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Procédé pour la préparation d'azaphénothiazines La présente invention concerne un procédé pour la préparation de nouvelles substances : les azaphé- nothiazines, éventuellement C-substituées, par exemple par un atome d'halogène.
La formule des azaphénothiazines se déduit par remplacement -dans la formule de la phénothiazine, d'un chaînon - CH = par un atome d'azote. Ces nouveaux produits seront, dans ce qui suit, représentés génériquement par la formule conventionnelle suivante
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Les différentes azaphénothiazines individuelles isomères de position seront différenciées par la position de l'atome d'azote, numérotée selon le système de Beilstein pour la phénothiazine rappelé ci-après
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Selon l'invention,
les azaphénothiazines sont obtenues en soumettant une phénylmercaptopyridine répondant à la formule générale suivante
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dans laquelle le symbole conventionnel
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représente un radical pyridyle et X et Y représentent l'un un atome d'halogène et l'autre un radical - NH, (le noyau benzénique étant éventuellement substitué, par exemple par un atome d'halogène), à l'action d'un agent alcalin.
Dans le cas des aza-1- et -3-phénothiazines, la cyclisation est effectuée par chauffage de la phényl- mercaptopyridine convenablement substituée, au sein d'un solvant anhydre, en présence d'un agent de condensation alcalin susceptible de fixer l'acide halohydrique mis en liberté, par exemple le carbonate de potassium ou le carbonate de sodium (de préférence en présence d'un catalyseur de déhalo- hydratation tel que la poudre de cuivre) ou un alcali caustique.
Les phényhnercaptopyridines substituées utilisées comme matières premières peuvent être préparées par réduction des dérivés nitrés correspondants.
Le solvant anhydre est choisi de préférence parmi les amides N-substituées d'acides gras ne contenant pas plus de 3 atomes de carbone, par exemple la diméthylformamide ou la N-méthylacétamide ;
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la diméthylaniline peut également être utilisée comme milieu de réaction.
Le produit désiré se trouve à l'état dissous dans le milieu réactionnel ; pour l'en isoler, il suffit d'additionner ce dernier d'un liquide miscible au solvant de réaction et non solvant du produit formé ; l'eau convient tout particulièrement à cet effet.
Dans le cas des aza-4-phénothiazines, un chauffage n'est généralement pas nécessaire, les phényl- mercapto-3-pyridines se transforment de façon pratiquement instantanée en aza-4-phénothiazines dès qu'elles sont en milieu alcalin ; elles peuvent être obtenues par réduction des dérivés nitrés correspondants en milieu acide. Il suffit, quand la réduction est terminée, d'alcaliniser le milieu réactionnel pour provoquer la précipitation des aza-4-phéno- thiazines.
Les azaphénothiazines sont des intermédiaires pour la fabrication de substances à action thérapeutique résultant de la fixation en position 10 d'une chaîne basique.
Le procédé selon l'invention est illustré par les exemples suivants dans lesquels, sauf indication contraire, les parties s'entendent en poids ; les parties en volume sont aux parties en poids dans le rapport des litres aux kilogrammes. Exemple 1 On chauffe à reflux pendant 18 heures, sous un léger courant d'azote, un mélange de (bromo - 2' - phényl) mercapto - 2 - amino-3-pyridine .......... 25 parties diméthylformamide .... . . . . . . . . 175 parties en volume carbonate de potassium ..... . . . 14 parties poudre de cuivre . . . . . . . . . . . .
2,5 parties Après refroidissement, on essore l'insoluble minéral et verse le filtrat dans 700 parties d'eau. Après filtration, lavage et séchage sous vide, on obtient 17 parties d'aza-1-phénothiazine qui, après recristalli- sation dans le chlorobenzène, fond à 242o.
La (bromo-2'-phényl)mercapto-2-amino-3-pyri- dine utilisée comme matière première est obtenue par la suite de réactions suivantes a) (bromo-2'-phényl)mercapto-2-nitro-3-pyri- dine. On dissout, d'une part, 7,2 parties de chloro-2- nitro-3-pyridine (Bishop, Chem. Soc. 1952, p. 437) dans 110 parties en volume d'alcool éthylique à 95% en volume, et, d'autre part, 8,6 parties de bromo-2-thiophénol dans une solution de 1,8 partie de soude pure dans 50 parties d'eau.
A la solution agitée de bromo-2-thiophénate de sodium, on ajoute la solution alcoolique de chloro-2- nitro-3-pyridine, on chauffe à reflux pendant 10 minutes, puis abandonne durant 12 heures à la glacière. Après essorage, lavage avec une petite quantité d'eau et séchage, on obtient 11,95 parties de (bromo - 2' -phényl) mercapto -2-nitro-3-pyridine qui, après recristallisation dans l'alcool, se présente sous forme de petits prismes jaune pâle fondant à 1l6 .
b) (bromo-2'-phényl)mercapto-2-amino-3-pyri- dine. On chauffe à reflux pendant 4 heures un mélange de (bromo-2'-phényl)mercapto- 2-nitro-3-pyridine . . . . . . . . . . 32 parties alcool éthylique à 95 % en volume 500 parties en volume chlorure stanneux cristallisé .... 103 parties acide chlorhydrique (d = 1,l9). . 320 parties en volume On chasse ensuite l'alcool sous pression réduite, puis alcalinise par 650 parties en volume de lessive de soude (d = 1,33).
Par extraction à l'éther, on obtient 25,4 parties de (bromo-2'-phényl)mercapto-2-amino-3-pyridine qui, après recristallisation dans l'éther, se présente sous forme de prismes blancs fondant à 93,1.
Exemple 2 On chauffe à reflux pendant 48 heures sous léger courant d'azote un mélange de (bromo - 2'- phényl)mercapto-3-ami- no-3-pyridine ....... . ...... 32,2 parties diméthylformamide . . . . . . . . . ... 270 parties en volume carbonate de potassium . . . . . . . . 17,8 parties poudre de cuivre .... . . . . .... 2 parties On opère comme dans l'exemple 1 et l'on obtient 18,5 parties d'aza-3-phénothiazine qui, après recristallisation dans le benzène, fond à 165".
La (bromo-2'-phényl)mercapto-4-amino-3-pyri- dine est obtenue par la suite de réactions suivantes a) (bromo-2'-phényl)mercapto-4-nitro-3-pyri- dine.
On prépare une solution de bromo-2-thiophé- nate de sodium à partir de 27 parties de bromo-2- thiophénol, 5,72 parties de soude pure et 50 parties d'eau ; à cette solution on ajoute une solution de 22,7 parties de nitro-3-chloro-4-pyridine (Bishop, Chem. Soc., 1952, p. 437) dans 300 parties en vo- lume d'alcool éthylique à 95 % en volume, en maintenant la température vers 5 - 10,1 par réfrigération externe.
On agite pendant deux heures la suspension obtenue, puis abandonne à la glacière pendant une nuit. On obtient 42,8 parties de (bromo-2'-phényl)mercapto-4-nitro-3-pyridine fondant à 99 .
b) (bromo-2'-phényl)mercapto-4-amino-3-pyri- dine.
La réduction du dérivé nitré en dérivé aminé s'effectue comme dans l'exemple 1. On obtient 32,3
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parties de base qui, recristallisée dans l'alcool, se présente sous forme de cristaux blancs fondant à 96o.
Exemple 3 On chauffe à reflux pendant 48 heures sous léger courant d'azote un mélange de (bromo - 2'- chloro- 4'- phényl) mer - capto-4-amino-3-pyridine .... 37,7 parties diméthylformamide . . . . . . . . . . . . 300 parties en volume carbonate de potassium pur .... 18,5 parties poudre de cuivre . . . . . . . . . . . . 2 parties Le mélange réactionnel est traité comme dans les exemples précédents.
On obtient 23 parties de chloro-6-aza-3-phénothiazine sous forme d'une poudre vert clair qui, recristallisée dans le chloroben- zène, fond à 220o.
La matière première (bromo-2'-chloro-4'-phé- nyl)mercapto-4-amino-3-pyridine, est obtenue à partir de nitro-3-chloro-4-pyridine et de bromo-2- chloro-4-thiophénol lui-même obtenu à partir de bromo-2-chloro-4-aniline (Chattaway, Chem. Soc., 1916, p. 90).
La série de réactions est la suivante a) bromo-2-chloro-4-thiophénol. On dissout 44,5 parties de nitrite de sodium dans 170 parties d'eau, et l'on ajoute cette solution en 20 minutes à une suspension agitée de chlor- hydrate de brorno-2-chloro-4-aniline (133 parties de base dans 400 parties en volume d'acide chlorhydri- que à 12 % en volume), la température étant main- tenue à 00. On agite encore deux heures à cette température, puis filtre.
La solution limpide de diazo est ensuite ajoutée sous agitation en une heure à une solution de 260 parties de xanthate de potassium dans 600 parties d'eau à 800. Après décantation et extraction à l'éther, l'ester xanthique est hydrolysé par chauffage à reflux pendant 4 heures avec 180 parties de potasse, 320 parties en volume d'alcool éthylique à 95 % en volume et 160 parties d'eau. On verse le produit réactionnel dans 4000 parties d'eau et débarrasse la solution de ses impuretés par extraction à l'éther.
Après acidification au rouge Congo par l'acide chlorhydrique, extraction à l'éther et distillation, on obtient 82 parties de bromo- 2-chloro-4-thiophénol bouillant à 131 - 132- sous 14 mm de mercure.
b) (bromo-2'-chloro-4'-phényl)mercapto-4-nitro- 3-pyridine.
On condense 22,7 parties de nitro-3-chloro-4- pyridine avec 32 parties de bromo-2-chloro-4-thio- phénol en suivant, pour la condensation et le traitement du mélange réactionnel, le mode opératoire décrit dans l'exemple précédent pour la préparation de la (bromo-2'-phényl)mercapto-4-nitro-3-pyridine. On obtient 49 parties de (bromo-2'-chloro-4'-phé- nyl)mercapto-4-nitro-3-pyridine fondant à 122- 123o.
c) (bromo-2'-chloro-4'-phényl)mercapto-4-amino- 3-pyridine.
La réduction du dérivé nitré en dérivé aminé est faite au chlorure stanneux selon le mode opératoire décrit dans les exemples précédents. A partir de 45,4 parties de dérivé nitré on obtient 38,4 parties de base qui, recristallisée dans l'alcool, fond à 91o. Exemple 4:
On prépare de la chloro-2-(anfino-2'-phényl)- mercapto-3-pyridine en chauffant à reflux pendant 3 heurés un mélange de chloro - 2 - (nitro - 2' - phényl)mer - capto-3-pyridine . . . . . . . . . . . . 30 parties alcool . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 380 parties en volume chlorure stanneux cristallisé .... 110 parties acide chlorhydrique (d = 1,19) .. 360 parties en volume On chasse l'alcool sous vide et ajoute sous agitation, à 700 environ, 700 parties en volume de soude (d = 1,33) à la chloro-2-(amino-2'-phényl)- mercapto-3-pyridine formée.
Après 15 minutes; on refroidit la masse réactionnelle, essore, lave et sèche le précipité qu'on extrait ensuite avec 1000 parties en volume de benzène bouillant.
On décolore la solution au noir et chasse à fond le solvant sous vide, au bain-marie. On obtient par refroidissement 22 parties d'un produit brun clair fondant à 1040. Par recristallisation dans le benzène on obtient l'aza-4-phénothiazine sous forme de longues tablettes jaunâtres fondant à 112o.
La chloro-2-(nitro-2'-phényl)mercapto-3-pyridine de départ est obtenue par la suite de réactions suivantes a) chloro-2-mercapto-3-pyridine. On dissout 100 parties de chloro-2-amino-3-pyri- dine (H. Maier-Bode, B. 69, 1534 (1936) et O. V. Schickh, B. 69, .2593 (1936)] dans 875 parties en volume d'acide chlorhydrique à 10 % et ajoute sous agitation, à - 5% en 30 minutes environ, 55 parties de nitrite de sodium en solution dans 250 parties d'eau.
On élimine par filtration le précipité jaune et volumineux formé, et ajoute lentement, en 2 heures environ, la solution du diazo à une solution vivement agitée de 310 parties de xanthate de potassium dans 1100 parties d'eau, maintenue à 800. L'éther xanthique se sépare sous forme d'une huile brune, lourde. Après décantation, on le traite à l'ébullition pendant 2 heures par une solution de 220 parties de potasse dans 400 parties en volume d'alcool et 200 parties d'eau. On verse le produit d'hydrolyse dans 4000 parties en volume d'eau glacée, extrait
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la partie insoluble avec 250 parties en volume d'éther et acidifie par l'acide chlorhydrique concentré.
On recueille après décantation 106 parties de thiol brut sous forme d'une huile brun foncé.
b) chloro-2-(nitro-2'-phényl)mercapto-3-pyridine. On dissout les 106 parties de thiol brut obtenues à l'opération précédente dans une solution de 29 parties de soude pure dans 900 parties d'eau, élimine par filtration l'insoluble et chauffe la solution à reflux pendant 6 heures avec 115 parties d7ortho- nitrochlorbenzène :dissous dans 1000 parties en volume d'alcool. Après refroidissement, on essore le précipité et le recristallise dans l'alcool.
On obtient ainsi 30,4 parties de chloro-2-(nitro-2'-phényl)mer- capto-3-pyridine sous forme de prismes jaune clair fondant à 118,1. Exemple 5: On opère comme à l'exemple 4, mais à partir de: chloro -2- (nitro -2'- chloro - 4'-phé- nyl)mercapto-3-pyridine ...... 38,2 parties alcool ....... . . .. .. .. .. ..... 380 parties en volume chlorure stanneux cristallisé .... 130 parties acide chlorhydrique (d = 1,19) . . 425 parties en volume soude (d = 1,33) . . . . . . . . . . . .
850 parties en volume On extrait le précipité 'de chloro-6-aza-4-phéno- thiazine avec 2000 parties en volume de benzène bouillant. Par cristallisation au sein du benzène, on obtient 19,2 parties de chloro-6-aza-4-phénothiazine, sous forme de longues aiguilles soyeuses légèrement jaunâtres fondant à 2110.
La clfloro-2-(nitro-2'-chloro-4'-phényl)mercapto- 3-pyridine est obtenue en opérant comme à l'exemple 4 pour la chloro-2-(nitro-2'-phényl)mercapto-3- pyridine, mais à partir de 110 parties de chloro-2- mercapto-3-pyridine brute, 31 parties de soude pure et 150 parties de dichloro-2,5-nitro-benzène. On en obtient ainsi 38,2 parties sous forme de cristaux jaune clair fondant vers 110 que l'on utilise sans autre purification. Par recristallisation dans l'alcool on obtient un produit fondant à 121o.