CH299929A - Procédé de préparation du thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-chloro-propanol-1. - Google Patents

Description

  Procédé de préparation du     thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido-3-chloro-propanol-1.       Dan; le brevet principal, on a. décrit. un  procédé de préparation de l'isomère géométri  que     allo    du     1-p-riitrophényl-2-dichloracét-          amido-3-ehloro-propanol-1.    Le présent brevet  a pour objet.

   un procédé de préparation de  l'isomère géométrique     thréo    de ce corps, de  formule  
EMI0001.0006     
    forme     thréo       Du fait de la présence de deux atomes de       carbone    asymétriques dans les positions a et       du    noyau     phény    ligue, la formule précé  dente correspond à deux formes géométriques  épinières dépendant de la position relative       clés        substituants        portés    par ces deux atomes  clé carbone asymétriques. Par analogie à la  nomenclature adoptée par     Rebstoch    et autres  [Am.

   Soc. 71, p.     2-158-2473    (1949)] en ce qui  concerne     les        stéréoisomères    du     1-p-nitrophé-          riyl-2-dichlorac6tamido-propanediol-1,3        (chlor-          amphénicol),    ces deux isomères géométriques  sont. désignés par les préfixes      allo     et      thréo .     Chacun des deux isomères géométriques     allo          ct        thréo    peut exister sous sa forme racémique  (DL) et sous deux formes     optiquement    acti  ves (D et.

   L) donnant un total de six isomères       c.lifférents:        DL-thréo,        DL-allo,        L-allo,        D-allo,          L-thréo    et     D-thréo.    Il convient de noter que  la désignation des isomères comme D et L n'a       aucune    relation avec le sens réel du pouvoir  rotatoire, niais se     rapporte-    uniquement à la    configuration à l'atome de carbone en position  a du noyau     phénolique.    L'isomère     D-thréo    a  la même configuration, en ce qui concerne cet  atome de carbone en position a,

   que l'isomère       thérapeutiquement    actif du     chloramphénicol     qui a. été désigné par     D-thréo-1-p-nit.rophényl-          2-dichloracétamido-propanediol-1,3    et dont le  pouvoir rotatoire est négatif dans l'acétate  d'éthyle.  



  Le procédé selon "invention, pour     la    prépa  ration du     thréo-1-p-nitro.phényl-2-dichloracét-          amido-3-chloro-propanol-1    est caractérisé en  ce qu'on traite avec de l'acide chlorhydrique,  dans des conditions     anhydres,    la     thréo-2-di-          chlorométhyl-4-(p-nitrophényl)        -hydroxymé-          thyl-oxazoline-2,    de     formule     
EMI0001.0052     
    forme     thréo       De préférence, on effectue la réaction  dans un solvant organique anhydre, tel que  le     dioxane,

      et dans le voisinage de la tempé  rature ordinaire.  



  On peut utiliser comme produit de départ  soit la forme racémique, soit une     des    formes       optiquement    actives de ladite     thréo-oxazoline.     On préfère utiliser le     racémique    ou la forme       dextrogyre    (D) de cette     oxazôline.         Le     thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracét-          amido-3-chloro-propanol-1    obtenu par le pro  cédé selon l'invention est une nouvelle sub  stance cristallisée. Toutes ses formes optiques  (DL, D et L) sont, des produits intermédiaires  importants pour la préparation d'antibioti  ques.

   La. forme racémique fond à     135-l36     C,  et     les    isomères     optiquement    actifs (D et L)  fondent. à 130-l31  C. Le pouvoir rotatoire  [a] D est de + 20  7 pour l'isomère     D-thréo          (c        =    4     %        dans        l'acétate        d'éthyle),        et        de     - 21  8 pour l'isomère     L-thréo    (c = 4,6 0/0  dans l'acétate d'éthyle).  



       L'oxazoline    de départ pour le procédé  selon l'invention peut- être préparée de la ma  nière suivante: On dissout 1,93 g de     chlor-          hydrate    de     DL-thréo-1-p-nitrophényl-2-amino-          propanediol-1,3    dans 13     cm3    de     pyridine    an  hydre. Puis on ajoute à. cette solution 1,8     g     de chlorhydrate ,d'éther     diehloracétiinino-éthy-          lique    (préparé par réaction entre du     dichlor-          acétonitrile    et de l'éthanol en présence d'acide  chlorhydrique).

   On     laisse    la.     solution    au repos  pendant deux     heures    à la température am  biante. Il se forme un précipité de     chlorhy-          drate    de     pyridine,        et-    on verse le mélange dans  100     cms    d'eau. De cette façon, la     DL-thréo='-          dichlorométhyl-4-        (p-nitrophényl)        -hydroxymé-          thyl-oxazoline-2    cristallise rapidement et est       ensuite    séparée par filtration, lavée à l'eau et.

    séchée à 100  C; point de fusion: 1.60-161  C.  



  Les exemples     suivants    montrent comment  le procédé selon l'invention peut être mis en       ceuvre.       <I>Exemple 1: '</I>  On     dissout    à température ordinaire 0,15 g  de     DL-thréo-2-diehlorométhyl-4-(p-nitrophé-          nyl)-hydroxyméthyl-oxazoline-2    (point de fu  sion: 160-161  C) dans 3     cm3    de     dioxane        an-          hydre        contenant        14        %        d'acide        chlorhydrique     sec.

   On     laisse    reposer 30 minutes, puis on  verse     dans    30     cm3    d'eau. Un produit cristal  lise, qu'on essore, lave à l'eau et sèche dans le  vide sur de l'acide sulfurique. On obtient ainsi  0,075 g de     DL-thréo-1-p-nitrophényl-2-d'i-          chloracétamido-3-chloro-propanol-l    du point  de fusion 135-136  C.

      <I>Exemple 2:</I>  On dissout à température ordinaire 3 g de       L-thr        éo    - 2 -     dichlorométhyl    - 4 -     (p-nitrophényl)        -          hydroxyniéthyl-oxazoline-'du    point de fusion  141  C et [a] D = +     1"r3         (e    - 0,57 "/o     dan,     l'acétate d'éthyle), dans 30     em3    de     dioxane     contenant. 13     0i0    d'acide chlorhydrique sec, en  refroidissant. pour que la température ne dé  passe pas 28  C.

   On laisse     reposer    une demi  heure à température ordinaire, puis on     clia,se     le     dioxane    ainsi que     l'excès    de     1-ICI        dans    le  vide, à froid. On reprend le résidu par l'eau;  après     amorcage,    le produit cristallise en peti  tes aiguilles. On filtre ces aiguilles, les lave       àll'eau    et on les sèche sur de l'acide sulfurique  dans le vide.

   On obtient.     ainsi    2,1 g de     L-thréo-          1-p-nitropliényl-    2     -dielilora        cét        amido    - 3 -     ehloro-          propanol-1    du point de fusion     130-1.31     C;       [a]        D        =    -     21     8     (c        =        4,6%        dans        l'acétate     d'éthyle).

      <I>Exemple 3:</I>  En opérant comme dans l'exemple 2, mais  à partir de 3 g de     D-thréo-2-dichlorométliyl-          4-(p-nitrophényl)-hy        droxyméthyl-oxazoline-2     [point de     fusion:

  141-142 Cet        [a]D    =-178        (c        =        0,6        %        dans        l'acétate        d'éthyle)]    ,     on        ob-          tient    1,5 g de     D-thréo-1-p-nitrophényl-2-di-          chloracétamido-3-ehloro-propanol-1    du point  de fusion     1.30-131.     C; [a] D = + 20  7 (c =       4%        dans        l'acétate        d'éthyle).  

Claims (1)

1. REVENDICATION Procédé de préparation du thréo-1-p-nitro- phényl -2- dichloracétamido -3- chloro - propa- nol-1, caractérisé en ce qu'on traite avec de l'acide chlorhydrique, dans des conditions an hydres, la thréo-2-dichlorométhyl-4-(p-nitro- phényl)-hydroxyniéthyl-oxazolirne-2, de for mule EMI0002.0130 forme thréo Le thréo-1-p-nitrophényl-2-dichloracétamido- 3-chloro-propanol-1 obtenu est une substance cristallisée.

   Sa forme racémique fond à 135 à 136 C, tandis que ses formes optiquement ::cuves (D et L) fondent à 130-137. C. Le pouvoir rotatoire [a] D = + 20 7 pour l'iso mère D-thréo (c = 4 % dans l'acétate d'é thyle), et [a] = -91 ô pour l'isomère L- D thréo (c = 4,6 % dans l'acétate d'éthyle)

   . SOUS-REVENDICATIONS 1. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on opère à une température voi sine de la température ordinaire. 2. Procédé selon la revendication, caracté risé en ce qu'on effectue la réaction dans le dioxane anhydre servant de solvant.