NL9201310A - Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen en een werkwijze voor het bereiden daarvan. - Google Patents

Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen en een werkwijze voor het bereiden daarvan. Download PDF

Info

Publication number
NL9201310A
NL9201310A NL9201310A NL9201310A NL9201310A NL 9201310 A NL9201310 A NL 9201310A NL 9201310 A NL9201310 A NL 9201310A NL 9201310 A NL9201310 A NL 9201310A NL 9201310 A NL9201310 A NL 9201310A
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
water
peptide
copolymer
lactic acid
salt
Prior art date
Application number
NL9201310A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194577B (nl
NL194577C (nl
Original Assignee
Debio Rech Pharma Sa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Debio Rech Pharma Sa filed Critical Debio Rech Pharma Sa
Publication of NL9201310A publication Critical patent/NL9201310A/nl
Publication of NL194577B publication Critical patent/NL194577B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194577C publication Critical patent/NL194577C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2257—Prolactin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen en een werkwijze voor het bereiden daarvan
Gebied van de uitvinding
Een preparaat bedoeld voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze peptiden, verkregen in de vorm van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die die medicamenteuze stof insluit. Een werkwijze voor de bereiding daarvan.
Samenvatting van de uitvinding
Een preparaat bedoeld voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van een medicamenteus peptide volgens de formule (I)
Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-pro-D-Ala-NH2 (I) waarin R3 D-Pal of D-Trp is, in de vorm van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die een water onoplosbaar zout van het peptide volgens formule I insluit.
Een werkwijze voor de bereiding van het bovengenoemde preparaat bestaat om te beginnen uit het omzetten van een in water oplosbaar peptide-zout in een in water onoplosbaar peptide-zout, dan uit het suspenderen van dat peptide-zout in een oplossing van een biologisch afbreekbare polymere stof, het omzetten van die suspensie in een emulsie van het type olie-in-water, en tenslotte uit het isoleren van de microbolletjes van biologisch afbreekbaar polymeer nadat de olie-in-water-emulsie in een overmaat waterig medium gebracht is.
Stand der techniek
Tot op heden zijn er diverse oplossingen voorgesteld voor het bereiden van preparaten waaruit een lang aanhoudende en beheerste afgifte van medicamenteuze stoffen mogelijk is, waarbij men gebruik maakt van biologisch afbreekbare inplantaten of van microcapsules of van de bereiding van biologisch afbreekbare poreuze matrices in de vorm van bijvoorbeeld microbolletjes of microdeeltjes van diverse afmetingen. Wat dat betreft kan men EP-A-0052510 voor de bereiding van microcapsules door fasenscheiding van in water onoplosbare middelen noemen en EP-A-0058481 of us-A-3976071 voor de bereiding van inplantaten en van biologisch afbreekbare poreuze matrices, voornamelijk op basis van polylactiden of van copolymeren van melkzuur en glycol-zuur. Deze technieken maken gebruik van het voorafgaand oplossen van het als drager te gebruiken biologisch afbreekbare polymeer of copolymeer, en zonodig van het oplossen van de medicamenteuze stof zelf.
Andere technieken, die tot microbolletjes of microcapsules leiden, maken gebruik van emulgering, waarbij de belangrijkste stap van zulke werkwijzen het verkrijgen van een emulsie van het type olie-in-water uit een organische oplossing van de polymere stof en een waterige oplossing van het peptide is - zie wat dat betreft US-A-4384975, 3891570, 4389330, 3737337, en 4652441 en ook WO-90/13361. In ieder geval zijn de in dit vakbekwamen verplicht technieken te ontwikkelen die ingewikkeld en moeilijk in de hand te houden zijn om zoveel mogelijk de verliezen van de goed in water oplosbare, werkzame peptiden te beperken, bijvoorbeeld een dubbele emulgering.
De uitvinding
In een werkwijze waarbij men de vorming van een emulsie van het olie-in-water-type, gevolgd door het overbrengen daarvan naar een waterig medium toepast, maakt de uitvinding het, tegen alle verwachtingen in, mogelijk op voordelige wijze de thans bekende tekortkomingen van de techniek te overwinnen.
Door eerst een in water oplosbaar zout een peptide volgens formule I om te zetten in een in water onoplosbaar zout van dat peptide stelt de uitvinding in feite de deskundigen nieuwe middelen ter hand om voordelen te trekken van de relatieve oplosbaarheden van de gebruikte bestanddelen, in het bijzonder in de oplosmiddelen en niet-oplosmiddelen die daarbij betrokken zijn.
Bevoorkeurde uitvoeringsvormen van de uitvinding
Peptiden volgens formule I worden gedefinieerd als LHRH-analoga; ze kunnen met voordeel gebruikt worden bij de therapeutische behandeling van van hormonen afhankelijke storingen. Tenzij anders gespecificeerd hebben de aminozuren van formule I de L-configuratie. Daarbij staat "D-Nal" voor D-3-(/J-naftyl)alanine en "D-Pal" voor D-3-(/?-pyri-dyl)alanine.
Het preparaat volgens de uitvinding is in de vorm van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof, die een in water onoplosbaar zout van het peptide volgens formule I insluit. Dit preparaat, met bijvoorbeeld 5 gew.% in water onoplosbaar zout, maakt na parenterale toediening aan mens of dier de meerdere dagen aanhoudende afgifte van dat peptide mogelijk.
De uitvinding betreft ook een werkwijze voor het bereiden van het hierboven gedefinieerde preparaat.
Meer in het bijzonder is één van de oogmerken van de uitvinding een werkwijze, die gekenmerkt wordt doordat a) een in water oplosbaar zout van een peptide volgens formule I omgezet wordt in een in water onoplosbaar peptide-zout, b) dat in water onoplosbare peptide-zout gesuspendeerd wordt in een organisch medium dat de biologisch afbreekbare polymere stof in opgeloste toestand bevat, c) die organische suspensie gedispergeerd wordt in een waterig medium dat dan de continue fase van de emulsie wordt, en d) die emulsie in een overmaat waterig medium gebracht wordt en tenslotte de aldus verkregen microbolletjes van de vloeistoffase gescheiden worden.
De eerste stap van de werkwijze bestaat uit het met gebruikelijke technieken omzetten van een in water oplosbaar zout van een peptide in een in water onoplosbaar zout van dat peptide. Met "in water oplosbaar" wordt bedoeld dat het zout in water van 25°C een oplosbaarheid boven 0,1 mg/ml heeft, bij voorkeur van wel 1,0 mg/ml. Met "in water onoplosbaar" wordt bedoeld dat het peptide-zout bij 25°C een oplosbaarheid in water minder dan 0,1 mg/ml heeft. Peptide-zouten zoals pamoaat, tannaat, stearaat en palmitaat voldoen aan deze definitie.
Wat het biologisch afbreekbare polymere materiaal betreft, daarvoor wordt het meest een polylactide, een polyglycolide of een copolymeer van melkzuur en glycolzuur gebruikt.
Onder de bevoorkeurde polymere stoffen moet men de copolymeren van melkzuur en glycolzuur (PLGA) noemen, en in het bijzonder de copolymeren die voor 45 tot 90 mol.% uit L- of D,L-melkzuur en voor 55 tot 10 mol.% uit glycolzuur bestaan.
Wat de oplosmiddelen voor het polymere materiaal betreft kan men een organisch oplosmiddel zoals bijvoorbeeld methyleenchloride gebruiken, maar in ieder geval moet het een niet-oplosmiddel voor het gekozen peptide of peptide-zout zijn.
Als het peptide of zout daarvan eenmaal in de organische oplossing van de polymere stof opgelost is wordt die oplossing in een bepaalde hoeveelheid waterig medium opgenomen, meestal water met daarin een passende hoeveelheid van de geëigende oppervlakte actieve stof. Het doel is om snel tot een homogene emulsie van het type olie-in-water te komen, waarin het waterige medium de continue fase vormt. Diverse factoren hoeft men bij het aanmaken van zo'n emulsie in acht nemen, welke op hun beurt ook de grootte of de structuur van de microbolletjes bepalen. Eén van de factoren waarop men moet letten is het tempo waarin men de organische oplossing in het waterige medium schenkt; een andere kan de temperatuur zijn en de roersnelheid of energie bij het dispergeren (behandeling met ultrasone trillingen) en vooral die laatste parameter beïnvloedt vooral de grootte van de uiteindelijke microbolletjes. Het ligt binnen de capaciteit van de in dit vak bekwamen om de methoden en de omstandigheden te kiezen waarmee men tot het gestelde doel komt.
Bij het aanmaken van die emulsie, is ook voordelige blijken de volumeverhouding van de met elkaar in contact komende fasen te regelen, in het bijzonder om het beginvo-lume van de organische fase ten opzichte van de hoeveelheid waterfase te verlagen. In sommige gevallen wordt dat, door de vluchtigheid van de gebruikte organische oplosmiddelen -bijvoorbeeld methyleenchloride - bereikt door spontane verdamping tijdens het roeren; in sommige gevallen wordt dit wenselijke verschijnsel versneld door onder verlaagde druk een gedeeltelijke verdamping te realiseren.
Als de organisch/waterige emulsie eenmaal gestabiliseerd is wordt die in een overmaat van het waterige medium gebracht, gewoonlijk in water. Het doel van die bewerking is het uitharden van de in de emulsie gevormde embryonische microbolletjes te intensiveren door er het organische oplosmiddel uit te extraheren dat nog in die microbolletjes zit. Met de bewerking verwijdert men ook nog de sporen oppervlakte-actieve stof die bij dat uiteindelijke uitharden nog in het polymeer kunnen zitten. Opgemerkt moet worden dat water een "niet oplosmiddel" is, zowel voor de biologisch afbreekbare polymere stof, zoals PLGA, als voor het peptide-zout dat in de microbolletjes ingesloten zit. Deze situatie is bijzonder gunstig voor de onvermijdelijke extractie van de rest aan polymeer-oplosmiddel CH2C12.
Nadat die emulsie in een overmaat waterig medium overgebracht is worden de uitgeharde microbolletjes met gebruikelijke technieken verzameld, bijvoorbeeld door centrifugeren, door filtreren of door bezinken onder invloed van de zwaartekracht. Hetzelfde geldt voor uitwassen, zuiveren en het drogen.
Eén van de voordelen van de werkwijzen van onze uitvinding is dat het daarmee mogelijk is microbolletjes van afmetingen te maken die men nauwkeurig onder controle kan houden, welke controle voornamelijk plaatsvindt bij het bereiden van de emulsie (bijvoorbeeld met de roersnelheid). Een ander voordeel is dat een bijzonder hoge belading met peptide bereikt kan worden, zo van 5, 10 en 20 gew.% of zelfs nog hoger, zulks afhankelijk van de omstandigheden. Verder is de mate van opname van peptide of peptide-zout bijzonder hoog, wat voornamelijk toe te schrijven is aan de voorafgaande omzetting van het gekozen peptide in een in water onoplosbaar zout.
De met de werkwijze volgens de uitvinding uit de bovengenoemde bestanddelen gemaakte microbolletjes worden dan gebruikt nadat ze op geëigende wijze gesteriliseerd zijn, bijvoorbeeld voor het aanmaken van bij parenterale toediening te gebruiken suspensies, bijvoorbeeld te gebruiken voor intramusculaire of subcutane injectie.
De uitvinding wordt door de volgende voorbeelden toegelicht. De in deze voorbeelden toegepaste omstandigheden beperken de uitvinding op geen enkele wijze.
Voorbeeld 1 3 g acetaat van het LHRH-analogen volgens de formule:
Ac-D-Nal-D-pCl-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-AlaNH2 werd met gebruikelijke technieken in het overeenkomstige pamoaat omgezet en op een zodanige wijze behandeld dat men deeltjes met een gemiddelde grootte van 10 μια kreeg.
Van het pamoaat van werd 0,317 g gesuspendeerd in 20 ml CH2C12 en die suspensie werd toegevoegd aan 20 ml CH2C12 waarin al 1,683 g copolymeer van D,L-melkzuur en glycolzuur (mol.verhouding 75:25) met een inherente viscositeit van 0,82 in HFIP opgelost zat. Het mengsel werd bij kamertemperatuur onder roeren aangemaakt, wat een suspensie had die perfect homogeen was.
De ontstane suspensie werd toen ineens uitgeschonken in 500 ml water dat 0,075% methylcellulose bevatte, en het roeren werd ongeveer 90 minuten bij kamertemperatuur voortgezet (roersnelheid 900 rpm). Op geregelde tijden, gemiddeld iedere 30 minuten, werd de vorming van de emulsie gevolgd door er een monster van te nemen en de ontstane microbolletjes onder de microscoop te bekijken.
Toen het roeren eenmaal beëindigd was (de verkleining van die microdeeltjes was tot een stabiel einde gekomen) werd de emulsie ineens onder roeren overgebracht in twee liter water van ongeveer 10°C.
De PGLA-microbolletjes werden uit het reactie-mengsel geïsoleerd en gezuiverd door achtereenvolgens uitwassen met water, afgewisseld door centrifugeren, en tenslotte werden ze gefiltreerd en onder verlaagde druk gedroogd. Zo werd 1,61 g aan PLGA-microbolletjes verkregen (opbrengst 80%), en meer dan 94% der deeltjes had een doorsnede kleiner dan 100 /m (een top bij 55-85 μια).
Analyse (oplossen van vast PLGA, extractie en bepaling van het peptide met HPLC) liet zien dat de belading der microdeeltjes met pamoaat 9,05 gew.% was (theoretisch 10%).
De aldus verkregen microbolletjes ondergingen daarna steriliseren door gamma-straling terwijl ze in een geëigende steriele drager zaten. Bij proeven in vivo (bepaling van het bloedgehalte van mannelijke ratten en testosteron) bleek een regelmatige afgifte van de werkzame stof.
VOORBEELD 2
Precies dezelfde procedure werd gevolgd als in voorbeeld 1, nu met 0,634 g pamoaat van het LHRH-analogon op 1,366 g PLGA (75:25).
Opbrengst aan PLGA-microbolletjes : 1,70 g (85%).
Belading daarvan : 18,3% (in theorie 20%)
De aldus verkregen microbolletjes ondergingen toen steriliseren met gamma-straling terwijl ze in een geëigende steriele drager gesuspendeerd zaten. Bij proeven in vivo (bepaling van de bloodserumgehalten van mannelijke ratten aan analogon) bleek de regelmatige afgifte van een biologisch significante hoeveelheid van de werkzame stof over tenminste 24 dagen.
Figure NL9201310AD00091
Deze uitkomsten werden verder bevestigd door analyse aan op D30 opgeofferde proefdieren: een gewichtsverlies van de testes van tenminste 80% en van de zaadleiders van tenminste 90%.
VOORBEELD 3
Precies dezelfde procedure als in voorbeeld 1 werd toegepast, maar nu onder toepassing van het peptide volgens de formule
Ac-D-Nal-D-pClPhe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2 Door het acetaat daarvan om te zetten in het overeenkomstige pamoaat en dat laatste aan dezelfde behandeling te onderwerpen werden net zulke resultaten bereikt.

Claims (11)

1. Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van een medicamenteus peptide volgens formule I Ac-D-Nal-D-pClPhe-R3-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-DAla-NH2/ (I) waaraan R3 D-Pal of D-Trp voorstelt, met het kenmerk dat het in de vorm van microbolletjes van biologisch afbreekbare polymere stof is die een in water onoplosbaar zout van een peptide volgens formule I insluit.
2. Preparaat volgens conclusie lf waarin het in water onoplosbare peptide een pamoaat, tannaat, stearaat of palmitaat is.
3. Preparaat volgens conclusie 1 of 2, waarvan de biologisch afbreekbare polymere stof een polylactide, een polyglycolide of een copolymeer van melkzuur en glycolzuur is.
4. Preparaat volgens conclusie 3 waarvan het copolymeer van melkzuur en glycolzuur een copolymeer is dat voor 45 tot 90 mol% L- of D, L-melkzuur en voor 55 tot 10 mol% glycolzuur is.
5. Preparaat volgens één der conclusies 1 tot en met 4 in de vorm van microbolletjes van een copolymeer dat voor 75% melkzuur en voor 25 mol% glycolzuur is en waarin in tenminste 56 gew.% pamoaat van een peptide volgens formule I ingesloten zit.
6. Gebruik van een preparaat volgens conclusie 1 in een farmaceutisch preparaat voor de parenterale toediening.
7. Werkwijze voor het bereiden van een preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk dat: a) een in water oplosbaar zout van een peptide volgens formule I omgezet wordt in een water onoplosbaar peptide-zout, b) dat in water onoplosbare peptide-zout gesus- pendeerd wordt in een organisch medium dat de biologisch afbreekbare polymere stof in opgeloste toestand bevat, c) die organische suspensies gedispergeerd wordt in een waterig medium dat dan de continue fase van de emulsie wordt, en d) de emulsie in een overmaat waterig medium gebracht wordt en tenslotte de aldus verkregen microbolle-tjes van de vloeistoffase gescheiden worden.
8. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk dat, voorafgaande aan het overbrengen van de olie-in-water-emulsie naar een overmaat waterig medium, een gedeeltelijke verdamping van het organische oplosmiddel van de oliefase uitgevoerd wordt.
9. Werkwijze volgens conclusie 7, met het kenmerk dat het in water onoplosbare peptide-zout een pamoaat, een tannaat, een stearaat of een palmitaat is.
10. Werkwijze volgens één der conclusies 7 tot en met 9, met het kenmerk dat de biologisch afbreekbare polymere stof een polylactide, een polyglycolide of een copolymeer van melkzuur en glycolzuur is.
11. Werkwijze volgens conclusie 10, met het kenmerk dat het copolymeer van melkzuur en glycolzuur een copolymeer is dat voor 45 tot 90 mol% uit L- of D,L-melk-zuur en voor 55 tot 10 mol% uit glycolzuur bestaat.
NL9201310A 1991-07-22 1992-07-21 Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen. NL194577C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2178/91A CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1991-07-22 Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
CH217891 1991-07-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL9201310A true NL9201310A (nl) 1993-02-16
NL194577B NL194577B (nl) 2002-04-02
NL194577C NL194577C (nl) 2002-08-05

Family

ID=4227716

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9201309A NL194576C (nl) 1991-07-22 1992-07-21 Werkwijze voor de bereiding van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die een medicamenteus peptide bevatten.
NL9201310A NL194577C (nl) 1991-07-22 1992-07-21 Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen.

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9201309A NL194576C (nl) 1991-07-22 1992-07-21 Werkwijze voor de bereiding van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die een medicamenteus peptide bevatten.

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5445832A (nl)
JP (2) JP3600252B2 (nl)
KR (1) KR930702018A (nl)
CN (1) CN1054543C (nl)
AT (2) AT403348B (nl)
AU (2) AU652844B2 (nl)
BE (2) BE1005696A3 (nl)
BR (1) BR9205375A (nl)
CA (2) CA2074322C (nl)
CH (2) CH683149A5 (nl)
CZ (1) CZ287585B6 (nl)
DE (3) DE9219084U1 (nl)
DK (2) DK176219B1 (nl)
EE (1) EE03014B1 (nl)
ES (2) ES2050070B1 (nl)
FI (2) FI105318B (nl)
FR (2) FR2680109B1 (nl)
GB (2) GB2257909B (nl)
GR (2) GR1002548B (nl)
HR (1) HRP920229A2 (nl)
HU (1) HU218203B (nl)
IE (2) IE71199B1 (nl)
IL (2) IL102591A (nl)
IT (2) IT1259891B (nl)
LU (2) LU88151A1 (nl)
MX (1) MX9204268A (nl)
NL (2) NL194576C (nl)
NO (2) NO304057B1 (nl)
NZ (1) NZ243643A (nl)
PH (1) PH31564A (nl)
PL (1) PL169387B1 (nl)
PT (2) PT100712B (nl)
RU (1) RU2103994C1 (nl)
SE (2) SE512609C2 (nl)
SI (1) SI9200152B (nl)
SK (1) SK280612B6 (nl)
TW (1) TW260610B (nl)
UA (1) UA35569C2 (nl)
WO (1) WO1993001802A1 (nl)
ZA (2) ZA925486B (nl)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
EP0626170A3 (en) 1993-05-10 1996-03-27 Sandoz Ltd Stabilization of pharmacologically active compounds in delayed release agents.
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
US5681811A (en) * 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
US5931809A (en) 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
KR0162872B1 (ko) * 1996-04-01 1998-12-01 김은영 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법
US20020111603A1 (en) * 1996-12-02 2002-08-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process
AU5678398A (en) * 1997-01-29 1998-08-18 Takeda Chemical Industries Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
AR012448A1 (es) * 1997-04-18 2000-10-18 Ipsen Pharma Biotech Composicion en forma de microcapsulas o de implantes que comprende un excipiente biodegradable, polimero o co-polimero, o una mezcla de talesexcipientes, y una sustancia activa o una mezcla de sustancias activas, procedimiento para la preparacion de una sustancia soluble en agua de elevada
US6465015B1 (en) * 1998-02-24 2002-10-15 Arch Chemicals, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
CA2324254C (en) * 1998-03-18 2005-01-04 University Technology Corporation Sustained-release composition including amorphous polymer
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
SE9801288D0 (sv) * 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
ATE226083T1 (de) * 1998-07-23 2002-11-15 Sod Conseils Rech Applic Verkapselung wasserlöslicher peptide
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
EP1240896A3 (en) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
US20070009605A1 (en) * 1998-07-23 2007-01-11 Ignatious Francis X Encapsulation of water soluble peptides
WO2000004916A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
US6703381B1 (en) 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
GB2344519B (en) * 1998-12-07 2004-05-19 Johnson & Johnson Medical Ltd Sterile therapeutic compositions
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
US6682724B2 (en) 1999-02-23 2004-01-27 Arch Chemcials, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
US6317623B1 (en) * 1999-03-12 2001-11-13 Medrad, Inc. Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures
AU3556400A (en) 1999-03-17 2000-10-04 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
EP1044683A1 (en) * 1999-04-15 2000-10-18 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
ES2169980B1 (es) 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
US6309454B1 (en) 2000-05-12 2001-10-30 Johnson & Johnson Medical Limited Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof
EP1343478B1 (en) 2000-12-21 2007-10-10 Alrise Biosystems GmbH Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophilic active agents
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US6858580B2 (en) 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7312192B2 (en) 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7166571B2 (en) 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7196059B2 (en) 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6913903B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
JP2005504090A (ja) * 2001-09-26 2005-02-10 バクスター・インターナショナル・インコーポレイテッド 分散体および溶媒相または液相の除去によるサブミクロンサイズ−ナノ粒子の調製
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
KR100885070B1 (ko) * 2002-05-08 2009-02-25 재단법인서울대학교산학협력재단 Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드
AU2003236521A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Nobex Corporation Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus
US7655618B2 (en) 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
CA2509755A1 (en) * 2002-12-27 2004-07-22 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
SG168407A1 (en) 2003-01-28 2011-02-28 Ironwood Pharmaceuticals Inc Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US20100143485A1 (en) * 2003-03-05 2010-06-10 Hudnut Paul S Oxycontin controlled release formulations and methods of using same
US6987111B2 (en) * 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
AU2004287875B2 (en) 2003-11-05 2011-06-02 Bausch + Lomb Ireland Limited Modulators of cellular adhesion
BRPI0513508B1 (pt) * 2004-07-19 2021-06-01 Biocon Limited Conjugados de insulina-oligômero, formulações e usos desses
PT1781264E (pt) 2004-08-04 2013-10-16 Evonik Corp Métodos para o fabrico de dispositivis de administração e dispositivos para a mesma
ES2255426B1 (es) 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
WO2006078903A1 (en) * 2005-01-21 2006-07-27 Matthews Richard H Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives
MX2007013213A (es) * 2005-04-25 2007-12-12 Amgen Inc Composiciones de liberacion prolongada de peptidos biodegradables que contienen porogenos.
DK2444079T3 (en) 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
US20060280786A1 (en) * 2005-06-14 2006-12-14 Rabinow Barrett E Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions
BRPI0618661A2 (pt) * 2005-11-15 2011-09-06 Baxter Int composições de inibidores de lipoxigenase
CA2631811C (en) 2005-12-22 2017-06-20 Novartis Ag Sustained release formulation comprising octreotide and two or more polylactide-co-glycolide polymers
US9301792B2 (en) * 2006-01-27 2016-04-05 Stryker Corporation Low pressure delivery system and method for delivering a solid and liquid mixture into a target site for medical treatment
KR100722607B1 (ko) 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
RU2326655C1 (ru) * 2006-11-09 2008-06-20 Федеральное государственное учреждение "48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации" Способ инкапсулирования белоксодержащих веществ в микросферы из сополимера полилактид-полигликолид
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US8211905B1 (en) 2007-05-22 2012-07-03 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties
US20080293695A1 (en) 2007-05-22 2008-11-27 David William Bristol Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance
US7858663B1 (en) 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US9421266B2 (en) 2007-05-22 2016-08-23 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of pseudoephedrine drug products
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US10183001B1 (en) 2007-05-22 2019-01-22 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features
US8329720B1 (en) 2007-05-22 2012-12-11 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
PL2164467T3 (pl) * 2007-06-06 2017-07-31 Debiopharm Research & Manufacturing Sa Kompozycja farmaceutyczna o powolnym uwalnianiu wytworzona z mikrocząstek
JP5868594B2 (ja) 2007-10-16 2016-02-24 バイオコン・リミテッドＢｉｏｃｏｎ Ｌｉｍｉｔｅｄ 経口投与可能な固形医薬組成物及びそのプロセス
ES2630406T3 (es) 2007-10-19 2017-08-21 Sarcode Bioscience Inc. Composición y procedimientos para el tratamiento de la retinopatía diabética
ES2718612T3 (es) 2007-12-20 2019-07-03 Evonik Corp Procedimiento para preparar micropartículas que tienen un bajo volumen de disolvente residual
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
US8080562B2 (en) 2008-04-15 2011-12-20 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
EP2276508A4 (en) * 2008-04-15 2011-12-28 Sarcode Bioscience Inc ADMINISTRATION OF LFA-1 ANTAGONISTS TO THE GASTROINTESTINAL SYSTEM
EP2810951B1 (en) 2008-06-04 2017-03-15 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP3241839B1 (en) 2008-07-16 2019-09-04 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
WO2010119319A1 (en) 2009-03-09 2010-10-21 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising a fatty acid oil mixture and a free fatty acid, and methods and uses thereof
US8378105B2 (en) * 2009-10-21 2013-02-19 Sarcode Bioscience Inc. Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2363965B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
KR20120104270A (ko) 2009-12-23 2012-09-20 데피안떼 파마슈띠까 에스.에이. 심혈관계 질환 치료에 유용한 복합 조성물
ES2385240B1 (es) 2010-07-26 2013-09-23 Gp-Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
CA2835018C (en) 2011-05-04 2020-04-21 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
US9585896B2 (en) 2012-04-04 2017-03-07 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin D for psoriasis, and methods and uses thereof
EP2833740B1 (en) 2012-04-04 2016-09-14 Pronova BioPharma Norge AS Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
EP2851085B1 (en) * 2012-05-14 2019-06-26 Teijin Limited Protein ccomposition sterilized by radiation
CA2879982C (en) 2012-07-25 2020-09-01 Sarcode Bioscience Inc. Lfa-1 inhibitor and polymorph thereof
US9545446B2 (en) 2013-02-25 2017-01-17 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
WO2014132134A1 (en) 2013-02-28 2014-09-04 Pronova Biopharma Norge As A composition comprising a lipid compound, a triglyceride, and a surfactant, and methods of using the same
CA2905438A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
CN106061494A (zh) 2013-10-10 2016-10-26 辛纳吉制药公司 可用于治疗阿片样物质诱导的功能障碍的鸟苷酸环化酶的激动剂
US10046058B2 (en) * 2014-12-02 2018-08-14 Rezolute, Inc. Use of hydrophobic organic acids to increase hydrophobicity of proteins and protein conjugates
BR112017023164A2 (en) 2015-04-28 2018-07-24 Pronova Biopharma Norge As and method of preventing and / or treating non-alcoholic steatohepatitis in an individual in need thereof
WO2017123634A1 (en) 2016-01-11 2017-07-20 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations and methods for treating ulcerative colitis
MX2020003681A (es) 2017-09-26 2020-08-03 Nanomi B V Metodo para preparar microparticulas por tecnica de doble emulsion.
HRP20241643T1 (hr) 2017-12-06 2025-02-14 Basf As Derivati masnih kiselina za liječenje nealkoholnog steatohepatitisa
WO2026050206A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Combinations of glp-1 and guanylate cyclase c (gc-c) receptor agonists

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2010115A1 (de) * 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
JPS523342B2 (nl) * 1972-01-26 1977-01-27
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4341767A (en) * 1980-10-06 1982-07-27 Syntex Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
US4389330A (en) * 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
ATE61935T1 (de) * 1985-02-07 1991-04-15 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
IL79134A (en) * 1985-07-29 1991-06-10 American Cyanamid Co Continuous release peptide implants for parenteral administration
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US5187150A (en) * 1987-10-14 1993-02-16 Debiopharm S.A. Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
CH672887A5 (nl) * 1987-10-14 1990-01-15 Debiopharm Sa
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
WO1990013361A1 (en) * 1989-05-04 1990-11-15 Southern Research Institute Improved encapsulation process and products therefrom
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
CH679207A5 (nl) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
CH681425A5 (nl) * 1990-11-14 1993-03-31 Debio Rech Pharma Sa
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.

Also Published As

Publication number Publication date
PT100712A (pt) 1993-10-29
FR2680109B1 (fr) 1994-09-02
IT1259892B (it) 1996-03-28
FI105318B (fi) 2000-07-31
IE922367A1 (en) 1993-01-27
DK93992A (da) 1993-01-23
ITBS920092A1 (it) 1994-01-21
BE1005696A3 (fr) 1993-12-21
PL169387B1 (pl) 1996-07-31
NL194577B (nl) 2002-04-02
ATA148992A (de) 1997-06-15
SI9200152B (sl) 1998-06-30
PT100713B (pt) 1999-07-30
CA2074322C (en) 2003-04-08
KR930702018A (ko) 1993-09-08
UA35569C2 (uk) 2001-04-16
DK176218B1 (da) 2007-02-26
JP3600252B2 (ja) 2004-12-15
GB2257909A (en) 1993-01-27
IE69967B1 (en) 1996-10-16
NL194576C (nl) 2002-08-05
IL102590A (en) 1997-07-13
AT403348B (de) 1998-01-26
IT1259891B (it) 1996-03-28
HUT64234A (en) 1993-12-28
MX9204268A (es) 1994-03-31
ITBS920092A0 (it) 1992-07-21
NO922886D0 (no) 1992-07-21
AU652844B2 (en) 1994-09-08
SI9200152A (en) 1993-03-31
CA2074322A1 (en) 1993-01-23
PT100712B (pt) 1999-07-30
AU651711B2 (en) 1994-07-28
AU2043792A (en) 1993-01-28
GB9215479D0 (en) 1992-09-02
LU88150A1 (fr) 1993-02-15
NL194577C (nl) 2002-08-05
DE4223282A1 (de) 1993-01-28
GB2257909B (en) 1996-01-10
AT408609B (de) 2002-01-25
CN1070344A (zh) 1993-03-31
SE9202213L (sv) 1993-01-23
FR2679450B1 (fr) 1995-06-09
IL102591A0 (en) 1993-01-14
JPH06172208A (ja) 1994-06-21
NL194576B (nl) 2002-04-02
WO1993001802A1 (fr) 1993-02-04
FI923320A0 (fi) 1992-07-21
CA2074320C (en) 1999-04-06
SE9202212L (sv) 1993-01-23
DE9219084U1 (de) 1997-09-25
US5637568A (en) 1997-06-10
ES2050070A1 (es) 1994-05-01
AU2043692A (en) 1993-01-28
DK93892D0 (da) 1992-07-21
BE1005697A5 (fr) 1993-12-21
HU9301186D0 (en) 1993-07-28
IE922366A1 (en) 1993-01-27
JP2842736B2 (ja) 1999-01-06
ZA925486B (en) 1993-04-28
DK93992D0 (da) 1992-07-21
GB2257973A (en) 1993-01-27
NO304136B1 (no) 1998-11-02
ZA925485B (en) 1993-04-28
GB2257973B (en) 1996-02-28
IL102590A0 (en) 1993-01-14
CN1054543C (zh) 2000-07-19
NZ243643A (en) 1993-10-26
ES2037621A1 (es) 1993-06-16
SE9202212D0 (sv) 1992-07-21
NL9201309A (nl) 1993-02-16
SE512670C2 (sv) 2000-04-17
CH683149A5 (fr) 1994-01-31
PL298504A1 (en) 1994-01-10
NO922886L (no) 1993-01-25
GB9215480D0 (en) 1992-09-02
CZ287585B6 (cs) 2000-12-13
IL102591A (en) 1997-06-10
FI923321L (fi) 1993-01-23
RU2103994C1 (ru) 1998-02-10
GR920100323A (el) 1993-05-24
FI923320L (fi) 1993-01-23
HRP920229A2 (en) 1996-04-30
LU88151A1 (fr) 1993-02-15
NO922885D0 (no) 1992-07-21
GR1002548B (el) 1997-01-28
SK38293A3 (en) 1993-08-11
IE71199B1 (en) 1997-02-12
FI923321A0 (fi) 1992-07-21
ITBS920093A1 (it) 1994-01-21
NO304057B1 (no) 1998-10-19
CA2074320A1 (en) 1993-01-23
TW260610B (nl) 1995-10-21
SE9202213D0 (sv) 1992-07-21
EE03014B1 (et) 1997-08-15
SK280612B6 (sk) 2000-05-16
SE512609C2 (sv) 2000-04-10
ES2037621B1 (es) 1994-02-01
ATA148892A (de) 2001-06-15
CZ66093A3 (en) 1994-01-19
NO922885L (no) 1993-01-25
ES2050070B1 (es) 1994-10-01
JPH05221855A (ja) 1993-08-31
ITBS920093A0 (it) 1992-07-21
PH31564A (en) 1998-11-03
PT100713A (pt) 1993-08-31
US5445832A (en) 1995-08-29
DE4223284C2 (de) 1997-07-31
FR2679450A1 (fr) 1993-01-29
DE4223284A1 (de) 1993-01-28
BR9205375A (pt) 1994-03-08
DK176219B1 (da) 2007-02-26
HU218203B (hu) 2000-06-28
FI106925B (fi) 2001-05-15
CH683592A5 (fr) 1994-04-15
FR2680109A1 (fr) 1993-02-12
DK93892A (da) 1993-01-23
GR1001446B (el) 1993-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL9201310A (nl) Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen en een werkwijze voor het bereiden daarvan.
US4897268A (en) Drug delivery system and method of making the same
JP3761591B2 (ja) Ｌｈｒｈホルモンおよびその類似体を徐々に放出する微小球体の製造方法と、その微小球体と、それを含む製剤
NL195056C (nl) Werkwijze voor het bereiden van preparaten die zouten van peptiden met op carboxy eindigende polyesters bevatten.
HK1007490B (en) Drug delivery system and method of making the same

Legal Events

Date Code Title Description
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: ASTA MEDICA AKTIENGESELLSCHAFT TE DRESDEN

BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: ZENTARIS AG

SNR Assignments of patents or rights arising from examined patent applications

Owner name: ZENTARIS GMBH

V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20080201