CH294896A

CH294896A - Procédé de préparation de l'acide 3',5'-dichloro-4-amino-ptéroylglutamique.

Info

Publication number: CH294896A
Authority: CH
Inventors: Company American Cyanamid
Original assignee: American Cyanamid Co
Priority date: 1950-03-23
Filing date: 1951-03-21
Publication date: 1953-11-30

Description


  Procédé de préparation de l'acide     3',5'-dichloro-4-amino-ptéroylglutamique.       La présente invention concerne la prépa  ration de     l'acide3',5'-dichloro-4-a.mino-ptéroyl-          glutainique    qui est un nouveau composé.  



  Wieland et     Purrmann        [Ann.    544, 179  <B>(1939)]</B> ont décrit la réaction de la.     2-amino-          4,6,7-ti>ihydroxy-ptéridine        (leucoptérilie)    dans  l'acide acétique et l'acide chlorhydrique avec  le chlore. On n'a pas établi de façon défini  tive la constitution du produit qu'ils obte  naient.

   On croit. cependant. que ce pouvait  être la     ?-imino-5-hydrox@rliramil-        7-oxamide.     De même,     Wieland    et     Tartter        [Ann.    543, 287       (79.10)]    ont décrit la réaction clé la     2,4,6,7-          tétrahydroxy    -     ptéridine        (désimino    -     leucopté-          rine)    avec le chlore dans le méthanol.

   Le pro  duit principal qu'ils obtenaient était l'ester  méthylique de l'acide     5-méthoxyiiramil-7-          oxalique    et une petite quantité de     semi-éther     de glycol. De plus,     Scopf    et     Kottler        [Ann.    539,  <B>128</B> (1939)] ont montré que la     2-amino-4,6-          dihydroxy-ptéridine        (xanthoptérine)    est rapi  dement attaquée par le chlorate de sodium  en solution chlorhydrique à 100  C avec for-         niation,    en passant par des intermédiaires,  d'acide oxalique, d'acide     glyoxylique,

      de     gua-          nidine    et d'urée. On sait également que, quand  on traite par l'eau de chlore l'acide     \û-amino-          4-hy        droxy-ptéridine-6-carboxyliqlie,        lui    e hydro  lyse se produit et qu'on peut déceler de la       g-lianidine        [Angier    et autres, Science, 103.  <B>667</B> (1946) ]. Whittle et autres     [J.    A. C.

   S. 69,  1786 (1947)] ont également montré que le  chlorate de sodium     réagissait    avec l'acide       ptéroylglutamique    à. 80  C pour     scinder    la  molécule et produire l'acide 2 -     amino    - 4   1     ;

  vdroxy        -ptér        idine-6-carboxylique    et l'acide     -1-          amino-3,5-dichloro-benzoy        lglutamique.    Il res  sort donc de ces     publications    qu'on a constaté       jusqu'ici    que l'action des halogènes tels que le  chlore sur les     ptéridines    substituées conduit  à de nombreux produits variés et provoque  la. dégradation du noyau de     ptéridine        lui-          même.     



  Le composé obtenu selon le procédé de la.  présente invention répond à. la formule  
EMI0001.0057     
    Selon     l'invention,    on prépare     ('e        nouveau     composé en faisant réagir l'acide     4-amino-          ptéroy1glutamique    avec lin agent de chlora  tion et en séparant du     iriélange    réactionnel  l'acide chloré ainsi obtenu.

      Le     iloli <          < ail        coml)osé        constitue    lui Solide       ainorpbe    d'un jaune pâle, soluble dans l'acide       elilorhydrique        concentré    et dans la     diméthyl-          formalnide    bouillante, peu soluble dans le  méthanol bouillant et insoluble dans l'éther.      On effectue de préférence     la,    réaction dans  un solvant tel qu'une solution aqueuse     d'un     acide minéral à laquelle on peut ajouter  directement du chlore gazeux, ou dans un  autre solvant convenable tel que l'acide acé  tique.

   On peut également former le chlore  in situ, en utilisant, par exemple, l'eau oxy  génée en présence d'acide chlorhydrique.  



  De préférence, on met en     oeuvre    le pro  cédé selon l'invention à une température com  prise dans l'intervalle de -10 à     -h    35  C.  Les meilleurs rendements sont obtenus dans la  partie inférieure de l'intervalle indiqué.  



  Pour la mise en     oeuvre    du procédé, il est  préférable d'utiliser approximativement 2       molécules-gramme    de chlore par     molécule-          gramme    du composé de     départ.    Si on doit  utiliser plus de 2     molécules-gramine    de chlore  par molécule     dudit    composé, une réaction sup  plémentaire peut intervenir entre le dérivé       dihalogéné    obtenu et l'excès de chlore, ce qui  peut.

   entraîner une complète dégradation de  la molécule de     ptéridine.    L'utilisation de       moins    de 2     molécules    de chlore conduit égale  ment à un mélange de produits finaux.    Le composé préparé selon la présente  invention présente une activité remarquable  comme antagoniste de l'acide     ptéroylghita-          mique    et a, par suite, une grande importance  en médecine du point de vue expérimental  et pour le traitement de diverses affections.

    <I>Exemple:</I>  On     dilue    avec 300     cms    d'eau une solution  de 22 g d'acide     4-amino-ptéroylglutamique     dans 300     cm3    d'acide chlorhydrique concen  tré. Après refroidissement à 0  C, on y fait  barboter 7,7 g de chlore gazeux. Puis on  refroidit encore un peu plus le mélange, on  filtre et on lave le résidu avec 200     cm3    d'acide  chlorhydrique dilué froid; on traite     1a    solu  tion au charbon actif et on la filtre. On dilue  le filtrat avec de l'eau, on refroidit le mélange  et on filtre à nouveau.

   Afin de purifier le  produit obtenu, on lave le gâteau à l'acide  chlorhydrique dilué,     puis    on le dissout dans  500     ems    d'eau contenant de l'ammoniaque.    Après chauffage à. 70  C, on verse la masse  épaisse dans 2450     eml    d'acétone et on agite.  Après refroidissement jusqu'au lendemain, on  filtre le sel d'ammonium, on lave à. l'acétone  et on sèche pour obtenir     17,A    g de     3',5'-di-          chloro-4-amino-ptéroylglutama.te    d'ammonium.  L'acide libre est obtenu par dissolution du sel  d'ammonium dans l'eau et par     acidification     ultérieure.

   Lorsqu'il. est. précipité dans des  mélanges     aqueux,    il forme un gel. Le sel de  magnésium du nouveau composé constitue un  solide granuleux     (sphérulites)    très     difficile-          ment    soluble dans l'eau bouillante.  



  Le spectre d'absorption dans l'ultraviolet  du nouveau composé est caractéristique:  Dans l'hydroxyde de     sodium.        0,1N.    il pos  sède des maximums     d'absorption    à 259 ni   et  370     my    et des minimums d'absorption à  241     my.    et 325     my.    Dans L'acide chlorhydrique  0.1N, il. possède des     maximums        d'absorption     à 280     m,cc    et 335     mp    et des     minimums     d'absorption à 259     m/s    et 321 mu.

Claims

<B>REVENDICATION:</B> Procédé de préparation d'acide 3' ,:5'-di- chloro-4-amino-ptéroylglutamique, caractérisé en ce qu'on fait réagir l'acide 4-amino-ptéro@-1- glutamique avec un agent de chloration et qu'on sépare du mélange réactionnel l'acide chloré ainsi obtenu. Le nouveau composé constitue un solide amorphe d'un jaune pâle, soluble dans l'acide chlorhydrique concentré et dans la diméthyl- formamide bouillante, peu soluble dans le méthanol bouillant et insoluble dans l'éther. SOUS-REVENDICATIONS: 1.

Procédé suivant. la revendication, earac- térisé en ce qu'on fait réagir une molécule gramme d'acide -1-amino-ptéroylglutamique avec environ \? moléciiles-graninie de chlore. 2. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on réalise la, réaction en pré sence d'un solvant. acide aqueux. 3. Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on ajoute directement du chlore gazeux à. l'acide 4-amino-ptéroylgluta- mique. 4.

Procédé suivant la revendication, carac térisé en ce qu'on utilise un agent de chlora tion donnant lieu à la formation de chlore in situ. 5. Procédé suivant la. revendication, carac- térisé en ce qu'on réalise la réaction à une tem pérature comprise entre -10 C et + 35 C_