas do Composto 1 e composições farmaceuticamente aceitáveis das mesmas são úteis para o tratamento de ou diminuição da gravidade de uma variedade de doenças mediadas por CFTR. Composto 1 é conhecido como N- [2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida e N-(5-hidróxi-2, 4-di-terc- butil-f enil) -4-oxo-lH-quinolina-3-carboxamida.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por N-[2,4- bis (1, 1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida amorfa sólida. Em algumas modalidades, a N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]- 1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa sólida compreende menos de cerca de 15% de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida cristalina.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por um preparado de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]- 1,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa substancialmente isento de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -If 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida cristalina.
Em algumas modalidades, o preparado ainda compreende um tensoativo, polímero ou substância farmaceuticamente aceitável inerte.
Em algumas modalidades, o preparado compreende uma dispersão sólida, uma mistura ou uma dispersão líquida.
Em algumas modalidades, o preparado compreende partículas sólidas.
Em algumas modalidades, o preparado compreende menos de cerca de 15% de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida cristalina.
Em algumas modalidades, a N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)- 5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa tem uma distribuição de tamanho de partícula de D10 de menos de 5 μm. Em algumas modalidades, a N- [2,4-bis (1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3-
carboxamida amorfa tem uma distribuição de tamanho de partícula de D50 de menos de 17 μm. Em algumas modalidades, a N- [2, 4-bis (1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida amorfa tem uma distribuição de tamanho de partícula de D90 de menos de 100 μm.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por uma dispersão sólida compreendendo N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)- 5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida amorfa.
Em algumas modalidades, a dispersão sólida compreende menos de cerca de 40% de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida cristalina. Em algumas modalidades, a dispersão sólida é substancialmente isenta de N-[2, 4-bis (1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida cristalina.
Em algumas modalidades, a dispersão sólida ainda compreende um tensoativo, polímero ou substância farmaceuticamente aceitável inerte. Por exemplo, a dispersão sólida compreende um polímero e o polímero é um ou mais de um polímero solúvel em água ou polímero parcialmente solúvel em água.
Em algumas modalidades, a N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)- 5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida tem estabilidade física ou química aperfeiçoada com relação à N- [2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1, 4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida amorfa sem estar na presença de polímero. Em algumas modalidades, a dispersão sólida tem uma temperatura de transição do vidro maior do que a temperatura de transição do vidro da N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida amorfa pura.
Em algumas modalidades, o polímero é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
Em algumas modalidades, o polímero é succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS). Em algumas modalidades, o polímero é copolímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA). Em algumas modalidades, o polímero está presente em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 80% em peso, por exemplo, o polímero está presente em uma quantidade de menos de cerca de 70% em peso, o polímero está presente em uma quantidade de cerca de 50% em peso ou o polímero está presente em uma quantidade de cerca de 4 9,5% em peso.
Em algumas modalidades, a N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)- 5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida está presente em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 80% em peso, por exemplo, a N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida está presente em uma quantidade de menos de cerca de 70% em peso ou a N-[2,4-bis (1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida está presente em uma quantidade de cerca de 50% em peso.
Em algumas modalidades, a dispersão sólida compreende um tensoativo, por exemplo, lauril sulfato de sódio. Em algumas modalidades, o tensoativo está presente em uma quantidade cerca de 0,1 a cerca de 5%, por exemplo, o tensoativo está presente em 0,5%.
Em algumas modalidades, pelo menos cerca de 80% em peso da N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida estão em uma forma amorfa. Em algumas modalidades, substancialmente toda a N- [2, 4-bis(1, 1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida está em uma forma amorfa.
Em algumas modalidades, a dispersão sólida é obtida através de secagem por pulverização.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por uma composição farmacêutica compreendendo N-[2,4-bis (1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida amorfa. Em algumas modalidades, a N-[2,4- bis (1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida amorfa é substancialmente isenta de N- [2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1, 4-diidro- 4-oxoquinolina-3-carboxamida cristalina.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por uma composição farmacêutica compreendendo uma N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida amorfa como uma dispersão sólida e um ou mais de um tensoativo, polímero, substância farmaceuticamente aceitável inerte ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, a dispersão sólida compreende um polímero e em que o polímero é um ou mais de um polímero solúvel em água ou polímero parcialmente solúvel em água.
Em algumas modalidades, a dispersão sólida tem uma temperatura de transição do vidro maior do que a temperatura de transição do vidro da N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida amorfa pura.
Em algumas modalidades, o polímero é HPMC. Em algumas modalidades, o polímero.é HPMCAS. Em algumas modalidades, o polímero é PVP/VA.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por uma composição farmacêutica compreendendo: uma dispersão sólida amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida, em que a referida N- [2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida compreende cerca de 30-75% peso/peso da composição farmacêutica, um ou mais polímeros selecionados do grupo de HPMC e HPMCAS, em que o referido polímero é compreende cerca de 30-75% peso/peso da composição farmacêutica e um tensoativo, em que o referido tensoativo compreende cerca de 0,25-1% peso/peso da composição farmacêutica.
Em algumas modalidades, o polímero é HPMCAS. Em algumas modalidades, o polímero é HPMC.
Em algumas modalidades, o tensoativo é lauril sulfato de sódio.
Em algumas modalidades, a referida N-[2,4-bis (1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida compreende cerca de 50% peso/peso da composição farmacêutica, o referido polímero é HPMCAS e compreende cerca de 49,5% peso/peso da composição farmacêutica e a o referido tensoativo é lauril sulfato de sódio e compreende cerca de 0,5 % peso/peso da composição farmacêutica.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por uma composição farmacêutica compreendendo:
Uma suspensão aquosa compreendendo partículas de N- [2, 4-bis (1,1-dimetiletil) ~5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida amorfa e um veículo farmaceuticamente aceitável.
Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável é um polímero em solução selecionado do grupo de HPMC e HPMCAS. Em algumas modalidades, o veículo farmaceuticamente aceitável é um polímero em solução é PVP/VA.
Em algumas modalidades, o composto amorfo está na forma de uma dispersão sólida.
Em algumas modalidades, a composição farmacêutica ainda compreende um tensoativo, quer em solução ou como um componente da dispersão sólida, por exemplo, LSS. Em algumas modalidades, o polímero está quer em solução ou como um componente das partículas de dispersão sólida ou ambos. Em algumas modalidades, a suspensão aquosa compreende cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso do tensoativo. Em algumas modalidades, a suspensão aquosa compreende cerca de 0,1% a cerca de 2,0% em peso de polímero, por exemplo, cerca de 1% em peso de polímero.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por um processo para o preparo de uma forma amorfa de N-[2,4- bis (1, 1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida compreendendo secagem por pulverização de N- [2, 4-bis (1,1-dimetiletil) -5- hidroxifenil]-1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida a fim de proporcionar uma forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida.
Em algumas modalidades, o método compreende combinação de N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1, 4-diidro- 4-oxoquinolina-3-carboxamida e um solvente adequado para formar uma mistura e, então, secagem por pulverização da mistura para obter a forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida.
Em algumas modalidades, a mistura é uma solução N- [2, 4-bis (1, 1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida e o solvente adequado. Em algumas modalidades, o solvente adequado compreende acetona ou MEC (metiletil cetona). Em algumas modalidades, o solvente adequado compreende uma mistura de solventes, por exemplo, uma mistura de acetona e água ou uma mistura de MEC e água. Em algumas modalidades, a água na mistura de solvente está presente em cerca de 10% em peso.
Em algumas modalidades, o método compreende: a) formação de uma mistura compreendendo N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida, um polímero e um solvente; e b) secagem por pulverização da mistura para formar uma dispersão sólida compreendendo N- [2, 4-bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] - 1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida.
Em algumas modalidades, a mistura compreende uma solução de N-[2,4-bis (1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1, 4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida, o polímero e o solvente. Em algumas modalidades, o polímero é selecionado de HPMC e HPMCAS. Em algumas modalidades, o polímero é PVP/VA. Em algumas modalidades, o polímero está presente em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 70% em peso na dispersão sólida. Em algumas modalidades, a mistura ainda compreende um tensoativo, por exemplo, LSS.
Em algumas modalidades, o solvente compreende acetona, por exemplo, uma mistura de acetona e água. Em algumas modalidades, o solvente compreende cerca de 0% a cerca de 20% de água e de cerca de 70% a cerca de 100% de acetona.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por uma dispersão sólida preparada de acordo com um processo descrito aqui.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por um método para o tratamento de uma doença mediada por CFTR em um mamífero compreendendo administração de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida amorfa. Em algumas modalidades, o método compreende administração de uma dispersão sólida amorfa de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida. Em algumas modalidades, o método compreende administração de um agente terapêutico adicional. Em um aspecto, a invenção se caracteriza por um kit ou embalagem farmacêutica compreendendo N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida amorfa e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por uma forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]- 1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida, caracterizada por um ou mais picos de cerca de 4,8 a cerca de 5,2 graus, por exemplo, cerca de 5,0 graus e de cerca de 15,4 a cerca de 15,8 graus, por exemplo, cerca de 15,6 graus em um padrão de difração de raios X por pó, obtido usando radiação Cu K alfa. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4- bis (1, 1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 7,6 a cerca de 8,0, por exemplo, 7,8, Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4- bis (1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 8,3 a cerca de 8,7, por exemplo, cerca de 8,5. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N- [2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, por exemplo, cerca de 9,2, Em algumas modalidades, a forma de cristal de N- [2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1, 4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, por exemplo cerca de 9,9. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N- [2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 11,7 a cerca de 12,1, por exemplo, cerca de 11,9. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 12,4 a cerca de 12,8, por exemplo, cerca de 12,6, Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 13,7 a cerca de 14,1, por exemplo cerca de 13,9. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 14,7 a cerca de 15,1, por exemplo, cerca de 14,9. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 16,3 a cerca de 16,7, por exemplo cerca de 16,5. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 17,9 a cerca de 18,3, por exemplo, cerca de 18,1. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 18,3 a cerca de 18,7, por exemplo, cerca de 18,5. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)~5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 20,5 a cerca de 20,9, por exemplo, cerca de 20,7. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 21,8 a cerca de 22,2, por exemplo, cerca de 22,0. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 23,1 a cerca de 23,7, por exemplo, cerca de 23,5. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis (1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 25,1 a cerca de 25,5, por exemplo, cerca de 25,3. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 27,8 a cerca de 28,2, por exemplo, cerca de 28,0. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 29,2 a cerca de 29,6, por exemplo, cerca de 29,4. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1, 4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 30,7 a cerca de 31,1, por exemplo, cerca de 30,9. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1, 4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó, obtido usando radiação Cu K alfa substancialmente similar à FIGURA 4.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por uma composição farmacêutica compreendendo a forma de cristal de N- [2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida tendo as características da Forma A, por exemplo, conforme descrito acima e um adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por um processo para o preparo de uma forma de cristal de N-[2,4- bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida da Forma A, por exemplo, conforme caracterizado acima, em que o referido processo compreende a etapa de aquecimento de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida a cerca de 250°C e resfriamento para a temperatura ambiente.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por um método para o tratamento de uma doença Mediada por CFTR em um mamífero compreendendo administração de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida da Forma A, por exemplo, conforme caracterizado acima. Em algumas modalidades, a N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida é um componente de uma composição farmacêutica. Em algumas modalidades, o método compreende administração de um agente terapêutico adicional.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por um kit ou embalagem farmacêutica compreendendo N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida cristalina da Forma A, por exemplo, conforme caracterizado acima e um veículo farmaceuticamente aceitável. Em um aspecto, a invenção se caracteriza por uma forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]- 1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida caracterizada por um ou mais picos de cerca de 6,2 a cerca de 6,6, por exemplo, cerca de 6,4, de cerca de 7,5 a cerca de 7,9, por exemplo, cerca de 7,7, de cerca de 12,5 a cerca de 12,9, por exemplo, cerca de 12,7 e de cerca de 17,9 a cerca de 18,3, por exemplo, cerca de 18,1 graus em um padrão de difração de raios X por pó,obtido usando radiação Cu K alfa.
Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4- bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil]-1, 4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 8,2 a cerca de 8,6, por exemplo, cerca de 8,4. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina- 3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 10,8 a cerca de 11,2, por exemplo, cerca de 11,0. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 14,6 a cerca de 15,0, por exemplo, cerca de 14,8. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis (1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 15,9 a cerca de 16,3, por exemplo, cerca de 16,1. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 16,9 a cerca de 17,3, por exemplo, cerca de 17,1. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 18,4 a cerca de 18,8, por exemplo, cerca de 18,6. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 19,2 a cerca de 19,6, por exemplo, cerca de 19,4. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 20,9 a cerca de 21,3, por exemplo, cerca de 21,1. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]- 1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 22,4 a cerca de 22,8, por exemplo, cerca de 22,6. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 23,2 a cerca de 23,6, por exemplo, cerca de 23,4. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4- bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 23,7 a cerca de 24,1, por exemplo, cerca de 23,9. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 24,7 a cerca de 25,1, por exemplo, cerca de 24,9. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 25,3 a cerca de 25,7, por exemplo, cerca de 25,5. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 26,5 a cerca de 26,9, por exemplo, cerca de 26,7. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 27,3 a cerca de 27,7, por exemplo, cerca de 27,5. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,A- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 29,4 a cerca de 29,8, por exemplo, cerca de 29,6. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis (1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro 4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 33,3 a cerca de 33,7, por exemplo, cerca de 33,5. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2,4-bis (1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro 4-oxoquinolina-3-carboxamida é ainda caracterizada pelo seguinte pico de cerca de 36,6 a cerca de 37,0, por exemplo, cerca de 36,8. Em algumas modalidades, a forma de cristal de N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diídro-4-oxoquinolina-3-carboxamida é caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó, obtido usando radiação Cu K alfa substancialmente similar à FIGURA 7.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por uma forma de cristal de N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]- 1,4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida, tendo um sistema de cristal monoclinico, um agrupamento espacial P21 e as seguintes dimensões de célula unitária:
a = 11,8011 (7) A
α = 90°
b = 5,9819 (3) A
β = 105.110 (4)
c = 14, 7974 (8) A
γ = 90°. Em um aspecto, a invenção se caracteriza por uma composição farmacêutica compreendendo a forma de cristal de N- [2, 4-bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil]-1, 4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida de acordo com a Forma B, por exemplo, conforme caracterizado acima e um adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por um processo para o preparo da forma de cristal de N-[2,4- bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxoquinolina-3-carboxamida de acordo com a Forma B, por exemplo, conforme caracterizado acima, em que o referido processo compreende as etapas dê, alternativamente, aquecimento de e resfriamento de uma solução supersaturada do composto 1 e acetonitrila. Em algumas modalidades, o processo compreende aquecimento da referida solução supersaturada em cerca de 50°C durante cerca de 12 horas. Em algumas modalidades, a referida etapa de resfriamento compreende colocação da referida solução supersaturada em temperatura ambiente durante cerca de 12 horas, seguido por resfriamento em cerca de 0°C durante a noite.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por um método de tratamento de uma doença mediada por CFTR em um paciente compreendendo a etapa de administração, ao referido paciente, de uma forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3- carboxamida ou uma composição farmacêutica compreendendo uma forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida de acordo com a Forma B, por exemplo, conforme caracterizado acima.
Em um aspecto, a invenção se caracteriza por um método de tratamento de uma doença que é selecionada de fibrose cistica, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-f ibrinólise, tal como deficiência de proteina C, angioedema hereditário do Tipo 1, deficiências do processamento de lipídio, tal como hipercolesterolemia familial, quilomicronemia do Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, tal como doença de células-I/pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatiroidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário, hipertiroidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI central, DI nefrogênico, sindrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, tais como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, tais como Huntington, ataxia espinocereberal do tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, polidoluisiano dentato-rubal e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tal como doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença do olho seco e doença de Sjõgrens através de administração de uma forma sólida do composto 1 conforme descrito acima, por exemplo, Forma A, Forma B ou Composto 1 amorfo, por exemplo, puro ou como um componente de uma dispersão sólida. Em algumas modalidades, a doença é fibrose cistica.
Os processos descritos aqui podem ser usados para preparar composições da presente invenção. As quantidades e as características dos componentes usados nos processos serão conforme descrito aqui.
Conforme usado aqui, o termo "amorfo" se refere a um material sólido tendo uma ordem de faixa não longa na posição de suas moléculas. Sólidos amorfos são, em geral, líquidos super resfriados nos quais as moléculas estão dispostas de uma maneira aleatória, de modo que não há disposição bem definida, por exemplo, empacotamento molecular e uma ordem de faixa não longa. Sólidos amorfos são, em geral, isotrópicos, isto é, exibem propriedades similares em todas as direções e não têm pontos de fusão definidos. Por exemplo, um material amorfo é um material sólido não tendo pico(s) cristalino(s) característico(s) acentuado(s) em seu padrão de difração de raios χ por pó (XRPD) (isto é, é não cristalino, conforme determinado através de XRPD) . Na verdade, um ou vários picos amplos (por exemplo, halos) aparecem em seu padrão de XRPD. Picos amplos são característicos de um sólido amorfo. Veja, US 2004/0006237 para uma comparação de XRPDs de um material amorfo e um material cristalino.
Conforme usado aqui, a frase "Composto 1 substancialmente amorfo" é usada permutavelmente com a frase "Composto 1 amorfo substancialmente isento do Composto 1 cristalino". Em algumas modalidades, Composto 1 substancialmente amorfo tem menos de cerca de 30% do Composto 1 cristalino, por exemplo, menos de cerca de 30% do Composto 1 cristalino, por exemplo, menos de cerca de 25% do Composto 1 cristalino, menos de cerca de 20% do Composto 1 cristalino, menos de cerca de 15% do Composto 1 cristalino, menos de cerca de 10% do Composto 1 cristalino, menos de cerca de 5% do Composto 1 cristalino, menos de cerca de 2% do Composto 1 cristalino. Em algumas modalidades preferidas, Composto 1 tem menos de cerca de 15% do Composto 1 cristalino, Algumas modalidades incluem um preparado do Composto 1 substancialmente amorfo, por exemplo, tendo o grau do Composto 1 cristalino conforme descrito acima.
Conforme usado aqui "sólidos cristalinos" se refere a compostos ou composições onde as unidades estruturais estão dispostas em padrões geométricos ou matrizes fixas, de modo que sólidos cristalinos têm uma ordem de faixa longa. As unidades estruturais que constituem a estrutura de cristal podem ser átomos, moléculas ou ions. Sólidos cristalinos mostram pontos de fusão definidos.
Conforme usado aqui uma "dispersão" se refere a um sistema disperso no qual uma substância, a fase dispersa, está distribuída em unidades distintas por toda uma segunda substância (a fase contínua ou veículo) . 0 tamanho da fase dispersa pode variar consideravelmente (por exemplo, partículas coloidais de dimensão em nanômetro a múltiplos mícrons de tamanho). Em geral, as fases dispersas podem ser sólidos, líquidos ou gases. No caso de uma dispersão sólida, as fases dispersa e continua são ambas sólidas. Em aplicações farmacêuticas, uma dispersão sólida pode incluir um fármaco cristalino (fase dispersa) em um polímero amorfo (fase contínua) ou, alternativamente, um fármaco amorfo (fase dispersa) em um polímero amorfo (fase contínua). Em algumas modalidades, uma dispersão sólida amorfa inclui o polímero que constitui a fase dispersa e o fármaco constitui a fase contínua. Em algumas modalidades, a dispersão inclui Composto 1 amorfo ou Composto 1 substancialmente amorfo.
O termo "dispersão sólida amorfa" geralmente se refere a uma dispersão sólida de dois ou mais componentes, usualmente um fármaco e um polímero, mas possivelmente contendo outros componentes, tais como tensoativos ou outros excipientes farmacêuticos, onde o Composto 1 é amorfo ou substancialmente amorfo (por exemplo, substancialmente isento do Composto 1 cristalino) e a estabilidade física e/ou dissolução e/ou solubilidade do fármaco amorfo é intensificada pelos outros componentes.
Uma dispersão sólida, conforme proporcionado aqui, é uma modalidade particularmente favorável da presente invenção. Dispersões sólidas incluem, tipicamente, um composto disperso em um meio veículo apropriado, tal como um veículo em estado sólido. Em uma modalidade, um veículo de acordo com a presente invenção compreende um polímero, de preferência um polímero solúvel em água ou um polímero parcialmente solúvel em água. Deve ser entendido que um ou mais polímeros solúveis em água poderiam ser usados em uma dispersão sólida da presente invenção. Uma dispersão sólida exemplificativa é um co- precipitado de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]- 1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida. Um "co- precipitado" é um produto após dissolução de um fármaco e um polímero em um solvente ou mistura de solvente, seguido pela remoção do solvente ou mistura de solvente. Algumas vezes, um polímero pode estar suspenso no solvente ou mistura de solvente. 0 solvente ou mistura de solvente inclui solventes orgânicos e fluídos supercríticos. Um "co- fundido" é um produto após aquecimento de um fármaco e um polímero para fundir, opcionalmente na presença de um solvente ou mistura de solvente, seguido por mistura, remoção de pelo menos uma porção do solvente se aplicável e resfriamento para a temperatura ambiente em uma taxa selecionada. Em alguns casos, as dispersões sólidas são preparadas através de adição de uma solução de um fármaco e um polímero sólido, seguido por mistura e remoção do solvente. Para remover o solvente, secagem a vácuo, secagem por pulverização, secagem em bandeja, liofilização e outros procedimentos de secagem podem ser aplicados. Aplicação de qualquer um desses métodos usando parâmetros de processamento apropriados, de acordo com a presente invenção, proporcionará N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil]-1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida em um estado amorfo no produto de dispersão sólida final.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
A FIGURA 1 é um padrão de difração de raios X por pó do Composto 1.
A FIGURA 2 é o espectro por 1H NMR do Composto 1.
A FIGURA 3 é o traço de CED do Composto 1.
A FIGURA 4 é o Padrão de difração de raios X por pó da Forma A.
A FIGURA 5 é o traço de CED da Forma A.
A FIGURA 6 é o traço de TGA da Forma A.
A FIGURA 7 é o padrão de difração de raios X por pó da Forma B.
A FIGURA 8 é o traço de CED da Forma B.
A FIGURA 9 é o traço de TGA da Forma B.
A FIGURA 10 é um quadro conf ormacional da Forma B, baseado em análise por raio-x de um único cristal.
A FIGURA 11 é o padrão de difração de raios X por pó da forma amorfa.
A FIGURA 12 é o traço de TGA de a forma amorf a.
A FIGURA 13 é o traço de CED de a forma amorf a.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
Formas sólidas do Composto 1
Forma A
A Forma A do Composto 1 é caracterizada por um ou mais picos de cerca de 4,8 a cerca de 5.2, por exemplo, cerca de 5,0, por exemplo, 4,99 e de cerca de 15,4 a cerca de 15,8, por exemplo, cerca de 15,6 por exemplo, 15,58 graus em um padrão de difração de raios X por pó,obtido usando radiação Cu K alfa (2Θ). Outros picos (2Θ), os quais podem ser característicos da Forma A, incluem os seguintes: de cerca de 7,6 a cerca de 8,0, por exemplo, cerca de 7,8, por exemplo, 7,75; de cerca de 8,3 a cerca de 8,7, por exemplo, cerca de 8,5, por exemplo, 8,46; de cerca de 9,0 a cerca de 9,4, por exemplo, cerca de 9,2, por exemplo, 9,21; de cerca de 9,7 a cerca de 10,1, por exemplo, cerca de 9,9, por exemplo, 9,92; de cerca de 11,7 a cerca de 12,1, por exemplo, cerca de 11,9, por exemplo, 11,93; de cerca de 12.4 a cerca de 12,8, por exemplo, cerca de 12,6, por exemplo, 12,64; de cerca de 13,7 a cerca de 14,1, por exemplo, cerca de 13,9, por exemplo, 13,88; de cerca de 14,7 a cerca de 15,1 , por exemplo, cerca de 14,9, por exemplo, 14,91; de cerca de 16,3 a cerca de 16,7, por exemplo, cerca de 16,5, por exemplo, 16,46; de cerca de 17,9 a cerca de 18,3, por exemplo, cerca de 18,1, por exemplo, 18,09; de cerca de 18,3 a cerca de 18,7, por exemplo, cerca de 18,5, por exemplo, 18,52; de cerca de 21.5 a cerca de 21,9, por exemplo, cerca de 21,7, por exemplo, 20, 65; de cerca de 21,8 a cerca de 22,2, por exemplo, cerca de 22,0, por exemplo, 21,95; de cerca de 23,1 a cerca de 23,7, por exemplo, cerca de 23,5, por exemplo, 23, 49; de cerca de 25,1 a cerca de 25,5, por exemplo, cerca de 25,3, por exemplo, 25.26; de cerca de 27, 8 a cerca de 28,2 por exemplo, cerca de 28,0, por exemplo, 28,02; de cerca de 29,2 a cerca de 29,6, por exemplo, cerca de 29,4, por exemplo, 29,35; e cerca de cerca de 30,7 a cerca de 31,1, por exemplo, 30,9, por exemplo, 30, 85. Por exemplo, a Forma A pode ser caracterizada por um padrão de difração de raios X por pó, obtido usando radiação Cu K alfa substancialmente similar à FIGURA 4.
Composições farmacêuticas incluindo a Forma A e um adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável, tal como um polímero ou tensoativo, também são descritas. A Forma A pode ser formulada em uma composição farmacêutica, em alguns casos, com outro agente terapêutico, por exemplo, outro agente terapêutico para o tratamento de fibrose cística ou um sintoma da mesma.
Processos para o preparo da Forma A são exemplifiçados aqui.
Métodos de tratamento de uma doença mediada por CFTR, tal como fibrose cística, em um paciente incluem administração, ao referido paciente, de Forma A ou uma composição farmacêutica compreendendo Forma A.
Forma B
O cristal em estado sólido Forma B do Composto 1 é caracterizado por um ou mais picos de cerca de 6,0 a cerca de 6,4 por exemplo, cerca de 6,2, por exemplo, 6,17, de cerca de 7,4 a cerca de 7,8 por exemplo, cerca de 7,6, por exemplo, 7,61, de cerca de 12,1 a cerca de 12,5 por exemplo, cerca de 12,3, por exemplo, 12,33 e de cerca de 17,8 a cerca de 18,2 por exemplo, cerca de 18,0, por exemplo, 17,96 graus em um padrão de difração de raios X por pó, obtido usando radiação Cu K alfa (2Θ) . Outros picos (2Θ) , os quais podem ser característicos da Forma B, incluem os seguintes: de cerca de 8,2 a cerca de 8,6 por exemplo, cerca de 8,4, por exemplo, 8,40; de cerca de 10,8 a cerca de 11,2 por exemplo, cerca de 11,0, por exemplo, 11,02; de cerca de 14,6 a cerca de 15,0 por exemplo, cerca de 14,8, por exemplo, 14,83; de cerca de 15,9 a cerca de 16,3 por exemplo, cerca de 16,1, por exemplo, 16,14; de cerca de 16,9 a cerca de 17,3 por exemplo, cerca de 17,1, por exemplo, 17,11; de cerca de 18,4 a cerca de 18,8 por exemplo, cerca de 18,6, por exemplo, 18,55; de cerca de 19,2 a cerca de 19,6 por exemplo, cerca de 19,4, por exemplo, 19,43; de cerca de 20,9 a cerca de 21,3 por exemplo, cerca de 21,1, por exemplo, 21,05; de cerca de 22,4 a cerca de 22,8 por exemplo, cerca de 22,6, por exemplo, 22,56; de cerca de 23,2 a cerca de 23,6 por exemplo, cerca de 23,4, por exemplo, 23,37; de cerca de 23, 7 a cerca de 24,1 por exemplo, cerca de 23,9, por exemplo, 23, 94; de cerca de 24,7 a cerca de 25,1 por exemplo, cerca de 24,9, por exemplo, 24,86; de cerca de 25,3 a cerca de 25.7 por exemplo, cerca de 25,5, por exemplo, 25, 50; de cerca de 26,5 a cerca de 26,9 por exemplo, cerca de 26,7, por exemplo, 26,72; de cerca de 27,3 a cerca de 27,7 por exemplo, cerca de 27,5, por exemplo, 27,51; de cerca de 29,4 a cerca de 29,8 por exemplo, cerca de 29,6, por exemplo, 29,60; de cerca de 33,3 a cerca de 33,7 por exemplo, cerca de 33,5, por exemplo, 33, 48; e de cerca de 36,6 a cerca de 37,0 por exemplo, cerca de 36,8, por exemplo, 36,78, A Forma B pode ser ainda caracterizada, por exemplo, por um padrão de difração de raios X por pó,obtido usando radiação Cu K alfa substancialmente similar à FIGURA 7.
Os requerentes determinaram as dimensões da estrutura de cristal da Forma B através de análise de dados de um único cristal. A Forma B é um sistema de cristal monoclínico tendo um grupo de espaço P2i e as seguintes dimensões de célula unitária: a = 11,8011(7) A, α = 90°; b = 5,9819(3) Α, β = 105,1 10(4)°; c = 14, 7974 (8) Α, γ = 90°.
Detalhes adicionais sobre a estrutura e empacotamento da Forma B são proporcionados nos Exemplos.
Composições farmacêuticas incluindo a Forma B e um adjuvante ou veiculo farmaceuticamente aceitável, tal como um polímero ou tensoativo, também são descritas. A Forma B pode ser formulada em uma composição farmacêutica, em alguns casos, com outro agente terapêutico, por exemplo, outro agente terapêutico para o tratamento de fibrose cística ou um sintoma da mesma.
Processos para o preparo da Forma B são exemplificados aqui.
Métodos de tratamento de uma doença Mediada por CFTR, tal como fibrose cística em um paciente incluem administração, ao referido paciente, de Forma B ou uma composição farmacêutica compreendendo Forma B.
Composto 1 amorfo
Composto 1 pode estar presente como um sólido amorfo, por exemplo, Composto 1 amorfo como um preparado substancialmente puro ou Composto 1 amorfo como um componente como uma dispersão, tal como uma dispersão sólida amorfa.
Em algumas modalidades, uma forma amorfa do Composto 1 é substancialmente isenta do Composto 1 cristalino (por exemplo, Forma A, Forma B ou qualquer forma cristalina do Composto 1), por exemplo Composto 1 tem menos de cerca de 30% do Composto 1 cristalino, por exemplo, menos de cerca de 25% do Composto 1 cristalino, menos de cerca de 20% do Composto 1 cristalino, menos de cerca de 15% do Composto 1 cristalino, menos de cerca de 10% do Composto 1 cristalino, menos de cerca de 5% do Composto 1 cristalino, menos de cerca de 2% do Composto 1 cristalino, de preferência menos de cerca de 15% do Composto 1 cristalino, Composto 1 pode ser caracterizado por um padrão de difração de raios X por pó, obtido usando radiação Cu K alfa substancialmente similar à FIGURA 11. Por exemplo, a forma substancialmente amorfa Composto 1 pode ser caracterizada como tendo um XRPD não tendo pico(s) cristalino(s) característico(s) acentuado (s) em seu padrão de difração de raio-x por pó (XRPD) (isto é, não é cristalino, conforme determinado através de XRPD). Antes, um ou vários picos amplos (por exemplo, halos) aparecem em seu padrão de XRPD. Polímeros
Dispersões sólidas incluindo Composto 1 amorfo e um polímero (ou veículo em estado sólido) também são incluídas aqui. Por exemplo, Composto 1 está presente como um composto amorfo como um componente de uma dispersão sólida amorfa. A dispersão sólida amorfa, geralmente inclui Composto 1 e um polímero. Polímeros exemplificativos incluem polímeros de celulose, tal como HPMC ou HPMCAS e polímeros contendo pirrolidona, tal como PVP/VA. Em algumas modalidades, a dispersão sólida amorfa inclui um ou mais excipientes adicionais, tal como um tensoativo.
Em uma modalidade, um polímero é capaz de dissolver em meios aquosos. A solubilidade dos polímeros pode ser independente de pH ou dependente de pH. O último inclui um ou mais polímeros entéricos. O termo "polímero entérico" se refere a um polímero que é, de preferência, solúvel no ambiente menos ácido do intestino com relação a um ambiente mais ácido do estômago, por exemplo, um polímero que é insolúvel em meios aquosos ácidos, mas solúvel quando o pH está acima de 5 a 6. Um polímero apropriado deverá ser química e biologicamente inerte. De forma a melhorar a estabilidade física das dispersões sólidas, uma temperatura de transição do vidro (Tv) do polímero deverá ser tão alta quanto possível. Por exemplo, polímeros preferidos têm uma temperatura de transição do vidro pelo menos igual a ou maior do que a temperatura de transição do vidro do fármaco (por exemplo, Composto 1). Outros polímeros preferidos têm uma temperatura de transição do vidro que está dentro de cerca de 10 a cerca de 15°C do fármaco (por exemplo, Composto 1) . Exemplos de temperaturas de transição do vidro adequadas dos polímero incluem pelo menos cerca de 90°C, pelo menos cerca de 95°C, pelo menos cerca de 100°C, pelo menos cerca de 105°C, pelo menos cerca de 110 °C, pelo menos cerca de 115°C, pelo menos cerca de 120°C, pelo menos cerca de 125°C, pelo menos cerca de 130°C, pelo menos cerca de 135°C, pelo menos cerca de 140°C, pelo menos cerca de 145°C, pelo menos cerca de 150°C, pelo menos cerca de 155°C, pelo menos cerca de 160°C, pelo menos cerca de 165°C, pelo menos cerca de 170°C ou pelo menos cerca de 175°C (conforme medido sob condições secas). Sem desejar estar preso à teoria, acredita-se que o mecanismo subjacente é que um polímero com uma maior Tv tem, em geral, menor mobilidade molecular em temperatura ambiente, a qual pode ser um fator crucial na estabilização da estabilidade física da dispersão sólida amorfa.
Adicionalmente, a higroscopia dos polímeros deverá ser baixa, por exemplo, menos de cerca de 10%. Para fins de comparação no presente pedido, a higroscopia de um polímero ou composição é caracterizada em uma umidade relativa de cerca de 60%. Em algumas modalidades preferidas, o polímero tem menos de cerca de 10% de absorção de água, por exemplo menos de cerca de 9%, menos de cerca de 8%, menos de cerca de 7%, menos de cerca de 6%, menos de cerca de 5%, menos de cerca de 4%, menos de cerca de 3% ou menos de cerca de 2% de absorção de água. A higroscopia também pode afetar estabilidade física das dispersões sólidas. Geralmente, a umidade adsorvida nos polímeros pode reduzir grandemente a Tv dos polímeros, bem como das dispersões sólidas resultantes, o que reduzirá adicionalmente a estabilidade física das dispersões sólidas, conforme descrito acima.
Em uma modalidade, o polímero é um ou mais polímeros solúveis em água ou polímeros parcialmente solúveis em água. Polímeros solúveis em água ou parcialmente solúveis em água incluem, mas não estão limitados a, derivados de celulose, (por exemplo, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), hidroxipropil celulose (HPC)) ou etilcelulose; polivinilpirrolidonas (PVP); polietíleno glicóis (PEG); álcoois polivinílicos (PVA); acrilatos, tal como polimetacrilato (por exemplo, Eudragit® E); ciclodextrinas (por exemplo, β-ciclodextrina) e copolímeros e derivados dos mesmos incluindo, por exemplo, PVP-VA (polivinilpirrolidona- acetato de vinila).
Em algumas modalidades preferidas, o polímero é hidroxipropil metilcelulose (HPMC , tal como HPMC E50, HPMCE15 ou HPMC60SH50).
Conforme discutido aqui, o polímero pode ser um polímero entérico dependente de pH. Tais polímeros entéricos dependentes de pH incluem, mas não estão limitados a, derivados de celulose (por exemplo, ftalato de acetato de celulose (CAP)), ftalatos de hidroxipropil metil celulose (HPMCP), succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS), carboximetilcelulose (CMC) ou um sal dos mesmos (por exemplo, um sal de sódio, tal como (CMC-Na)); trimelitato de acetato de celulose (CAT), ftalato de acetato de hidroxipropil celulose (HPCAP), ftalato de acetato de hidroxipropilmetil celulose (HPMCAP) e ftalato de acetato de metilcelulose (MCAP) ou polimetacrilatos (por exemplo, Eudragit® S). Em algumas modalidades preferidas, o polímero é succinato de acetato de hidroxipropil metil celulose (HPMCAS) .
Em ainda outra modalidade, o polímero é um copolímero de polivinilpirrolidona, por exemplo, um co-polímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/VA).
Em algumas modalidades onde o Composto 1 forma uma dispersão sólida com um polímero, por exemplo com um polímero de HPMC, HPMCAS ou PVP/VA, a quantidade de polímero com relação ao peso total da dispersão sólida oscila de cerca de 0,1% a 99% em peso. A menos que de outro modo especificado, os percentuais de fármaco, polímeros e outros excipientes conforme descritos dentro de uma dispersão são fornecidos em percentuais em peso. A quantidade de polímero é, tipicamente, pelo menos cerca de 20% e de preferência pelo menos cerca de 30%, por exemplo, pelo menos cerca de 35%, pelo menos cerca de 40%, pelo menos cerca de 45% ou cerca de 50% (por exemplo, 49,5%). A quantidade é, tipicamente, cerca de 99% ou menos e de preferência cerca de 80% ou menos, por exemplo cerca de 75% ou menos, cerca de 70% ou menos, cerca de 65% ou menos, cerca de 60% ou menos ou cerca de 55% ou menos. Em uma modalidade, o polímero está em uma quantidade de até cerca de 50% do peso total da dispersão (e, ainda mais especificamente, entre cerca de 40% e 50%, tal como cerca de 49%, cerca de 49,5% ou cerca de 50%). HPMC e HPMCAS estão disponíveis em uma variedade de graus da ShinEtsu, por exemplo, HPMCAS está disponível em uma série de variedades, incluindo AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG. Cada um desses graus varia com a substituição percentual de acetato e succinato.
Em algumas modalidades preferidas, Composto 1 e polímero estão presentes em quantidades aproximadamente iguais, por exemplo, cada um do polímero e do fármaco compõe até cerca de metade do percentual em peso da dispersão. Por exemplo, o polímero está presente em cerca de 49,5% e o fármaco está presente em cerca de 50%.
Em algumas modalidades, a dispersão ainda inclui outros ingredientes diversos, tal como um tensoativo (por exemplo, LSS). Em algumas modalidades preferidas, o tensoativo está presente em menos de cerca de 10% da dispersão, por exemplo, menos de cerca de 9%, menos de cerca de 8%, menos de cerca de 7%, menos de cerca de 6%, menos de cerca de 5%, menos de cerca de 4%, menos de cerca de 3%, menos de cerca de 2%, cerca de 1% ou cerca de 0,5%.
Em modalidades incluindo um polímero, o polímero deverá estar presente em uma quantidade eficaz para estabilização da dispersão sólida. Estabilização inclui inibição ou prevenção da cristalização do Composto 1. Tal estabilização inibirá a conversão do Composto 1 da Forma amorfa para cristalina. Por exemplo, o polímero impedirá pelo menos uma porção (por exemplo, cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 15%, cerca de 20%, cerca de 25%, cerca de 30%, cerca de 35%, cerca de 40%, cerca de 45%, cerca de 50%, cerca de 55%, cerca de 60%, cerca de 65%, cerca de 70%, cerca de 75% ou maior) do Composto 1 de se converter de uma forma amorfa para cristalina. A estabilização pode ser medida, por exemplo, através de medição de uma temperatura de transição do vidro da dispersão sólida, medição da taxa de relaxamento do material amorfo ou através de medição da solubilidade ou biodisponibilidade do Composto 1.
Polímeros adequados para uso em combinação com Composto 1, por exemplo para formar uma dispersão sólida, tal como uma dispersão sólida amorfa, deverão ter uma ou mais das seguintes propriedades:
A temperatura de transição do vidro do polímero deverá ter uma temperatura de não menos de cerca de 10 a 150C menor do que a temperatura de transição do vidro do Composto 1. De preferência, a temperatura de transição do vidro do polímero é maior do que a temperatura de transição do vidro do Composto 1 e, em geral, pelo menos 500C maior do que a temperatura de armazenamento desejada do produto de fármaco. Por exemplo, pelo menos cerca de 100°C, pelo menos cerca de 105°C, pelo menos cerca de 105°C, pelo menos cerca de 110°C, pelo menos cerca de 120°C, pelo menos cerca de 130°C, pelo menos cerca de 140°C, pelo menos cerca de 150°C, pelo menos cerca de 160°C, pelo menos cerca de 160°C ou maior.
O polímero deverá ser relativamente não higroscópico. Por exemplo, o polímero deverá, quando armazenado sob condições padrões, absorver menos de cerca de 10% de água, por exemplo, menos de cerca de 9%, menos de cerca de 8%, menos de cerca de 7%, menos de cerca de 6% ou menos de cerca de 5%, menos de cerca de 4% ou menos de cerca de 3% de água. De preferência o polímero deverá, quando armazenado sob condições padrões, ser substancialmente isento de água absorvida.
0 polímero deverá ter solubilidade similar ou melhor em solventes adequados para processos de secagem por pulverização com relação àquela do composto 1. Em modalidades preferidas, o polímero dissolverá em um ou mais dos mesmos solventes ou sistemas de solvente que o Composto 1. É preferido que o polímero seja solúvel pelo menos em um solvente não contendo hidróxi, tal como cloreto de metileno, acetona ou uma combinação dos mesmos.
O polímero, quando combinado com Composto 1, por exemplo, em uma dispersão sólida em uma suspensão líquida, deverá aumentar a solubilidade do Composto 1 em meios aquosos e fisiologicamente relativos com relação à solubilidade do composto 1 na ausência de polímero ou com relação à solubilidade do composto 1 quando combinado com um polímero de referência. Por exemplo, o polímero poderá aumentar a solubilidade do composto 1 amorfo através de redução da quantidade do composto 1 amorfo que se converte a Composto 1 cristalino, quer a partir de uma dispersão sólida amorfa ou de uma suspensão líquida.
O polímero deverá diminuir a taxa de relaxamento da substância amorfa.
O polímero deverá aumentar a estabilidade física e/ou química do composto 1. O polímero deverá melhorar a capacidade de industrialização do Composto 1.
O polímero deverá melhorar uma ou mais das propriedades de manipulação, administração ou armazenamento do composto 1.
O polímero não deverá interagir desfavoravelmente com outros componentes farmacêuticos, por exemplo, excipientes.
A adequabilidade de um polímero candidato (ou outro componente) pode ser testada usando os métodos de secagem por pulverização (ou outros métodos) descritos aqui para formar uma composição amorfa. A composição candidata pode ser comparada em termos de estabilidade, resistência à formação de cristais ou outras propriedades e comparada com um preparado de referência, por exemplo, um preparado do composto 1 amorfo ou Composto 1 cristalino puro. Por exemplo, uma composição candidata deverá ser testada para determinar se ela inibe o tempo para início de cristalização mediada por solvente ou a converção percentual em um determinado momento sob condições controladas, em pelo menos 50%, 75%, 100% ou 110%, bem como o preparado de referência ou uma composição candidata poderia ser testada a fim de determinar se ela tem biodisponibilidade ou solubilidade aperfeiçoada com relação ao Composto 1 cristalino. Tensoativos
Uma dispersão sólida ou outra composição pode incluir um tensoativo. Um tensoativo ou mistura tensoativa geralmente diminuirá a tensão interfacial entre a dispersão sólida e um meio aquoso. Um. tensoativo ou mistura tensoativa apropriada também pode intensificar a solubilidade aquosa e biodisponibilidade do Composto 1 a partir de uma dispersão sólida. Os tensoativos para uso com relação à presente invenção incluem, mas não estão limitados a ésteres de ácido graxo sorbitan (por exemplo, Spans®) , sorbitan ésteres de ácido graxo de polioxietileno (por exemplo, Tweens®), lauril sulfato de sódio (LSS), dodecilbenzeno sulfonato de sódio (DBSS), dioctil sulfo- succinato de sódio (Docusate) , sal de sódio de ácido dióxicólico (DOSS) , monoestearato de sorbitan, triestearato de sorbitan, brometo de hexadeciltrimetil amônio (HTAB), N- lauroil-sarcosinato de sódio, Oleato de sódio, Miristato de sódio, Estearato de sódio, palmitato de sódio, Gelucire 44/14, ácido etilenodiamina tetracético (EDTA), Vitamina E, d-alfa tocoferila, succinato de polietileno glicol 1000 (TPGS), Lecitina, MW 677-692, monohidrato monosódico de ácido glutâmico, Labrasol, glicerideos caprílicos/ cápricos de PEG 8, Transcutol, monoetil éter de dietileno glicol, Solutol HS-15, polietileno glicol/hidroxiestearato, ácido taurocólico, Pluronic F68, Pluronic F 108 e Pluronic F 127 (ou quaisquer outros copolímeros de polioxietileno- polioxipropileno (Pluronics®) ou glieerideos
poliglicolizados saturados (Gelucirs®). Um exemplo especifico de tais tensoativos que podem ser usados com relação à presente invenção inclui, mas não está limitado a, Span 65, Span 25, Tween 20, Capryol 90, Pluronic F 108, lauril sulfato de sódio (LSS), Vitamina E, TPGS, pluronics e copolímeros. LSS é geralmente preferido.
A quantidade do tensoativo (por exemplo, LSS) com relação ao peso total da dispersão sólida pode estar entre 0,1 e 15%. De preferência, ela é de cerca de 0,5% a cerca de 10%, mais preferivelmente de cerca de 0,5 a cerca de 5%, por exemplo, cerca de 1%, cerca de 2%, cerca de 3%, cerca de 4% ou cerca de 5%.
Em determinadas modalidades, a quantidade do tensoativo com relação ao peso total da dispersão sólida é pelo menos cerca de 0,1, de preferência cerca de 0,5%. Nessas modalidades, o tensoativo deverá estar presente em uma quantidade de não mais do que cerca de 15% e de preferência não mais do que cerca de 12%, cerca de 11%, cerca de 10%, cerca de 9%, cerca de 8%, cerca de 7%, cerca de 6%, cerca de 5%, cerca de 4%, cerca de 3%, cerca de 2% ou cerca de 1%. Uma modalidade em que o tensoativo está em uma quantidade de cerca de 0,5% em peso é preferida.
Tensoativos candidatos (ou outros componentes) podem ser testados com relação à adequabilidade para uso na invenção de uma maneira similar àquela descrita para a série de testes de polímeros.
Métodos de fabricação de formas sólidas do composto 1.
A forma sólida do composto 1 pode variar, dependendo do método usado para preparar o Composto 1. Por exemplo, Composto 1 pode ser preparado usando um método a fim de proporcionar Composto 1 cristalino, tal como Forma A ou Forma B, ou Composto 1 pode ser preparado usando um método a fim de proporcionar Composto 1 amorfo, por exemplo, como um preparado puro ou onde Composto 1 é um componente em uma dispersão, tal como uma dispersão amorfa sólida (por exemplo, uma dispersão do Composto 1 e um polímero, tal como um polímero celulósico, por exemplo, HPMC ou HPMCAS ou um polímero de pirrolidona, tal como PVP/PA) .
Forma A
A Forma A do Composto 1 pode ser preparada, por exemplo, através de aquecimento do Composto 1 para em ou acima de seu ponto de fusão, por exemplo, a cerca de 250°C e, então, resfriamento do composto, desse modo, proporcionando o Composto 1 tendo um estado sólido da Forma A. A Forma A pode ser caracterizada por um ou mais picos característicos, conforme determinado usando XRPD. Por exemplo, o Composto 1 como Forma A pode ser identificado
pela presença de um ou mais picos a 2Θ, incluindo um ou mais dos seguintes picos em ou cerca de: cerca de 5,0, por exemplo, 4,99; cerca de 7,8, por exemplo, 7,75; cerca de 8,5, por exemplo, 8,46; cerca de 9,2, por exemplo, 9,21; cerca de 9,9, por exemplo, 9,92; cerca de 11,9, por exemplo, 11,93; cerca de 12,6, por exemplo, 12,64; cerca de 13,9, por exemplo, 13,88; cerca de 14,9, por exemplo, 14,91; cerca de 15,6, por exemplo, 15.58; cerca de 16,5, por exemplo, 16,46; cerca de 18,1, por exemplo, 18,09; cerca de 18,5, por exemplo, 18,52; cerca de 21,7, por exemplo, 20,65; cerca de 22,0, por exemplo, 21,95; cerca de 23,5, por exemplo, 23,49; cerca de 25,3, por exemplo, 25.26; cerca de 28,0, por exemplo, 28,02; cerca de 29,4, por exemplo, 29,35; e cerca de 30,9, por exemplo, 30,85.
Forma B
A Forma B do Composto 1 pode ser preparada, por exemplo, através de sujeição da solução supersaturada do Composto 1 em um solvente a ciclos de aquecimento e resfriamento.
Em algumas modalidades preferidas, o solvente é um solvente onde Composto 1 tem solubilidade limitada em temperatura ambiente, por exemplo, acetona. A solução supersaturada é submetida a uma pluralidade de ciclos de aquecimento e resfriamento, onde a solução supersaturada é geralmente aquecida para uma temperatura acima da temperatura ambiente, mas abaixo do ponto de ebulição do solvente, por exemplo, cerca de 40°C a cerca de 60°C, por exemplo, cerca de 50°C. A solução supersaturada é, geralmente, submetida a pelo menos 2 ciclos de aquecimento e resfriamento, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6, de preferência 5 ciclos. Cada ciclo foi sincronizado para durar pelo menos cerca de 8 horas (por exemplo, 4 horas de aquecimento, seguido por 4 horas em temperatura ambiente, 6 horas de aquecimento seguido por 6 horas em temperatura ambiente, 8 horas de aquecimento seguido por 8 horas em temperatura ambiente, de preferência 12 horas de aquecimento seguido por 12 horas em temperatura ambiente).
Em uma modalidade alternativa, Composto 1 bruto pode ser submetido a refluxo como uma solução supersaturada em acetonitrila (por exemplo, 27 volumes de acetonitrila) durante 24 horas. A mistura é, então, esfriada, por exemplo, em torno da temperatura ambiente, por exemplo, cerca de 20°C. A Forma B é, então, isolada, por exemplo, através de filtração, como um sólido branco a acinzentado. O bolo úmido resultante é enxaguado com acetonitrila (por exemplo, 5 volumes) e seco sob vácuo a 50°C até que um peso constante seja obtido.
A Forma B pode ser caracterizada por um ou mais picos característicos, conforme determinado usando XRPD. Por exemplo, Composto 1 como Forma B pode ser identificado pela presença de um ou mais picos a 2Θ, incluindo um ou mais dos seguintes picos em ou cerca de: cerca de 6,2, por exemplo, 6,17; cerca de 7,6, por exemplo, 7,61 ; cerca de 8,4, por exemplo, 8,40; cerca de 11,0, por exemplo, 11,02; cerca de 12,3, por exemplo, 12,33; cerca de 14,8, por exemplo, 14,83; cerca de 16,1, por exemplo, 16,14; cerca de 17,1, por exemplo, 17,11; cerca de 18,0, por exemplo, 17,96; cerca de 18,6, por exemplo, 18,55; cerca de 19,4, por exemplo, 19,43; cerca de 21,1, por exemplo, 21,05; cerca de 22,6, por exemplo, 22,56; cerca de 23,4, por exemplo, 23, 37; cerca de 23,9, por exemplo, 23, 94; cerca de 24,9, por exemplo, 24,86; cerca de 25,5, por exemplo, 25,50; cerca de 26,7, por exemplo, 26, 72; cerca de 27,5, por exemplo, 27,51; cerca de 29,6, por exemplo, 29,60; cerca de 33,5, por exemplo, 33, 48; e cerca de 36,8, por exemplo, 36,78.
Composto 1 Amorfo
Composto 1 amorfo pode ser feito usando uma variedade de técnicas incluindo, por exemplo, secagem por pulverização da solução do Composto 1 a fim de proporcionar Composto 1 amorfo, por exemplo, como um sólido puro ou como um componente de uma dispersão sólida, o referido método utilizando secagem por pulverização como meio de realizar a referida conversão. Por exemplo, Composto 1 amorfo pode ser feito através de conversão de uma forma do composto 1, por exemplo, uma forma cristalina do composto 1, tal como a Forma A ou Forma B, a uma forma substancialmente amorfa do Composto 1 através de dissolução do composto em uma solução e secagem por pulverização da solução do Composto 1, desse modo, convertendo uma forma do Composto 1, tal como Composto 1 cristalino, em Composto 1 amorfo. Um processo exemplificativo para fazer Composto 1 amorfo através de conversão em uma forma substancialmente amorfa do Composto 1 é mencionado nos exemplos.
Qualquer método para obtenção de formas amorfas do Composto 1, incluindo Composto 1 amorfo puro e dispersões amorfas sólidas do composto 1, pode ser usado incluindo, por exemplo, aqueles descritos no US 2003/0186952 (veja os documentos citados no mesmo no parágrafo 1092) e US 2003/0185891. Em geral, métodos que poderiam ser usados incluem aqueles que envolvem remoção rápida de solvente de uma mistura ou resfriamento de uma amostra fundida. Tais métodos incluem, mas não estão limitados a, evaporação rotacional, secagem a frio (isto é, Iiofilização) , secagem a vácuo, congelamento por fusão e extrusão por fusão.
Contudo, uma modalidade preferida inclui Composto 1 amorfo, tal como um preparado puro ou uma dispersão sólida obtida através de secagem por pulverização. Conseqüentemente, em algumas modalidades, o produto amorfo obtido através de secagem por pulverização é ainda seco, por exemplo, para remover o solvente residual.
Os preparados divulgados aqui, por exemplo, uma composição farmacêutica, pode ser obtida através de secagem por pulverização de uma mistura compreendendo Composto 1, um polímero adequado e um solvente apropriado. Secagem por pulverização é um método que envolve atomização de uma mistura líquida contendo, por exemplo, um sólido e um solvente e remoção de solvente. Atomização pode ser feita, por exemplo, através de um bocal ou sobre um disco giratório.
Secagem por pulverização é um processo que converte uma alimentação líquida a uma forma de partícula seca. Opcionalmente, um processo de secagem secundária, tal como secagem em leito fluidizado ou secagem a vácuo, pode ser usado para reduzir solventes residuais para níveis farmaceuticamente aceitáveis. Tipicamente, secagem por pulverização envolve contato de uma suspensão líquida ou solução altamente dispersa e um volume suficiente de ar quente para produzir evaporação e secagem das goticulas líquidas. 0 preparado a ser seco por pulverização pode ser qualquer solução, suspensão espessa, solução super saturada, dispersão coloidal ou pasta que pode ser atomizada usando o aparelho de secagem por pulverização selecionado. Em um procedimento padrão, o preparado é pulverizado em uma corrente de ar filtrado quente evapora o solvente e transporta o produto seco para um coletor (por exemplo, um ciclone). 0 ar consumido é, então, esgotado com o solvente ou, alternativamente, o ar consumido é enviado para um condensador para capturar e reciclar potencialmente o solvente. Tipos comercialmente disponíveis de aparelhos podem ser usados para conduzir a secagem por pulverização. Por exemplo, secadores por pulverização comerciais são fabricados pela Buchi Ltda. e Niro (por exemplo, a linha PSD de secadores por pulverização fabricada pela Niro) (veja, US 2004/0105820; US 2003/0144257).
Secagem por pulverização emprega, tipicamente, cargas sólidas de material de cerca de 3% a cerca de 30% em peso, (isto é, fármaco mais excipientes) , por exemplo, cerca de 4% a cerca de 20% em peso, de preferência pelo menos cerca de 10%. Em geral, o limite máximo de cargas sólidas é orientado pela viscosidade (por exemplo, a capacidade de bombear) da solução resultante e a solubilidade dos componentes na solução. Em geral, a viscosidade da solução pode determinar o tamanho da partícula no produto em pó resultante.
Técnicas e métodos para secagem por pulverização podem ser encontrados Perry1S Chemical Engineering Handbook, 6a Ed., R.H. Perry, D.W. Green & J.O. Maloney, eds.), McGraw- Hill book co. (1984); e Marshall "Atomization and Spray Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954) . Em geral, a secagem por pulverização é conduzida com uma temperatura de entrada de cerca de 60°C a cerca de 200°C, por exemplo, de cerca de 95°C a cerca de 185°C, de cerca de 100ºC a cerca de 182°C, de cerca de 96°C a cerca de 108°C, por exemplo, cerca de 175°C. A secagem por pulverização é geralmente conduzida com uma temperatura de saída de cerca de 30°C a cerca de 80°C, por exemplo, de cerca de 31°C a cerca de 72°C, cerca de 370C a cerca de 41°C por exemplo, cerca de 60°C. A taxa de fluxo de atomização é geralmente de cerca de 4 kg/h a cerca de 12 kg/h, por exemplo, de cerca de 4,3 kg/h a cerca de 10,5 kg/h, por exemplo, cerca de 6 kg/h ou cerca de 10,5 kg/h. A taxa de fluxo é geralmente de cerca de 3 kg/h a cerca de 10 kg/h, por exemplo, de cerca de 3,5 kg/h a cerca de 9,0 kg/h, por exemplo, cerca de 8 kg/h ou cerca de 7,1 kg/h. A proporção de atomização é geralmente de cerca de 0,3 a 1,7, por exemplo, de cerca de 0,5 a 1,5, por exemplo, cerca de 0,8 ou cerca de 1,5.
Remoção do solvente pode requerer uma subseqüente etapa de secagem, tal como, secagem em bandeja, secagem em leito fluido (por exemplo, de cerca da temperatura ambiente a cerca de 100°C), secagem a vácuo, secagem em microondas, secagem em tambor giratório ou secagem a vácuo biocônica (por exemplo, cerca da temperatura ambiente a cerca de 200°C).
Em uma modalidade, a dispersão sólida é seca em leito fluido.
Em processos preferidos, o solvente inclui um solvente volátil, por exemplo, um solvente tendo um ponto de ebulição de menos de cerca de 100°C. Em algumas modalidades, o solvente inclui uma mistura de solventes, por exemplo, uma mistura de solventes voláteis ou uma mistura de solventes voláteis e não voláteis. Onde misturas de solventes são usadas, a mistura pode incluir um ou mais solventes não voláteis, por exemplo, onde o solvente não volátil está presente em uma mistura a menos de cerca de 15%, por exemplo, menos de cerca de 12%, menos de cerca de 10%, menos de cerca de 8%, menos de cerca de 5%, menos de cerca de 3% ou menos de cerca de 2%.
Solventes preferidos são aqueles solventes onde Composto 1 tem uma solubilidade de pelo menos cerca de 10 mg/mL (por exemplo, pelo menos cerca de 15 mg/mL, 20 mg/mL, 25 mg/mL, 30 mg/mL, 35 mg/mL, 40 mg/mL, 45 mg/mL, 50 mg/mL ou maior). Solventes mais preferidos incluem aqueles onde Composto 1 tem uma solubilidade de pelo menos cerca de 50 mg/mL.
Solventes exemplificativos que poderiam ser testados incluem acetona, ciclohexano, diclorometano, NfN- Dimetilacetamida (DMA), N, N-Dimetilf ormamida (DMF)f 1,3 Dimetil-2-imidazolidinona (DMI), sulfóxido de dimetila (DMSO), dioxano, acetato de etila, etil éter, ácido acético glacial (HAc), metil etil cetona (MEC), N-metil-2- pirrolidinona (NMP), metil terc-butil éter, tetrahidrofurano (THF) e pentano. Co-solventes exemplificativos incluem acetona/DMSO, acetona/DMF, acetona/água, MEC/água, THF/água, dioxano/água. Em um sistema com dois solventes, os solventes podem estar presentes em de cerca de 0,1 % a cerca de 99,9%. Em algumas modalidades preferidas, água é um co-solvente com acetona, onde água está presente de cerca de 0,1 % a cerca de 15%, por exemplo cerca de 9% a cerca de 11%, por exemplo, cerca de 10%. Em algumas modalidades preferidas, água é um co- solvente com MEC, onde água está presente de cerca de 0,1% a cerca de 15%, por exemplo cerca de 9% a cerca de 11%, por exemplo, cerca de 10%. Em algumas modalidades, a solução de solvente inclui três solventes. Por exemplo, acetona e água podem ser misturadas com um terceiro solvente, tal como DMA, DMF, DMI, DMSO ou HAc. Em casos onde o Composto 1 amorfo é um componente de uma dispersão sólida amorfa, solventes preferidos dissolvem o Composto Ieo polímero. Solventes adequados incluem aqueles descritos acima, por exemplo, MEC, acetona, água e misturas dos mesmos.
O tamanho de partícula e faixa de temperatura de secagem podem ser modificados para preparar uma dispersão sólida ótima. Conforme será apreciado por aqueles habilitados, um pequeno tamanho de partícula levaria a uma remoção aperfeiçoada de solvente. Os requerentes, contudo, descobriram que partículas menores podem levar a partículas fofas que, sob algumas circunstâncias, não proporcionam dispersões sólidas ótimas para processamento a jusante, tal como formação de tabletes. Em temperaturas maiores, cristalização ou degradação química do composto 1 pode ocorrer. Em temperaturas menores, uma quantidade suficiente de solvente pode não ser removida. Os métodos aqui proporcionam um tamanho de partícula ótimo e uma temperatura de secagem ótima.
Em geral, o tamanho de partícula é tal que DlO (um) é menos de cerca de 5, por exemplo, menos de cerca de 4,5, menos de cerca de 4,0 ou menos de cerca de 3,5, D50 (μm) é geralmente menos de cerca de 17, por exemplo, menos de cerca de 16, menos de cerca de 15, menos de cerca de 14, menos de cerca de 13 e D90 (μm) é geralmente menos de cerca de 175, por exemplo, menos de cerca de 170, menos de cerca de 170, menos de cerca de 150, menos de cerca de 125, menos de cerca de 100, menos de cerca de 90, menos de cerca de 80, menos de cerca de 70, menos de cerca de 60 ou menos de cerca de 50. Em geral, a densidade volumétrica das partículas secas por pulverização é de cerca de 0,08 g/cc a cerca de 0,20 g/cc, por exemplo, de cerca de 0,10 a cerca de 0,15 g/cc, por exemplo, cerca de 0,11 g/cc ou cerca de 0,14 g/cc. A densidade empacotada das partículas secas por pulverização geralmente oscila de cerca de 0,08 g/cc a cerca de 0,20 g/cc, por exemplo, de cerca de 0,10 a cerca de 0,15 g/cc, por exemplo, cerca de 0,11 g/cc ou cerca de 0,14 g/cc, para 10 empacotamentos; 0,10 g/cc a cerca de 0,25 g/cc, por exemplo, de cerca de 0,11 a cerca de 0,21 g/cc, por exemplo, cerca de 0,15 g/cc, cerca de 0,19 g/cc ou cerca de 0,21 g/cc para 500 empacotamentos; 0,15 g/cc a cerca de 0,27 g/cc, por exemplo, de cerca de 0,18 a cerca de 0,24 g/cc, por exemplo, cerca de 0,18 g/cc, cerca de 0,19 g/cc, cerca de 0,20 g/cc ou cerca de 0,24 g/cc para 1250 empacotamentos; e 0,15 g/cc a cerca de 0,27 g/cc, por exemplo, de cerca de 0,18 a cerca de 0,24 g/cc, por exemplo, cerca de 0,18 g/cc, cerca de 0,21 g/cc, cerca de 0,23 g/cc ou cerca de 0,24 g/cc para 2500 empacotamentos.
A menos que de outro modo estabelecido, as estruturas representadas aqui também se destinam a incluir todas as formas isoméricas (por exemplo, enantioméricas, diastereoisoméricas ou geométricas (ou conformacionais) da estrutura; por exemplo, as configurações ReS para cada centro assimétrico, isômeros com ligações duplas (Z) e (E) e isômeros conformacionais (Z) e (E). Portanto, isômeros estereoquimicos simples, bem como misturas enantioméricas, diastereoisoméricas e geométricas (ou conformacionais) dos presentes compostos estão dentro do escopo da invenção. Todas as formas tautoméricas do composto 1 são incluídas aqui. Por exemplo, Composto 1 pode existir como tautômeros, ambos os quais são incluídos aqui:
<formula>formula see original document page 70</formula>
Adicionalmente, a menos que de outro modo estabelecido, as estruturas representadas aqui também se destinam a incluir compostos que diferem apenas quanto à presença de ura ou mais átomos isotopicamente enriquecidos. Por exemplo, compostos da fórmula (I) , em que um ou mais átomos de hidrogênio são substituídos por deutério ou trítio, ou um ou mais átomos de carbono são substituídos por um carbono enriquecido 13C ou 14C estão dentro do escopo da presente invenção. Tais compostos são úteis, por exemplo, como ferramentas analíticas, sondas em ensaios biológicos ou compostos com um perfil terapêutico aperfeiçoado.
Usos, formulação e administração
Composições farmaceuticamente aceitáveis
Em outro aspecto da presente invenção, composições farmaceuticamente aceitáveis são proporcionadas, onde essas composições compreendem qualquer um dos compostos conforme descrito aqui e opcionalmente compreendem um veículo, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável. Em determinadas modalidades, essas composições opcionalmente ainda compreendem um ou mais agentes terapêuticos adicionais.
Será também apreciado que determinados compostos da presente invenção podem existir na forma livre para tratamento ou, onde apropriado, como um derivado farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco dos mesmos. De acordo com a presente invenção, um derivado farmaceuticamente aceitável ou um pró-fármaco inclui, mas não está limitado a, sais, ésteres, sais de tais ésteres farmaceuticamente aceitáveis ou qualquer outro adutor ou derivado que, quando administrado por um paciente que precisa do mesmo, é capaz de proporcionar, direta ou indiretamente, um composto conforme de outro modo descrito aqui ou um metabólito ou resíduo do mesmo.
Conforme usado aqui, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" se refere àqueles sais os quais são, dentro do escopo do julgamento médico, adequados para uso em contato com tecidos de seres humanos e animais inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevida ou semelhante e são comensuráveis com uma proporção beneficio/ risco razoável. Um "sal farmaceuticamente aceitável" significa qualquer sal não tóxico ou sal de um éster de um composto da presente invenção que, quando de administração a um recipiente, é capaz de proporcionar, direta ou indiretamente, um composto da presente invenção ou um metabólito ou resíduo inibitoriamente ativo do mesmo.
Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica. Por exemplo, S. M. Berge, e colaboradores descrevem sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1 a 19, incorporada aqui por referência. Sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da presente invenção incluem aqueles derivados de ácidos e bases orgânicas e inorgânicas. Exemplos de sais de adição de ácido não tóxicos farmaceuticamente aceitáveis são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tais como ácido acético, ácido oxálico, ácido maléico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou usando outros métodos usados na técnica como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem sais adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzeno-sulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, cânfor- sulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecil-sulfato, etano-sulfonato, formato, fumarato, glucoheptanoato, glicerofosfato, gluconato, hemi-sulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidróxi-etano- sulfonato, lactobionato, lactato, laurato, lauril sulfato, malato, maleato, malonato, metano-sulfonato, 2-naftaleno- sulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, perssulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartrato, tiocianato, p-tolueno- sulfonato, undecanoato, valerato e semelhantes. Sais derivados de bases apropriadas incluem sais de metal alcalino, metal alcalino terroso, amônio e N+(Ci~4alquila) 4. A invenção também considera a quaternização de quaisquer grupos contendo nitrogênio básico dos compostos divulgados aqui. Produtos solúveis ou dispersiveis em água ou óleo podem ser obtidos através de tal quaternização. Sais de metal alcalino ou alcalino terroso representativos incluem sódio, litio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio, amônio quaternário e amina não tóxicos formados usando contra-ions, tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil inferior sulfato e aril-sulfonato.
Conforme descrito acima, as composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção compreendem, adicionalmente, um veiculo, adjuvante ou carreador farmaceuticamente aceitável o quais, conforme usado aqui, incluem todos os solventes, diluentes ou outro veiculo liquido, auxiliares de dispersão ou suspensão, agentes ativos de superfície, agentes isotônicos, agentes de espessamento ou emulsif icação, conservantes, aglutinantes sólidos, lubrificantes e semelhantes, conforme adequado à forma de dosagem desejada em particular Remington's Pharmaceutical Sciences, Décima sexta edição, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) divulga vários veículos usados em formulação de composições farmaceuticamente aceitáveis e técnicas conhecidas para o preparo das mesmas. Exceto na medida em que qualquer meio veiculo convencional é incompatível com os compostos da invenção, tal como através de produção de qualquer efeito biológico indesejável ou, de outro modo, interação de uma maneira prejudicial com qualquer (quaisquer) outro (s) componente(s) da composição farmaceuticamente aceitável, seu uso é considerado como estando dentro do escopo da presente invenção. Alguns exemplos de materiais os quais podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, permutadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tal como albumina de soro humano, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico ou sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial de ácido graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tal como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, sais de zinco, sílica coloidal, tri-silicato de magnésio, polivinil pirrolidona, polivinil pirrolidona, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno polioxipropileno, gordura de lã, açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetil celulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanta em pó; malte; gelatina; talco; excipientes tais como manteiga de cacau e ceras para supositório, óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propileno glicol ou polietileno glicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; agar; agentes de tamponamento, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água isenta de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções tamponadas com fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes de coloração, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, agentes flavorizantes e aromáticos, conservantes e antioxidantes podem também estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.
Usos de compostos e composições farmaceuticamente aceitáveis
Em ainda outro aspecto, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma condição, doença ou distúrbio implicado por CFTR. Em determinadas modalidades, a presente invenção proporciona um método de tratamento de uma condição, doença ou distúrbio implicado por uma deficiência de atividade CFTR, um método compreendendo administração de uma composição compreendendo uma forma em estado sólido do composto 1 descrita aqui (por exemplo, Forma A, Forma B ou Composto 1 amorfo, por exemplo, puro ou como um componente em uma dispersão) a um indivíduo, de preferência um mamífero, que precisa do me smo.
Uma "doença mediada por CFTR ", conforme usado aqui, é uma doença selecionada de fibrose cística, Enfisema hereditário, Hemocromatose hereditária, Deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como Deficiência de proteína C, angioedema hereditário do Tipo 1, deficiências de processamento de lipídio, tal como Hipercolesterolemia familial, quilomicronemia do Tipo 1, Abetalipoproteinemia, Doenças de armazenamento lisossômico, tal como doença de células-I/Pseudo-Hurler, Mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay- Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, Poliendocrinopatia/Hiperinsulemia, Diabetes mellitus, nanismo de Laron, Deficiência de mieloperoxidase, Hipoparatiroidismo primário, Melanoma, Glicanose CDG do tipo 1, Enfisema hereditário, Hipertiroidismo congênito, Osteogênese imperfecta, Hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (Dl), DI central, DI nefrogênico, sindrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, tais como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, Esclerose lateral amiotrófica, Paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, tais como Huntington, Ataxia espinocereberal do tipo I, Atrofia muscular espinhal e bulbar, Polidoluisiano dentato-rubal e Distrofia miotônica, bem como Encefalopatias espongiformes, tal como doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, doença de Fabry, sindrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença do olho seco e doença de Sjõgrens.
Em determinadas modalidades, a presente invenção proporciona um método de tratamento de fibrose cistica, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulação-fibrinólise, tal como deficiência de proteína C, angioedema hereditário do Tipo 1, deficiências do processamento de lipídio, tal como hipercolesterolemia familial, quilomicronemia do Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, tal como doença de células-I/pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulemia, Diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatiroidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, hipertiroidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI central, DI nefrogênico, síndrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus- Merzbacher, doenças neurodegenerativas, tais como mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrófica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, tais como Huntington, ataxia espinocereberal do tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, polidoluisiano dentato-rubal e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tal como doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária (em virtude de defeito de processamento de proteína de prion), doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença do olho seco ou doença de Sjõgrens, compreendendo a etapa de administração, ao referido mamífero, de uma quantidade eficaz de uma composição compreendendo uma forma em estado sólido do composto 1 descrita aqui (por exemplo, Forma A ou Forma B ou Composto 1 amorfo, por exemplo, puro ou como um componente em uma dispersão).
De acordo com uma modalidade alternativa, a presente invenção proporciona um método de tratamento de fibrose cística compreendendo a etapa de administração, a referido mamífero, de uma composição compreendendo uma forma em estado sólido do composto 1 descrita aqui (por exemplo, Forma A ou Forma B ou Composto 1 amorfo, por exemplo, puro ou como um componente em uma dispersão).
De acordo com uma modalidade alternativa, a presente invenção proporciona um método de tratamento de fibrose cística compreendendo a etapa de administração, ao referido mamífero, de uma composição compreendendo uma forma em estado sólido do Composto 1 descrita aqui (por exemplo, Forma A ou Forma B ou Composto 1 amorfo, por exemplo, puro ou como um componente em uma dispersão).
De acordo com a invenção, uma "quantidade eficaz" de uma forma em estado sólido do Composto 1 (por exemplo, Forma A ou Forma B ou Composto 1 amorfo, por exemplo, puro ou como um componente em uma dispersão) ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo é aquela quantidade eficaz para tratamento ou diminuição da gravidade de uma ou mais das doenças mencionadas acima.
Em determinadas modalidades, uma forma em estado sólido do Composto 1 (por exemplo, Forma A ou Forma B ou Composto 1 amorfo, por exemplo, puro ou como um componente em uma dispersão) ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo é útil para o tratamento ou diminuição da gravidade de fibrose cística em pacientes que exibem atividade de CFTR residual na membrana apical de epitélio respiratório e não respiratório. A presença de atividade de CFTR residual na superfície epitelial pode ser prontamente detectada usando métodos conhecidos na técnica, por exemplo, técnicas padrões eletrofisiológicas, bioquímicas ou histoquímicas. Tais métodos identificam atividade de CFTR usando técnicas eletrofisiológicas in vivo ou ex vivo, medição das concentrações de Cl- no soro ou saliva ou técnicas bioquímicas ou histoquímicas ex vivo para monitorar a densidade da superfície celular. Usando tais métodos, a atividade de CFTR residual pode ser prontamente detectada em pacientes heterozigóticos ou homozigóticos com relação a uma variedade de diferentes mutações, incluindo pacientes homozigóticos para a mutação mais comum, AF508.
Em uma modalidade, uma forma em estado sólido do Composto 1 descrita aqui (por exemplo, Forma A ou Forma B ou Composto 1 amorfo, por exemplo, puro ou como um componente em uma dispersão) ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo é útil para o tratamento ou diminuição da gravidade de fibrose cística em pacientes dentro de determinados genótipos exibindo atividade de CFTR residual, por exemplo, mutações da classe III (regulação ou ativação deficiente), mutações da classe IV (condutância alterada) ou mutações da classe V (síntese reduzida) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6: 521 - 529, 2000). Outros genótipos de pacientes que exibem atividade de CFTR residual incluem pacientes ou zigóticos para uma dessas classes ou heterozigóticos com qualquer outra classe de mutações, incluindo mutações da classe I, mutações da classe II ou uma mutação que carece de classificação.
Em uma modalidade, uma forma em estado sólido do Composto 1 descrita aqui (por exemplo, Forma A ou Forma B ou Composto 1 amorfo, por exemplo, puro ou como um componente em uma dispersão) ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo é útil no tratamento ou diminuição da gravidade de fibrose cística em pacientes dentro de determinados fenótipos clínicos, por exemplo, um fenótipo clínico moderado a brando que, tipicamente, se correlaciona com a quantidade de atividade de CFTR residual na membrana apical do epitélio. Tais fenótipos incluem pacientes que exibem insuficiência pancreática ou pacientes diagnosticados com pancreatite idiopática e ausência bilateral congênita de vas deferens ou doença pulmonar branda.
A quantidade exata requerida variará de indivíduo para indivíduo, dependendo da espécie, idade e condição geral do indivíduo, a gravidade da infecção, o agente em particular, seu modo de administração e semelhantes. Os compostos da invenção são, de preferência, formulados em uma forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A expressão "forma de unidade de dosagem", conforme usado aqui, se refere a uma unidade fisicamente distinta de agente apropriada para o paciente a ser tratado. Deve ser compreendido, contudo, que o uso diário total dos compostos e composições da presente invenção será decidido pelo médico que faz o atendimento dentro do escopo do julgamento médico. O nível de dose eficaz específico para qualquer paciente ou organismo em particular dependerá de uma variedade de fatores, incluindo o distúrbio que está sendo tratado e a gravidade do distúrbio; a atividade do composto específico empregado; a composição específica empregada; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do paciente; o momento de administração, a via de administração e a taxa de excreção do composto específico empregado; a duração do tratamento; fármacos usados em combinação ou coincidentes com o composto específico empregado e fatores semelhantes bem conhecidos na técnica médica. O termo "paciente", conforme usado aqui, significa um animal, de preferência um mamífero e, mais preferivelmente, um ser humano.
As composições farmaceuticamente aceitáveis da presente invenção podem ser administradas a seres humanos ou outros animais oralmente, via retal, via parenteral, via intracisternal, via intravaginal, via intraperitoneal, topicamente (como composições, pomadas ou gotas) via bucal, como um spray nasal ou semelhante, dependendo da gravidade da infecção que está sendo tratada. Em determinadas modalidades, os compostos da invenção podem ser administrados oral ou parenteralmente em níveis de dosagem de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg e de preferência de cerca de 1 mg/kg a cerca de 25 mg/kg, de peso corporal do indivíduo por dia, uma ou mais vezes ao dia, para obter o efeito terapêutico desejado.
Formas de dosagem líquida para administração oral incluem, mas não estão limitadas a, emulsões, micro- emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes de solubilidade e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3- butileno glicol dimetilformamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurilico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitan e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes de umedecimento, agentes de emulsificação e suspensão, adoçantes, agentes flavorizantes e aromáticos.
Preparados injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida, usando agentes de dispersão ou umedecimento e agentes de suspensão. O preparado injetável estéril pode também ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente parenteralmente aceitável não tóxico, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Dentro os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, solução de cloreto de sódio isotônica e da U.S.P.(United States Pharmacopeia) Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para essa finalidade, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como ácido oléico, são usados no preparo de injetáveis. As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, através de filtração por meio de um filtro que retém bactérias ou através de incorporação de agentes de esterilização na forma de composições sólidas estéreis as quais podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
De forma a prolongar o efeito de um composto da presente invenção, freqüentemente é desejável diminuir a absorção do composto de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado através do uso de uma suspensão liquida de material cristalino ou amorfo com pobre solubilidade em água. A taxa de absorção do composto, então, depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender o tamanho do cristal e forma cristalina. Alternativamente, absorção retardada de uma forma de composto parenteralmente administrada é obtida através de dissolução ou suspensão do composto era um veiculo oleoso. Formas de depósito injetáveis são feitas através de formação de matrizes de microencapsulação do composto em polímeros biodegradáveis, tal como polilactídeo- poliglicolídeo. Dependendo da proporção do composto para polímero e da natureza do polímero empregado em particular, a taxa de liberação do composto pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem (poli)ortoésteres e (poli)anidridos. Formulações injetáveis em depósito também podem ser preparadas através de contenção do composto em lipossomas ou mícro-emulsões que são compatíveis com tecidos corporais.
Composições para administração retal ou vaginal são, de preferência, supositórios os quais podem ser preparados através de mistura dos compostos da presente invenção os excipientes ou veículos não irritativos adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera para supositório, os quais são sólidos em temperatura ambiente, mas líquido na temperatura corporal e, portanto, fundem no reto ou cavidade vaginal e liberam o composto ativo.
Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, tabletes, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o - composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo inerte farmaceuticamente aceitável, tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) enchedores ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico, b) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetil celulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes, tal como glicerol, d) agentes de desintegração, tais como agar- agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes para retardo de solução, tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes de umedecimento, tais como, por exemplo, álcool cetilico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como caulim e argila bentonita e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, a forma de dosagem pode também compreender agentes de tamponamento.
Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como enchedoras em cápsulas gelatinosas moles e duras cheias usando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular e semelhantes. As formas de dosagem sólidas de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e envoltórios, tais como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Eles podem, opcionalmente, conter agentes de opacificação e também podem ser de uma composição de modo que eles liberam o (s) ingrediente (s) ativo(s) apenas ou, de preferência, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incrustação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras. Composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como enchedores em cápsulas de gelatina moles e duras cheias usando excipientes tais como lactose ou açúcar de leite, bem como polietileno glicóis de elevado peso molecular e semelhantes.
Os compostos ativos também podem estar em uma forma microencapsulada com um ou mais excipientes, conforme mencionado acima. As formas de dosagem sólida de tabletes, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparados com revestimentos e envoltórios, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle de liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólida, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, conforme é prática normal, outras substâncias adicionais que não diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes de formação de tablete e outros auxiliares de formação de tablete, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes de tamponamento. Eles podem, opcionalmente, conter agentes de opacificação e também podem ser de uma composição que permita que eles liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas ou, de preferência, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de uma maneira retardada. Exemplos de composições de incrustação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto da presente invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou emplastros. 0 componente ativo é misturado, sob condições estéreis, com um veiculo farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes necessários ou tampões, conforme possa ser requerido. Formulação oftálmica, gotas para os ouvidos e os olhos também são consideradas como estando dentro do escopo da presente invenção. Adicionalmente, a presente invenção considera o uso de emplastros transdérmicos, os quais têm a vantagem de proporcionar distribuição controlada do composto ao corpo. Tais formas de dosagem são preparadas através de dissolução ou distribuição do composto no meio apropriado. Intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada através de fornecimento de uma membrana de controle de taxa ou através de distribuição do composto em uma matriz polimérica ou gel.
Será também apreciado que a forma em estado sólido do Composto 1 descrita aqui (por exemplo, Forma A ou Forma B ou Composto 1 amorfo, por exemplo, puro ou como um componente em uma dispersão) ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser empregada em terapias combinadas, isto é, a Forma A, Forma B ou uma composição farmaceuticamente aceitável das mesmas pode ser administrada concomitantemente, antes ou subseqüentemente a um ou mais procedimentos médicos ou terapêuticos desejados. A combinação de terapias em particular (produtos terapêuticos ou procedimentos) a ser empregada em um regime combinado deverá levar em conta a compatibilidade dos produtos terapêuticos e/ou procedimentos desejados e o efeito terapêutico desejado a ser obtido. Também deve ser apreciado que as terapias empregadas podem obter um efeito desejado para o mesmo distúrbio (por exemplo, um composto da invenção pode ser administrado concorrentemente com outro agente usado para tratar o mesmo distúrbio) ou elas podem obter diferentes efeitos (por exemplo, controle de quaisquer efeitos adversos). Conforme usado aqui, agentes terapêuticos adicionais que normalmente são administrados para tratar ou prevenir uma doença ou condição em particular são conhecidos como "apropriados para a doença ou condição que está sendo tratada".
Em uma modalidade, o agente adicional é selecionado de um agente mucolitico, broncodilatador, um antibiótico, um agente antiinfectante, um agente antiinflamatório, outro modulador de CFTR que não um composto da invenção ou um agente nutricional.
A quantidade de agente terapêutico adicional presente nas composições da presente invenção será não mais do que a quantidade que normalmente seria administrada em uma composição compreendendo esse agente terapêutico como o único agente ativo. De preferência, a quantidade de agente terapêutico adicional nas composições presentemente divulgadas oscilará de cerca de 50% a 100% da quantidade normalmente presente em uma composição compreendendo esse agente como o único agente terapeuticamente ativo.
Uma forma em estado sólido do Composto 1 descrita aqui (por exemplo, Forma A ou Forma B ou Composto 1 amorfo, por exemplo, puro ou como um componente em uma dispersão) ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, também pode ser incorporada em composições para revestimento de um dispositivo médico implantável, tais como próteses, válvulas artificiais, enxertos vasculares, stents e cateteres. Conseqüentemente, a presente invenção, em outro aspecto, inclui uma composição para revestimento de um dispositivo implantável compreendendo uma forma em estado sólido do Composto 1 descrita aqui (por exemplo, Forma A ou Forma B ou Composto 1 amorfo, por exemplo, puro ou como um componente em uma dispersão) ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo e em classes e subclasses aqui e um veiculo adequado para revestimento do referido dispositivo implantável. Em ainda outro aspecto, a presente invenção inclui um dispositivo implantável revestido com uma composição compreendendo uma forma em estado sólido do Composto 1 descrita aqui (por exemplo, Forma A ou Forma B ou Composto 1 araorfo, por exemplo, puro ou como um componente em uma dispersão) ou uma composição farmaceuticamente aceitável do mesmo e um veiculo adequado para revestimento do referido dispositivo implantável. Revestimentos adequados e o preparo geral de dispositivos implantáveis revestidos são descritos nas Patentes US 6.099.562; 5.886.026; e 5.304.121. Os revestimentos são, tipicamente, materiais poliméricos biocompativeis, tais como um polímero de hidrogel, polidimetil-siloxano, policaprolactona, polietileno glicol, ácido láctico, acetato de etileno vinila e misturas dos mesmos. Os revestimentos podem, opcionalmente, ser ainda cobertos por um revestimento superior adequado de fluorosilicone, polissacarídeos, polietileno glicol, fosfolipidios ou combinações dos mesmos para conferir características de liberação controlada a uma composição.
De forma que a invenção descrita aqui possa ser mais completamente compreendida, os exemplos a seguir são apresentados. Deve ser entendido que esses exemplos são para fins ilustrativos apenas e não devem ser construídos como limitando a presente invenção de qualquer maneira.
EXEMPLOS
Materiais & Métodos
Calorimetria por Exploração Diferencial (CEP) Os dados de calorimetria por exploração diferencial (CED) da Forma A, Forma B e Composto 1 amor f o foram coletados usando um DSC Q100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE) . A temperatura foi calibrada com índio e a capacidade térmica foi calibrada com safira. Amostras de 3 a 6 mg foram pesadas em panelas de alumínio que foram presas usando tampas com 1 orifício. As amostras foram analisadas de 250C a 350°C em uma taxa de aquecimento de 10°C/min e com uma purgação de gás nitrogênio de 50 mL/min. Os dados foram coletados pelo software Thermal Advantage Q SeriesTM versão 2.2.0.248 e analisados pelo software Universal Analysis versão 4. ID (TA Instruments, New Castle, DE) . Os números reportados representam análises únicas.
Análise Termogravimétrica (ATG)
Análise termogravimétrica (ATG) foi realizada com um TGA Q500 V6.3 Build 189 (TA Instruments, New Castle, DE) usado para medição de ATG. A temperatura foi equilibrada pelo ponto de Curie com níquel. Amostras de 10 a 20 mg foram analisadas de 25°C a 350°C em uma taxa de aquecimento de 10°C/min e uma purgação de amostra de 90 mL/min. Os dados foram coletados pelo software Thermal Advantage Q SeriesTM versão 2.2.0.248 e analisados pelo software Universal Analysis versão 4.ID (TA Instruments, New Castle, DE). Os números reportados representam análises únicas. XRPD (Difração de raios X por pó)
Os dados de difração de raios X (XRD) da Forma A, Forma Bel Composto 1 amorfo foram coletados sobre um Bruker D8 DISCOVER com difractômetro de pó GADDS com detector bidimensional HI-STAR e um monocromador de grafita plano. Tubo vedado com Cu com radiação Ka foi usado a 40 kV, 35mA. As amostras foram colocadas sobre wafers de silício de interferência zero a 25°C. Para cada amostra, dois quadros de dados foram coletados em 120 segundos cada em 2 ângulos 2Θ diferentes: 8° e 26°. Os dados de quadro foram integrados com o software GADDS e fundidos com o software DIFFRACTpIUSEVA.
Sintese de N- [2,4-bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1,4-
<formula>formula see original document page 96</formula>
diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida (Composto 1) : Dietil éster de ácido 2-fenilaminometileno-malônico
Uma mistura de anilina (25,6 g, 0,275 mol) e dietil 2- (etoximetileno)malonato (62,4 g, 0,288 mol) foi aquecida entre 140 e 150°C durante 2 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e seca sob pressão reduzida para proporcionar dietil éster de ácido 2-fenilaminometileno- malônico como um sólido, o qual foi usado na próxima etapa sem outra purificação. 1H NMR (DMSCO-d6) δ 11,00 (d, 1H) , 8,54 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 7,36-7,39 (m, 2H), 7,13-7,17 (m, 3H) , 4,17-4,33 (m, 4H) , 1,18-1,40 (m, 6H) . Etil éster de ácido 4-hidroxiquinolina-3-carboxilico
Um frasco de 1 L com três gargalos adaptado com um agitador mecânico foi carregado com dietil éster de ácido 2-fenilaminometileno-malônico (26,3 g, 0,100 mol), ácido polifosfórico (PPA) (270 g)- e oxicloreto de fósforo (POCl3) (750 g) . A mistura foi aquecida para 70°C e agitada durante 4 h. A mistura foi esfriada para a temperatura ambiente e filtrada. O resíduo foi tratado com solução aquosa de Na2CO3, filtrado, lavado com água e seco. Etil éster de ácido 4-hidroxiquinolina-3-carboxilico foi obtido como um sólido marrom claro (15,2 g, 70%). O produto bruto foi usado na próxima etapa sem outra purificação.
Ácido 4-oxo-l, 4-diidroquinolina-3-carboxilico
Etil éster de ácido 4-hidroxiquinolina-3-carboxilico (15 g, 69 mmoles) foi suspenso em solução de hidróxido de sódio (2N, 150 mL) e agitada durante 2 h em refluxo. Após esfriar, a mistura foi filtrada e o filtrado foi acidificado para um pH de 4 com HCl a 2N. 0 precipitado resultante foi coletado via filtração, lavado com água e seco sob vácuo para proporcionar ácido 4-oxo-l,4- diidroquinolina-3-carboxílico como um sólido branco pálido (10,5 g, 92 %). 1H NMR (DMS0-d6) δ 15,34 (s, 1H), 13,42 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (m, 1H), 7,81 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,60 (m, 1H).
<formula>formula see original document page 97</formula> 2,4-di-terc-butil-fenil éster metil éster de ácido carbônico
Cloroformato de metila (58 mL, 750 mmoles) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2,4-di-terc-butil- fenol (103,2 g, 500 mmoles), Et3N (139 mL, 1000 mmoles) e DMAP (3,05 g, 25 mmoles) em diclorometano (400 mL) esfriado em um banho de água gelada para O°C. A mistura foi deixada aquecer para a temperatura ambiente enquanto se agitava durante a noite, então, filtrada através de gel de silica (aprox. 1L) usando acetato de etila em hexanos a 10% (~ 4 L) como o eluente. Os filtrados combinados foram concentrados para proporcionar 2,4-di-terc-butil-fenil éster metil éster de ácido carbônico como um óleo amarelo (132 g, quant.). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H) , 7,29 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H) , 7,06 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,30 (s, 9H), 1,29 (s, 9H) . 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil éster metil éster e 2,4-di- terc-butil-6-nitro-fenil éster metil éster de ácido carbônico
A uma mistura de 2,4-di-terc-butil-fenil éster metil éster de ácido carbônico (4,76 g, 180 mmoles) em ácido sulfúrico conc. (2 mL) , esfriada em um banho de água gelada, foi adicionada uma mistura gelada de ácido sulfúrico (2 mL) e ácido nitrico (2 mL). A adição foi feita lentamente, de modo que a temperatura de reação não excedesse a 50°C. A reação foi deixada agitar durante 2 h enquanto se aquecida para a temperatura ambiente. A mistura de reação foi, então, adicionada à água gelada e extraída em dietil éter. A camada de éter foi seca (MgSO4), concentrada e purificada através de cromatografia em coluna (acetato de etila em hexanos a 0 - 10%) para proporcionar uma mistura de 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil éster metil éster de ácido carbônico e 2,4-di-terc-butil-6-nitro-fenil éster metil éster de ácido carbônico como um sólido amarelo claro (4,28 g), o qual foi usado diretamente na próxima etapa.
2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol e 2,4-Di-terc-butil-6- nitro-fenol
A mistura de 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil éster metil éster de ácido carbônico e 2,4-di-terc-butil-6-nitro- fenil éster metil éster de ácido carbônico (4,2 g, 14,0 mmoles) foi dissolvida em MeOH (65 mL) antes de KOH (2,0 g, 36 mmoles) ser adicionado. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 2 h. A mistura de reação foi, então, tornada ácida (pH de 2 a 3) através da adição de HCl conc. e dividida entre água e dietil éter. A camada de éter foi seca (MgSO4), concentrada e purificada através de cromatografia em coluna (acetato de etila em hexanos a 0 — 5%) a fim de proporcionar 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1,31 g, 29% em duas etapas) e 2,4-di-terc-butil-6-nitro- fenol. 2, 4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,14 (s, 1H, OH), 7,34 (s, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 1,36 (s, 9H), 1,30 (s, 9H). 2,4-Di-terc-butil-6-nitro- fenol: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,48 (s, 1H) , 7,98 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 1,47 (s, 9H) , 1,34 (s, 9H) .
5-Amino-2 , 4-di-terc-butil-fenol
A uma solução em refluxo de 2,4-di-terc-butil-5-nitro- fenol (1,86 g, 7,40 mmoles) e formato de amônio (1,86 g) em etanol (75 mL) foi adicionado Pd a 5% em peso sobre carvão ativado (900 mg) . A mistura de reação foi agitada em refluxo durante 2 h, esfriada para a temperatura ambiente e filtrada através de Celite. A Celite foi lavada com metanol e os filtrados combinados foram concentrados para proporcionar 5-amino-2,4-di-terc-butil-fenol como um sólido cinza (1,66 g, quant. ). 1H NMR (400 MHz5 DMS0-d6) δ 8,64 (s, 1H, OH), 6,84 (s,1H) , 6,08 (s, 1H) , 4,39 (s, 2H, NH2), 1,27 (m, 18H) ; Tempo de ret. por HPLC: 2,72 min, CH3CN a 10-99%, operação de 5 min; ESI-MS 222,4 m/z [M+H]+.
N-[2 ,4-bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida <formula>formula see original document page 101</formula>
A uma suspensão de ácido 4-oxo-l,4-diidroquinolina-3- carboxilico (35,5 g, 188 imoles) e HBTU (85,7 g, 226 mmoles) em DMF (280 mL) foi adicionado Et3N (63,0 mL, 451 mmoles) em temperatura ambiente. A mistura se tornou homogênea e foi deixada agitar durante 10 min antes de 5- amino-2,4-di-terc-butil-fenol (50,0 g, 226 mmoles) ser adicionado em pequenas porções. A mistura foi deixada agitar durante a noite em temperatura ambiente. A mistura se tornou heterogênea durante o curso da reação. Após todo o ácido ser consumido (análise por LC-MS, MH+ 190, 1,71 min) , o solvente foi removido à vácuo. EtOH foi adicionado ao material sólido laranja para produzir uma solução supersaturada. A mistura foi agitada sobre um rotaevaporador (temperatura do banho de 65°C) durante 15 min sem colocar o sistema sob vácuo. A mistura foi filtrada e o sólido capturado foi lavado com hexanos a fim de proporcionar um sólido branco que era o cristalato de EtOH. Et2O foi adicionado ao material obtido acima até que uma solução supersaturada fosse formada. A mistura foi agitada sobre um rotaevaporador (temperatura do banho de 25 °C) durante 15 min sem colocar o sistema sob vácuo. A mistura foi filtrada e o sólido capturado. Esse procedimento foi realizado um total de cinco vezes. O sólido obtido após a quinta precipitação foi colocado sob vácuo durante a noite a fim de proporcionar N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxoquinolina-3-carboxamida como um sólido em pó branco (38 g, 52%) .
Tempo de ret. por HPLC: 3,45 min, CH3CN a 10-99%, operação de 5 min; 1H NMR (400 MHζ, DMSO-d6) δ 12,88 (s, 1H) , 11,83 (s, 1H), 9,20 (s, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,33 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 7,83-7,79 (m, 1H), 7,76 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54-7,50 (m, 1H) , 7,17 (s, 1H) , 7,10 (s, 1H) , 1,38 (s, 9H) , 1,37 (s, 9H) ; ESI-MS 393,3 m/z [M+H]+.
São apresentados abaixo os dados de caracterização para Composto 1:
Tabela 1
<table>table see original document page 102</column></row><table>
O espectro por XRPD do Composto 1 é mostrado na FIG. 1.
Os dados de H NMR para o Composto 1 são mostrados na FIG. 2. O traço de CED do Composto 1 é mostrado na FIG. 3.
Preparo da Forxaa A
A Forma A foi obtida através de aquecimento do Composto 1 como um sólido para 2500C e resfriamento para a temperatura ambiente. 0 termograma por CED sobre Composto 1 (veja FIG. 6) mostra que o composto sofre uma fusão com uma temperatura inicial de 195°C, seguido por uma re- cristalização com inicio a 220°C.
O espectro por XRPD da Forma A é mostrado na FIG. 4.
Os dados de CED para a Forma A são mostrados na FIG. 5.
O traço de ATG para a Forma A é mostrado na FIG. 6.
Preparo da Forma B
Composto 1 bruto como uma solução supersaturada em acetonitrila em refluxo (27 volumes) durante 24 horas. Após 24 horas, a mistura foi deixada esfriar para 20°C. A Forma B foi isolada através de filtração como um sólido branco a acinzentado. 0 bolo úmido foi enxaguado com acetonitrila (5 volumes) e seco sob vácuo a 50°C até que um peso constante fosse obtido, desse modo, proporcionando a Forma B.
O espectro por XRPD da Forma B é mostrado na FIG. 7.
Os dados de CED para a Forma B são mostrados na FIG. 8.
O traço de ATG para a Forma B é mostrado na FIG. 9. Dados de um único cristal foram obtidos para a Forma B, proporcionando detalhes extras sobre a estrutura de cristal, incluindo o tamanho de matriz e empacotamento.
Preparo do cristal
1 g do Composto 1 foi adicionado a 10 mL de acetato de isopropanol. A suspensão foi aquecida e permaneceu a 60°C durante 3 horas. A suspensão foi esfriada para a temperatura ambiente e permaneceu sob agitação durante a noite. O sólido suspenso foi filtrado e lavado com acetato de isopropila. O sólido coletado foi seco sob vácuo em temperatura ambiente. 300 mg de sólido seco foram dissolvidos em 5 mL de solução aquosa de acetato de etila a 10%. A solução foi aquecida para 70°C durante 10 minutos antes de ser esfriada para a temperatura ambiente. Durante o tempo, cristais se desenvolveram no frasco.
Experimental
Um único cristal da Forma B foi montado sobre um Ioop MicroMount e centralizado sobre um difractômetro Bruker Apex II que foi equipado com um tubo de raios X de cobre vedado e detector Apex II CCD. Inicialmente, 3 conjuntos de 40 quadros foram coletados para determinar uma célula unitária preliminar. Subseqüentemente, um conjunto de dados completo consistindo de 15 explorações e 6084 quadros foi adquirido. Coleta de dados foi realizada a 100 K. Os dados foram integrados e escalonados usando o software Apex II da Bruker AXS. Integração e escalonamento resultaram em 7528 reflexões, 3071 das quais eram únicas [R(int)) = 0,0466]. A estrutura foi decomposta através de métodos diretos no grupo espacial P2i usando o software SHELXTL. Refino foi realizado com o método dos mínimos quadrados de matriz total sobre F2 usando também o software SHELXTL. Juntos, 37 5 parâmetros foram usados no refino resultando em uma proporção de reflexão para parâmetro de 8,19. 0 refino final proporcionou uma estrutura quiral com um parâmetro Flack de 0,0(3). O índice de refino final foi wR2 = 0,1242 e Rl = 0,0663 (wR2 = 0,1137 e Rl = 0, 0482 para reflexões com I > 2 sigma (I) ) .
FIGURA 10.
Tabela 2. Dados de cristal e refino de estrutura para Composto 1
Um quadro conformacional da Forma B é proporcionado na
Código de Identificação Composto 1
Fórmula Empírica C24 H28 N2 03
Peso da fórmula 392,48
Temperatura 100(2) K
Comprimento de onda 1,54178 Á
Sistema de cristal Monoclínico <table>table see original document page 106</column></row><table> Dados/restrições/parâmetros 3071 / 1 / 375
Adaptação sobre F2 1,001
Indices R finais [I>2 sigma (I) ] R1 = 0, 0482, wR2 = 0, 1137
Indices R (todos os dados) R1 = 0,0663, wR2 = 0,1242
Parâmetro de estrutura absoluta 0,0(3)
Coeficiente de extinção 0,0008(6)
Maior dif. de pico e orif. 0,200 e -0,218 e.Â3
Tabela 3. Coordenadas atômicas (x 104) e parâmetros de deslocamento isotrópicos equivalentes (A2X 103) para o Composto 1. U(eq) é definido como vim terço do traço do tensor ortogonalizado Uij.
<table>table see original document page 107</column></row><table> <table>table see original document page 108</column></row><table>
Tabela 4. Comprlmentos de ligação [A] e ângulos [°] para o Composto 1 <table>table see original document page 109</column></row><table> <table>table see original document page 110</column></row><table> <table>table see original document page 111</column></row><table> <table>table see original document page 112</column></row><table>
Transformações de simetria usadas para gerar átomos equivalentes.
Tabela 5. Parâmetros de deslocamento anisotrópico (A2X IO3) para Composto 1. O expoente do fator de deslocamento anisotrópico toma a forma: -2n2 [ h2a*2Uxl + ... + 2 h k a* b* U12 ]
<table>table see original document page 112</column></row><table> <table>table see original document page 113</column></row><table> <table>table see original document page 114</column></row><table> -2 (2)
Tabela 6. Coordenadas de hidrogênio ( χ IO4) e parâmetros de deslocamento isotrópico (A^X IO3) para Composto 1
<table>table see original document page 114</column></row><table> <table>table see original document page 115</column></row><table>
Preparo de forma amorfa a partir da Forma B
Um secador por pulverização Buchi foi usado nesse método sob as seguintes condições:
Ponto de ajuste de temperatura de entrada: 130°C
Temperatura de saida (inicio de operação): 55°C
Temperatura de saida (final de operação) : 58°C Pressão de nitrogênio: 120 psi
Aspirador: 100%
Bomba: 4 0%
Pressão do filtro: 11 mbar
Temperatura do condensador: 10°C
Tempo de operação: 15 min
Rendimento: 86,5%
Seco em um forno a vácuo a 25°C durante 24 horas. 4 g da Forma B foram dissolvidos em 86,4 g de acetona e 9,6 g de água sob as condições acima. 0 tempo de operação foi de 15 min. O produto foi seco sob vácuo a 25 0C durante 24 horas para produzir a forma amorfa.
O espectro por XRPD da forma amorfa é mostrado na FIG. 11.
O traço de ATG para a forma amorfa é mostrado na FIG. 12.
O traço de CED para a forma amorfa é mostrada na FIG. 13.
PK e solubilidade de diferentes formas em estado sólido do composto 1
A biodisponibilidade da forma cristalina B, Composto 1 amorfo a 85% e dispersão sólida em HPLMCAS do composto 1 foi avaliada em ratos, os resultados da gual são fornecidos na Tabela 4 abaixo. Essas formas do composto foram dosadas em uma suspensão oral com um veiculo contendo 0,5% de metil celulose/0,5% de LSS/99% de água. A biodisponibilidade de várias formas sólidas foi avaliada quando comparado com uma solução IV com múltiplos componentes do Composto 1. A biodisponibilidade do polimorfo B cristalino foi de 3 a 6%, comparado com 61 a 95% para material amorfo e 109 a 111% para dispersão sólida. Em FaSSIF, o polimorfo cristalino B tem uma solubilidade medida de 1,0 µg/mL, enquanto que o material amorfo a 85% tem uma solubilidade de 67,4 µg/mL. O material cristalino mostrou biodisponibilidade de 67-74% quando dosado com uma solução de PEG, indicando que a absorção limitava a solubilidade.
Tabela 7
<table>table see original document page 117</column></row><table> <table>table see original document page 118</column></row><table>

Claims (132)

1. N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil] -1,4- diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida caracterizada pelo fato de ser um sólido amorfo.
2. N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil] -1,4- diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida sólida amorfa, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de compreender menos de cerca de 15% de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida cristalina.
3. Preparado de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1,4- diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida amorfa caracterizado pelo fato de ser substancialmente isento de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida cristalina.
4. Preparado, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de ainda compreender um tensoativo, polímero ou substância farmaceuticamente aceitável inerte.
5. Preparado, de acordo com as reivindicações 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o preparado compreende uma dispersão sólida, uma mistura ou uma dispersão líquida.
6. Preparado, de acordo com uma das reivindicações de 3 a 5, caracterizado pelo fato de que o preparado compreende partículas sólidas.
7. Preparado, de acordo com uma das reivindicações de -3 a 6, caracterizado pelo fato de compreender menos de cerca de 15% de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxif enil]-1,4 -diidro-4 -oxiquinolina-3-carboxamida cristalina.
8. Preparado, de acordo com uma das reivindicações de -3 a 7, caracterizado pelo fato de que a N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida amorfa tem uma distribuição de tamanho de partícula de D10 de menos de 5 μm.
9. Preparado, de acordo com uma das reivindicações de -3 a 8, caracterizado pelo fato de que a N-[2,4-bis (1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida amorfa tem uma distribuição de tamanho de partícula de D50 de menos de 17 μm.
10. Preparado, de acordo com uma das reivindicações de -3 a 9, caracterizado pelo fato de que a N-[2,4-bis (1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida amorfa tem uma distribuição de tamanho de partícula de D90 de menos de 100 um.
11. Dispersão sólida caracterizada pelo fato de compreender N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]- -1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida amorfa.
12. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação -11, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida compreende menos de cerca de 40% de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida cristalina.
13. Dispersão sólida, de acordo com as reivindicações -11 ou 12, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida é substancialmente isenta de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifeni1]-1,4-diidro-4-oxiquinol ina-3-carboxamida cristalina.
14. Dispersão sólida, de acordo com uma das reivindicações de 11 a 13, caracterizada pelo fato de ainda compreender um tensoativo, polímero ou substância farmaceuticamente aceitável inerte.
15. Dispersão sólida, de acordo com uma das reivindicações de 11 a 14, caracterizada pelo fato de compreender um polímero e de que este polímero é um ou mais de um polímero solúvel em água ou polímero parcialmente solúvel em água.
16. Dispersão sólida, de acordo com uma das reivindicações de 11 a 15, caracterizada pelo fato de que a N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida tem estabilidade física ou química aperfeiçoada com relação à N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida amorfa sem estar na presença de polímero.
17. Dispersão, sólida de acordo com uma das reivindicações de 11 a 16, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida tem uma temperatura de transição do vidro maior do que a temperatura de transição do vidro da N-[2,4- bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida amorfa pura.
18. Dispersão sólida, de acordo com uma das reivindicações de 11 a 17, caracterizada pelo fato de que o polímero é hidroxipropilmetilcelulose (HPMC).
19. Dispersão sólida, de acordo com uma das reivindicações de 11 a 17, caracterizada pelo fato de que o polímero é acetossuccinato de hidroxipropilmetilcelulose (HPMCAS).
20. Dispersão sólida, de acordo com uma das reivindicações de 11 a 17, caracterizada pelo fato de que o polímero é co-polímero de vinilpirrolidona/acetato de vinila (PVP/AV).
21. Dispersão sólida, de acordo com uma das reivindicações de 11 a 20, caracterizada pelo fato de que o polímero está presente em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 80% em peso.
22. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação -21, caracterizada pelo fato de que o polímero está presente em uma quantidade de menos de cerca de 70% em peso.
23. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação -21, caracterizada pelo fato de que o polímero está presente em uma quantidade de cerca de 50% em peso.
24. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação -21, caracterizada pelo fato de que o polímero está presente em uma quantidade de cerca de 49,5% em peso.
25. Dispersão sólida, de acordo com uma das reivindicações de 11 a 24, caracterizada pelo fato de que a N- [2,4 -bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida está presente em uma quantidade de cerca de 10% em peso a cerca de 80% em peso.
26. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação -24, caracterizada pelo fato de que a N- [2,4-bis (1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida está presente em uma quantidade de menos de cerca de 70% em peso.
27. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação -24, caracterizada pelo fato de que a N-[2,4-bis (1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida está presente em uma quantidade de cerca de 50% em peso.
28. Dispersão sólida, de acordo com uma das reivindicações de 11 a 27, caracterizada pelo fato de compreender um tensoativo.
29. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação -28, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é lauril sulfato de sódio.
30. Dispersão sólida, de acordo com uma das reivindicações de 11 a 29, caracterizada pelo fato de que o tensoativo está presente em uma quantidade cerca de 0,1 a cerca de 5%.
31. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação -30, caracterizada pelo fato de que o tensoativo está presente em 0,5%.
32. Dispersão sólida, de acordo com uma das reivindicações de 11 a 31, caracterizada pelo fato de que pelo menos cerca de 80% em peso da N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida estão em uma forma amorfa.
33. Dispersão sólida, de acordo com a reivindicação -32, caracterizada pelo fato de que substancialmente toda a N- [2, 4-bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida está em uma forma amorfa.
34. Dispersão sólida, de acordo com uma das reivindicações de 11 a 33, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida é obtida através de secagem por pulverização.
35. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil] - -1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida amorfa.
36. Composição, de acordo com a reivindicação 35, caracterizada pelo fato de que a N-[2,4-bis (1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida amorfa é substancialmente isenta de N-[2,4- bis (1,1-dimetiletil) - 5-hidroxifenil] -1,4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida cristalina.
37. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender uma N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil]-1,4- diidro-4- oxiquinolina-3- carboxamida amorfa como uma dispersão sólida e um ou mais de um tensoativo, polímero, substância farmaceuticamente aceitável inerte ou veículo farmaceuticamente aceitável.
38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, caracterizada pelo fato de compreender um polímero e de que o polímero é um ou mais de um polímero solúvel em água ou polímero parcialmente solúvel em água.
39. Composição farmacêutica, de acordo com as reivindicações 3 7 ou 38, caracterizada pelo fato de que a dispersão sólida tem uma temperatura de transição do vidro maior do que a temperatura de transição do vidro da N-[2,4- bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida amorfa pura.
40. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindicações de 3 7 a 39, caracterizada pelo fato de que o polímero é HPMC ou HPMCAS.
41. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindicações de 37 a 39, caracterizada pelo fato de que o polímero é PVP/AV.
42. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender: uma dispersão sólida amorfa de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1,4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida em que a referida N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)- - hidroxi f eni 1 ] -1,4- di idro - 4 - oxiquinol ina - 3 - carboxamida compreende cerca de 30-7S% peso/peso da composição farmacêutica, um ou mais polímeros Selecionados do grupo de HPMC e HPMCAS, em que o referido polímero compreende cerca de 30- -75% peso/peso da composição farmacêutica e um tensoativo, em que o referido tensoativo compreende cerca de 0,25-1% peso/peso da composição farmacêutica.
43. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o polímero é HPMCAS.
44. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 42, caracterizada pelo fato de que o polímero é HPMC.
45. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindicações de 42 a 44, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é lauril sulfato de sódio.
46. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindicações de 42 a 45, caracterizada pelo fato de que: a referida N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxi f eni 1 ] -1,4- di idro- 4 - oxiquinol ina- 3 - carboxamida compreende cerca de 50% peso/peso da composição farmacêutica; O referido polímero ê HPMCAS e compreende cerca de -49,5% peso/peso da composição farmacêutica e O referido tensoativo é lauril sulfato de sódio e compreende cerca de 0,5 % peso/peso da composição farmacêutica.
47. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender: uma suspensão aquosa compreendendo partículas de N- [2,4-bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1,4-diidro-4- oxiquinolina-3 -carboxamida amorfa e um veiculo farmaceuticamente aceitável.
48. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável é um polímero em solução selecionado do grupo de HPMC e HPMCAS.
49. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 47, caracterizada pelo fato de que o veículo farmaceuticamente aceitável é um polímero em solução de PVP/AV.
50. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindicações de 47 a 49, caracterizada pelo fato de que o composto amorfo está na forma de uma dispersão sólida.
51. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindicações de 47 a 50, earaeterizada pelo fato de ainda compreender um tensoativo, cjuer em solução ou como um componente da dispersão sólida.
52. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindicações de 47 a 51, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é LSS.
53. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindicações de 47 a 52, caracterizada pelo fato de que o polímero está quer em solução ou como um componente das partículas de dispersão sólida ou ambos.
54. Composição farmacêutica, de acordo com uma das reivindicações de 4 7 a 53, caracterizada pelo fato de que a suspensão aquosa compreende cerca de 0,1% a cerca de 20% em peso do tensoativo.
55. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 54, caracterizada pelo fato de que a suspensão aquosa compreende cerca de 0,1% a cerca de 2,0% em peso de polímero.
56. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 55, caracterizada pelo fato de que a suspensão aquosa compreende cerca de 1 % em peso de polímero.
57. Processo para o preparo de uma forma amorfa de N- [2, 4-bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida caracterizado pelo fato de compreender secagem por pulverização de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1,4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida a fim de proporcionar uma forma amorfa de N- [2, 4-bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida.
58. Processo, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato dê Compreender combinação de N- [2, 4-bis (1,1-dimetiletil) - 5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida e um solvente adequado para formar uma mistura e, então, secagem por pulverização da mistura para obter a forma amorfa de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida.
59. Processo, de acordo com a reivindicação 58, caracterizado pelo fato de que a mistura é uma solução de N-[2,4-bis(1,l-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida e o solvente adequado.
60. Processo, de acordo com uma das reivindicações de -58 a 59, caracterizado pelo fato de que o solvente adequado compreende acetona ou metil etil cetona (MEC).
61. Processo, de acordo com uma das reivindicações de -58 a 60, caracterizado pelo fato de que o solvente adequado compreende uma mistura de solventes.
62. Processo, de acordo com uma das reivindicações de -58 a 61, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende uma mistura de acetona e água ou uma mistura de MEC e água.
63. Processo, de acordo com uma das reivindicações de -58 a 62, caracterizado pelo fato de que a água na mistura de solvente está presente em cerca de 10% em peso.
64. Processo, de acordo com uma das reivindicações de -58 a 63, caracterizado pelo fato de compreender: a) formação de uma mistura compreendendo N-[2,4- bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida, um polímero e um solvente; e b) secagem por pulverização da mistura para formar uma dispersão sólida compreendendo N- [2,4-bis(1,1-dimetiletil) - -5 - hidroxif eni 1 ] -1, 4 - di idro- 4 - oxiquinol ina- 3 - carboxamida.
65. Processo, de acordo com a reivindicação 64, caracterizado pelo fato de que a mistura compreende uma solução de N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida, o polímero e o solvente.
66. Processo, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o polímero é selecionado de HPMC e HPMCAS.
67. Processo, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o polímero é PVP/AV.
68. Processo, de acordo com uma das reivindicações de -64 a 67, caracterizado pelô fato de que o polímero está presente em uma quantidade de cerca de 30% a cerca de 70% em peso na dispersão sólida.
69. Processo, de acordo com uma das reivindicações de -64 a 68, caracterizado pelo fato de que a mistura ainda compreende um tensoativo.
70. Processo, de acordo com uma das reivindicações de 64a 69, caracterizado pelo fato de que o tensoativo é lauril sulfato de sódio (LSS).
71. Processo, de acordo com uma das reivindicações de -64 a 70, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende acetona.
72. Processo, de acordo com uma das reivindicações de -64 a 71, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende uma mistura de acetona e água.
73. Processo, de acordo com uma das reivindicações de -64 a 72, caracterizado pelo fato de que o solvente compreende cerca de 0% a cerca de 2 0% de água e de cerca de 70% a cerca de 100% de acetona.
74. Dispersão sólida caracterizada pelo fato de ser preparada de acordo com ô processo definido em uma das reivindicações de 64 a 73.
75. Método para o tratamento de uma doença associada ao CFTR em um mamífero caracterizado pelo fato de compreender administração de N- [2,4-bis (1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida amorfa.
76. Método, de acordo com a reivindicação 75, caracterizado pelo fato de Compreender administração de uma dispersão sólida amorfa de N- [2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifeni 1 ] -1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida.
77. Método, de acordo com as reivindicações 75 ou 76, caracterizado pelo fato de que o método compreende administração de um agente terapêutico adicional.
78. Kit ou embalagem farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida amorfa e um veículo farmaceuticamente aceitável.
79. Forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida caracterizada por um ou mais picos em torno de 5,0 e 15,6 graus em um padrão de difração de pó por raios X obtido usando radiação Cu K alfa.
80. Forma de cristal, de acordo com a reivindicação -79, caracterizada pelo fatõ de que a forma de cristal de N- [2, 4-bis (1,1-dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1,4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida ê identificada pelo seguinte pico 7,8.
81. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 80, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 8,5.
82. ForTtia de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 81, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxif enil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 9,2.
83. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 82, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 9,9.
84. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 83, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxif enil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 11,9.
85. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 84, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 12,6.
86. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 85, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxif enil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 13,9.
87. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79a 86, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 14,9.
88. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 87, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 16,5.
89. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 7 9 a 88, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 18,1.
90. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 7 9 a 89, earacterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 18,5.
91. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 90, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 20,7.
92. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 7 9 a 91, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis{l,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 22,0.
93. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 92, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 23,5.
94. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 93, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-dxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 25,3.
95. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 94, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-cxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 28,0.
96. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 95, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxif enil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 29,4.
97. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 96, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxif enil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida identificada pelo seguinte pico 30,9.
98. Forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida, de acordo com uma das reivindicações de 79 a 97, caracterizada pelo fato de que a referida forma de cristal é identificada por um padrão de difração de pó por raios X obtido usando radiação Cu K alfa substancialmente similar â figura 4.
99. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida, de acordo com uma das reivindicações de 79 a -98 e um adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
100. Processo para o preparo de uma forma de cristal de N-[2,4-bis (1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro- -4-oxiquinolina-3-carboxamida definida em uma das reivindicações de 79 a 98, onde o referido processo é caracterizado pelo fato de compreender a etapa de aquecimento de N-[2,4-bis (1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]- -1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida a cerca de 250°C e resfriamento para a temperatura ambiente.
101. Método para o tratamento de uma doença associada ao CFTR em um mamífero caracterizado pelo fato de compreender administração de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxi fenil]-1,4-di idro-4-oxiquinolina-3-carboxamida definido nas reivindicações de 79 a 98.
102. Método, de acordo com a reivindicação 101, caracterizado pelo fato de que a N-[2,4-bis(1,1- dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida é um componente de uma composição farmacêutica.
103. Método, de acordo com a reivindicações 101 ou -102, caracterizado pelo fato de que o método compreende administração de um agente terapêutico adicional.
104. Kit ou embalagem farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida de acordo com as reivindicações de 79 a 98 e um veículo farmaceuticamente aceitável.
105. Forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)- -5-hidroxi f eni 1 ]-1,4-di idro-4-oxiquinol ina-3-carboxamida caracterizada por um ou mais picos a 6,2, 7,6, 12,3 e 18,0 graus em um padrão de difração de pó por raios X obtido usando radiação Cu K alfa.
106. Forma de cristal, de acordo com a reivindicação -105, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 8,40.
107. Forma de cristal, de acordo com as reivindicações -105 ou 106, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N- [2,4-bis (l,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil] -l, 4- diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 11,0.
108. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 107, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 14,8.
109. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 108, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 16,1.
110. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 109, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxif enil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 17,1.
111. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 110, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 18,6.
112. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 111, Caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 19,4.
113. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 112, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 21,1.
114. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 113, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 22,6.
115. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 114, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 23,4.
116. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 115, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxif enil] -1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 23,9.
117. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 116, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 24,9.
118. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 117, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil]-1,4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 25,5.
119. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 118, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 26,7.
120. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 119, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxif enil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 27,5.
121. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 120, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil]-l,4-diidro-4-oxiquinolina-3 -carboxamida é identificada pelo seguinte pico 29,6.
122. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 121, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil]-1, 4-diidro 4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 33,5.
123. Forma de cristal, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 122, caracterizada pelo fato de que a forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil]-l, 4-diidro 4-oxiquinolina-3-carboxamida é identificada pelo seguinte pico 36,8.
124. Forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)- -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida, de acordo com uma das reivindicações de 105 a 123, caracterizada por um padrão de difração de pó por raios X obtido usando radiação Cu K alfa substancialmente similar à FIGURA 7.
125. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender a forma de cristal de N- [2,4-bis(1,1- dimetiletil) -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3- carboxamida definida em uma das reivindicações de 105 a -124 e um adjuvante ou veículo farmaceuticamente aceitável.
126. Processo para o preparo de a forma de cristal de N- [2, 4-bis (1,1-dimetiletil) -S-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4- oxiquinolina-3-carboxamida definida em uma das reivindicações de 105 a 124, em que o referido processo é caracterizado pelo fato compreender as etapas de, alternativamente, aquecimento e resfriamento de uma pasta de Composto 1 e acetonitrila.
127. Processo, de acordo com a reivindicação 126, caracterizado pelo fato de que a referida etapa de aquecimento compreende aquecimento da referida pasta em cerca de 50oC durante cercâ de 12 horas.
128. Processo de acordo, com as reivindicações 126 ou -127, caracterizado pelo fato de que a referida etapa de resfriamento compreende colocação da referida pasta em temperatura ambiente durante cerca de 12 horas, seguido por resfriamento em cerca de 0 0C durante a noite.
129. Forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)- -5-hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida caracterizada pelo fato de ter um sistema de cristal monoclínico, um grupo de espaço P2i e as seguintes dimensões de célula unitária: a = 11,8011 (7) Á α = 90° b = 5,9819(3) À β = 105,110(4)° C = 14,7974 (8) Á γ = 90°.
130. Método de tratamento de uma doença associada ao CFTR em um paciente caracterizado pelo fato de compreender a etapa de administração, ao referido paciente, de uma forma de cristal de N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5- hidroxifenil] -1, 4-diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida ou uma composição farmacêutica compreendendo uma forma de cristal de N-[2, 4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-l, 4- diidro-4-oxiquinolina-3-carboxamida de acordo com uma das reivindicações de 105 a 124 OU 129.
131. Método, de acordo com a reivindicação 75, 101 ou -130, caracterizado pelo fato de que a referida doença é selecionada de fibrose cística, enfisema hereditário, hemocromatose hereditária, deficiências de coagulo- fibrinólise, tal como deficiência de proteína C, angioedema hereditário do Tipo 1, deficiências do processamento de lipidio, tal como hipercolesterolemia familial, quilomicronemia do Tipo 1, abetalipoproteinemia, doenças de armazenamento lisossômico, tal como doença de células- I/pseudo-Hurler, mucopolissacaridoses, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar do tipo II, poliendocrinopatia/hiperinsulenemia, Diabetes mellitus, nanismo de Laron, deficiência de mieloperoxidase, hipoparatiroidismo primário, melanoma, glicanose CDG do tipo 1, enfisema hereditário, hipertiroidismo congênito, osteogênese imperfecta, hipofibrinogenemia hereditária, deficiência de ACT, Diabetes insipidus (DI), DI neurofiseal, DI neprogênica, síndrome de Charcot-Marie Tooth, doença de Perlizaeus-Merzbacher, doenças neurodegenerativas, tais CDttiO mal de Alzheimer, mal de Parkinson, esclerose lateral amiotrõfica, paralisia supranuclear progressiva, doença de Pick, vários distúrbios neurológicos de poliglutamina, tais como Huntington, ataxia espinocereberal do tipo I, atrofia muscular espinhal e bulbar, polidoluisiano dentató-rubal e distrofia miotônica, bem como encefalopatias espongiformes, tal como doença de Creutzfeldt-Jakob hereditária, doença de Fabry, síndrome de Straussler-Scheinker, COPD, doença do olho seco e doença de Sjogren.
132. Método, de acordo com a reivindicação 131, caracterizado pelo fato de que a referida doença é fibrose cística.
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