CH288585A - Procédé de fabrication de trans-17-oxy-stéroïdes. - Google Patents

Description

  Procédé de fabrication de     trans-17-oxy-stéroïdes.       Il est déjà connu de transformer le groupe  cétonique des     17-céto-stéroïdes    en groupe  hydroxyle par réduction et d'obtenir ainsi  les     17-oxy-stéroïdes    correspondants, par exem  ple le testostérone à partir     d'androstènedione.     L'application de cette méthode ne s'est toute  fois pas montrée particulièrement satisfai  sante.

   Il est également     connu    qu'on peut  ainsi obtenir les deux isomères cas et     trans.     De même, on connaît aussi déjà des procédés  aboutissant surtout à la formation de l'iso  mère     trans.    Toutefois,     plusieurs    de ces  méthodes proposées ne sont pas satisfai  santes dans le cas où elles sont. appliquées à  des composés non saturés.  



  La présente invention concerne un pro  cédé de fabrication de     trans-17-oxy-stéroïdes     par réduction des     17-céto-stéroïdes    corres  pondants: le procédé selon l'invention est.  caractérisé en ce qu'on fait réagir le     17-céto-          stéroïde    avec de     l'hydrure    de lithium et d'alu  minium et qu'on hydrolyse le complexe ainsi  formé.

   Les. produits obtenus par ce procédé    sont remarquablement purs; notamment, on  a trouvé que le procédé selon l'invention  aboutit à des     trans-17-oxy-stéroïdes    pra  tiquement exempts d'isomères, ou qu'il ne se  forme que très peu d'isomère      cis .    L'isomère       trans    est     biologiquement    le     plias    actif, de  sorte que l'invention présente des avantages  évidents, particulièrement pour la     trailsfor-          mation    de     stéroïdes        tels    que     l'cestrone,

      l'an  drostérone et des composés analogues présen  tant divers degrés de non saturation du  noyau,     comme    la     déhydro-iso-androstéroïle,          l'équilénine    et     l'équiline,    ainsi que leurs dé  rivés. Parmi ceux-ci     figurent    notamment ceux  qui sont substitués pour former des éthers       énoliques    en position 3. Les éthers éthylique,       phénylique,        cyclohexylique    et     benzylique     sont les plus courants. Les produits obtenus  par ce procédé sont employés comme médica  ments.  



  La réaction peut être représentée par  l'équation générale suivante:  
EMI0001.0033     
    dans laquelle R > C représente un radical       polyhydrocyclopentanophénanthrène,saturé    ou    non, qui peut être substitué par des groupes  inertes dans les conditions de la réaction.

        Pour mettre en     aeuvre    le procédé selon  l'invention, on peut procéder comme suit: On  dissout le     17-céto-stéroïde    dans un solvant sec  inerte, de préférence un éther ou     -Lui    mé  lange d'éthers tels que l'éther     diéthylique     sec, - le     dioxane,    le     tétrahydrofurane,        etc.    ;

   on  ajoute alors une solution d'hydrure de       lithitun    et     d'aluminitun    dans un solvant       inerte    et miscible au premier solvant, puis  on laisse réagir à la température ordinaire  ou à des températures légèrement     supérieures,          sous    un faible     reflux    et pendant peu de  temps.  



  On refroidit alors le mélange réactionnel,  on ajoute de l'eau pour détruire l'excès     d'hy-          drure    de     lithitun    et     d'ah-aminitun    et on dé  compose le complexe     formé    au moyen d'un  acide dilué, généralement un acide minéral,  par exemple de l'acide sulfurique à 10 %.  



  Les exemples suivants illustrent l'inven  tion.  



  <I>Exemple I:</I>  On ajoute lentement une solution dans  l'éther absolu de 15 g     d'éther-3-benzylique          d'androstènedione-3,17        énolisé,    fondant à  164 ,à une solution de 0,5 g d'hydrure de       lithiiun    et     d'aluminium    dans l'éther absolu,  contenue dans un appareil de réaction muni  d'un entonnoir à robinet et d'un     condenseur     à reflux, tous deux pourvus de tubes à chlo  rare de calcium. Le récipient est chauffé au  bain de vapeur.

   Le chauffage et la vitesse       d'introduction    sont réglés de telle manière  qu'on obtienne un reflux modéré.     Quand     toute la solution de l'éther     énolique    a été       introduite,    on continue de chauffer à     reflux     pendant 10 minutes. Le récipient est alors  mis dans un bain de glace et l'on ajoute de  l'eau goutte à goutte pour détruire avec pré  caution l'excès d'hydrure. Quand le dégage  ment d'hydrogène a cessé, on ajoute encore  un peu d'eau, on verse le tout dans 200     cm3     d'acide sulfurique à 10      /o    et on agite  soigneusement le mélange.

   La couche éthérée  est alors lavée à l'eau,     puis    avec une solution  de bicarbonate de sodium et de nouveau à  l'eau jusqu'à neutralité, puis séchée et éva  porée. Le résidu qui fond à 153  est. l'éther=         3-benzylique    du     trans-testostérone        énolisé.    Le  rendement est presque quantitatif.  



  <I>Exemple II:</I>  On ajoute lentement une solution dans  l'éther absolu de 15 g     d'éther-3-cyclohéxy        -          lique        d'androstènedione-3,17        énolisé,    fondant  à 164 ,à une solution de 0,5 g d'hydrure de       lithitun    et d'aluminium dans l'éther absolu,  contenue dans un récipient. de réaction muni  d'un entonnoir à     robinet    et d'un     condenseur     à reflux, tous deux pourvus de tubes à chlo  rure de calcium. Le récipient. est chauffé au  bain-marie. Le chauffage et la vitesse d'intro  duction sont. réglés de manière à obtenir un       reflux    modéré.

   Quand la totalité de la solu  tion d'éther     énolique    a été ajoutée, on con  tinue de chauffer à reflux pendant 10 mi  nutes. Le récipient est alors mis dans un bain  de glace; on ajoute de l'eau goutte à goutte  et avec précaution pour détruire l'excès d'hy  drure. Quand le dégagement d'hydrogène a  cessé, on ajoute encore un peu     d'eau-    et l'on  verse le tout dans 200     em3    d'acide sulfurique  à 10 %, en agitant à fond le mélange. La  couche éthérée est lavée à l'eau, puis avec  une solution de bicarbonate de sodium, puis  de nouveau à l'eau jusqu'à neutralité, séchée  et. évaporée.

   Le résidu qui fond à 130-131   est.     l'éther-3-cyelohéxylique    du     trans-testo-          stérone        énolisé    que l'on obtient. avec un  rendement presque quantitatif.  



  <I>Exemple III:</I>  On ajoute lentement. une solution dans  l'éther absolu de 15 g     d'éther-3-éthylique          d'androstènedione-3,17        énolisé    à une solution  de 0,5 g d'hydrure de lithium et d'aluminium  dans l'éther absolu, contenue dans un réci  pient de réaction muni d'un entonnoir à ro  binet et d'un     condenseur    à reflux, tous deux  pourvus de tubes à chlorure de calcium. Le  récipient est chauffé au bain de vapeur. Le  chauffage et la vitesse d'introduction sont  réglés de manière à avoir un reflux modéré.  On continue de chauffer à reflux pendant  10 minutes après que la totalité de la solu  tion d'éther     énolique    a été ajoutée.

   Le réci-      Aient est alors mis dans un bain de glace; on  ajoute ensuite de l'eau goutte à goutte et  avec précaution pour détruire l'excès d'hy  drure. Quand le dégagement d'hydrogène a  cessé, on ajoute encore un peu d'eau, on verse  le tout dans 200     cm3    d'acide sulfurique* à  10 % et on agite à fond le mélange. La couche  éthérée est lavée à l'eau, puis avec une solu  tion de bicarbonate de sodium, puis de nou  veau à l'eau jusqu'à neutralité, séchée et éva  porée. Le résidu, qui fond entre 120 et 122 ,  est.     l'éther-3-éthylique    du     transtestostérone          énolisé        #qu'on    obtient avec un rendement  presque quantitatif.  



       Exemple   <I>IV:</I>  On fait réagir une solution de 15 g de       déhydro-iso-androstérone    dans l'éther absolu  avec 0,5 g d'hydrure de     lithium    et d'alumi  nium et l'on traite ensuite comme décrit dans  l'exemple III. Le résidu obtenu par évapora-         tion    de l'éther est     recristallisé    dans de l'acé  tate d'éthyle; on obtient     l'androstène-17-          trans-diol    fondant à     175-1780.     



  <I>Exemple V:</I>  On fait réagir une solution de 1 g       d'#strone        dans    l'éther absolu avec 30 mg  d'hydrure de lithium et d'aluminium et l'on  traite ensuite     comme    décrit dans les exem  ples précédents. Le résidu de l'évaporation de  l'éther est recristallisé dans du méthanol,  puis dans du benzène; on obtient     l'alpha-          cestradiol    (forme      trans )    fondant à 176 à  178 .

Claims (1)

1. REVENDICATION: Procédé de fabrication de trans-17-oxy- stéroïdes par réduction des 17-céto-stérdïdes correspondants, caractérisé en ce qu'on fait réagir le 17-eéto-stéroïde avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium et qu'on hydro lyse le complexe ainsi formé.