LU88150A1 - Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable - Google Patents
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Description
Mémoire Descriptif déposé à l'appui d'une demande de
BREVET D'INVENTION au
Luxembourg au nom de: DEBIO Recherche Pharmaceutique S.A. 146, route du Levant
CH-1920 MARTIGNY pour : "Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable"
Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable
La présente invention- a pour objet un procédé de préparation d'une composition destinée à la libération prolongée et contrôlée de substances médicamenteuses peptidiques, se présentant sous forme de microsphères en matériau polymère biodégradable incorporant ladite substance médicamenteuse.
Le procédé consiste à convertir premièrement un peptide ou sel de peptide soluble dans l'eau en un peptide, respectivement un sel de peptide insoluble dans l'eau, puis à mettre en suspension ledit peptide, respectivement sel de peptide, en suspension dans une solution de matériau polymère biodégradable, à convertir ladite suspension en une émulsion de type huile-dans-eau et finalement isoler les microsphères de polymère biodégradable après transfert de l'émulsion huile-dans-eau dans un excès de milieu aqueux.
Diverses solutions ont été proposées à ce jour pour la préparation de compositions à libération prolongée et contrôlée de substances médicamenteuses, mettant en oeuvre la fabrication d'implants biodégradables, la microencapsulation ou la préparation de matrices poreuses biodégradables se présentant, par exemple, sous forme de microsphères ou microparticules de dimensions diverses. On peut citer à ce propos EP-A-0052510 pour la microencapsulation par séparation de phases de drogues hydrosolubles et EP-A-0058481 ou US-A-3.976.071 pour la préparation d'implants ou de matrices poreuses biodégradables à base de polylactide ou co-polylactide- glycolide pour l'essentiel. Ces techniques font appel à la dissolution préalable dans un solvant organique du polymère ou copolymère biodégradable utilisé comme support, le cas échéant à la dissolution de la substance médicamenteuse elle-même. D'autres techniques, conduisant également à la formation de microcapsules ou de microsphères, font appel à des procédés d'émulsification, la phase essentielle de tels procédés consistant à obtenir une émulsion de type huile-dans-eau à partir d'une solution organique de matériau polymère et d'une solution aqueuse de peptide - voir à ce propos US-A-4.384.975, 3.891.570, 4.389.330, 3.737.337, 4.652.441 ou WO-90/133 61 - . Dans tous les cas de figure cependant, l'homme du métier est forcé de développer des techniques complexes et difficiles à maîtriser, afin de réduire au mieux les pertes de substances actives peptidiques éminemment hydrosolubles, comme par exemple la double émulsification. S'agissant de mettre en oeuvre, au cours d'un tel procédé, la formation d'une émulsion de type huile-dans-eau suivie de son transfert dans un milieu aqueux, l'invention permet contre toute attente de surmonter avantageusement les défauts des techniques connues à ce jour.
En effet, en procédant premièrement à la conversion d'un peptide ou dérivé peptidique hydrosoluble en un peptide, respectivement un sel de peptide, insoluble dans l'eau, l'invention offre à l'homme du métier un moyen particulièrement original de tirer parti des solubilités relatives des ingrédients mis en jeu, plus particulièrement des solvants et ''non-solvants1' mis en jeu. L'invention a plus précisément pour objet un procédé qui se caractérise par le fait que: a. on convertit un peptide ou un sel de peptide soluble dans l'eau'en un peptide, respectivement un sel de peptide insoluble dans l'eau; b. on met en suspension ledit peptide, respectivement sel de peptide insoluble dans l'eau en suspension dans un milieu organique contenant le matériau polymère biodégradable à l'état dissout; c. on disperse ladite suspension organique dans un milieu aqueux formant la phase continue de 1'émulsion résultante ; d. on transfère ladite émulsion dans un excès de milieu aqueux et finalement sépare de la phase liquide les microsphères ainsi obtenues.
Selon l'invention, par "substance médicamenteuse peptidique" on définit pour l'essentiel un polypeptide naturel ou synthétique, physiologiquement actif, comportant de 3 à 45 acides aminés. Nombreux sont les polypeptides que l'on peut traiter conformément au procédé de l'invention, en particulier 1'oxytocins, la vasopressine, la corticotrophine, la calcitonine, le facteur de croissance épidermique (EGF), la prolactine, 11 inhibitine, l'interféron, la somatostatine, l'insuline, le glucagon, le facteur natriurétique auriculaire (ANF), l'endorphine, un inhibiteur de la rénine, l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH), l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH) , le peptide T ou l'un de leurs analogues ou homologues synthétiques. A titre préférentiel, on .peut citer des polypeptides tels que le LHRH ou la somatostatine, ou encore l'un de leurs homologues ou analogues synthétiques tels que
D-Trp-Cys -Phe-D-Trp-Lys -Thr-Cys-Thr-NH2<
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2#
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2,
AcPhe-Cy s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2,
AcPhe-Cy s -Tyr-D-Trp-Lys -Val -Cys -Trp-NH2, Äc-DNal-DpCl-Phe-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-N^, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Gly-NHR1, ou (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, (R1 = alkyle inférieur).
Cette liste n'est cependant pas exhaustive.
La première phase du procédé consiste à convertir, au moyen des techniques usuelles, un peptide ou un sel de peptide soluble dans l'eau en un peptide, respectivement un sel de peptide, insoluble dans l'eau. Par ''soluble dans l'eau", on entend un peptide ou dérivé peptidique possédant une solubilité dans l'eau supérieure ou égale à 0,1 mg/ml à 25°C, de préférence supérieure ou égale à 1,0 mg/ml.
Par "insoluble dans l'eau" on entend un peptide ou dérivé peptidique possédant une solubilité dans l'eau inférieure ou égale à 0,1 mg/ml à 25°C. Des sels de peptides tels le pamoate, le tannate, le stéarate ou le palmitate répondent à cette définition. A titre de matériau polymère biodégradable, on utilise le plus communément des polymères tels un polylactide, un polyglycolide, un copolymère d'acides lactique et glycolique, un polyester tel un polyalkylène fumarate ou succinate, ou encore un polyorthoester, un polyacétal ou un polyanhydride. A titre de matériau polymère préférentiel, il convient de citer les copolymères d'acides lactique et glycolique (PLGA), en particulier les copolymères d'acide L- ou D, L-lactique contenant de 45 à 90% (mole %) de motifs acide lactique, respectivement de 55 à 10% (mole %) de motifs acide glycolique.
On peut citer au même titre divers polyalkylène fumarates ou succinates, notamment le poly-1,4-butylène-succinate, le poly-2,3-butylène-succinate, le poly-1, 4, butylène- fumarate ou le poly-2,3-butylène-fumarate. Ces polymères sont aisément préparés conformément à la littérature ou peuvent être obtenus auprès du commerce spécialisé. A titre de solvant du matériau polymère choisi, on utilise un solvant organique tel le chlorure de méthylène par exemple, dans tous les cas un solvant se comportant comme un "non-solvant" pour le peptide ou sel de peptide retenu.
Selon l'invention, une fois ledit peptide ou sel mis en suspension dans la solution organique de matériau polymère, celle-ci .est incorporée à une quantité prédéterminée d'un milieu aqueux, le plus généralement de l'eau additionnée d'un agent tensio-actif approprié. Le but visé est la formation rapide d'une émulsion homogène, de type huile-dans-eau, ledit milieu aqueux faisant office de phase continue. Divers facteurs interviennent dans la préparation d'une telle émulsion, qui à leur tour conditionnent la taille ou la structure des microsphères résultant du processus. L'un des facteurs à prendre en considération est la vitesse d'addition de la solution organique au milieu aqueux; un autre peut être la température ou encore la vitesse d'agitation ou l'énergie de dispersion (sonication), ce dernier paramètre influant notamment sur la taille des microsphères finalés. Il est du ressort de l'homme du métier de mettre en oeuvre les méthodes et conditions d'émulsification appropriées au but visé.
En cours de réalisation de la dite émulsion, il peut être également avantageux de modifier le rapport volumique des phases en présence, notamment de diminuer le volume initial de la phase organique par rapport à celui de la phase aqueuse. Selon les cas, vu la volatilité des solvants organiques mis en jeu, le chlorure de méthylène par exemple,une évaporation intervenant spontanément lors de l'agitation peut déjà se révéler suffisante; dans d'autres, 11 on peut accélérer le phénomène souhaité en pratiquant une évaporation partielle, sous pression réduite.
Une fois l'émulsion organique-aqueuse stabilisée, celle-ci est transférée dans une quantité excédentaire de milieu aqueux, le plus généralement de l'eau. Une telle opération vise à amplifier le durcissement des microsphères embryonnaires formées dans l'émulsion, par extraction du solvant organique encore présent dans lesdites microsphères. Cette opération vise également à éliminer simultanément les traces encore présentes d'agent tensio-actif qui pourraient subsister dans la masse de polymère en cours de durcissement terminal. On notera que l'eau est un "non-solvant" aussi bien pour le matériau polymère biodégradable, tel le PLGA par exemple, que pour le sel de peptide présent au sein desdites microsphères. Cette situation favorise d'autant l'extraction nécessaire de solvant résiduel du polymère, CH2CI2 par exemple.
Après transfert de ladite émulsion dans un excès de milieu aqueux, on recueille les microsphères durcies conformément aux techniques usuelles, par exemple la centrifugation, la filtration ou la décantation. Lavages, purifications et séchages s'effectuent de même. L'un des avantages du procédé de l'invention est qu'il permet l'obtention de microsphères dont la taille peut être contrôlée avec précision, ce contrôle s'opérant essentiellement lors de la préparation de l'émulsion (vitesse d'agitation par exemple). Un autre avantage tient au taux de charge peptidique particulièrement élevé que l'on peut obtenir, 5, 10 voire 20% poids ou plus selon les cas. En outre, le rendement de l'incorporation du peptide ou sel de peptide est particulièrement élevé; ceci est notamment dû à la conversion préalable du peptide retenu de dérivé hydrosoluble en dérivé insoluble dans l'eau, tel un sel par exemple.
Les microsphères obtenues conformément au procédé de l'invention à partir des ingrédients susmentionnés sont alors utilisées, après une stérilisation adéquate, pour la préparation de suspensions destinées à une administration par voie parentérale, par exemple une injection intramusculaire ou sous-cutanée. L'invention est illustrée au moyen des exemples ci-après. De tels exemples ne sont en aucun cas limitatifs quant aux substances utilisées ou conditions opérationnelles mises en oeuvre.
Exemple 1 3 g d'acétate de D-Trp6-LHRH de formule: (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 ont été convertis en pamoate correspondant, au moyen des techniques usuelles. Finement pulvérisé, ce sel se présente sous forme de microparticules de dimension moyenne d'env. 10 microns, de structure amorphe. Solubilité: inférieure à 0,025 mg/ml dans H2O à 40°C. 0,280 g de pamoate de D-Trp6-LHRH ont ensuite été mis en suspension dans 20 ml de CH2CI2, puis ladite suspension ajoutée à 20 ml de CH2CI2 contenant à l'état dissout 1,720 g de copolymère d'abides D,L-lactique et glycolique (PLGA) 75:25 (mole % / viscosité inhérente 0,82 dans HFIP) . Le mélange a été effectué à température ambiante, sous agitation, de sorte à obtenir, une suspension parfaitement homogène.
La suspension résultante a ensuite été déchargée en une seule fois dans 500 ml de solution de méthoxycellulose à 0,075% 'dans l'eau et l'agitation du mélange poursuivie durant env. 90 min à température ambiante (vitesse d'agitation 900 tours/min). L'évolution de l'émulsion est suivie périodiquement, en moyenne toutes les 30 min, par prélèvement d'un échantillon et examen des microsphères présentes au microscope.
Une fois l'agitation terminée (stabilisation de la réduction de taille des microsphères), ladite émulsion est transférée en une seule fois dans 2 1 d'eau maintenue à env. 10°C, le mélange étant agité jusqu'à son homogénéisation.
Les microsphères de PLGA ont été isolées du mélange réactionnel et purifiées par une succession de centrifugations alternant avec lavage avec H2O, et finalement filtrées et séchées sous pression réduite. On a ainsi recueilli 1,25 g (rdt 63%) de microsphères de PLGA comportant plus de 96% de particules de diamètre inférieur à 100 microns (max. à 55-85 microns).
Après analyse (dissolution de la masse de PLGA, extraction et détermination du peptide par HPLC), on constate que le taux de charge des microsphères en pamoate de D-Trp6-LHRH est de 9,05% poids (théorique: 10%).
Les microsphères ainsi obtenues ont ensuite été soumises à une stérilisation par rayons gamma et mises en suspension dans un véhicule stérile approprié. Les tests in vivo (dosage du taux de testostérone sanguin chez des rats mâles) confirment la libération régulière de la substance active sur au moins 21 jours, qui se traduit par un effondrement du taux de testostérone à des valeurs de castration à compter de J4 (injection à'J0).
Exemple 2
On a procédé exactement selon le procédé de l'Exemple 1, à l'exception de l'emploi de 0,560 g de pamoate de D-Trp6-LHRH pour 1,440 g de PLGA 75:25 (mole %).
On a recueilli 1,49 g (rdt 75%) de microsphères de PLGA comportant plus de 90% de particules de diamètre inférieur à 100 microns.
Taux de charge: 16,3 % poids (théorique: 20%)
Exemple 3
On a opéré conformément au procédé de l'Exemple 1, à partir de 0,140 g de pamoate de D-Trp6-LHRH et 0,860 g de poly-1,4-butylène-succinate (viscosité inhérente env. 0,35 dans HFIP). L'émulsion organique-aqueuse résultante a été transférée en une seule portion dans 500 ml d'eau et le mélange résultant soumis aux traitements successifs de centrifugation et lavage avec H2O, filtration et finalement séchage sous pression réduite pour donner 0,52 g (rdt 52%) de microsphères de polysuccinate.
Taux de charge: 2,87% poids (théorique: 10%).
Exemple 4
On a premièrement converti l'acétate d'un analogue de somatostatine de formule
en pamoate correspondant selon les techniques usuelles, pour obtenir des particules de dimension moyenne de 10 microns environ. 0,266 g dudit pamoate et 1,734 g de PLGA 75:25 (mole %) ont ensuite été utilisés conformément au procédé de l'Exemple 1. Après décharge de l'émulsion organique-aqueuse dans 2 1 d'H20 à 10°C, homogénéisation, puis centrifugation et traitements ultérieurs comme indiqué plus haut, on a recueilli 1,23 g (rdt 62%) de microsphères de PLGA comportant plus de 98% de particules d'un diamètre inférieur à 100 microns (max. à 40-65 microns).
Taux de charge: 8,7% poids (théorique: 10%).
Exemple 5.
On a procédé exactement comme indiqué à l'Exemple 4, en utilisant 0,532 g de pamoate d'analogue de somatostatine pour 1,468 g de PLGA 75:25.
Microsphères de PLGA: 1,21 g (rdt 60%).
Taux de charge: 17,5% poids (théorique: 20%).
Les microsphères ainsi obtenues, stérilisées au moyen de rayons gamma ont été finalement mises en suspension dans un véhicule stérile approprié. Les tests in vivo (dosage de la quantité d'analogue de somatostatine dans le sérum sanguin de rats ayant subi une injection unique à JO) confirment une libération contrôlée d'une quantité détectable de substance active sur une période de 20 jours (injection i.m.).
Exemple 6 3 g d'acétate d'un analogue de LHRH de formule
Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 ont été convertis en pamoate correspondant selon les techniques usuelles et traités de façon à obtenir des particules de dimension moyenne d'env. 10 microns. 0,317 g dudit pamoate et 1,683 g de PLGA 75:25 (mole %) ont ensuite été traités conformément au procédé de l'Exemple 1, pour finalement donner 1,61 g (rdt 80%) de microsphères de PLGA comportant plus de 94% de particules de diamètre inférieur à 100 microns (max. à 55-85 microns).
Taux de charge: 9.05% poids (théorique: 10%).
Exemple 7
On a procédé exactement comme indiqué à l'Exemple 6, en utilisant 0,634 g du pamoate d'analogue de LHRH pour 1,366 g de PLGA 75:25.
Microsphères de PLGA: 1,70 g (rdt 85%).
Taux de charge: 18,3% (théorique: 20%).
Les microsphères ainsi obtenues ont ensuite été soumises à une stérilisation par rayons gamma et mises en suspension dans un véhicule stérile approprié. Les tests in vivo (dosage du taux de l'analogue dans le sérum sanguin chez les rats mâles) confirment la libération régulière d'une quantité biologiquement significative de substance active sur au moins 24 jours.
Ces résultats sont aussi confirmés par les analyses faites sur des sujets sacrifiés à J30 : perte de poids des testicules d'au moins 80%, pertes de poids des vésicules séminales d'au moins 90%.
Exemple 8
On a opéré conformément au procédé de l'Exemple 1, à partir de 0,05 g de pamoate de calcitonine de saumon et 1,0 g de copolymère d'acide de D,L-lactique/glycolique 50:50 (mole %) .
Les tests standard in vivo confirment une libération contrôlée de la substance active sur une période d'environ 8 j ours.
Claims (10)
1.
- Procédé pour la préparation d'une composition destinée à la libération prolongée et contrôlée de substances médicamenteuses peptidiques, se présentant sous forme de microsphères en matériau polymère biodégradable incorporant ladite substance médicamenteuse, caractérisé en ce que
a) on convertit un peptide ou un sel de peptide soluble dans l'eau en un peptide, respectivement un sel de peptide, insoluble dans l'eau;
b) on met en suspension ledit peptide, respectivement sel de peptide insoluble dans l'eau en suspension dans un milieu organique contenant le matériau polymère biodégradable à l'état dissout;
c) on disperse ladite suspension organique dans un milieu aqueux formant la phase continue de 1'émulsion résultante ; d) on transfère ladite émulsion dans un excès de milieu aqueux et finalement sépare de la phase liquide les microsphères ainsi obtenues. 2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'avant de transférer l'émulsion huile-dans-eau dans un excès de milieu aqueux, on procède à une évaporation partielle du solvant organique constituant la phase huile. 3. - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la substance médicamenteuse peptidique est un polypeptide naturel ou synthétique comprenant de 3 à 45 acides aminés. 4. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la' substance médicamenteuse est choisie parmi l'oxytocine, la vasopressine, la corticotrophine, la calcitonine, le facteur de croissance épidermique (EGF), la prolactine, 1'inhibitine, l'interféron, la somatostatine, l'insuline, le glucagon, le facteur natriurétique auriculaire (ANF), l'endorphine, un inhibiteur de la rénine, l'hormone de libération de la lutéinostimuline (LHRH), l'hormone de libération de l'hormone de croissance (GHRH) , le peptide T ou l'un de-leurs analogues ou homologues synthétiques. 5. - .Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la substance médicamenteuse est le LHRH ou la somatostatine ou un de leurs analogues ou homologues synthétiques choisis parmi
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-OH,
D-Phe-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2/
D-Trp-Cys-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-NH2 (
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Thr-NH2 ^
D-Phe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2,
AcPhe-Cy s -Phe-D-Trp-Lys -Thr-Cys -Thr-NH2 <
AcPhe-Cys-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cys-Trp-NH2, Ac-DNal-DpCl-Phe-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro) Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Gly-NHR1,
ou (pyro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1,
(R1 = alkyle inférieur).
6.
- Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le sel de peptide insoluble dans l'eau est un pamoate, tannate, stéarate ou palmitate.
7. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que le matériau polymère biodégradable est un polylactide, un polyglycolide, un copolymère d'acides lactique et glycolique, un polyester tel un polyalkylène fumarate ou succinate, ou encore un polyorthoester, un polyacétal ou un polyanhydride. 8. - Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le copolymère d'acides lactique et glycolique est un copolymère d'acide L- ou D, L- lactique contenant de 45 à 90% (mole) de motifs acide lactique, respectivement de 55 à 10% (mole) de motifs acide glycolique. 9. - Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que le polyalkylène fumarate ou succinate est un poly-1,4-butylène-succinate, poly-2,3-butylène-succinate, poly-1,4-butylène-fumarate ou poly-2,3-butylène-fumarate.
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| KR0162872B1 (ko) * | 1996-04-01 | 1998-12-01 | 김은영 | 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법 |
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| AR012448A1 (es) * | 1997-04-18 | 2000-10-18 | Ipsen Pharma Biotech | Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada |
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| US20070009605A1 (en) * | 1998-07-23 | 2007-01-11 | Ignatious Francis X | Encapsulation of water soluble peptides |
| WO2000004916A1 (fr) * | 1998-07-23 | 2000-02-03 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas | Encapsulation de peptides hydrosolubles |
| AU4964699A (en) * | 1998-07-23 | 2000-02-14 | Biomeasure Incorporated | Encapsulation of water soluble peptides |
| EP1240896A3 (fr) * | 1998-07-23 | 2003-03-26 | Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. | Encapsulation de peptides hydrosolubles |
| US6703381B1 (en) | 1998-08-14 | 2004-03-09 | Nobex Corporation | Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier |
| GB2344519B (en) * | 1998-12-07 | 2004-05-19 | Johnson & Johnson Medical Ltd | Sterile therapeutic compositions |
| IT1304152B1 (it) * | 1998-12-10 | 2001-03-08 | Mediolanum Farmaceutici Srl | Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato |
| US6682724B2 (en) | 1999-02-23 | 2004-01-27 | Arch Chemcials, Inc. | Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles |
| US6204308B1 (en) | 1999-03-01 | 2001-03-20 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US6317623B1 (en) * | 1999-03-12 | 2001-11-13 | Medrad, Inc. | Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures |
| EP1161257A2 (fr) | 1999-03-17 | 2001-12-12 | Novartis AG | Compositions pharmaceutiques |
| EP1044683A1 (fr) * | 1999-04-15 | 2000-10-18 | Debio Recherche Pharmaceutique S.A. | Procédé de dispersion à une étape pour la microencapsulation de substances solubles dans l'eau |
| US7169889B1 (en) | 1999-06-19 | 2007-01-30 | Biocon Limited | Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin |
| ES2169980B1 (es) | 1999-12-17 | 2003-11-01 | Lipotec Sa | Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos. |
| US6309454B1 (en) | 2000-05-12 | 2001-10-30 | Johnson & Johnson Medical Limited | Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof |
| AU2002232824A1 (en) | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Inhale Therapeutic Systems, Inc. | Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents |
| US7060675B2 (en) | 2001-02-15 | 2006-06-13 | Nobex Corporation | Methods of treating diabetes mellitus |
| US6867183B2 (en) | 2001-02-15 | 2005-03-15 | Nobex Corporation | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US6828297B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-12-07 | Nobex Corporation | Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6713452B2 (en) | 2001-06-04 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US6858580B2 (en) | 2001-06-04 | 2005-02-22 | Nobex Corporation | Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same |
| US7312192B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-12-25 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7166571B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-01-23 | Biocon Limited | Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| US7196059B2 (en) | 2001-09-07 | 2007-03-27 | Biocon Limited | Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith |
| US6913903B2 (en) | 2001-09-07 | 2005-07-05 | Nobex Corporation | Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same |
| MXPA04002446A (es) * | 2001-09-26 | 2004-07-23 | Baxter Int | Preparacion de nanoparticulas de tamano de submicras mediante dispersion y remocion de la fase liquida o solvente. |
| US20060003012A9 (en) * | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| KR100885070B1 (ko) * | 2002-05-08 | 2009-02-25 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드 |
| WO2003105768A2 (fr) | 2002-06-13 | 2003-12-24 | Nobex Corporation | Methodes de reduction du nombre et de la gravite des episodes hypoglycemiques dans le traitement du diabete sucre |
| US7655618B2 (en) * | 2002-12-27 | 2010-02-02 | Diobex, Inc. | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| NZ541365A (en) * | 2002-12-27 | 2009-09-25 | Diobex Inc | Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia |
| US7772188B2 (en) | 2003-01-28 | 2010-08-10 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders |
| BR122018074353B8 (pt) | 2003-01-28 | 2023-05-02 | Ironwood Pharmaceuticals Inc | composição farmacêutica, polipeptídeo e métodos para a produção dos mesmos |
| WO2004078147A2 (fr) * | 2003-03-05 | 2004-09-16 | Pr Pharmaceuticals | Preparations a base d'oxytocine a liberation controlee et leurs procedes d'utilisation |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| AU2004287875B2 (en) | 2003-11-05 | 2011-06-02 | Bausch + Lomb Ireland Limited | Modulators of cellular adhesion |
| CN101027318B (zh) | 2004-07-19 | 2016-05-25 | 比奥孔有限公司 | 胰岛素-低聚物共轭物，制剂及其用途 |
| ES2432556T3 (es) | 2004-08-04 | 2013-12-04 | Evonik Corporation | Métodos para fabricar dispositivos de suministro y sus dispositivos |
| ES2255426B1 (es) * | 2004-10-19 | 2007-08-16 | Gp Pharm, S.A. | Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa). |
| EP1674082A1 (fr) | 2004-12-22 | 2006-06-28 | Zentaris GmbH | Procédé pour la manufacture des suspensions ou lyophilisates steriles des complexes mal-soluble de peptides basic, des formulations pharmaceutiques avec ces complexes et leur utilisation comme medicament |
| EP1838305A1 (fr) * | 2005-01-21 | 2007-10-03 | Richard H. Matthews | Formulations radiosensibilisantes comprenant des derives de nitrohistidine |
| WO2006116565A2 (fr) * | 2005-04-25 | 2006-11-02 | Amgen Inc. | Compositions a liberation prolongee comprenant des peptides et leurs utilisations |
| SI1881823T1 (sl) | 2005-05-17 | 2015-04-30 | Sarcode Bioscience Inc. | Sestavki in postopki za zdravljenje bolezni oäśesa |
| JP2008543842A (ja) * | 2005-06-14 | 2008-12-04 | バクスター インターナショナル インコーポレイテッド | 薬物−薬物相互作用を最小にするための薬学的処方物 |
| AU2006315177A1 (en) * | 2005-11-15 | 2007-05-24 | Baxter Healthcare S.A. | Compositions of lipoxygenase inhibitors |
| KR20130024988A (ko) * | 2005-12-22 | 2013-03-08 | 노파르티스 아게 | 옥트레오티드 및 ２종 이상의 폴리락티드-코-글리콜리드 중합체를 포함하는 서방형 제제 |
| US9301792B2 (en) | 2006-01-27 | 2016-04-05 | Stryker Corporation | Low pressure delivery system and method for delivering a solid and liquid mixture into a target site for medical treatment |
| KR100722607B1 (ko) | 2006-05-11 | 2007-05-28 | 주식회사 펩트론 | 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법 |
| US7403325B2 (en) * | 2006-05-19 | 2008-07-22 | Xerox Corporation | Electrophoretic display device |
| RU2326655C1 (ru) * | 2006-11-09 | 2008-06-20 | Федеральное государственное учреждение "48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации" | Способ инкапсулирования белоксодержащих веществ в микросферы из сополимера полилактид-полигликолид |
| US20080293695A1 (en) | 2007-05-22 | 2008-11-27 | David William Bristol | Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance |
| US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US7858663B1 (en) | 2007-10-31 | 2010-12-28 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts |
| US8211905B1 (en) | 2007-05-22 | 2012-07-03 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties |
| US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
| US8722736B2 (en) * | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US8426467B2 (en) * | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US9421266B2 (en) | 2007-05-22 | 2016-08-23 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of pseudoephedrine drug products |
| US10183001B1 (en) | 2007-05-22 | 2019-01-22 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| US8329720B1 (en) | 2007-05-22 | 2012-12-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties |
| WO2008151257A2 (fr) | 2007-06-04 | 2008-12-11 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistes de guanylase cyclase utiles pour le traitement de troubles gastro-intestinaux, d'inflammation, de cancer et d'autres troubles |
| US8969514B2 (en) | 2007-06-04 | 2015-03-03 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases |
| ES2611020T3 (es) * | 2007-06-06 | 2017-05-04 | Debiopharm Research & Manufacturing Sa | Composición farmacéutica de liberación lenta hecha de micropartículas |
| US9241908B2 (en) | 2007-10-16 | 2016-01-26 | Biocon Limited | Orally administrable solid pharmaceutical composition and a process thereof |
| CA2702984C (fr) | 2007-10-19 | 2017-04-11 | Sarcode Corporation | Compositions et procedes pour le traitement de la retinopathie diabetique |
| EP2222281B1 (fr) | 2007-12-20 | 2018-12-05 | Evonik Corporation | Procédé pour préparer des microparticules ayant un faible volume de solvant résiduel |
| US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
| WO2009139817A2 (fr) * | 2008-04-15 | 2009-11-19 | Sarcode Corporation | Produit pharmaceutique cristallin et ses procédés de préparation et d'utilisation |
| EP2276508A4 (fr) * | 2008-04-15 | 2011-12-28 | Sarcode Bioscience Inc | Administration d'antagonistes de lfa-1 au système gastro-intestinal |
| ES2627848T3 (es) | 2008-06-04 | 2017-07-31 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos |
| ES2624828T3 (es) | 2008-07-16 | 2017-07-17 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros |
| US20100062057A1 (en) * | 2008-09-10 | 2010-03-11 | Pronova BioPharma Norge AS. | Formulation |
| CN102421422A (zh) | 2009-03-09 | 2012-04-18 | 普罗诺瓦生物医药挪威公司 | 含有脂肪酸油混合物和表面活性剂的组合物及其方法和用途 |
| US8378105B2 (en) * | 2009-10-21 | 2013-02-19 | Sarcode Bioscience Inc. | Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof |
| ES2364011B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. |
| ES2363964B1 (es) | 2009-11-20 | 2012-08-22 | Gp Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| ES2363965B1 (es) | 2009-11-20 | 2013-01-24 | Gp Pharm S.A. | Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados. |
| EA201200935A1 (ru) | 2009-12-23 | 2012-12-28 | Дефианте Фармасеутика С.А. | Комбинированная композиция, подходящая для лечения сердечно-сосудистых заболеваний |
| ES2385240B1 (es) | 2010-07-26 | 2013-09-23 | Gp-Pharm, S.A. | Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata. |
| US9616097B2 (en) | 2010-09-15 | 2017-04-11 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use |
| US9453020B2 (en) | 2011-05-04 | 2016-09-27 | Balance Therapeutics, Inc. | Substituted pentylenetetrazoles as GABA receptor activity modulators |
| WO2013072767A1 (fr) | 2011-11-18 | 2013-05-23 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions et préconcentrés comprenant au moins un salicylate et un mélange huileux d'acide gras oméga-3 |
| EP2833740B1 (fr) | 2012-04-04 | 2016-09-14 | Pronova BioPharma Norge AS | Compositions comprenant des acides gras oméga-3 et de la vitamine d destinées à lutter contre l'acné vulgaire et/ou l'eczéma, et méthodes et utilisations associées |
| WO2013150384A1 (fr) | 2012-04-04 | 2013-10-10 | Pronova Biopharma Norge As | Compositions comprenant des acides gras oméga-3 et de la vitamine d destinées à lutter contre le psoriasis, et méthodes et utilisations associées |
| KR102037555B1 (ko) * | 2012-05-14 | 2019-10-28 | 데이진 가부시키가이샤 | 멸균 조성물 |
| EP2877465A4 (fr) | 2012-07-25 | 2016-05-11 | Sarcode Bioscience Inc | Inhibiteur de lfa-1 et polymorphe de celui-ci |
| EP2958577A2 (fr) | 2013-02-25 | 2015-12-30 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Agonistes du recepteur de la guanylate cyclase pour l'utilisation dans l'irrigation du colon |
| US11351139B2 (en) | 2013-02-28 | 2022-06-07 | Basf As | Composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same |
| US9708367B2 (en) | 2013-03-15 | 2017-07-18 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonists of guanylate cyclase and their uses |
| EP2968439A2 (fr) | 2013-03-15 | 2016-01-20 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Compositions utiles pour le traitement de troubles gastro-intestinaux |
| CA2926691A1 (fr) | 2013-10-10 | 2015-04-16 | Synergy Pharmaceuticals, Inc. | Agonistes de guanylate cyclase utiles pour le traitement de troubles induits par les opioides |
| US20160151511A1 (en) | 2014-12-02 | 2016-06-02 | Antriabio, Inc. | Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity |
| AU2016256552B2 (en) | 2015-04-28 | 2021-04-01 | Pronova Biopharma Norge As | Use of structurally enhanced fatty acids containing sulphur for preventing and/or treating non-alcoholic steatohepatitis |
| EP3402804A1 (fr) | 2016-01-11 | 2018-11-21 | Synergy Pharmaceuticals Inc. | Formulations et méthodes pour traiter la rectocolite hémorragique |
| US11052046B2 (en) | 2017-09-26 | 2021-07-06 | Nanomi B.V. | Method for preparing micro-particles by double emulsion technique |
| IL308604B2 (en) | 2017-12-06 | 2025-08-01 | Basf As | Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis |
| WO2026050206A1 (fr) | 2024-08-27 | 2026-03-05 | Ironwood Pharmaceuticals, Inc. | Combinaisons d'agonistes du récepteur de glp-1 et de guanylate cyclase c (gc-c) |
Family Cites Families (30)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2010115A1 (de) * | 1970-03-04 | 1971-09-16 | Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten |
| JPS523342B2 (fr) * | 1972-01-26 | 1977-01-27 | ||
| US3976071A (en) * | 1974-01-07 | 1976-08-24 | Dynatech Corporation | Methods of improving control of release rates and products useful in same |
| US4010125A (en) * | 1975-06-12 | 1977-03-01 | Schally Andrew Victor | [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor |
| US4622244A (en) * | 1979-09-04 | 1986-11-11 | The Washington University | Process for preparation of microcapsules |
| US4384975A (en) * | 1980-06-13 | 1983-05-24 | Sandoz, Inc. | Process for preparation of microspheres |
| US4389330A (en) * | 1980-10-06 | 1983-06-21 | Stolle Research And Development Corporation | Microencapsulation process |
| US4341767A (en) * | 1980-10-06 | 1982-07-27 | Syntex Inc. | Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists |
| US4675189A (en) * | 1980-11-18 | 1987-06-23 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Microencapsulation of water soluble active polypeptides |
| PH19942A (en) * | 1980-11-18 | 1986-08-14 | Sintex Inc | Microencapsulation of water soluble polypeptides |
| IE52535B1 (en) * | 1981-02-16 | 1987-12-09 | Ici Plc | Continuous release pharmaceutical compositions |
| CH661206A5 (fr) * | 1983-09-23 | 1987-07-15 | Debiopharm Sa | Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes. |
| JPS60100516A (ja) * | 1983-11-04 | 1985-06-04 | Takeda Chem Ind Ltd | 徐放型マイクロカプセルの製造法 |
| ATE61935T1 (de) * | 1985-02-07 | 1991-04-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Verfahren zur herstellung von mikrokapseln. |
| JP2551756B2 (ja) * | 1985-05-07 | 1996-11-06 | 武田薬品工業株式会社 | ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法 |
| US4666704A (en) * | 1985-05-24 | 1987-05-19 | International Minerals & Chemical Corp. | Controlled release delivery system for macromolecules |
| IL79134A (en) * | 1985-07-29 | 1991-06-10 | American Cyanamid Co | Continuous release peptide implants for parenteral administration |
| US4962091A (en) * | 1986-05-23 | 1990-10-09 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release of macromolecular polypeptides |
| US5000886A (en) * | 1987-05-26 | 1991-03-19 | American Cyanamid Company | Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same |
| US4800191A (en) * | 1987-07-17 | 1989-01-24 | Schally Andrew Victor | LHRH antagonists |
| US4897268A (en) * | 1987-08-03 | 1990-01-30 | Southern Research Institute | Drug delivery system and method of making the same |
| GB2209937B (en) * | 1987-09-21 | 1991-07-03 | Depiopharm S A | Water insoluble polypeptides |
| US5187150A (en) * | 1987-10-14 | 1993-02-16 | Debiopharm S.A. | Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances |
| CH672887A5 (fr) * | 1987-10-14 | 1990-01-15 | Debiopharm Sa | |
| JP2670680B2 (ja) * | 1988-02-24 | 1997-10-29 | 株式会社ビーエムジー | 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法 |
| WO1990013361A1 (fr) * | 1989-05-04 | 1990-11-15 | Southern Research Institute | Procede ameliore d'encapsulation et produits obtenus |
| HU221294B1 (en) * | 1989-07-07 | 2002-09-28 | Novartis Ag | Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier |
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