CH304886A

CH304886A - Procédé de préparation de l'acide 3',5'-dibromo-4-amino-ptéroylglutamique.

Info

Publication number: CH304886A
Authority: CH
Inventors: Company American Cyanamid
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1950-03-23
Filing date: 1951-03-21
Publication date: 1955-01-31

Description


  Procédé de préparation de l'acide     3',5'-dibromo-4-amino-ptéroylglutamique.       La présente invention concerne la prépa  ration de l'acide     3',5'-dibromo-4-amino-ptéroyl-          glutamique,    qui est un nouveau composé.  



  Wieland et     Purrmann        (Ann.    544, 179       [1939])    ont décrit     la,    réaction de la     2-amino-          4,6,7-trihydroxy-ptéridine        (leucoptérine)        dans     l'acide acétique et l'acide chlorhydrique avec  le chlore. On n'a pas établi de façon défini  tive la constitution du produit qu'ils obte  naient.

   On croit cependant que ce pouvait  être la     2-imino-5-hydroxy-uramil-7-oxamide.     De même, Wieland et     Tartter        @        (Ann.    543, 287  [1940]) ont décrit la réaction de la 2,4,6,7  tétrahydroxy-ptéridine     (désimino-leucoptérine)     avec le chlore dans le méthanol. Le produit  principal qu'ils obtenaient était     l'ester    mé  thylique de l'acide     5-méthoxy-uramil-7-oxali-          que    et une petite     quantité    de     sëmi-éther    de  glycol.

   De     plus,        Scopf    et     gottler        (Ann.    539;  128 [1939]) ont montré que la     2-amino-4,6-          dihydroxy-ptéridine        (xanthoptérine)    est rapi  dement attaquée par le chlorate de sodium en  solution chlorhydrique à 100  C avec forma-         tion,    en     passant    par des intermédiaires, d'acide  oxalique, d'acide     glyoxylique,    de     guanidine    et  d'urée.

   On sait également que, quand on traité  par l'eau de chlore l'acide     2-amino-4-hydroxy=          ptéridine-6-carboxylique,    une hydrolyse se  produit et qu'on peut déceler de la     guanidine          (Angier    et     autres,    Science, 103, 667 [1946] ).  Whittle et autres (J. A. C.

   S. 69; 1786 [1947]  ont également montré que le chlorate de so  dium réagissait avec l'acide     ptéroylglutamique     à 80  C pour scinder la molécule et produire  l'acide     2-amino-4-hydroxy-ptéridine-6-carboxy-          lique    et l'acide     4-amino-3,

  5-dichlorobenzoyl-          glutamique.        Il    ressort donc de     ces    publications  qu'on a constaté     jusqu'ici    que l'action des  halogènes tels que le .chlore sur les     ptéridines          substituées    conduit à de nombreux produits  variés et     provoque    la dégradation du noyau  de     ptéridine    lui-même.

      Le nouveau composé obtenu selon le pro  cédé de la présente invention répond à la for  mule  
EMI0001.0050     
    Selon l'invention, on prépare ce nouveau  composé en faisant réagir l'acide     4-amino-          ptéroy1glutamique    avec du brome et en sépa-         rant    du mélange réactionnel - l'acide bromé  ainsi obtenu.      Le nouveau composé     constitue    un solide  d'un jaune brunâtre, formant un gel en milieu  aqueux et donnant un sel de     magnésium    gra  nuleux soluble     dans    de l'eau chaude.

   Dans la  soude     caustique    0,1N, il présente des maxi  mums d'absorption à 259 et 273 mu et des       minimums    d'absorption à 243     e_t    327     mcc.    Dans  l'acide chlorhydrique     0,1N,    il présente des  maximums     d'absorption    à 283 et 338 mu et       des    minimums d'absorption à 260 et 320 mu.  



  On     effectue    de préférence la réaction dans  un solvant tel qu'une solution aqueuse d'un  acide minéral à laquelle on peut ajouter di  rectement du brome gazeux ou     dans    un autre  solvant convenable tel que l'acide acétique.  On peut également former le brome in situ,  en     utilisant    par exemple l'eau oxygénée en  présence d'acide     bromhydrique.     



  De préférence, on met en     aeuvre    le pro  cédé selon l'invention à une température com  prise     d'ans        l'intervalle    de -10 à<B>+</B>     951,   <B>C.</B> Les  meilleurs     rendements    sont obtenus     dans.    la  partie inférieure de l'intervalle indiqué.  



  Pour la     mise    en     aeuvre    du procédé, il est  préférable     d'utiliser    approximativement 2     mo-          lécules-gramme    de brome par molécule-gramme  du composé de départ.

   Si on doit utiliser plus  de 2     molécules-gramme    de brome par molé  cule     dudit    composé, une réaction supplémen  taire peut intervenir entre le dérivé     dibromé     obtenu et l'excès de brome, ce qui peut entraîner  mie complète dégradation de la molécule de       ptéridine.    L'utilisation de     moins    de 2     molé-          culesrgramme    de brome conduit également à  un mélange de produits finaux.  



  Le composé préparé selon la présente in  vention présenté une     activité    remarquable  comme antagoniste de l'acide     ptéroy1glutami-          que    et a par suite une grande     importance,    en  médecine du point de vue expérimental et  pour le traitement de diverses affections.         Exemple:     On dilue avec 44     cmS    d'eau une solution  de 4,4 g d'acide     4=amino-ptéroylglutamique          dans    44     em3    d'acide chlorhydrique concentré,  on refroidit à 0  C et on y fait barboter 3,5 g  de vapeur de brome.

   Après filtration et lavage    a<B>'</B>     l'aeid'e    chlorhydrique dilué, on met en     sus-          pension    le gâteau dans 1 litre d'eau et on  ajoute de la soude caustique pour effectuer  la dissolution. On traite la solution par l'acide  chlorhydrique     jusqu'à    un pH de 2 à 3 et on  sépare le précipité par filtration. Afin de  purifier le produit obtenu, on met à     nouveau     le gâteau en     suspension    dans 1 litre d'eau et  on ajoute de l'oxyde de magnésium pour pro  voquer la     dissolution    à 60  C..

   Après addition  de charbon de bois activé et clarification, on  refroidit. le filtrat, on sépare par filtration le  sel de     magnésium    précité et on le     recristallise     dans 1 litre d'eau bouillante. Après     refroidis-          sement.,    on     filtre    le sel de     magnésium,    on le  lave à l'eau et l'acétone et on le sèche. Le sel  de magnésium de l'acide     3',5'-dibromo-4-amino-          ptéroylglutamique    pèse 2,9 g.  



  L'acide libre est obtenu de manière connue,  en traitant le sel de magnésium avec un acide  minéral; l'acide     ainsi    obtenu présente les pro  priétés     mentionnées        plus    haut.

Claims

REVENDICATION: Procédé de préparation d'acide 3',5'-di- bromo-4-amino-ptéroylglutamique, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4-amino-ptéroyl- glutamique avec du brome et qu'on sépare du mélange réactionnel l'acide bromé ainsi obtenu.

Le nouveau composé constitue un solide d'un jaune brunâtre, formant un gel en milieu aqueux et donnant un sel de magnésium gra nuleux soluble dans l'eau chaude. Dans la soude caustique 0,1N, il présente des maxi mums d'absorption à 259 et 273 mu et des minimums d'absorption à 243 et 327 mu. Dans l'acide chlorhydrique 0,1N, il présente des maximums d'absorption à 283 et 338 my et des minimums d'absorption à 260 et 320 mp. SOUS-REVENDICATIONS 1.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on fait. réagir une molécule- gramme d'acide 4-amino-ptéroylglutamique avec environ 2 molécules-gramme de brome. 2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction en pré sence d'un solvant. acide aqueux. 3. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on ajoute directement du brome gazeux à l'acide 4-amino-ptéroylglutamique. 4. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise du brome formé in situ. 5.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on effectue la réaction à une température comprise entre -10 et -I- 35 C.