RS55940B1 - Čvrsti oblici n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida - Google Patents

Čvrsti oblici n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida

Info

Publication number
RS55940B1
RS55940B1 RS20170454A RSP20170454A RS55940B1 RS 55940 B1 RS55940 B1 RS 55940B1 RS 20170454 A RS20170454 A RS 20170454A RS P20170454 A RSP20170454 A RS P20170454A RS 55940 B1 RS55940 B1 RS 55940B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
compound
polymer
solid
oxoquinoline
dimethylethyl
Prior art date
Application number
RS20170454A
Other languages
English (en)
Inventor
Patricia Hurter
Yuchuan Gong
Christopher R Young
Patrick Connelly
William Rowe
Adriana Costache
Mariusz Krawiec
Yushi Feng
Martin Trudeau
Original Assignee
Vertex Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=38228833&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RS55940(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Vertex Pharma filed Critical Vertex Pharma
Publication of RS55940B1 publication Critical patent/RS55940B1/sr

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/12—Antidiuretics, e.g. drugs for diabetes insipidus
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D215/54—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3
    • C07D215/56—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 3 with oxygen atoms in position 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10T—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER US CLASSIFICATION
    • Y10T428/00—Stock material or miscellaneous articles
    • Y10T428/29—Coated or structually defined flake, particle, cell, strand, strand portion, rod, filament, macroscopic fiber or mass thereof
    • Y10T428/2982—Particulate matter [e.g., sphere, flake, etc.]

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Opis
TEHNIČKA OBLAST PRONALASKA
[0001] Predmetni pronalazak se odnosi na čvrste oblike, na primer, amorfne oblike N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, farmaceutske kompozicije i postupke sa tim.
STANJE TEHNIKE PRONALASKA
[0002] CFTR je cAMP/ATP posredovani anjonski kanal koji je eksprimiran na različitim ćelijskim tipovima, uključujući apsorptivne i sekretorne ćelije epitela, gde reguliše anjonski fluks kroz membranu kao i aktivnost drugih jonskih kanala i proteina. U epitelnim ćelijama, CFTR koji normalno funkcioniše je izuzetno važan za održavanje transporta elektrolita kroz telo, uključujući respiratorno i digestivno tkivo. CFTR se sastoji od približno 1480 amino kiselina koje kodiraju protein koji se sastoji iz tandemskih ponovaka transmembranskih domena, gde svaki sadrži šest transmembranskih heliksa i domen za vezivanje nukleotida. Dva transmembranska domena su vezana velikim, polarnim, regulatornim (R)-domenom sa višestrukim mestima za fosforilaciju koja regulišu aktivnost kanala i ćelijski razmenu
[0003] Gen koji kodira za CFTR je identifikovan i sekvenciran (Vidi Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358-362), (Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1066-1073). Defekt u ovom genu dovodi do mutacija u CFTR što dovodi do cistične fibroze ("CF"), najzastupljenije fatalne genetske bolesti kod ljudi. Cistična fibroza približno pogađa jednu na svakih 2500 beba u Sjedinjenim Državama. U opštoj populaciji Sjedinjenih Država, do 10 miliona ljudi nosi jednu kopiju defektnog gena bez očiglednih znakova bolesti. Suprotno, induvidue koje imaju dve kopije gena koji je udružen sa CFTR imaju posledice CF koje su fatalne i vode do slabljenja, uključujući hroničnu bolest pluća.
[0004] Kod pacijenata sa cističnom fibrozom, mutacije u CFTR se endogeno eksprimiraju u epitelu pluća i dovode do smanjene apikalne sekrecije anjona čime prouzrokuju neravnotežu u transportu jona i tečnosti. Smanjenje u transportu anjona koje nastaje doprinosi povećanom taloženju mukusa u plućima i vezanim bakterijskim infekcijama koje na kraju dovode do smrti kod pacijenata koji imaju CF. Pored respiratorne bolesti, pacijenti koji imaju CF najčešće boluju od gastrointestinalnih problema i pankreasne insuficijencije, koja ukoliko se ne leči, dovodi do smrti. Pored toga, većinom muškarci koji imaju cističnu fibrozu su infertilni i plodnost je smanjena kod žena sa cističnom fibrozom. U suprotnosti sa ozbiljnim posledicama koje su vezane za dve kopije gena koji je udružen sa CF, individue koje imaju jednu kopigu gena koji je udružen sa CF ispoljavaju pojačanu otpornost na koleru i dehidrataciju koja nastaje od dijareje – što možda objašnjava relativno visoku zastupljenost gena za CF u populaciji.
[0005] Analiza sekvenci CFTR gena od CF hromozoma je otkrila različite mutacije koje dovode do bolesti (Cutting, G. R. et al. (1990) Nature 346:366-369; Dean, M. et al. (1990) Cell 61:863:870; and Kerem, B-S. et al. (1989) Science 245:1073-1080; Kerem, B-S et al. (1990) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87:8447-8451). Do danas je identifikovano, > 1000 mutacija u CF genu koje dovode do bolesti (http://www.genet.sickkids.on.ca/cftr/). Najviše zastupljena mutacija je brisanje fenilalanina na poziciji 508 aminokiselinske sekvence CFTR-a, i obično se označava ΔF508-CFTR. Ova mutacija se pojavljuje u približno 70% slučajeva cistične fibroze i vezana je za bolest koja dobodi do ozbiljnih posledica.
[0006] Brisanje ostatka 508 u ΔF508-CFTR sprečava pravilno savijanje proteina koji nastaje. To onemogućava mutirani protein da napusti ER i putuje do plazma membrane. Kao rezultat, broj kanala koji se nalaze u membrani je znatno manji od broja koji se uočava kod ćelija koje eksprimiraju divlji tip CFTR. Pored narušene razmene, mutacija dovodi do defektnog regulisanja otvaranja kanala. Zajedno, smanjeni broj kanala u membrani, i defektno otvaranje dovode do smanjenog transporta anjona kroz epitel i dovode do narušenog transpora jona i tečnosti. (Quinton, P. M. (1990), FASEB J.
4: 2709-2727). Studije pokazuju, ipak, da smanjeni brojevi ΔF508-CFTR u membrani su funkcionalni, iako manje u odnosu na divlji tip CFTR. (Dalemans et al. (1991), Nature Lond.354: 526-528; Denning et al., supra; Pasyk and Foskett (1995), J. Cell. Biochem. 270: 12347-50). Pored ΔF508-CFTR, druge mutacije u CFTR koje dovode do bolesti dovode do defektnog prenosa, sinteze i/ili otvaranja kanala mogu da budu gore ili dole regulisane da menjaju sekreciju anjona i modifikuju napredovanje bolesti i ozbiljnost simptoma.
[0007] Pored toga što CFTR transportuje različite molekule pored anjona, jasno je da ova uloga (transport anjona), predstavlja jedan element u u važnom mehanizmu transporta jona i vode kroz epitel. Drugi elementi uključuju epitelni Na+ kanal, ENaC, Na<+>/2Cl-/K<+>ko-transporter, Na<+>-K<+>-ATPaznu pumpu i bazolateralne K<+>kanale koji su odgovorni za unos hlorida u ćeliju.
[0008] Ovi elementi zajedno rade da postignu usmereni transport kroz epitel preko njihove selektivne ekspresije i lokalizacije u ćeliji. Apsorpcija hlorida se odvija koordinisanom aktivnošću ENaC i CFTR-a koji su prisutini na apikalnoj membrani i Na<+>-K<+>-ATPaznom pumpom i Cl<->kanalima koji su eksprimirani na bazolateralnoj površini ćelije. Sekundarni aktivni transport hlora sa luminalne strane dovodi do akumulacije intraćelijskog hlora, koji potom može pasivno da napusti ćeliju preko Cl-kanala, sto dovodi do vektorskog transporta. Razmeštaj Na<+>/2Cl-/K<+>ko-transportera, Na<+>-K<+>-ATPazne pumpe i bazolateralnih membranskih K<+>kanala na bazolateralnoj površini i CFTR na luminalnoj površini koordiniše sekreciju hlora preko CFTR na luminalnoj strani. Zbog toga što se voda verovatno nikada aktivno ne transportuje sama, njen protok kroz epitel zavisi od malih transepitelnih osmotskih gradijenata koji nastaju najvećim protokom natrijuma i hlora.
[0009] Pored cistične fibroze, modulacija aktivnosti CFTR može da bude od koristi za druge bolesti koje nisu direktno uzrokovane mutacijama u CFTR, kao što su bolesti sekrecije, i druge bolesti savijanja proteina koje su posredovane CFTR-om. One uključuju, ali bez ograničenja, hroničnu opstruktivnu bolest pluća (COPD), bolest suvog oka, i Sjögrenov sindrom. COPD se karakteriše ograničenim protokom vazduha koji je progresivan i ne u potpunosti reverzibilan. Ograničenje protoka vazduha se dešava zbog hipersekrecije mukusa, emfizeme i bronhiolitisa. Aktivatori mutiranog ili CFTR divljeg tipa nude potencijalni tretman hipersekrecije mukusa i oštećeno mukocilijarno čišćenje koje je uobičajeno za COPD. Posebno, povećana sekrecija anjona kroz CFTR može da olakša transport tečnosti u površinu tečnosti u kontaktu sa vazduhom da hidrira mukus i optimizuje viskozitet pericilijarne tečnosti. Što dovodi do povećanog mukocilijarnog čišćenja i smanjenja simptoma koji su u vezi sa COPD. Bolest suvog oka se karakteriše smanjenjem vodenih suza i abnormalnim suznim lipidnim filmom, proteinskim i profilom mucina. Postoji mnogo uzorka suvog oka, neki uključuju životnu dob, laserska operaciju oka (Lasik), artritis, lekove, hemijske/toplotne opekotine, alergije i bolesti kao što su cistična fibroza i Sjogrenov sindrom. Povećana sekrecija anjona preko CFTR može da poveća transport tečnosti od endotelijalnih ćelija rožnjače i sekretornih žlezda koje okružuju oko da povećaju hidrataciju rožnjače To bi moglo da pomogne ublažavanju simptoma koji su vezani za bolesti suvog oka. Sjogrenov sindrom je autoimunska bolest gde imunski sistem napada žlezde u telu koje produkuju vlažnost, uključujući oko, usta, kožu, respiratorno tkivo, jetru, vaginu, i stomak. Simptomi uključuju suvo oko, usta, i vaginu kao i bolest pluća. Bolest je takođe vezana za reumatoridni artritis, sistemski lupus, sistemsku sklerozu, i polimipozitis/dermatomiozitis. Veruje se da je defektni prenos proteina uzrok bolesti, za koju su opcije lečenja ograničene. Modulatori aktivnosti CFTR-a mogu da hidriraju različite organe koji su pogođeni bolešću i da pomognu u ublažavanjau simptoma. u vezi sa njima.
[0010] Kao što je gore prikazano, veruje se da brisanje 508 ostatka u ΔF508-CFTR sprečava protein koji nastaje da se pravilno savije, što dovodi do nemogućnosti ovog mutiranog proteina da napusti ER, i putuje do plazma membrane. Kao rezultat, nedovoljne količine zrelog proteina su prisutne u plazma membrani i transport hlora unutar epitelnih tkiva je značajno smanjen. Zapravo, ovaj ćelijski fenomen nepravilne obrade ABC transportera u ER-u pomoću mašinerije ER-a je u osnovi ne samo za bolest CF-e, već za širok spektar drugih izolovanih i naslednih bolesti. Dva načina gde ER može da funkcioniše nepravilno su ili gubikom vezivanja za napuštanje proteina iz ER koji idu ka degradaciji, ili taloženjem u ER-u ovih defektnih/pogrešno savijenih proteina [Aridor M, et al., Nature Med., 5(7), pp 745- 751 (1999); Shastry, B.S., et al., Neurochem. International, 43, pp 1-7 (2003); Rutishauser, J., et al., Swiss Med Wkly, 132, pp 211-222 (2002); Morello, JP et al., TIPS, 21, pp. 466- 469 (2000); Bross P., et al., Human Mut., 14, pp. 186-198 (1999)]. Bolesti koje su vezane za prvu klasu neispravnog delovanja ER su cistična fibroza (zbog pogrešno savijenog ΔF508-CFTR kao što je gore prikazano), nasledni emfizem (zbog al-antitripsn; non Piz varijante), nasledna hemohromatoza, deficijencije u koagulaciji-fibrinolizi, kao što je deficijencija proteina C, nasledni angioedem tip 1, deficijencije u obradi lipida, kao što je familijarna hipeholesterolemija, tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolesti skladištenja u lizozomima, kao što je I ćelijska bolest/pseudo-Hurler, Mukopolisaharidoze (zbog lizozomskih enzima koji obrađuju), Sandhof/Tay-Sachs (zbog βheksoaminidaze), Crigler-Najjar tip II (zbog UDPglukuronil-sijalin-transferaze), poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, dijabetes melitus (zbog receptora insulina), Laronov patuljasti rast (zbog receptora hormona rasta), deficijencija mijeloperoksidaze, primarni hipoparatioidizam (zbog preproparatiroidnog hormona), melanom (zbog tirozinaze). Bolesti koje su vezane za drugu klasu nepravilog funkcionisanja ER su glikanoza CDG tip 1, nasledni emfizem (zbog α1-antitripsina (PiZ varijanta), kongenitalnog hipertiroidizma, osteogeneze imperfecta (“bolesti krtih kostiju”) (zbog tipa I, II, IV, prokolagena), nasledne hipofibrinogenemije (zbog fibrinogena), ACT deficijencije (zbog α1-antihimotripsin), diabetes insipidus (DI), neurofizealni DI (zbog vazopresin hormona/V2-receptora), nefrogeni DI (zbog akvaporina II), Charcot-Marie Tooth sindrom (zbog perifernog mijelinskog proteina 22), Perlizaeus-Merzbacher bolest, neurodegenerativnih bolesti kao što su Alchajmerova bolest (zbog βAPP i presenilina), Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, progresivna supernuklearna plazija, Pick-ova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških bolesti kao što su Hantingtonova bolest, spinoceleburalna ataksija tip I, spinalna i bulbalna mišićna atrofija, dentatorubralna palidolizija, miotonična distrofija, kao i sunđeraste encefalopatije, kao što su nasledna Creutzfeldt-Jakobova bolest (zbog defekta u savijanju prion proteina), Fabrijeva bolest (zbog lizozomalne α-galaktozidaze A), i Straussler-Scheinkerov sindrom (zbog defekta u obradi Prp).
[0011] Pored nadregulacije (‘up-regulation’) aktivnosti CFTR-a smanjeno izbacivanje anjona pomoću modulatora CFTR-a može da bude korisno za lečenje sekretorih dijareja, gde se epitelni transport vode dramatično povećava kao rezultat sekretagogne aktivnosti transporta hlora. Mehanizam uključuje povećanje cAMP-a i stimulaciju CFTR-a.
[0012] Iako postoje brojni uzročnici dijareje, glavne posledice bolesti dijareja nastaju iz prekomernog transporta hlora i zajedničke su za sve. i uključuju dehidrataciju, acidozu, oštećen rast i smrt.
[0013] Akutne i hronične dijareje predstavljaju ozbiljni medicinski problem u mnogim oblastima u svetu. Dijareja je značajan faktor kod neuhranjenosti i vodeći uzrok smrtnosti (5,000,000 smrti/godini) kod dece koja su manje od pet godina starosti.
[0014] Sekretorne dijareje su takoće opasno stanje kod pacijenata sa stečenim sindromom imunodeficijencije (AIDS) i hronične zapaljenske bolesti creva (IBD).16 miliona putnika u zemljama u razvoju od industrijalizovanih nacija svake godine razvije dijareju pri čemu intenzitet i broj slučajeva dijareje varira u zavisnosti od zemlje i oblasti putovanja.
[0015] Dijareja kod domaćih životinja i ljubimaca kao što su krave, svinje i konji, ovce, koze, mačke i psi, takođe poznata kao „scours“ (engl.) je veliki uzrok smrti kod ovih životinja. Dijareja nastaje kao rezultat nekog većeg pomeranja, kao što je odbijanje ili fizičko kretanje, kao i u odgovoru na različite bakterijske ili virusne infekcije i uglavnom se dešava u prvih nekoliko sati u životu životinje.
[0016] Najzastupljenija bakterija koja izaziva dijareju je entrerotoksična E.coli (ETEC) koja ima K99 plus antigen. Uobičajeni virusni uzročnici dijareje uključuju rotavirus i koronavirus. Drugi infektivni agensi uključuju kriptosporidijum, giardia lambli-ju, isalmonelu, između ostalog.
[0017] Simptomi rotavirusne infekcije uključuju izbacivanje vodenog fecesa, dehidrataciju i slabost. Koronavirusi uzrokuju ozbiljniju bolest kod tek rođenih životinja, i ima višu stopu smrtnosti u odnosu na infekciju rotavirusom. Često, međutim, mlada životinja može da bude inficirana jednim ili više virusom ili kombinacijom virusnih i bakterijskoih mikroorganizama istovremeno. Ovo dramatično povećeva ozbiljnost simptoma bolesti.
[0018] Prema tome, postoji potreba za stabilnim polimorfnim oblicima modulatora aktivnosti CFTR-a, kao što je jedinjenje 1, koje može da se koristi za modulaciju aktivnosti CFTR-a u ćelijskoj membrani sisara.
[0019] Postoji potreba za postupcima lečenja bolesti koje su posredovane CFTR-om korišćenjem takvih modulatora aktivnosti CFTR-a.
KRATKA SUŠTINA PRONALASKA
[0020] Predmetni pronalazak se odnosi na čvrste oblike N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida (ovde se naziva "Jedinjenje 1") koje ima strukturu koja je prikazana ispod:
Jedinjenje 1
[0021] Čvrsti oblici jedinjenja 1 i njegovih farmaceutski prihvatljivih kompozicija su korisni za lečenje ili smanjivanje ozbiljnosti stimptoma različitih bolesti koje su posredovane CFTR-om. Jedinjenje 1 je poznato kao N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid i kao N-(5-hidroksi-2,4-di-terc-butil-fenil)-4-okso-1H-hinolin-3-karboksamid.
[0022] U jednom aspektu, pronalazak se karakteriše čvrtstim amorfnim N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamidom. U nekim izvođenjima, čvrsti amorfni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid sadrži manje od približno 15% kristalnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
[0023] U jednom aspektu, pronalazak se karakteriše pripremom amorfnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida koji je u velikoj meri bez kristalnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
[0024] U nekim izvođenjima, priprema dalje obuhvata površinski aktivno sredstvo, polimer, ili inertnu farmaceutski prihvatljivu supstancu.
[0025] U nekim izvođenjima, priprema obuhvata čvrstu disperziju.
[0026] U nekim izvođenjima, priprema obuhvata čvrste čestice.
[0027] U nekim izvođenjima, priprema obuhvata manje od približno 15% kristalnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
[0028] U nekim izvođenjima, amorfni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid ima raspored veličina čestica D10, manje od 5 µm. U nekim izvođenjima, amorfni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid ima raspored veličina čestica D50, manje od 17 µm. U nekim izvođenjima, amorfni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]- 1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid ima raspored veličina čestica D90, manje od 100 µm.
[0029] U jednom aspektu, pronalazak se karakteriše čvrstom disperzijom koja sadrži amorfni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0030] U nekim izvođenjima, čvrsta disperzija sadrži manje od približno 40% kristalnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida. U nekim izvođenjima, čvrsta disperzija je u suštini bez kristalnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
[0031] U nekim izvođenjima, čvrsta disperzija dalje obuhvata surfaktant, polimer, ili inertnu farmaceutski prihvatljivu supstancu. Na primer, čvrsta disperzija, obuhvata polimer, a polimer je jedan ili više od jednog polimera koji je rastvorljiv u vodi ili polimer koji je delimično rastvorljiv u vodi.
[0032] U nekim izvođenjima, N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksmid ima poboljšanu fizičku ili hemijsku stabilnost u odnosu na amorfni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid bez da je u prisustvu polimera.
[0033] U nekim izvođenjima, čvrsta disperzija ima višu temperaturu prelaska u staklo u odnosu na prelaznu temperaturu stakla čistog amorfnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
[0034] U nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC). U nekim izvođenjima, polimer je hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS). U nekim izvođenjima, polimer je vinilpirolidon/vilinil acetatni kopolimer (PVP/VA). U nekim izvođenjima, polimer je prisutan u količini od oko 10% po masi do 80% po masi, na primer, polimer je prisutan u količini manjoj od približno 70% po masi ili N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid je prisutan u količini od približno 50% po masi.
[0036] U nekim izvođenjima, čvrsta disperzija obuhvata površinski aktivno sredstvo, na primer, natrijum lauril sulfat. U nekim izvođenjima, površinski aktivno sredstvo je prisutno u količini od oko 0,1 do 5%, na primer površinski aktivno sredstvo je prisutno u 0,5%.
[0037] U nekim izvođenjima, najmanje oko 80% po masi N N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida je u amorfnom obliku. U nekim izvođenjima, u suštini svaki N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid je u amorfnom obliku.
[0038] U nekim izvođenjima, čvrsta disperzija se dobija sušenjem raspršivanjem.
[0039] U jednom aspektu, pronalazak se karakteriše farmaceutskom kompozicijom koja obuhvata amorfni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid. U nekim izvođenjima, amorfni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid je u osnovi bez kristalnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
[0040] U jednom aspektu, pronalazak se karakteriše farmaceutskom kompozicijom koja obuhvata amorfni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid kao čvrstu disperziju i jedan ili više površinski aktivno sredstvo, polimer, ili inertnu farmaceutski prihvatljivu supstancu, ili nosač koji je farmaceutski prihvatljiv.
[0041] U nekim izvođenjima, čvrsta disperzija obuhvata polimer pri čemu je polimer jedan ili više od jednog polimera koji je rastvorljiv u vodi ili polimer koji je delimično rastvorljiv u vodi.
[0042] U nekim izvođenjima, čvrsta disperzija ima višu temperaturu prelaska u staklo u odnosu na temperaturu prelaska u staklo čistog amorfnog N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
[0043] U nekim izvođenjima, polimer je HPMC. U nekim izvođenjima, polimer je HPMCAS. U nekim izvođenjima, polimer je PVP/VA.
[0044] U jednom aspektu, pronalazak se karakteriše farmaceutskom kompozicijom koja obuhvata: amorfnu čvrstu disperziju N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida pri čemu dati N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid obuhvata 30-75% mas./mas. farmaceutske kompozicije, jedan ili više polimer koji je odabran iz grupe koji čine HPMC i HPMCAS, pri čemu dati polimer obuhvata 30-75% mas./mas. farmaceutske kompozicije, i površinski aktivno sredstvo, pri čemu dati površinski aktivno sredstvo obuhvata 0,25-1% mas./mas. farmaceutske kompozicije.
[0045] U nekim izvođenjima, polimer je HPMCAS. U nekim izvođenjima, polimer je HPMC.
[0046] U nekim izvođenjima, površinski aktivno sredstvo je natrijum lauril sulfat.
[0047] U nekim izvođenjima, dati N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid obuhvata približno 50% mas./mas. farmaceutske kompozicije, dati polimer je HPMCAS i obuhvata približno 49.5% mas./mas. farmaceutske kompozicije, i dati površinski aktivno sredstvo je natrijum lauril sulfat i obuhvata približno 0,5 % mas./mas. farmaceutske kompozicije.
[0048] U jednom aspektu, pronalazak se karakteriše farmaceutskom kompozicijom koja obuhvata;
[0049] vodenu suspenziju koja obuhvata amorfne N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid čestice i nosač koji je farmaceutski prihvatljiv.
[0050] U nekim izvođenjima, nosač koji je farmaceutski prihvatljiv, je polimer u rastvoru koji se bira iz grupe koja se sastoji iz HPMC i HPMCAS. U nekim izvođenjima, nosač koji je farmaceutski prihvatljiv je polimer u rastvoru je PVP/VA.
[0051] U nekim izvođenjima, amorfno jedinjenje je u obliku čvrste disperzije.
[0052] U nekim izvođenjima, farmaceutska kompozicija dalje obuhvata površinski aktivno sredstvo, ili u rastvoru ili kao komponenta čvrste disperzije, na primer SLS. U nekim izvođenjima, polimer je ili u rastvoru, ili je komponenta čestica čvrste disperzije ili i jedno i drugo. U nekim izvođenjima, vodena suspenzija obuhvata površinski aktivno sredstvo od 0,1 % do 20% po težini. U nekim izvođenjima, vodena suspenzija obuhvata od 0,1% do 2,0% po težini polimera, približno 1% po težini polimera.
[0053] U jednom aspektu, pronalazak se karakteriše procesom za pripremu amorfnog oblika N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida koji obuhvata sušenje raspršivanjem N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida da se dobije amorfni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida.
[0054] U nekim izvođenjima, postupak obuhvata kombinovanje N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida i i odgovarajućeg rastvarača da bi se dobila smesa i potom da se dobije amorfni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida sušenjem smeše pomoću raspršivanja.
[0055] U nekim izvođenjima, smeša je rastvor N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida i odgovarajućeg rastvarača. U nekim izvođenjima, odgovarajući rastvarač obuhvata aceton ili MEK. U nekim izvođenjima, odgovarajući rastvarač obuhvata smešu rastvarača, na primer, smeša aceton i vode, ili smeša MEK-a i vode. U nekim izvođenjima, voda u smeši rastvora prisutna je u približno 10% mas.
[0056] U nekim izvođenjima, postupak obuhvata a) formirnje smeše koja obuhvata N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid, polimer i rastvarač; i b) sušenje pomoću raspršivanja smeše da se dobije čvrsta disperzija koja obuhvata N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
[0057] U nekim izvođenjima, smeša obuhvata rastvor N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, polimera, i rastvarča. Un ekim izvođenjima, polimer se bira od HPMC i HPMCAS. U nekim izvođenjima, polimer je PVP/VA. U nekim izvođenjima, polimerje prisutan u količini od približno 30% do 70% po masi u čvrstoj disperziji. U nekim izvođenjima, smeša dalje obuhvata površinski aktivno sredstvo, na primer, SLS.
[0058] U nekim izvođenjima, rastvarač obuhvata, aceton na primer, smešu acetona i vode. U nekim izvođenjima, rastvarač obuhvata od 0% do 20% vode i od 70% do 100% acetona.
[0059] U jednom aspektu, pronalazak se karakteriše čvrstom disperzijom koja se dobija prema procesu koji se ovde opisuje.
[0060] U jednom aspektu, pronalazak se karakteriše amorfnim N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamidom za upotrebu u lečenju bolesti koje su posredovane CFTR-om kod sisara. U nekim izvođenjima, čvrsta amorfna disperzija N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se koristi za lečenje. U nekim izvođenjima dodatna terapeutska sredstva se koriste za lečenje.
[0061] U jednom aspektu, pronalazak se karakteriše farmaceutskim pakovanjem ili kitom, koje obuhvata amorfni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid i nosač koji je farmaceutski prihvatljiv.
[0062] Kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida karakteriše se jednim ili više signala na od približno 4,8 do približno 5,2 stepeni, na primer, približno, 5,0 stepeni, i od približno 15,4 do približno 15,8 stepeni, na primer, približno 15,6 stepeni u ifrakcije X-zraka na prahu koja se dobija pomoću Cu K alfa zračenja. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na od približno 7,6 do približno 8,0, npr., 7,8. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na od približno 8.3 do približno 8,7, na primer 8,5. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 9,0 do približno 9,4, na primer, približno 9,2. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 9,7 do približno 10,1, na primer približno 9,9. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 11,7 do približno 12,1, na primer, približno 11,9. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 12,4 do približno 12,8, na primer, približno 12,6. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 13,7 do približno 14,1, na primer, približno 13,9. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 14,7 do približno 15,1, na primer, približno 14,9. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 16.3 do približno 16,7, na primer, približno 16,5. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 17,9 do približno 18,3, na primer, približno 18,1. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 18,3 do približno 18,7, na primer, približno 18,5. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 20,5 do približno 20,9, na primer, približno 20,7. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 21,8 do približno 22,2, na primer, približno 22,0. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 23,1 do približno 23,7, na primer, približno 23,5. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 25,1 do približno 25,5, na primer, približno 25,3. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 27,8 do približno 28,2, na primer, približno 28,0. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 29,2 do približno 29,6, na primer, približno 29,4. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 30,7 do približno 31,1, na primer, približno 30,9. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se karakteriše uzorkom difrakcije X-zraka na prahu koji se dobija pomoću Cu K alfa zračenja i koja je u osnovi slična Slici 4.
[0063] Farmaceutska kompozicija koja obuhvata kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida ima karakteristike Oblika A, na primer kao što je opisano gore u tekstu, i adjuvans ili nosač koji je farmaceutski prihvatljiv.
[0064] Postupak pripreme kristalnog oblika N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida od Oblika A, kao primer koji se opisuje u tekstu, se sastoji iz koraka zagrevanja N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida na približno 250 °C i hlađenja do sobne temperature.
[0065] N-[2,4-bis(l,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid od Oblika A, kao primer koji se opisuje u tekstu, može da se koristi za lečenje bolesti koje su vezane za CFTR kod sisara. U nekim izvođenjima, N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid je komponenta farmaceutske kompozicije. U nekim izvođenjima, dodatna terapeutska sredstva se koriste za lečenje.
[0066] Farmaceutsko pakovanje ili kit, obuhvata kristalni N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid od Oblika A, kao primer koji se opisuje u tekstu, i nosač koji je farmaceutski prihvatljiv.
[0067] Kristalni oblik N-[2,4-bis(l,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida karakteriše se jednim ili više signala na približno 6,2 do približno 6,6, na primer, približno 6,.4, od približno 7,5 do približno 7,9, na primer, približno 7,7, od približno 12,5 do približno 12,9, na primer, približno 12,7, i od približno 17,9 do približno 18,3, na primer, približno 18,1 stepeni u uzorka difrakcije X-zraka na prahu koja se dobija pomoću Cu K alfa zračenja.
[0068] U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 8,2 do približno 8,6, na primer, približno 8,4. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 10,8 do približno 11,2, na primer, približno 11,0. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 14,6 do približno 15,0, na primer, približno 14,8. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 15,9 do približno 16,3, na primer, približno 16,1. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 16,9 do približno 17,3, na primer, približno 17,1. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 18,4 do približno 18,8, na primer, približno 18,6. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 19,2 do približno 19,6, na primer, približno 19,4. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 20,9 do približno 21,3, na primer, približno 21,1. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 22,4 do približno 22,8, na primer, približno 22,6. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 23,2 do približno 23,6, na primer, približno 23,4. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 23,7 do približno 24,1, na primer, približno 23,9. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 24,7 do približno 25,1, na primer, približno 24,9. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 25,3 do približno 25,7, na primer, približno 25,5. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 26,5 do približno 26,9, na primer, približno 26,7. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 27,3 do približno 27,7, na primer, približno 27,5. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 29,4 do približno 29,8, na primer, približno 29,6. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 33,3 do približno 33,7, na primer, približno 33,5. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se dalje karakteriše pratećim signalom na približno 36,6 do približno 37,.0, na primer, približno 36,8. U nekim izvođenjima, kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida se karakteriše uzorkom difrakcije X-zraka na prahu koji se dobija pomoću Cu K alfa zračenja i koja je u osnovi slična Slici 7.
[0069] Kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida, ima monoklinični kristalni sistem, P21 prostorno grupisanje, i sledeće jedinice ćelije dimenzija:
a = 11,8011(7) Å α= 90°
b = 5,9819(3) Å β= 105.110(4)°
c = 14,7974(8) Å γ = 90°.
[0070] Farmaceutska kompozicija obuhvata kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida prema Obliku B, na primer kao što je opisano gore u tekstu, se sastoji iz koraka naizmeničnog zagrejavanja i hlađenja, guste smeše jedinjenja 1 i acetonitrila. U nekim izvođenjima, proces se sastoji iz hlađenja pomenute guste smeše, na približno 50 °C na približno 12 sati. U nekim izvođenjima, pomenuti korak hlađenja, se sastoji iz postavljanja pomenute guste smeše na sobnu temperaturu na približno 12 sati i pratećim prekonoćnim hlađenjem na približno 0 °C.
[0072] Kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida ili farmaceutska kompozicija obuhvata kristalni oblik N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida prema Obliku B, na primer, kao što je opisano gore u tekstu, i može da se koristi za lečenje bolesti koje su vezane za CFTR kod pacijenata.
[0073] U jednom aspektu, bolest se bira od cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, deficijencije koagulacije-fibrinolize, kao što je deficijencija proteina C, Tip 1 nasledni angioedem, deficijencije u obradi lipida, kao što je familijarna hiperholesterolemija, Tip 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija, bolesti skladištenja u lizozomima, kao što je I-ćelijska bolest/pseudo Hurler, mikopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tipa II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, Diabetes mellitus, Laronov patuljasti rast, deficijencija mijeloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, nasledni emfizem, kongenitalni hipertiroidizam, osteogenesis imperfecta („bolest krtih kostiju“), nasledna hipofibrinogenemija, ACT deficijencija, dijabetes insipidus (DI), neurofizealni DI, nefrogeni DI, Charcot-Marie Tooth sindrom, Perlizaeus-Merzbacher bolest, neurodegenerativne bolesti kao što je Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amotrofična lateralna skleroza, progresivna supranuklearna plazija, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških poremećaja kao šro je Hantington, spinocelebralna ataksija tipa I, spinalna i bulbarna mišićna atrofija, dentatorubralna palidoluizija, i miotonična distrofija, kao i sunđeraste encefalopatije, kao što je nasledna Creutzfeldt-Jakobova bolest, Fabrijeva bolest, Straussler-Scheinkerov sindrom, COPD, bolest suvog oka, i Sjogrenova bolest, davanjem čvrstog oblika jedinjenja 1, kao što je gore opisano, na primer, Oblika A, Oblika B, ili amorfnog Jedinjenja 1, na primer, koji je čist ili je komponenta u čvrstoj disperziji. U nekim izvođenjima, bolest je cistična fibroza.
[0074] Postupci koji se opisuju ovde, mogu da se koriste za pripremu kompozicija u ovom pronalasku. Količine i karakteristike komponenti koje se koriste u postupcima su kao što se ovde opisuje.
[0075] Kao što se ovde koristi, termin "amorfni" se odnosi na čvrsti materijal koji više nema pravilan raspored položaja njegovih molekula. Amorfne čvrste supstance su generalno superohlađene tečnosti u kojima su molekuli nasumično uređeni tako da nema definisanog uređenja, npr., pakovanja molekula, i uređenja po dubini. Amorfne supstance su generalno izotropne, tj. pokazuju slične osobine u svim pravcima, i nemaju definisane tačke topljenja. Na primer, amorfni materijal, je čvrsti matrijal koji nema oštre karakteristike signala) u njegovoj uzorku difrakcije (XRPD) X-zraka na prahu (tj., nije uređena kao kristal kao što se definiše XRPD). Umesto toga, jedan ili nekoliko širokih signala (npr., „halo“) pojavljuju se u uzorku XRPD. Široki signali su karakteristični za amorfne čvrste supstance. Vidi, US 2004/0006237 za poređenje XRPD-a amorfnih materijala i kristalnih materijala.
[0076] Kao što se ovde koristi, fraza "suštinski amorfno jedinjenje 1" se naizmenično koristi sa frazom "amorfno jedinjenje 1 koje je u osnovi bez kristalnog jedinjenja 1". U nekim izvođenjima, suštinski amorfno jedinjenje 1 ima manje od približno 30% kristalnog jedinjenja 1, na primer, manje od približno 30% kristalnog jedinjenja 1, npr., manje od približno 25% kristalnog jedinjenja 1, manje od približno 20% kristalnog jedinjenja 1, manje od približno 15% kristalnog jedinjenja 1, manje od približno 10% kristalnog jedinjenja 1, manje od približno 5% kristalnog jedinjenja 1, manje od približno 2% kristalnog jedinjenja 1. U nekim poželjnim izvođenjima, jedinjenje 1 ima manje od približno 15% kristalnog jedinjenja 1. Neka izvođenja uključuju pripremu suštinski amorfnog jedinjenja 1, koje na primer ima stepen kristalnog jedinjenja 1 kao što se gore opisuje.
[0077] Kao što se ovde koristi "kristalne čvrste supstance" se odnose na jedinjenja i kompozicije gde su strukturne jedinice u fiksnim geometrijskim strukturnim obrascima ili rešetkama, tako da kristalne čvrste supstance imaju krut pravilan raspored. Strukturne jedinice koje čine kristalnu strukturu mogu da budu, atomi, molekuli ili joni. Kristalne čvrste supstance imaju definisane tačke topljenja.
[0078] Kao što se ovde koristi "disperzija" se odnosi na disperzni sistem u kome jedna supstanca, dispregovana faza, distribuirana u diskretnim jedinicama, kroz drugu supstancu, (kontinualnu fazu ili nosač). Veličina dispergovane faze može da varira značajno (npr. koloidne čestice sa nanometarskom dimenzijom, do višestrukih mikrona u veličini). Generalno, dispergovane faze mogu da budu čvrste supstance, tečnosti ili gasovi. U slučaju čvrste disperzije, i dispergovane i kontinualne faze su zajedno čvrste. U farmaceutskim primenama, čvrsta disperzija može da uključi lek u obliku kristala (faza disperzije) u amorfnom polimeru (kontinualna faza), ili alternativno, amorfni lek (faza disperzije) u amorfnom polimeru (kontinualna faza). U nekim izvođenjima, amorfna čvrsta disperzija obuhvata polimer koji predstavlja disperzivnu fazu, i lek obuhvata kontinualnu fazu. U nekim izvođenjima, disperzija uključuje amorfno jedinjenje 1, ili suštinski amorfno jedinjenje 1.
[0079] Termin "čvrsta amorfna disperzija" generalno se odnosi na čvrstu disperziju dve ili više komponenti, obično leka i polimera, ali verovatno sadrži i druge komponente kao što su površinski aktivno sredstvo i drugi farmaceutski ekscipijenti, pri čemu je jedinjenje 1 amorfno ili suštinski amorfno (npr., suštinski bez kristalnog oblika jedinjenja 1) i fizička stabilnost i/ili rastvaranje i/ili rastvorljivost amorfnog leka se pojačava drugim komponentama.
[0080] Čvrsta disperzija kao što je ovde obezbeđena, posebno je pogodno izvođenje ovog pronalaska. Čvrste disperzije tipično uključuju dispergovano jedinjenje u odgovarajućem medijumu koje je nosač, kao što je nosač u čvrstom stanju. U jednom izvođenju, nosač prema pronalasku obuhvata polimer, poželjno polimer koji je rastvorvljiv u vodi, ili polimer koji je delimično rastvorljiv u vodi. Razume se da jedan ili više od jednog polimera koji je rastvorljiv u vodi može da se koristi za čvrstu disperziju ovog pronalaska.
[0081] Primer čvrste disperzije je ko-precipitat ili ko-rastop N-[2,4-bis(1,1-dimetilletill)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid sa najmanje jednim polimerom. "Koprecipitat" je proizvod koji se dobija nakon rastvaranja leka i polimera u rastvaraču ili smeši rastvarača pri čemu se zatim uklanja rastvarač ili smeša rastvarača. Ponekad polimer može da se suspenduje u rastvaraču ili smeši rastvarača. Rastvarač ili smeša rastvarača uključuju organske rastvarače i superkritične tečnosti. "Ko-rastop" predstavlja proizvod koji nastaje posle zagrevanja leka i polimera do tačke topljenja, po potrebi, u prisustvu rastvarača ili smeše rastvarača, koja se zatim meša, i gde se uklanja najmanje deo rastvarača po potrebi, i hlađenjem do sobne temperature u određenoj brzini. U nekim slučajevima, čvrste disperzije se pripremaju dodavanjem rastvora leka i čvrstog polimera pri čemu se zatim pristupa mešanju i uklanjanju rastvarača. Da bi se uklonio rastvarač, mogu da se koriste prostupci sušenja u vakuumu, sušenja raspršivanjem, sušenje u tunelu, liofilizacije, i drugi. Korišćenjem bilo koje od ovih metoda pomoću odgovarajućih parametara za obradu, prema ovom pronalasku, obezbeđuje se N-[2,4-bis(1,1-dimetilletill)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid u amorfnom stanju u krajnjem proizvodu čvrste disperzije.
KRATAK OPIS SLIKA
[0082]
SLIKA 1 uzorak difrakcije X-zraka na prahu jedinjenja 1.
SLIKA 2 je 1H NMR spektar jedinjenja 1.
SLIKA 3 je DSC trag jedinjenja 1.
SLIKA 4 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu oblika A.
SLIKA 5 je DSC trag oblika A.
SLIKA 6 je TGA trag oblika A.
SLIKA 7 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu oblika B.
SLIKA 8 je DSC trag oblika B.
SLIKA 9 je TGA trag oblika B.
SLIKA 10 je slika konformacije oblika B, koja se dobija na osnovu analize X-zračenja na pojedinačnom kristalu.
SLIKA 11 je uzorak difrakcije X-zraka na prahu amorfnog oblika.
SLIKA 12 je TGA trag amorfnog oblika.
SLIKA 13 je DSC trag amorfnog oblika.
[099] DETALJNI OPIS PRONALASKA
Čvrsti oblici jedinjenja 1
Oblik A
[0083] Oblik A jedinjenja 1 se karakteriše jednim ili više signala na od približno 4,8 do približno 5,2, na primer, približno 5,0, npr., 4,99, i od približno 15,4 do približno 15,8, na primer, približno 15,6 npr., 15,58 stepeni u difrakcionoj šemi X zračenja praha koja se dobija pomoću Cu K alfa zračenja (2θ). Drugi signali (2θ), koji mogu da budu karakteristični za oblik A uključuju sledeće: od približno 7,6 do približno 8,0, na primer, približno 7,8, npr., 7,75; od približno 8,3 do približno 8,7, na primer, približno 8,5, npr., 8,46; od približno 9,0 do približno 9,4, na primer, približno 9,2, npr., 9,21; od približno 9,7 do približno 10,1, na primer, približno 9,9, npr., 9,92; od približno 11,7 do približno 12,1, na primer, približno 11,9, npr., 11,93; od približno 12,4 do približno 12,8, na primer, približno 12,6, npr., 12,64; od približno 13,7 do približno 14,1, na primer, približno 13,9, npr., 13,88; od približno 14,7 do približno 15,1, na primer, približno 14,9, npr., 14,91; od približno 16,3 do približno 16,7, na primer, približno 16,5, npr., 16,46; od približno 17,9 do približno 18,3, na primer, približno 18,1, npr., 18,09; od približno 18,3 do približno 18,7, na primer, približno 18,5, npr., 18,52; od približno 21,5 do približno 21,9, na primer, približno 21,7, npr., 20,65; od približno 21,8 do približno 22,2, na primer, približno 22,0, npr., 21,95; od približno 23,1 do približno 23,7, na primer, približno 23,5, npr., 23,49; od približno 25,1 do približno 25,5, na primer, približno 25,3, npr., 25,26; od približno 27,8 do približno 28,2 na primer, približno 28,0, npr., 28,02; od približno 29,2 do približno 29,6, na primer, približno 29,4, npr., 29,35; i približno od približno 30,7 do približno 31,1, na primer, 30,9, npr., 30,85. Na primer, oblik A može da se karakteriše pomoću uzoraka difrakcije X-zraka na prahu koji se dobija upotrebom Cu K alfa zračenja koja je u osnovi slično kao na SLICI 4.
[0084] Farmaceutska kompozicija koja uključuje oblik A i farmaceutski prihvatljiv adjuvans ili nosač, kao što je polimer ili površinski aktivno sredstvo se takođe opisuju. Oblik A može da se formuliše u farmaceutskoj kompoziciji, u nekim slučajevima, sa drugim terapeutskim sredstvom, na primer drugo terapeutsko sredstvo koji se koristi za lečenje cistične fibroze i vezanih simptoma.
[0085] Postupaci za pripremu oblika A dati su ovde kao primer.
[0086] Oblik A ili farmaceutska kompozicija koja obuhvata oblik A može da se koristi za lečenje bolesti koje su vezane za CFTR, kao šro je cistična fibroza.
Oblik B
[0087] Kristalni oblik B u čvrstom stanju, jedinjenja 1 se karakteriše jednim ili više signala od približno 6,0 do približno 6,4 na primer, približno 6,2, npr., 6,17, od približno 7,4 do približno 7,8 na primer, približno 7,6, npr., 7,61, od približno 12,1 do približno 12,5 na primer, približno 12,3, npr., 12,33, i od približno 17,8 do približno 18,2 na primer, približno 18,0, npr., 17,96 stepeni na uzorku difrakcije X-zraka na prahu koi se dobija pomoću Cu K alfa zračenja (2θ). Drugi signali (2θ), koji mogu da budu karakteristični za oblik B, uključuju sledeće: od približno 8,2 do približno 8,6 na primer, približno 8,4, npr., 8,40; od približno 10,8 do približno 11,2 na primer, približno 11,0, npr., 11,02; od približno 14,6 do približno 15,0 na primer, približno 14,8, npr., 14,83; od približno 15,9 do približno 16,3 na primer, približno 16,1, npr., 16,14; od približno 16,9 do približno 17,3 na primer, približno 17,1, npr., 17,11; od približno 18,4 do približno 18,8 na primer, približno 18,6, npr., 18,55; od približno 19,2 do približno 19.6 na primer, približno 19,4, npr., 19,43; od približno 20,9 do približno 21,3 na primer, približno 21,1, npr., 21,05; od približno 22,4 do približno 22,8 na primer, približno 22,6, npr., 22,56; od približno 23,2 do približno 23,6 na primer, približno 23,4, npr., 23,37; od približno 23,7 do približno 24,1 na primer, približno 23,9, npr., 23,94; od približno 24,7 do približno 25,1 na primer, približno 24,9, npr., 24,86; od približno 25,3 do približno 25,7 na primer, približno 25,5, npr., 25,50; od približno 26,5 do približno 26,9 na primer, približno 26,7, npr., 26,72; od približno 27,3 do približno 27,7 na primer, približno 27,5, npr., 27,51; od približno 29,4 do približno 29,8 na primer, približno 29,6, npr., 29,60; od približno 33,3 do približno 33,7 na primer, približno 33.5, npr., 33,48; i od približno 36,6 do približno 37,0 na primer, približno 36,8, npr., 36,78. Na primer, oblik B može da se karakteriše uzorkom difrakcije X-zraka na prahu koji se dobija upotrebom Cu K alfa zračenja koja je u osnovi slična kao na SLICI 7.
[0088] Prijavioci su definisali dimenzije kristalne strukture oblika B pomoću analize podataka od pojedinačnog kristala. Oblik B je monoklinični kristalni sistem koji ima P21prostornu grupu, i sledećim dimenzijama jedinične ćelije: a = 11.8011(7) Å, α= 90°; b = 5.9819(3) Å, β= 105.110(4)°1; c = 14.7974(8) Å, y = 90°. Dodatni detalji koji su u vezi sa strukturom i uređenjemoblika B dati su u Primerima.
[0089] Farmaceutske kompozicije koje uključuju oblik B i farmaceutski prihvatljiv adjuvans ili nosač, kao što je polimer ili površinski aktivno sredstvo se takođe opisuju. Oblik B može da se formuliše u farmaceutskoj kompoziciji, u nekim slučajevima, sa drugim terapeutskim sredstvom, na primer drugim terapeutskim sredstvom koje se koristi za lečenje cistične fibroze i njenih simptoma.
[0090] Postupci za pripremu oblika B dati su ovde kao primer.
[0091] Oblik B ili farmaceutska kompozicija koja obuhvata oblik B može da se koristi za lečenje bolesti koje su vezane za CFTR, kao šro je cistična fibroza.
Amorfno jedinjenje 1
[0092] Jedinjenje 1 može da bude čvrsta amorfna supstanca, na primer amorfno jedinjenje 1 kao suštinski čista preparat, ili amorfno jedinjenje 1 kao komponenta disperzije kao što je čvrsta amorfna disperzija.
[0093] U nekim izvođenjima, amorfni oblik jedinjenja 1 je u osnovi bez kristalnog jedinjenja 1 (npr., oblik A, oblik B ili bilo koji kristalni oblik jedinjenja 1), na primer jedinjenje 1 ima manje od približno 30% kristalnog jedinjenja 1, npr., manje od približno 25% kristalnog jedinjenja 1, manje od približno 20% kristalnog jedinjenja 1, manje od približno 15% kristalnog jedinjenja 1, manje od približno 10% kristalnog jedinjenja 1, manje od približno 5% kristalnog jedinjenja 1, manje od približno 2% kristalnog jedinjenja 1, poželjno manje od približno 15% kristalnog jedinjenja 1. Jedinjenje 1 može da se karakteriše pomoću uzorka difrakciej X-zraka na prahu koji se dobija upotrebom Cu K alfa zračenja koja je u osnovi slična kao na SLICI 11.
Na primer, suštinski amorfni oblik jedinjenja 1 može da se karakteriše da ima XRPD koji nema oštre signale) koji su karakteristični za kristalnu strukturu, u uzorku difrakcije X-zraka na prahu (XRPD) (tj. nije kristalni oblik kako se definiše XRPD-om). Umesto toga, jedan ili nekoliko širokih pikova (tj, halo) se pojavljuju u XPDR uzorku.
Polimeri
[0094] Čvrste disperzije uključujući amorfno jedinjenje 1 i polimer (ili nosač u čvrstom stanju) takođe su ključni ovde. Na primer, jedinjenje 1 se nalazi kao amorfno jedinjenje kao komponenta čvrste amorfne disperzije. Čvrsta amorfna disperzija, generalno uključuje jedinjenje 1 i polimer. Primeri polimera uključuju polimere od celuloze kao što je HPMC ili HPMCAS i polimere koji sadrže pirolidon kao što je PVP/VA. U nekim izvođenjima, čvrste amorfne diperzije uključuju jedan ili više dodatnih ekscipijenata, kao što je površinski aktivno sredstvo.
[0095] U jednom izvođenju, polimer može da se rastvara u vodenom medijumu. Rastvorljivost polimera može da bude nezavisna od pH ili pH-zavisna. Druga, pH zavisna uključuje jedan ili više entero polimera. Termin "entero polimer" se odnosi na polimer koji je poželjno rastvorljiv u sredini creva koja je manje kisela, u odnosu na sredinu u stomaku koja je više kisela., na primer, polimer koji je nerastvorljiv u kiselom vodenom medijumu ali se rastvara kada je pH vrednost iznad 5-6. Poželjni polmer treba da bude hemijski i biološki inertan. Da bi se unapredila fizička stabilnost čvrstih disperzija, temperatura prelaza u staklo (Tg) polimera, treba da bude visoka koliko je moguće. Na primer, poželjno je da polimeri imaju temperaturu prelaza u staklo najmanje jednaku ili veću od temperature prelaska stakla leka (npr., jedinjenje 1). Drugi poželjni polimeri imaju temperaturu prelaza stakla koja je približno oko 10 do približno 15 °C leka (npr., jedninjenje 1). Primeri poželjnih temperatura prelaza stakla polimera uključuju najmanje približno 90 °C, najmanje približno 95 °C, najmanje približno 100 °C, najmanje približno 105 °C, najmanje približno 110 °C, najmanje približno 115 °C, najmanje približno 120 °C, najmanje približno 125 °C, najmanje približno 130 °C, najmanje približno 135 °C, najmanje približno 140 °C, najmanje približno 145 °C, najmanje približno 150 °C, najmanje približno 155 °C, najmanje približno 160 °C, najmanje približno 165 °C, najmanje približno 170 °C, ili najmanje približno 175 °C (kao što se meri pod suvim uslovima). Bez ograničavanja teorijom, veruje se da osnovni mehanizam jeste da polimer koji ima višu Tg generalno ima nižu molekulsku pokretljivost na sobnoj temperaturi, što može da bude odlučujući faktor za stabilizaciju fizičke stabilnosti amorfne čvrste disperzije.
[0096] Dodatno, higroskopnost polimera treba da bude niska, npr., manje od približno 10%. Radi poređenja u ovoj prijavi, higroskopnost polimera ili kompozicije se karakteriše sa približno 60% relativne vlažnosti. U nekim poželjnim izvođenjima, polimer ima manje od približno 10% apsorpcije vode. U nekim poželjnim izvođenjima, polimer ima manje od približno 10% apsorpcije vode, na primer, manje od približno 9%, manje od približno 8%, manje od približno 7% , manje od približno 6% , manje od približno 5%, manje od približno 4% , manje od približno 3% , ili manje od približno 2% apsorpcije vode. Higroskopnost takođe može da utiče na fizičku stabilnost čvrstih disperzija. Generalno, apsororbovana vlažnost kod polimera može da značajno smanji Tg polimera, kao i čvrstih polimera koji se dobijaju, pri čemu se dalje smanjuje fizička stabilnost čvrstih disperzija kao što se opisuje gore u tekstu.
[0097] U jednom izvođenju, polimer je jedan ili više polimer(a) koji su rastvorljivi u vodi, ili polimer(i) koji su delimično rastvorljivi u vodi. Polimeri koji su rastvorljivi u vodi ili delimično rastvorljivi uključuju ali bez ograničenja, derivate celuloze (npr., hidroksipropilmetilcelulozu (HPMC), hidroksipropilcelulozu (HPC)) ili etillcelulozu; polivinilpirolidone (PVP); polietilen glikole (PEG); polivinil alkohole (PVA); akrilate, kao što je polimetakrilat (e.g., Eudragit® E); ciklodekstrine (npr., βciklodekstin) i kopolimere i njihove derivate, uključujući, na primer PVP-VA (polivinilpirolidon-vinil acetat).
[0098] U nekim poželjnim izvođenjima, polimer je hidroksipropilmetilceluloza (HPMC), kao to je HPMC E50, HPMCE15, ili HPMC60SH50).
[0099] Kao što se ovde opisuje, polimer može da bude entero polimer koji je zavisan od pH. Takvi entero polimeri koji su zavisni od pH uključuju, ali bez ograničenja, derivate celuloze (npr., celulozno acetatni ftalat (CAP)), hidroksipropil metil celulozne ftalate (HPMCP), hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS), karboksimetilcelulozu (CMC) ili njenu so (npr., so natrijuma kao što je (CMC-Na)); celulozno acetatni trimelitat (CAT), hidroksipropilcelulozni acetat ftalat (HPCAP), hidroksipropilmetil-celulozni acetat ftalat (HPMCAP), i metilcelulozni acetat ftalat (MCAP), ili polimetakrilate (npr., Eudragit® S). U nekim poželjnim izvođenjima, polimer je hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS).
[0100] U jednom drugom izvođenju, polimer je ko-polimer polivinilpirolidona, na primer, avinilpirolidon/vinil acetatni ko-polimer (PVP/VA).
[0101] U izvođenjima u kojima jedinjenje 1 formira čvrstu disperziju sa polimerom, na primer sa HPMC, HPMCAS ili PVP/VA polimerom, količina polimera u odnosu na ukupnu masu čvrste disperzije je u opsegu od približno 0,1% do 99% po masi. Ukoliko nije drugačije naznačeno, procenti leka, polimera i drugih ekscipijenata kao što se opisuje u disperziji, su predstavljeni u masenim procentima. Količina polimera je obično najmanje približno 20%, i poželjno najmanje približno 30%, na primer, najmanje približno 35%, najmanje približno 40%, najmanje približno 45%, ili približno 50% (npr., 49,5%). Količina je obično približno 99% ili manje, i poželjno približno 80% ili manje, na primer približno 75% ili manje, približno 70% ili manje, približno 65% ili manje, približno 60% ili manje, ili približno 55% ili manje. U jednom izvođenju, polimer je količine do približno 50% od ukupne mase disperzije (i specifičnije, između približno 40% i 50%, tako da je približno 49%, približno 49.5%, ili približno 50%). HPMC i HPMCAS su dostupni u različitim vrstama od ShinEtsu, na primer, HPMCAS je dotupan u različitim vrstama, uključujući AS-LF, AS-MF, AS-HF, AS-LG, AS-MG, AS-HG. Svaka od ovih vrsta varira sa procentima suspstitucije u acetatu i sukcinatu.
[0102] U nekim poželjnim izvođenjima, jedinjenje 1 i polimer su prisutni u približno jednakim količinama, na primer, svaki od polimera i leka je deo od približno pola masenog procenta disperzije. na primer, polimer je prisutan u približno 49,5% i lek je prisutan u približno 50%.
[0103] U nekim poželjnim izvođenjima, disperzija dalje uključuje druge sastojke u manjoj količini kao što je površinski aktivno sredstvo (npr., SLS). U nekim poželjnim izvođenjima, površinski aktivno sredstvo se nalazi u manje od približno 10% disperzije, na primer manje od približno 9%, na primer manje od približno 8%, na primer manje od približno 7%, na primer manje od približno 6%, na primer manje od približno 5%, na primer manje od približno 4%, na primer manje od približno 3%, na primer manje od približno 2%, približno 1%, ili približno 0,5%.
[0104] U izvođenjima koje uključuju polmer, polimer treba da bude prisutan u količini koja je efikasna za stabilizaciju čvrste disperzije. Stabilizacija uključuje inhibiranje ili sprečavanje, kristalizacije jedinjenja 1. Takva stabilizacija može da inhibira konverziju jedinjenja 1 od amorfnog do kristalnog oblika. Na primer, polimer može da spreči najmanje deo (npr., približno 5%, približno 10%, približno 15%, približno 20%, približno 25%, približno 30%, približno 35%, približno 40%, približno 45%, približno 50%, približno 55%, približno 60%, približno 65%, približno 70%, približno 75%, ili više) jedinjenja 1 od prelaska od amorfnog do kristalnog oblika. Stabilizacija može da se izmeri, na primer, merenjem, temperature tranzicije stakla čvrste disperzije, merenjem brzine opuštanja amorfnog materijala, ili merenjem rastvorljivosti ili biološke raspoloživosti jedinjenja 1.
[0105] Odgovarajući polimeri za upotrebu u kombinaciji sa jedinjenjem 1, na primer za formiranje čvrste disperzije kao što je amorfna čvrsta disperzija, treba da ima jedno ili više sledećih svojstava:
[0106] Temperatura prelaska u staklo polimera treba da ima temperaturu ne manju od približno 10-15 °C nižu u odnosu na temperature prelaska u staklo jedinjenja 1. Poželjno, temperatura prelaska u staklo polimera je veća u odnosu na temperaturu prelaska u staklo jedinjenja 1, i generalno najmanje 50°C viša u odnosu na poželjnu temperaturu skladištenja proizvoda leka. Na primer, približno najmanje 100 °C, približno najmanje 105 °C, približno najmanje 105°C, približno najmanje 110 °C, približno najmanje 120 °C, približno najmanje 130 °C, približno najmanje 140 °C, približno najmanje 150 °C, približno najmanje 160 °C, približno najmanje 160 °C, ili više.
[0107] Polimer treba da bude relativno nehigroskopan. Na primer, polimer treba da kad se čuva pod standardnim uslovima , da apsorbuje manje od približno 10% vode, na primer, manje od približno 9%, manje od približno 8%, manje od približno 7%, manje od približno 6%, ili manje od približno 5%, manje od približno 4%, ili manje od približno 3% vode. Poželjno, polimer treba, kada se čuva pos standarnim uslovima da bude u osnovi bez apsorbovane vode.
[0108] Polimer treba da ima sličnu ili bolju rastvorljivost u rastvaračima koji su pogodni za procese sušenja raspršivanjem u odnosu na jedinjenje 1. U poželjnim izvođenjima, polimer se rastvara u jednom ili više istih rastvarača, ili sistemima rastvarača kao jedinjenje 1. Poželjno je da polimer bude rastvorljiv u jednom rastvaraču koji ne sadrži hidroksi-grupe kao što je metilen hlorid, aceton, ili njihovoj kombinaciji.
[0109] Polimer, u kombinaciji sa jedinjenjem 1, na primer u čvrstoj disperziji ili u tečnoj suspenziji, treba da poveća rastvorljivost jedinjenja 1 u vodenom i odgovarajućem fiziološkom medijumu ili odgovarajućem medijumu u odnosu na rastvorljivost jedinjenja 1 u odsustvu polimera ili odgovarajućem medijumu u odnosu na rastvorljivost jedinjenja 1 kada se kombinuje sa referentnim polimerom. Na primer, polimer treba da poveća rastvorljivost amorfnog jedinjenja 1 pomoću smanjenja količine amorfnog jedinjenja 1 koja se konvertuje u kristalno jedinjenje 1, ili iz čvrste amorfne disperzije ili iz tečne suspenzije.
[0110] Polimer treba da smanji brzinu opuštanja amorfne supstance.
[0111] Polimer treba da poveća fizičku i/ili hemijsku stabilnost jedinjenja 1.
[0112] Polimer treba da unapredi postupak za dobijanje jedinjenja 1.
[0113] Polimer treba da unapredi jedno ili više rukovanje, davanje ili čuvanje jedinjenja 1.
[0114] Polimer ne treba da ima nepoželjne interakcije sa drugim farmaceutskim komponentama, na primer ekscipijentima.
[0115] Pogodnost kandidata za polimera (ili druge komponente) može da se testira pomoću postupaka sušenja raspršivanjem (ili drugim postupcima) ovde opisanih za dobijanje amorfne kompozicije. Kandidat za kompoziciju može da se poredi prema uslovima stabilnosti, otpornosti za nastajanje kristala, ili drugih svojstava, i u poređenju sa referentnim preparatom, npr., preparatom istog amorfnog jedinjenja 1 ili kristalnog jedinjenja 1. Npr., kandidat za kompoziciju može da se testira da bi se odredilo da li inhibira vreme od početka kristalizacije pomoću rastvarača, ili procentat konverzije u određenom vremenu pod kontrolisanim uslovima, najmanje, 50 %, 75 %, 100%, ili 110% kao i kod referentnog preparata, ili kandidata kompozicije može da se testira da se odredi da li ima unapređenu biološku raspoloživost ili rastvorljivost u odnosu na kristalno jedinjenje 1.
Površinski aktivna sredstva
[0116] Čvrsta disperzija ili druga kompozicija može da uključuje površinski aktivno sredstvo. Površinski aktivno sredstvo ili smeša površinski aktivnih sredstava može generalno da smanji površinsku tenziju između čvrste disperzije i vodenog medijuma. Poželjna površinski aktivna sredstva ili smeša površinski aktivnih sredstava može da poveća rastvorljivost u vodi i biološku dostupnost jedinjenja 1 iz čvrste disperzije. Površinski aktivna sredstva za upotrebu koji se vezuju za predmetni pronalazak uključuju, ali bez ograničenja, estre masnih kiselina sorbitana (e.g., Spans®), polioksietilen sorbitan estre masnih kiselina (e.g., Tweens®), natrijum lauril sulfat (SLS), natrijum dodecilbenzen sulfonat (SDBS) dioktil natrijum sulfosukcinat (Docusate), natrijumova so dioksiholne kiseline (DOSS), Sorbitan Monostearat, Sorbitan Tristearat, heksadeciltrimetil amonijum bromid (HTAB), Natrijum N-lauroilsarkozin, natrijum oleat, natrijum miristat, narijum stearat, natrijum palmitat, gelucir 44/14, etilendiamin tetrasirćetna kiselina (EDTA), vitamin E d-alfa tokoferil polietilen glikol 1000 sukcinat (TPGS), lecitin, MW 677-692, mononatrijum momonohidrat glutaminske kiseline, labrazol, PEG 8 kaprilni/kaprilni gliceridi, transkutol, dietilen glikol monoetil etar, solutol HS-15, polietilen glikol/hidroksistearat, tauroholna kiselina, pluronski F68, pluronski F108, i pluronski F127 (ili bilo koji drugi ko-polimeri polioksietilena-polioksipropilena (Pluronics®) ili saturisani poliglikolizovani gliceridi (Gelucirs®)). Specifični primeri takvih surfaktanata koji se koriste vezano za pronalazak uključuju, ali bez ograničenja, Span 65, Span 25, Tween 20, Capriol 90, pluronski F108, natrijum lauril sulfat (SLS), vitamin E, TPGS, pluronske i kopolimere. SLS je generalno poželjan.
[0117] Količina površinski aktivnog sredstva (npr., SLS) u odnosu na ukupnu masu čvrste disperzije može da bude između 0,1-15%. Poželjno, je od 0,5% do 10%, još više poželjno od 0,5 do 5%, npr., približno 1%, približno 2%, približno 3%, približno 4%, ili približno 5%.
[0118] U određenim izvođenjima, količina površinski aktivnkog sredstva u odnosu na ukupnu masu čvrste disperzije je približno najmanje 0,1, poželjno približno 0,5%. U ovim izvođenjima, površinski aktivno sredstvo treba da je prisutno u količini koja nije veća od približno 15%, i poželjno nije veća od približno 12%, približno 11%, približno 10%, približno 9%, približno 8%, približno 7%, približno 6%, približno 5%, približno 4%, približno 3%, približno 2% ili približno 1%. Izvođenje gde je površinski aktivno sredstvo u količini od približno 0,5% po masi je poželjno.
[0119] Kandidati za površinski aktivno sredstvo (ili druge komponente) mogu da se testiraju na pogodnost za upotrebu u pronalasku na način koji je sličan onom koji je opisan za testiranje polimera.
Postupci za pripremu čvrstih oblika jedinjenja 1
[0120] Čvrsti oblik jedinjenja 1 može da varira u zavisnosti od postupka koji se koristi za pripremu jedinjenja 1. Na primer, jedinjenje 1 može da se pripremi pomoću postupka za dobijanje kristalnog jedinjenja 1, kao što je oblik A ili oblik B, ili jedinjenje 1 može da se pripremi pomoću postupka za dobijanje amorfnog jedinjenja 1, na primer kao čista priprema ili gde je jedinjenje 1 komponenta u disperziji kao što je čvrsta amorfna disperzija (npr., disperzija jedinjenja 1 i polimer kao što je polimer od celuloze npr., HPMC ili HPMCAS ili polimer od pirolidona kao što je PVP/VA).
Oblik A
[0121] Oblik A jedinjenja 1 može da se pripremi, na primer, zagrevanjem jedinjenja 1 do ili iznad njegove tačke topljenja, na primer, do približno 250 °C i zatim hlađenjem jedinjenja, pri čemu se obezbeđuje da jedinjenje 1 koje ima čvrsto stanje oblika A. Oblik A može da se karakteriše jednim ili više karakterističnih signala kao što je određeno pomoću XRPD. Na primer, jedinjenje 1 kao oblik A može da se identifikuje prisustvom jednog ili više signala na 2θ, uključujući jedan ili više od sledećih signala na ili približno: približno 5,0 npr. 4,99; približno 7,8, npr., 7,75; približno 8,5, npr., 8,46; približno 9,2, npr., 9,21; približno 9,9, npr., 9,92; približno 1,9, npr., 11,93; približno 12,6, npr., 12,64; približno 13,9, npr., 13,88; približno 14,9, npr., 14,91; približno 15,6, npr., 15,58; približno 16,5, npr., 16,46; približno 18,1, npr., 18,09; približno 18,5, npr., 18,52; približno 21,7, npr., 20,65; približno 22,0, npr., 21,95; približno 23,5, npr., 23,49; približno 25,3, npr., 25,26; približno 28,0, npr., 28,02; približno 29,4, npr., 29,35; i približno 30,9, npr., 30,85.
Oblik B
[0122] Oblik B jedinjenja 1 može da se dobije, na primer, izlaganjem suspenzije jedinjenja 1 u rastvaraču ciklusima zagrevanja i hlađenja.
[0123] U nekim poželjnim izvođenjima, rastvarač predstavlja rastvarač gde jedinjenje 1 ima ograničenu rastvorljivost na sobnoj temperaturi, na primer, aceton.
[0124] Suspenzija je predmet mnogih ciklusa zagrevanja/hlađenja, pri čemu se suspenzija generalno zagreva do temperature koja je iznad sobne temperature, ali ispod tačke ključanja rastvarača, na primer, približno 40 °C do približno 60 °C, npr., približno 50 °C. Suspenzija se generalno izlaže u najmanje 2 ciklusa zagrevanja/hlađenja, na primer, 2, 3, 4, 5, ili 6, poželjno 5 ciklusa. Svaki ciklus je namešten da traje najmanje približno 8 sati (npr., 4 sati zagrevanja nakon čega slede 4 sata hlađenja na sobnoj temperaturi, 6 sati zagrevanja nakon čega slede 6 sati na sobnoj temperaturi, 8 sati zagrevanja nakon čega slede 8 sati na sobnoj temperaturi, poželjno 12 sati zagrevanja nakon čega slede 12 sati na sobnoj temperaturi).
[0125] U drugom izvođenju, neobrađeno jedinjenje 1 može da bude podvrgnuto refluksu kao suspenzija u acetonitrilu (npr., 27 zapremina acetonitrila) za 24 sati. Nakon toga, smeša se hladi, npr., do približno sobne temperature, npr., približno 20 °C. Oblik B se zatim izoluje, na primer, filtracijom kao belo do beličasta čvrsta supstanca. Mokri ostatak (kolač) koji se dobija ispira se acetonitrilom (npr., 5 zapreminskih jedinica) i suši pod vakuumom na 50 °C dok se ne postigne konstantna masa.
[0126] Oblik B se karakteriše jednim ili više karakterističnim signalom kao što se određuje pomoću XRPD. Na primer, jedinjenje 1 kao oblik B može da se identifikuje prisustvom jednog ili više signala na 2θ, uključujući jedan ili više od sledećih signala na ili približno: približno 6,2, npr., 6,17; približno 7,6, npr., 7,61; približno 8,4, npr., 8,40; približno 11,0, npr., 11,02; približno 12,3, npr., 12,33; približno 14,8, npr., 14,83; približno 16,1, npr., 16,14; približno 17,1, npr., 17,11; približno 18,0, npr., 17,96; približno 18,6, npr., 18,55; približno 19,4, npr., 19,43; približno 21,1, npr., 21,05; približno 22,6, npr., 22,56; približno 23,4, npr., 23,37; približno 23,9, npr., 23,94; približno 24,9, npr., 24,86; približno 25,5, npr., 25,50; približno 26,7, npr., 26,72; približno 27,5, npr., 27,51; približno 29,6, npr., 29,60; približno 33,5, npr., 33,48; i približno 36,8, npr., 36,78.
Amorfno jedinjenje 1
[0127] Amorfno jedinjenje 1 može da se dobije pomoću različitih tehnika, uključujući, na primer, sušenje raspršivanjem rastvora jedinjenja 1 da se dobije amorfno jedinjenje 1, npr., kao čista supstanca ili kao komponenta čvrste disperzije, pomenuti postupak koristi sredstava za sušenje raspršivanjem da bi se ostvarila pomenuta konverzija. Na primer, amorfno jedinjenje 1 može da se dobije konverzijom oblika jedinjenja 1, npr., kristalnog oblika jedinjenja 1, kao što je oblik A ili oblik B, u suštinski amorfni oblik jedinjenja 1 pomoću rastvaranja jedinjenja do rastvora i sušenjem raspršivanjem rastvora 1, pri čemu se oblik jedinjenja 1, kao što je kristalno jedinjenje 1, konvertuje u amorfno jedinjenje 1. Primer postupka za dobijanje amorfnog jedinjenja 1 pomoću konvertovanja oblika b u suštinski amorfni oblik jedinjenja 1, naveden je u primerima.
[0128] Bilo koji postupak za dobijanje amorfnih oblika jedinjenja 1, uključujući čisto amorfno jedinjenje 1 i čvrste amorfne disperzije jedinjenja 1, može da koristi uključujući, na primer, one koji se opisuju u US 2003/0186952 (vidi dokumente koji se ovde citiraju u paragrafu 1092) i US 2003/0185891). Generalno, postupci koji mogu da se koriste uključuju one koji obuhvataju brzo uklanjanje rastvrača iz smeše ili hlađenjem istopljenog uzorka. Takvi postupci uključuju, ali bez ograničenja, rotaciono uparavanje, sušenje-zamrzivanjem (tj., liofilizacija), sušenje u vakuumu, topljenje zamrzavanjem, i ekstruziju rastopljene materije. Međutim, poželjno izvođenje uključuje amorfno jedinjenje 1, kao što je čista priprema ili čvrsta disperzija koja se dobija pomoću sušenja raspršivanjem. Prema tome, u nekim izvođenjima, amorfni proizvod koji se dobija pomoću sušenja raspršivanjem, se dodatno suši, na primer da se ukloni ostatak rastvača.
[0129] Preparati koji su ovde prikazani, npr., farmaceutska kompozicija, može da se dobije pomoću sušenja raspršivanjem smeše koja se sastoji iz jedinjenja 1, pogodnog polimera, i odgovarajućeg rastvarača. Sušenje pomoću raspršivanja je postupak koji uključuje atomizaciju tečne smeše koja sadrži, npr., čvrstu supstancu i rastvarač, i uklanjanje rastvrača. Atomizacija može da se izvrši, na primer, kroz mlaznicu ili na rotirajućem disku.
[0130] Sušenje pomoću raspršivanja je postupak pomoću koga se tečno punjenje konvertuje u osušeni oblik čestica. Po potrebi, postupak sekundarnog sušenja kao što je sušenje fluidizovanog sloja ili sušenje u vakuumu, može da se koristi da se smanji ostatak rastvarača do nivoa koji su farmaceutski prihvatljivi. Obično, sušenje pomoću raspršivanja uključuje kontakt visoko dispergovane tečne suspenzije ili rastvora, i dovoljne zapremine zagrejanog vazduha da se dobije evaporacija i isušivanje tečnih kapljica. Preparat za sušenje raspršivanjem može da bude bilo koji rastvor, gruba suspenzija, gusta smeša koloidna disperzija, ili pasta koja može da se atomizuje pomoću odabranog aparata za sušenje raspršivanjem. U standardnoj proceduri, preparat se raspršava u struju toplo filtriranog vazduha u kojoj isparava rastvarač i prenosi isušeni proizvod u kolektor (npr., ciklon). Potrošeni vazduh se potom iscrpljuje sa rastvaračem, ili alternativno, potrošeni vazduh se šalje u kondenzator da zadrži i potencijalno reciklira rastvarač. Tipovi aparata koji su dostupni komercijalno mogu da se koriste za sprovođenje sušenja pomoću raspršivanja. Na primer, komercijalni isušivači pomoću rapršivanja se prave u Buchi Ltd. i Niro (npr., PSD linija isušivača pomoću raspršivanja, pravljeni od Niro) (vidi, US 2004/0105820; US 2003/0144257).
[0131] Sušenje pomoću raspršivanja obično koristi čvrsta punjenja materijala, od približno 3% do približno 30% po masi, (tj., lek plus i ekscipijenti), na primer, približno 4% do približno 20% po masi, poželjno približno najmanje 10%. Generalno, gornja granica čvrstih punjenja je regulisana viskozitetom (npr., sposobnosti da se pumpa) rastvor koji se dobija i rastvorljivost komponenti u rastvoru. Generalno, viskozitet rastvora može da odredi veličinu čestica u proizvodu u obliku praha koji se dobija.
[0132] Tehnike i postupci za sušenje raspršivanjem mogu da se nađu u Perry’s Chemical Engineering Handbook, 6th Ed., R.H. Perry, D.W. Green & J.O. Maloney, eds.), McGraw-Hill book co. (1984); i Marshall "Atomization and Spray-Drying" 50, Chem. Eng. Prog. Monogr. Series 2 (1954). Generalno, sušenje pomoću raspršivanja se odvija na ulaznoj temperaturi od približno 60 °C do približno 200 °C, na primer, od približno 95 °C do približno 185 °C, od približno 110 °C do približno 182°C, od približno 96 °C do približno 108 °C, npr., približno 175 °C. Sušenje pomoću raspršivanja se generalno odvija sa izlaznom temperaturom od približno 30 °C do približno 80 °C, na primer od približno 31 °C do približno 72 °C, približno 37 °C do približno 41°C npr., približno 60 °C. Protok raspršivanja je generalno od približno 4 kg/h do približno 12 kg/h, na primer, od približno 4,3 kg/h do približno 10,5 kg/h, npr., približno 6 kg/h ili približno 10,5 kg/h. Stopa izvora protoka je generalno od približno 3 kg/h do približno 10 kg/h, na primer, od približno 3,5 kg/h do približno 9,0 kg/h, npr., približno 8 kg/h ili približno 7,1 kg/h. Odnos raspršivanja je generalno od približno 0,3 do 1,7, npr., od približno 0,5 do 1,5, npr., približno 0,8 ili približno 1,5.
[0133] Uklanjanje rastvarača može da zahteva a prateći korak sušenja, kao što je sušenje na nosaču, sušenje na fluidnom sloju (npr., od približno sobne temperature do približno 100 °C), sušenje u vakuumu, mikrotalasno susenje, sušenje u rotacionom bubnju ili susenje u bikoničnom vakuumu (npr., od približno sobne temperature do približno 200 °C).
[0134] U jednom izvođenju, čvrsta disperzija je osušena u fluidnom sloju.
[0135] U poželjnim postupcima, rastvarač obuhvata rastvarač koji je ispraljiv, na primer, rastvarač koji ima tačku ključanja manju od približno 100 °C. U nekim izvođenjima, rastvarač obuhvata smešu rastvarača, na primer smešu isparljivih rastvarača ili smešu isparljivih i neisparljivih rastvarača. Gde se koristi smeša rastvarača, smeša može da uključuje jedan ili više neisparljivih rastvarača, na primer, pri čemu su neisparljivi rastvarači prisutni u smeši u manje od približno 15%, npr., manje od približno 12%, manje od približno 10%, manje od približno 8%, manje od približno 5%, manje od približno 3%, ili manje od približno 2%.
[0136] Poželjni rastvarači su oni rastvarači gde jedinjenje 1 ima rastvorljivost približno najmanje 10 mg/ml (npr., približno najmanje 15 mg/ml, 20 mg/ml, 25 mg/ml, 30 mg/ml, 35 mg/ml, 40 mg/ml, 45 mg/ml, 50 mg/ml, ili veću). Poželjniji rastvarači uključuju one gde jedinjenje 1 ima rastvorljivost od približno najmanje 50 mg/ml.
[0137] Primeri rastavarača koji mogu da se testiraju uključuju aceton, cikloheksan, dihlorometan, N,N-dimetilacetamid (DMA), N,N-dimetilformamid (DMF), 1,3 dimetil-2-imidazolidinon (DMI), dimetil sulfoksidesulfoksid (DMSO), dioksan, etilacetat, etiletar, glacijalnu sirćetnu kiselinu (HAc), metil etil keton (MEK), N-metil-2-pirolidinon (NMP), metiltercbutil etar, tetrahidrofuran (THF) i pentan. Primeri ko-rastvarača uključuju aceton/DMSO, aceton/DMF, aceton/vodu, MEK/vodu, THF/vodu, dioksan/vodu. U sistemu dva rastvrača, rastvarači mogu da budu u od približno 0,1 % do približno 99,9%. U nekim poželjnim izvođenjima, voda je ko-rastvarač sa acetonom pri čemu je voda prisutna u od približno 0,1 % do približno 15%, na primer približno 9% do približno 11%, npr., približno 10%. U nekim poželjnim izvođenjima, voda je ko-rastvarač sa MEK pri čemu je voda prisutna u od približno 0,1% do približno 15%, na primer približno 9% do približno 11%, npr., približno 10%. U nekim izvođenjima, rastvor uključuje tri rastvarača. Na primer, aceton i voda mogu da se mešaju sa trećim rastvaračem koa što je DMA, DMF, DMI, DMSO, ili HAc. U slučajevima gde je amorfno jedinjenje 1 komponenta čvrste amorfne disperzije, poželjni rastvarači rastvaraju zajedno jedinjenje 1 i polimer. Poželjni rastvarači uključuju one koji se opisuju gore u tekstu, na primer, MEK, aceton, vodu, i njihove smeše.
[0138] Veličina čestica i temperaturni opseg za sušenje može da se modifikuje, da se dobije optimalna čvrsta disperzija. Kao što će iskusni stručnjak prepoznati, mala veličina čestica, dovodi do boljeg uklanjanja rastvarača. Prijavioci su međutim, pronašli, da manje čestice dovode do pahuljastih čestica, koje pod nekim uslovima ne obezbeđuju optimalne čvrste disperzije za naknadnu obradu kao što je tabletiranje. Na višim temperaturama, može da se dogodi kristalizacija ili hemijska degradacija jedinjenja 1 Na nižim temperaturama, može da ne bude uklonjenja dovoljna količina rastvarača. Postupci koji su ovde prikazani obezbeđuju optimalnu veličinu čestice i optimalnu temperaturu.
[0139] Generalno, veličina čestica je takva da D10 (µm) je manji od približno 5, npr., manji od približno 4,5, manji od približno 4,0, ili manji od približno 3,5, D50 (µm) je generalno manji od približno 17, npr., manji od približno 16, manji od približno 15, manji od približno 14, manji od približno 13, and D90 (µm) je generalno manji od približno 175, npr., manji od približno 170, manji od približno 170, manji od približno 150, manji od približno 125, manji od približno 100, manji od približno 90, manji od približno 80, manji od približno 70, manji od približno 60, ili manji od približno 50. Generalno, nasipna gustina čestica koje su osušene pomoću raspršivanja je od približno 0,08 g/cc do približno 0,20 g/cc, npr., od približno 0,10 do približno 0,15 g/cc, npr., približno 0,11 g/cc ili približno 0,14 g/cc. Stresena gustina čestica koje su osušene pomoću raspršivanja generalno ima opseg od približno 0,08 g/cc do približno 0,20 g/cc, npr., od približno 0,10 do približno 0,15 g/cc, npr., približno 0,11 g/cc ili približno 0,14 g/cc, za 10 stresanja; 0,10 g/cc do približno 0,25 g/cc, npr., od približno 0,11 do približno 0,21 g/cc, npr., približno 0,15 g/cc, približno 0,19 g/cc, ili približno 0,21 g/cc za 500 stresanja; 0,15 g/cc do približno 0,27 g/cc, npr., od približno 0,18 do približno 0,24 g/cc, npr., približno 0,18 g/cc, približno 0,19 g/cc, približno 0,20 g/cc, ili približno 0,24 g/cc za 1250 stresanja; i 0,15 g/cc do približno 0,27 g/cc, npr., od približno 0,18 do približno 0,24 g/cc, npr., približno 0,18 g/cc, približno 0,21 g/cc, približno 0,23 g/cc, ili približno 0,24 g/cc za 2500 stresanja.
[0140] Ukoliko nije drugačije naznačeno, stukture koje su ovde predstavljene takođe treba da uključe sve izomerne (npr., enantiomerne, diastereomerne, i geometrijske (ili konformacione)) oblike strukture; na primer, R i S konfiguracije za svaki asimetrični centar, (Z) i (E) izomere dvostrukih veza, i (Z) i (E) konformacione izomere. Stoga, pojedinačni stereohemijski izomeri kao i enantiomeri, diastereomeri, i geometrijske (ili konformacione) smeše predmetnih jedinjenja obuhvaćeni su pronalaskom. Svi tautomerni oblici jedinjenja 1 su ovde uključeni. Npr., jedinjenje 1 može da bude u tautomernim oblicima, pri čemu su oba ovde uključena:
[0141] Dodatno, ukoliko nije drugačije naznačeno, strukture koje se ovde prikazuju, takođe treba da obuhvate jedinjenja koja se razlikuju samo po prisustvu jednog ili više atoma koji je izotopski obogaćen. Na primer, jedinjenja u formuli (I), pri čemu su jedan ili više atoma vodonika zamenjeni deuterijumom ili tricijumom, ili jedan ili više atoma ugljenika zamenjeni 13C ili 14C-obogaćenim ugljenikom, obuhvaćeni su obim pronalaskom. Takva jedinjenja su korisna, na primer, kao analitički alati, probe za biološke testove, ili kao jedinjenja koja imaju unapređen terapeutski profil.
Upotrebe, formulacija i davanje
Farmaceutski prihvatljive kompozicije
[0142] U drugom aspektu predmetnog pronalaska, obezbeđene su farmaceutski prihvatljive kompozicije, pri čemu ove kompozicije sadrže bilo koje jedinjenje koje se ovde opisuje, i po potrebi sadrže nosač koji je farmaceutski prihvatljiv, adjuvans ili nosač. U određenim izvođenjima, ove kompozicije po potrebi dalje sadrže jedan ili više dodatnih treapeutskih sredstava.
[0143] Kao što se ovde koristi, termin "farmaceutski prihvatljiva so" se odnosi na one soli koje su, u okviru pouzdane medicinske procene, pogodne za upotrebu u kontaktu sa humanim i tkivima nižih životinja bez nepoželjne toksičnosti, iritacije, alergijskog odgovora i slično, i koje su srazmerne opravdanom odnosu korist/rizik. "Farmaceutski prihvarljiva so" podrazumeva bilo koju so koja nije toksična ili so estra jedinjenja ovog pronalaska koja, nakon davanja primaocu, može da obezbedi, ili direktni ili indirektno, jedinjenje ovog pronalaska ili inhibitorni aktivni metabolit ili njegov ostatak.
[0144] Soli koje su farmaceutski prihvatljive su dobro poznate u tehnici. Na primer, S. M. Berge, et al. detaljno opisuju farmaceutski aktivne soli u J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19. Soli jedinjenja ovog pronalaska koje su farmaceutski prihvatljive uključuju one koje su poreklom od pogodnih neorganskih I organskih kiselina i baza. Primeri soli koje su farmaceutski prihvatljive, nisu toksične kisele adicionih soli su soli amino grupa koje se dobijaju sa neorganskim kiselinama kao što je hlorovodonična kiselina, bromovodonična kiselina, fosforna kiselina, sumporna kiselina i perhlorna kiselina ili sa organskim kiselinama kao što su sirćetna kiselina, maleinska kiselina, vinska kiselina, limunska kiselina, ćilibarna kiselina, ili malonska kiselina ili korišćenjem drugih postupaka koji se primenjuju u tehnici kao što je razmena jona. Druge farmaceutski prihvatljive soli uključuju, adipat, alginat, askorbat, aspartat, benzensulfonat, benzoat, bisulfat, borat, butirat, kamforat, kamforsulfonat, citrat, ciklopentanpropionat, diglukonat, dodecilsulfat, etansulfonat, formijat, fumarat, glukoheptonat, glicerofosfat, glukonat, hemisulfat, heptanoat, heksanoat, hidrojodid, 2-hidroksi-etansulfonat, laktobionat, laktat,laurat, lauril sulfat, malat, maleat, malonat, metansulfonat, 2-naftalensulfonat, nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, pamoat, pektinat, persulfat, 3-fenilpropionat, fosfat, pikrat, pivalat, propionat, stearat, sukcinat, sulfat, tartrat, tiocijanat, ptoluenesulfonat, undekanoat, valerat soli, I slično. Soli koje su od odgovarajućih baza uključuju alkalne metale, zemnoalkalne metale, amonijum i N<+>(C1-4alkil)4soli. Ovaj pronalazak takođe predviđa kvaternizaciju bilo kojih baznih grupa koje sarže azot u jedinjenjima koja su prikazana ovde. Vodeni ili proizvodi koji su rastvorljivi u ulju mogu da se dobiju pomoću takve kvarternzacije. Reprezentativne soli alkalnih ili zemnoalkalnih metala uključuju natrijum, litijum, kalijum, kalcijum, magnezijium, i slično. Dalje, farmaceutski prihvatljive soli uključuju, kada je to potrebno, amonijum koji nije toksičan, kvaternarni amonijum, i katjone amina koji se dobijaju pomoću suprotnih jona, kao što su halidi, hidroksidi, karboksilati, sulfati, fosfati, nitrati, nižialkil sulfonate I aril sulfonate.
[0145] Kao što je gore opisano, kompozicije predmetnog pronalaska koje su farmaceutski prihvatljive, dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans, ili nosač, pri čemu, kao što se ovde koristi, uključuju bilo koje i sve rastvarače, razblaživače, ili drugi tečni nosač, pomoćna sredstva u vidu disperzije ili suspenzije, površinski aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgrušnjavanje ili emulgovanje, konzervanse, čvrsta vezujuća sredstva, lubrikante i slično, koja su pogodna za određeni željeni dozni oblik. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) prikazuje različite nosače koji se koriste u formulaciji kompozicija koje su farmaceutski prihvatljive i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni medijum nosača nekompatibilan sa jedinjenjima pronalaska, tako da proizvodi bilo koji nepoželjni biološki efekat ili na drugi način interaguje na štetan način sa drugim komponenta(ma) kompozicije koja je farmaceutski prihvatljiva, smatra se da se njegova upotreba nalazi u okviru ovog pronalaska. Neki primeri materijala koji mogu da budu farmaceutski prihvatljivi nosači, uključuju, ali bez ograničenja, razmenjivače jona, aluminijum, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma, kao što je humani albumin iz seruma, puferi kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, ili kalijum sorbat, parcijalne glicerinske smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektroliti, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum, magnezium trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilati, voskovi, polietilenpolioksipropilen-blok polimeri, lanolin, šećeri kao što je laktoza, glukoza, saharoza; skrobovi kao što je kukuruzni skrob i skrob iz paradajza; celuloza i njeni derivati kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i acetat celuloza; praškasti tragakant; slad; želatin; talk; ekscipijente kao što je kakako buter i voskovi za supozitorije; ulja kao što je kikiriki ulje; ulje semena pamuka; suncokretovo ulje; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukurouzno ulje i sojino ulje; glikoli, kao što je propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; puferi kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; algininska kiselina; voda bez pirogena; izotonični slani rastvor; Ringerov rastvor; etill alkohol, i rastvori fosfatnog pufera, kao i drugi kompatibilni lubrikanti koji nisu toksični, kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstvasredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i parfemska sredstva, konzervansi i antioksidansi takođe mogu da se nalaze u kompoziciji, prema proceni formulatora.
Upotrebe jedinjenja i kompozicija koje su farmaceutski prihvatljive
[0146] Prema još jednom aspektu, predmetni pronalazak uključuje jedinjenja za upotrebu u lečenju stanja, bolesti, ili poremećaja koji su obuhvaćeni CFTR-om. U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotebu u lečenju stanja, bolesti, ili poremećaja koji su obuhvaćeni deficijentnom aktivnošću CFTR-a. U jednom izvođenju, a kompozicija koja sadrži oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što je ovde opisano (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta disperzije) može da se koristi.
[0147] "Bolest vezana za CFTR " kao što se ovde koristi je bolest odabrana iz cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, deficijencija u koagulaciji-fibrinolizi, kao što je deficijencija proteina C, nasledni angioedem tipa 1, deficijencije u obradi lipida, kao što je porodična hiperholesterolemija, Type 1 hilomikronemija, abetalipoproteinemija,bolesti skladištenja u lizozomima, kao šro je I-bolest ćelija/Pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tip II, poliendokrinopatija/hperinsulinemija, dijabetes mellitus, Laron patuljasti rast, deficijencija mijeloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, nasledni emfizem, kongenitalni hipertiroidizam, nepravilan razvoj kostiju, nasledna hipofibrinogenemija, ACT deficijencija, dijabetes insipidus (DI), neurofizni DI, nefrogeni DI, Charcot-Marie Tooth sindrom, Perlizaeus-Merzbacher bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su alchajmerova bolest, parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, progresivna supranukleusna plazija, Pick’s bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških bolesti kao što su hantingtonova bolest, spinoceleburalna ataksija tip I, spinalna i bulbalna mišićna atrofija, dentatorubralna palidolizija, miotonična distrofija, kao i sunđeraste encefalopatije, kao što su nasledna Creutzfeldt-Jakob bolest, Fabry bolest, i Straussler-Scheinker sindrom, COPD, bolest suvog oka, i Sjogrenova bolest.
[0148] U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u lečenju cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, deficijencija u koagulaciji-fibrinolizi, kao što je deficijencija proteina C, nasledni angioedem tipa 1, deficijencije u obradi lipida, kao što je porodična hiperholesterolemija, tip 1 hilomikronemija, bolesti skladištenja ju lizozomima, kao što je Ibolest ćelija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, dijabetes mellitus, Laron patuljasti rast, deficijencije mijeloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kongentitalni hipertiroidizam, nepravilan razvoj kostiju, nasledna hipofibrinogenemija, ACT deficijencija, dijabetes insipidus (DI), neurofizni DI, nefrogeni DI, Charcot-Marie Tooth sindrom, Perlizaeus-Merzbacher bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su alchajmerova bolest, parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, progresivna supranukleusna plazija, Pick’s bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških bolesti kao što su hantingtonova bolest, spinocelebralna ataksija tip I, spinalna i bulbalna mišićna atrofija, dentatorubralna palidolizija, miotonična distrofija, kao i sunđeraste encefalopatije, kao što su nasledna Creutzfeldt-Jakob bolest (zbog defekta u savijanju prion proteina), Fabry bolest, i Straussler-Scheinker sindrom, COPD, bolest suvog oka, i Sjogrenova bolest. U jednom izvođenju, U jednom izvođenju, kompozicija koja sadrži oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što je ovde opisano (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji) može da se koristi.
[0149] Prema jednom alternativnom poželjnom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u lečenju cistične fibroze. U jednom izvođenju, kompozicija koja sadrži oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što je ovde opisano (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji) može da se koristi.
[0150] Prema pronalasku "efikasna količina" oblika jedinjenja 1 u čvrstom stanju (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija, je ona količina koja je efikasna za lečenje ili slabljenje posledica bilo koje prethodno navedene bolesti
[0151] Čvrsto stanje oblika 1 (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može da se daje korišćenjem bilo koje količine i bilo kojim načinom davanja koji je efikasan za lečenje ili slabljenje posledica jedne ili više prethodno navedenih bolesti.
[0152] U određenim izvođenjima, oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija, korisna je za lečenje ili slabljenje cistične fibroze kod pacijenata koji ispoljavaju rezidualnu CFTR aktivnost u apikalnoj membrani respiratornog epitela i epitela koji nije respiratorni. Postojanje rezidualne CFTR aktivnosti na epitelnoj površini može brzo da se uoči pomoću postupaka koji su poznati u tehnici, npr., standardnim elektrofiziološkim, biohemijskim, ili histohemijskim tehnikama. Takvi postupci identifikuju CFTR akivnost korišćenjem in vivo or ex vivo elektrofizioloških tehnika, merenje Cl- koncentracija u znoju ili pljuvačci, ili ex vivo biohemijskim ili histohemijskim tehnikama da se prati gustina ćelijske površine. Korišćenjem takvih postupaka, rezidualna CFTR aktivnost može da se lako detektuje kod pacijenata koji su heterozigoti ili homozigoti za razne vrste različitih mutacija, uključujći pacijente koji su homozigoti ili heterozigoti za najčešću ΔF508 mutaciju.
[0153] U jednom izvođenju, oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija, korisna je za lečenje ili slabljenje cistične fibroze kod pacijenata u okviru određenih genotipova koji ispoljavaju rezidualnu CFTR aktivnost, npr., klasa III mutacija (oštećena regulacija ili otvaranje), klasa IV mutacija (izmenjena provodljivost), ili klasa V mutacija (smanjena sinteza) (Lee R.
Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Drugi genotipovi pacijenata koji ispoljavaju rezidualnu CFTR aktivnost uključuju pacijente koji su homozigoti za jednu ili više kalsa ili heterozigoti za bilo koju drugu kasu mutacija, uključujući klasu I mutacija, klasu II mutacija, ili mutaciju koja nema klasifikaciju.
[0154] U jednim izvođenju, oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji ) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija, korisna je za lečenje ili slabljenje cistične fibroze kod pacijenata sa određenim kliničkim fenotipovima, npr., umereni do blagi klinički fenotip koji je tipično u korelaciji sa rezidualnom CFTR aktivnošću u apikalnoj membrani epitela. Takvi fenotipovi uključuju pacijente koji imaju pankreasnu insuficijenciju ili pacijente kojima je dijagnostifikovan idiopatski pankreatitis i kongenitalno bilateralno odsustvo vas deferensa, ili blagu bolset pluća.
[0155] Tačna količina koja je neophodna je različita od subjeka do subjekta, u zavisnosti od vrste, doba i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, posebnog sredstva, načina davanja i slično. Jedinjenja pronalaska poželjno su formulisana u doznim jedinicama radi lakšeg davanja i jednakosti doze. Termin "oblik dozne jedinice" kao što se ovde koristi se odnosi na fizički diskretnu jedinicu sredstva koje je poželjno za lečenje pacijenta. Međutim, treba razumeti, da ukupno dnevno korišćenje jedinjenja i kompozicija predmetnog pronalaska određuje lekar u okviru dobre medicinske procene. Specifični efikasni nivo doze za bilo kojg posebnog pacijenta ili organizam zavisi od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči, ozbiljnost simptoma poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifična kompozicija koja se koristi; doba, težina tela, opšte stanje; pol i ishrana pacijenta; vreem primene; način davanja; brzina izbacibvanja specifičnog jedinjenja koje se koristi; trajanje lečenja; lekovi koji se koriste u kombinaciji ili po slučajnosti sa specifičnim jeinjenjem koje se koristi i slični faktori koji su dobro poznati u medicini. Termin "pacijent", kao što se ovde koristi znači životinja, poželjno sisar, i najviše poželjno čovek.
[0156] Farmaceutski prihvatljive kompozicije povog pronalaska mogu da se daju ljudima i drugim životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intercisteralno, invaginalno, intraperitonealni, topikalno (kao prah, masti ili u vidu kapi), bukalno kao oralni ili nazalni sprej ili slično u zavisnosti od ozbiljnosti infekcije koja se leči. U određenim izvođenjima, jedinjenj pronalaska može da se daje oralno ili parenteralno u doznim nivoima od približno 0,01 mg/kg do približno 50 mg/kg i poželjno od približno 1 mg/kg do približno 25 mg/kg, dnevno po telesnoj masi subjekta, jednom ili više pita u toku dana, da se dobije željeni terapijski efekat.
[0157] Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju, ali bez ograničenja, emulzije koje su farmaceutski prihvatljive, mikroemulzije, rastvori, suspenzije, sirupi i eliksiri. Dodatno akttivnim jeinjejima, tečnidozni oblici mogu da sadrže inertne rastvarače koji se opšte koriste u tehnici, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva koja solubizuju i emulzifikuju kao što je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3-butilen glikol,dimetilformamid, ulja, (posebno, pamuka, kikirikij, kukuruza, klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana i njihove smeše. Osim inertnih rastvarača, oralne kompozicije takođe mogu da uključuju adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje i sredstva za emulziju u suspenziju, davanje ukusa, boje i mirisa.
[0158] Preparati za davanje injekcijom, na pirmer, sterilne vodene ili uljaste suspenzije mogu da se formulišu prema poznatim u tehnici korišćenjem sredstvaa za disperziju, vlaženje i suspenziju. Sterilni preparati koji se daju injekcijom može da bude sterilni rastvor za davanje injekcijom, suspenzija ili emulzija u rastvaraču koji je netoksičan i prihvatljiv parenteralno, i rastvor, na primer, kao što je rastvor u 1,3-butandiolu Kod prihvatljivih nosača i rastvarača koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksna ulja se obično koriste kao rastvarač ili medijum za suspenziju. Za ovu svrhu svako blago masnoulje može da se koristi, uključujući sintetičke mono ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleinska kiselina se koriste za pripremu za davanje injekcijom.
[0159] Formulacije koje se daju injekcijom mogu da se sterilišu, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili ubacivanjem sredstva za sterilizaciju u obliku čvrstih sterilnih kompozicija koje mogu da se rastvore ili disperguju u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom medijumu za za davanje injekcijom, pre upotrebe.
[0160] Da bi se produžio efekat jedinjenja predmetnog pronalaska, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja od subkutane do intramusularne injekcije. To može da se postignekorišćenjem tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji je slabo rastvorljiv u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja onda zavisi od njegove brzine rastvaranja, što zauzvrat može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija jedinjenja koje se daje parenteralno postiže se rastvaranjem ili suspenzijom jedinjenja na uljanom nosaču. Oblici koji se daju injekcijom dobijaju se obrazovanjem mikrokasuliranih matrica jedinjenja u biodegradabilnim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru, i prirode posebnog polimera koji se koristi, brzina oslobađanja polimera može da se kontroliše. primeri, drugih polimera koji su biodegradabilni uključuju poli(ortoeste) i poli(anhidride). Formulacije za skaldištenje koje se daju injekciom se takođe pripremaju zadržavanjem jedinjenja u lipozomima ili mikroemulzijama koje su kompatibline sa tkivima u telu.
[0161] Kompozicije za rektalno i vaginalno davanje su poželjno supozitorije koje mogu da se dobiju mešanjem jedinjenja pronalaska sa odgovarajućim ekscipijentima koji ne dovode do iritacije ili nosačima kao što su kakao buter, polietilen glikol, ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na sobnoj temperaturi ali tečni na temperaturi tela, i stoga se tope u rektumu ili vaginalnom delu i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0162] Čvrsti dozni oblici za oralno davanje uključuju kasule, talete, pulule, prahove ili granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje se meša sa najmanje jednim inertnim ekscipijentom koji je farmaceutski prihvatljiv, ili nosačem kao što je natrijum citratili dikalcijum fosfat i/ili a) punioci ili ekstenderi kao što su skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i slilicijumska kiselina b) vezivna sredstva kao što su na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinolpirolidinon, saharoza, i akacija, c) ovlaživači kao što je glicerol d) sredstva za dezintegraciju kao što je agar--agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati I natrijum karbonat e) sredstva za odrđavanje rastvora kao što je parafin f) sredstva koja ubrzavaju apsorpciju kao što su kvarternarna jedinjenja amonijuma g) sredstva koji ovlažvaju kao što su, na primer, cetil alkohol i gliceril monostearat h) apsorbenti kao što su kaolin I glina betonita, i i) lubrikanti kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti glikoli polietilena, natrijum lairil sulfat, i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe da sadrži i pufere.
[0163] Čvrste kompoziciji sličnog tipa mogu da se takođe koriste kao puniocii za želatinkske kapsule koje se čvrsto i meko pune pomoću ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli sa visokom molekulskom masom iI slično. Čvrsti dozni oblici tablet, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu da se pripreme sa sredstvima koja su obloge i prevlake kao što su entero prevlake i druge prevlake koji su dobro poznate za formulacije u farmaceutskoj tehnici. Po potrebi mogu da sadrže sredstva za zatamnjivanje i takođe mogu da budu kompozicije pri čemu oslobađaju samo aktivne sastojke,ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, po potrebi sa odloženim efektom oslobađanja. Primeri umetnutih kompozicija koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci za želatinske kapsule koje su meko i čvrsto punjene, korišćenjem takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli sa visokom molekulskom masom i slično.
[0164] Aktivno jedinjenje mođe takođe da bude u mikrokapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenata kao što se u tekstu navodi. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula ili granula mogu da se dobiju sa prevlakama i sredstvima za oblaganje kao što su entero prevlake, prevlake koje kontrolišu oslobađanje i druge prevlake koji su dobro poznate za formulaciju u farmaceutskoj tehnici. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivno jednjenje može da bude pomešan sa najmanje jednim inertnim rastvaračem kao što je saharoza, laktoza, ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takođe da sadrže, u običnoj praksi, dodatne supstance osim inertnih rastvarača, npr., lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni bolici mogu da sadrže takođe i pufere. Po potrebi, mogu da sadrže sredstva za zatamnjivanje I takođe mogu da budu kompozicije pri čemu oslobađaju samo aktivne sastojke,ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, po potrebi sa odloženim efektom oslobađanja. Primeri umetnutih kompozicija koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove.
[0165] Dozni oblici za topikalno i transdermalno davanje jedinjenja pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalaciona sredstva ili flastere. Aktivna komponenta se meša sa nosačem koji je farmaceutski prihvatljiv pod sterilnim uslovima i po potrebi poželjnim konzervansima ili puferima. Oftamološka formulacija, kapi z uši i kapi za oči, takođe su obuhvćeni ovim pronalaskom.
Dodatno, predmetni pronalazak, razmatra primenu transdermalnih flastera, koji obezbeđuju dodatnu prednost za kontrolisano oslobađanje jedinjenja u telu. Takvi dozni oblici se dobijaju rastvaranjem ili disperzijom jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije takođe mogu da se koriste da povećaju prtok jeinjenja kroz kožu. Brzina može da se kontroliše ili obezbeđivanjem membrane koja kontroliše brzinu ili disperzijom jedinjenja u matriks polimera ili gel.
[0166] Čvrsto stanje oblika jedinjenja 1 koje se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili jedinjenje u disperziji) ili njihova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može da se daje zajedno sa terapijama u kombinaciji, tj. njihovom kompoziciom koja je farmaceutski prihvatljiva i može da se daje istovremeno pre ili nakon jednog ili više željenih terapeutika ili medicinskih postupaka. Posebna kombinacija terapija (terapeutika ili postupaka) koje se koriste u kombinovanom režimu uzima u obzir kompatiblinost željenog terapeutika i/ili postupaka i željenog terapeutskog efekta koji treba da se postigne. Razume se da terapije koje se koriste mogu da postignu željeni efekat ua isti poremećaj (na primer, jedinjenje pronalaska može da se daje zajedno sa drugim sredstvom koji se koristi za lečenje istog poremećaja), ili mogu da postignu različite efekte (npr., kontrolu bilo kojih štetnih efekata). Kao što se ovde koristi, dodatna terapeutska sredstva koji se normalno daju za lečenje ili prevenciju određene bolesti, ili stanja, poznati su kao "odgovarajući za bolest, ili stanje, koje se leči".
[0167] U jednom izvođenju, dodatno sredstvo se bira iz mukolitičnog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, anti-infektivnog sredstva, anti-inflamatornog sredstva, drugog CFTR modulatora u odnosu na jedinjenja predmetnog pronalaska ili hranljivog sredstva.
[0168] Količina dodatnog terapijskog sredstva koji se nalazi u kompozicijama ovog pronalaska, nije veća od količine koja se obično daje u kompozicije koja sadrži terapijsko sredstvo kao jedino aktivno sredstvo. Poželjno, količina dodatnog terapijskog sredstva u prikazanim predmetnim kompozicijama ima opseg od približno 50% do 100% količine koja se normalno nalazi u kompoziciji koja sadrži to sredstvo kao jedino sredstvo koje je terapijski aktivno.
[0169] Čvrsti oblik jedinjenja 1 kao što se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili jedinjenje u disperziji) ili njihova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može da bude uključena kao sredto za oblaganje medicinskih uređaja za implantaciju, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskularni graftovi, stentovi i kateteri. Prema tome, predmetni pronlalazak, u drugom aspektu, uključuje kompoziciju za oblaganje uređaja za implantaciju koji ohvata oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju, kao što se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili jedinjenje u disperziji) ili njihova farmaceutski prihvatljiva kompozicija), u klasama i subklasama, i nosač koji je pogoda za oblaganje uređaja za implantaciju. U još jednom aspektu, predmetni pronlalazak uključuje uređaj za implantaciju koji je obložen sa kompozicijom koja sadrži oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili jedinjenje u disperziji) ili njihova farmaceutski prihvatljiva kompozicija, i nosač koji je pogodan za pomenute medicinske uređaje za implantaciju. Pogodna sredstva za oblaganje i opšta priprema obloženih uređaja za implantaciju, su opisani u US Patents 6,099,562; 5,886,026; and 5,304,121. Sredstva za oblaganje su obično biokompatibilni polimerni materijali, kao što je polimer hidrogela, polimetilldisiloksan, polikaprolakton, polietilen glikol, polimlečna kiselina, etilen vinil acetat, i njihove smeše. Sredstva za oblaganje mogu po potrebi da budu dalje pokriveni odgovarajućim površinskim sredstvom za oblaganje od fluorosilikona, polisaharida, polietilen glikola, fosfolipida ili njhovih kombinacija, zbog kontrolisanog oslobađanja karakteristika u kompoziciji.
[0170] Stoga, da bi se u potpunosti razumeo pronalazak koji se ovde opisuje, prikazuju se sledeći primeri.
[0145] Kao što je gore opisano, kompozicije predmetnog pronalaska koje su farmaceutski prihvatljive, dodatno sadrže farmaceutski prihvatljiv nosač, adjuvans, ili nosač, pri čemu, kao što se ovde koristi, uključuju bilo koje i sve rastvarače, razblaživače, ili drugi tečni nosač, pomoćna sredstva u vidu disperzije ili suspenzije, površinske aktivna sredstva, izotonična sredstva, sredstva za zgrušnjavanje ili emulgovanje, konzervanse, čvrsta vezujuća sredstva, lubrikante i slično, koja su pogodni za određeni željeni dozni oblik. Remington’s Pharmaceutical Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin (Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980) prikazuje različite nosače koji se koriste u formulaciji kompozicija koje su farmaceutski prihvatljive i poznate tehnike za njihovu pripremu. Osim ukoliko je bilo koji konvencionalni medijum nosača nekompatibilan sa jedinjenjima pronalaska, tako da proizvodi bilo koji nepoželjni biološki efekat ili na drugi način interaguje na štetan način sa drugim komponenta(ma) kompozicije koja je farmaceutski prihvatljiva, smatra se da se njegova upotreba nalazi u okviru ovog pronalaska. Neki primeri materijala koji mogu da budu farmaceutski prihvatljivi nosači, uključuju, ali bez ograničenja, jonizmenjivača, aluminijum, aluminijum stearat, lecitin, proteine seruma, kao što je humani albumin iz seruma, puferi kao što su fosfati, glicin, sorbinska kiselina, ili kalijum sorbat, parcijalne glicerinske smeše zasićenih biljnih masnih kiselina, voda, soli ili elektrolite, kao što je protamin sulfat, dinatrijum hidrogen fosfat, kalijum hidrogen fosfat, natrijum hlorid, soli cinka, koloidni silicijum, magnezium trisilikat, polivinil pirolidon, poliakrilati, voskovi, polietilenpolioksipropilen-blok polimeri, lanolin, šećeri kao što je laktoza, glukoza, saharoza; skrobovi kao što je kukuruzni skrob i skrob iz krompira; celuloza i njeni derivati kao što je natrijum karboksimetil celuloza, etil celuloza i acetat celuloza; praškasti tragakant; slad; želatin; talk; ekscipijent kao što je kakako buter i voskovi za supozitorije; ulja kao što je kikiriki ulje; ulje semena pamuka; suncokretovo ulje; susamovo ulje; maslinovo ulje; kukurouzno ulje i sojino ulje; glikoli, kao što je propilen glikol ili polietilen glikol; estri kao što su etil oleat i etil laurat; agar; puferi kao što su magnezijum hidroksid i aluminijum hidroksid; algininska kiselina; voda bez pirogena; izotonični slani rastvor; Ringerov rastvor; etill alkohol, i rastvori fosfatnog pufera, kao i drugi kompatibilni lubrikanti koji nisu toksični, kao što su natrijum lauril sulfat i magnezijum stearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za oslobađanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i parfemska sredstva, konzervansi i antioksidansi takođe mogu da se nalaze u kompoziciji, prema proceni osobi koja priprema formulaciju.
Upotrebe jedinjenja i kompozicija koje su farmaceutski prihvatljive
[0146] Prema još jednom aspektu, predmetni pronalazak uključuje jedinjenja za upotrebu u lečenju stanja, bolesti, ili poremećaja koji su obuhvaćeni CFTR-om. U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotebu u lečenju stanja, bolesti, ili poremećaja koji su obuhvaćeni deficijentnom aktivnošću CFTR-a. U jednom izvođenju, a kompozicija koja sadrži oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što je ovde opisano (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta disperzije) može da se koristi.
[0147] "Bolest vezana za CFTR " kao što se ovde koristi je bolest odabrana iz cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, deficijencija u koagulaciji-fibrinolizi, kao što je deficijencija proteina C, nasledni angioedem tipa 1, deficijencije u obradi lipida, kao što je porodična hiperholesterolemija, hilomikronemija tipa 1, abetalipoproteinemija, bolesti skladištenja u lizozomima, kao šro je I-bolest ćelija/Pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tip II, poliendokrinopatija/hperinsulinemija, dijabetes mellitus, Laronov patuljasti rast, deficijencija mijeloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, nasledni emfizem, kongenitalni hipertiroidizam, nepravilan razvoj kostiju, nasledna hipofibrinogenemija, ACT deficijencija, dijabetes insipidus (DI), neurofizni DI, nefrogeni DI, Charcot-Marie Tooth sindrom, Perlizaeus-Merzbacherova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, progresivna supranukleusna plazija, Pikova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških bolesti kao što su Hantingtonova bolest, spinoceleburalna ataksija tip I, spinalna i bulbalna mišićna atrofija, dentatorubralna palidolizija, miotonična distrofija, kao i sunđeraste encefalopatije, kao što su nasledna Creutzfeldt-Jakobova bolest, Fabrijeva bolest, i Straussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, bolest suvog oka, i Sjogrenova bolest.
[0148] U određenim izvođenjima, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u lečenju cistične fibroze, naslednog emfizema, nasledne hemohromatoze, deficijencija u koagulaciji-fibrinolizi, kao što je deficijencija proteina C, nasledni angioedem tipa 1, deficijencije u obradi lipida, kao što je porodična hiperholesterolemija, tip 1 hilomikronemija, bolesti skladištenja ju lizozomima, kao što je I-bolest ćelija/pseudo-Hurler, mukopolisaharidoze, Sandhof/Tay-Sachs, Crigler-Najjar tip II, poliendokrinopatija/hiperinsulinemija, dijabetes mellitus, Laronov patuljasti rast, deficijencije mijeloperoksidaze, primarni hipoparatiroidizam, melanom, glikanoza CDG tip 1, kongentitalni hipertiroidizam, nepravilan razvoj kostiju, nasledna hipofibrinogenemija, ACT deficijencija, dijabetes insipidus (DI), neurofizni DI, nefrogeni DI, Charcot-Marie Tooth sindrom, Perlizaeus-Merzbacher-ova bolest, neurodegenerativne bolesti kao što su Alchajmerova bolest, Parkinsonova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, progresivna supranukleusna plazija, Pickova bolest, nekoliko poliglutaminskih neuroloških bolesti kao što su Hantingtonova bolest, spinocelebralna ataksija tip I, spinalna i bulbalna mišićna atrofija, dentatorubralna palidolizija, miotonična distrofija, kao i sunđeraste encefalopatije, kao što su nasledna Creutzfeldt-Jakob-ova bolest (zbog defekta u savijanju prion proteina), Fabrijeva bolest, i Straussler-Scheinker-ov sindrom, COPD, bolest suvog oka, i Sjogrenova bolest. U jednom izvođenju, U jednom izvođenju, kompozicija koja sadrži oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što je ovde opisano (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji) može da se koristi.
[0149] Prema jednom alternativnom poželjnom izvođenju, predmetni pronalazak obezbeđuje jedinjenja za upotrebu u lečenju cistične fibroze. U jednom izvođenju, može da se koristi kompozicija koja sadrži oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što je ovde opisano (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji).
[0150] Prema pronalasku "efikasna količina" oblika jedinjenja 1 u čvrstom stanju (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija, je ona količina koja je efikasna za lečenje ili slabljenje posledica bilo koje prethodno navedene bolesti
[0151] Čvrsto stanje oblika 1 (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može da se daje korišćenjem bilo koje količine i bilo kojim načinom davanja koji je efikasan za lečenje ili slabljenje posledica jedne ili više prethodno navedenih bolesti.
[0152] U određenim izvođenjima, oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija, korisna je za lečenje ili slabljenje cistične fibroze kod pacijenata koji ispoljavaju rezidualnu CFTR aktivnost u apikalnoj membrani respiratornog epitela i epitela koji nije respiratorni. Postojanje rezidualne CFTR aktivnosti na epitelnoj površini može brzo da se uoči pomoću postupaka koji su poznati u tehnici, npr., standardnim elektrofiziološkim, biohemijskim, ili histohemijskim tehnikama. Takvi postupci identifikuju CFTR akivnost korišćenjem in vivo or ex vivo elektrofizioloških tehnika, merenje Cl- koncentracija u znoju ili pljuvačci, ili ex vivo biohemijskim ili histohemijskim tehnikama da se prati gustina ćelijske površine. Korišćenjem takvih postupaka, rezidualna CFTR aktivnost može da se lako detektuje kod pacijenata koji su heterozigoti ili homozigoti za razne vrste različitih mutacija, uključujći pacijente koji su homozigoti ili heterozigoti za najčešću ΔF508 mutaciju.
[0153] U jednom izvođenju, oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija, korisna je za lečenje ili slabljenje cistične fibroze kod pacijenata u okviru određenih genotipova koji ispoljavaju rezidualnu CFTR aktivnost, npr., klasa III mutacija (oštećena regulacija ili otvaranje), klasa IV mutacija (izmenjena provodljivost), ili klasa V mutacija (smanjena sinteza) (Lee R. Choo-Kang, Pamela L., Zeitlin, Type I, II, III, IV, and V cystic fibrosis Tansmembrane Conductance Regulator Defects and Opportunities of Therapy; Current Opinion in Pulmonary Medicine 6:521 - 529, 2000). Drugi genotipovi pacijenata koji ispoljavaju rezidualnu CFTR aktivnost uključuju pacijente koji su homozigoti za jednu ili više klasa ili heterozigoti za bilo koju drugu kasu mutacija, uključujući klasu I mutacija, klasu II mutacija, ili mutaciju koja nema klasifikaciju.
[0154] U jednim izvođenju, oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili kao komponenta u disperziji) ili njegova farmaceutski prihvatljiva kompozicija, korisna je za lečenje ili slabljenje cistične fibroze kod pacijenata sa određenim kliničkim fenotipovima, npr., umereni do blagi klinički fenotip koji je tipično u korelaciji sa rezidualnom CFTR aktivnošću u apikalnoj membrani epitela. Takvi fenotipovi uključuju pacijente koji imaju pankreasnu insuficijenciju ili pacijente kojima je dijagnostifikovan idiopatski pankreatitis i kongenitalno bilateralno odsustvo vas deferensa, ili blagu bolset pluća.
[0155] Tačna količina koja je neophodna je različita od subjeka do subjekta, u zavisnosti od vrste, doba i opšteg stanja subjekta, ozbiljnosti infekcije, posebnog sredstva, načina davanja i slično. Jedinjenja pronalaska poželjno su formulisana u doznim jedinicama radi lakšeg davanja i jednakosti doze. Termin "oblik dozne jedinice" kao što se ovde koristi se odnosi na fizički diskretnu jedinicu sredstva koje je poželjno za lečenje pacijenta. Međutim, treba razumeti, da ukupno dnevno korišćenje jedinjenja i kompozicija predmetnog pronalaska određuje lekar u okviru dobre medicinske procene. Specifični efikasni nivo doze za bilo kojeg posebnog pacijenta ili organizam zavisi od različitih faktora uključujući poremećaj koji se leči, ozbiljnost simptoma poremećaja; aktivnost specifičnog jedinjenja koje se koristi; specifične kompozicije koja se koristi; doba, težina, opšteg stanja; pola i ishrana pacijenta; vreme primene; načina davanja; brzina izbacivanja specifičnog jedinjenja koje se koristi; trajanje lečenja; lekova koji se koriste u kombinaciji ili slučajno sa specifičnim jeinjenjem koje se koristi i slični faktori koji su dobro poznati u medicini. Termin "pacijent", kao što se ovde koristi znači životinja, poželjno sisar, i najpoželjnije čovek.
[0156] Farmaceutski prihvatljive kompozicije povog pronalaska mogu da se daju ljudima i drugim životinjama oralno, rektalno, parenteralno, intercisteralno, invaginalno, intraperitonealno, topikalno (kao prah, masti ili u vidu kapi), bukalno kao oralni ili nazalni sprej ili slično u zavisnosti od ozbiljnosti infekcije koja se leči. U određenim izvođenjima, jedinjenje pronalaska može da se daje oralno ili parenteralno u doznim nivoima od približno 0,01 mg/kg do približno 50 mg/kg i poželjno od približno 1 mg/kg do približno 25 mg/kg, dnevno po telesnoj masi subjekta, jednom ili više pita u toku dana, da se dobije željeni terapijski efekat.
[0157] Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju, ali bez ograničenja, emulzije koje su farmaceutski prihvatljive, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Dodatno aktivnim jeinjenjima, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne rastvarače koji se opšte koriste u tehnici, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva koji solubizuju i emulzifikuju kao što je etil alkohol, izopropil alkohol, etil karbonat, etil acetat, benzil alkohol, benzil benzoat, propilen glikol, 1,3butilen glikol,dimetilformamid, ulja, (posebno, pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslinovo, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurfuril alkohol, polietilen glikoli i estri masnih kiselina sorbitana i njihove smeše. Osim inertnih rastvarača, oralne kompozicije takođe mogu da uključuju adjuvanse kao što su sredstva za vlaženje i sredstva za emulziju u suspenziju, davanje ukusa, boje i mirisa.
[0158] Preparati za davanje injekcijom, na pirmer, sterilne vodene ili uljaste suspenzije mogu da se formulišu prema poznatim u tehnici korišćenjem sredstva za disperziju, vlaženje i suspenziju. Sterilni preparati koji se daju injekcijom mogu da budu sterilni rastvor za davanje injekcijom, suspenzija ili emulzija u rastvaraču koji je netoksičan i prihvatljiv parenteralno, i rastvor, na primer, kao što je rastvor u 1,3-butandiolu. Kod prihvatljivih nosača i rastvarača koji mogu da se koriste su voda, Ringerov rastvor, U.S.P. i izotonični rastvor natrijum hlorida. Dodatno, sterilna, fiksna ulja se obično koriste kao rastvarač ili medijum za suspenziju. Za ovu svrhu smeša fiksnog ulja može da se koristi, uključujući sintetičke mono ili digliceride. Dodatno, masne kiseline kao što je oleinska kiselina se koriste za pripremu za davanje injekcijom.
[0159] Formulacije koje se daju injekcijom mogu da se sterilišu, na primer, filtracijom kroz filter koji zadržava bakterije, ili ubacivanjem sredstava za sterilizaciju u obliku čvrstih sterilnih kompozicija koje mogu da se rastvore ili disperguju u sterilnoj vodi ili drugom sterilnom medijumu za za davanje injekcijom, pre upotrebe.
[0160] Da bi se produžio efekat jedinjenja predmetnog pronalaska, često je poželjno usporiti apsorpciju jedinjenja od subkutane do intramusularne injekcije. To može da se postigne korišćenjem tečne suspenzije kristalnog ili amorfnog materijala koji je slabo rastvorljiv u vodi. Brzina apsorpcije jedinjenja onda zavisi od njegove brzine rastvaranja, što zauzvrat može da zavisi od veličine kristala i kristalnog oblika. Alternativno, odložena apsorpcija jedinjenja koje se daje parenteralno postiže se rastvaranjem ili suspenzijom jedinjenja na uljanom nosaču. Oblici koji se daju injekcijom dobijaju se obrazovanjem mikrokapsuliranih matrica jedinjenja u biodegradabilnim polimerima kao što je polilaktid-poliglikolid. U zavisnosti od odnosa jedinjenja prema polimeru, i prirode posebnog polimera koji se koristi, brzina oslobađanja polimera može da se kontroliše. Primeri, drugih polimera koji su biodegradabilni uključuju poli(ortoeste) i poli(anhidride). Formulacije za skaldištenje koje se daju injekciom se takođe pripremaju zadržavanjem jedinjenja u lipozomima ili mikroemulzijama koje su kompatibline sa tkivima u telu.
[0161] Kompozicije za rektalno i vaginalno davanje su poželjno supozitorije koje mogu da se dobiju mešanjem jedinjenja pronalaska sa odgovarajućim ekscipijentima koji ne dovode do iritacije ili nosačima kao što su kakao buter, polietilen glikol, ili vosak za supozitorije koji su čvrsti na sobnoj temperaturi ali tečni na temperaturi tela, i stoga se tope u rektumu ili vaginalnom delu i oslobađaju aktivno jedinjenje.
[0162] Čvrsti dozni oblici za oralno davanje uključuju kasule, talete, pulule, prahove ili granule. U takvim čvrstim doznim oblicima, aktivno jedinjenje se meša sa najmanje jednim inertnim ekscipijentom koji je farmaceutski prihvatljiv, ili nosačem kao što je natrijum citratili dikalcijum fosfat i/ili a) punioci ili ekstenderi kao što ju skrob, laktoza, saharoza, glukoza, manitol i slilicijumska kiselina b) vezivna sredstva kao što su na primer, karboksimetilceluloza, alginati, želatin, polivinolpirolidinon, saharoza, i akacija, c) ovlaživači kao što je glicerol d) sredstvaza dezintegraciju kao što je agar--agar, kalcijum karbonat, skrob krompira ili tapioke, alginska kiselina, određeni silikati i natrijum karbonat e) rastvor koji zadržava sredstva kao što je parafin f) sredstva koja ubrzavaju apsorpciju kao što su kvarternarna jedinjenja amonijuma g) sredstva koja ovlažvaju kao što su, na primer, cetil alkohol I gliceril monostearat h) apsorbenti kao što su kaolin i glina betonita, i i) lubrikanti kao što je talk, kalcijum stearat, magnezijum stearat, čvrsti glikoli polietilena, natrijum lairil sulfat, i njihove smeše. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni oblik može takođe da sadrži i pufere.
[0163] Čvrste kompoziciji sličnog tipa mogu da se takođe koriste kao punioci za želatinkske kapsule koje se čvrsto i meko pune pomoću ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer, kao i polietilen glikoli sa visokom molekulskom masom iI slično. Čvrsti dozni oblici tablet, dražeja, kapsula, pilula i granula mogu da se pripreme sa sredstvima koja su obloge i prevlake kao što su entero prevlake i druge prevlake koje su dobro poznate za formulacije u farmaceutskoj tehnici. Po potrebi mogu da sadrže sredstva za zamućivanje i takođe mogu da budu kompozicije koje oslobađaju samo aktivne sastojke, ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, po potrebi sa odloženim efektom oslobađanja. Primeri umetnutih kompozicija koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance I voskove. Čvrste kompozicije sličnog tipa mogu takođe da se koriste kao punioci za želatinske kapsule koje su meko i čvrsto punjene, korišćenjem takvih ekscipijenata kao što je laktoza ili mlečni šećer kao i polietilen glikoli sa visokom molekulskom masom i slično.
[0164] Aktivno jedinjenje mođe takođe da bude u mikrokapsuliranom obliku sa jednim ili više ekscipijenata kao što se u tekstu navodi. Čvrsti dozni oblici tableta, dražeja, kapsula, pilula ili granula mogu da se dobiju sa oblogama i sredstvima prevlakama kao što su entero obloge, obloge koje kontrolišu oslobađanje i druge obloge koje su dobro poznati za formulaciju u farmaceutskoj tehnici. U takvim čvrstim doznim oblicima aktivno jednjenje može da bude pomešano sa najmanje jednim inertnim rastvaračem kao što je saharoza, laktoza, ili skrob. Takvi dozni oblici mogu takođe da sadrže, u običnoj praksi, dodatne supstance osim inertnih rastvarača, npr., lubrikante za tabletiranje i druga pomoćna sredstva za tabletiranje kao što je magnezijum stearat i mikrokristalna celuloza. U slučaju kapsula, tableta i pilula, dozni bolici mogu da sadrže takođe i pufere. Po potrebi, mogu da sadrže sredstva za zamućivanje i takođe mogu da budu kompozicije pri čemu oslobađaju samo aktivne sastojke,ili poželjno, u određenom delu intestinalnog trakta, po potrebi sa odloženim efektom oslobađanja. Primeri umetnutih kompozicija koje mogu da se koriste uključuju polimerne supstance i voskove.
[0165] Dozni oblici za topikalno i transdermalno davanje jedinjenja pronalaska uključuju masti, paste, kreme, losione, gelove, praškove, rastvore, sprejeve, inhalaciona sredstva ili flastere. Aktivna komponenta se meša sa nosačem koji je farmaceutski prihvatljiv pod sterilnim uslovima i po potrebi poželjnim konzervansima ili puferima. Oftamološka formulacija, kapi za uši i kapi za oči, takođe su obuhvćene ovim pronalaskom. Dodatno, predmetni pronalazak, razmatra primenu transdermalnih flastera, koji obezbeđuju dodatnu prednost za kontrolisano oslobađanje jedinjenja u telu. Takvi dozni oblici se dobijaju rastvaranjem ili disperzijom jedinjenja u odgovarajućem medijumu. Pojačivači apsorpcije takođe mogu da se koriste da povećaju protok jedinjenja kroz kožu. Brzina može da se kontroliše ili obezbeđivanjem membrane koja kontroliše brzinu ili disperzijom jedinjenja u matriks polimera ili gel.
[0166] Čvrsto stanje oblika jedinjenja 1 koje se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili jedinjenje u disperziji) ili njihova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može da se daje zajedno sa terapijama u kombinaciji, tj. njihovom kompoziciom koja je farmaceutski prihvatljiva i može da se daje istovremeno pre ili nakon jednog ili više željenih terapeutika ili medicinskih postupaka. Posebna kombinacija terapija (terapeutika ili postupaka) koje se koriste u kombinovanom režimu uzima u obzir kompatiblinost željenog terapeutika i/ili postupaka i željenog terapeutskog efekta koji treba da se postigne. Razume se da terapije koje se koriste mogu da postignu željeni efekat za isti poremećaj (na primer, jedinjenje pronalaska može da se daje zajedno sa drugim sredstvom koje se koristi za lečenje istog poremećaja), ili mogu da postignu različite efekte (npr., kontrolu bilo kojih štetnih efekata). Kao što se ovde koristi, dodatna terapeutska sredstva koja se normalno daju za lečenje ili prevenciju određene bolesti, ili stanja, poznati su kao "odgovarajući za bolest, ili stanje, koje se leči".
[0167] U jednom izvođenju, dodatno sredstvo koje se bira iz mukolitičnog sredstva, bronhodilatatora, antibiotika, anti-infektivnog sredstva, anti-inflamatornog sredstva, drugog CFTR modulatora u odnosu na jedinjenja predmetnog pronalaska ili hranljivog sredstva.
[0168] Količina dodatnog terapijskog sredstva koji se nalazi u kompozicijama ovog pronalaska, nije veća od količine koja se obično daje u kompoziciji koja sadrži terapijsko sredstvo kao jedino aktivno sredstvo. Poželjno, količina dodatnog terapijskog sredstva u prikazanim predmetnim kompozicijama ima opseg od približno 50% do 100% količine koja se normalno nalazi u kompoziciji koja sadrži to sredstvo kao jedino sredstvo koje je terapijski aktivno.
[0169] Čvrsti oblik jedinjenja 1 kao što se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili jedinjenje u disperziji) ili njihova farmaceutski prihvatljiva kompozicija može da bude uključeno kao sredsto za oblaganje medicinskih uređaja za implantaciju, kao što su proteze, veštački zalisci, vaskularni graftovi, stentovi i kateteri. Prema tome, predmetni pronlalazak, u drugom aspektu, uključuje kompoziciju za oblaganje uređaja za implantaciju koji ohvata oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju, kao što se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili jedinjenje u disperziji) ili njihova farmaceutski prihvatljiva kompozicija), u klasama i subklasama, i nosač koji je pogodan za oblaganje uređaja za implantaciju. U još jednom aspektu, predmetni pronlalazak uključuje uređaj za implantaciju koji je obložen sa kompozicijom koja sadrži oblik jedinjenja 1 u čvrstom stanju kao što se ovde opisuje (npr., amorfno jedinjenje 1, npr., čisto ili jedinjenje u disperziji) ili njihova farmaceutski prihvatljiva kompozicija, i nosač koji je pogodan za pomenute medicinske uređaje za implantaciju. Pogodna sredstva za oblaganje i opšta priprema obloženih uređaja za implantaciju, su opisani u US Patents 6,099,562; 5,886,026; i 5,304,121. Sredstva za oblaganje su obično biokompatibilni polimerni materijali, kao što je polimer hidrogela, polimetilldisiloksan, polikaprolakton, polietilen glikol, polimlečna kiselina, etilen vinil acetat, i njihove smeše. Sredstva za oblaganje mogu po potrebi da budu dalje pokriveni odgovarajućim površinskim sredstvom za oblaganje od fluorosilikona, polisaharida, polietilen glikola, fosfolipida ili njhovih kombinacija, zbog kontrolisanog oslobađanja karakteristika u kompoziciji.
[0170] Stoga, da bi se u potpunosti razumeo pronalazak koji se ovde opisuje, prikazuju se sledeći primeri.
PRIMERI
Postupci & Materijali
Diferencijalna skanirajuća kalorimetrija (DSC)
[0171] Podaci diferencijalne skanirajuće kalorimetrije (DSC) oblika A, oblika B, i amorfnog jedinjenja 1 su sakupljeni pomoću DSC Q100 V9.6 Build 290 (TA Instruments, New Castle, DE). Temperatura je kalibrisana sa indijumom i toplotni kapacite je kalibrisan sa safirom. Odmereni su uzorci od 3-6 mg u aluminijumske posude koje su nabrane pomoću poklopaca sa 1 veoma malom rupom. Uzorci su snimani od 25°C do 350°C zagrevanjem brzinom od 10°C/min i prečišćavani sa gasovitim azotom 50 ml/min. Podaci su sakupljeni s sa Thermal Advantage Q SeriesTM verzija 2.2.0.248 softvera i analizirani sa Universal Analysis softverom verzijom 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Zabaleženi brojevi predstavljaju pojedinačnu analizu.
Termnogravimetrijska analiza (TGA)
[0172] Termogravimetrijska analiza (TGA) izvedena na TGA Q500 V6.3 Build 189 (TA Instruments, New Castle, DE) je korišćena za TGA merenja. Temperatura je uravnotežena sa Curie tačkom sa niklom. Uzorci od 10-20 mg su snimani od 25°C do 350°C brzinom zagrevanja od 10°C/min. Korišćeno je prečišćavanje uravnoteživanje sa gasovitim azotom od 10 ml/min i prečišćavanje uzorka sa 90 ml/min. Podaci su sakupljeni sa Thermal Advantage Q SeriesTM softverom verzijom 2.2.0.248 i analizirani sa Universal Analysis softverom verzijom 4.1D (TA Instruments, New Castle, DE). Zabaleženi brojevi predstavljaju pojedinačne analize.
XRPD (Difrakcija X-zraka na prahu)
[0173] Podaci difrakcije X-zraka na prahu (XRD) oblika A, oblika B, i amorfnog jedinjenja 1 su sakupljeni na Bruker D8 DISCOVER sa GADDS difraktometrom na prahu sa HI-STAR 2-dimenzionalnom detektoru i ravnim grafitnim monohromatorom. Cu zapečaćena epruveta sa K� zračenjem je korišćena na 40 kV, 35mA. Uzorci su smešteni na silikonske podmetače sa nultom pozadinom na 25°C. Za svaki uzorak, sakupljeno je dva okvira podataka u 120 sekundi svaki na 2 različita 2θ ugla: 8° i 26°. Okvirii podataka su integrisani sa GADDS softverom i spojeni sa DIFFRACTplusEVA softverom.
[0174] Sinteza N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid (Jedinjenje 1):
Dietil estar 2-fenilaminometilen-malonska kiselina
[0175] Smeša anilina (25,6 g, 0,275 mol) i dietil 2-(etoksimetilen)malonata (62,4 g, 0,288 mol) je zagrevana na 140-150 °C u toku 2 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i osušena pod sniženim pritiskom da bi se dobio dietil estar 2-fenilaminometilen-malonske kiseline kao čvrsta supstanca, koja je korišćena u sledećem koraku bez prečišćavanja.<1>H NMR (DMSO-d6) δ 11.00 (d, 1H), 8.54 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 7.36-7.39 (m, 2H), 7.13-7.17 (m, 3H), 4.17-4.33 (m, 4H), 1.18-1.40 (m, 6H).
Etil estra 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline
[0176] Trogrli balon od 1 l snabdeven sa mehaničom mešalicom je napunjen sa dietil estrom 2-fenilaminometilen-malonske kiseline (26,3 g, 0,100 mol), polifosfornom kiselinom (270 g) i fosforil hloridom (750 g). Smeša je zagrevana na 70 °C i mešana u toku 4 h. Smeša je ohlađena na sobnu temperaturu i proceđena. Ostatak je tertiran sa vodenim rastvorom Na2CO3, proceđen, ispran sa vodom i osušen. Dobijen je etil estar 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline kao bledo braon čvrsta supstanca (15,2 g, 70%). Sirovi proizvod je koršćen u sledećem koraku bez daljeg prečišćavanja.
4-Okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina
[0177] Etil estar 4-hidroksihinolin-3-karboksilne kiseline (15 g, 69 mmol) je suspendovan u rastvoru natrijum hidroksida (2N, 150 ml) i mešan je u toku 2 h na refluksu. Posle hlađenja, smeša je proceđena, i filtrat je zakišeljen na pH 4 sa 2N HCl. Dobijeni talog je sakupljen ceđenjem, ispran sa vodom i odušen pod vakumom i dobijeno je 4- okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilna kiselina kao bledo bela čvrsta supstanca (10,5 g, 92 %).<1>H NMR (DMSO-d6) δ 15.34 (s, 1 H), 13.42 (s, 1 H), 8.89 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (m, 1H), 7.81 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.60 (m, 1H).
Metil estar 2,4-di-terc-butil fenil estar ugljene kiseline
[0178] Metil hloroformijat (58 ml, 750 mmol) je dodat u kapima u rastvor 2,4-di-terc-butil-fenola (103,2 g, 500 mmol), Et3N (139 ml, 1000 mmol) i DMAP (3,05 g, 25 mmol) u dihlorometanu (400 ml) ohlađenom u ledenom vodenom kupatilu na 0 °C. Omogućeno je da se smeša zagreje na sobnu temperature uz mešanje u toku noći, zatim je proceđena kroz silica gel (pribl. 1l) pomoću 10% etil acetat - heksana (∼ 4 l) kao eluenta. Spojeni filtrati su koncentrovani da bi se dobio metil estra 2,4-diterc-butil-fenil estar ugljene kiseline kao žuto ulje (132 g, kvan.).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.29 (dd, J = 8.5,2.4 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.29 (s, 9H).
2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenil estar metil estar ugljene kiseline i metil estar 2,4-di-terc-butil-6-nitrofenil estar ugljene kiseline
[0179] U smešu koja se meša 2,4-di-terc-butil-fenil estar metil estar ugljene kiseline (4,76 g, 180 mmol) u konc. sumpornoj kiselini (2 ml), ohlađenoj u ledenom vodenom kupatilu, dodata je ohlađena smeša sumporne ksieline (2 ml) i azotne kiseline (2 ml). Dodavanje je urađeno sporo tako da reakciona temperature nije prelazila 50 °C. Omogućeno je da se reakcija meša u toku 2 h uz zagrevanje na sobnu temperaturu. Reakciona smeša je zatim dodata u ledenu hladnu vodu i ekstrahovna sa dietil etrom. Sloj etra je osušen (MgSO4), koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (0 - 10% etil acetat - heksani) da bi se dobila smeša metil estra 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estra ugljene kiseline i metil estra 2,4-di-terc-butil-6-nitrofenil estra kao blede žute čvrste (4,28 g), koja je korišćena direktno u sledećem koraku.
2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol i 2,4-Di-terc-butil-6-nitro-fenol
[0180] Smeša metil estra 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenil estra ugljene kiseline i metil estra 2,4-di-tercbutil-6-nitro-fenil estra ugljene kiseline (4,2 g, 14,0 mmol) je rastvoren u MeOH (65 ml) pre dodavanja KOH (2,0 g, 36 mmol). Smeša je mešana na sobnoj temperature u toku 2 h. Reakciona smeša je zakišeljena (pH 2-3) dodavanjem konc. HCl razdeljena između vode i dietil etra. Etarski sloj je osušen (MgSO4), koncentrovan i prečišćen hromatografijom na koloni (0 - 5 % etil acetat - heksani) da bi se dobio 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenol (1,31 g, 29% u toku 2 koraka) i 2,4-di-terc-butil-6-nitrofenol. 2,4-Di-terc-butil-5-nitro-fenol:<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.14 (s, 1H, OH), 7.34 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 1.36 (s, 9H), 1.30 (s, 9H). 2,4-Di-terc-butil-6-nitro-fenol:<1>H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.48 (s, 1H), 7.98 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 1.47 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
5-Amino-2,4-di-terc-butil-fenol
[0181] U rastvor koji se refluksuje 2,4-di-terc-butil-5-nitro-fenola (1,86 g, 7,40 mmol) i amonijum formijata (1,86 g) u etanolu (75 ml) je dodato Pd-5% mas. Na aktiviranom ugljeniku (900 mg). Reakciona smeša je mešana na refluksu u toku 2 h, ohlađena na sobnu temperature i proceđena kroz Celit. Celit je ispran sa metanolom i spojeni filtrati su koncentrovani da bi se dobio 5-amino-2,4-diterc-butil-fenol kao siva čvrsta supstanca (1,66 g, kvant.).<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.64 (s, 1H, OH), 6.84 (s, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.39 (s, 2H, NH2), 1.27 (m, 18H); HPLC ret. vreme 2,72 min, 10-99 % CH3CN, 5 min ciklus; ESI-MS 222.4 m/z [M+H]<+>.
N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksimid
[0182]
[0183] U suspenziju 4-okso-1,4-dihidrohinolin-3-karboksilne kiseline (35,5 g, 188 mmol) i HBTU (85,7 g, 226 mmol) u DMF-u (280 ml) dodat je Et3N (63,0 mL, 451 mmol) na temperaturi okoline. Smeša je postala homogena i omogućeno je da se mesa u toku 10 min pre dodavanja 5-amino-2,4-di-terc-butilfenola (50,0 g, 226 mmol) u malim porcijama. Omogućeno je da se smeša ohladi u toku noći na temperaturu okoline. Smeša je postala heterogena u toku reakcije. Pošto je iskorišćena sva kiselina (LC-MS analiza, MH<+>190, 1,71 min), rastvarač je uklonjen u vakumu. Dodat je EtOH u narandžasti čvrsti material da bi se dobila suspenzija. Smeša je mešana na rotacionom uparivaču (temperatura kupatila 65 °C) u toku 15 min bez smeštanja sistema pod vakum. Smeša je proceđena i odvojena čvrsta supstanca je isprana sa heksanima i dobijena je bela čvrsta supstanca koja je bila EtOH kristalat. Dodat je Et2O na dobijeni material do obrazovanja suspenzije. Smeša je mešana na rotacionom uparivaču (temperatura kupatila 25 °C) u toku 15 min bez smeštanja Sistema pod vakum. Smeša je proceđena i odvojena je čvrsta supstanca. Ovaj postupak je izveden ukupno pet puta. Dobijena čvrsta susptanca posle petog taloženja je smeštena pod vakum u toku noći i dobijen je 8 N-[2,4- bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid kao bela sprašena čvrsta susptanca (38 g,52%).
[0184] HPLC ret. vreme 3,45 min, 10-99% CH3CN, 5 min ciklus;<1>H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (s, 1H), 11.83 (s, 1H), 9.20 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 8.33 (dd, J = 8.2, 1.0 Hz, 1H), 7.83-7.79 (m, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54-7.50 (m, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.10 (s, 1H), 1.38 (s, 9H), 1.37 (s, 9H); ESI-MS 393.3 m/z [M+H]<+>.
[0185] Dole su dati podaci za karakterizaciju jedinjenja 1:
Tabela 2
[0186] XRPD
Spektar jedinjenja 1 je prikazan na slici 1.
[0187]<1>H NMR podaci za jedinjenje 1 je prikazan na slici.2.
[0188] DSC trag jedinjenja 1 je prikazan na slici.3.
Dobijanje oblika A
[0189] Oblik A je dobijen zagrevanjem jedinjenja 1 kao čvrste supstance na 250°C i hlađenje na sobnoj temperaturi. DSC termogram jedinjenja 1 (videti sliku. 6) pokazuje da se jedinjenje topi sa početkom na temperaturi od 195°C, a zatim je praćeno rekristalizacijom sa početkom na 220°C.
[0190] XRPD spektar oblika A je prikazan na slici 4.
[0191] DSC podaci oblika A su prikazani na slici 5.
[0192] TGA trag oblika A je prikazan na slici 6.
Dobijanje oblika B
[0193] Sirovo jedinjenje 1 je suspendovano u refluksujućem acetonitrilu (27 zapremine) u toku 24 sata. Posle 24 sata, smeša je omogućeno da se ohladi na 20 °C. Oblik B je izolovan ceđenjem kao bela do beličasta čvrsta supstanca. Vlažan kolač je ispran sa acetonitrilom (5 zapremina) i osušen pod vakumom na 50°C do postizanja konstantne mase, na taj način obezbeđujući oblik B.
[0194] XRPD spektar oblika B je prikazan na slici 7.
[0195] DSC trag oblika B je prikazan na slici 8.
[0196] TGA trag oblika B je prikazan na slici 9.
[0197] Podaci pojedinačnog kristala su dobijeni iz oblika B, obezbeđujući dodatne podatke o kristalnoj strukturi, uključujući veličinu rešetke i pakovanje.
Dobijanje kristala:
[0198] 1 g jedinjenja 1 je dodat u 10 ml izopropanol acetata. Suspenzija je zagrevana i održavana na 60°C u toku 3 sata. Suspenzija je ohlađena na sobnu temperature i ostavljena da se masa u toku noći. Suspendovana čvrsta susptanca je proceđena i isprana sa izopropanol acetatom. Sakupljena čvrsta supstanca je osušena pod vakumom na sobnoj temperaturi. 300 mg suve čvrste supstance je rastvoreno u 5 ml 10% vodenog rastvora etil acetata. Rastvor je zagrejan na 70°C u toku 10 minuta pre hlađenja na sobnu temperature . Tokom vremena, kristali su narasli u fioli.
Eksperimentalni deo:
[0199] Pojedinačni Kristal oblika B je smešten MicroMount petlju i centriran na Bruker Apex II difraktometru koji je snabdeven sa zatopljenom epruvetom od bakra za snimanje X-zracima i Apex II CCD detektorom. Na početku, 3 seta od 40 okvira je sakupljeno da bi se odredila preliminarna jedinična ćelija. Zatim je obezbeđen set punih podataka koji se sastoji od 15 skanova i 6084 okvira. Podaci su sakupljeni podaci na 100 K. Podaci su integrisani i skalirani pomoću Apex II softvera iz Bruker AXS. Integracija i rezultati skaliranja su doveli do 7528 refleksija, od kojih su 3071 bile jedinstvene [R(int)) = 0,0466]. Struktura je određena direktnim postupcima u prostornu grupu P21pomoću SHELXTL softvera. Preciziranje je izvedeno sa postupkom pune matrice najmanjih kvadrata na F<2>takođe pomoću SHELXTL softvera. Sveukupno 375 parametara je korišćeno u preciziranju što je dovelo do refleksije na odnos prametara od 8,19. Krajnje preciziranje je dalo hiralnu strukturu sa a Flack parametrom od 0.0(3). Krajnji indeks preciziranja je bio wR2 = 0,1242 i R1 = 0,0663 (wR2 = 0,1137 i R1 = 0,0482 za refleksije sa I > 2 sigma (I)).
[0200] Konformaciona slika oblika B je data na slici 10.
Tabela 1. Kristalni podaci i strukturno preciziranje za jedinjenje 1 Identifikacioni kod Jedinjenje 1
Empirijska formula C24 H28 N203
Masena formula 392,48
Temperatura 100(2) K
Talasna dužina 1,54178 Å
Kristalni sistem monoklinički
Prostorna grupa P21
Dimenzij jedinične ćelije a = 11.8011(7) A α= 90°.
b = 5.9819(3) Å β= 105.110(4)°. c = 14.7974(8) A γ = 90°.
Zapremina 1008.48(10) Å<3>
Z 2
Gustina (izračunata) 1,293 Mg/m<3>
Apsorpcioni koeficijenat 0,681 mm<-1>
F(000) 420
Veličina kristala 0,20 x 0,08 x 0,08 mm<3>
Teta opseg za sakupljene podatke 3,09 do 68,67°.
Opseg indeksa -14<=h<=14, -7<=k<=7, -14<=1<=17 Sakupljene refleksije 7528
Nezavisne refleksije 3071 [R(int) = 0,0466] Potpunost do teta = 68.67° 94,6 %
Max. i min. transmisija 0,9475 i 0,8758
Postupak precizirnja puna matrica najmanjih kvadrata na F<2>
Podaci / ograničenja / parametri 3071 / 1 / 375
Preciznost uklapanja na F<2>1,001
Krajnji R indeksi [I>2sigma(I)] R1 = 0,0482, wR2 = 0,1137 R indeksi (svi podaci) R1 = 0,0663, wR2 = 0,1242 Apsolutni strukturni parametri 0.0(3)
Ekstincioni koeficijent 0.0008(6)
Najveće razl. signala i rupa 0.200 i -0.218 e.Å<-3>Tabela 2. Koordinate atoma (x10<4>) i ekivalentni izotropni parametri premeštanja (Å<2>x 10<3>) jedinjenja 1 U(cq) je definisan kao jedna trećina traga ortogonalizovanog U<ij>tenzora
Tabela 3. Dužina veza [A] i uglovi [°] jedinjenja 1
[0201] Transformacije simetrije korišćene da se stvore ekvivalentni atomi:
Tabela 4. Anizotropni parametri premeštanja (Å<2>x 10<3>) za jedinjenje 1. Eksponent anizotropnog faktora premeštanja ima oblik:
-2π<2>[h<2>a<*2>U<11>+ ... 2 h k a*b* U<12>]
Tabela 5. Koordinte vodonika (x10<4>) i izotropni parametar premeštanja (Å<2>x 10<3>) za jedinjenje 1
Dobijanje amorfnog oblika iz oblika B
[0202] Buchi sušilica sa raspršivanjem u obliku spreja je korišćena u postupku pod sledećim uslovima:
Ulazna temperature nameštena na: 130 °C
Izlazna temperatura (početak ciklusa) 55 °C
Izlazna temperatura (kraj ciklusa): 58 °C
Pritisak azota: 120psi
Aspirator: 100%
Pumpa: 40%
Pritisak filtera 11 mbar
Temperatura kondenzatora: 10 °C
Vreme ciklusa 15 min
Prinos 86.5%
Osušeno na 25 °C u vakumu u toku 24 sata.
[0203] 4g oblika B je rastvorno u 86,4g acetona i 9,6 g vode pod gornjim uslovima. Vreme ciklusa je bilo 15 min. Proizvod je osušen pod vakumom na 25 °C u toku 24 sati da bi se dobio amorfni oblik.
[0204] XRPD spektar amorfnog oblika je prikazan na slici 11.
[0205] TGA trag amorfnog oblika je prikazan na slici 12.
[0206] DSC trag amorfnog oblika je prikazan na slici 13.
PK i rastvorljivost različitih oblika čvrstog stanja jedinjenja 1
[0207] Biodostupnost kristalnog oblika B, 85% amorfnog jedinjenja 1 i HPMCAS čvrste disperzije jedinjenja 1 je procenjena na pacovu, a rezultati su dati dole u tabeli 4. Ovi oblici jedinjenja su dozirani u oralnoj suspenziji sa nosačem koji sadrži 0,5% metil celuloze/0,5% SLS/99% vode. Biodostupnost različitih čvrstih oblika je procenjivana u poređenju sa multikomponentnim rastvorom IV jedinjenja 1. Biodostupnost kristalnog polimorfa B je bila 3-6%, u poređenju sa 61-95% za amorfni materijal i za 109-111% za čvrstu disperziju. U FaSSIF, izmerena je rastvorljivost kristalnog polimorfa B od 1,0 mg/ml, dok 85% amorfnog materijala ima rastvorljivost od 67,4 mg/ml. Kristalni material je pokazano biodostupnost od 67-74% kada se dozira kao PEG rastvor, ukazujući da je apsorpcija bila ograničena rastvorljivošću.
Tabela 4

Claims (17)

PATENTNI ZAHTEVI
1. Čvrsta disperzija koja sadrži amorfni N-[2,4-bis(1,11-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid.
2. Čvrsta disperzija prema zahtevu 1, koja još sadrži površinski aktivno sredstvo, polimer, ili inertnu farmaceutski prihvatljivu supstancu.
3. Čvrsta disperzija prema zahtevu 1 ili 2, koja još sadrži polimer.
4. Čvrsta diperzija prema zahtevima 1 do 3, koja još sadrži polimer i što je polimer jedan ili više od jednog vodorastvornog polimera ili delimično vodorastvornog polimera.
5. Čvrsta diperzija prema bilo kom od zahteva 2 do 4, gde je polimer hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS).
6. Čvrsta disperzija prema bilo kom od zahteva 2 do 5, gde je polimer prisutan u količini od 10% masenih do 80% masenih.
7. Čvrsta disperzija prema bilo kom od zahteva 2 do 6, gde je polimer prisutan u količini manjoj od oko 70% masenih.
8. Čvrsta disperzija prema bilo kom od zahteva 1 do 7, gde je N-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksfenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamid prisutan u količini od 10% masenih do 80% masenih.
9. Čvrsta disperzija prema bilo kom od zahteva 1 do 8, što još sadrži površinski aktivno sredstvo.
10. Čvrsta disperzija prema bilo kom od patentih zahteva 2 do 9, gde je površinski aktivna supstanca natrijum lauril sulfat.
11. Čvrsta dipserzija prema bilo kom od zahteva 2 do 10, gde je površinski aktivna materija prisutna u količini od 0,1 do 5% masenih.
12. Čvrsta disperzija prema bilo kom od zahteva 2 do 11, gde je provršinski akivna materija prisutna u količini od oko 0,5% masenih.
13. Čvrsta disperzija prema bilo kom od zahteva 1 do 12, gde je čvrsta disperzija dobijena sušenjem raspršivanjem.
14. Farmaceutska kompozicija koja sadrži čvrstu disperziju prema zahtevu 1.
15. Farmaceutska kompozicija koja sadrži čvrstu disperziju prema zahtevu 2.
16. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15, koja još sadrži polimer, i što je polimer jedan ili više od jednog vodorastvornog polimera ili delimično vodorastvornog polimera.
17. Farmaceutska kompozicija prema zahtevu 15 ili 16, gde je polimer hidroksipropilmetil celuloza (HPMC) ili hidroksipropilmetilcelulozni acetat sukcinat (HPMCAS).
RS20170454A 2005-12-28 2006-12-28 Čvrsti oblici n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida RS55940B1 (sr)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US75438105P 2005-12-28 2005-12-28
PCT/US2006/049421 WO2007079139A2 (en) 2005-12-28 2006-12-28 Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS55940B1 true RS55940B1 (sr) 2017-09-29

Family

ID=38228833

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200487A RS60205B1 (sr) 2005-12-28 2006-12-28 Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida
RS20170454A RS55940B1 (sr) 2005-12-28 2006-12-28 Čvrsti oblici n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20200487A RS60205B1 (sr) 2005-12-28 2006-12-28 Farmaceutske kompozicije amorfnog oblika n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroksifenil]-1,4-dihidro-4-oksohinolin-3-karboksamida

Country Status (19)

Country Link
US (9) US20110064811A1 (sr)
EP (3) EP3708564B1 (sr)
JP (3) JP5409010B2 (sr)
CN (1) CN101384172B (sr)
AU (1) AU2006332726B2 (sr)
BR (1) BRPI0620960A2 (sr)
CA (1) CA2635581C (sr)
CY (2) CY1118980T1 (sr)
DK (2) DK3219705T3 (sr)
ES (2) ES2624554T3 (sr)
HR (2) HRP20170682T1 (sr)
HU (2) HUE032813T2 (sr)
LT (2) LT1993360T (sr)
ME (1) ME03786B (sr)
PL (2) PL3219705T3 (sr)
PT (2) PT1993360T (sr)
RS (2) RS60205B1 (sr)
SI (1) SI3219705T1 (sr)
WO (1) WO2007079139A2 (sr)

Families Citing this family (148)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
RU2006120549A (ru) * 2003-11-14 2007-12-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Тиазолы и оксазолы, применяемые в качестве модуляторов транспортеров арт-связывающей кассеты
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101891680B (zh) 2004-06-24 2014-10-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
ATE512145T1 (de) 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
EP2774925B1 (en) 2005-11-08 2016-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
KR20140107691A (ko) * 2006-03-20 2014-09-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 의약 조성물
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
USRE50453E1 (en) 2006-04-07 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7776905B2 (en) 2006-04-07 2010-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
AU2007249269A1 (en) 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
WO2008141119A2 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
CA2699292A1 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
HRP20140103T1 (hr) 2007-11-16 2014-05-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Izokinolinski modulatori transportera atp-vežuä†e kazete
US20090176839A1 (en) * 2007-12-07 2009-07-09 Ali Keshavarz-Shokri Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
PL2231606T3 (pl) * 2007-12-07 2013-07-31 Vertex Pharma Sposoby wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamidopirydynobenzoesowych
HUE031913T2 (en) * 2007-12-07 2017-08-28 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
AU2009223014A1 (en) * 2008-03-11 2009-09-17 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Preparation of lenalidomide
DK2615085T3 (en) 2008-03-31 2015-10-05 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as CFTR modulators
CA2728890C (en) 2008-04-02 2016-05-03 Astellas Pharma Inc. Amide derivative-containing pharmaceutical composition
KR20110042356A (ko) * 2008-08-13 2011-04-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 제약 조성물 및 그의 투여
US20100256184A1 (en) * 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US12458635B2 (en) 2008-08-13 2025-11-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
AU2009296271A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
US8314239B2 (en) * 2008-10-23 2012-11-20 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP2358680B1 (en) 2008-10-23 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
TWI465449B (zh) * 2008-10-23 2014-12-21 Vertex Pharma 囊腫性纖維化跨膜傳導調節因子之調控因子
SMT201800416T1 (it) 2009-03-20 2018-09-13 Vertex Pharma Modulatori del regolatore di conduttanza trans-membrana della fibrosi cistica
KR101727762B1 (ko) 2009-03-20 2017-04-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
KR20120102645A (ko) * 2009-10-23 2012-09-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｎ-(4-(7-아자비시클로［2.2.1］헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드의 고체 형태
US8471029B2 (en) * 2010-03-19 2013-06-25 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RS62767B1 (sr) 2010-04-07 2022-01-31 Vertex Pharma Farmaceutski sastavi 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiriodin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primena
NZ602795A (en) 2010-04-07 2015-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CN105130948A (zh) 2010-04-22 2015-12-09 弗特克斯药品有限公司 制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2560650A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AU2011255237A1 (en) * 2010-05-20 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
US20120046330A1 (en) * 2010-08-23 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
NZ607494A (en) 2010-08-27 2015-04-24 Vertex Pharma Pharmaceutical composition and administrations thereof
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
DK3235812T3 (da) 2011-05-18 2019-11-25 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Deutererede derivater af ivacaftor
RU2640420C2 (ru) 2011-11-08 2018-01-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
MX355183B (es) 2012-01-25 2018-04-09 Vertex Pharma Formulaciones de acido 3- (6- (1- (2.2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3- metilpiridin-2-il) benzoico.
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
WO2013158121A1 (en) * 2012-04-20 2013-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2878057A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Rossitza Gueorguieva Alargova Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
WO2014078842A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
CN103044263A (zh) * 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 一种治疗囊性纤维化药物的中间体的制备方法
US9550735B2 (en) 2013-01-31 2017-01-24 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of ivacaftor and solvates thereof
US9573902B2 (en) 2013-02-15 2017-02-21 Laurus Labs Private Ltd. Process for the preparation of Ivacaftor and its intermediates
CN105307655B (zh) 2013-03-13 2019-05-03 弗拉特利发现实验室有限责任公司 哒嗪酮化合物及其用于制备治疗囊肿状纤维化的药物的应用
HRP20210516T2 (hr) 2013-11-12 2021-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupak proizvodnje farmaceutskih pripravaka za liječenje bolesti koje su posredovane putem cftr
US9809551B2 (en) 2013-11-13 2017-11-07 Apotex Inc. Solid forms of Ivacaftor and processes for the preparation thereof
CN104644557B (zh) * 2013-11-22 2017-10-31 上海宣泰医药科技有限公司 卟啉铁固体分散体及其制备方法
WO2015128882A2 (en) * 2014-02-27 2015-09-03 Msn Laboratories Private Limited Crystalline forms of n-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and process for the preparation thereof
JP6543268B2 (ja) 2014-04-15 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が媒介する疾患を処置するための医薬組成物
RS60906B1 (sr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu
CN107250113B (zh) * 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
KR102576006B1 (ko) 2014-11-18 2023-09-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 고처리량 시험 고성능 액체 크로마토그래피의 수행 방법
WO2016092561A2 (en) * 2014-12-09 2016-06-16 Laurus Labs Private Limited Novel polymorphs of ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
CN104725314A (zh) * 2015-03-23 2015-06-24 上海皓元化学科技有限公司 一种Ivacaftor的新晶型及其制备方法
PT108370B (pt) * 2015-03-30 2018-10-25 Hovione Farm S A Processo de preparação de brometo de aclidínio
HK1249893A1 (zh) 2015-03-31 2018-11-16 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代vx-661
WO2016181414A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
WO2017037672A1 (en) 2015-09-02 2017-03-09 Laurus Labs Private Limited Processes for the preparation of ivacaftor
US20180353500A1 (en) 2015-09-21 2018-12-13 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Administration of deuterated cftr potentiators
EP3352758A4 (en) 2015-09-25 2018-08-01 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Deuterated cftr potentiators
US10383865B2 (en) 2016-04-25 2019-08-20 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Pharmaceutical combination composition comprising complex formulations of Ivacaftor and Lumacaftor and their salts and derivatives, process for their preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
US10206915B2 (en) 2016-04-25 2019-02-19 Druggability Technologies Ip Holdco Limited Complexes of Ivacaftor and its salts and derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them
HUP1600270A2 (hu) * 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftornak, sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadott készítményei
HUP1600271A2 (hu) 2016-04-25 2017-10-30 Druggability Tech Ip Holdco Ltd Ivacaftor és Lumacaftor sóinak és származékainak komplexei, eljárás azok elõállítására és azok gyógyszerészetileg elfogadható készítményei
LT3452039T (lt) 2016-05-04 2024-10-25 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Plaukų slinkimo sutrikimo gydymas deuterintais jak inhibitoriais
US11274081B2 (en) 2016-05-30 2022-03-15 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor
LT3519401T (lt) 2016-09-30 2021-11-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliavimo moduliatorius, farmacinės kompozicijos, gydymo būdai ir moduliatoriaus gamybos būdas
PT3551622T (pt) 2016-12-09 2020-11-12 Vertex Pharma Modulador do regulador da condutância transmembrana da fibrose quística, composições farmacêuticas, métodos de tratamento e processo de fabrico do modulador
US11179469B2 (en) 2017-04-28 2021-11-23 Nitto Denko Corporation Transdermal absorption preparation
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2019018395A1 (en) 2017-07-17 2019-01-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated METHODS OF TREATING CYSTIC FIBROSIS
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
WO2019070962A1 (en) 2017-10-04 2019-04-11 Ohio State Innovation Foundation BICYCLIC PEPTIDE INHIBITORS
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
CN117924170A (zh) 2017-12-01 2024-04-26 弗特克斯药品有限公司 用于制备囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的方法
CA3085006A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20190210973A1 (en) 2018-01-05 2019-07-11 The Curators Of The University Of Missouri Compounds and methods for treatment of cystic fibrosis
US11793884B2 (en) 2018-01-29 2023-10-24 Ohio State Innovation Foundation Cyclic peptidyl inhibitors of CAL-PDZ binding domain
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
CA3088577A1 (en) 2018-02-15 2019-08-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Macrocycles as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions thereof, their use in the treatment of cycstic fibrosis, and process for making them
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
TWI848092B (zh) 2019-04-03 2024-07-11 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白調節劑
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
EP3968955B1 (en) 2019-04-18 2025-08-27 Kinedexe UK Limited Pharmaceutical oral liquid solution of ivacaftor
US11873300B2 (en) 2019-08-14 2024-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of CFTR modulators
IL290408B2 (en) 2019-08-14 2025-10-01 Vertex Pharma Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator modulators
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
TWI899097B (zh) 2019-08-14 2025-10-01 美商維泰克斯製藥公司 製備cftr調節劑之方法
CA3172784A1 (en) * 2020-04-15 2021-10-21 Grunenthal Gmbh Resiniferatoxin compositions
WO2021236139A1 (en) 2020-05-21 2021-11-25 Concert Pharmaceuticals, Inc. Novel deuterated jak inhibitor and uses thereof
WO2022013360A1 (en) * 2020-07-17 2022-01-20 Synthon B.V. Pharmaceutical composition comprising ivacaftor
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2022036060A1 (en) 2020-08-13 2022-02-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
IL300405A (en) 2020-08-20 2023-04-01 Univ Leland Stanford Junior Methods for treating respiratory diseases characterized by excessive secretion of mucus
MX2023004072A (es) 2020-10-07 2023-07-05 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
US20230373935A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230373974A1 (en) 2020-10-07 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225737A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12612416B2 (en) 2020-10-07 2026-04-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230382924A1 (en) 2020-10-07 2023-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CA3197173A1 (en) 2020-10-07 2022-04-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20230416275A1 (en) 2020-10-07 2023-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP4225761A1 (en) 2020-10-07 2023-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
IL301755A (en) 2020-10-07 2023-05-01 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11384054B2 (en) 2020-10-22 2022-07-12 Scinopharm Taiwan, Ltd. Crystalline form of ivacaftor and a process for preparing the same
IL302401A (en) 2020-10-28 2023-06-01 Sun Pharmaceutical Ind Inc Regimens for the treatment of hair loss disorders with faded JAC inhibitors
CA3196954A1 (en) 2020-11-03 2022-05-12 Josep Bassaganya-Riera Crystalline forms of piperazine-1,4-diylbis((6-(1h-benzoi[d]imidazo-2-yl)pyridin-2yl)methanone) as lancl2 modulators
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
IL303519A (en) 2020-12-10 2023-08-01 Vertex Pharma Cystic fibrosis treatment methods
US20240189299A1 (en) * 2021-03-09 2024-06-13 Laurus Labs Limited Oral film of cftr modulator(s)
IL307863A (en) 2021-04-29 2023-12-01 Novartis Ag Diubiquitinase-directed chimeras and related methods
CN118159272A (zh) 2021-08-11 2024-06-07 太阳医药工业公司 用氘化的jak抑制剂来治疗脱发病症
EP4384173A1 (en) 2021-08-12 2024-06-19 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Treatment of jak-inhibition-responsive disorders with prodrugs of jak inhibitors
CA3249378A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated TREATMENT METHODS FOR CYSTIC FIBROSIS
IL314691A (en) 2022-02-03 2024-10-01 Vertex Pharma PREPARATION METHODS AND CRYSTALLINE FORMS OF (6A,12A)-17-AMINO-12-METHYL-6,15-BIS(TRIFLUOROMETHYL)-13,19-DIOXA-3,4,18-TRIAZATRICYCLO[ 12.3.112.3.1. NONADECA-1(18),2,4,14,16-PENTAEN-6-OL
CN118974059A (zh) 2022-02-08 2024-11-15 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
CR20240457A (es) 2022-04-06 2024-12-11 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP4518863A1 (en) 2022-05-04 2025-03-12 Sun Pharmaceutical Industries, Inc. Dosage regimens for treatment with deuterated jak inhibitors
CA3253026A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated TREATMENT METHODS FOR CYSTIC FIBROSIS
WO2023224924A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of a macrocyclic compounds as cftr modulators and their preparation
EP4565212A1 (en) 2022-08-04 2025-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
EP4335434A1 (en) 2022-08-17 2024-03-13 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret A.S. Pharmaceutical compositions comprising ivacaftor
EP4587443A1 (en) 2022-09-15 2025-07-23 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
JP2025530377A (ja) 2022-09-15 2025-09-11 イドルシア・ファーマシューティカルズ・リミテッド 大環状ｃｆｔｒ調節剤とｃｆｔｒコレクター及び／又はｃｆｔｒポテンシエーターとの合剤
WO2025076235A1 (en) 2023-10-04 2025-04-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
IL327468A (en) 2023-10-04 2026-05-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2025166342A1 (en) 2024-02-04 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination of vanzacaftor, tezacaftor, deutivacaftor for use in treating cystic fibrosis
DK4648753T3 (da) 2024-02-07 2026-02-23 Vertex Pharma Sammensætninger til behandling af cftr-medierede sygdomme
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
WO2026006653A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination comprising exacaftor/tezacaftor/ivacaftor for use in treating cystic fibrosis where the patient has at least one cftr mutation

Family Cites Families (494)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE279887C (sr)
FR960299A (sr) 1950-04-15
US3812094A (en) 1964-11-05 1974-05-21 Pennwalt Corp Tertiary aliphatic alpha-(imido)azo compounds
US5874424A (en) * 1995-12-20 1999-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of interleukin-1β converting enzyme
US3524858A (en) * 1967-05-18 1970-08-18 Warner Lambert Pharmaceutical 1,4 - dihydro-1-substituted alkyl-6,7-methylenedioxy - 4 - oxoquinoline-3-carboxylic acid
US3751406A (en) 1967-07-24 1973-08-07 Polaroid Corp Azo compounds useful in photographic processes
DE1908548A1 (de) 1968-02-29 1970-11-05 Warner Lambert Co Chinolinderivate
BE757639A (fr) 1969-10-17 1971-04-16 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la cephalosporine et procede de preparation
AT308173B (de) 1970-02-03 1973-06-25 Maurer Friedrich Soehne Überbrückungsvorrichtung für Dehnungsfugen in Brücken od. dgl.
US4110355A (en) 1972-12-26 1978-08-29 Polaroid Corporation Anthraquinone compounds useful in photographic processes
US3931145A (en) 1972-12-27 1976-01-06 Gaf Corporation Keto-amido containing phenylazophenyl dyestuffs
GB1433774A (en) 1973-02-26 1976-04-28 Allen & Hanburys Ltd Heterocyclic compounds apparatus for conveying articles
GB1433151A (en) 1973-04-05 1976-04-22 Allen & Hanburys Ltd Benzo-ij-quinolizines
FR2281761A1 (fr) * 1974-08-13 1976-03-12 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2324304A2 (fr) 1975-09-22 1977-04-15 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340092A2 (fr) 1976-02-09 1977-09-02 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
FR2340735A1 (fr) * 1976-02-11 1977-09-09 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
EP0000291B1 (en) * 1977-06-28 1981-09-30 University of Strathclyde A pharmaceutical composition for tropical diseases
DE2808070A1 (de) 1978-02-24 1979-08-30 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 4-pyridon-3-carbonsaeuren und/oder deren derivaten
FR2443467A1 (fr) 1978-12-08 1980-07-04 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
US4312870A (en) * 1979-06-21 1982-01-26 Ciba-Geigy Corporation Pyrazoloquinolines
JPS56110612A (en) * 1980-02-08 1981-09-01 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Readily disintegrable and absorbable compression molded article of slightly soluble drug
US4390541A (en) 1980-12-19 1983-06-28 Lilly Industries Limited Quinolone derivatives and their use in a method of controlling an immediate hypersensitivity disease
HU190796B (en) * 1981-06-12 1986-11-28 Roussel Uclaf,Fr Process for producing n-dihydrothiazolyl-3-quinoline-carboxamide derivatives
FR2509728A1 (fr) 1981-07-17 1983-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la quinoleine, leurs sels, procede de preparation, application a titre de medicaments et compositions les renfermant
US5281612A (en) 1982-09-09 1994-01-25 Warner-Lambert Company Naphthyridine antibacterial agents
US4638067A (en) 1982-09-09 1987-01-20 Warner-Lambert Co. Antibacterial agents
FR2537140B1 (fr) 1982-12-07 1986-07-18 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 4-hydroxy-3-quinoleine carboxamide, leur sels, procede de preparation, application a titre de medicaments, et compositions les renfermant
SU1360584A3 (ru) 1983-08-12 1987-12-15 Варнер-Ламберт Компани (Фирма) Способ получени нафтиридинхинолин-или бензоксазинкарбоновых кислот или их фармацевтически допустимых солей присоединени кислоты
US4845105A (en) * 1984-10-30 1989-07-04 Roussel Uclaf 4-OH-quinoline carboxylic acid amides having analgesic and anti-inflammatory activity
EP0180548B1 (de) 1984-11-01 1989-06-28 Ciba-Geigy Ag Gegen Lichteinwirkung stabilisierte Ueberzugsmittel
US4687539A (en) 1986-10-29 1987-08-18 International Business Machines Corp. End point detection and control of laser induced dry chemical etching
DE3702393A1 (de) * 1987-01-28 1988-08-11 Bayer Ag 8-cyano-1-cyclopropyl-1,4-dihydro-4-oxo- 3-chinolincarbonsaeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende antibakterielle mittel
DD279887A1 (de) 1987-07-03 1990-06-20 Inst Pharmakologische Forschun Verfahren zur herstellung von d-alpha-(4(1h)-1,5-naphthyridon-3-carboxamido)-benzylpenicillin und anderen beta-lactamantibiotika
US4777252A (en) * 1987-08-13 1988-10-11 E. R. Squibb & Sons, Inc. 2-oxo-1-[[(substituted sulfonyl)amino]-carbonyl]azetidines
DE3827253A1 (de) 1987-08-20 1989-03-02 Sandoz Ag Ester und amide von cyclischen carbonsaeuren und cyclischen alkoholen und aminen sowie verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende therapeutische zusammensetzungen
PL156390B1 (pl) 1987-08-27 1992-03-31 Suitomo Chemical Co Ltdjp Sposób wytwarzania nowej 2-fluoro- 4-/1,1,2,2-czterofluoroetoksy/ aniliny PL
DE3731516A1 (de) 1987-09-18 1989-03-30 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
DE3811341A1 (de) * 1987-10-09 1989-04-27 Bayer Ag In 7-stellung c-verknuepfte chinolon- und 1,8-naphthyridin-4-on-carbonsaeure und ein verfahren zu ihrer herstellung
US4786644A (en) 1987-11-27 1988-11-22 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 1-aryl-3-quinolinecarboxamide
DE3808118A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag Verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3808117A1 (de) 1988-03-11 1989-09-21 Bayer Ag N-cyclopropylaniline und deren verwendung in verfahren zur herstellung von 1-cyclopropyl-chinoloncarbonsaeuren und deren derivaten
DE3816119A1 (de) 1988-05-11 1989-11-23 Bayer Ag 7-substituierte chinolon- und naphthyridoncarbonsaeure-derivate
JPH01287066A (ja) 1988-05-13 1989-11-17 Fujimoto Seiyaku Kk 新規なアントラニル酸誘導体
DK273689A (da) * 1988-06-06 1989-12-07 Sanofi Sa 4-amino-3-carboxyquinoliner og -naphthyridiner, fremgangsmaade til deres fremstilling og anvendelse deraf i laegemidler
DE3827221A1 (de) 1988-08-11 1990-02-15 Bayer Ag Substituierte n-phenyl-stickstoff- bzw. stickstoff-schwefel-heterocyclen, verfahren sowie entsprechende heterocyclische phenolderivate, phenyliso(thio)cyanate und -carbamate als zwischenprodukte zu ihrer herstellung, ihre verwendung in herbiziden und pflanzenwuchsregulierenden mitteln
US5491139A (en) * 1988-10-24 1996-02-13 The Procter & Gamble Company Antimicrobial quinolonyl lactams
DE3903799A1 (de) 1989-02-09 1990-08-16 Bayer Ag N-aryl-stickstoffheterocyclen
JPH0334977A (ja) 1989-06-29 1991-02-14 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd イミダゾリルベンゾラクタム化合物
DE3924052A1 (de) 1989-07-21 1991-01-24 Bayer Ag N- (indol-6-yl)-heterocyclen
EP0418596A3 (en) 1989-09-21 1991-10-23 American Cyanamid Company Controlled release pharmaceutical compositions from spherical granules in tabletted oral dosage unit form
GB2236751B (en) 1989-10-14 1993-04-28 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
LU87611A1 (fr) * 1989-10-20 1991-05-07 Oreal Composition tinctoriale pour fibres keratiniques contenant des precurseurs de colorants par oxydation et des coupleurs amino indoliques,procedes de teinture mettant en oeuvre ces compositions et composes nouveaux
US5254135A (en) 1989-10-20 1993-10-19 L'oreal Methods for dyeing keratinous fibres with aminoindoles, compositions and devices for use
FR2659552B2 (fr) 1989-10-20 1994-11-04 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, composition et dispositif de mise en óoeuvre.
US5304121A (en) 1990-12-28 1994-04-19 Boston Scientific Corporation Drug delivery system making use of a hydrogel polymer coating
FR2662713B1 (fr) * 1990-05-29 1994-04-08 Oreal Procede de teinture de fibres keratiniques avec un aminoindole associe a un derive quinonique.
US5409503A (en) 1990-05-31 1995-04-25 Wella Aktiengesellschaft Oxidation hair dye with a content of 5-aminophenyl derivatives, process for oxidative dyeing of hair and new 5-aminophenol derivatives
DE4017516A1 (de) 1990-05-31 1991-12-05 Wella Ag Oxidationshaarfaerbemittel mit einem gehalt an 3-aminophenol-derivaten, verfahren zum oxidativen faerben von haaren sowie neue 3-aminophenol-derivate
DE4026530A1 (de) 1990-08-22 1992-02-27 Basf Ag Synergistische mittel zur regulierung des pflanzenwachstums
JPH07110853B2 (ja) * 1990-09-07 1995-11-29 シェリング・コーポレーション 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物
US5175151A (en) * 1990-09-07 1992-12-29 Schering Corporation Antiviral compounds and antihypertensive compounds
JPH06502845A (ja) * 1990-09-07 1994-03-31 シェリング・コーポレーション 抗ウイルス化合物および抗高血圧化合物
JPH04171521A (ja) 1990-11-05 1992-06-18 Fujitsu Ltd タッチパネル
IL100917A0 (en) 1991-02-16 1992-11-15 Fisons Plc Pyridinone and pyrimidinone derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions containing them
RU1796623C (ru) 1991-03-11 1993-02-23 Институт химии Башкирского научного центра Уральского отделения АН СССР Способ получени этилового эфира 6,7-дифтор-1,4-дигидро-4-оксо-3-хинолинкарбоновой кислоты
CA2065106A1 (en) 1991-04-04 1992-10-05 Junichi Fukawa Silver halide photographic light-sensitive material and photographic product for film-making process
US5938792A (en) 1991-04-18 1999-08-17 L'oreal Process for dyeing keratinous fibers with aminoindoles and oxidation dye precursors at basic Ph's and dyeing agents
FR2675380A1 (fr) 1991-04-18 1992-10-23 Oreal Procede de teinture des fibres keratiniques avec des aminoindoles, a ph basique, compositions mises en óoeuvre et nouveaux composes.
GB9108547D0 (en) 1991-04-22 1991-06-05 Fujisawa Pharmaceutical Co Quinoline derivatives
WO1992019228A1 (en) 1991-04-29 1992-11-12 Merck & Co., Inc. Optimized tablet formulation
CA2075154A1 (en) * 1991-08-06 1993-02-07 Neelakantan Balasubramanian Peptide aldehydes as antithrombotic agents
JPH05345780A (ja) * 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
JPH05184185A (ja) 1991-12-27 1993-07-23 Copal Electron Co Ltd Ｄｃブラシレスモータ速度制御方法
JPH05231760A (ja) 1992-02-24 1993-09-07 Sanyo Electric Co Ltd 冷蔵庫の温度制御装置
CA2135173A1 (en) * 1992-05-20 1993-11-25 Bruce E. Witzel Ester derivatives of 4-aza-steroids
AU668180B2 (en) * 1992-05-20 1996-04-26 Merck & Co., Inc. 17-ethers and thioethers of 4-aza-steroids
JPH0672979A (ja) 1992-06-08 1994-03-15 Hiroyoshi Hidaka アミノベンジル誘導体
RU2047614C1 (ru) 1992-06-15 1995-11-10 Джон Вайс энд Бразер Лимитед Гетероциклические соединения, или их фармацевтически приемлемые аддитивные соли кислоты, или n-оксид гетероциклического соединения, или его аддитивная соль кислоты
US5352690A (en) * 1992-07-01 1994-10-04 Eli Lilly And Company 1,2,4-trioxygenated benzene derivatives useful as leukotriene antagonists
US5663179A (en) * 1992-07-10 1997-09-02 Laboratoires Glaxo Sa Certain isoquinoline derivatives having anti-tumor properties
US5322847A (en) * 1992-11-05 1994-06-21 Pfizer Inc. Azabenzimidazoles in the treatment of asthma, arthritis and related diseases
WO1994014797A1 (en) 1992-12-23 1994-07-07 Smithkline Beecham Corporation Quinoline compounds and the treatment of leucotriene related diseases therewith
JPH06278180A (ja) 1993-03-26 1994-10-04 Mitsubishi Heavy Ind Ltd 型盤開限度ストッパ装置
US5750754A (en) * 1993-03-29 1998-05-12 Zeneca Limited Heterocyclic compounds
JP3760474B2 (ja) * 1993-04-22 2006-03-29 ダイキン工業株式会社 電気エネルギーを発生させる方法、装置およびそれに用いるｎ−ｆ結合を有する化合物
US5716981A (en) 1993-07-19 1998-02-10 Angiogenesis Technologies, Inc. Anti-angiogenic compositions and methods of use
JPH0733729A (ja) 1993-07-26 1995-02-03 Kirin Brewery Co Ltd Ｎ−シアノ−ｎ′−置換−アリールカルボキシイミダミド化合物の製造法
JPH0782498A (ja) 1993-09-17 1995-03-28 Fuji Photo Film Co Ltd ビスアゾ化合物
GB9420590D0 (en) * 1993-10-22 1994-11-30 Zeneca Ltd Pyridazino quinoline compounds
JP3319838B2 (ja) 1993-11-12 2002-09-03 本田技研工業株式会社 車両のトラクション制御装置
JPH07179407A (ja) 1993-11-12 1995-07-18 Green Cross Corp:The 新規縮合環系化合物またはその塩、およびその医薬用途
ES2132430T3 (es) * 1994-02-25 1999-08-16 Aranda Lab Sa De Cv Derivados de la quinolonilcarboxamidocefalosporina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
FR2720397B1 (fr) * 1994-05-24 1996-08-23 Laphal Laboratoires Sa Nouveaux oxathiolanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment.
RO114445B1 (ro) * 1994-05-27 1999-04-30 Smithkline Beecham S.P.A. Derivaţi de chinolină antagonişti ai receptorului nk3 tachichinină,procedeu de preparare,compoziţii farmaceutice pe baza acestora şi metodă de tratament
ITMI941099A1 (it) 1994-05-27 1995-11-27 Smithkline Beecham Farma Derivati chinolinici
EP0705835A1 (de) 1994-09-01 1996-04-10 Ciba-Geigy Ag Oxa- oder thiaaliphatisch überbrückte Chinoxalin-2,3-dione
WO1996015099A1 (en) 1994-11-09 1996-05-23 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
JP3556982B2 (ja) 1994-12-15 2004-08-25 小島プレス工業株式会社 ラゲ−ジトレイ
WO1996019239A1 (en) * 1994-12-21 1996-06-27 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Solid composition with improved solubility and absorbability
GB9501567D0 (en) * 1995-01-26 1995-03-15 Pharmacia Spa Hydrosoluble 3-arylidene-2-oxindole derivatives as tyrosine kinase inhibitors
JPH08208824A (ja) 1995-01-31 1996-08-13 Idemitsu Kosan Co Ltd ポリカーボネートの製造方法
US6099562A (en) 1996-06-13 2000-08-08 Schneider (Usa) Inc. Drug coating with topcoat
JPH08301849A (ja) 1995-05-01 1996-11-19 Takeda Chem Ind Ltd ヘテロ環化合物およびその製造法
JPH0971534A (ja) 1995-06-26 1997-03-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 医薬組成物
DE19601142A1 (de) 1995-07-13 1997-01-16 Agfa Gevaert Ag Verfahren zur Erzeugung eines farbigen Bildes
PT841929E (pt) 1995-08-02 2003-09-30 Darwin Discovery Ltd Quinolonas e sua utilizacao terapeutica
ES2211965T3 (es) * 1995-08-02 2004-07-16 Darwin Discovery Limited Quinolonas y su utilizacion terapeutica.
DE19532235A1 (de) 1995-08-31 1997-03-06 Keppler Bernhard K Priv Doz Dr An Phosphonsäuren gekoppelte antibakteriell wirksame Verbindungen zur Therapie von Infektionen im Bereich des Knochens
AU7333496A (en) * 1995-10-19 1997-05-07 Takeda Chemical Industries Ltd. Quinoline derivatives as gnrh antagonists
NZ325248A (en) 1995-12-23 1999-09-29 Pfizer Res & Dev Quinoline and quinazoline compounds useful in therapy
EP0882046A1 (en) 1996-02-21 1998-12-09 Darwin Discovery Limited Quinolones and their therapeutic use
US6215016B1 (en) * 1996-03-27 2001-04-10 Toray Industries, Inc. Ketone derivatives and medical application thereof
DE19615262A1 (de) * 1996-04-18 1997-10-23 Bayer Ag Heteroverknüpfte Phenylglycinolamide
NZ332341A (en) * 1996-05-20 2000-05-26 Darwin Discovery Ltd Quinoline carboxamides as TNF inhibitors and as PDE-IV inhibitors
WO1997044322A1 (en) * 1996-05-20 1997-11-27 Darwin Discovery Limited Quinoline sulfonamides as tnf inhibitors and as pde-iv inhibitors
WO1997048694A1 (en) * 1996-06-20 1997-12-24 Board Of Regents, The University Of Texas System Compounds and methods for providing pharmacologically active preparations and uses thereof
EP0918761B1 (en) * 1996-07-23 2003-05-02 Neurogen Corporation Certain amido- and amino-substituted benzylamine derivatives; a new class of neuropeptite y1 specific ligands
GB9717576D0 (en) * 1997-08-19 1997-10-22 Xenova Ltd Pharmaceutical compounds
US6069151A (en) * 1996-11-06 2000-05-30 Darwin Discovery, Ltd. Quinolines and their therapeutic use
DE19651099A1 (de) 1996-12-09 1998-06-10 Consortium Elektrochem Ind Mehrkomponentensystem zum Verändern, Abbau oder Bleichen von Lignin, ligninhaltigen Materialien oder ähnlichen Stoffen sowie Verfahren zu seiner Anwendung
WO1998031226A1 (de) 1997-01-15 1998-07-23 Novartis Ag Herbizides mittel
US5948814A (en) 1997-02-20 1999-09-07 The Curators Of The University Of Missouri Genistein for the treatment of cystic fibrosis
ZA986594B (en) 1997-07-25 1999-01-27 Abbott Lab Urokinase inhibitors
US6258822B1 (en) * 1997-08-06 2001-07-10 Abbott Laboratories Urokinase inhibitors
DK0901786T3 (da) 1997-08-11 2007-10-08 Pfizer Prod Inc Faste farmaceutiske dispersioner med foröget biotilgængelighed
NZ501248A (en) 1997-08-26 2001-06-29 Aventis Pharma Inc Pharmaceutical composition for combination of piperidinoalkanol-decongestant
US20020017295A1 (en) 2000-07-07 2002-02-14 Weers Jeffry G. Phospholipid-based powders for inhalation
US6429207B1 (en) * 1997-11-21 2002-08-06 Nps Pharmaceuticals, Inc. Metabotropic glutamate receptor antagonists and their use for treating central nervous system diseases
EP1049664B1 (en) 1997-12-22 2005-03-16 Bayer Pharmaceuticals Corporation Inhibition of raf kinase using symmetrical and unsymmetrical substituted diphenyl ureas
WO1999046267A1 (en) 1998-03-12 1999-09-16 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
EP1080068A1 (en) 1998-03-12 2001-03-07 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases
DE19818614A1 (de) * 1998-04-20 1999-10-21 Basf Ag Neue substituierte Amide, deren Herstellung und Anwendung
JP2000016982A (ja) 1998-06-30 2000-01-18 Kumiai Chem Ind Co Ltd キノリン誘導体及びこれを有効成分とする除草剤
US6133285A (en) * 1998-07-15 2000-10-17 Active Biotech Ab Quinoline derivatives
WO2000006549A1 (en) * 1998-07-28 2000-02-10 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Fused-heterocycle dicarboxylic diamide derivatives or salts thereof, herbicides and usage thereof
NZ509243A (en) * 1998-08-03 2002-11-26 Applied Research Systems Process for the synthesis of (1H)-benzo[C]quinolizin-3-ones derivatives
US7001770B1 (en) 1998-10-15 2006-02-21 Canji, Inc. Calpain inhibitors and their applications
JP2002528533A (ja) 1998-10-29 2002-09-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー 酵素ｉｍｐｄｈの新規なインヒビター
FR2786483B1 (fr) * 1998-12-01 2001-02-16 Rhodia Chimie Sa Procede de preparation de 4-hydroxyquinoleines et/ou formes tautomeres
US6248739B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company Quinolinecarboxamides as antiviral agents
US6248736B1 (en) 1999-01-08 2001-06-19 Pharmacia & Upjohn Company 4-oxo-1,4-dihydro-3-quinolinecarboxamides as antiviral agents
EP1033364B1 (en) 1999-03-01 2005-02-23 Pfizer Products Inc. Cyano containing oxamic acids and derivatives as thyroid receptor ligands
JP2000256358A (ja) 1999-03-10 2000-09-19 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd ピラゾール誘導体
WO2000068202A1 (en) 1999-05-06 2000-11-16 Neurogen Corporation Substituted 4-oxo-quinoline-3-carboxamides: gaba brain receptor ligands
CO5200844A1 (es) 1999-09-17 2002-09-27 Novartis Ag Una combinacion que comprende nateglinida y cuando por menos otro compuesto antidiabetico usada para el tratamiento de desordenes metabolicos, especialmente diabetes, o de una enfermedad o condicion asociada con dibetes
PL199781B1 (pl) * 1999-10-25 2008-10-31 Active Biotech Ab Nowe związki pochodne chinoliny, zastosowanie związków pochodnych chinoliny, zawierające je kompozycje farmaceutyczne i sposób ich wytwarzania
SE0002320D0 (sv) 1999-10-25 2000-06-21 Active Biotech Ab Malignant tumors
CN1414951A (zh) 1999-10-28 2003-04-30 基本治疗公司 药剂排出泵抑制药
AU1302301A (en) 1999-11-08 2001-06-06 Sankyo Company Limited Nitrogenous heterocycle derivatives
JP2001199965A (ja) 1999-11-08 2001-07-24 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体
UA75055C2 (uk) 1999-11-30 2006-03-15 Пфайзер Продактс Інк. Похідні бензоімідазолу, що використовуються як антипроліферативний засіб, фармацевтична композиція на їх основі
DOP2000000107A (es) * 1999-12-01 2002-09-16 Agouron Pharmaceutical Inc Compuestos, composiciones y metodos para estimular el crecimiento y alongamiento de las neuronas
EP1244660B1 (en) 1999-12-23 2006-03-22 AstraZeneca AB Methods and compositions for the treatment of pain
JP2001233859A (ja) 2000-02-23 2001-08-28 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 抗ヘリコバクター・ヒ゜ロリ化合物の新規製造法及びその中間体
UY26615A1 (es) 2000-03-16 2001-10-25 Pfizer Prod Inc Inhibidor de la glucogeno fosforilasa.
GB0011409D0 (en) * 2000-05-11 2000-06-28 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
AU2001267442B2 (en) 2000-05-17 2004-07-01 Syngenta Participations Ag Process for the preparation of aniline compounds
US6800297B2 (en) * 2000-06-15 2004-10-05 Acusphere, Inc. Porous COX-2 inhibitor matrices and methods of manufacture thereof
AU2001268691A1 (en) 2000-06-29 2002-01-21 Clairol Incorporated Iodo-containing organic couplers for use in oxidative hair dyeing
AU2001269516B2 (en) 2000-07-13 2006-09-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Lipid-rich plaque regressing agents
US6777400B2 (en) 2000-08-05 2004-08-17 Smithkline Beecham Corporation Anti-inflammatory androstane derivative compositions
AU2001277731A1 (en) * 2000-08-09 2002-02-18 Welfide Corporation Fused bicyclic amide compounds and medicinal use thereof
AU2002212102A1 (en) 2000-11-08 2002-05-21 Aeromatic-Fielder Ag A process for production of particles for pharmaceutical compositions having increased bioavailability
JP2002212179A (ja) 2001-01-15 2002-07-31 Wakunaga Pharmaceut Co Ltd 新規アニリド誘導体又はその塩及びこれを含有する医薬
GB2372986A (en) 2001-01-17 2002-09-11 Xenova Ltd 2-oxo, 4-hydroxy pyrroles and quinolines
GB0102687D0 (en) * 2001-02-02 2001-03-21 Pharmacia & Upjohn Spa Oxazolyl-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors,process for their preparation and pharmaceutical compositions comprising them
TWI243164B (en) * 2001-02-13 2005-11-11 Aventis Pharma Gmbh Acylated indanyl amines and their use as pharmaceuticals
DE10108271A1 (de) * 2001-02-21 2002-08-22 Schering Ag Chinolin-, Isochinolin- und Phthalazinderivate als Antagonisten des Gonadotropin freisetzenden Hormons
US6515001B2 (en) * 2001-03-05 2003-02-04 Chemokine Therapeutic Corporation IL-8 receptor ligands-drugs for inflammatory and autoimmune diseases
DE10110750A1 (de) * 2001-03-07 2002-09-12 Bayer Ag Neuartige Aminodicarbonsäurederivate mit pharmazeutischen Eigenschaften
SI1859798T1 (sl) 2001-03-29 2016-07-29 Eli Lilly And Company N-(2-ariletil) benzil amini kot antagonisti 5-ht6 receptorja
JP2002296731A (ja) 2001-03-30 2002-10-09 Fuji Photo Film Co Ltd 熱現像カラー画像記録材料
US6878713B2 (en) * 2001-04-25 2005-04-12 Wockhardt Limited Generation triple-targeting, chiral, broad-spectrum antimicrobial 7-substituted piperidino-quinolone carboxylic acid derivatives, their preparation, compositions and use as medicaments
JP2002322054A (ja) 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
JP2002322154A (ja) 2001-04-27 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 抗真菌化合物
JP2002326935A (ja) 2001-05-07 2002-11-15 Sankyo Co Ltd 含窒素複素環誘導体を含有する医薬
JPWO2002094809A1 (ja) 2001-05-24 2004-09-09 山之内製薬株式会社 ３−キノリン−２（１ｈ）−イリデンインドリン−２−オン誘導体
JP2003012667A (ja) 2001-06-26 2003-01-15 Rrf Kenkyusho:Kk キノリンカルボキサミド骨格を有する抗菌剤
AU2002349882A1 (en) 2001-09-21 2003-04-01 Case Western Reserve University Q4n2neg2 enhances cftr activity
WO2003032999A1 (en) * 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
JP3748222B2 (ja) 2001-11-07 2006-02-22 株式会社リコー 可逆性感熱発色組成物及びそれを用いた可逆性記録媒体
CA2672549A1 (en) 2001-11-14 2003-06-12 Ben-Zion Dolitzky Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation
TW200300349A (en) 2001-11-19 2003-06-01 Sankyo Co A 4-oxoqinoline derivative
CA2468015A1 (en) * 2001-11-27 2003-06-05 Merck & Co., Inc. 2-aminoquinoline compounds
CA2468544A1 (en) * 2001-12-10 2003-06-19 Amgen Inc. Vanilloid receptor ligands
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
JP2005523260A (ja) 2002-02-01 2005-08-04 ファイザー・プロダクツ・インク 圧力ノズルを用いた均質噴霧乾燥固体非晶質薬剤分散体の製造方法
AR038375A1 (es) 2002-02-01 2005-01-12 Pfizer Prod Inc Composiciones farmaceuticas de inhibidores de la proteina de transferencia de esteres de colesterilo
JP2003238413A (ja) 2002-02-14 2003-08-27 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ステロイドスルファターゼ阻害剤
DE20221945U1 (de) * 2002-03-15 2009-10-15 Wella Aktiengesellschaft Chinolinium-Salze enthaltende Färbemittel
US6930131B2 (en) * 2002-04-10 2005-08-16 Wyeth Aryl substituted 3-ethoxy phenyl trifluoromethane sulfonamides for the treatment of non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM)
US7718663B2 (en) * 2002-04-26 2010-05-18 Nippon Shinyaku Co., Ltd. Quinazoline derivatives and medicaments
US7037913B2 (en) * 2002-05-01 2006-05-02 Bristol-Myers Squibb Company Bicyclo 4.4.0 antiviral derivatives
CA2484308A1 (en) * 2002-05-14 2003-11-27 The Regents Of The University Of California Substituted quinolone carboxylic acids, their derivatives, site of action, and uses thereof
CA2485430C (en) * 2002-05-14 2011-12-06 Xenova Limited Process for the preparation of a hydrate of an anthranilic acid derivative
SE0201669D0 (sv) 2002-06-03 2002-06-03 Pharmacia Ab New formulation and use thereof
KR20050029209A (ko) * 2002-07-15 2005-03-24 미리어드 제네틱스, 인크. 화합물, 조성물 및 이의 사용방법
US20040033959A1 (en) * 2002-07-19 2004-02-19 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pharmaceutical compositions for hepatitis C viral protease inhibitors
JP2006503008A (ja) * 2002-08-13 2006-01-26 ワーナー−ランバート カンパニー リミティド ライアビリティー カンパニー マトリクスメタロプロテイナーゼ阻害物質としての４−ヒドロキシキノリン誘導体
TWI314041B (en) 2002-10-21 2009-09-01 Sankyo Agro Co Ltd Quinolyl-3-carboxamide compound
AR042206A1 (es) 2002-11-26 2005-06-15 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados
JP2004189738A (ja) 2002-11-29 2004-07-08 Nippon Nohyaku Co Ltd 置換アニリド誘導体、その中間体及び農園芸用薬剤並びにその使用方法
US20050113423A1 (en) 2003-03-12 2005-05-26 Vangoor Frederick F. Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2004105779A2 (en) 2003-05-27 2004-12-09 Cesare Montecucco Green tea and oplyphenol inhibitors of bacterial proteases
ATE440825T1 (de) 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
US7488739B2 (en) * 2003-07-24 2009-02-10 Astellas Pharma Inc. Quinolone derivative or salt thereof
CN1191252C (zh) 2003-08-11 2005-03-02 中国药科大学 3－位取代的喹诺酮衍生物及其在药学上的应用
MXPA06002567A (es) 2003-09-06 2006-09-04 Vertex Pharma Moduladores de transportadores con casete de union de atp.
US20050059035A1 (en) 2003-09-09 2005-03-17 Quest Diagnostics Incorporated Methods and compositions for the amplification of mutations in the diagnosis of cystic fibrosis
ES2401769T5 (es) 2003-09-12 2020-07-01 Amgen Inc Formulación de disolución rápida de cinacalcet HCl
WO2005028467A1 (en) 2003-09-15 2005-03-31 Anadys Pharmaceuticals, Inc. Antibacterial 3,5-diaminopiperidine-substitute aromatic and heteroaromatic compounds
ZA200603515B (en) 2003-10-08 2007-11-28 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101664411A (zh) 2003-11-14 2010-03-10 味之素株式会社 苯丙氨酸衍生物的固体分散体或固体分散体医药制剂
RU2006120549A (ru) 2003-11-14 2007-12-27 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Тиазолы и оксазолы, применяемые в качестве модуляторов транспортеров арт-связывающей кассеты
US20050208095A1 (en) * 2003-11-20 2005-09-22 Angiotech International Ag Polymer compositions and methods for their use
EP1727520A2 (en) 2003-12-09 2006-12-06 Medcrystalforms, Llc Method of preparation of mixed phase co-crystals with active agents
AU2003297904A1 (en) 2003-12-12 2005-07-14 University Of Maryland, Baltimore Immunomodulatory compounds that target and inhibit the py+3 binding site of tyrosene kinase p56 lck sh2 domain
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
WO2005075435A1 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US20050186261A1 (en) * 2004-01-30 2005-08-25 Angiotech International Ag Compositions and methods for treating contracture
SE0400235D0 (sv) * 2004-02-06 2004-02-06 Active Biotech Ab New composition containing quinoline compounds
WO2005094805A1 (ja) 2004-04-01 2005-10-13 Institute Of Medicinal Molecular Design. Inc. イミン誘導体及びアミド誘導体
JP2006206612A (ja) 2004-05-27 2006-08-10 Ono Pharmaceut Co Ltd 固形製剤用組成物
WO2005120497A2 (en) * 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-cftr and uses thereof
US20140343098A1 (en) 2004-06-24 2014-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
CN101891680B (zh) * 2004-06-24 2014-10-29 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp-结合弹夹转运蛋白的调控剂
US8715727B2 (en) 2004-07-02 2014-05-06 Shionogi Inc. Tablet for pulsed delivery
US20060035890A1 (en) 2004-08-10 2006-02-16 Amit Banerjee Compounds and methods for the treatment of ubiquitin conjugating disorders
MX2007003099A (es) 2004-09-21 2007-08-14 Thomas Joseph Lally Composicion de bio-material de propositos multiples.
JP2008520741A (ja) 2004-11-23 2008-06-19 ピーティーシー セラピューティクス， インコーポレイテッド 翻訳制御によるｖｅｇｆ生成を阻害するための活性因子としてのテトラヒドロカルバゾール
WO2006099256A2 (en) 2005-03-11 2006-09-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
JP2008538107A (ja) 2005-03-18 2008-10-09 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア 変異型ｃｆｔｒプロセシングの修正において活性を有する化合物及びその用途
AU2006242067B2 (en) 2005-04-28 2012-03-29 Eisai R & D Management Co., Ltd. Stabilized composition
JP5426878B2 (ja) 2005-05-24 2014-02-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ−結合カセットトランスポーターのモジュレーター
CN101287732A (zh) 2005-08-11 2008-10-15 沃泰克斯药物股份有限公司 囊性纤维化跨膜电导调节剂的调控剂
ATE512145T1 (de) 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
RU2008118001A (ru) 2005-10-06 2009-11-20 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Модуляторы атф-зависимых транспортеров
EP2774925B1 (en) 2005-11-08 2016-12-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of ATP-binding cassette transporters
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
US20080057047A1 (en) 2005-11-29 2008-03-06 Benedikt Sas Use of bacillus amyloliquefaciens PB6 for the prophylaxis or treatment of gastrointestinal and immuno-related diseases
US7989430B2 (en) 2005-12-06 2011-08-02 Regents Of The University Of Minnesota Antibacterial agents
CN101374849A (zh) 2005-12-24 2009-02-25 沃泰克斯药物股份有限公司 作为abc转运蛋白调控剂的喹啉-4-酮衍生物
AU2006331565A1 (en) 2005-12-27 2007-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in CFTR assays and methods therewith
EP1978939A2 (en) 2005-12-27 2008-10-15 Jubilant Organosys Limited Mouth dissolving pharmaceutical composition and process for preparing the same using a high amount of silicon dioxine
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
DK3219705T3 (da) 2005-12-28 2020-04-14 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af den amorfe form af n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinolin-3-carboxamid
AU2006336504C9 (en) 2005-12-28 2015-05-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 1-(benzo [D] [1,3] dioxol-5-yl) -N- (phenyl) cyclopropane- carboxamide derivatives and related compounds as modulators of ATP-Binding Cassette transporters for the treatment of Cystic Fibrosis
UY30118A1 (es) 2006-01-31 2007-06-29 Tanabe Seiyaku Co Compueto amina trisustituido
WO2007106537A2 (en) 2006-03-13 2007-09-20 Activx Biosciences, Inc. Aminoquinolones as gsk-3 inhibitors
WO2007106957A1 (en) 2006-03-21 2007-09-27 Laboratoires Smb S.A. Multiple units controlled-release floating dosage forms
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
US7776905B2 (en) 2006-04-07 2010-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
US10022352B2 (en) 2006-04-07 2018-07-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MX2008013532A (es) 2006-04-20 2009-01-15 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de c-fms cinasa.
AU2007249269A1 (en) * 2006-05-12 2007-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CL2007002618A1 (es) 2006-09-12 2008-03-14 Glaxo Group Ltd Composicion farmaceutica de liberacion modificada oral que comprende una pluralidad de mini-comprimidos con un diametro menor que 5 mm y comprendiendo un inhibidor del factor xa dentro de una matriz de uno o mas polimeros; procedimiento de preparacio
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
NZ576642A (en) 2006-11-03 2011-11-25 Vertex Pharma Azaindole derivatives as cftr modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
MX2009006806A (es) 2006-12-22 2009-08-27 Vertex Pharma Secado por rocio fluidizado.
WO2008083130A2 (en) 2006-12-26 2008-07-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous and crystalline form a of carvedilol phosphate
MX2009011316A (es) * 2007-04-18 2010-03-26 Cornerstone Pharmaceuticals Inc Derivados del acido lipoico.
WO2008141119A2 (en) 2007-05-09 2008-11-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cftr
AU2008256717B2 (en) 2007-05-25 2013-11-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP4834699B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-14 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
JP4846769B2 (ja) 2007-07-30 2011-12-28 田辺三菱製薬株式会社 医薬組成物
WO2009023509A2 (en) 2007-08-09 2009-02-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Therapeutic combinations useful in treating cftr related diseases
WO2009038913A2 (en) 2007-08-24 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isothiazolopyridinones useful for the treatment of (inter alia) cystic fibrosis
JP5461405B2 (ja) 2007-09-14 2014-04-02 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子の調節因子
CA2699292A1 (en) 2007-09-14 2009-03-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
HRP20140103T1 (hr) 2007-11-16 2014-05-09 Vertex Pharmaceuticals Inc. Izokinolinski modulatori transportera atp-vežuä†e kazete
US20090176839A1 (en) 2007-12-07 2009-07-09 Ali Keshavarz-Shokri Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
PL2231606T3 (pl) 2007-12-07 2013-07-31 Vertex Pharma Sposoby wytwarzania kwasów cykloalkilokarboksyamidopirydynobenzoesowych
HUE031913T2 (en) 2007-12-07 2017-08-28 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl) benzoic acid
US20100036130A1 (en) 2007-12-07 2010-02-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for producing cycloalkylcarboxamido-pyridine benzoic acids
WO2009076593A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
JP5523352B2 (ja) 2008-02-28 2014-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒ修飾因子としてのへテロアリール誘導体
DK2615085T3 (en) 2008-03-31 2015-10-05 Vertex Pharma Pyridyl derivatives as CFTR modulators
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
US20100256184A1 (en) 2008-08-13 2010-10-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
KR20110042356A (ko) 2008-08-13 2011-04-26 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 제약 조성물 및 그의 투여
EP2328609A1 (en) 2008-08-26 2011-06-08 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Rapidly disintegrating tablets comprising lipase, amylase, and protease
AU2009296271A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CA2739897C (en) 2008-10-07 2017-10-03 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Aerosol fluoroquinolone formulations for improved pharmacokinetics
US8629139B2 (en) 2008-10-07 2014-01-14 Mpex Pharmaceuticals, Inc. Topical use of Levofloxacin for reducing lung inflammation
US9333235B2 (en) 2008-10-22 2016-05-10 Trustees Of Dartmouth College Combination therapy and kit for the prevention and treatment of cystic fibrosis
US20110257223A1 (en) 2008-10-23 2011-10-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator
EP2358680B1 (en) 2008-10-23 2013-03-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
US8314239B2 (en) 2008-10-23 2012-11-20 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI465449B (zh) 2008-10-23 2014-12-21 Vertex Pharma 囊腫性纖維化跨膜傳導調節因子之調控因子
DK2365972T3 (en) 2008-11-06 2015-01-19 Vertex Pharma Modulators of atp-binding cassette conveyors
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
GB201111244D0 (en) 2011-06-30 2011-08-17 Konink Nl Akademie Van Wetenschappen Knaw Culture media for stem cells
WO2010107958A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 6 (STAT6) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010107957A2 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF GATA BINDING PROTEIN 3 (GATA3) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
CA2755773A1 (en) 2009-03-19 2010-09-23 Merck Sharp & Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of btb and cnc homology 1, basic leucine zipper transcription factor 1 (bach 1) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
JP2012520683A (ja) 2009-03-19 2012-09-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・コーポレイション 低分子干渉核酸（ｓｉＮＡ）を用いた結合組織増殖因子（ＣＴＧＦ）遺伝子発現のＲＮＡ干渉媒介性阻害
KR101727762B1 (ko) 2009-03-20 2017-04-17 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정자의 제조 방법
SMT201800416T1 (it) 2009-03-20 2018-09-13 Vertex Pharma Modulatori del regolatore di conduttanza trans-membrana della fibrosi cistica
EP2411520A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE THYMIC STROMAL LYMPHOPOIETIN (TSLP) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111471A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF SIGNAL TRANSDUCER AND ACTIVATOR OF TRANSCRIPTION 1 (STAT1) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (siNA)
WO2010111468A2 (en) 2009-03-27 2010-09-30 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA INTERFERENCE MEDIATED INHIBITION OF THE NERVE GROWTH FACTOR BETA CHAIN (NGFß) GENE EXPRESSION USING SHORT INTERFERING NUCLEIC ACID (SINA)
US20120010272A1 (en) 2009-03-27 2012-01-12 Merck Sharp & Dohme Corp. RNA Interference Mediated Inhibition of Apoptosis Signal-Regulating Kinase 1 (ASK1) Gene Expression Using Short Interfering Nucleic Acid (siNA)
EP2411518A2 (en) 2009-03-27 2012-02-01 Merck Sharp&Dohme Corp. Rna interference mediated inhibition of the high affinity ige receptor alpha chain (fcerla) gene expression using short interfering nucleic acid (sina)
MX2011010072A (es) 2009-03-27 2011-10-06 Merck Sharp & Dohme Inhibicion mediada por interferencia de acido ribonucleico de la expresion del gen de la molecula de adhesion intercelular 1 usando acido nucleico corto de interferencia.
CN102498112B (zh) 2009-09-17 2015-05-20 沃泰克斯药物股份有限公司 制备氮杂二环化合物的方法
EP2813227A1 (en) 2009-10-22 2014-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treatment of cystic fibrosis and other chronic diseases
KR20120102645A (ko) 2009-10-23 2012-09-18 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｎ-(4-(7-아자비시클로［2.2.1］헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복사미드의 고체 형태
JP5789611B2 (ja) 2009-10-23 2015-10-07 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーターを調製するためのプロセス
WO2011056477A2 (en) 2009-10-26 2011-05-12 Zhe Lu Methods for treating inflammation and oxidative stress related diseases
AU2010327936B2 (en) 2009-12-11 2015-08-20 Nono Inc. Agents and methods for treating ischemic and other diseases
US20110183948A1 (en) 2010-01-15 2011-07-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of fibrotic conditions using hedgehog inhibitors
US20150152348A1 (en) 2010-02-26 2015-06-04 Sharps Compliance, Inc. Systems and methods for collecting, transporting and repurposing or destroying unused pharmaceuticals
US8471029B2 (en) 2010-03-19 2013-06-25 Vertex Pharmaceutical Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
LT2826776T (lt) 2010-03-25 2021-01-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated (r)-1(2,2-difluorbenzo(d)(1,3)dioksol-5-il)-n-(1-(2,3-dihidroksipropil)-6-fluor-2-(1-hidroksi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)-ciklopropankarboksamido kieta amorfinės formos dispersija
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
RS62767B1 (sr) 2010-04-07 2022-01-31 Vertex Pharma Farmaceutski sastavi 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il) ciklopropankarboksamido)-3-metilpiriodin-2-il)benzojeve kiseline i njihova primena
NZ602795A (en) 2010-04-07 2015-01-30 Vertex Pharma Solid forms of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
CA2796646A1 (en) 2010-04-22 2011-10-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
EP2560650A1 (en) 2010-04-22 2013-02-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
CN105130948A (zh) 2010-04-22 2015-12-09 弗特克斯药品有限公司 制备环烷基甲酰胺基-吲哚化合物的方法
AU2011242452A1 (en) 2010-04-22 2012-11-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
AR081920A1 (es) 2010-05-20 2012-10-31 Vertex Pharma Procesos de produccion de moduladores del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quistica
AU2011255237A1 (en) 2010-05-20 2012-11-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions and administrations thereof
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
ES2894936T3 (es) 2010-06-24 2022-02-16 Viropharma Biologics Llc Métodos de tratamiento para la inflamación del esófago
US20120046330A1 (en) 2010-08-23 2012-02-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
NZ607494A (en) 2010-08-27 2015-04-24 Vertex Pharma Pharmaceutical composition and administrations thereof
CA2809666C (en) 2010-08-30 2020-09-22 Michael M. Lipp Dry powder formulations and methods for treating pulmonary diseases
EP2464346A1 (en) 2010-08-30 2012-06-20 Pulmatrix, Inc. Treatment of cystic fibrosis using calcium lactate, leucine and sodium chloride in a respiraple dry powder
US9050339B2 (en) 2010-09-17 2015-06-09 Novartis Ag Pyrazine derivatives as ENaC blockers
US8372845B2 (en) 2010-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Pyrazine derivatives as enac blockers
US8802700B2 (en) 2010-12-10 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US20140031547A1 (en) 2010-12-14 2014-01-30 Electrophoretics Limited CASEIN KINASE 1delta (CK 1delta) INHIBITORS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEURODE-GENERATIVE DISEASES SUCH AS TAUOPATHIES
US9249087B2 (en) 2011-02-01 2016-02-02 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois HDAC inhibitors and therapeutic methods using the same
WO2012148953A1 (en) 2011-04-25 2012-11-01 Stc.Unm Solid compositions for pharmaceutical use
US20130072473A1 (en) 2011-05-09 2013-03-21 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds for treating protein folding disorders
DK3235812T3 (da) 2011-05-18 2019-11-25 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Deutererede derivater af ivacaftor
US8945605B2 (en) 2011-06-07 2015-02-03 Parion Sciences, Inc. Aerosol delivery systems, compositions and methods
ITMI20111068A1 (it) 2011-06-14 2012-12-15 Azienda Ospedaliera Universitaria I Ntegrata Di Ve Trimetilangelicina come correttore di cftr in cellule dell'epitelio bronchiale
AR086745A1 (es) 2011-06-27 2014-01-22 Parion Sciences Inc 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-(4-(2-(hexil(2,3,4,5,6-pentahidroxihexil)amino)etoxi)fenil)butil)carbamimidoil)pirazina-2-carboxamida
KR101317656B1 (ko) 2011-06-30 2013-10-15 연세대학교 산학협력단 복제효소 인산화를 조절하는 신규 ｃ형 간염 예방 또는 치료용 조성물
JP6027610B2 (ja) 2011-07-19 2016-11-16 インフィニティー ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 複素環式化合物及びその使用
US9056877B2 (en) 2011-07-19 2015-06-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
EP2751093A1 (en) 2011-08-29 2014-07-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013052844A1 (en) 2011-10-07 2013-04-11 Pulmatrix, Inc. Methods for treating and diagnosing respiratory tract infections
WO2013067410A1 (en) 2011-11-02 2013-05-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Use of (n- [2, 4 -bis (1, 1 -dimethylethyl) - 5 - hydroxyphenyl] - 1, 4 - dihydro - 4 - oxoquinoline - 3 - ca rboxamide) for treating cftr mediated diseases
HRP20171614T1 (hr) 2011-11-02 2017-12-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Heterociklički spojevi, lijekovi koji sadrže te spojeve, njihova primjena i postupci za njihovu proizvodnju
EP2776437B1 (en) 2011-11-07 2018-09-26 Sunovion Pharmaceuticals Inc. Modulators of opioid receptors and methods of use thereof
RU2640420C2 (ru) 2011-11-08 2018-01-09 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Модуляторы транспортеров атф-связывающей кассеты
US20140127901A1 (en) 2012-11-08 2014-05-08 Taiwan Semiconductor Manufacturing Company, Ltd. Low-k damage free integration scheme for copper interconnects
BR112014014674A2 (pt) 2011-12-16 2017-06-13 Tarix Pharmaceuticals Ltd angiotensinas para tratamento de fibrose
ES2561604T3 (es) 2011-12-19 2016-02-29 Umc Utrecht Holding B.V. Un ensayo cuantitativo rápido para medir la función de CFTR en un modelo de cultivo intestinal primario
US8859559B2 (en) 2011-12-20 2014-10-14 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted pyrazines and their use in the treatment of disease
MX355183B (es) 2012-01-25 2018-04-09 Vertex Pharma Formulaciones de acido 3- (6- (1- (2.2- difluorobenzo [d] [1,3] dioxol-5-il) ciclopropancarboxamido) -3- metilpiridin-2-il) benzoico.
JP2015511583A (ja) 2012-02-27 2015-04-20 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 薬学的組成物およびその投与
JP2015509788A (ja) 2012-02-29 2015-04-02 パルマトリックス，インコーポレイテッド 吸入に適した乾燥粉末
US8809340B2 (en) 2012-03-19 2014-08-19 Novartis Ag Crystalline form
AU2013243857A1 (en) 2012-04-06 2014-10-16 The Uab Research Foundation Methods for increasing CFTR activity
US8940742B2 (en) 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
WO2013157018A1 (en) 2012-04-18 2013-10-24 Indian Institute Of Technology Madras A process for the preparation of the core structure in quinolone and napthyridone class of antibiotics
US8674108B2 (en) 2012-04-20 2014-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of N-[2,4-bis(1,1-dimethylethy)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
EP2659890A1 (en) 2012-04-30 2013-11-06 Orphan Synergy Europe - Pharma Methods and compositions for the treatment of fibrosis
PT2664326T (pt) 2012-05-17 2018-01-19 I E R F C European Institute For Cystic Fibrosis Res Terapia combinada para a fibrose quística
FR2990859B1 (fr) 2012-05-24 2014-05-23 Gaetan Terrasse Utilisation d'une molecule h4 agoniste pour le traitement de la mucoviscidose
JP6204977B2 (ja) 2012-05-25 2017-09-27 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 三級アミン、前記アミンを含む薬物、その使用及びその調製方法
CN109529028A (zh) 2012-06-01 2019-03-29 西奈山伊坎医学院 在感染的治疗和预防中的神经酰胺水平
DE102012209520A1 (de) 2012-06-06 2013-12-12 Osram Opto Semiconductors Gmbh Metallkomplexe als p-Dotanden für organische elektronische Matrixmaterialien
DE102012209523A1 (de) 2012-06-06 2013-12-12 Osram Opto Semiconductors Gmbh Hauptgruppenmetallkomplexe als p-Dotanden für organische elektronische Matrixmaterialien
EP2858645A1 (en) 2012-06-08 2015-04-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
US9605255B2 (en) 2012-07-12 2017-03-28 Proqr Therapeutics Ii B.V. Oligonucleotides for making a change in the sequence of a target RNA molecule present in a living cell
WO2014011050A1 (en) 2012-07-12 2014-01-16 Proqr Therapeutics B.V. Exon replacement with stabilized artificial rnas
CA2878057A1 (en) 2012-07-16 2014-01-23 Rossitza Gueorguieva Alargova Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
ES2716008T3 (es) 2012-07-18 2019-06-07 Sunshine Lake Pharma Co Ltd Derivados heterocíclicos nitrogenados y su aplicación en fármacos
HK1211282A1 (en) 2012-07-20 2016-05-20 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Substituted aminoindane-and aminotetralincarboxylic acids and use thereof
DK2875003T3 (en) 2012-07-20 2017-02-20 Bayer Pharma AG NEW 5-AMINOTETRAHYDROQUINOLINE-2-CARBOXYLIC ACIDS AND THE USE OF IT
EP2877159B8 (en) 2012-07-27 2018-02-14 Izumi Technology, LLC. Efflux inhibitor compositions and methods of treatment using the same
WO2014026959A1 (en) 2012-08-13 2014-02-20 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of cystic fibrosis
US9566310B2 (en) 2012-09-10 2017-02-14 Board Of Regents Of The Nevada System Of Higher Education On Behalf Of The University Of Nevada, Reno Methods of treating muscular dystrophy
EP2898072A1 (en) 2012-09-24 2015-07-29 Yissum Research Development Company of the Hebrew University of Jerusalem Ltd. Restoration of the cftr function by splicing modulation
EP2897940B1 (en) 2012-09-24 2019-05-01 Boehringer Ingelheim International GmbH Heterocyclic compounds, medicaments containing said compounds, use thereof and processes for the preparation thereof
WO2014058974A1 (en) 2012-10-10 2014-04-17 Emory University Methods of managing inflammation using glycolysis pathway inhibitors
US20150258043A1 (en) 2012-10-15 2015-09-17 Yeda Research And Development Co. Ltd. Use of sphingoid long chain bases and their analogs in treating and preventing bacterial infections
US20140120060A1 (en) 2012-11-01 2014-05-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of rheumatoid arthritis and asthma using pi3 kinase inhibitors
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
JP6146990B2 (ja) 2012-11-16 2017-06-14 コンサート ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 重水素化されたｃｆｔｒ増強物質
WO2014078842A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
WO2014081820A1 (en) 2012-11-20 2014-05-30 Discoverybiomed, Inc. Small molecule cftr correctors
EP2922853A4 (en) 2012-11-20 2016-11-23 Discoverybiomed Inc SMALL MOLECULE BICYCLIC AND TRICYCLIC CFTR CORRECTING DEVICES
US10034988B2 (en) 2012-11-28 2018-07-31 Fontem Holdings I B.V. Methods and devices for compound delivery
US20150346185A1 (en) 2012-12-05 2015-12-03 Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale (Inserm) Diagnosis of cystic fibrosis
US20140158127A1 (en) 2012-12-07 2014-06-12 Parion Sciences, Inc. Nasal cannula for delivery of aerosolized medicaments
MX2015007797A (es) 2012-12-17 2015-10-05 Parion Sciences Inc Compuestos de 3,5-diamino-6-cloro-n-(n-(4-fenilbutil) carbamimidoil) pirazin-2-carboxamida.
SMT201800230T1 (it) 2012-12-21 2018-07-17 Plexxikon Inc Composti e metodi per la modulazione della chinasi e loro indicazioni
CN103044263A (zh) 2013-01-14 2013-04-17 中国药科大学 一种治疗囊性纤维化药物的中间体的制备方法
US20140221424A1 (en) 2013-01-30 2014-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for use in the treatment of cystic fibrosis
US9550735B2 (en) 2013-01-31 2017-01-24 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of ivacaftor and solvates thereof
US9573902B2 (en) 2013-02-15 2017-02-21 Laurus Labs Private Ltd. Process for the preparation of Ivacaftor and its intermediates
SG10201803131TA (en) 2013-02-18 2018-06-28 Univ Health Network Methods for generating hepatocytes and cholangiocytes from pluripotent stem cells
CN104030981A (zh) 2013-03-06 2014-09-10 上海特化医药科技有限公司 Ivacaftor的制备方法及其中间体
US20140371238A1 (en) 2013-03-13 2014-12-18 Flatley Discovery Lab Compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
CN105307655B (zh) 2013-03-13 2019-05-03 弗拉特利发现实验室有限责任公司 哒嗪酮化合物及其用于制备治疗囊肿状纤维化的药物的应用
US9452139B2 (en) 2013-03-14 2016-09-27 Novartis Ag Respirable agglomerates of porous carrier particles and micronized drug
US20160024051A1 (en) 2013-03-15 2016-01-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Salts and solid forms of isoquinolinones and composition comprising and methods of using the same
WO2014145735A2 (en) 2013-03-15 2014-09-18 Orpro Therapeutics, Inc. Product and process for mucus viscosity normalization
US20140296164A1 (en) 2013-03-29 2014-10-02 Calista Therapeutics, Inc. Compositions and methods of use for cell targeted inhibitors of the Cystic Fibrosis transmembrane regulator associated ligand
CN103224466A (zh) 2013-04-15 2013-07-31 北京大学 具有β-分泌酶抑制功能的化合物及其制备方法与应用
US20140358576A1 (en) 2013-05-15 2014-12-04 Adverse Events, Inc. System and method for surveillance and evaluation of safety risks associated with medical interventions
WO2014186704A2 (en) 2013-05-17 2014-11-20 N30 Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds for the treatment of cystic fibrosis
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
MX2015017532A (es) 2013-06-26 2016-10-26 Proteostasis Therapeutics Inc Métodos para modular la actividad del regulador de transmembrana de fibrosis quística.
WO2015007516A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel 5-substituted benzimidazolium compounds
WO2015007517A1 (en) 2013-07-15 2015-01-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Novel tetra- and pentasubstituted benzimidazolium compounds
JP6461134B2 (ja) 2013-07-15 2019-01-30 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 新規ベンゾイミダゾリウム化合物
US10265314B2 (en) 2013-07-25 2019-04-23 Bayer Pharma Aktiengesellschaft SGC stimulators in combination with additional treatment for the therapy of cystic fibrosis
EP2835423A1 (en) 2013-08-09 2015-02-11 Commissariat à l'Énergie Atomique et aux Énergies Alternatives Ligase E3 RNF185 inhibitors and uses thereof
WO2015036552A1 (en) 2013-09-12 2015-03-19 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods and pharmaceutical compositions for treatment of cystic fibrosis
US20150099270A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Thomas C. DOWLING Method of screening pharmaceuticals for drug interactions and nephrotoxicity
PE20160685A1 (es) 2013-10-04 2016-07-23 Infinity Pharmaceuticals Inc Compuestos heterociclicos y usos de los mismos
US9751888B2 (en) 2013-10-04 2017-09-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
FR3011467B1 (fr) 2013-10-08 2016-02-12 Centre Nat Rech Scient Composes et compositions comprenant de tels composes pour la prevention ou le traitement des dyslipidemies
WO2015061204A1 (en) 2013-10-21 2015-04-30 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
US20160229778A1 (en) 2013-11-08 2016-08-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Direct b-arylation of carbonyl compounds
HRP20210516T2 (hr) 2013-11-12 2021-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Postupak proizvodnje farmaceutskih pripravaka za liječenje bolesti koje su posredovane putem cftr
US9809551B2 (en) 2013-11-13 2017-11-07 Apotex Inc. Solid forms of Ivacaftor and processes for the preparation thereof
CN112043835B (zh) 2013-12-06 2022-10-21 韩捷 用于含氮和羟基的药物的生物可逆引入基团
US9902712B2 (en) 2013-12-19 2018-02-27 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Nitrogenous heterocyclic derivatives and their application in drugs
WO2015100025A1 (en) 2013-12-23 2015-07-02 Nitric Solutions Inc. Cystic fibrosis treatment comprising nitric oxide
US20150216237A1 (en) 2014-01-22 2015-08-06 E-Nicotine Technology, Inc. Methods and devices for smoking urge relief
WO2015120110A2 (en) 2014-02-07 2015-08-13 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Novel pharmaceutical formulations
WO2015128882A2 (en) 2014-02-27 2015-09-03 Msn Laboratories Private Limited Crystalline forms of n-(2,4-di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide and process for the preparation thereof
CN103787968B (zh) 2014-02-27 2016-04-13 上海湖发化学技术有限公司 化合物的制备方法
AU2015229188A1 (en) 2014-03-13 2016-09-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
CA2942387A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr actvity
SG10201808053XA (en) 2014-03-19 2018-10-30 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterocyclic compounds for use in the treatment of pi3k-gamma mediated disorders
JP6543268B2 (ja) 2014-04-15 2019-07-10 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス調節因子が媒介する疾患を処置するための医薬組成物
WO2015168079A1 (en) 2014-04-29 2015-11-05 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine or pyridine derivatives useful as pi3k inhibitors
WO2015172046A1 (en) 2014-05-08 2015-11-12 Phasebio Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating cystic fibrosis
PL3231444T3 (pl) 2014-05-12 2020-05-18 Verona Pharma Plc Nowe leczenie
EP3142748B1 (en) 2014-05-15 2019-09-11 Celgene Corporation Use of pde4 inhibitors and combinations thereof for the treatment of cystic fibrosis
US20170087129A1 (en) 2014-05-16 2017-03-30 Celgene Corporation Compositions and methods for the treatment of atherosclerotic cardiovascular diseases with pde4 modulators
WO2015179369A1 (en) 2014-05-20 2015-11-26 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of pulmonary or respiratory diseases by inhalation administration of pi3 kinase inhibitors
EP3157917B1 (en) 2014-06-19 2020-03-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions and methods of increasing cftr activity
WO2016020305A1 (en) 2014-08-04 2016-02-11 Sandoz Ag Aqueous granulation process for amorphous poorly water soluble drugs
BR112017003546A2 (pt) 2014-08-21 2017-12-05 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd amidas heterocíclicas como inibidores de rip1 quinase como medicamentos
GB201415381D0 (en) 2014-08-29 2014-10-15 Algipharma As Inhalable powder formulations of alginate oligomers
CN104725628B (zh) 2014-10-01 2018-04-17 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种含可降解基团的单一官能化支化聚乙二醇、制备方法及其生物相关物质
CN104530413B (zh) 2014-10-01 2017-08-25 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种多官能化h型聚乙二醇衍生物修饰的生物相关物质
CN104530417B (zh) 2014-10-01 2017-09-08 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种多官能化h型聚乙二醇衍生物及其制备方法
CN104530415B (zh) 2014-10-01 2017-09-01 厦门赛诺邦格生物科技股份有限公司 一种异官能化y型聚乙二醇衍生物、制备方法及其生物相关物质
US9855249B2 (en) 2014-10-02 2018-01-02 Flatley Discovery Lab, Llc Isoxazole compounds and methods for the treatment of cystic fibrosis
US9708348B2 (en) 2014-10-03 2017-07-18 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof
MX386826B (es) 2014-10-06 2025-03-19 Apm Therapeutics 1 Inc Compuestos de triazolopiridina y métodos para el tratamiento de fibrosis cística
RS60906B1 (sr) 2014-10-06 2020-11-30 Vertex Pharma Modulatori regulatora transmembranske provodljivosti za cističnu fibrozu
CN107250113B (zh) 2014-10-07 2019-03-29 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调节蛋白的调节剂的共晶
US20160108406A1 (en) 2014-10-08 2016-04-21 University Of Iowa Research Foundation Method of regulating cftr expression and processing
EP3204010A1 (en) 2014-10-08 2017-08-16 Nivalis Therapeutics, Inc. Methods for the treatment of cystic fibrosis
GB201418892D0 (en) 2014-10-23 2014-12-10 Proqr Therapeutics B V DNA editing
WO2016062285A1 (zh) 2014-10-24 2016-04-28 朗齐生物医学股份有限公司 神经系统疾病用药在制备抗癌医药组合物中的应用
SG10201803472QA (en) 2014-10-31 2018-06-28 Abbvie Sarl Substituted chromanes and method of use
US9567322B2 (en) 2014-10-31 2017-02-14 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tetrahydropyrans and method of use
US10864248B2 (en) 2014-11-12 2020-12-15 Trustees Of Dartmouth College Dab2 inhibitors for the prevention and treatment of cystic fibrosis
WO2016075703A2 (en) 2014-11-13 2016-05-19 Laurus Labs Private Limited An improved process for preparation of 5-amino-2,4-di-tert- butylphenol or an acid addition salt thereof
KR102576006B1 (ko) 2014-11-18 2023-09-06 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 고처리량 시험 고성능 액체 크로마토그래피의 수행 방법
WO2016086136A1 (en) 2014-11-26 2016-06-02 Catabasis Pharmaceuticals, Inc. Fatty acid cysteamine conjugates of cftr modulators and their use in treating medical disorders
MA41031A (fr) 2014-11-26 2017-10-03 Catabasis Pharmaceuticals Inc Conjugués cystéamine-acide gras et leur utilisation comme activateurs de l'autophagie
EP3226861A2 (en) 2014-12-05 2017-10-11 Centre National de la Recherche Scientifique (CNRS) Compounds for treating cystic fibrosis
WO2016092561A2 (en) 2014-12-09 2016-06-16 Laurus Labs Private Limited Novel polymorphs of ivacaftor, process for its preparation and pharmaceutical composition thereof
JP6782698B2 (ja) 2014-12-12 2020-11-11 セルキュイティー インコーポレイテッド がん患者を診断および処置するためのｅｒｂｂシグナル伝達経路活性の測定方法
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
WO2016105484A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
WO2016105468A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 3-heteroarylisoxazol-5-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
CA2971850A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-phenyl- or 5-heteroarylthiazol-2-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
WO2016103176A1 (en) 2014-12-24 2016-06-30 Kither Biotech S.R.L. Novel pi3k gamma inhibitor peptide for treatment of respiratory system diseases
US20180021341A1 (en) 2015-01-09 2018-01-25 Gilead Apollo, Llc Acc inhibitor combination therapy for the treatment of non-alcoholic fatty liver disease
US20180147187A1 (en) 2015-01-12 2018-05-31 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
BR112017016205A2 (pt) 2015-02-09 2018-03-27 Romani Luigina thymosin alpha 1 para uso no tratamento de fibrose cística
DE102015002820A1 (de) 2015-03-02 2016-09-08 Marco Schmidt Verfahren zur Speicherung genetischer Daten der personalisierten Medizin
CN104725314A (zh) 2015-03-23 2015-06-24 上海皓元化学科技有限公司 一种Ivacaftor的新晶型及其制备方法
HK1249893A1 (zh) 2015-03-31 2018-11-16 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代vx-661
GB201507926D0 (en) 2015-05-08 2015-06-24 Proqr Therapeutics N V Improved treatments using oligonucleotides
WO2016181414A1 (en) 2015-05-12 2016-11-17 Council Of Scientific & Industrial Research Process for the synthesis of ivacaftor and related compounds
TWI730959B (zh) 2015-05-19 2021-06-21 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺
CA3021752A1 (en) 2015-06-11 2016-12-15 Aizant Drug Research Solutions Private Limited Nanoparticulate ivacaftor formulations
CN108383784B (zh) 2015-08-05 2020-07-17 上海皓元医药股份有限公司 一种Ivacaftor的合成方法及其中间体
CN105153105B (zh) 2015-08-15 2018-01-19 浙江永宁药业股份有限公司 1‑(2,2‑二氟苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯‑5‑基)环丙烷甲酸的合成方法及其中间体
CN105237414B (zh) 2015-09-30 2017-03-22 浙江永宁药业股份有限公司 ivacaftor中间体及其制备方法和用途
CN105457038A (zh) 2015-11-09 2016-04-06 东南大学 一种速释型药物磷脂化合物及其药物组合物
CN105884628B (zh) 2016-06-06 2018-06-29 上海工程技术大学 2,4-二叔丁基-5-氨基酚的制备方法
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations

Also Published As

Publication number Publication date
US20130317060A1 (en) 2013-11-28
JP2014012701A (ja) 2014-01-23
US20190070162A1 (en) 2019-03-07
HUE032813T2 (en) 2017-11-28
PT3219705T (pt) 2020-05-20
ES2790700T3 (es) 2020-10-28
JP2015096539A (ja) 2015-05-21
CY1122861T1 (el) 2021-05-05
US9139530B2 (en) 2015-09-22
US20170231970A1 (en) 2017-08-17
CN101384172A (zh) 2009-03-11
PL1993360T3 (pl) 2017-08-31
LT1993360T (lt) 2017-06-12
WO2007079139A3 (en) 2008-01-17
US20140242172A1 (en) 2014-08-28
DK1993360T3 (en) 2017-05-22
US20210251978A9 (en) 2021-08-19
EP1993360B1 (en) 2017-02-08
HRP20200708T1 (hr) 2020-07-24
LT3219705T (lt) 2020-04-27
AU2006332726B2 (en) 2012-12-13
JP5734369B2 (ja) 2015-06-17
US20110064811A1 (en) 2011-03-17
ES2624554T3 (es) 2017-07-14
RS60205B1 (sr) 2020-06-30
EP1993360A2 (en) 2008-11-26
WO2007079139A2 (en) 2007-07-12
US11291662B2 (en) 2022-04-05
CA2635581A1 (en) 2007-07-12
US20120214841A1 (en) 2012-08-23
HRP20170682T1 (hr) 2017-07-14
JP5409010B2 (ja) 2014-02-05
JP2009522278A (ja) 2009-06-11
HUE049976T2 (hu) 2020-11-30
WO2007079139A9 (en) 2007-11-29
EP3219705A1 (en) 2017-09-20
PL3219705T3 (pl) 2020-08-10
US8410274B2 (en) 2013-04-02
ME03786B (me) 2021-04-20
DK3219705T3 (da) 2020-04-14
CY1118980T1 (el) 2018-01-10
EP3708564A1 (en) 2020-09-16
US20160229806A1 (en) 2016-08-11
US9670163B2 (en) 2017-06-06
US8754224B2 (en) 2014-06-17
US20230263794A1 (en) 2023-08-24
BRPI0620960A2 (pt) 2011-11-29
AU2006332726A1 (en) 2007-07-12
CN101384172B (zh) 2014-05-07
SI3219705T1 (sl) 2020-08-31
US10537565B2 (en) 2020-01-21
US9931334B2 (en) 2018-04-03
PT1993360T (pt) 2017-05-25
EP3219705B1 (en) 2020-03-11
HK1125540A1 (en) 2009-08-14
US20200352930A1 (en) 2020-11-12
CA2635581C (en) 2017-02-28
EP1993360A4 (en) 2010-12-01
EP3708564B1 (en) 2024-10-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20230263794A1 (en) Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2020201314B2 (en) Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
AU2018204203B2 (en) Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
HK40035480A (en) A solid form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
HK1242681B (en) Pharmaceutical compositions of the amorphous form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
HK1242681A1 (en) Pharmaceutical compositions of the amorphous form of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide