CH285947A - Procédé de résolution du thréo-(nitro-4'-phényl)-1-dichloracétylamino-2-propanediol-1,3 racémique en ses isoméres optiques. - Google Patents

Description

  Procédé de résolution du     thréo-(nitro-4'-phényl)-1-dichloraeétylamino-2-propanediol-1,3     racémique en ses isomères optiques.    La présente invention a pour objet un  procédé de résolution du     thréo-(nitro-@'-phé-          nyl        I-1-diehloraeélylarnino        -.    '? -     propanediol.-M     racémique     (ehloramphénicol    racémique) en ses       isomères    optiques.

   On sait en effet qu'un seul  de ces isomères est doué     d'une    activité     ant.i-          microbienne    élevée: c'est celui qui est     dextro-          7yre    en solution dans     l'éthanol    et qui est  identique au produit naturel isolé des     moûts     de fermentation de     Streptomyces        V        enezuelae.     



  Il était. intéressant de trouver une mé  thode de     dédoublement    du     ehloramphénicol          racémique,        car    ce produit peut être préparé  d'une façon     particulièrement    avantageuse par  le procédé     décrit    au brevet français     N         993221,     du 13 juin     1949,    pour  Procédé de prépara  tion du     thréo-(rritr-o-1-'-plrérryl        )-l.-dielrloracétyl-          anrino-2-pr-opariediol-1,3    racémique .  



  On sait due la résolution des alcools est  une opération souvent délicate à réaliser. La  difficulté est encore accrue dans le cas du       ehloramphénicol    par la présence d'un reste     di-          ehloracétylarniné        facilement        hydrolysable    en  milieu     acide    et sensible     aux    alcalis.

   La mé  thode de choix pour la résolution des alcools,  à savoir: résolution par l'intermédiaire d'un  ester acide (phtalique, succinique ou     autre),     est. réputée non     applicable        aux        glycols        (Inger-          soll         The        resolution    of     alcohols -Organie        Re-          actions,    tome Il, p. 386).

   La connaissance des       travaux    antérieurs n'incitait. donc, en aucune  façon, à entreprendre  < les essais de résolution  du     chloramphénicol    racémique en s'inspirant  de cette méthode.         ()n    a maintenant trouvé que le     thréo-          (nitro-q'-phényl        )-1-dichloracétylamino    - ? - pro  panediol-1,3 racémique donne, dans certaines  conditions, avec de bons rendements, un dé  rivé     monosueeinvlé    acide:

   ce dérivé     mono-          suecirj.ylé        tournit    avec la, strychnine des  sels     isomères    dont les propriétés sont     suffi-          samment    différentes pour     qu'ils    puissent.

   être  séparés par cristallisation     dans    un solvant  organique, tel que l'acétone, l'alcool     propyli-          que,    le chloroforme ou leurs     mélanges.    Le sel  de strychnine le plus soluble correspond à l'iso  mère optique identique au     chloraniphénicol          naturel.    Le sel de     stryelinine    le moins     soluble          correspond    au contraire à son antipode opti  que pratiquement.     dépourvu    d'activité anti  biotique.  



  On repasse facilement du sel de strychnine  de chacun des isomères au dérivé     riionositeei-          rryié    du     ehloramphénicol        optiquement    actif  correspondant, par des méthodes connues.     t1     partir     dit    dérivé     nionosuccinylé,    on obtient  d'une faon particulièrement     avantageuse    le       ehloramphénicol    correspondant par hydrolyse  alcaline en milieu aqueux;

   cette hydrolyse est  facilitée par la solubilité dans l'eau du sel  alcalin du     nronosttecirryl-ehloramphénicol    et  l'insolubilité relative du     chloramphénicol,    qui  précipite au fur et à mesure de sa formation.  



  Le produit brut obtenu à partir du sel de  strychnine le plus soluble est constitué,     d'iure     façon prédominante, par l'isomère du     chlor-          aniphénieol    identique au produit. naturel, ainsi  que l'on peut s'en rendre compte par mesure      de son pouvoir rotatoire sur la lumière pola  risée ou par comparaison de son activité anti  biotique     avec    celle du     ehloramphénieol    natu  rel.

   Une purification supplémentaire du sel  de     strychnine    du dérivé     monosuccinylé        con-          duit    à un     produit    pur; mais cette purification  n'est. pas nécessaire, car il est. aussi avanta  geux d'opérer par     recristallisation    du     chlor-          amphénicol        optiquement    actif, brut, dans un  solvant usuel (de préférence l'acétate d'éthyle)  le racémique, moins soluble dans ces solvants,  précipite en premier lieu et peut ainsi être  éliminé.  



  Voici     quelques    exemples de réalisation du  procédé selon l'invention:       Exemple   <I>1:</I>  On dissout, d'une part., 2,115 g de dérivé       inonosuecinylé    acide du     chloramphénicol.        ra.eé-          mique    dans 30     cru3    d'acétone, d'autre part,  1,67 g de strychnine dans 11     ems    de chloro  forme. On mélange les deux solutions et laisse  reposer     deux    jours à la glacière vers 0  C. On  essore le sel de strychnine qui a cristallisé,  soit. 2,1 g sec. On évapore le filtrat sous pres  sion réduite et à température ordinaire.

   Le  résidu est repris avec 20     cni-    de chloroforme,  puis additionné peu à peu, en agitant bien,  de 22,2     cni-    de soude     décinormale.    On dé  cante la solution aqueuse et l'acidifie avec de  l'acide sulfurique dilué jusqu'au virage     (lu     rouge Congo.

   Il précipite un dérivé     mono-          suecinylé    du     ehloramphénicol;    on l'essore, le  lave à l'eau et sèche sous vide en présence  d'acide     sulfurique.    Le produit brut     ainsi     obtenu, soit 0,580 g, fond vers 120 C (au  capillaire) et présente un pouvoir rotatoire       [a]        D        (c    -     11,2        %        dans        l'éthanol)

          _        +        18         7.     (Le produit préparé à partir du     chloramphé-          nicol    naturel fond à 125-127  C et présente       uni        pouvoir        rotatoire        [a]        D        (c        =        10        %        dans          l'éthanol)    _ + 25 ).  



  On reprend ces 0,580 g de     produit    brut  par 5,3     eni,',    de soude demi-normale: il     v    a  dissolution immédiate. On laisse reposer la.  solution une heure vers 0  C. Le     chloramplié-          nicol    précipite peu à peu; on l'extrait au       moyen        d'un        mélange        d'éther        avec        20        %    d'acé-         tate    d'éthyle.

   Par évaporation des solvants,     vn     obtient 0,270 g de     ebloramphénicol    brut de  l'. F. (capillaire) =     11M     (' et. de pouvoir     rota-          toire        [a]        D        (c        =        1,9        %        dans        l'éthanol)        égal        à@     +<B>1701.</B>  



  Son activité sur     Iilebsiella        pneumoniae    et  sur     Escherichia    Coli est., in vitro, sensible  ment égale à celle du produit naturel.  



  Le     ehloraniphénieol    naturel présente     un     pouvoir rotatoire [a] D le<B>=</B>     11.,10%    o dans  l'éthanol) _ +<I>22002.</I>  



  Le dérivé     monosuceinylé    du     chloramphé-          nieol        racémique    est préparé de la manière  suivante: on dissout un mélange de 5 g (le       chlorampliénicol    racémique et de 1,6 g     d'an-          li.)7dride        sueeinique    dans 10     em-    de     dioxane     <B>,

  </B>     aiih#        ydre.        On        chauffe        à.        70-75         C        et        on        in-          troduit    goutte à goutte à cette     température,     en l'espace d'une demi-heure, une solution de  1,22     g    de     pyridine    anhydre dans 5     ci-n-,    de       dioxane.    On maintient encore une demi-heure       vers    70-75  C,

       puis    évapore le solvant sous  pression réduite. Le résidu     luiileux    est repris  par 10     em-'        d'eau    et 1,5     g-    de bicarbonate de  soude. On laisse reposer,     essôre    le     chloramphé-          nieol    qui n'a pas réagi et. qui cristallise.

   On  acidifie le     iiltrat        jusqu'à    acidité au rouge       ('on@@o:    le     dérivé        rrionosuecinylé    acide     préei-          pite\:    on l'essore, lave à     l'eau    et à l'éther  anesthésique. On obtient 1.6     g-    de produit sec  de P. F. (capillaire) = 1:i2-160  C. lie pro  duit obtenu par     c@,istallisation        dans    le     méta-          nol    aqueux à     :500,o    présente un P. F. (capil  laire) de 16.03o C.  



  <I>Exemple 2:</I>  On     dissout,    en chauffant vers     50 C,    un  mélange de 1,5     g    de strychnine et de 1,9 g  de dérivé     rnonosuceinj-lé    acide du     ehloraniplié-          nicol        racémique    dans 25     ciii@    d'alcool     prop@--          lique    normal. On laisse cristalliser, puis essore  le sel de strychnine. 0n sèche     au        dessiccateur     et obtient 1,10     g-    de sel brut. de P. F. (capil  laire) = 152  C (avec décomposition).

   Par       recristallisation    dans 10     em3    d'alcool     isopro-          pvlique,    on obtient<B>0,75</B>     g@    de sel de P. F. (ca  pillaire) = 151  C. Ce produit traité     eomnie     dans l'exemple 1.     conduit    à un     dérivé        monu@              suecinplé    du     chloranipliénicol    de P. F.

   (capil  laire) =     125-127         C."    dont la saponification  donne     l'antipode    optique du     cliloramphénieol     isolé dans     l'exemple    1.  



       Exemple   <I>3:</I>  En opérant comme dans l'exemple     @1,    mais  avec 13     em3    d'acétone au lieu de 30     cm3,    on  obtient, d'une part.,     1,7-I    g d'un sel de strych  nine peu soluble qui font (capillaire) vers       1-l.5-150         ("    et, d'autre. part, à.

   partir du fil  trat, 0,4 g d'un     eliloramphénicol    qui présente       un        pouvoir        rotatoire        [a        j        ri        (e        =        4,9%        dans     l'éthanol) _ +     91)4.     



       0,2.1    g de ce     chloramphénicol    brut sont       dissous    dans     '?,        cm3,    d'acétate d'éthyle bouil  lant. On ajoute 0,5     rni3    d'éther de pétrole et  laisse cristalliser. On essore un     ehloramphéni-          col        inactif    vis-à-vis de la lumière polarisée.

    Par évaporation du filtrat, on obtient 0,10  (le     eliloramphénieol    qui présente un pouvoir  rotatoire     [a]    D     (e    = 2,5      /o    dans     l'éthanol    )  + 1.7"     (i.     



       Exemple        4.:     ( >n dissout, d'une part., 2,115 g     clé    dérivé       inoiiosiiecinyié    acide du     ehloramphénicol        racé-          inique    dans 23     cm:,    d'alcool     isopropylique    et,  d'autre part, 1,67 g de strychnine dans 11     em3     de chloroforme. On mélange les deux solu  tions, puis évapore les solvants sous pression  réduite et à température ordinaire. Le résidu  est repris par 30     cm-"    d'acétone chauffée     vers          50     C.

   Il     v    a dissolution complète. On laisse  cristalliser 2 jours vers 0  C à la glacière. On       essore    le sel de strychnine qui a cristallisé,       soit    2,3 g sec. Par évaporation des     solutions-          mères    et traitement du résidu comme dans  l'exemple 1, on obtient 0,250g de     ehloramphé-          nicol    de P. F.

   (capillaire) : 143  C, qui     pré-          sente        un        pouvoir        rotatoire        [a]        D        (c        =        4,7        %     dans l'éthanol) = +19  9. Recristallisé dans       l'aeétat.e    d'éthyle, il fond     ü        1-17-148     C.

Claims (1)

1. REVENDICATi0 Procédé de résolution du tliréo-(nitro-4'- phényl)-1-clichloracétylaniiizo - 2 -propanediol- 1,3 racémique en ses isomères optiques, carac térisé en ce que l'on prépare le dérivé mono- succinplé du produit racémique, en ce que l'on transforme ce dérivé avec de la strych nine en deux sels isomères, puis en ce que l'on sépare ces deux sels l'un de l'autre en mettant à.

   profit leur différence de solubilité dans les solvants organiques et en ce que l'on reforme, en partant de l'un au moins de ces sels, l'un au moins des (nitro-4-'-phényl)-1- dichloracétyla.mino-2-propanediols-1,3 optique- ment actifs.

   SOL S-REVENDICATIO_"#S: 1.. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on purifie le (nitro-4'-phé- nyl )-1-dieliloracétyl.amino - 2 - propanediol -1,3 optiquement actif obtenu, par recristallisation clans un solvant dans lequel le produit racf'#- mique est moins soluble que l'isomère actif. 2.

   Procédé selon la revendication, caracté risé en ce que l'on sépare les sels de strve li- nine optiquement actifs l'un de l'autre par cristallisation dans un solvant organique. 3. Procédé selon la revendication et la sous-reveiidication 2, caractérisé en ce que ledit. solvant est au moins en partie de l'a.eé- ton.e. 4. Procédé selon 1a revendication et, la sous-revendieation 2, caractérisé en ce que ledit solvant est au moins en partie de l'alcool propylique. 5.

   Procédé selon la revendication et la sous-revendication 2, caractérisé en ce que ledit solvant est an moins en partie du chloro forme.