NL194577C - Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen. - Google Patents

Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen. Download PDF

Info

Publication number
NL194577C
NL194577C NL9201310A NL9201310A NL194577C NL 194577 C NL194577 C NL 194577C NL 9201310 A NL9201310 A NL 9201310A NL 9201310 A NL9201310 A NL 9201310A NL 194577 C NL194577 C NL 194577C
Authority
NL
Netherlands
Prior art keywords
water
peptide
microspheres
emulsion
oil
Prior art date
Application number
NL9201310A
Other languages
English (en)
Other versions
NL194577B (nl
NL9201310A (nl
Inventor
Piero Orsolini
Fruduric Heimgartner
Original Assignee
Zentaris Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Zentaris Ag filed Critical Zentaris Ag
Publication of NL9201310A publication Critical patent/NL9201310A/nl
Publication of NL194577B publication Critical patent/NL194577B/nl
Application granted granted Critical
Publication of NL194577C publication Critical patent/NL194577C/nl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/25—Growth hormone-releasing factor [GH-RF], i.e. somatoliberin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
    • A61K38/09—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH], i.e. Gonadotropin-releasing hormone [GnRH]; Related peptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/18—Growth factors; Growth regulators
    • A61K38/1808—Epidermal growth factor [EGF] urogastrone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
    • A61K38/21—Interferons [IFN]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2242—Atrial natriuretic factor complex: Atriopeptins, atrial natriuretic protein [ANP]; Cardionatrin, Cardiodilatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/2257—Prolactin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/23—Calcitonins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/26—Glucagons
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/28—Insulins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/22—Hormones
    • A61K38/31—Somatostatins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
    • A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
    • A61K38/33—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans derived from pro-opiomelanocortin, pro-enkephalin or pro-dynorphin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1641—Organic macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, poloxamers
    • A61K9/1647—Polyesters, e.g. poly(lactide-co-glycolide)
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
    • C07K7/23—Luteinising hormone-releasing hormone [LHRH]; Related peptides

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 194577 , Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een preparaat bedoeld voor de aanhoudende en gecontroleerde afgifte van een medicamenteus peptide in de vorm van microbolletjes van een biologisch afbreekbare 5 polymere stof die de medicamenteuze stof insluit, welk preparaat is verkregen met een werkwijze waarbij men een suspensie van het peptide in een oplossing van de biologisch afbreekbare polymere stof in een organisch medium dispergeert in een waterig medium ter vorming van een olie-in-wateremulsie, het oplosmiddel uit de oliefase verwijdert, zodat microbolletjes worden gevormd en microbolletjes isoleert.
Een dergelijk preparaat is bekend uit het Britse octrooischrift GB-A-2.211. 091 Dit octrooischrift beschrijft 10 een preparaat op basis van polyesters voor de gereguleerde afgifte van geneesmiddelen. Het beschreven preparaat bevat als drager voor het geneesmiddel een biologisch afbreekbaar polymeer, copolymeer of mengsel van polymeren en/of copolymeren van een dicarbonzuur uit Krebs-cyclus en een alifatisch diol met 4 koolstofatomen of 1,4-cyclohexaandimethanol. GB-A-2.211.091 beschrijft de bereiding van een farmaceutisch preparaat op polyesterbasis door micro-inkapsulering door het suspenderen van het decapeptide 15 LHRH-D-Trp6 in een oplossing van poly-1,4-butyleensuccinaat in methyleenchloride, en de verkregen suspensie te emulgeren in een oplossing van 0,27% methylcellulose in gedestilleerd water. Na verwijdering van het organische oplosmiddel door middel van roterende verdamping gedurende 2 uur bij 40°C onder verlaagde druk, werden microcapsules verkregen die werden gefiltreerd, met koud water gewassen en onder vacuüm gedroogd.
20 Gevonden is nu dat door de vorming van microbolletjes in twee stappen uit te voeren een betere regeling mogelijk wordt van de factoren die de kenmerken en eigenschappen van de in de eerste stap bereide emulsie bepalen die op hun beurt de grootte en de structuur van de met de werkwijze bereide microbolletjes beïnvloeden. Aldus voorziet de uitvinding een preparaat als in de aanhef omschreven met het kenmerk, dat men 25 a) een in water oplosbaar zout van het peptide Ac-D-Nal1-D-pCIPhe2-D-Pal3-Ser4-Tyr5-D-Cit6-Leu7-Arg®-Pro9-D- Ala10-NH2 of
Ac-D-Nal1-D-pCIPh2/e-D-Trp3-Ser4-Tyr5-D-Cit6-Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala10-NH2 omzet in een in water onoplosbaar pamoaat-, tannaat-, stearaat- of palmitaatzout van dat peptide, 30 b) dat in water onoplosbare zout suspendeert in een organisch medium dat de biologisch afbreekbare polymere stof in opgeloste vorm bevat, dispergeert c) die organische suspensie dispergeert in water waaraan eventueel een geschikte oppervlakteactieve stof is toegevoegd en dat dan de continue fase van een stabiele olie-in-wateremulsie wordt, en d) die emulsie in een overmaat water brengt en men de aldus verkregen microbolletjes van de vloeistoffen 35 scheidt.
FR-A-2.649.319 beschrijft een werkwijze voor het bereiden van microdeeltjes die een peptide bevatten, waarbij eerst een primaire water-in-olie-emulsie wordt gevormd door een waterige suspensie van een peptide of peptidezout in een oplossing van een biologisch afbreekbaar polymeer zoals een copolymeer van melkzuur en glycolzuur (PLGA) in bijvoorbeeld methyleenchloride te dispergeren en vervolgens een 40 secundaire (water-in-olie)-in-wateremulsie, dat wil zeggen een driefasenemulsie, te vormen door de primaire emulsie te dispergeren in bijvoorbeeld een groot volume gelatine bevattende waterige oplossing, waarna men de oliedruppeltjes die peptide bevatten, laat harden tot microbolletjes door geleidelijke verdamping van het methyleenchloride door het langzaam roeren van de driefasenemulsie. Na filtratie worden de gewonnen deeltjes gewassen met water om gelatine te verwijderen. FR-A-2.649.319 beschrijft in voorbeeld 10 de 45 bereiding van octreotidepamoaat door octreotide in vrije basevorm en 1,1'-methyleen-bis (2-hydroxy-3-naftoëzuur) op te lossen in een waterig oplosmiddel, deze oplossing te filtreren en te droogvriezen. Dit zout wordt gedispergeerd in de oplossing van een biologisch afbreekbaar polymeer zoals PLGA, waarna de resulterende suspensie met een overmaat water met gelatine wordt gemengd. Vermeld is dat de therapeutische duur van de vrijmaking van het peptide kan worden verlengd door het harden-wassen uit te voeren 50 met een olie-in-wateremulsie van een buffer-heptaan of door een oplosmiddel met emulgator gevolgd door een afzonderlijke wastrap met water.
FR-A-2.620.621 heeft betrekking op de bereiding van microbolletjes door het dispergeren van bijvoorbeeld een peptidepamoaat in een oplossing van een polymeer in methyleenchloride, het grotendeels verdampen van het methyleenchloride, het uitgieten van de overblijvende geconcentreerde suspensie om 55 een film van het polymeer met het peptidepamoaat te vormen en vervolgens het malen van de verkregen film. De bereiding van een olie-in-wateremulsie wordt in FR-A 2.620.621 niet beschreven.
De bovenstaande peptiden worden gedefinieerd als LHRH-analoga; ze kunnen met voordeel worden 194577 2 gebruikt bij de therapeutische behandeling van hormonen afhankelijke storingen. Tenzij anders gespecificeerd, hebben de aminozuren in bovenstaande formules de L-configuratie. ”D-Nal" staat voor D-3-(B-naftyl) alonine en ”D-Pal" staat voor D-3-(p-pyridyl)-alanine.
Het preparaat van de uitvinding, met bijvoorbeeld 5 gew.% in water onoplosbaar zout, maakt na 5 parenterale toediening aan mens of dier de meerdere dagen aanhoudende afgifte van het peptide mogelijk.
De eerste fase van de werkwijze waarmee het preparaat van de uitvinding is verkregen, bestaat uit het omzetten, met gebruikelijke technieken, van en in water oplosbaar peptide of zout daarvan in een in water onoplosbaar peptidepamoaat, tannaat, stearaat en palmitaat, respectievelijk zout daarvan. Met ”in water oplosbaar” wordt een peptide of peptidederivaat bedoeld met een oplosbaarheid in water boven 0,1 mg/ml 10 bij 25°C, en bij voorkeur boven 1,0 mg/ml.
Met ” in water onoplosbaar” wordt bedoeld een oplosbaarheid in water van 0,1 mg/ml of minder bij 25°C.
Wat de biologisch afbreekbare polymeren betreft, de meest gebruikelijke daarvan zijn polymeren zoals polylactiden en polyglycoliden en de copolymeren van melkzuur en glycolzuur.
Onder de bij voorkeur toegepaste polymeren moet men overeenkomstig FR -A2.649.319, NL-A-90001646 15 en FR-A 2.620.621, de copolymeren van melkzuur en glycolzuur (PLGA) noemen, en in het bijzonder de copolymeren die voor 45 tot 90 mol.% uit L- of D,L-melkzuur en voor 55 tot 10 mol.% uit glycolzuur bestaan.
Wat het voor de polymere stof te gebruiken oplosmiddel betreft, kan men een organisch oplosmiddel gebruiken, zoals methyleenchloride, maar in ieder geval moet het oplosmiddel een niet-oplosmiddel voor het peptidepamoaat, -tannaat, -stearaat of -palmitaat zijn.
20 Als het peptidezout eenmaal in de organische oplossing van de polymere stof gesuspendeerd is, moet die suspensie in een bepaalde hoeveelheid waterig medium opgenomen worden, in het algemeen in water waaraan de geëigende oppervlakactieve stof toegevoegd is. Het doel daarvan is snel tot een homogene emulsie van het type olie-in-water te komen, waarvan dat waterige medium de continue fase is. Diverse factoren moeten bij het bereiden van zo'n emulsie in acht genomen worden, en die emulsie heeft op zijn 25 beurt invloed op de structuur van de bij deze werkwijze ontstane microbolletjes. Eén van de factoren die men in acht moet nemen is het tempo waarin de organische oplossing aan het waterige medium toegevoegd wordt; een andere kan de temperatuur of de roersnelheid of energie bij het dispergeren (ultrasone trillingen) zijn en vooral die laatste parameter beïnvloedt de grootte van de uiteindelijke microbolletjes. Het ligt binnen capaciteit van de in dit vak bekwamen de werkwijzen voor en omstandigheden bij het emulgeren 30 uit te zoeken om tot het beoogde doel te komen.
Bij het bereiden van die emulsie kan het ook voordelig blijken de volumeverhouding van de met elkaar in contact te brengen fasen bij te stellen, en in het bijzonder om het beginvolume van de organische fase ten opzichte van dat van de waterfase te verlagen. In sommige gevallen kan daarvoor, dankzij de vluchtigheid van het gebruikte oplosmiddel - bijvoorbeeld methyleenchloride - de spontaan bij het roeren optredende 35 verdamping voldoende blijken; in sommige gevallen kan dit wenselijke verschijnsel nog versterkt worden door een gedeeltelijke verdamping onder verlaagde druk.
Als de organische/waterige emulsie eenmaal gestabiliseerd is, wordt die in een overmaat water gebracht. Het doel van die bewerking is het verharden van de in de emulsie embryonische gevormde microbolletjes, door het organische oplosmiddel dat nog in die microbolletjes zit er uit te extraheren. Deze bewerking heeft 40 ook de bedoeling tegelijkertijd sporten oppervlakactieve stof uit de microbolletjes te verwijderen. Opgemerkt moet worden dat water een "niet-oplosmiddel” is, zowel voor de biologisch afbreekbare polymere stof zoals PLGA, als voor de peptidezouten.
Deze situatie is vooral gunstig voor de onontbeerlijke extractie van de rest aan polymeeroplosmiddel, zoals bijvoorbeeld het CH2CI2.
45 Nadat die emulsie in overmaat waterig medium overgebracht is, worden die uitgeharde microbolletjes met gebruikelijke technieken verzameld, bijvoorbeeld door centrifugeren, filtreren of door bezinken onder invloed van de zwaartekracht. Het uitwassen, het zuiveren en het drogen worden eveneens volgens gebruikelijke technieken uitgevoerd.
Eén van de voordelen van de werkwijze waarmee de preparaten volgens de uitvinding worden verkre-50 gen, is dat die het mogelijk maakt microbolletjes te krijgen waarvan de grootte nauwkeurig geregeld kan worden, welke regeling voornamelijk plaats vindt bij het bereiden van de olie-in-water-emulsie (bijvoorbeeld door de roersnelheid).
Verder kan een hoge belading met peptide bereikt worden, bijv. 5, 10 of 20 gew.%, afhankelijk van de omstandigheden. Verder is de mate van opname van het peptidezout in vivo bijzonder hoog.
55 De uit de bovengenoemde uitgangsstoffen bereide microbolletjes volgens de uitvinding worden dan, nadat ze op geëigende wijze gesteriliseerd zijn, gebruikt voor de bereiding van suspensies die men voor parenterale toediening wil gebruiken, bijvoorbeeld bij intramusculaire of subcutane injectie.
9 3 194577
De uitvinding wordt nu door de volgende voorbeelden toegelicht.
Voorbeeld 1 3 g acetaat van het LHRH-analogen volgens de formule: Ac-D-Nal-D-pCI-Phe-D-Pal-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-5 Pro-D-AlaNH2 werd met gebruikelijke technieken in het overeenkomstige pamoaat omgezet en op een zodanige wijze behandeld dat men deeltjes met een gemiddelde grootte van 10 urn kreeg.
Van het pamoaat werd 0,317 g gesuspendeerd in 20 ml H2CI2 en die suspensie werd toegevoegd aan 20 ml CH2CI2 waarin al 1,683 g copolymeer van D, L-melkzuur en glycol2uur (mol.verhouding 75 : 25) met een inherente viscositeit van 0,82 al/g in HFIP opgelost was. Het mengsel werd bij kamertemperatuur onder 10 roeren aangemaakt, wat een suspensie gaf die perfect homogeen was.
De ontstane suspensie werd toen ineens uitgeschonken in 500 ml water dat 0,075% methylcellulose bevatte, en het roeren werd 90 minuten bij kamertemperatuur voortgezet (roersnelheid 900 rpm). Op geregelde tijden, gemiddeld iedere 30 minuten, werd de vorming van de emulsie gevolgd door er een monster van te nemen en de ontstane microbolletjes onder de microscoop te bekijken.
15 Toen het roeren eenmaal beëindigd was (de verkleining van die microdeeltjes was tot een stabiel einde gekomen) werd de emulsie ineens onder roeren overgebracht in twee liter water van ongeveer 10°C.
De PGLA-microbolletjes werden uit het reactiemengsel geïsoleerd en gezuiverd door achtereenvolgens uitwassen met water, afgewisseld door centrifugeren, en tenslotte werden ze gefiltreerd en onder verlaagde druk gedroogd. Zo werd 1,61 g aan PLGA-microbolletjes verkregen (opbrengst 80%) , en meer dan 94% der 20 deeltjes had een doorsnede kleiner dan 100 pm (een top bij 55-85 pm).
Analyse (oplossen van vast PLGA, extractie en bepaling van het peptide met HPLC) liet zien dat de belading der microdeeltjes met pamoaat 9,05 gew. % was (theoretisch 10%).
De aldus verkregen microbolletjes ondergingen daarna steriliseren door gamma-straling terwijl ze in een geëigende steriele drager zaten. Bij proeven in vivo (bepaling van het bloedgehalte van mannelijke ratten en 25 testosteron) bleek een regelmatige afgifte van de werkzame stof.
Voorbeeld 2
Precies dezelfde procedure werd gevolgd als in voorbeeld 1, nu met 0,634 g pamoaat van het LHRH-analogon op 1,366 g PLGA (75 : 25).
30 Opbrengst aan PLGA-microbolletjes: 1,70 g (85%).
Belading daarvan: 18,3% (in theorie 20%)
De aldus verkregen microbolletjes ondergingen toen steriliseren met gamma-straling terwijl ze in een geëigende steriele drager gesuspendeerd zaten. Bij proeven in vivo (bepaling van de bloedserumgehalten van mannelijke ratten aan analogon) bleek de regelmatige afgifte van een biologisch significante hoeveel-35 heid van de werkzame stof over ten minste 24 dagen.
TIJD (dagen BEPALING VAN HET PEPTIDE (ng/ml) 0 +3 uur 47,1 40 1 48,9 2 52,2 3 46,9 6 50,4 8 40,1 45 10 42,1 14 29,8 16 33,5 20 33,0 24 25,6 50 -
Deze uitkomsten werden verder bevestigd door analyse aan op dag 30 opgeofferde proefdieren: een gewichtsverlies van de testes van ten minste 80% en van de zaadleiders van tenminste 90%.
55 Voorbeeld 3
Precies dezelfde procedure als in voorbeeld 1 werd toegepast, maar nu onder toepassing van het peptide volgens de formule Ac-D-Nal-D-pCIPhe-D-Trp-Ser-Tyr-D-Cit-Leu-Arg-Pro-D-Ala-NH2. Door het acetaat

Claims (2)

5 Conclusies
1. Preparaat bedoeld voor de aanhoudende en gecontroleerde afgifte van een medicamenteus peptide in de vorm van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die de medicamenteuze stof insluit, welk preparaat is verkregen met een werkwijze waarbij men een suspensie van het peptide in een 10 oplossing van de biologisch afbreekbare polymere stof in een organisch medium dispergeert in een waterig medium ter vorming van een olie-in-wateremulsie, het oplosmiddel uit de oliefase verwijdert, zodat microbolletjes worden gevormd en de microbolletjes isoleert, met het kenmerk, dat men a) een in water oplosbaar zout van het peptide Ac-D- Naf-D-pCIPhe^D-Pal3- Sei^-Tyr^D-Cit^Leu7-Arg8-Pro9-D-Ala 10-NH2 15 of Ac-D-Nal1-D-pCIPh2-D-Trp3-Ser4-Tyr5-D-Cit6-Leu7-Arg8- Pro9-D-Ala10-NH2 omzet in een in water onoplosbaar pamoaat-, tannaat-, stearaat- of palmitaatzout van dat peptide, b) dat in water onoplosbare zout suspendeert in een organisch medium dat de biologisch afbreekbare polymere stof in opgeloste vorm bevat, c) die organische suspensie dispergeert in water waaraan eventueel een geschikte oppervlakteactieve 20 stof is toegevoegd en dat dan de continue fase van een stabiele olie-in-wateremulsie wordt, en d) die emulsie in een overmaat water brengt en men de aldus verkregen microbolletjes van de vloeistof-fase scheidt.
2. Preparaat volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat er voor het overbrengen van de olie-in-wateremulsie in een overmaat water een gedeeltelijke verdamping van het organische oplosmiddel dat de 25 oliefase vormt, uitgevoerd wordt.
NL9201310A 1991-07-22 1992-07-21 Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen. NL194577C (nl)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH2178/91A CH683149A5 (fr) 1991-07-22 1991-07-22 Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
CH217891 1991-07-22

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NL9201310A NL9201310A (nl) 1993-02-16
NL194577B NL194577B (nl) 2002-04-02
NL194577C true NL194577C (nl) 2002-08-05

Family

ID=4227716

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9201310A NL194577C (nl) 1991-07-22 1992-07-21 Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen.
NL9201309A NL194576C (nl) 1991-07-22 1992-07-21 Werkwijze voor de bereiding van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die een medicamenteus peptide bevatten.

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NL9201309A NL194576C (nl) 1991-07-22 1992-07-21 Werkwijze voor de bereiding van microbolletjes van een biologisch afbreekbare polymere stof die een medicamenteus peptide bevatten.

Country Status (40)

Country Link
US (2) US5445832A (nl)
JP (2) JP3600252B2 (nl)
KR (1) KR930702018A (nl)
CN (1) CN1054543C (nl)
AT (2) AT408609B (nl)
AU (2) AU652844B2 (nl)
BE (2) BE1005696A3 (nl)
BR (1) BR9205375A (nl)
CA (2) CA2074322C (nl)
CH (2) CH683149A5 (nl)
CZ (1) CZ287585B6 (nl)
DE (3) DE4223282A1 (nl)
DK (2) DK176218B1 (nl)
EE (1) EE03014B1 (nl)
ES (2) ES2037621B1 (nl)
FI (2) FI105318B (nl)
FR (2) FR2679450B1 (nl)
GB (2) GB2257973B (nl)
GR (2) GR1001446B (nl)
HR (1) HRP920229A2 (nl)
HU (1) HU218203B (nl)
IE (2) IE71199B1 (nl)
IL (2) IL102591A (nl)
IT (2) IT1259891B (nl)
LU (2) LU88151A1 (nl)
MX (1) MX9204268A (nl)
NL (2) NL194577C (nl)
NO (2) NO304136B1 (nl)
NZ (1) NZ243643A (nl)
PH (1) PH31564A (nl)
PL (1) PL169387B1 (nl)
PT (2) PT100712B (nl)
RU (1) RU2103994C1 (nl)
SE (2) SE512609C2 (nl)
SI (1) SI9200152B (nl)
SK (1) SK280612B6 (nl)
TW (1) TW260610B (nl)
UA (1) UA35569C2 (nl)
WO (1) WO1993001802A1 (nl)
ZA (2) ZA925486B (nl)

Families Citing this family (121)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.
FR2693905B1 (fr) * 1992-07-27 1994-09-02 Rhone Merieux Procédé de préparation de microsphères pour la libération prolongée de l'hormone LHRH et ses analogues, microsphères et formulations obtenues.
US5981719A (en) 1993-03-09 1999-11-09 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US6090925A (en) 1993-03-09 2000-07-18 Epic Therapeutics, Inc. Macromolecular microparticles and methods of production and use
US5681811A (en) * 1993-05-10 1997-10-28 Protein Delivery, Inc. Conjugation-stabilized therapeutic agent compositions, delivery and diagnostic formulations comprising same, and method of making and using the same
EP0626170A3 (en) 1993-05-10 1996-03-27 Sandoz Ltd Stabilization of pharmacologically active compounds in delayed release agents.
US6191105B1 (en) 1993-05-10 2001-02-20 Protein Delivery, Inc. Hydrophilic and lipophilic balanced microemulsion formulations of free-form and/or conjugation-stabilized therapeutic agents such as insulin
DE4320201A1 (de) * 1993-06-18 1995-01-12 Asta Medica Ag Verwendung von Cetrorelix und weiteren Nona- und Dekapeptiden zur Herstellung eines Arzneimittels zur Bekämpfung von Aids und zur Wachstumsstimulation
US6087324A (en) * 1993-06-24 2000-07-11 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release preparation
DE4342092B4 (de) * 1993-12-09 2007-01-11 Zentaris Gmbh Langwirkende Injektionssuspension und Verfahren zur Herstellung
AU6242096A (en) 1995-06-27 1997-01-30 Takeda Chemical Industries Ltd. Method of producing sustained-release preparation
US5931809A (en) * 1995-07-14 1999-08-03 Depotech Corporation Epidural administration of therapeutic compounds with sustained rate of release
DE19545257A1 (de) 1995-11-24 1997-06-19 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von morphologisch einheitlichen Mikrokapseln sowie nach diesem Verfahren hergestellte Mikrokapseln
KR0162872B1 (ko) * 1996-04-01 1998-12-01 김은영 용매추출법을 이용한 생분해성 고분자 미립구의 개선된 제조방법 및 이를 이용한 국소염증 질환 치료용 미립구의 제조방법
US20020111603A1 (en) * 1996-12-02 2002-08-15 Societe De Conseils De Recherches Et D'application Device for local administration of solid or semi-solid formulations and delayed-release formulations for proposal parental administration and preparation process
WO1998032423A1 (en) * 1997-01-29 1998-07-30 Takeda Chemical Industries, Ltd. Sustained-release microspheres, their production and use
MY118835A (en) * 1997-04-18 2005-01-31 Ipsen Pharma Biotech Sustained release compositions and the process for their preparation
US6465015B1 (en) * 1998-02-24 2002-10-15 Arch Chemicals, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6613358B2 (en) 1998-03-18 2003-09-02 Theodore W. Randolph Sustained-release composition including amorphous polymer
JP2002506876A (ja) * 1998-03-18 2002-03-05 ユニバーシティ テクノロジー コーポレーション 非晶質ポリマーを含む持続放出性組成物
SE9801288D0 (sv) * 1998-04-14 1998-04-14 Astra Ab Vaccine delivery system and metod of production
US20070009605A1 (en) * 1998-07-23 2007-01-11 Ignatious Francis X Encapsulation of water soluble peptides
EP1240896A3 (en) * 1998-07-23 2003-03-26 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques S.A.S. Encapsulation of water soluble peptides
US6270700B1 (en) 1998-07-23 2001-08-07 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques, Sas Encapsulation of water soluble peptides
WO2000004916A1 (en) * 1998-07-23 2000-02-03 Societe De Conseils De Recherches Et D'applications Scientifiques Sas Encapsulation of water soluble peptides
PT1098660E (pt) * 1998-07-23 2003-02-28 Conseil De Rech D Appl Sci S C Encapsulacao de peptidos soluveis em agua
US6703381B1 (en) 1998-08-14 2004-03-09 Nobex Corporation Methods for delivery therapeutic compounds across the blood-brain barrier
GB2344519B (en) * 1998-12-07 2004-05-19 Johnson & Johnson Medical Ltd Sterile therapeutic compositions
IT1304152B1 (it) * 1998-12-10 2001-03-08 Mediolanum Farmaceutici Srl Composizioni comprendenti un peptide ed acido polilattico-glicolicoatte alla preparazione di impianti sottocutanei aventi un prolungato
US6682724B2 (en) 1999-02-23 2004-01-27 Arch Chemcials, Inc. Sonic method of enhancing chemical reactions to provide uniform, non-agglomerated particles
US6204308B1 (en) 1999-03-01 2001-03-20 Novartis Ag Organic compounds
US6317623B1 (en) * 1999-03-12 2001-11-13 Medrad, Inc. Apparatus and method for controlling contrast enhanced imaging procedures
JP2002539172A (ja) 1999-03-17 2002-11-19 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト Ｔｇｆ−ベータを含む医薬組成物
EP1044683A1 (en) * 1999-04-15 2000-10-18 Debio Recherche Pharmaceutique S.A. One-step dispersion method for the microencapsulation of water soluble substances
US7169889B1 (en) 1999-06-19 2007-01-30 Biocon Limited Insulin prodrugs hydrolyzable in vivo to yield peglylated insulin
ES2169980B1 (es) * 1999-12-17 2003-11-01 Lipotec Sa Microcapsulas para la liberacion prolongada de farmacos.
US6309454B1 (en) 2000-05-12 2001-10-30 Johnson & Johnson Medical Limited Freeze-dried composite materials and processes for the production thereof
WO2002049620A2 (en) 2000-12-21 2002-06-27 Inhale Therapeutic Systems, Inc. Induced phase transition method for the production of microparticles containing hydrophobic active agents
US7060675B2 (en) 2001-02-15 2006-06-13 Nobex Corporation Methods of treating diabetes mellitus
US6867183B2 (en) 2001-02-15 2005-03-15 Nobex Corporation Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
US6713452B2 (en) 2001-06-04 2004-03-30 Nobex Corporation Mixtures of calcitonin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6828297B2 (en) 2001-06-04 2004-12-07 Nobex Corporation Mixtures of insulin drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US6858580B2 (en) 2001-06-04 2005-02-22 Nobex Corporation Mixtures of drug-oligomer conjugates comprising polyalkylene glycol, uses thereof, and methods of making same
US7312192B2 (en) 2001-09-07 2007-12-25 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US6913903B2 (en) 2001-09-07 2005-07-05 Nobex Corporation Methods of synthesizing insulin polypeptide-oligomer conjugates, and proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7166571B2 (en) 2001-09-07 2007-01-23 Biocon Limited Insulin polypeptide-oligomer conjugates, proinsulin polypeptide-oligomer conjugates and methods of synthesizing same
US7196059B2 (en) 2001-09-07 2007-03-27 Biocon Limited Pharmaceutical compositions of insulin drug-oligomer conjugates and methods of treating diseases therewith
BR0212833A (pt) * 2001-09-26 2004-10-13 Baxter Int Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida
US20060003012A9 (en) * 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
US7112340B2 (en) * 2001-10-19 2006-09-26 Baxter International Inc. Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix
KR100885070B1 (ko) * 2002-05-08 2009-02-25 재단법인서울대학교산학협력재단 Ｐｌｇａ에 특이적으로 부착하는 올리고 펩타이드
AU2003236521A1 (en) 2002-06-13 2003-12-31 Nobex Corporation Methods of reducing hypoglycemic episodes in the treatment of diabetes mellitus
US7655618B2 (en) * 2002-12-27 2010-02-02 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
US7314859B2 (en) * 2002-12-27 2008-01-01 Diobex, Inc. Compositions and methods for the prevention and control of insulin-induced hypoglycemia
EP1911763B1 (en) 2003-01-28 2010-08-11 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2004078147A2 (en) * 2003-03-05 2004-09-16 Pr Pharmaceuticals Oxytocin controlled release formulations and methods of using same
US6987111B2 (en) * 2003-08-06 2006-01-17 Alkermes Controlled Therapeutics, Ii Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts
CA2544678C (en) 2003-11-05 2013-12-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cellular adhesion
RU2527893C2 (ru) 2004-07-19 2014-09-10 Биокон Лимитед Инсулин-олигомерные конъюгаты, их препараты и применения
WO2006078320A2 (en) 2004-08-04 2006-07-27 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Methods for manufacturing delivery devices and devices thereof
ES2255426B1 (es) * 2004-10-19 2007-08-16 Gp Pharm, S.A. Formulacion farmaceutica que comprende microcapsulas de estatinas suspendidas en ester alquilicos de acidos grasos poliinsaturados (pufa).
EP1674082A1 (de) * 2004-12-22 2006-06-28 Zentaris GmbH Verfahren zur Herstellung von sterilen Suspensionen oder Lyophilisaten schwerlöslicher basischer Peptidkomplexe, diese enthaltende pharmazeutische Formulierungen sowie ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1838305A1 (en) * 2005-01-21 2007-10-03 Richard H. Matthews Radiosensitizer formulations comprising nitrohistidine derivatives
US20080095849A1 (en) * 2005-04-25 2008-04-24 Amgen Inc. Peptide sustained release compositions and uses thereof
DK2444079T3 (en) 2005-05-17 2017-01-30 Sarcode Bioscience Inc Compositions and Methods for the Treatment of Eye Diseases
WO2006138202A2 (en) * 2005-06-14 2006-12-28 Baxter International Inc. Pharmaceutical formulations for minimizing drug-drug interactions
US20070134341A1 (en) * 2005-11-15 2007-06-14 Kipp James E Compositions of lipoxygenase inhibitors
ES2755032T3 (es) * 2005-12-22 2020-04-21 Novartis Ag Formulación de liberación sostenida que comprende octreótido y dos o más polímeros de poliláctido-co-glicólido
EP1983917B1 (en) 2006-01-27 2014-06-25 Spinal Ventures, LLC Low pressure delivery system for delivering a solid and liquid mixture into a target site for medical treatment
KR100722607B1 (ko) 2006-05-11 2007-05-28 주식회사 펩트론 분산성 및 주사 투여능이 향상된 서방성 미립구의 제조방법
US7403325B2 (en) * 2006-05-19 2008-07-22 Xerox Corporation Electrophoretic display device
RU2326655C1 (ru) * 2006-11-09 2008-06-20 Федеральное государственное учреждение "48 Центральный научно-исследовательский институт Министерства обороны Российской Федерации" Способ инкапсулирования белоксодержащих веществ в микросферы из сополимера полилактид-полигликолид
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US20080293695A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 David William Bristol Salts of physiologically active and psychoactive alkaloids and amines simultaneously exhibiting bioavailability and abuse resistance
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US7858663B1 (en) 2007-10-31 2010-12-28 Pisgah Laboratories, Inc. Physical and chemical properties of thyroid hormone organic acid addition salts
US8211905B1 (en) 2007-05-22 2012-07-03 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting anti-abuse and anti-dose dumping properties
US8329720B1 (en) 2007-05-22 2012-12-11 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid salts and formulations exhibiting abuse deterrent and anti-dose dumping properties
US9421266B2 (en) 2007-05-22 2016-08-23 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of pseudoephedrine drug products
US20080293814A1 (en) * 2007-05-22 2008-11-27 Deepak Tiwari Concentrate esmolol
US10183001B1 (en) 2007-05-22 2019-01-22 Pisgah Laboratories, Inc. Opioid and attention deficit hyperactivity disorder medications possessing abuse deterrent and anti-dose dumping safety features
US8722736B2 (en) * 2007-05-22 2014-05-13 Baxter International Inc. Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol
US8426467B2 (en) * 2007-05-22 2013-04-23 Baxter International Inc. Colored esmolol concentrate
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
MX354786B (es) 2007-06-04 2018-03-21 Synergy Pharmaceuticals Inc Agonistas de guanilato ciclasa utiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamacion, cancer y otros trastornos.
JP5419169B2 (ja) * 2007-06-06 2014-02-19 デビオファーム リサーチ アンド マニュファクチャリング ソシエテ アノニム 微小粒子で構成される徐放性医薬組成物
RU2453332C2 (ru) 2007-10-16 2012-06-20 Байокон Лимитид Твердая фармацевтическая композиция (варианты) и способ контроля концентрации глюкозы с ее помощью, способ получения твердой фармацевтической композиции (варианты), таблетка (варианты) и способ получения амфорных частиц
ES2830024T3 (es) 2007-10-19 2021-06-02 Novartis Ag Composiciones y métodos para el tratamiento del edema macular
WO2009085952A1 (en) 2007-12-20 2009-07-09 Brookwood Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing microparticles having a low residual solvent volume
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
WO2009128932A1 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Sarcode Corporation Delivery of lfa-1 antagonists to the gastrointestinal system
WO2009139817A2 (en) 2008-04-15 2009-11-19 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
US20100062057A1 (en) * 2008-09-10 2010-03-11 Pronova BioPharma Norge AS. Formulation
ES2894340T3 (es) 2009-03-09 2022-02-14 Basf As Composiciones que comprenden una mezcla de aceites de ácidos grasos y un tensioactivo, y métodos y usos de las mismas
WO2011050175A1 (en) 2009-10-21 2011-04-28 Sarcode Corporation Crystalline pharmaceutical and methods of preparation and use thereof
ES2363964B1 (es) 2009-11-20 2012-08-22 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2363965B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm S.A. Cápsulas de principios activos betabloqueantes y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados.
ES2364011B1 (es) 2009-11-20 2013-01-24 Gp Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ésteres de ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
MX2012006993A (es) 2009-12-23 2012-07-30 Defiante Farmaceutica Sa Composicion de combinacion util para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
ES2385240B1 (es) 2010-07-26 2013-09-23 Gp-Pharm, S.A. Cápsulas de principios activos farmacéuticos y ácidos grasos poliinsaturados para el tratamiento de enfermedades de la próstata.
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
WO2012151343A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Balance Therapeutics, Inc. Pentylenetetrazole derivatives
WO2013072767A1 (en) 2011-11-18 2013-05-23 Pronova Biopharma Norge As Compositions and preconcentrates comprising at least one salicylate and omega-3 fatty acid oil mixture
WO2013150386A2 (en) 2012-04-04 2013-10-10 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin d for acne vulgaris and/or eczema, and methods and uses thereof
US9585896B2 (en) 2012-04-04 2017-03-07 Pronova Biopharma Norge As Compositions comprising omega-3 fatty acids and vitamin D for psoriasis, and methods and uses thereof
TWI636799B (zh) * 2012-05-14 2018-10-01 日商帝人股份有限公司 滅菌組成物
KR20200108932A (ko) 2012-07-25 2020-09-21 에스에이알코드 바이오사이언스 인코포레이티드 Lfa-1 저해제 및 그의 다형체
WO2014131024A2 (en) 2013-02-25 2014-08-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
MX377728B (es) 2013-02-28 2025-03-11 Pronova Biopharma Norge As Composición que comprende un compuesto lípido, un triglicerido y un tensioactivo, y métodos de uso de la misma.
AU2014235209B2 (en) 2013-03-15 2018-06-14 Bausch Health Ireland Limited Guanylate cyclase receptor agonists combined with other drugs
AU2014235215A1 (en) 2013-03-15 2015-10-01 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
JP6661531B2 (ja) 2013-10-10 2020-03-11 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド オピオイド誘発性機能障害の治療に有用なグアニル酸シクラーゼのアゴニスト
US20160151511A1 (en) * 2014-12-02 2016-06-02 Antriabio, Inc. Proteins and protein conjugates with increased hydrophobicity
ES2980790T3 (es) 2015-04-28 2024-10-03 Basf As Acidos grasos estructuralmente mejorados que contienen azufre para su uso en el tratamiento de la esteatohepatitis no alcohólica
US10653744B2 (en) 2016-01-11 2020-05-19 Bausch Health Ireland Limited Formulations and methods for treating ulcerative colitis
US11052046B2 (en) 2017-09-26 2021-07-06 Nanomi B.V. Method for preparing micro-particles by double emulsion technique
IL308604B2 (en) 2017-12-06 2025-08-01 Basf As Fatty acid derivatives for treating non-alcoholic steatohepatitis
WO2026050206A1 (en) 2024-08-27 2026-03-05 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Combinations of glp-1 and guanylate cyclase c (gc-c) receptor agonists

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2010115A1 (de) * 1970-03-04 1971-09-16 Farbenfabriken Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur Herstellung von Mikrogranulaten
JPS523342B2 (nl) * 1972-01-26 1977-01-27
US3976071A (en) * 1974-01-07 1976-08-24 Dynatech Corporation Methods of improving control of release rates and products useful in same
US4010125A (en) * 1975-06-12 1977-03-01 Schally Andrew Victor [D-Trp6 ]-LH-RH and intermediates therefor
US4622244A (en) * 1979-09-04 1986-11-11 The Washington University Process for preparation of microcapsules
US4384975A (en) * 1980-06-13 1983-05-24 Sandoz, Inc. Process for preparation of microspheres
US4389330A (en) * 1980-10-06 1983-06-21 Stolle Research And Development Corporation Microencapsulation process
US4341767A (en) * 1980-10-06 1982-07-27 Syntex Inc. Nonapeptide and decapeptide analogs of LHRH, useful as LHRH antagonists
PH19942A (en) * 1980-11-18 1986-08-14 Sintex Inc Microencapsulation of water soluble polypeptides
US4675189A (en) * 1980-11-18 1987-06-23 Syntex (U.S.A.) Inc. Microencapsulation of water soluble active polypeptides
IE52535B1 (en) * 1981-02-16 1987-12-09 Ici Plc Continuous release pharmaceutical compositions
CH661206A5 (fr) * 1983-09-23 1987-07-15 Debiopharm Sa Procede pour la preparation d'un medicament destine au traitement de maladies hormonodependantes.
JPS60100516A (ja) * 1983-11-04 1985-06-04 Takeda Chem Ind Ltd 徐放型マイクロカプセルの製造法
DE3678308D1 (de) * 1985-02-07 1991-05-02 Takeda Chemical Industries Ltd Verfahren zur herstellung von mikrokapseln.
JP2551756B2 (ja) * 1985-05-07 1996-11-06 武田薬品工業株式会社 ポリオキシカルボン酸エステルおよびその製造法
US4666704A (en) * 1985-05-24 1987-05-19 International Minerals & Chemical Corp. Controlled release delivery system for macromolecules
IL79134A (en) * 1985-07-29 1991-06-10 American Cyanamid Co Continuous release peptide implants for parenteral administration
US4962091A (en) * 1986-05-23 1990-10-09 Syntex (U.S.A.) Inc. Controlled release of macromolecular polypeptides
US5000886A (en) * 1987-05-26 1991-03-19 American Cyanamid Company Silicone-hardened pharmaceutical microcapsules and process of making the same
US4800191A (en) * 1987-07-17 1989-01-24 Schally Andrew Victor LHRH antagonists
US4897268A (en) * 1987-08-03 1990-01-30 Southern Research Institute Drug delivery system and method of making the same
GB2209937B (en) * 1987-09-21 1991-07-03 Depiopharm S A Water insoluble polypeptides
US5187150A (en) * 1987-10-14 1993-02-16 Debiopharm S.A. Polyester-based composition for the controlled release of polypeptide medicinal substances
CH672887A5 (nl) * 1987-10-14 1990-01-15 Debiopharm Sa
JP2670680B2 (ja) * 1988-02-24 1997-10-29 株式会社ビーエムジー 生理活性物質含有ポリ乳酸系微小球およびその製造法
DK0471036T4 (da) * 1989-05-04 2004-07-19 Southern Res Inst Indkapslingsfremgangsmåde
HU221294B1 (en) * 1989-07-07 2002-09-28 Novartis Ag Process for producing retarde compositions containing the active ingredient in a polymeric carrier
CH679207A5 (nl) * 1989-07-28 1992-01-15 Debiopharm Sa
CH681425A5 (nl) * 1990-11-14 1993-03-31 Debio Rech Pharma Sa
CH683149A5 (fr) * 1991-07-22 1994-01-31 Debio Rech Pharma Sa Procédé pour la préparation de microsphères en matériau polymère biodégradable.

Also Published As

Publication number Publication date
IL102590A (en) 1997-07-13
SE9202213L (sv) 1993-01-23
GB2257909A (en) 1993-01-27
ES2050070A1 (es) 1994-05-01
IL102591A0 (en) 1993-01-14
TW260610B (nl) 1995-10-21
HU218203B (hu) 2000-06-28
GB9215480D0 (en) 1992-09-02
NL194576B (nl) 2002-04-02
LU88150A1 (fr) 1993-02-15
CZ287585B6 (cs) 2000-12-13
FI106925B (fi) 2001-05-15
FR2680109A1 (fr) 1993-02-12
BE1005696A3 (fr) 1993-12-21
FI923320A0 (fi) 1992-07-21
NO922886L (no) 1993-01-25
ITBS920092A0 (it) 1992-07-21
ES2037621B1 (es) 1994-02-01
SE512670C2 (sv) 2000-04-17
WO1993001802A1 (fr) 1993-02-04
DE4223284A1 (de) 1993-01-28
CA2074320C (en) 1999-04-06
UA35569C2 (uk) 2001-04-16
DK176218B1 (da) 2007-02-26
CN1054543C (zh) 2000-07-19
GB2257973B (en) 1996-02-28
RU2103994C1 (ru) 1998-02-10
IL102590A0 (en) 1993-01-14
AT408609B (de) 2002-01-25
IE69967B1 (en) 1996-10-16
SI9200152A (en) 1993-03-31
PL298504A1 (en) 1994-01-10
ITBS920093A1 (it) 1994-01-21
NO922886D0 (no) 1992-07-21
GB9215479D0 (en) 1992-09-02
SE9202213D0 (sv) 1992-07-21
SK280612B6 (sk) 2000-05-16
NL9201309A (nl) 1993-02-16
IT1259892B (it) 1996-03-28
NZ243643A (en) 1993-10-26
GR1002548B (el) 1997-01-28
NO922885L (no) 1993-01-25
DE9219084U1 (de) 1997-09-25
CA2074322A1 (en) 1993-01-23
GB2257973A (en) 1993-01-27
ITBS920093A0 (it) 1992-07-21
CH683149A5 (fr) 1994-01-31
SE9202212D0 (sv) 1992-07-21
DK93892D0 (da) 1992-07-21
PT100712A (pt) 1993-10-29
NO304136B1 (no) 1998-11-02
KR930702018A (ko) 1993-09-08
CN1070344A (zh) 1993-03-31
NL194577B (nl) 2002-04-02
ATA148992A (de) 1997-06-15
DE4223282A1 (de) 1993-01-28
HRP920229A2 (en) 1996-04-30
CH683592A5 (fr) 1994-04-15
ZA925485B (en) 1993-04-28
BR9205375A (pt) 1994-03-08
IT1259891B (it) 1996-03-28
JPH05221855A (ja) 1993-08-31
HU9301186D0 (en) 1993-07-28
PT100712B (pt) 1999-07-30
CA2074320A1 (en) 1993-01-23
ES2050070B1 (es) 1994-10-01
FI105318B (fi) 2000-07-31
IE922367A1 (en) 1993-01-27
DE4223284C2 (de) 1997-07-31
FI923321L (fi) 1993-01-23
DK93992D0 (da) 1992-07-21
FI923321A0 (fi) 1992-07-21
ES2037621A1 (es) 1993-06-16
FR2680109B1 (fr) 1994-09-02
SK38293A3 (en) 1993-08-11
IE71199B1 (en) 1997-02-12
FR2679450B1 (fr) 1995-06-09
PH31564A (en) 1998-11-03
AT403348B (de) 1998-01-26
MX9204268A (es) 1994-03-31
DK93892A (da) 1993-01-23
SE512609C2 (sv) 2000-04-10
SI9200152B (sl) 1998-06-30
JP3600252B2 (ja) 2004-12-15
AU2043792A (en) 1993-01-28
FI923320L (fi) 1993-01-23
GR1001446B (el) 1993-12-30
HUT64234A (en) 1993-12-28
IE922366A1 (en) 1993-01-27
PT100713A (pt) 1993-08-31
GR920100323A (el) 1993-05-24
US5445832A (en) 1995-08-29
AU2043692A (en) 1993-01-28
LU88151A1 (fr) 1993-02-15
EE03014B1 (et) 1997-08-15
ATA148892A (de) 2001-06-15
NO922885D0 (no) 1992-07-21
DK93992A (da) 1993-01-23
DK176219B1 (da) 2007-02-26
SE9202212L (sv) 1993-01-23
JP2842736B2 (ja) 1999-01-06
FR2679450A1 (fr) 1993-01-29
IL102591A (en) 1997-06-10
ITBS920092A1 (it) 1994-01-21
AU652844B2 (en) 1994-09-08
GB2257909B (en) 1996-01-10
ZA925486B (en) 1993-04-28
BE1005697A5 (fr) 1993-12-21
NO304057B1 (no) 1998-10-19
PT100713B (pt) 1999-07-30
JPH06172208A (ja) 1994-06-21
NL194576C (nl) 2002-08-05
NL9201310A (nl) 1993-02-16
US5637568A (en) 1997-06-10
CZ66093A3 (en) 1994-01-19
CA2074322C (en) 2003-04-08
AU651711B2 (en) 1994-07-28
PL169387B1 (pl) 1996-07-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NL194577C (nl) Preparaat voor de lang aanhoudende en gecontroleerde afgifte van medicamenteuze stoffen.
US5500224A (en) Pharmaceutical compositions containing nanocapsules
EP0202065B1 (en) Polymer, production and use thereof
US4897268A (en) Drug delivery system and method of making the same
EP0452111A2 (en) Biodegradable high-molecular polymers, production and use thereof
EP0256726B1 (en) Encapsulation of trh or its analog
NL192249C (nl) Werkwijze voor het micro-inkapselen door fasescheiding van in water oplosbare geneeskrachtige stoffen.
JPS6143119A (ja) マイクロカプセルおよびそれらの製法ならびに注射組成物
HK1007490B (en) Drug delivery system and method of making the same

Legal Events

Date Code Title Description
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: ASTA MEDICA AKTIENGESELLSCHAFT TE DRESDEN

BA A request for search or an international-type search has been filed
BB A search report has been drawn up
BC A request for examination has been filed
CNR Transfer of rights (patent application after its laying open for public inspection)

Free format text: ZENTARIS AG

SNR Assignments of patents or rights arising from examined patent applications

Owner name: ZENTARIS GMBH

V1 Lapsed because of non-payment of the annual fee

Effective date: 20080201