SE512609C2 - Förfarande för framställning av mikrosfärer - Google Patents

Förfarande för framställning av mikrosfärer

Info

Publication number
SE512609C2
SE512609C2 SE9202212A SE9202212A SE512609C2 SE 512609 C2 SE512609 C2 SE 512609C2 SE 9202212 A SE9202212 A SE 9202212A SE 9202212 A SE9202212 A SE 9202212A SE 512609 C2 SE512609 C2 SE 512609C2
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
trp
phe
peptide
tyr
lys
Prior art date
Application number
SE9202212A
Other languages
English (en)
Other versions
SE9202212L (sv
SE9202212D0 (sv
Inventor
Piero Orsolini
Frederic Heimgartner
Original Assignee
Debio Rech Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Debio Rech Pharma Sa filed Critical Debio Rech Pharma Sa
Publication of SE9202212D0 publication Critical patent/SE9202212D0/sv
Publication of SE9202212L publication Critical patent/SE9202212L/sv
Publication of SE512609C2 publication Critical patent/SE512609C2/sv

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2257—Prolactin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

512 609 2 biologiskt nedbrytbara implantat, mikroinkapsling eller fram- ställning av' biologiskt nedbrytbara porösa matriser~ erhållna exempelvis såsom mikrosfärer eller mikropartiklar av olika dimen- sioner. I detta hänseende kan nämnas EP-A-0052510 för mikroin- kapsling genom fasseparation av vattenlösliga läkemedel och EP-A- 005848l eller US-A-3976071 för framställningen av implantat eller av biologiskt nedbrytbara porösa.matriser, baserade huvudsakligen på polylaktid eller på sampolylaktid-glykolid. Dessa tekniker utnyttjar en föregående upplösning i ett organiskt lösningsmedel av den biologiskt nedbrytbara polymeren eller sampolymeren som användes såsom bärare och, om så önskas, upplösningen av den medicinskt verksamma substansen själv.
Andra tekniker, som också är kapabla att ge mikrokapslar eller mikrosfärer, utnyttjar emulgeringsprocedurer, varvid det vikti- gaste steget av sådana procedurer är erhållandet av en emulsion av typen olja-i-vatten från en organisk lösning av polymert ma- terial och en vattenhaltig lösning av peptiden - se i detta hän- seende US-A-4384975, 3891570, 4389330, 3737337, 4652441 eller WO- 90/13361. I vilket fall som helst är emellertid fackmännen på området tvungna att utveckla tekniker som är komplicerade och svåra att kontrollera i syfte att så mycket som möjligt reducera förlusterna av'de ytterst vatten-lösliga.aktiva.peptidsubstanser- na, såsom exempelvis en dubbel emulgering.
UPPFINNINGEN I ett förfarande utnyttjande bildningen av en emulsion av olja-i- vatten-typ följt av dess överföring till ett vattenhaltigt medium möjliggör uppfinningen, mot alla förväntningar, att på fördelak- tigt sätt övervinna bristerna i tekniker kända till dato.
I verkligheten, genom att först gå tillväga så att en vatten-lös- lig peptid eller peptidderivat.omvandlasi.en vatten-olöslig pep- tid, resp. peptidsalt, tillhandahåller uppfinningen för fackmän- nen ett helt nytt medel dragande fördel av de relativa löslighe- terna hos ingredienserna som användes och i synnerhet av de in- volverade lösningsmedlen och "icke-lösningsmedlen". ,~ niiini 'Ä än »HÉÜiI 512 609 3 FÖREDRAGNA UTFÖRINGSFORMER AV UPPFINNINGEN I synnerhet är ändamålet med uppfinningen ett förfarande som kännetecknas av att: a. en vatten-löslig peptid eller peptidsalt omvandlas i. en vatten-olöslig peptid, resp. peptidsalt; b. nämnda vatten-olösliga peptid, resp. peptidsalt, suspenderas i ett organiskt medium innehållande det biologiskt ned- brytbara polymera materialet i upplöst tillstånd; c. nämnda organiska suspension dispergeras i ett vattenhaltigt medium bildande den kontinuerliga fasen av den resulterande emulsionen; d. nämnda emulsion föres över till ett överskott av ett vatten- haltigt medium, och slutligen separeras mikrosfärerna, som sålunda erhållits, från vätskefasen.
I uppfinningen användes "medicinskt aktiv peptidsubstans" för att beteckna primärt en naturlig eller en syntetisk polypeptid, som är fysiologiskt aktiv och som omfattar från 3 till 45 aminosyror.
Kretsen av polypeptider som kan behandlas i enligthet med förfarandet enligt uppfinningen är rätt omfattande och innefattar i synnerhet oxytocin, vasopressin, corticotrofin, calcitonin, epiderm tillväxtfaktor (EGF), prolaktin, inhibitin, interferon, somatostatin, insulin, glucagon, auriculär natriuretisk faktor (ANF), endorfin, en renin-inhibitor, luteiniseringshormon- frigörande hormon (LHRH), tillväxthormon-frigörande hormon (GHRH), peptid T eller en av deras syntetiska analoger eller homologer.
Företrädesvis kan sådana polypeptider nämnas såsom LHRH eller somatostatin eller en av deras syntetiska homologer eller analoger, såsom IH m l 512 609 D-Phe-c§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-cys-Thr-on, D-Phe-Cšs-Phe-D-Trp-Lys-Thr-Cys-Trp-NH2, D-Trp-c§š-Phe-D-Trp-Lys-Thr-cyš-Tnr-NH2, D-Phe-Cšs-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cfs-Thr-NH2, D-Phe-c§š-Tyr-D-Trp-Lys-val-cfs-Trp-NH2, AcPhe-cys-Phe-D-Trp-Lys-Tnr-cis-Thr-NH2, AcPhe-Cçs-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cvs-Trp-NH2, Ac-DNal-DpC1-Phe-DPal-Ser-Tyr-DCit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-D-Ser-Tyr-D-Leu-Leu-Arg-Pro-Gly-NHR1, ellerL(pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHR1, (R1 = lägre alkyl).
Denna lista är emellertid inte uttömmande.
Den första fasen av processen består i omvandling medelst kon- ventionella tekniker av en vatten-löslig peptid eller peptidsalt i en vatten-olöslig peptid, resp. peptidsalt. Med "vatten-löslig" menas en peptid eller peptidderivat som har en vattenlöslighet över eller lika med 0,1 mg/ml vid 25°C, företrädesvis över eller lika med 1,0 mg/ml.
Med “vatten-olöslig" menas en peptid eller ett peptidderivat som har en vattenlöslighet mindre än eller lika med 0,1 mg/ml vid °C. Peptidsalter, sàamnpamoat, tannat, stearat eller palmitat, satisfierar denna definition. 512 609 Vad beträffar det biologiskt nedbrytbara polymera materialet är det vanligtvis använda polymerer, såsom en polylaktid, en po- lyglykolid, en sampolymer av mjölk- och glykol-syror, en poly- ester, såsom ett polyalkylenfumarat eller -succinat eller vidare en polyortoester, en polyacetal eller en polyanhydrid.
Bland de föredragna polymerarmaterialen bör nämnas sampolymererna av mjölk- och glykol-syror (PLGA) och i synnerhet sampolymererna av L- eller D,L-mjölksyra innehållande från 45 till 90% (molar) av mjölksyraenheter och resp. 55 till 10% (molar) av glykolsyra- enheter.
Man kan i detta sammanhang också nämna olika polyalkylenfumarater eller -succinater, och i synnerhet poly-1,4-butylen-succinatet, poly-2,3-butylen-succinatet, poly-1,4-butylen-fumaratet eller poly-2,3-butylen-fumaratet. Dessa polymerer är lätt framställda såsom beskrives i litteraturen eller kan erhållas från speciali- serade firmor.
Vad beträffar lösningsmedlet valt för det polymera materialet kan man använda ett organiskt lösningsmedel såsom exempelvis metylenklorid, men i vilket fall som helst måste lösningsmedlet vara ett "icke-lösningsmedel" för den valda peptiden eller peptidsaltet.
Enligt uppfinningen, sedan väl nämnda peptid eller salt suspende- rats i den organiska lösningen av det polymera. materialet, inkorporeras denna lösning i en förutbestämd mängd av ett vatten- haltigt medium, vanligast vatten kompletterat med ett lämpligt ytaktivt medel. Målet är att snabbt bilda en homogen emulsion av olja-i-vatten-typen, varvid nämnda vattenhaltiga medium fungerar genom att ge den kontinuerliga fasen. Olika faktorer skall beak- tas vid framställning av en sådan emulsion som i sin tur influ- erar storleken eller strukturen av mikrosfärerna som resulterare från förfarandet. En av faktorerna som måste tagas i betraktande är tillsatshastigheten av den organiska lösningen till det vatte- nhaltiga mediet; en annan kan vara temperaturen eller vidare om- MJ ä 512 609 6 röringshastighetæuaeller dispergeringsenergin (ultraljudsbehand- ling), med den sist nämnda parametern i synnerhet påverkande storleken av de slutliga mikrosfärerna. Det ligger inom fack- mannens förmåga att utvälja nætoderna och betingelserna för emulgering lämpliga för att uppnå det avsedda syftet.
Vid framställningen av nämnda emulsion kan det också visa sig fördelaktigt att modifiera volymförhållandet av faserna i kon- takt, i synnerhet att minska initialvolymen av den organiska fasen med avseende på den av den vattenhaltiga fasen. I några fall, beroende på flyktigheten av de organiska lösningsmedlen som användes - exempelvis metylenklorid - kan förångningen som äger rum spontant under omröringen redan visa sig tillräcklig; i andra fall, kan detta önskvärda fenomen accelereras genom att företaga en partiell föràngning under reducerat tryck.
Sedan den organisk-vattenhaltiga emulsionen väl har stabilise- rats, så överföres den i en överskjutande mängd av ett vatten- haltigt medium, vanligast vatten. Syftet med denna operation är att intensifiera hårdnandet av de embryonala mikrosfärerna bildade i emulsionen genom extraktion av det organiska lösnings- medlet som fortfarande blivit kvar inuti nämnda mikrosfärer.
Denna operation syftar också till eliminering på samma gång av spårmängder av ytaktivt medel som kan ha blivit kvar i massan av polymeren under dess slutliga hårdningsfas. Det bör observeras, att vatten är ett “icke-lösningsmedel" för både det biologiskt nedbrytbara polymera materialet, såsom PLGA exempelvis, och för peptidsaltet innestängt inuti nämnda mikrosfärer. Denna situation är särskilt gynnsam för den ofrånkomliga extraktionen av det återstående polymerlösningsmedlet, såsom exempelvis CH2Cl2.
Sedan nämnda emulsion överförts i ett överskott av ett vatten- haltigt medium uppsamlas de hårdnade mikrosfärerna med användande av' konventionella tekniker, exempelvis genom centrifugering, filtrering eller genom tyngdkraftssedimentering. Detsamma gäller tvättnings-, renings- och torknings-operationerna. 512 609 7 En av fördelarna med förfarandet enligt uppfinningen är att det gör det möjligt att erhålla mikrosfärer, vilkas storlek kan nog- grant regleras, varvid denna reglering äger rum huvudsakligen under framställningen av emulsionen (exempelvis omröringshastig- heten). En annan fördel är att särskilt hög peptidfyllning kan uppnås, uppgående till 5, 10 eller 20_vikt% eller ännu högre, beroende på betingelserna. Vidare är utbytet av peptid- eller peptidsaltinkorporeringen särskilt högt; detta beror huvud- sakligen på den omvandlingen överföringen av den valda peptiden från ett vatten-lösligt derivat i ett vatten-olösligt derivat såsom ett salt t.ex.
Mikrosfärerna som erhållits enligt förfarandet enligt upp- finningen från de ovan nämnda ingredienserna användes sedan efter att ha vederbörligen steriliserats för framställningen av suspensioner för användning i parenteral administrering, exempelvis genom intramuskulär eller subkutan injektion.
Uppfinningen illustreras medelst följande exempel. Substanserna och arbetsbetingelserna som användes i dessa exempel begränsar inte uppfinningen på något sätt.
Exempel 1 3 g av acetatet av D-Trp-6-LHRH av formeln: (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-GlY"NH2 omvandlades i det motsvarande pamoatet med användande av konven- tionella tekniker. Efter pulvrisering förefaller detta salt vara bildat av mikropartiklar av amorf struktur med en genomsnittlig partikelstorlek av approximativt 10 mikron. Löslighet: mindre än 0,025 mg/ml i H20 vid 40°C. 0,280 g av pamoatet av D-Trpö-LHRH suspenderades sedan i 20 ml CH2Cl2, och nämnda suspension sattes till 20 ml CH2Cl2, innehål- lande 1,720 g av upplöst sampolymer av D,L-mjölk- och glykolsyror (PLGA) 75:25 (mol%/logaritmiskt viskositetstal av 0,82 i HFIP).
,~ | HH H HH l H I 512 609 8 Blandningen framställdes vid rumstemperatur under omröring för att erhålla en suspension som var perfekt homogen.
Den resulterande suspensionen hälldes sedan, i en portion, i 500 ml vatten innehållande 0,075% upplöst metoxicellulosa, och omrö- ring av blandningen fortsattes i ungefär 90 min vid rumstempera- tur (omröringshastighet: 900 varv per minut). Utvecklingen av emulsionen övervakades med regelbundna tidsintervall, i genom- snitt varje 30 minut, genom tagande av ett prov och undersökning av de erhållna mikrosfärerna i mikroskop.
Sedan väl omröringen avslutats (stabilisering av storleksreduk- tionen hos mikrosfärerna), överfördes nämnda. emulsion, i en portion, i 2 liter vatten som hölls vid approximativt l0°C, under omröring av blandningen till homogenisering.
Mikrosfärerna av PLGA isolerades från reaktionsblandningen och renades genom successiva centrifugeringar omväxlande med tvätt- ningar med H20 och filtrerades och torkades slutligen under redu- cerat tryck. 1,25 g av PLGA-mikrosfärer uppsamlades sålunda (ut- byte: 63%), som innefattade mer än 96% partiklar med en diameter mindre än 100 mikron (maximum vid 55-85 mikron).
Analysen (upplösning av den fasta PLGA, extraktionen och bestäm- ningen av peptiden med HPLC) visar att innehållet av pamoatet av D-Trpó-LHRH av mikrosfärerna uppgår till 9,05 vikt% (teoretiskt: %).
Mikrosfärerna som sålunda.erhållits underkastades därefter steri- lisering med gamma-strålar och suspenderades i en lämplig steril vehikel. In-vivo-test (bestämning av blodtestosteron-nivån i han- ràttor) bekräftade den regelbundna frigöringen av den aktiva sub- stansen över minst 21 dagar, producerande från D4 (injektion vid DO) ett fall i testosteronnivån till värden typiska för kastrera- de djur. 512 609 TID (dagar) TESTOSTERON (ng/ml) 0 1 2 v 4 v 7 r 11 0,8 14 1,2 18 1,9 21 2,0 210 Exempel 2 Exakt samma procedur användes som i exempel 1, utom att 0,560 g av pamoatet av D-Trp6-LHRH användes för 1,440 g av PLGA 75:25 (mol%). 1,49 g av PLG-mikrosfärer uppsamlades (utbyte: 75%) och de omfat- tade mer än 90% partiklar med en diameter mindre än 100 mikron.
Fyllningsnivà: 16,3 vikt% (teoretiskt: 20%).
Exemgel 3 Samma procedur användes som i exempel 1, startande med 0,140 g av pamoatet av D-Trpö-LHRH och 0,860 g poly-l,4-butylensuccinat (logaritmiskt viskositetstal i HFIP approximativt 0,35).
Den resulterande organisk-vattenhaltiga emulsionen överfördes, i en portion, i 500 ml vatten och den resulterande blandningen ut- sattes för successiva centrifugerings- och H20-tvättningsbehand- lingar, filtrering och slutligen torkning under reducerat tryck till att ge 0,52 g (utbyte: 52%) av polysuccinat-mikrosfärer.
Fyllningsnivà: 2,87 vikt% (teoretiskt: 10%).
\Il|l|\ HIIIHVHïH H I \' 512 609 Exempel 4 Först omvandlades acetatet av en analog av somatostatin av formeln: D-Phe-Cvs-Tyr-D-Trp-Lys-Va1-Cvs-Trp-NH2 i det motsvarande pamoatet med användning av konventionella tek- niker för att erhålla partiklar med en genomsnittlig storlek av approximativt 10 mikron. 0,266 g av nämnda pamoat och 1,734 g av PLGA 75:25 (mol%) använ- des sedan i överensstämmelse med proceduren i exempel 1. Efter hällning av den organisk-vattenhaltiga emulsionen i 2 liter H20 vid l0°C, homogenisering, centrifugering och samma efterföljande behandlingar som beskrivits ovan, uppsamlades 1,23 g (utbyte: 62%) av PLGA-mikrosfärer, vilka omfattade mer än 98% partiklar med en diameter mindre än 100 mikron (maximum vid 40-65 mikron).
Fyllningsnivà: 8,7 vikt% (teoretiskt: 10%).
Exempel 5 Exakt samma procedur användes som i exempel 4, med 0,532 g av pamoatet av somatostatinanalogen för 1,468 g av PLGA 75:25.
Mikrosfärer av PLGA: 1,21 g (utbyte: 60%).
Fyllningsnivå: 17,5 vikt% (teoretiskt: 20%).
De sålunda erhållna mikrosfärerna steriliserades medelst gamma- strålar, suspenderades slutligen i en lämplig steril vehikel. In- vivo-test (bestämning av blodserumnivån av somatostatinanalogen i råttor som fått en injektion vid DO) bekräftar en reglerad fri- göring av en bestämbar mängd av aktiv substans över en period av dagar (injektion: IM). 512 609 ll TID (dagar) BESTÄMNING Av PEPTID (ng/ml) O + 3 timmar 64,0 1 15,0 2 10,0 3 5,0 6 310 e 2,0 210 14 1,5 16 1,5 1,5 Exempel 6 3 g av acetatet av en LHRH-analog av formeln: omvandlades motsvarande pamoatet genom konventionella tekniker och behandlades på sådant sätt att partiklar erhölls med en ge- nomsnittlig storlek av approximativt 10 mikron. 0,317 g av nämnda pamoat och 1,683 g av PLGA 75:25 (mol%) be- handlades därefter enligt proceduren i exempel 1 till att slut- ligen producera 1,61 g (ubyte: 80%) av PLGA-mikrosfärer inne- fattande mer än 94% partiklar med en diameter mindre än 100 mikron (maximum vid 55-85 mikron).
Fyllningsnivâ: 9,05 vikt% (teoretiskt: 10%).
Exempel 7 Exakt samma procedur användes som i exempel 6, med 0,634 g av pamoatet av LHRH-analogen för 1,366 g av PLGA 75:25.
PLGA mikrosfärer: 1,70 g (utbyte: 85%).
Fyllningsnivà: 18,3 vikt% (teoretiskt: 20%). | 1 512 609 12 Mikrosfärerna som sàlunda.erhållits underkastades därefter steri- lisering med gamma-strålar och suspenderades i en lämplig steril vehikel. In-vivo-test (bestämning av blodserumnivån av analogen i hanràttor) bekräftade den regelbundna frigöringen av en biolo- giskt signifikativ mängd av aktiv substans över åtminstone 24 dagar.
TID (dagar) BEsTÄMNING Av PEPTID (ng/ml) 0 + 3 timmar 4771 1 48,9 2, 52,2 3 46,9 6 so,4 8 40,1 42,1 14 29,8 16 33,5 33,0 24 25,6 Dessa resultat bekräftas ytterligare genom analyser utförda pá försöksobjekt avlivade vid D30: viktförlust av testiklarna av minst 80%, viktförlust av sädesblåsorna av minst 90%.
Exempel 8 Exakt samma procedur användes som i exempel l, startande med 0,05 g av pamoatet av lax-kalcitonin och 1,0 g av sampolymer av D,L- mjölk-/glykolsyror 50:50 (mol%).
De konventionella in-vivo-testen bekräftar en reglerad frigöring av den aktiva substansen över en period av approximativt 8 dagar.
Ch

Claims (9)

512 609 13 PATENTKRAV
1. Förfarande för framställning av en komposition utformad för fördröjd och reglerad frigöring av medicinskt aktiva substanser erhållen i form av mikrosfärer av ett biologiskt nedbrytbart polymert material inkorporerande nämnda medicinskt aktiva sub- stans, k ä n n e t e c k n a t av att a) en vatten-löslig peptid eller peptidsalt omvandlas i en vatten-olöslig peptid, resp. peptidsalt med en högsta löslighet av 0,1 mg/ml vid 25°C; b) nämnda'vatten-olösligapeptidfresp.peptidsalt,suspenderas i ett organiskt medium innehållande det biologiskt nedbryt- bara polymera materialet i upplöst tillstånd; c) nämnda organiska suspension dispergeras i ett vattenhaltigt medium bildande den kontinuerliga fasen av den resulterande emulsionen; d) nämnda emulsion föres över i ett överskott av ett vatten- haltigt medium, och slutligen separeras de sålunda erhållna mikrosfärerna från vätskefasen.
2. Förfarande enligt krav 1, k ä n n e t e c k n a t av att före överföringen av olja-i-vatten-emulsionen i ett överskott av vattenhaltigt medium utföres en partiell föràngning av det orga- niska lösningsmedlet bildande oljefasen.
3. Förfarande enligt krav l eller 2, k ä n n e t e c k n a t av att den medicinskt verksamma peptidsubstansen är en naturlig eller syntetisk polypeptid omfattande 3 till 45 aminosyror.
4. Förfarande enligt något av kraven 1 till 3, k ä n n e t e c k- n a t av att den medicinskt verksamma substansen är vald från oxytocin, vasopressin, corticotrofin, calcitoniñ, epiderm tiIl- växtfaktor (EGF), prolaktin, inhibitin, interferon, somatostatin, insulin, glukagon, aurikulär natriuretisk faktor (ANF), endorfin, enrenininhibitor,luteiniseringshormon-frigörandehormon(LHRH), tillväxthormon-reglerande hormon (GHRH), peptid T eller en av deras syntetiska analoger eller homologer. w * | ' W! ! MV» \H'rr|!w\r¶!~n- 512 609 14
5. Förfarande enligt något av kraven 1 till 4, k ä n n e t e c k- n a t av att den medicinskt verksamma substansen är LHRH eller somatostatin, eller en av deras syntetiska analoger eller homologer, som valts fràn D-Phe-c§§lPne-D-Trp-Lys-Thr-cis-Tnr-ox, D-Phe-c§š-Phe-D-Trp-Lys-Tnr-cisfwrp-NH2, D-Trp-c§š-Phe-D-Trp-Lys-Tnr-cyš-Thr-NH2, ' l D-Phe-Cys-Tyr~D-Trp-Lys-Val~Cys~Thr-NH2I D-Phe-Cšs-Tyr-D-Trp-Lys-Val-Cyš-Trp-NH2, Acphe-c§s-Phe-D-Trp-Lys-Thr-cyš-Thr-NH2, AcPhe-C§šlTyr-D-Trp-Lys-ValfCvs-Trp-NH2, Ac-DNal-DpCl~Phe-DPa1-Ser-Tyr-DCit~Leu-Arg-Pro-DAla-NH2, (pyro)Glu-His~Trp-Ser-Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D~Phe-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2, (pyro)Glu-His-Trp~D-Ser-Tyr-D-Leu~Leu-Arg-Pro-Gly-NHRl, eller (pyro)Glu-His-Trp-Ser~Tyr-D-Trp-Leu-Arg-Pro-NHRl, (Rl = lägre alkyl).
6. Förfarande enligt krav 5, k ä n n e t e c k n a t av att det vatten-olösliga peptidsaltet är ett pamoat, ett tannat, ett stearat eller ett palmitat.
7. Förfarande enligt något av kraven l till 6, k ä n n e t e c k- n a t av att det biologiskt nedbrytbara polymera materialet'är en polylaktid, en polyglykolid, en sampolymer av mjölk- och glykolsyror, en polyester såsom ett polyalkylenfumarat eller - succinat eller vidare en polyortoester, en polyacetal eller en polyanhydrid.
8. Förfarande enligt krav 7, k ä n n e t e c k n a t av att 512 609 15 sampolymeren av mjölk- och glykolsyror är en sampolymer av L- eller D,L-mjölksyra innehållande från 45 till 90% (molar) av mjölksyraenheter och resp. 55 till 10% (molar) av glykolsyraen~ heïer.
9. Förfarande enligt krav 8, k ä n n e t e c k n a t av att polyalkylenfumaratet eller -succinatet är ett poly-l,4-butylen- succinat, ett poly-2,3-butylen-succinat, ett poly-1,4-butylen- fumarat eller ett poly-2,3-butylen-fumarat.
SE9202212A 1991-07-22 1992-07-21 Förfarande för framställning av mikrosfärer SE512609C2 (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2178/91A CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1991-07-22 Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE9202212D0 SE9202212D0 (sv) 1992-07-21
SE9202212L SE9202212L (sv) 1993-01-23
SE512609C2 true SE512609C2 (sv) 2000-04-10

Family

ID=4227716

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9202212A SE512609C2 (sv) 1991-07-22 1992-07-21 Förfarande för framställning av mikrosfärer
SE9202213A SE512670C2 (sv) 1991-07-22 1992-07-21 Komposition för fördröjd och reglerad frigöring av en peptidsubstans och förfarande för dess framställning

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE9202213A SE512670C2 (sv) 1991-07-22 1992-07-21 Komposition för fördröjd och reglerad frigöring av en peptidsubstans och förfarande för dess framställning

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5445832A (sv)
JP (2) JP3600252B2 (sv)
KR (1) KR930702018A (sv)
CN (1) CN1054543C (sv)
AT (2) AT408609B (sv)
AU (2) AU652844B2 (sv)
BE (2) BE1005696A3 (sv)
BR (1) BR9205375A (sv)
CA (2) CA2074322C (sv)
CH (2) CH683149A5 (sv)
CZ (1) CZ287585B6 (sv)
DE (3) DE9219084U1 (sv)
DK (2) DK176219B1 (sv)
EE (1) EE03014B1 (sv)
ES (2) ES2050070B1 (sv)
FI (2) FI105318B (sv)
FR (2) FR2680109B1 (sv)
GB (2) GB2257973B (sv)
GR (2) GR1001446B (sv)
HR (1) HRP920229A2 (sv)
HU (1) HU218203B (sv)
IE (2) IE71199B1 (sv)
IL (2) IL102591A (sv)
IT (2) IT1259892B (sv)
LU (2) LU88151A1 (sv)
MX (1) MX9204268A (sv)
NL (2) NL194576C (sv)
NO (2) NO304057B1 (sv)
NZ (1) NZ243643A (sv)
PH (1) PH31564A (sv)
PL (1) PL169387B1 (sv)
PT (2) PT100713B (sv)
RU (1) RU2103994C1 (sv)
SE (2) SE512609C2 (sv)
SI (1) SI9200152B (sv)
SK (1) SK280612B6 (sv)
TW (1) TW260610B (sv)
UA (1) UA35569C2 (sv)
WO (1) WO1993001802A1 (sv)
ZA (2) ZA925486B (sv)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
JP2944419B2 (ja) 1993-05-10 1999-09-06 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 持続性遊離組成物中の薬理学的活性成分の安定
US5681811A (en) * 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
WO1997001331A2 (en) 1995-06-27 1997-01-16 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method of producing sustained-release preparation
US5931809A (en) * 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
KR0162872B1 (ko) * 1996-04-01 1998-12-01 김은영 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법
US20020111603A1 (en) * 1996-12-02 2002-08-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process
AU5678398A (en) * 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
AR012448A1 (es) * 1997-04-18 2000-10-18 Ipsen Pharma Biotech Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada
US6465015B1 (en) * 1998-02-24 2002-10-15 Arch Chemicals, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
EP1073419A4 (en) * 1998-03-18 2009-03-25 Univ Technology Corp COMPOSITION, CONTAINING AMORPHOUS POLYMER, FOR DELAYED RELEASE.
SE9801288D0 (sv) * 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
DK1098660T3 (da) * 1998-07-23 2003-02-17 Sod Conseils Rech Applic Indkapsling af vandopløselige peptider
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
EP1240896A3 (en) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
WO2000004916A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
US20070009605A1 (en) * 1998-07-23 2007-01-11 Ignatious Francis X Encapsulation of water soluble peptides
US6703381B1 (en) 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
GB2344519B (en) * 1998-12-07 2004-05-19 Johnson & Johnson Medical Ltd Sterile therapeutic compositions
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
US6682724B2 (en) 1999-02-23 2004-01-27 Arch Chemcials, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
US6317623B1 (en) * 1999-03-12 2001-11-13 Medrad, Inc. Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures
JP2002539172A (ja) 1999-03-17 2002-11-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｔｇｆ−ベータを含む医薬組成物
EP1044683A1 (en) * 1999-04-15 2000-10-18 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
ES2169980B1 (es) 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
US6309454B1 (en) 2000-05-12 2001-10-30 Johnson & Johnson Medical Limited Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof
US7252842B2 (en) 2000-12-21 2007-08-07 Alrise Biosystems Gmbh Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6858580B2 (en) 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7312192B2 (en) 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7196059B2 (en) 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7166571B2 (en) 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US6913903B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
AU2002337692B2 (en) * 2001-09-26 2007-09-13 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
KR100885070B1 (ko) * 2002-05-08 2009-02-25 재단법인서울대학교산학협력재단 Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드
AU2003236521A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Nobex Corporation Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus
US7655618B2 (en) * 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
NZ541365A (en) * 2002-12-27 2009-09-25 Diobex Inc Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
ATE477268T1 (de) 2003-01-28 2010-08-15 Ironwood Pharmaceuticals Inc Zusammensetzungen zur behandlung von magen-darm- störungen
CN1938040A (zh) * 2003-03-05 2007-03-28 Pr药品有限公司 缩宫素控释制剂及其应用方法
US6987111B2 (en) * 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
JP5105578B2 (ja) 2003-11-05 2012-12-26 サーコード バイオサイエンス インコーポレイテッド 細胞接着のモジュレーター
CN103223160B (zh) * 2004-07-19 2015-02-18 比奥孔有限公司 胰岛素-低聚物共轭物,制剂及其用途
EP2594259A1 (en) 2004-08-04 2013-05-22 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
ES2255426B1 (es) * 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
EP1674082A1 (de) 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006078903A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Matthews Richard H Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives
JP2008539260A (ja) * 2005-04-25 2008-11-13 アムジエン・インコーポレーテツド ポロゲンを含む生分解性プチド徐放性組成物
US8168655B2 (en) 2005-05-17 2012-05-01 Sarcode Bioscience Inc. Compositions and methods for treatment of eye disorders
MX2007015183A (es) * 2005-06-14 2008-02-19 Baxter Int Formulaciones farmaceuticas para minimizar las interacciones farmaco-farmaco.
WO2007059515A2 (en) * 2005-11-15 2007-05-24 Baxter International, Inc. Compositions of lipoxygenase inhibitors
RU2464972C2 (ru) * 2005-12-22 2012-10-27 Новартис Аг Композиции с замедленным высвобождением, включающие октреотид и два или более сополимера полилактида и гликолида
US9301792B2 (en) 2006-01-27 2016-04-05 Stryker Corporation Low pressure delivery system and method for delivering a solid and liquid mixture into a target site for medical treatment
KR100722607B1 (ko) 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
RU2326655C1 (ru) * 2006-11-09 2008-06-20 Федеральное государственное учреждение "48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации" Способ инкапсулирования белоксодержащих веществ в микросферы из сополимера полилактид-полигликолид
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US20080293695A1 (en) 2007-05-22 2008-11-27 David William Bristol Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US8211905B1 (en) 2007-05-22 2012-07-03 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties
US7858663B1 (en) 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
US8329720B1 (en) 2007-05-22 2012-12-11 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US9421266B2 (en) 2007-05-22 2016-08-23 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of pseudoephedrine drug products
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US10183001B1 (en) 2007-05-22 2019-01-22 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
MX2009013293A (es) 2007-06-04 2010-02-15 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos.
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
HUE031550T2 (en) * 2007-06-06 2017-07-28 Debiopharm Res & Mfg Sa Slow release pharmaceutical composition made of microparticles
US9241908B2 (en) 2007-10-16 2016-01-26 Biocon Limited Orally administrable solid pharmaceutical composition and a process thereof
MX2010004281A (es) 2007-10-19 2010-09-10 Sarcode Corp Composiciones y metodos para el tratamiento de la retinopatia diabetica.
CA2709712C (en) 2007-12-20 2016-05-10 Surmodics Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
JP2011516607A (ja) * 2008-04-15 2011-05-26 サーコード コーポレイション 胃腸系へのｌｆａ−１アンタゴニストの送達
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
CA2730603C (en) 2008-07-16 2019-09-24 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
US9532963B2 (en) 2009-03-09 2017-01-03 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2363965B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
SG181446A1 (en) 2009-12-23 2012-07-30 Defiante Farmaceutica Sa Combination composition useful for treating cardiovascular diseases
ES2385240B1 (es) 2010-07-26 2013-09-23 Gp-Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
ES2579319T3 (es) 2011-05-04 2016-08-09 Balance Therapeutics, Inc. Derivados de pentilenotetrazol
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
EP2833740B1 (en) 2012-04-04 2016-09-14 Pronova BioPharma Norge AS Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
US9585896B2 (en) 2012-04-04 2017-03-07 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin D for psoriasis, and methods and uses thereof
CN104284673B (zh) * 2012-05-14 2018-02-13 帝人株式会社 灭菌组合物
SI3715345T1 (sl) 2012-07-25 2024-07-31 Bausch + Lomb Ireland Limited Priprava zaviralca lfa-1
EP3718557A3 (en) 2013-02-25 2020-10-21 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonist sp-333 for use in colonic cleansing
AU2014222389B2 (en) 2013-02-28 2018-11-29 Pronova Biopharma Norge As A composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
JP2016514670A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 他の薬物と組み合わせたグアニル酸シクラーゼ受容体アゴニスト
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
WO2015054649A2 (en) 2013-10-10 2015-04-16 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of opioid induced dysfunctions
US20160151511A1 (en) 2014-12-02 2016-06-02 Antriabio, Inc. Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity
US20180104201A1 (en) 2015-04-28 2018-04-19 Pronova Biopharma Norge As Use of structurally enhanced fatty acids containing sulphur for preventing and or treating non alcoholic steatohepatitis
JP2019506383A (ja) 2016-01-11 2019-03-07 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 潰瘍性大腸炎を治療するための製剤および方法
EP3687503A1 (en) 2017-09-26 2020-08-05 Nanomi B.V. Method for preparing micro-particles by double emulsion technique
PT3720431T (pt) 2017-12-06 2024-12-05 Basf As Derivados de ácidos gordos para o tratamento da esteato-hepatite não alcoólica
WO2026050206A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Combinations of glp-1 and guanylate cyclase c (gc-c) receptor agonists

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2010115A1 (de) * 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
JPS523342B2 (sv) * 1972-01-26 1977-01-27
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4389330A (en) * 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4341767A (en) * 1980-10-06 1982-07-27 Syntex Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
EP0190833B1 (en) * 1985-02-07 1991-03-27 Takeda Chemical Industries, Ltd. Method for producing microcapsule
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
IL79134A (en) * 1985-07-29 1991-06-10 American Cyanamid Co Continuous release peptide implants for parenteral administration
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
CH672887A5 (sv) * 1987-10-14 1990-01-15 Debiopharm Sa
US5187150A (en) * 1987-10-14 1993-02-16 Debiopharm S.A. Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
ES2084698T5 (es) * 1989-05-04 2005-03-01 Southern Research Institute Procedimiento de encapsulacion.
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
CH679207A5 (sv) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
CH681425A5 (sv) * 1990-11-14 1993-03-31 Debio Rech Pharma Sa
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.

Also Published As

Publication number Publication date
NZ243643A (en) 1993-10-26
DK176218B1 (da) 2007-02-26
AU651711B2 (en) 1994-07-28
FR2680109A1 (fr) 1993-02-12
HU218203B (hu) 2000-06-28
NL9201310A (nl) 1993-02-16
ES2037621B1 (es) 1994-02-01
BE1005696A3 (fr) 1993-12-21
FI923321A0 (fi) 1992-07-21
ITBS920093A1 (it) 1994-01-21
GB9215480D0 (en) 1992-09-02
ITBS920092A1 (it) 1994-01-21
CZ66093A3 (en) 1994-01-19
AU2043692A (en) 1993-01-28
FI923320A0 (fi) 1992-07-21
DK176219B1 (da) 2007-02-26
DE9219084U1 (de) 1997-09-25
CN1070344A (zh) 1993-03-31
DE4223284C2 (de) 1997-07-31
CN1054543C (zh) 2000-07-19
BR9205375A (pt) 1994-03-08
US5445832A (en) 1995-08-29
LU88150A1 (fr) 1993-02-15
AT408609B (de) 2002-01-25
JP2842736B2 (ja) 1999-01-06
PL169387B1 (pl) 1996-07-31
MX9204268A (es) 1994-03-31
SE9202213D0 (sv) 1992-07-21
NO922886L (no) 1993-01-25
GR1001446B (el) 1993-12-30
IE71199B1 (en) 1997-02-12
NL194577B (nl) 2002-04-02
NO922885D0 (no) 1992-07-21
FI923321L (fi) 1993-01-23
GR1002548B (el) 1997-01-28
CH683592A5 (fr) 1994-04-15
PT100713B (pt) 1999-07-30
US5637568A (en) 1997-06-10
GB2257909A (en) 1993-01-27
DK93892D0 (da) 1992-07-21
ES2037621A1 (es) 1993-06-16
DK93992D0 (da) 1992-07-21
UA35569C2 (uk) 2001-04-16
DE4223284A1 (de) 1993-01-28
CZ287585B6 (cs) 2000-12-13
DE4223282A1 (de) 1993-01-28
HU9301186D0 (en) 1993-07-28
JPH05221855A (ja) 1993-08-31
HRP920229A2 (en) 1996-04-30
BE1005697A5 (fr) 1993-12-21
PH31564A (en) 1998-11-03
ATA148992A (de) 1997-06-15
AU652844B2 (en) 1994-09-08
CA2074322C (en) 2003-04-08
NO922886D0 (no) 1992-07-21
DK93992A (da) 1993-01-23
WO1993001802A1 (fr) 1993-02-04
NL194576C (nl) 2002-08-05
SE512670C2 (sv) 2000-04-17
SE9202212L (sv) 1993-01-23
IE922366A1 (en) 1993-01-27
GR920100323A (el) 1993-05-24
TW260610B (sv) 1995-10-21
SI9200152A (en) 1993-03-31
SE9202213L (sv) 1993-01-23
ATA148892A (de) 2001-06-15
HUT64234A (en) 1993-12-28
ITBS920092A0 (it) 1992-07-21
ZA925485B (en) 1993-04-28
PT100712B (pt) 1999-07-30
NO304057B1 (no) 1998-10-19
AU2043792A (en) 1993-01-28
CA2074322A1 (en) 1993-01-23
IL102591A0 (en) 1993-01-14
AT403348B (de) 1998-01-26
CA2074320C (en) 1999-04-06
NL9201309A (nl) 1993-02-16
KR930702018A (ko) 1993-09-08
SK38293A3 (en) 1993-08-11
CA2074320A1 (en) 1993-01-23
FR2679450A1 (fr) 1993-01-29
GB2257973A (en) 1993-01-27
LU88151A1 (fr) 1993-02-15
ES2050070B1 (es) 1994-10-01
FI106925B (sv) 2001-05-15
FI105318B (sv) 2000-07-31
IE922367A1 (en) 1993-01-27
IL102591A (en) 1997-06-10
RU2103994C1 (ru) 1998-02-10
FI923320L (fi) 1993-01-23
GB9215479D0 (en) 1992-09-02
IE69967B1 (en) 1996-10-16
ITBS920093A0 (it) 1992-07-21
FR2679450B1 (fr) 1995-06-09
ZA925486B (en) 1993-04-28
PT100713A (pt) 1993-08-31
JP3600252B2 (ja) 2004-12-15
PT100712A (pt) 1993-10-29
GB2257909B (en) 1996-01-10
IT1259892B (it) 1996-03-28
EE03014B1 (et) 1997-08-15
JPH06172208A (ja) 1994-06-21
NO922885L (no) 1993-01-25
PL298504A1 (en) 1994-01-10
SI9200152B (sl) 1998-06-30
NL194577C (nl) 2002-08-05
NL194576B (nl) 2002-04-02
CH683149A5 (fr) 1994-01-31
FR2680109B1 (fr) 1994-09-02
SK280612B6 (sk) 2000-05-16
ES2050070A1 (es) 1994-05-01
IT1259891B (it) 1996-03-28
NO304136B1 (no) 1998-11-02
IL102590A0 (en) 1993-01-14
DK93892A (da) 1993-01-23
IL102590A (en) 1997-07-13
GB2257973B (en) 1996-02-28
SE9202212D0 (sv) 1992-07-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SE512670C2 (sv) Komposition för fördröjd och reglerad frigöring av en peptidsubstans och förfarande för dess framställning
US4675189A (en) Microencapsulation of water soluble active polypeptides
US5538739A (en) Sustained release formulations of water soluble peptides
JP3512408B2 (ja) 水溶性物質の制御的放出用微小球及びそれらの製造方法
US5478564A (en) Preparation of microparticles for controlled release of water-soluble substances
EP0839525B1 (en) Sustained-release preparation
FI96278C (sv) Förfarande för framställning av en mikrokapsel med förlängd frigöring av hormon som frigör luteiniserande hormon
HUP0004297A2 (hu) Nyújtott felszabadulású készítmények és eljárás előállításukra
BR122019027412B1 (pt) composição farmacêutica de liberação sustentada na forma de micropartículas, processo para preparação das ditas micropartículas, e kit de administração
JP3346789B2 (ja) 持効性の生物分解性微粒子状物およびその調製方法
US6616949B2 (en) Process for producing microparticles
CA2429103A1 (en) Process for producing microparticles

Legal Events

Date Code Title Description
NUG Patent has lapsed