CH282219A - Procédé de préparation d'une substance antihistaminique. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation d'une substance antihistaminique.    La présente invention concerne la prépa  ration de nouvelles amines     aralcoyliques    ter  tiaires, substituées par un groupe     pyridyle,     qui sont particulièrement efficaces contre les       manifestations    allergiques provoquées par  l'histamine.  



  On sait que la mise en liberté de l'hista  mine dans les tissus, qui peut être provoquée  par quantité     d'agents    ou de processus, est la.  cause principale de diverses     manifestations     allergiques chez l'homme. Bien que les subs  tances antihistaminiques actuellement pres  crites     présentent    un effet remarquable, elles  manifestent néanmoins certaines réactions se  condaires fâcheuses, dites toxiques, telles que  la tendance à provoquer de la torpeur, des  étourdissements, des nausées, une irritation  gastro-intestinale et à rendre la bouche sèche.  



  La titulaire a découvert' que les amines       aralcoyliques    tertiaires, substituées par un  groupe     pyridyle,    et représentés par la for  mule générale  
EMI0001.0009     
    dans laquelle     Py    désigne un groupe     pyridyle,     n un nombre entier compris entre 1 et 5, Ri  un groupe     dialcoylamino    et R2 un groupe  aryle,     ainsi    que leurs sels d'acides inorga  niques et organiques, possèdent une activité    antihistaminique et     antianaphylactique    très  élevée.  



  Au cours d'études cliniques effectuées  avec certains de ces composés, on a pu cons  tater, dans 85 à 90 %     des    cas traités, l'ab  sence presque totale de     tôrpeur,        vertiges    ou  dépressions.  



  Pour préparer     ces    composés, on peut hy  drolyser et     décarboxyler    les nitriles représen  tés par la formule générale  
EMI0001.0020     
    dans laquelle     Py,    Ri, R2 et n ont la même  signification que ci-dessus, en présence d'un.  agent hydrolysant et     décarboxylant,    tel qu'un  acide fort, une amide d'un métal alcalin ou  un composé     organo-métallique,    tel que les dé  rivés alcalins des alcanes et les halogénures       d'alcoyl-magnésium.     



  Les nitriles employés pour la préparation  desdites substances antihistaminiques peuvent  être obtenus par un des procédés suivants:  a.) en     condensant    un halogénure de     pyri-          dine    avec un nitrile     aralcoylique    et en con  densant     ensuite    le composé obtenu avec un  halogénure de     dialcoylaminoalcoyle;     b) en condensant un nitrile     aralcoylique     avec un halogénure de     dialcoylaminoalcoyle    et  (in condensant le produit avec un halogénure  de     pyridine;

           c) en condensant en une seule opération un  nitrile     aralcoylique    avec un halogénure de       pyridine    et un halogénure de     dialcoylamino-          alcoyle.     



  Ces condensations     s'effectuent    avanta  geusement en chauffant les réactifs dans un  solvant organique, tel que le xylène ou le  toluène, ou dans l'ammoniac liquide, en pré  sence de catalyseurs de condensation, tels que  des métaux alcalins, des amides de métaux  alcalins, des     alcoolates    de métaux     alcalins    ou  des composés     organo-métalliques    alcalins,  comme le     butyl-lithium    ou le     triphényl-          méthyl-sodium.       Le présent brevet a pour objet un procédé  de préparation d'une de ces substances anti  histaminiques, la     3-phényl-3-(pyridyl-2)-N,N-          diméthyl-propylamine,

      identique à la subs  tance d'écrite dans le brevet suisse N  278775.  Ce procédé est caractérisé en ce qu'on fait  réagir le     phényl-(,B-diméthylaminoéthyl)-(py-          ridyl-2)-acétonitrile    avec, comme agent hy  drolysant et     décarboxylant,    un acide fort con  tenant suffisamment d'eau pour hydrolyser le  groupe nitrile en groupe carboxyle et qu'on  transforme     ensuite    le sel d'amine     décarboxylé,     ainsi obtenu, en amine libre par traitement  avec un alcali. La substance nouvelle est un  liquide à point d'ébullition de 139 à 142  C  sous 1 à 2 mm. Elle est un liquide mobile  jaune pâle, possédant l'odeur caractéristique  des amines.  



  <I>Exemple 1:</I>  On ajoute 2000 g d'acide sulfurique à  80     Vo    à 400 g de     phényl-(fl-diméthylamino-          éthyl)-(pyridyl-2)-acétonitrile.    On chauffe le  mélange, en l'agitant, à 140 à 150  C pendant  24 heures. Après décomposition     avec,    de la  glace et de l'eau, on rend alcaline la     solution     aqueuse d'acide sulfurique avec du gaz am  moniac. On extrait l'huile     qui    se sépare avec  de l'éther, on sèche l'extrait et, après avoir  éliminé l'éther, on distille le résidu et on ob  tient la     3-phényl-3-(pyridyl-2)-N,N-diméthyl-          propylamine    (point d'ébullition: 139 à  1420 C%1-2 mm).

      L'hydrolyse et la     déearboxylation    du ni  trile peut aussi s'effectuer avec d'autres  acides forts contenant de l'eau, par exemple.       Exemple        99:     On fait subir un reflux pendant 50 à  60 heures à une partie du nitrile de l'exem  ple 1 et 10 parties d'acide bromhydrique à  48 0/0. On élimine l'acide bromhydrique  aqueux dans le vide. On rend le résidu alca  lin par le gaz ammoniac et on extrait l'huile  qui se sépare avec de l'éther. On traite le  résidu de cette extraction avec une solution  alcoolique saturée d'acide picrique chauffée  à ébullition et on filtre. On lave le picrate  insoluble avec de l'alcool bouillant.

   Par cette  opération de purification, on élimine la ma  tière première qui, à l'encontre de l'amine,  forme un picrate soluble dans l'alcool. Puis  on décompose le picrate insoluble avec une  solution diluée de soude caustique, on isole  l'amine libre par extraction avec de l'éther et  on la purifie encore par distillation.  



       Exemple   <I>3:</I>  On ajoute à une partie du nitrile de  l'exemple 1 cinq parties d'acide sulfurique à.       80        %        et        une        partie        d'acide        bromhydrique    à  48  /o. On chauffe le mélange à une tempéra  ture de 130 à 140  C pendant environ 30 à  40 heures et on traite le mélange de la     réae-          tion    comme dans l'exemple 2.  



       Exemple        f:     On fait subir un reflux à une partie du  nitrile de l'exemple 1 avec 10 parties de  -l'acide chlorhydrique concentré pendant en  viron 60 heures. On libère l'amine ainsi for  mée et on la purifie de la manière indiquée  dans l'exemple 2.  



  Le composé obtenu par le procédé suivant  l'invention peut être utilisé sous forme de  base libre ou de ses     sels    avec des acides inor  ganiques, tels que les acides chlorhydrique,  bromhydrique, sulfurique et phosphorique ou  des acides organiques, tels que les acides sali  cylique, tartrique, maléique,     succinique,    ci  trique et lactique.

Claims (1)

1. REVENDICATION; Procédé de préparation de la 3-phényl-3- (pyridyl-2)-N,N-diméthyl-propylamine, carac térisé en ce qu'on fait réagir le phényl- (f-diméthylaminoéthyl) - (pyridyl-2 )- acétoni- trile avec un acide fort contenant suffisam ment d'eau pour hydrolyser le groupe nitrile en groupe carboxyle, et qu'on transforme en- suite le sel d'amine décarboxylé ainsi obtenu en amine libre par traitement avec un alcali.

   La substance nouvelle est un liquide à point- d'ébullition de 139 à 142 C sous 1 à 2 mm et se présente sous forme d'un liquide mobile jaune pâle, possédant l'odeurcaracté- ristique des amines.