CH256511A

CH256511A - Verfahren zur Herstellung eines Biguanid-Derivates.

Info

Publication number: CH256511A
Authority: CH
Inventors: Limited Imperial Ch Industries
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1946-01-25
Filing date: 1947-01-24
Publication date: 1948-08-31
Also published as: CH269428A

Description


      Verfahren    zur Herstellung eines     Biguanid-Derivates.     
EMI0001.0003     
  
    (legenstand <SEP> der <SEP> vorliegenden <SEP> Erfindung
<tb>  ;,st <SEP> eiri <SEP> Verfahren <SEP> zur <SEP> Herstellung <SEP> eines <SEP> Bi  gIianid-Derivates, <SEP> nämlich <SEP> :des <SEP> N'-p-Ghlor  phenyl-N'-isopropyl-biguanids, <SEP> welches <SEP> als
<tb>  cliemotherapeutisehes <SEP> Mittel <SEP> oder <SEP> als <SEP> Zwi  schenprodukt <SEP> für <SEP> die <SEP> Herstellung <SEP> chemo  tlrerapeuti <SEP> eher <SEP> Mittel <SEP> wertvoll <SEP> ist. <SEP> Dieses
<tb>  Biguanid-Derivat <SEP> ist <SEP> insbesondere <SEP> gegen
<tb>  llalariaparasiten <SEP> hochwirksam.
<tb>  



  Das <SEP> erfindun.bsbemässe <SEP> Verfahren <SEP> ist. <SEP> da  (bireli <SEP> gekennzeichnet, <SEP> dass <SEP> man <SEP> Isopropyl  t;uairidin <SEP> mit <SEP> p-Chlor@phenyl-thioharnstoff <SEP> in
<tb>  (-eg,enwart <SEP> eines <SEP> Iints-chwefelungsmittels <SEP> zur
<tb>  Umsetzung <SEP> bringt.
<tb>  



  Der <SEP> p-Chloi-phenyl-thioharnstoff <SEP> kann
<tb>  ilui,cli <SEP> Umsetzung <SEP> von <SEP> p-@Chlora@nilin-hydro  eblorid <SEP> mit <SEP> Ammoniumthiocyanat <SEP> nach <SEP> dem
<tb>  von <SEP> De <SEP> Clermont <SEP> (Bericht <SEP> der <SEP> @deuts-chen <SEP> che  mischen. <SEP> Gesellschaft, <SEP> <B>1876,</B> <SEP> Bd. <SEP> 9, <SEP> Seite <SEP> 446)
<tb>  hechriebenen <SEP> Verfahren <SEP> hergestellt <SEP> werden.
<tb>  



  Das <SEP> Isopropylg-uanidin <SEP> kann <SEP> durch <SEP> Um  setzung <SEP> von <SEP> Iso@propyla@min-hydroehlorid <SEP> mit
<tb>  Cy <SEP> ana.mid <SEP> nach <SEP> dem <SEP> von <SEP> Braun <SEP> (Journal <SEP> of
<tb>  tlie <SEP> American <SEP> Chemiml <SEP> Society, <SEP> 1'9'3.ä,
<tb>  Bd. <SEP> 55, <SEP> Seite <SEP> 12$2<B>)</B> <SEP> beschriebenen <SEP> Verfah  ren <SEP> oder <SEP> durch <SEP> Umsetzung <SEP> von <SEP> IsoprGpyl  amin <SEP> mit <SEP> S-li1ethyliso-thidharnstoff <SEP> nach
<tb>  dem <SEP> von <SEP> Phillips <SEP>  &  <SEP> Clarke <SEP> (Journal <SEP> of <SEP> the
<tb>  Ame <SEP> rican <SEP> Ch <SEP> emical <SEP> Society, <SEP> 19\3'3, <SEP> Bd. <SEP> 45,
<tb>  Seite <SEP> 17 <SEP> 55,) <SEP> beschriebenen <SEP> Verfahren <SEP> herge  ,te-llt <SEP> werden.
<tb>  



  Als <SEP> Entschwefelungsmittel <SEP> für <SEP> das <SEP> erfin  dungsgemässe <SEP> Verfahren <SEP> eignen <SEP> sich <SEP> bei-            spielsweise    die Oxyde und die     ,Salze    von  Schwermetallen, insbesondere diejenigen von  Blei, Kupfer,     Silber    und     Quecksilber.     



  Zur     Ausführung    der Reaktion des erfin  dungsgemässen Verfahrens werden die Re  aktionsteilnehmer z. B. zusammen erhitzt,  und zwar zweckmässig in Gegenwart eines       Lösungs-    oder     Verdünnungsmittels,    wie z. B.  Methanol, Äthanol oder     ss-Äthoxyäthanol.     Der     p-Chlorphenyl-thioharnstoff        ,sowie    das       Isopropylg-iianidin        können:    als solche oder  in Form ihrer Salze,     beispielsweise    der     Hydro-          ehloride,    verwendet werden.

   Im letzteren Falle  kann der     p@-Chlorphenyl-thioharnstoff    bzw.  das     Ieopropylguanidin    in     situ    durch Zugabe  einer     ä.duivalenten    Menge eines basisch ma  chenden     Mittels,    wie z. B.     Natriumäthoxyd     oder     Natnummethoxyd,    in Freiheit gesetzt  werden.  



  Das     N'    - p -     Chlorphenyl    -     N'    -     isopr        opyl        -          biguanid,    welches nachdem     ierfindungsgemä-          ssen    Verfahren erhalten wird, ist     eine    starke  Base, die mit organischen und     anorganischen     Säuren beständige Salze     'bildet,    welche in  vielen Fällen in Wasser leicht löslich sind.

    Diese Salze können .in der Weise hergestellt  werden, dass     Iman    das     Nl-p-Chlorphenyl-N'        -          isoipropyl-biguani.d    in wässerigen Lösungen  -der Säure löst und das Wasser hierauf ab  dampft. Man erhält sie jedoch zweckmässiger  in trockener Form, indem man die Kompo  nenten in einem     organiechen    Lösungsmittel,  wie z. B. Aceton oder ein Alkohol, in wel-           chem    die     Salze        schwer        löslich        sind:,    vermischt.

    Auf diese     Weise    lassen sich leicht beispiels  weise     die    Salze :der     Essigsäure,        Milchsäure,          Methansulfonsäure,        Methylendisalicylsäure,          methylen-bis-2;3@oxynaphthoesäure    und Salz  säure herstellen.  



  Das folgende Beispiel, in welchem die       Teile,        Gewichtsteile    sind,     :dient    zur     Erläute-          rung    der Ausführung des erfindungsgemässen       VerfaIhrenS.     



       Beispiel:     0,92. Teile     Natrium    werden in 3,5 Teilen       Aceton    bei<B>WC</B> gelöst und 6 Teile     Iso-          propylguanidin-sulfat    zugesetzt, worauf     das          Gemisch    während     2@        'Stunden    bei     20-3!0"C     gerührt wird. 7.5 Teile     N-p-Chlorphenyl-          thioharnstoff    und 17 Teile     Quecksilberoxyd     werden     hinzugefügt        und    :

  das     Gemisch    wird  während 19     Stunden        bei    Zimmertemperatur  gerührt. Das     Reaktionsgemisch    wird     hierauf          abfiltriert,        dass    Filtrat bis zur Trockne ein  gedampft und die     zurückbleibende,        gummi-          artige        Masse    in Benzol gelöst.

   Die Benzol  lösüng wird mit     7%iger    Salzsäure     extrahiert     und der saure     Extrakt    mit     EntfäAungskohle          geklärt.        Ammoniumchlorid    und ein     Üb        ensohuss     von Kupfersulfat werden zugesetzt und     -das          Gemisch    wird     :

  durch    Zusatz von     Natrium-          hydroxydlösung    stark     alkalisch        gestellt.    Auf  diese     Weise        wird    ein     Kupferkomplex    des       Diguanidins    gebildet, der     reit    Benzol extra  hiert wird.

   Die     Benzollösung    wird mit     Was-          ser        gewaschene    und hierauf mit 7 %     iger    Salz-         säure        geschüttelt.    Die     Säureschicht        wird    ab  getrennt,     worauf        Natriumsulfid    zugesetzt  wird,     bis,

      kein     Kupfersulfid    mehr     gefällt        wird.          Die        Lösung    wird     filtriert    und mit     Natrium-          hydroxydläsung    alkalisch     gestellt.    Das aus  geschiedene 0<B>1</B> wird mit Benzol     extrahiert.     Die     Benzollösung    wird über     kausstischer    Soda  getrocknet, worauf das Benzol abgedampft  wird.

   Der     feste        Rückstand        wird    in     Äthyl-          essigester    gelöst und die Lösung so lange       mit        Eisessig    versetzt, bis. sie gegen     Lackmus     gerade -sauer reagiert. Beim Stehen scheidet       sich    ein     fester        Körper    aus,     nämlich        Nl-p-          Ch@lorphenyl-N''-i6opropyl-diguanidin-acetat     vom     Smp.    188  C.  



  Die freie Base vom     Smp.        12.9 C    wird nach       gewöhnlichen    Methoden der     Basifizierung     hergestellt. .

Claims

PATENTANSPRUCH: Verfahren zur Herstellung von N1 p=Chlor- p'henyl-N''-isop.ropyl-bib anid, dadurch ge- kennzeichnet, .dass.man Isopropylguanidin mit p-Chlorphenyl-thioharnstoff in Gegenwart eines.

Entschwefelungsmittels zur Umsetzung bringt. Das N'-p-Chlorphenyl-N'-isopropyl-biguanid ist eine kristallisierte Substanz vom Smp. 129 C. Das Hydrachlorid schmilzt bei 243 bis 2'44 C und @da,s Acetat bei 18:8 C. Die freie Base und deren Salze besitzen eine starke Antimalaria Wirksamkeit.