CH284944A - Procédé de préparation d'un dérivé aminoéther d'une isoquinoléine alcoyl-substituée. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'un dérivé     aminoéther    d'une     isoquinoléine    alcoyl-substituée.    La présente invention se rapporte à la pré  paration de nouveaux produits chimiques com  prenant certains dérivés     amino-alcoyioxy-iso-          quinoléine    qui sont susceptibles de produire  un effet. physiologique et conviennent, plus  particulièrement, à un usage comme     anésthé-          siques    locaux et comme agents antispasmodi  ques.  



  Les nouveaux dérivés de     l'isoquinoléine    à  la préparation desquels se rapporte l'inven  tion ont la formule générale suivante:  
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    dans laquelle R est. un groupe     alcoylène          C"H2",    n étant un nombre entier ne dépassant.

    pas 16 et de préférence ne dépassant pas 6,  Y signifie un groupe amine primaire, secon  daire ou de préférence tertiaire, H' signifie de       l'hydrogène    ou un radical alcoyle,     aralcoyle     ou aryle, et R" et R\ sont choisis parmi de       l'hydrogène    et les radicaux méthyle,     alcoyl-          oxy,        ainino    et     acylamino.     



  On peut aussi préparer les sels organiques  et inorganiques des composés en question, par  adjonction d'un acide désiré au dérivé     amino-          alcoyloxy-isoquinoléine.       Les sels     organiques    et inorganiques de ces  composés présentent également l'effet physio  logique mentionné et sont préférés pour  l'usage thérapeutique.  



  Le présent brevet. a pour objet     -Lui    procédé  de préparation de l'un de ces dérivés     amino-          alcoyloxy-isoquinoléine.     



  Ce procédé est caractérisé en ce que l'on  fait réagir un     alcoolate    d'un métal alcalin du       fl-diméthylamino-éthanol    avec une     1-halogéno-          3-butyl-isoquinoléine.    La     3-butyl-l-(f-dimé-          thylaminoéthoxy)-isoquinoléine    ainsi obtenue,  de formule  
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    est une nouvelle substance chimique liquide  ayant un point d'ébullition de<B>155</B> à.     1570C     sous 3 mm Hg. Elle sert en thérapeutique  comme agent     anésthésique    et antispasmodique.  



  La     1-halogéno-3-buty        1-isoquinoléine    peut  être la     1-chloro-    ou la     I-bromo-3-butvl-iso-          quinoléine.     



  La     1-halogéno-3-butyl-isoquinoléine    qui est  utilisée comme corps de départ peut. être pré  parée aisément par des méthodes connues, par  exemple en faisant réagir le     3-butyl-isocarbo-          styrile    avec un agent d'halogénation.

   C'est      ainsi     qu'on    peut traiter les formes     tauton        fières     (le la     1-oxy-3-buty        1-isoqtiinoléine,        dénommée     )     -but#        -1        -isoearbost   <B>-</B>     -aile,        et        répondant        aux        for-          mules        tautomères     
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    par un excès     d'oxy    chlorure de phosphore,

    pour obtenir la     1-chloro-3-butyl-isoquinoléine.     



  Cette réaction a lieu, par exemple, en in  troduisant le     3-buty        1-isocarbostyrile    dans -Lui  récipient approprié, en y ajoutant de     un    à  trois équivalents moléculaires d'agent     d'halogé-          nation    et. en chauffant dans un condenseur à  reflux jusqu'à ce que le dégagement de l'halo  génure d'hydrogène cesse. L'agent     d'halogéna-          tion    en excès est alors enlevé par distillation  et l'halogénure obtenu est purifié par une dis  tillation dans le vide.

   On peut également ver  ser le mélange réactif dans de l'eau glacée,  neutraliser le mélange par addition d'alcali et  séparer le produit par extraction par 'Lin sol  vant, par séchage et par distillation. Si on le  désire, la réaction peut être effectuée en pré  sence d'un solvant, tel que le benzène, le to  luène ou analogue.  



  Une méthode générale pour la préparation  de composés     l.-chloro-isoquinoléiiie    à, partir  des     isocarbostyriles    correspondants par l'ac  tion de     l'oxychlorure    de phosphore est décrite  par Gabriel et Colman dans Ber. 33,<B>905</B> (1900).  On peut, par exemple, traiter sous reflux 56     g     de     3-n-but;vl-isocarbostyrile    dans 86 g     d'oxy-          chlorure    de phosphore pendant 7.6 heures,  après quoi on refroidit et on verse dans 300  de glace pilée. La solution froide est     soigneuse-          ment    neutralisée par la soude caustique et le  produit est extrait. par l'éther.

   Après     séchage     sur du sulfate de sodium anhydre, l'éther est.  séparé et le produit est distillé. Ce produit  bout à 155-158  à une pression de 6 mm et  constitue la.     1-chloro-3-but;yl-isoquinoléine.     



  Pour la préparation de la     3-butyl-l-(f'-di-          inéthyl-aminoéthoxy        )-isoquinoléine    selon le    procédé du     présent        brevet,    on     petit    procéder       comme    suit.:

   On dissout de préférence le     6-di-          niétliylaiuino-étlianol    dans un solvant appro  prié, tel. que le benzène, le toluène, le     xylène     ou analogue et on le convertit en un     aleoolate     d'un métal alcalin par un     traitement    par un  métal alcalin finement divisé, tel     que    le so  dium, le potassium, le lithium ou     analogue.    La.

         1-cliloro-3-butyl-isoduinoléine,    préparée     comme     indiquée ci-dessus, est ensuite ajoutée à la  suspension ou solution     obtemie    de     l'aleoolate     du métal alcalin dans le     fl-diméthylamino-          éthanol.    La     1-eliloro    - 3 -     hutyl-        isoqtiinoléine     peut. aussi être ajoutée, si on le désire, sous  forme d'une solution dans le     même        solvant     que celui utilisé pour la préparation (le       l'alcoolate    du métal alcalin.  



  L'addition de la     1-eliloro-jï-butyl-isoquiiio-          léine    est faite rapidement ou est. effectuée  sans agitation pendant une période de     temps     qui convient au contrôle du mélange réactif.  Après l'addition du dérivé     1-ehloro-isoqui-          noléine,    le mélange est agité et chauffé jus  qu'à une     température    appropriée correspon  dant au point.     d'ébullition    du solvant. Pen  dant la réaction, un chlorure métallique est  précipité.

   Quand la réaction est terminée, le  mélange réactif est refroidi et filtré pour sé  parer le     chorure    métallique précipité oui  celui-ci peut être enlevé par lavage. Le solvant  est séparé par distillation et la     3-butyl-l-(f-          diméthyl-aminoéthoxy)        -isoquinoléine    consti  tuant le produit final. est purifiée par distilla  tion dans le vide.

   La purification désirée peut  être obtenue en.     dissolvant    le produit de la  réaction dans un solvant approprié, tel que  du benzène ou éther sec et en traitant la solu  tion avec- de l'acide chlorhydrique     axiliydre.     Le sel du produit. obtenu, qui précipite, petit  alors être recueilli et cristallisé dans     un    sol  vant approprié, et la base libre     purifiée    peut  être récupérée après adjonction d'un alcali.  



  Le procédé du présent. brevet. est illustré  par l'exemple suivant.:  On chauffe à. 60-80  un     mélange    clé 3,4     #,     de sodium métallique finement divisé et de  17,6g de     ,/)#-diniéthylaniino-étlianol    dans du  xylène sec, en agitant efficacement, pendant      trois heures.

       .1    la solution obtenue,     maintenue     à, 75-85 , on ajoute en remuant, pendant une  période de six     heures,   <B>26</B> g de     1-ehloro-3-butyl-          isoquinoléine.    On     continue    encore à chauffer  pendant deux     heures.    A la fin de cette pé  riode, le chlorure de sodium est enlevé par  filtration, le     filtrat    est lavé à l'eau et le     pro-          (luit    est finalement extrait par l'acide chlor  hydrique deux ,fois normal..

   Cette solution  acide est rendue alcaline et le produit est       extrait    à l'éther.     Après    séchage, l'éther est  enlevé et. la     3-butyl-1-(fl-dimétliyl-amino-          éthoxy)-isoquinoléine    obtenue est distillée en  donnant 25 g d'une huile incolore avec un  point, d'ébullition de 155-157  à une pression  de 3 min Hg.  



  En vue d'une meilleure     application    théra  peutique, on peut transformer la substance  basique obtenue par le procédé du présent  brevet en un de ses sels organiques ou inorga  niques, par adjonction de l'acide inorganique  ou organique désiré à la     3-butyl-1-(f-diméthyl-          aminoéthoxy        )-isoquinoléine,    en présence ou  non d'un solvant approprié. De cette façon,  on peut préparer les sels phosphoriques, chlor  hydriques, bromhydriques, sulfuriques ou les    sels succiniques, benzoïques, tartriques et  autres.

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de préparation d'un dérivé amino- éther d'une isoquinoléine alcoyl-substituée, ca ractérisé en ce qu'on fait réagir un alcoolate d'un métal alcalin du fi-diméthylamino-étha- nol avec une 1-hal.ogéno-3-blltyl-isoquinoléille. La. 3-butyl-l-(fl-dimétllylaminoéthoxy )-iso- quinoléine obtenue est un liquide ayant un point d'ébullition de 155 à.<B>1750</B> C sous 3 mm Il- et est utilisée en thérapeutique. SOUS-REVENDICATIONS: 1.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on fait réagir ledit alcoolate avec la 1-chloro-3-butyl-isoquinoléine. 2. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on fait réagir ledit alcoolate avec la 1-bromo-3-butyl-isoquinoléine. 3.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait. réagir l'alcoolate obtenu par réaction de sodium métallique et de P-diniéthylamino- éthanol, avec de la 1-ehloro-3-biitylisoqi-zino- léine.